BG64666B1 - Използване на оксазолидинони за лечение на очни инфекции - Google Patents
Използване на оксазолидинони за лечение на очни инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- BG64666B1 BG64666B1 BG105142A BG10514201A BG64666B1 BG 64666 B1 BG64666 B1 BG 64666B1 BG 105142 A BG105142 A BG 105142A BG 10514201 A BG10514201 A BG 10514201A BG 64666 B1 BG64666 B1 BG 64666B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- acetamide
- methyl
- oxo
- fluoro
- phenyl
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 title description 4
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 title description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 7
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- -1 [[3- [3-fluoro-4- [4- (hydroxyacetyl) -1piperazinyl] -phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide (S) -N - [[ 3- [3-fluoro-4- (4-morpholinyl) phenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide Chemical compound 0.000 claims description 4
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 2
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 2
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 claims description 2
- 206010062028 Keratitis bacterial Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DWMNLYDWFAYKME-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)-4-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperazin-2-one Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 DWMNLYDWFAYKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXTYELUVYSDHF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-2-fluorophenyl)-1-(2-fluoroethyl)piperazin-2-one Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 ZMXTYELUVYSDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSFXIVKROKQAP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1C(=O)N(CCF)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVSFXIVKROKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- SVZDUKNDILZFJT-GFCCVEGCSA-N (5r)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]phenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CC(=O)N(CCF)CC1 SVZDUKNDILZFJT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSVUIMDMCYRSX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)piperazin-2-one Chemical compound FCCN1CCNCC1=O ILSVUIMDMCYRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRDLSNSMTUXBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCF)C=C1 XNRDLSNSMTUXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010061788 Corneal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQGXVBMDSNZJOK-LBPRGKRZSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=NC=CC=2)S1 YQGXVBMDSNZJOK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BODAWJRMLWJXRK-UHFFFAOYSA-N n-[[2-oxo-3-(5-pyridin-4-ylpyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1OC(CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=N1 BODAWJRMLWJXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIMWTRCFFSTNMG-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1OC(CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 SIMWTRCFFSTNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(=O)C1 FCMLWBBLOASUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXGWTYMUIFRLSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-fluoroethyl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCF)C(=O)C1 AXGWTYMUIFRLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използване на оксазолидинони от 0,3 до 20%, по-специално от 0,5 до 18%, за получаване на лекарства, които имат офталмологично действие. Те се прилагат локално при топлокръвни бозайници с офталмологична инфекция.
Description
Област на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до използване на оксазолидинони за лечение на очни инфекции, по-специално до използване на оксазолидинони за получаване на лекарства за лечение на очни инфекции.
Предшестващо състояние на техниката
Всички US патенти 5,164,510, 5,231,188, 5,565,571,5,652,238,5j688,792,5,698,574и 5,627,181 разкриват различни оксазолидинонови антибиотици, които са добре известни на квалифицирания специалист от областта.
Патент US 5,688,792 разкрива различни оксазолидинонови антибиотици, които могат да бъдат прилагани орално, парентерално или локално. Локалното прилагане става чрез гел или крем вехикулум.
Много от представянията и постерите, представени от 11 до 16 май 1997 г. от Обединението за изследване на зрението и офталмология, изложиха много данни за това, че устойчивите микроорганизми стават значителен проблем.
Review of Ophtalmology, 94 (January 1997) разкрива използването на антибактериални/антибиотични агенти за офталмологични цели. Разкрито е, че “тежкото оръдие” на локалните антибиотици е ванкомицина, но че той не се понася добре. По-нататьк са разкрити други антибактериални агенти такива като двата флуорохинолони, ципрофлоксацин и офлоксацин, както и други агенти такива като цефалоспорини и аминошикозиди. Изглежда, че докато агентите за избор са флуорохинолоните, има необходимост от повече ефективни агенти и че флуорохинолоните имат недостатъка, че много бързо отново развиват устойчивост.
