SK20332000A3 - Použitie oxazolidinónov - Google Patents

Použitie oxazolidinónov Download PDF

Info

Publication number
SK20332000A3
SK20332000A3 SK2033-2000A SK20332000A SK20332000A3 SK 20332000 A3 SK20332000 A3 SK 20332000A3 SK 20332000 A SK20332000 A SK 20332000A SK 20332000 A3 SK20332000 A3 SK 20332000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
use according
acetamide
oxo
fluoro
phenyl
Prior art date
Application number
SK2033-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Cochran
Charles W. Ford
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn filed Critical Pharmacia & Upjohn
Publication of SK20332000A3 publication Critical patent/SK20332000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Použitie oxazolidinónov
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia farmaceutický užitočných oxazolidinónov s antibakteriálnymi účinkami na liečenie rôznych oftalmických infekcií.
Doterajší stav techniky
Oxazolidinónové antibiotiká sú odborníkom v oblasti dobre známe a ich rôzne druhy sú predmetom vynálezov USA č. 5 164 510, 5 231 188, 5 565 571, 5 652 238, 5 688 792, 5 698 574 a 5 627 181.
Vynález USA 5 688 792 uvádza rôzne oxazolidinónové antibiotiká, ktoré môžu byť podávané orálne, paranterálne alebo topicky. Topická aplikácia je vykonávaná pomocou gélovej alebo krémovej formy.
V rámci “Association for Research in Vision and Ophtalmology” 11. až 16. mája bolo predstavených veľa materiálov, ktoré prezentovali veľké množstvo dokladov o tom, že sa významným problémom stáva rezistencia mikroorganizmov.
Review of Ophtalmology, 94 (1997) uvádza Použitie antibakteriálne -antibiotických látok na oftalmické účely. Uvádza, že “veľkou zbraňou” medzi topickými antibiotikami je vankomycin, ktorý je ale zle znášaný. Ďalej opisuje ďalšie antibakteriálne látky ako dva fluórchinolóny. ciprofloxacin a ofloxacín, rovnako ako iné látky, ako cefalosporiny a aminoglykozidy. Objavuje sa, že zatiaľ čo vyberanou látkou sú fluórchinolóny, je treba účinnejšej látky, a že nevýhodou fluórchinolónu je veľmi rýchly vznik rezistencie de novo.
Práce Investigative Ophthalmology & Visual Science, 37(3) Abstrakty 4060-B846 a 4056B842 (1996) odhaľujú, že zatiaľ čo rezistencia pri gram pozitívnych mikroorganizmov voči ciprofloxacínu v osemdesiatych rokoch 20. storočia a na začiatku deväťdesiatych rokov neexistovala, v polovici deväťdesiatych rokov je rezistencia už významná.
Práce Investigative Ophthalmology & Visual Science, 39(4) resumé 4951-B70 a 4951B701 (1998) opisujú problémy so znižujúcou sa citlivosťou S. aureus (zvýšenou rezistenciou) v dôsledku použitia širokého spektra antibiotík pri liečbe oftalmických infekcií. Pre lekárov je potom liečiť očné infekcie ťažšie.
-2·· ·· ·· · ·· ··· · · ·· · · · • ··· · · · · · ·····* ·· ···· ·· ·· ··· ·· ·
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je Použitie oxazolidinónu na výrobu liečiva na liečbu oftalmických infekcií u teplokrvných cicavcov, ktorí majú potrebu takej liečby, obsahujúcej topickú aplikáciu oftalmologicky účinného množstva liečiva.
USA patent 5 688 792 uvádza rôzne oxazolidinónové antibiotiká, ktoré môžu byť podávané orálne, paranterálne, alebo topicky. Je tu uvedené veľké množstvo antibakteriálnych látok, ktoré môžu byť použité topicky, ale sú príliš toxické, aby mohli byť použité na oftalmologickú liečbu bakteriálnej infekcie v očiach.
