JPS60255778A - ２位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は一般式（１）および（１′） （１）　（１’） 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を表わし　Ｒ２はフェニル
Ｌ　置換フェニル基であり、Ｒはフェニル基、置換フェ
ニル基、アミン基またはジ低級アルキルアミノ基を表わ
し　Ｒ４はメチル基又はクロル基を宍わす（但しＲかフ
ェニル基、置換フェニル基、のときＲ４はメチル基でな
い）〕を有する互変異性体で表わされる２位置換ジヒド
ロピリミジン誘導体およびその医薬として適当な酸刊加
塩およびその製造法に関する。

上記一般式（１）および（１′）で示される化合物は冠
血管拡張作用を有しているため狭心症、高血圧症、不整
脈、脳循環障害等の広範囲な治療に有効である。

近年、新らしいタイプの循環器障害治療薬として脚光を
浴びてきたカルクラム拮抗薬（Ｃａ＋Ｆ拮抗薬）は広範
囲な薬効を示し、高血圧症、狭心症、不整脈などに有効
であり現在これらの治療に使用さ゛れているばかりでな
（、適応症がさらに増加しつつある。

現在知られているカルクラム拮抗薬としてはニフェジピ
ン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（Ｎｉｃａ
ｒｄｉｐｉｎｅ）、　ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ
）、ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）などがある。

現在までジヒドロピリミジン誘導体の研究ばあまりなさ
れていない（Ｓｉ　１ｖｅｒｓｎｉｔｈ、　Ｅ、Ｆ、　
、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、２７．４０９０（１９６２）、　Ｎａ５ｉ
ｐｕｒｉ。

Ｄ、ら５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１０７３（１９８２）　、
Ｋａｓｈｉｍａ、　Ｃ。

らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ＋１ｅｒａ、　２０
９　（１９８３）および特開昭５９−７３５７２号〕。

理由として考えられるのはジヒドロピリミジン誘導体の
不安定性があると思われる。又互変異性体であることに
より単一な成績体を与えにくいととも原因と考えられる
。Ｗｅｉ　ｓらによれば〔Ｗθｉｓ。

Ａ、Ｈ，らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ６ｔｉｅｒｓ、
　４４９［（１９８２））ジヒドロピリミジンはＸ線結
晶解析では（〜型をとり溶液状態では（Ａ）型とに）型
の互変異性となり、　（Ｑ型は不安定型であると述べて
いる。

（Ｅ）　（Ａ）　（Ｑ 上記公知カルシウム拮抗薬は作用持続時間、臓器選択性
、光、熱などに対する安定性、および副作用などの特性
に改善の金地があるため、本発明者らはこれらの特性の
改善、特に安定性のすぐれたジヒドロピリミジン誘導体
を創製すべく鋭意研究を重ねた。その結果前記一般式（
１）または（１′）で表わされる２位置換ジヒドロピリ
ミジン誘導体が安定性に優れることを見出した。

発明の構成 （ａ）　問題点を解決するための手段 本発明の前記一般式（１）および（１′）で表わされる
化合物は以下の如く製造することができる。

（ａ）　合成法１ 一般式 （式中Ｒ１は低級アルキル基を表わし、Ｒ２はフェニル
基、置換フェニル基であり、１（３′はアミン基、低級
アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基を表わ
しＲはメチル基を表わす）の化合物の一般的製法。

まず、一般式（２）で示されるα、β−不飽和カルボニ
ル化合物 Ｈ３ （式中Ｒ％よびＲ２は前記と同一意義を表わす）を１当
量以上のグアニジン　Ｎ−モノ置換低級アルキに／７ニ
ジン又はＮ−ジ置換低級ア紳ルグアニジンと適当なアル
コール中反応させることによりテトラヒドロピリミジン
誘導体（３）が得られる。

グアニジン塩酸塩などの塩を用いる場合にはあらがじめ
アルカリ金属アルコキシド９で遊離アミンとする方が好
ましい。又用いるアルコールは置換基Ｒ１で示されるア
ルキル基を持つアルコールが好ましい。

斯くして得られるテトラヒドロピリミジン誘導体（３）
は再結晶、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマ
トグラフィー、分配クロマトグラフィーなどの一般的精
製方法により精製出来る。