И двата източника, The Investigative Ophthalmology & Visual Science, 37(3) Abstracts 4060-B846 and 4056-B842 (1996) разкриват, че докато няма устойчивост на ципрофлоксацина в грам положителни микроорганизми в годините след 1980 или порано от 1990, значителна устойчивост беше развита в средата на деветдесетте години.
И двата източника, The Investigative Ophthalmology & Visual Science, 39(4) Abstracts 4951-B70 and 4950-B701 (1998) разкриват, проблеми c намалената възприемчивост (увеличена устойчивост) на S. au reus, поради използването на широк спектър антибиотици при лечение на офталмологични инфекции. Това ги прави много трудни за лекарите при лечение на очни инфекции.
Същност на изобретението
Разкрито е използване на 0.3 % до 20 %, поспециално 0.5 % до 18 %, оксазолидинони за получаване на лекарства, които имат офталмологично действие, локално приложими при топлокръвен бозайник, като човек, куче или котка, страдащ от офталмологична инфекция и нуждаещ се от лечение.
Подробно описание на изобретението
Използването съгласно настоящото изобретение, се изразява в получаване на лекарства за лечение на офталмологична инфекция при полезен топлокръвен бозайник, като човек, куче или котка, нуждаещ се от такова лечение, което включва локално приложение на офталмологично ефективно количество, по-специално от 0.3 до 20 %, за предпочитане 0.5 до 18 %, оксазолидинон.
Патент US 5,688,792 описва различни оксазолидинонови антибиотици, като разкрива, че те могат да бъдат прилагани орално, парентерално или локално. Има многобройни антибактериални агенти, които могат да бъдат използвани локално, но са твърде много токсични, за да бъдат използвани офталмологично за лечение на бактериални инфекции на очите.
Полезни топлокръвни бозайници, които са в обхвата на настоящото изобретение, включват хора, домашни животни такива като кучета, котки и търговски значими бозайници такива като коне, добитък, свине. За предпочитане е бозайникът да бъде човек, куче или котка; повече се предпочита човек.
Оксазолидиноните от настоящото изобретение са известни, виж примери 1, включително 5 (оксазолидинони). Предпочита се оксазолидиноните да бъдат избрани от групата, включваща (8)-И-[[3-[3-флуоро-4-[4-(хидроксиацетил)-1пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (8)-Ь1-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид,
ЬЦ(55)-3-(3-флуоро-4-(4-(2-флуороетал)-3-оксопиперазин-1 -ил)фенил-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид, (8)-1Ч-[[3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2-оксо5-оксазолидинил]метил]ацетамид и (в)-№[[3-[5-(4-пиридил)пирид-2-ил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид хидрохлорид; повече се предпочита оксазолидинонът да бъде избран от групата, включваща:
(Б)-№[[3-[3-флуоро-4-[4-(хидроксиацетил)-1пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид и (8)-М-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид. Даже повече се предпочита оксазолидинонът да бъде (S)№[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид.
Офталмологичните инфекции в това изобретение се отнасят до възпаление на конюктивата (конюктива) чрез стафилококи, стрептококи и ентерококи, и възпаление на роговицата (кератит), причинено от същите организми и роговични язви. Бактериалният конюктивит е най-много разпространената форма на инфекциозен конюктивит и бактериален кератит, преценени за 65-90 % от всички бактериални роговични инфекции. Предпочита се офталмологичната инфекция да бъде бактериален кератит и бактериален конюктивит.
Грам положителните микроорганизми, които причиняват офталмологични инфекции, лекувани с оксазолидиноните от настоящото изобретение, включват Staphylococci, Streptococci, Enterococci, Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia и Neisseria. Предпочита се микроорганизмът да бъде Staphylococci, Streptococi и Enterococci. Най-много се предпочита инфекцията да бъде причинена от Staphylococci и/или Streptococci. Важни видове от тези родове са Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis и Streptococcus pneumoniae. Оксазолидиноните от настоящото изобретение също лекуват грам положителни и грам отрицателни инфекции, причинени от анаероби такива като Bacteroides fragilis.