Medzi vhodné teplokrvné cicavce, ktoré spadajú do rozsahu vynálezu, patrí človek, domáce zvieratá, napríklad psi a mačky, a komerčne dôležité zvieratá ako kone, hovädzí dobytok, prasatá. Je výhodné, pokiaľ je daným cicavcom človek, pes alebo mačka, výhodnejšie človek.
Oxazolidinóny podľa vynálezu sú známe, pozri príklady 1 až 5. S výhodou oxazolidinóny sú vyberané zo skupiny pozostávajúcej z:
(S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamid, (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid, N-((5S)-3-(3-fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)-fenyl)-2-oxooxazolidin-5ylmetyl)acetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)tiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a hydrochloridu (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid. Je výhodnejšie, pokiaľ oxazolidinón je vybraný zo skupiny:
(S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljacetamid a (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid Najvýhodnejšie je oxazolidinón (S)-N-[[3-[3-fluór-4-|4-(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamid.
Oftalmické infekcie podľa vynálezu sa vzťahujú na konjunktivitídu (zápal spojovky (spojoviek)) spôsobenú stafylokokmi, streptokokmi a enterokokmi, keratitídu (zápal rohovky) spôsobenú rovnakými organizmami a komeálny vred. Bakteriálne zápaly spojoviek sú najbežnejšou formou infekčných konjunktivitíd a bakteriálnej keratitídy, obnášajú 65 až 90 % všetkých bakteriálnych infekcií rohovky.
Oftalmické infekcie sú s výhodou bakteriálnej keratitídy a bakteriálnej konjunktivitidy ·· • · ·
• · · • · ·· ·
Medzi gram pozitívnymi mikroorganizmami, ktoré spôsobujú oftalmické infekcie liečené oxazolidinónmi podľa vynálezu, patrí Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacillus, Corynebacterium, Chlamydie a Neisserie. S výhodou patrí mikroorganizmus medzi rody Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus. Je výhodnejšie, pokiaľ infekcia je spôsobená rodmi Staphylococcus a/alebo Streptococcus. Dôležité druhy týchto rodov sú Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermis a Streptococcus pneumoniae. Oxazolidinóny podľa vynálezu liečia tiež grampozitívne a gramnegatívne infekcie spôsobené anaeróbnymi organizmami ako Bacteroides fragilis.
Oftalmické infekcie sú liečené podávaním vhodného oxazolidinónu priamo do oka s využitím farmaceutických formulácií, napríklad roztok, krém, masť, emulzia, suspenzie a pomaly uvoľňujúci prípravok. Je výhodné, pokiaľ je farmaceutickým prípravkom roztok, krém, masť, emulzia a suspenzie; je výhodnejšie, pokiaľ je farmaceutickým prípravkom roztok. Oftalmologicky účinné množstvo oxazolidinónov pre liečbu oftalmických infekcií je s výhodou v rozmedzí od 0,3 % do 20 %. Je výhodnejšie, pokiaľ oftalmologicky účinné množstvo je v rozmedzí od 0,5 % do 18 %. Najlepšie farmaceutický účinné množstvo sa najlepšie pohybuje v rozmedzí 6 % až 16 %. Oxazolidinón by mal byť podávaný v danom farmaceutickom prípravku dvakrát až štyrikrát denne po dobu sedem až desať dní, alebo dokiaľ infekcia neskončí. Pri každom podávaní je s výhodou použité 0,03 až 2 ml oftalmologického farmaceutického prípravku obsahujúceho oxazolidinón. Je výhodnejšie, pokiaľ je podávaný od 0,05 ml (asi jedna kvapka) do 0,25 ml (asi 5 kvapiek).