このテトラヒドロピリミジン誘導体（３）は種々の方法
により本発明化合物であるジヒドロピリミジン誘導体（
１ａ）および（１ａ′）　とすることが出来る。

例ｉハ、ｐ　−）ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸などの酸と加熱処理することにより脱水させてジヒド
ロピリミジン誘導体を得るづｊ法；アルミナ、シリカゲ
ルまたはモレキュラシープ等の無機物１０倍重量以上と
混ぜ、１００°〜２００℃、好適には１２０℃で２０分
〜園分間加熱し有機溶媒で抽出する方法；オキ７塩化リ
ンにとかし加熱還流し脱水する方法などがある。さらに
脱水条件は７！７７７７−１０−スルホン酸などの酸、
ポロントリフルオライド・エーテル錯体なとのルイス酸
によってもジヒドロピリミジン誘導体（ｌａ）および（
ｌａ’）は得られる。

得られた本発明化合物は吸着りτコマトゲラフイー、イ
オン交換クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー
、蒸留などの一般的精製法により精製できる。又塩酸、
硫讃、リン酸などの無機酸、７ユウ酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸などの有機酸の塩として結晶化させ再結
晶により精製することも出来る。

（ｂ）　合成法２ 一般式 ％式％（１） （式中Ｒ１は低級アルキル基　Ｒ２はフェニル基又は置
換フェニル基を表わし　Ｒ３はフェニル基、置換フェニ
ル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級
アルキルアミノ基を表わす）の的 化合物の−ｉ造法。

（式中ＲおよびＲは前述と同一意義を表わす）で表わさ
れるプロペン酸エステル類（４１トベンズアミジン、グ
アニジン、芳香環置換ペンズアばジン、Ｎ−置換アルキ
ルグアニジンまたはＮ−ジ低級アルキルグアニジンをア
ルコール系溶媒中、加熱処理することにより一般式（５
） （Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意義を表わす）で
表わされるピリミドン（５）は得られる。−：ンズアミ
ジン等の代りにベンズアミジン塩酸塩などの塩を用いる
場合はリチウムエトキンド、ナトリウムエトキッド、カ
リウムエトキシド、ナトリウムメ、トキクｒ１　リチウ
ムメトキクド、ナトリウムプロポキッド、カリウムプロ
ポキット９、カリウム−↑−ブトキシドなどのアルカリ
金属のアルコラード存在下アルコール系溶媒中加熱処理
することにより一般式（５）で表わされる５、６−シヒ
ドロー４−ビリミビン類は得られる。かくして得られる
５、６一ジヒドロ−４−ピリミドン（５）は蒸留、再結
晶、吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー
、ゲル濾過、溶解度、酸性匿を利用した方法などの一般
的な精製法により容易に単離、精製することができる。

この５．６−シヒドロー４−ピリミドン（５）を過剰の
オキ７塩化υノと２０〜３０分間加熱還流することによ
り得られる。水を加えることにより試薬を分解するか試
薬を蒸留により除去して反応停止した後、残渣を有機溶
媒による抽出に何すことにより純粋な結晶又は油状物質
として単離出来る場合もあり又粗生成物を７リカゲルカ
ラムクロマトグラフイーなどの吸着クロマトグラフィー
、分配クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィ
ー、再結晶、蒸留などの一般的な方法により純粋なジヒ
ドロピリミジン類（１）および（１１）は得られる。

又こＱ）：）ヒドロピリミジン類は塩酸、硫酸などの無
機酸、クユウ酸、コハク酸などの有機酸と塩を作る。

（ｂ）作用 本発明のジヒドロピリミジン誘導体（１）および（１′
）の冠血管拡張作用について次のような試験を行なった
。

１）実験方法 体重４００〜５００＃のハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）
系モルモットを撲殺後速やかに摘出した心臓をランゲン
ドルフ潅流法（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　２　。

１４３（１９７９））に従って、９５％０２＋５％ｃｏ
２混合ガスを通気し３７”Ｃに保温したクレプスーヘン
ゼレイト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｐｌｅｉｔ）液で定流
量（６−７分）潅流した。

潅流圧は圧力変換器で測定した。

サンプルの調整は被験化合物１■をジメチルスルホキ７
ｒと生理食塩水（１：９）の混合物１ｄに溶解後、生理
食塩水を用い所定の濃度に希釈調整した。この溶液０．
１−を大動脈カニユーレに接続したゴム管を通して直接
冠動脈内に投与し、下表に示すような肋、。（μｇ／心
臓）を得た。表中の化合物番号は下記実施例番号と対応
する。