Офталмологичните инфекции се лекуват чрез прилагане на желаните оксазолидинони директно в очите чрез използване на фармацевтичен състав, включващ разтвор, крем, мехлем, емулсия, суспензия и бавно освобождаващи се състави. Предпочита се фармацевтичният състав да бъде разтвор, крем, мехлем, емулсия и суспензия; повече се предпочита офталмологичният фармацевтичен състав да бъде разтвор. Предпочита се офталмологично ефективното количество на оксазолидинона за лечение на Офталмологичните инфекции да е от около 0.3 % до около 20 %, повече се предпочита офталмологично ефективното количество да бъде от около 0.5 % до около 18 %. Даже повече се предпочита офталмологично ефективното количество да бъде от около 6 % до около 16%. Оксазолидинонът би трябвало да бъде прилаган чрез фармацевтичния състав два, включително четири пъти дневно за 7, включително 10 дни, или докато инфекцията се преодолее. За предпочитане е всеки път да се прилагат около 0.03 до около 2.0 ml от офталмологичния фармацевтичен състав, съдържащ използвания оксазолидинон. Повече за предпочитане е да се прилагат около 0.05 (около 1 капка) до около 0.25 ml (около 5 капки).
Международна публикация WO 96/06581 описва съд с флуид за лечение, който има най-малко един отвор с достатъчен диаметър и където флуидът е под достатъчно налягане, за да се изпусне разтворът като дискретни струи и/или капчици. Тези известни съдове с флуид за лечение са полезни при прилагане на разтвори, съдържащи оксазолидиноните. Втулки също са полезни за прилагане на разтвори на оксазолидинони за очи.
В съответствие с настоящото изобретение, оксазолидиноните могат да бъдат използвани както индивидуално, така и в комбинация един с друг. Понататък, те могат да бъдат използвани в комбинация с други антибактериални агенти. В допълнение, оксазолидиноните могат да бъдат използвани с не-антибактериални агенти при лечение на инфекциите от това изобретение.
Точната доза и честота на прилагане зависят от специално използвания оксазолидинон, специалното съществуващо условие за лечение, строгостта на съществуващо условие за лечение, възрастта, теглото, общото физическо състояние на специалния пациент, друго лечение на индивида може да бъде взето както е добре известно на квалифицирания специалист от областта и могат да бъдат много внимателно определени чрез измерване кръвното ниво или концентрацията на оксазолидинона в кръвта на пациентите и/или отговора на пациентите на специалното условие, съществуващо за лечение.
Дефиниции
Дефинициите и обясненията по-долу са за термините, използвани в целия този документ, включващ както описанието, така и претенциите.
Всички температури са в градуси по Целзий.
THF означава тетрахидрофуран.
DMF означава диметилформамид.
Физиологичен разтвор означава наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Хроматография (колонна и флаш хроматография) означава пречистване/разделяне на съединения, изразени като супорг, елуент. Разбира се, че подходящите фракции се обединяват и концентрират, за да се получи желаното съединение(я).
Етер означава диетилов етер.
TLC означава тънкослойна хроматография.
Когато се използват двойки разтворители, съотношенията на използваните разтворители са обем/ обем (v/v).
Когато се използва разтворимостта на твърдо вещество в разтворител, съотношението на твърдото вещество към разтворителя е тегло/обем (wt/v).
Фармацевтично приемлив означава тези свойства и/или вещества, които са приемливи за пациента от фармакологична/токсикологична гледна точка и за химико-фармацевтичното производство от физико-химична гледна точка относно състав, рецептура, стабилност, приемане от пациента и биологична наличност.
Оксазолидинон означава съединения от пример 1, включително 5 от настоящото изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
Вярва се, че един квалифициран специалист от областта може без по-нататъшно усъвършенстване, използвайки предшестващото описание, да практикува настоящото изобретение в неговия пълен размер. Следващите подробни примери описват как се приготвят различните съединения и/или изпълняват различните процеси от изобретението и са конструирани само като илюстративни, и не ограничаващи по какъвто и да е начин предшестващото разкритие. Този квалифициран специалист от областта веднага ще разпознае подходящите варианти от процедурите, както реагентите, така и реакционните условия и техники.