Medzinárodná publikácia WO96/06581 opisuje kvapalinový zásobník obsahujúci liečebný roztok s minimálne jedným otvorom o vhodnom priemere, kde je tekutina pod dostatočným tlakom, aby vypúšťal roztok ako nespojitý prúd a/alebo kvapky. Tento známy kvapalinový zásobník obsahujúci liečebný roztok je použiteľný na podávanie roztokov obsahujúcich oxazolidinóny. Zavádzajúce prostriedky sú tiež použiteľné na dávkovanie roztokov oxazolidinónov do oka.
Oxazolidinóny môžu byť použité tak samostatne, ako aj v kombinácii každý s každým. Dokonca môžu byť použité v kombinácii s inými antibakteriálnymi látkami. Oxazolidinóny môžu byť použité pri liečbe infekcii podľa vynálezu tiež v zmesi s látkami, ktoré nemajú antibakteriálny účinok.
Správna dávka a frekvencia podávania záleží zvlášť na použitom oxazolidinóne, na stave, ktorý je liečený, vážnosti liečeného stavu, veku, hmotnosti a všeobecnej fyzickej kondícii jednotlivého pacienta. Tiež záleží na ďalšej medikácii, ktorú pacient užíva, ako je odborníkovi v danej oblasti známe a môže byť presnejšie určené meraním hladiny, alebo koncentráciou ·· ·· ·· · ·· ··· · · ·· ··· • ··· · · · · ·
-4oxazolidinónu v pacientovej krvi, alebo pacientovou odpoveďou na jednotlivé stavy, ktoré sú liečené.
Definícia a vysvetlenia uvedené nižšie platia pre termíny, ktoré sú použité v celom dokumente, a to ako v opise vynálezu, tak aj v nárokoch.
Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia.
THF znamená tetrahydrofurán.
DMF znamená dimetylformamid.
Soľanka znamená vodný nasýtený roztok chloridu sodného.
Chromatografia (stĺpcová a okamžiková chromatografia) zodpovedá purifikácii/separácii látok v závislosti na pevnej fáze, eluente. Predpokladá sa, že sa zbierajú vhodné frakcie a zakoncentrovávajú sa za vzniku požadovanej zlúčeniny (zlúčenín).
Éter znamená dietyléter.
TLC znamená tenkovrstvá chromatografia.
Pokiaľ je použitá zmes dvoch rozpúšťadiel, pomer rozpúšťadiel je vyjadrený ako pomer objemov (obj ./obj.).
Pokiaľ je použitá rozpustnosť pevnej látky v rozpúšťadle, je udaná ako pomer hmotnosti pevnej látky a objemu rozpúšťadla (hmot./obj.).
Farmaceutický prijateľný znamená také vlastnosti a/alebo látky, ktoré sú vhodné pre pacienta z farmakologicky-toxikologického hľadiska a pre výrobných farmaceutických chemikov z hľadiska fyzikálno-chemických vlastností týkajúcich sa kompozície, formulácie, stability, prijateľnosti pre pacienta a biodostupnosti.
Oxazolidinóny zahŕňajú látky v príkladoch 1 až 5 podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Bez ďalšieho opisu sa predpokladá, že odborník vo svojej oblasti môže s použitím predchádzajúceho opisu uskutočniť vynález v plnom rozsahu. Nasledujúce podrobné príklady opisujú, ako pripraviť rôzne látky, a/alebo uskutočniť rôzne spôsoby podľa vynálezu a sú tu uvedené iba ako ilustratívne príklady a nie vyčerpávajúce predchádzajúcimi opismi akýmkoľvek spôsobom. Odborníci rýchlo rozpoznajú vhodné obmeny postupov ako pri reaktantoch, tak aj pri reakčných podmienkach a technikách.
• · · · • · · ·· ·· • · · ·· ·· • ··· • · • · ···· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Príklad 1 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo--5-oxazolidinyl]-metyljacetamid (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamid je známy, pozri USA patent 5 652 238, príklad 1.
Príklad 2 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid je známy, pozri USA patent 5 688 792, príklad 2.