２）薬理活性試験結果 ジヒドロピリＳジン誘導体（１）および（１′）の薬理
活性試験結果を下表に示す。

このように、本発明の化合物（１）または（１′）は強
い血管拡張作用を有することが明らかである。

（Ｃ）実施例 以下に実施例を掲げ本発明をさらにくわしく説明するが
本発明をこれらの範囲にとどめるものでないのはいうま
でもない。

実施例１ ６−クロル−２−ジメチルアミノ−５−エトキンカルボ
ニル−４−（３’−二トロフェニル）−ジヒドロピリミ
ジン ２−Ｎ−ジメチルアミノ−５−エトキンカルボニル−６
−（３’−二トロフェニル）−５，６−シヒドロピリミ
ジンー４−オン２７１〜をオキシ塩化リン１０−に溶解
し、加分間還流した。

オキシ塩化リンを減圧留去後、残渣をクロロホルムに溶
解し、飽和炭酸カリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトダラフイ
ーで精製（展開溶媒クロロホルム：アセトン−１：１）
ｔ、標記化合物１８９■（収率６６％）を得た。

性状：淡黄色結晶 融点＝１３５〜１３７°（再結晶溶媒アセトン・エーテ
ル） 実施例２ ５−エトキンカルボニル−６−メチル−２−フェニル−
４−（２’−二トロフェニル）ジヒドロピリミジン 塩酸ベンズアミジン３．０ｇとナトリウムエチレ−）１
３ｇを７５１１＋１ｊのエタノールにとかして２−二ト
ロインジリデンジエチルマロネー）　５．　ＯＦのエタ
ノール溶液（７５ｔＡ’）を加え、室温で３時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣に飽和食塩水を加えクロロホル
ムを用い抽出した。溶媒留去により７．７ｇの油状物質
を得た。

この油状物質６．７ｙにパラトルエンスルホン酸６．７
ｇを加え１５０ゴのベンゼンに溶解し、加熱還流し脱水
した。反応終了後、反応液に水を加え、水層に炭酸カリ
ウム水溶液を加えアルカリ性としたのちクロロホルムで
抽出した。３５’Ｃ以下で溶媒を留去後、得られた抽出
残渣を２％メタノール・クロロホルムを展開溶媒とする
シリカゲル力ラムクロマトダラフイーで精製し２．．８
ｇの結晶を得た（全収率４７％）。

実施例３ ２−アミノ−５−エトキンカルボニル−６−メチル−（
２’−二トロフェニル）ンヒドロヒリミジン 塩酸グアニジンα２８ｇとカリウム−１−ブチレート０
．２６ｇのｔ−ブタノールＩＱ＋４！溶液にエチル２−
７セチルー３−（２’−二トロフェニル）−２−プＱ　
＋＝！！　／　：Ｌ−ト０．５５’のｔ−ブタノール１
０ｄ溶液を加え、室温で１時間攪拌した。

溶媒を強く加熱せずに留去し、残渣にクロロホルムを加
えグラスフィルターを用い濾過した。

濃縮し残渣４８４■を得た。

この残渣４８４１ｒ＃９を少量の塩化メチレンにとかし
アルミナ粉末（和光紬薬（株）、カラムクロマトグラフ
ィー用アルミナ、３００メツンユ）５．０ｇを加え、溶
媒を注意深く留去した。この乾燥したアルばす粉末を１
２０℃、加分間加熱後メタノール：クロロホルム−３＝
７で溶出り、結晶１２５ダ（全収率２０％）を得た。

性状：淡黄色結晶 融点＝１９６〜１９８°　（再結晶溶媒エーテル・クロ
ロホルム） 以下に実施例１〜３の物理データおよび実施例４〜７の
物理データを示す。

実施例４〜７は実施例１〜３と同じ方法によって合成し
た。

前記一般式（５）で表わされる化合物は以下の製造例で
示される様にして合成することができる。

製造例１ ２−アミノ−５−エトキンカルボニル−６−（２’−ク
ロルフェニル）−５，６−ｕヒドロヒリミジン−４−オ
ン 塩酸グアニジン２．２３＆とナトリウムエチレー）Ｚ２
９ｇのエタノール（７５１Ｌ６）溶液に、２−クロロベ
ンジリデンジエチルマロ＄　−トロ、ＯＯｇのエタノー
ル（７５１１７）溶液を加え、２時間加熱還流した。