Пример 1. (Б)-1Ч-[[3-[3-флуоро-4-[4-(хидроксиацетил)-1 -пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(8)-1М-[[3-[3-флуоро-4-(4-хидроксиацетил)-1 пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамидьт е известен, виж патент US 5,652,238, пример 1.
Пример 2. (8)-Ь1-[[3-(3-флуоро-4-(4-(-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(8)-М-[[3-[3-флуоро-4-[4-(морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамидъте известен, виж патент US 5,688,792, пример 5.
Пример 3.1Ч-[[58-[3-флуоро-4-(4-флуороетил)-3-оксазолидинил]метил]ацетамид.
ЬЦ(58)-3-(3-флуоро-4-(4-(2-флуороетил)-3-оксопиперазин-1 -ил)фенил-2-оксооксазолидин-5-ил метил)ацетамидът е известен, виж международна публикация WO 97/27188 (пример 4).
l-t-бутоксикарбонил-З-оксопиперазин (21.6 g) се разтваря в сух DMF (500 ml) и се добавя калиев t-бутоксид (24.2 g). Сместа се разбърква при 20-25°С в продължение на 30 min, след това се добавя 1-(4метилфенилсулфонилокси)-2-флуороетан (J. Med. Chem., 23 (9), 985-90 (1980), 25,9 g) и разбъркването продължава при същата температура 24 h. Разтворителят се отделя и остатъкът се разпределя между етил ацетат и вода. Органичната фаза се промива с вода и се концентрира. Остатъкът се разтваря в изопропанол и разрежда с изохексан, образуващ утайка, която се отделя чрез филтруване. Сместа се хроматографира (силициев диоксид; елуира се с нарастващ градиент при полярност от 0 до 50% изопропанол в изохексан, за да се получи 1 -t-бутоксикарбонил-4-(2-флуороетил)-3-оксопиперазин.
-1-бутоксикарбонил-4-(2-флуороетил)-3-оксопиперазина (6,65 g) се разтваря в дихлорметан (500 ml), охлажда се в ледена баня и се добавя трифлуорооцетна киселина (150 ml). Сместа се разбърква при същата температура 2 h. Разтворителят се отделя, за да се получи суров продукт, който се разтваря в минимален обем етилов ацетат. Бавно добавяне на етер причинява утаяване на 1-(2-флуороетил)-2-оксопиперазин като сол на моно трифлуорооцетна киселина.
-(2-флуороетил)-2-оксопиперазин трифлуороацетат (6.1 g) се разтваря в ацетонитрил (100 ml). Ν,Ν-диизопропилетиламин (13 ml) се добавя към сместа, последван от 3,4-дифлуоронитробензен (3.39 g) и сместа се загрява на обратен хладник 18 h. Разтворителят се отделя и остатъкът се хроматографира (силициев диоксид; елуиране с увеличаващ се градиент при полярност от 0 до 4 % метанол в дихлорометан), за да се получи 3-флуоро-4-(4-{2-флуороетил} -3-оксопиперазин-1 -ил)нитробензен.
3-флуоро-4-(4-{2-флуороетил}-3-оксопиперазин-1-ил)нитробензен (4.35 g) се разтваря в смес от етил ацетат (250 ml) и DMF (5 ml), и разтворът се продухва с аргон. Добавя се паладий (10 % върху въглерод, 200 mg) и сместа се хидрогенира при налягане на околната среда. След поглъщане газът се спира, сместа се филтрува през целит и разтворителят се отделя. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат, промива се двукратно с вода, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отделя, за да се получи 5амино-2-[4-(2-флуороетил)-3-оксопиперазин-1 -ил] флуоробензен, който се използва без по-нататъшно пречистване.