Príklad 3 N-((5S)-3-(3-fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl)acetamid
N-((5S)-3-(3-fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)-fenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmetyl)acetamid je známy, pozri medzinárodnú publikáciu WO97/27188 (príklad 4).
l-t-Butoxykarbonyl-3-oxopiperazin (21,6 g) sa rozpustí v suchom DMF (500 ml) a pridá sa t-butoxid draselný (24,2 g). Zmes sa mieša pri teplote 20 °C až 25 °C po dobu 30 minút, potom sa pridá l-(4-metylfenylsulfonyloxy)-2-fluóretan (J. Med. Chem., 23(9), 985-90 (1980), 25,9 g) a ďalej sa mieša pri rovnakej teplote po dobu 24 hodín. Odstráni sa rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí na frakcie medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a zakoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v izopropanole a nariedi izohexánom za vzniku zrazeniny, ktorá sa odstráni filtráciou. Zmes sa podrobí chromatografii (oxid kremičitý; gradientová elúcia so vzrastajúcou polaritou od 0 do 50% izopropanolu v izohexane), získame l-t-butoxykarbonyl-4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin.
l-t-Butoxykarbonyl-4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin (6,65 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (500 ml), vychladí sa v ľadovom kúpeli a pridá sa trifluóroctová kyselina (150 ml). Zmes sa pri tejto teplote mieša 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni, a tak získame hrubý produkt, ktorý sa rozpustí v minimálnom objeme etylacetátu. Pomalým pridávaním éteru spôsobíme, že vznikne zrazenina 1-(2-fluóretyl)-2-oxopiperazin ako jednosýtna soľ kyseliny trifluóroctovej.
Trifluóracetát l-(2-fluóretyl)-2-oxopiperazinu (6,1 g) sa rozpusti v acetonitrile (100 ml). Do zmesi pridáme N,N-diizopropyletylamín (13 ml), potom 3,4-difluómitrobenzén (3,39 g) a zmes zahrievame na teplotu refluxu po dobu 18 hodín. Odstránime rozpúšťadlo a zvyšok sa ·· podrobí chromatografii (oxid kremičitý; gradientová elúcia so vzrastajúcou polaritou od 0 do 4% metanolu v dichlórmetáne), získame 3-fluór-4-(4-(2-fluóracetyl)-3-oxopiperazin-l-yl)nitrobenzén.
3-Fluór-4-(4-(2-fluóracetyl)-3-oxopiperazin-l-yl)nitrobenzén (4,35 g) sa rozpusti v zmesi etylacetátu (250 ml) a DMF (5 ml) a zmes prebubleme argónom. Pridá sa paládium (10% na uhlík, 200 mg) a zmes sa hydrogenuje pri okolitom tlaku. Potom, čo ustane absorpcia plynu, sa zmes prefiltruje cez celit a odstráni sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu, dvakrát sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vzniku 5-amino2-(4-(2-fluóretyl)-3— oxopiperazin-l-yl)fluórbenzén, ktorý je použitý bez ďalšej purifikácie.
5-Amino-2-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fluórbenzén (2,6 g) sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (50 ml) v atmosfére argónu. Pridá sa pyridin (1,03 ml) a zmes sa ochladí na teplotu -20 °C. Pridá sa benzylchlórmravčan (1,6 ml) a zmes sa mieša 10 minút pri teplote -20 °C, potom teplotu postupne zvyšujeme na 20 °C až 25 °C počas 1,5 hodiny. Odstráni sa rozpúšťadlo, zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým a odstránením rozpúšťadla sa zvyšok podrobí chromatografii (oxid kremičitý; gradientová elúcia so vzrastajúcou polaritou od 0 do 5% metanolu v dichlórmetáne), získame 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-(2-fluóretyl)-3 -oxopiperazin-1 -yl)fluórbenzén.