晶出した化合物をグラスフィルターでＦ取し、３回水洗
し、減圧乾燥した。この粗結晶をメタノール・アセトン
・クロロホルムより再結晶し４．３８ｇ（収率７０％）
の淡黄色結晶を得た。

性状：淡黄色結晶 融点１６９−１７２゜ ＩＲスにクトル（ヌジョール、ｃａ−”　）：１７２０
゜１６９０．１６７Ｏ ＮＭＲスはクトル（ＤＭＳＯ−ｄｂ、δ）：　１．０８
（３Ｈ。

ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、３．５１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）
、４．０１　（２Ｈ，Ｑｙ　Ｊ−７Ｈｚ　）、５．２２
　（ＬＨ，ａ、　Ｊ　−７Ｈｚ）、７．３０−７．５０
（４Ｈ，ｍ）高分解能マス７はクトル：　Ｃｘ３Ｈ１４
ＣｅＮ３０３として計算値：２９５．０７２４ 実測値：２９５．０７６１ 製造例２ ２−ジメチルアミノ−５−エトキンカルボニル−６−（
３’−二トロフェニル）−５，６−シヒドロピリミジン
ー４−オン １．１−ジメチルグアニジン３７６■とナトリウムエチ
レー）　４１３＃；’のエタノール１０−混合液に３−
二トロペンジリデンジエチルマロネート８９１■のエタ
ノール１〇−溶液を加え、２時間加熱還流した。析出し
た化合物をグラスフィルターでＦ取し、３回水洗したの
ち、減圧乾燥しメタノールから再結晶した。

９３７１１１９（収率９２％）の結晶を得た。

注せ：無色結晶 融点：２１１−２１３゜ ＩＲスＲクトル（ヌジョール、α−１）：１７４０．１
６４５ＮＭＲスー！：り）ｋ（ｃＤＣｅ３：ＱＤ３ｏＩ
）、１：　Ｌ　ａ）：　１．２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ”７Ｈ
ｚ）、３．１２（６Ｈ，ｓ）、３．５２（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ）、
５．１２　（Ｉ　Ｈ。

ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、７．５５〜８．２５　（４Ｈ，ｍ　
）高分解能マススイクトル：　Ｃｓ　ｓＨｔ　８Ｎ４０
５として計算値：３３４．１２７５ 実測値：３３４．１２７５ 製造例３ ２−フェニル−５−エトキシカルボニル−６−（３／−
ニトロフェニル）−５，６−シヒドロヒリミジンー４−
オン はンズアミジン塩酸塩１．６ｇとナトリウムエチレー）
　０．６８．９のエタノール２５ＷＪ混合液に３−二ト
ロインシリデンジエチルマロ、Ｉ−）Ｌ５＃１７）エタ
ノール２５ＷＬｔ溶液を加え３時間加熱還流した。

エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホルムにとかし
飽和食塩水で洗った。クロロホルム層を乾燥、溶媒留去
後、淡黄色結晶ｚＯｇを得た。これを酢酸エチル・ヘキ
サンから再結晶し標記化合物１５４．９（収率８５％）
を得た。

性状：淡黄色結晶 融点：１７８．５−１８０゜ 工Ｒスペクトル（ＣＨｃｅ３、ｃｙ＋−”）：３４００
，１７４０゜１７２０．１６５５、 ＮＭＲｘ−！！Ｉ　トル（ＣＤＣＩｓ、ａ）：　１．１
７（３Ｈ，ｔ、Ｊ、７１（ｚ）、３．５８（ＩＨ，ａ、
Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ。