5-амино-2-[4-(2-флуороетил)-3-оксопипера4 зин-1 -ил]флуоробензен (2.6 g) се разтваря в сух дихлорметан (50 ml) под аргон. Добавя се пиридин (1.03 ml), и сместа се охлажда до -20°. Добавя се бензил хлороформиат (1.6 ml) и сместа се разбърква 10 min при 20°, преди да се остави температурата да се повиши до 20-25° за 1.5 h. Разтворителите се отделят и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се промива с разтвор на натриев бикарбонат. След сушене над магнезиев сулфат и отделяне на разтворителя, остатъкът се хроматографира (силициев диоксид, елуира се с увеличаващ се градиент при полярност от 0 до 5 % метанол в дихлорметан), за да се получи 5-бензилоксикарбониламино-2-(4-[2-флуороетил]-3-оксопиперазин-1 -ил)флуоробензен.
Разтвор на литиев t-бутоксид се приготвя чрез добавяне на п-бутиллитий (1.6 М в хесан, 2.9 ml) към разбъркан разтвор на t-бутанол (0.43 g) в безводен THF (10 ml) при -10° под аргон. След охлаждане до 70°, се добавя разтвор на 5-бензилоксикарбониламино-2-(4-[2-флуороетил]-3-оксопиперазин-1 -ил) флуоробензен (1.5 g) в сух THF (15 ml). След 10 min, към получената смес се добавя (1<)-глицидилбутират (0.67 g) в сух THF (15 ml), и се разбърква продължително при -70° в продължение на 15 min, преди да се остави температурата да се повиши до 20-25° за 16 h. Добавя се метанол (10 ml), последван от наситен разтвор на натриев бикарбонат (20 ml) и вода (10 ml). Органичната фаза се отделя и екстрахира в етилов ацетат (3x25 ml), промива се с физиологичен разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране (силициев диоксид, елуира се с увеличаващ се градиент при полярност от 0 до 3 % метанол в дихлорметан), за да се получи (5Я)-3-(3-флуоро-4[4-(2-флуороетил)-3-оксопиперазин-1 -ил]фенил)-5хидроксиметилоксазолидин-2-он.
(5Я)-3-(3-флуоро-4-[4-(2-флуороетил)-3-оксопиперазин-1 -ил]фенил)-5-хидроксиметилоксазолидин-2-он (0.8 g) се разтваря в пиридин (15 ml) и сместа се охлажда до 0°. Към сместа се добавят триетиламин (0.38 ml) и метансулфонил хлорид (0.19 ml), и продължава разбъркването при 20-25° за 2 h. Разтворителят се отделя и остатъкът се разтваря в дихлорметан, промива се с вода, физиологичен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Полученият остатък се превръща в прах с етер, за да се получи (5Я)-3-(3-флуоро-4-[4-(2-флуороетил)-3оксопиперазин-1 -ил]фенил)-5-(метансулфонилоксиметил)оксазолидин-2-он (0.76 g), който се използва без по-нататъшно пречистване.
(5Я)-3-(3-флуоро-4-[4-(2-флуороегил)-3-оксопиперазин-1-ил]фенил)-5-(метансулфонилоксиме тил)оксазолидин-2-он (719 mg), се разтваря в сух DMF (15 ml) и към сместа се добавя натриев азид (647 mg). Сместа се загрява при 80° за 6 h и след това се концентрира до сухо. Полученият остатък се разтваря в етил ацетат, промива се двукратно с вода, и се суши над магнезиев сулфат. Отделяне на разтворителя води до (5Я)-5-азидометил-3-(3-флуоро-4-(4-(2-флуороетил)-3-оксопиперазин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2он(413 mg), който се използва без по-нататъшно пречистване.
(5К)-5-азидометил-3-(3-флуоро-4-[4-(2-флуороетил)-3-оксо пиперазин-1 -ил]фенил)оксазолидин2-он (360 mg), се разтваря в сух DMF (20 ml) и сместа се продухва с аргон. Добавя се паладий (10 % върху въглерод, 72 mg), последван от оцетен анхидрид (0.17 ml) и сместа се разбърква при 20-25° под водород, ограничен в балон в продължение на 3 h. Сместа се филтрува през целит, концентрира се до сухо и се разпределя между етилов ацетат и вода. Органичният екстракт се промива с физиологичен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел; елуира се с увеличаващ се градиент при полярност от 0 до 2.5 % метанол/дихлорметан). Подходящите фракции се обединяват и концентрират, за да се получи съединението ог заглавието.