Pripravíme roztok t-butoxidu lítneho pridaním n-butyllítia (1,6M v hexáne, 2,9 ml) k miešanému roztoku t-butanolu (0,43 g) vbezvodnom THF (10 ml) pri teplote -10 °C v atmosfére argónu. Po vychladení na teplotu -70 °C sa pridá roztok 5—benzyloxykarbonylamino2-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fluórbenzénu (1,5 g) vbezvodnom THF (15 ml). Po desiatich minútach sa do vzniknutej zmesi pridá (R)-glycidylbutyrát (0,67 g) v bezvodnom THF (15 ml) a ďalej sa mieša pri teplote -70 °C 15 minút, potom sa teplota zvyšuje na 20 °C až 25 °C počas 16 hodín. Pridá sa metanol (10 ml), potom nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a voda (10 ml). Oddelí sa organická fáza a extrahuje do etylacetátu (3 x 25 ml), premyje so soľankou a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (oxid kremičitý; gradientová elúcia so vzrastajúcou polaritou od 0 do 3% metanolu v dichlórmetáne), získame (5R)-3-(3-fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-lyl)fenyl)-5-hydroxymetyl-oxazolidin-2-ón.
(5R)-3-(3-fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-5-hydroxymetyloxa-zolidin-2on (0,8 g) sa rozpustí v pyridíne (15 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Do zmesi sa pridajú trietylamín (0,38 ml) a chlorid metánsulfonylu (0,19 ml) a miešanie zmesi pokračuje ďalšie dve hodiny pri teplote 20 °C až 25 °C. Odstráni sa rozpúšťadlo a zvyšok sai premyje vodou, soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruje sa. Získaný zvyšok sa v trecej miske trie
·· • · • • e • ··· • · • · • · • ·· • • • ·· • · •
• • · • · • • •
···· ·· ·· ··· ·· ·
s éterom za vzniku (5R)-3-(3-fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-5(metánsulfonyloxymetyl)oxazolidin-2-ónu (0,76 g), ktorý je použitý bez ďalšieho prečistenia.
(5R)-3-(3-fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-5-(metánsulfonyloxymetyl)oxazolidin-2-ón (719 mg) sa rozpustí v suchom DMF (15 ml) a do zmesi sa pridá azid sodný (647 mg). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C po dobu 6 hodín a potom sa zakoncentruje do sucha. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, dvakrát sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadla vznikne (5R)-5-azidometyl-3-(3-fluór-4-(4-(2fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-oxazolidin-2-ón (413 mg), ktorý sa ďalej použije bez ďalšej purifikácie.
(5R)-5-Azidometyl-3-(3-fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3-oxopiperazin-l-yl)fenyl)-oxazolidin-2-ón (360 mg) sa rozpustí v bezvodnom DMF (20 ml) a zmes sa prebuble argónom. Pridá sa paládium (10% na uhlík, 72 mg), potom acetanhydrid (0,17 ml) a zmes sa mieša pri teplote 20 °C až 25 °C vo vodíkovej atmosfére v balóne po dobu 3 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez celit, zakoncentruje do sucha a rozfrakcionizuje medzi etylacetát a vodu. Organický extrakt sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii (oxid kremičitý; gradientová elúcia so vzrastajúcou polaritou od 0 do 2,5% metanolu v dichlórmetáne). Zodpovedajúcou frakciou sú zbierané a zakoncentrované, získa sa tak požadovaná titulná zlúčenina.
Príklad 4 (S)-N-[[3-[5-(3-Pyridyl)tiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)tiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid je známy, pozri USA patent 5 698 574 (príklad 124).
Príklad 5
Hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyi]metyl]acetamidu
Hydrochlorid (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acet-amidu sa pripraví podľa všeobecného postupu v USA patente 5 627 181 v príkladoch 36 až 52 s neobmedzenými variáciami, ale s využitím 4-pyridinylu ako aduktu.