ｑｓ　Ｊ−７Ｈｚ）、５．３７（ＬＨ，ａ、Ｊ−１２Ｈ
ｚ）、７．４〜８．３　（９Ｈｚ　ｍ　） 高分解能マスス被りトル：　Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３０５とし
て計算値：３６７．１１６８ 実測値：３６７．１１６４ 以下製造例１〜３と同様にして得た製造例４〜７の化合
物の物理データを示す。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２はフェニル基又は置
   換フェニル基を表わし　Ｒ３はフェニル基、置換フェニ
   ル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級
   アルキルアミノ基を表わし　Ｒ４はメチル基またはクロ
   ル基を表わす（但しＲ３がフェニル基、置換フェニル基
   のときＲ４はメチル基でない）〕を有する互変異性体で
   ある２位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその医薬
   として適当な酸相加塩。
2. （２）　Ｒ’　がメチル基、エチル基、プロピル基又は
   フチル基テ、Ｒ２カフェニル基、ニトロフェニル基、メ
   チルチオフェニル基、ドリブルオロメチルフェニル基ま
   たはハロゲノフェニル基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
3. （３）　Ｒ３がフェニル基、置換フェニル基、アミン基
   、メチルアミン基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基
   、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、プロピル
   アミノ基またはジイソプロピルアミノ基であり　Ｒ４が
   クロル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）　Ｒ３がアミン基、メチルアミン基、エチルアミ
   ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエ
   チルアミノ基、プロピルアミノ基またはジイソゾロピル
   アミノ基であり、Ｒかメチル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
5. （５）一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２はフェニル基又は置
   換フェニル基を異わし、Ｒはアミン基、モノ低級アルキ
   ルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基で表わされる）
   を有するテトラヒドロピリミジノール誘導体をオキシ塩
   化リン、アルミナ、シリカゲルおよび酸からなる群から
   選ばれた脱水剤で処理し、所望ならば医薬として適当な
   酸で処理することからなる一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意義を表わす
   ）で表わされる互変異性体であるジヒドロピリミジン誘
   導体およびその医薬として適当な酸相加塩の製造法。
6. （６）一般式 （式中Ｒ１は低級アルキル基であり　Ｒ２はフェニルま
   たは置換フェニル基で表わされる）を有するエノン類を
   グア・ニシン、Ｎ−低級アルキルグアニジン、Ｎ−ジ低
   級アルキルグアニジンまたはこれらの塩酸塩を金属アル
   コラードの存在下、環化せしめることから“なる一般式 （式中Ｒ１およびＲ２は前記と同一意義を表わし、Ｒ３
   ′はアミノ基、低級アルキルアミノ基またはジ低級アル
   キルアミノ基で表わされる）を有するテトラヒドロピリ
   ミジノールとなし、次いで、オキシ塩化リン、アルミナ
   、シリカゲルおよび酸からなる群から選択された脱水剤
   と処理、脱水し所望ならば医薬として適当な酸で処理す
   ることを特徴とする一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３′は前記と同一意義を表わ
   す）で表わされる互変異性体であるジヒドロピリミジン
   誘導体およびその医薬として適当な酸例加塩の製造法。
7. （７）一般式 （式中Ｒ１は低級アルキル基であり　Ｒ２はフェニル基
   または置換フェニル基であり、Ｒはフェニル基、置換フ
   ェニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基またはジ低
   級アルキルアミノ基で表わされる）を有するジヒドロピ
   リミジン誘導体をオキシ塩化リンおよび五塩化リンから
   なる群から選択される塩化物と加熱処理し、所望ならば
   医薬として適当な酸で処理することからなる一般式（式
   中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意義を表わす）で
   表わされる互変異性体であるジヒドロピリミジン誘導体
   およびその医薬として適当な酸Ｕ加塩の製造法。
8. （８）　一般式 （式中Ｒ１は低級アルキル基であり　Ｒ２は７エ二ル基
   または置換フェニル基で表わされる）を有する２−アル
   コキンカルボニルプロイン酸エステル誘導体をベンズア
   ミジン、芳香環置換ベンズアミジン、Ｎ−ジ低級アルキ
   ルグアニジン、グアニジンまたはこれらの塩酸塩を金属
   アルコラード存在下に環化せしめることからなる一般式
   （式中Ｒ１およびＲ２は前記と同一意義を表わし、Ｒ３
   はフェニル基、置換フェニル基、アミン基またはジ低級
   アルキルアミノ基で表わされる）を有するジヒドロピリ
   ミジン誘導体となし、次いで、オキシ塩化リンおよび五
   塩化リンからなる群から選択される塩化物と加熱処理し
   、所望ならば医薬として適当な酸で処理することを特徴
   とする一般式（式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同一
   意義を表わす）で表わされる互変異性体であるジヒドロ
   ピリミジン誘導体およびその医薬として適当な酸伺加塩
   の製造法。