Пример 4. (8)-М-[[3-[5-(3-пиридил)тиофен-2ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
(8)-Ь1-[[3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2-оксо5-оксазолидинил]метил]ацетамидът е известен, виж патент U S 5,698,574 (пример 124).
Пример 5. (8)-1Ч-[[3-[5-(4-пиридил)пирид-2ил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид хидрохлорид.
(Б)-№[[3-[5-(4-пирадил)пирид-2-ил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид хидрохлорид се получава, като се следва общата процедура от патент US 5,627,181, примери 36 и 52 и се правят некритични варианти, но се използва 4-пиридинилов адукт.
Пример 6. Бактериален кератит
Представен е мъж на възраст 32 години, оплакващ се от болка в очите, когато мига, и от размазано зрение. При изследването роговицата изглежда неуловимо по-малко прозрачна, отколкото нормална роговица, и действително може да има язви по нейната повърхност. Диагнозата е инфекциозен кератит на бактериална етиология, който е потвърден чрез лабораторни резултати. Лекарят предписва 10 % разтвор на (8)-М-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидитил]метил]ацетамид с инструкции пациентът да капва 3-5 капки от разтвора върху повърхността на очите четири пъти дневно в продължение на 7 дни.
Пример 7. Бактериален конюкгивит
Представено е момиче на възраст десет години, което се оплаква от зачервяване и отичане на очите и присъствие на мукоидни секрети върху очите, които пречат на зрението. Диагнозата е конюктивит и лекарят предписва оксазолидинонов разтвор, който съдържа 12 % (S)-N-[[3-[3-<|uiyopo-4-(4-Mopфолинил)фенил]-2-оксо-5-осазолидинил]метил]ацетамид с инструкции пациентът да капва по 3 капки върху повърхността на очите три пъти дневно в продължение на 10 дни.
Claims (13)
- Патентни претенции1. Използване на 0.3 % до 20 %, за предпочитане 0.5 % до 18 %, оксазолидинони за получаване на лекарства, които имат офталмологично действие, приложими локално при топлокръвен бозайник, като човек, куче или котка, страдащ от офталмологична инфекция и нуждаещ се от лечение.
- 2. Използване съгласно претенция 1, при което оксазолидинонът е избран от групата, включваща:(Б)-1Ч-[[3-[3-флуоро-4-[4-(хидроксиацетил)-1 пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (5)->}-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, ^(5Б)-3-(3-флуоро-4-(4-(2-флуороетил)-3-оксопиперазин-1 -ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид, (Б)-М-[[3-[5-(3-пиридил)тиофен-2-ил]-2-оксо5-оксазолидинил]метил]ацетамид и (Б)-Щ[3-[5-(4-пиридил)пирцд-2-ил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид хидрохлорид.
- 3. Използване съгласно претенция 2, при което оксазолидинонът е избран от групата, включваща:(Б)-№[[3-[3-флуоро-4-[4-(хидроксиацетил)-1 пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]ме тил]ацетамиди (8)-М-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
- 4. Използване съгласно претенция 3, при което оксазолидинонът е (8)-1Ч-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
- 5. Използване съгласно претенция 1, при което оксазолидинонът се прилага във фармацевтична рецептура, избрана от групата, включваща разтвор, крем, мехлем, емулсия, суспензия и рецептури с бавно освобождаване.
- 6. Използване съгласно претенция 5, при което оксазолидинонът се прилага във фармацевтична рецептура, избрана от групата, включваща разтвор, крем, мехлем, емулсия и суспензия.
- 7. Използване съгласно претенция 5, при което разтворът се прилага във втулка или контейнер с флуид за лечение.
- 8. Използване съгласно претенция 1, при което оксазолидинонът се прилага, включително, от 2 до 4 пъти дневно.
- 9. Използване съгласно претенция 1, при което инфекцията се причинява от Staphylococci, Streptococci, Enterococci, Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia и Neisseria.
- 10. Използване съгласно претенция 9, при което инфекцията се причинява от Staphylococci, Streptococci и Enterococci.
- 11. Използване съгласно претенция 10, при което инфекцията се причинява от Staphylococci и Streptococci.
- 12. Използване съгласно претенция 1, при което оталмологичната инфекция е избрана от групата, включваща бактериален кератит, бактериален конюктивит и язви на роговицата.
- 13. Използване съгласно претенция 12, при което офталмологичната инфекция е бактериален кератит и бактериален конюктивит.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9276598P | 1998-07-14 | 1998-07-14 | |
| PCT/US1999/012367 WO2000003710A1 (en) | 1998-07-14 | 1999-07-07 | Oxazolidinones to treat eye infections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG105142A BG105142A (bg) | 2001-10-31 |
| BG64666B1 true BG64666B1 (bg) | 2005-11-30 |
Family
ID=22235050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG105142A BG64666B1 (bg) | 1998-07-14 | 2001-01-10 | Използване на оксазолидинони за лечение на очни инфекции |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6337329B1 (bg) |
| EP (1) | EP1096934B1 (bg) |
| JP (1) | JP2002520359A (bg) |
| KR (1) | KR20010079530A (bg) |
| CN (1) | CN1305374A (bg) |
| AT (1) | ATE304886T1 (bg) |
| AU (1) | AU740781B2 (bg) |
| BG (1) | BG64666B1 (bg) |
| BR (1) | BR9912004A (bg) |
| CA (1) | CA2334811A1 (bg) |
| DE (1) | DE69927380T2 (bg) |
| DK (1) | DK1096934T3 (bg) |
| EA (1) | EA003274B1 (bg) |
| EE (1) | EE200100026A (bg) |
| ES (1) | ES2249020T3 (bg) |
| HU (1) | HUP0102836A3 (bg) |
| ID (1) | ID27276A (bg) |
| IL (1) | IL140769A0 (bg) |
| NO (1) | NO20010202L (bg) |
| NZ (1) | NZ509375A (bg) |
| PL (1) | PL345544A1 (bg) |
| PT (1) | PT1096934E (bg) |
| SG (1) | SG125079A1 (bg) |
| SK (1) | SK20332000A3 (bg) |
| TR (1) | TR200100066T2 (bg) |
| WO (1) | WO2000003710A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200100038B (bg) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR020660A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz |
| ATE337002T1 (de) * | 1999-09-13 | 2006-09-15 | Insite Vision Inc | Topische behandlung zur vorbeugung von augeninfektionen |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6562820B2 (en) | 2000-07-05 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for treatment and prevention of mastitis |
| PE20020300A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
| PE20020578A1 (es) * | 2000-10-10 | 2002-08-14 | Upjohn Co | Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
| US7125568B2 (en) * | 2001-08-23 | 2006-10-24 | Sung Michael T | Lipophilic drug compositions |
| US20030069235A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-04-10 | J. Greg Slatter | Treatment for ocular infections |
| BR0307898A (pt) * | 2002-02-22 | 2004-12-07 | Pharmacia Corp | Formulações de droga antibiótica oftálmica contendo um composto de ciclodextrina e cloreto de cetil piridìnio |
| TW201043267A (en) * | 2009-03-19 | 2010-12-16 | Intervet Int Bv | In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals |
| CN101766628B (zh) * | 2010-01-20 | 2012-07-04 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种眼科外用抗细菌感染药物 |
| CN105007910B (zh) | 2012-09-13 | 2019-03-19 | 星法马有限公司 | 眼部感染的治疗或预防药物的制造用途 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
| US5565571A (en) * | 1991-11-01 | 1996-10-15 | The Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones |
| US5627181A (en) * | 1994-07-20 | 1997-05-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-membered nitrogen-containing heteroaryl-oxazolidinones |
| US5652238A (en) * | 1993-11-22 | 1997-07-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones |
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| US5698574A (en) * | 1994-07-20 | 1997-12-16 | Bayer Aktiengesellschaft | 5-membered heteroaryl-oxazolidinones |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2256543C (en) * | 1996-05-31 | 2010-12-07 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
-
1999
- 1999-07-07 CN CN99807427A patent/CN1305374A/zh active Pending
- 1999-07-07 JP JP2000559845A patent/JP2002520359A/ja not_active Withdrawn
- 1999-07-07 EE EEP200100026A patent/EE200100026A/xx unknown
- 1999-07-07 CA CA002334811A patent/CA2334811A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-07 IL IL14076999A patent/IL140769A0/xx unknown
- 1999-07-07 DE DE69927380T patent/DE69927380T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-07 PL PL99345544A patent/PL345544A1/xx unknown
- 1999-07-07 DK DK99933483T patent/DK1096934T3/da active
- 1999-07-07 ID IDW20002687A patent/ID27276A/id unknown
- 1999-07-07 PT PT99933483T patent/PT1096934E/pt unknown
- 1999-07-07 BR BR9912004-6A patent/BR9912004A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-07 WO PCT/US1999/012367 patent/WO2000003710A1/en not_active Ceased
- 1999-07-07 ES ES99933483T patent/ES2249020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 HU HU0102836A patent/HUP0102836A3/hu unknown
- 1999-07-07 EP EP99933483A patent/EP1096934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-07 SG SG200300091A patent/SG125079A1/en unknown
- 1999-07-07 KR KR1020017000567A patent/KR20010079530A/ko not_active Ceased
- 1999-07-07 EA EA200100133A patent/EA003274B1/ru unknown
- 1999-07-07 SK SK2033-2000A patent/SK20332000A3/sk unknown
- 1999-07-07 US US09/349,430 patent/US6337329B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-07 AU AU49530/99A patent/AU740781B2/en not_active Ceased
- 1999-07-07 TR TR2001/00066T patent/TR200100066T2/xx unknown
- 1999-07-07 AT AT99933483T patent/ATE304886T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 NZ NZ509375A patent/NZ509375A/en unknown
-
2001
- 2001-01-02 ZA ZA200100038A patent/ZA200100038B/en unknown
- 2001-01-10 BG BG105142A patent/BG64666B1/bg unknown
- 2001-01-12 NO NO20010202A patent/NO20010202L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-19 US US09/955,679 patent/US6740652B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
| US5565571A (en) * | 1991-11-01 | 1996-10-15 | The Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones |
| US5652238A (en) * | 1993-11-22 | 1997-07-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones |
| US5627181A (en) * | 1994-07-20 | 1997-05-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-membered nitrogen-containing heteroaryl-oxazolidinones |
| US5698574A (en) * | 1994-07-20 | 1997-12-16 | Bayer Aktiengesellschaft | 5-membered heteroaryl-oxazolidinones |
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64666B1 (bg) | Използване на оксазолидинони за лечение на очни инфекции | |
| JP2004501150A (ja) | チアジンオキサゾリジノン | |
| JP7334266B2 (ja) | 眼疾患治療用の組成物および方法 | |
| US6613349B2 (en) | Administration of oxazolidinones for transdermal delivery | |
| CZ2001122A3 (cs) | Použití oxazolidinonů | |
| MXPA01000413A (en) | Oxazolidinones to treat eye infections | |
| JP2007521284A (ja) | オキサゾリジノン系抗生物質及びその誘導体 | |
| HK1037325A (en) | Oxazolidinones to treat eye infections | |
| HK1036593B (en) | Use of oxazolidinones in the manufacture of a medicament for treating non-topical infections | |
| JPH07503243A (ja) | エム・ファーメンタンス感染症の治療 | |
| MXPA00011990A (en) | Topical administration of oxazolidinones for transdermal delivery |