Príklad 6
Bakteriálne keratitídy
9 9 • ·
-8• t·· ··
9 9 9 99
9 9 99 • · ·· · ···· ·· ··
Muž (32 rokov) si sťažoval na bolesť očí pri mrkaní a rozmazanom videní. Po testovaní rohovky sa lekárovi zdalo, že je o niečo menej transparentná než normálna rohovka a môže mať na povrchu prítomný vred (ulcerus). Diagnóza bola infekčná keratitida bakteriálneho pôvodu, ktorá bola potvrdená laboratórnym nálezom. Lekár predpísal 10% roztok (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a inštruoval pacienta, aby si roztok kvapkal na povrch oka 3 až 5 kvapiek štyrikrát denne po dobu 7 dní.
Príklad 7
Bakteriálna konjunktivitída
Desaťročné dievča udávalo červenanie očí a svrbenie očných viečok súčasne s výskytom mukózneho sekrétu na oku, ktorý jej bránil vo videní. Diagnóza bola konjunktivitída a lekár predpísal oxazolidinónový roztok, ktorý obsahoval 12% (S)-N--[[3-[3-fluór-4-[4(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a inštruoval pacientku, aby si kvapkala 3 kvapky na povrch oka trikrát denne po dobu 10 dní.
-9(opravené nároky určené na ďalšie konanie)

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·· ·· ·· • · · · • ··· · • · · · · • · · · ·· • · · • · · • · ·· ·
    1. Použitie oxazolidinónu vybraného z: (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamidu, (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu, N-((5 S )-3 -(3 -fluór-4-(4-(2-fluóretyl)-3 -oxopiperazin-1 -yl)-feny l)-2-oxooxazolidin-5 ylmetyl)acetamidu, (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)tiofen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu a hydrochloridu (S)-N-[[3-[5-(4-pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamidu na výrobu liečiv na liečbu oftalmickej infekcie, na priame podanie do oka užitočnému teplokrvnému cicavcovi.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že teplokrvný cicavec je človek.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že teplokrvný cicavec je pes alebo mačka.
  4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že oxazolidinón je (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljacetamid, alebo (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu.
  5. 5. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že oxazolidinón je (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4(morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid.
  6. 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že liečivo je vo forme roztoku, krému, masti, emulzie, suspenzie a pomaly uvoľňujúceho prípravku.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že liečivo je vo forme roztoku, krému, masti, emulzie alebo suspenzie.
  8. 8. Použitie podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že liečivo vo forme roztoku je v čapíku alebo kvapalinovom obale.
  9. 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že liečivo sa podáva dva až štyrikrát denne.
  10. 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že množstvo oxazolidinónu v liečive je v rozmedzí od 0,3% do 20%.
    ·· ·· • · · • ···
    - 10• · • · Ä ···· ··
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že množstvo oxazolidinónu v lieku je v rozmedzí od 0,5% do 18%.
  12. 12 Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že oftalmická infekcia je spôsobená rodmi Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia alebo Neisseria.
    Λ
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že oftalmická infekcia je spôsobená rodmi • Staphylococcus, Streptococcus a Enterococcus.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že oftalmická infekcia je spôsobená rodmi Staphylococcus a Streptococcus.
  15. 15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že oftalmická infekcia je bakteriálna keratitída, bakteriálna konjunktivitída alebo komeálny vred.
  16. 16. Použitie podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že oftalmická infekcia je bakteriálna keratitída alebo bakteriálna konjunktivitída.
SK2033-2000A 1998-07-14 1999-07-07 Použitie oxazolidinónov SK20332000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9276598P 1998-07-14 1998-07-14
PCT/US1999/012367 WO2000003710A1 (en) 1998-07-14 1999-07-07 Oxazolidinones to treat eye infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK20332000A3 true SK20332000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=22235050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2033-2000A SK20332000A3 (sk) 1998-07-14 1999-07-07 Použitie oxazolidinónov

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6337329B1 (sk)
EP (1) EP1096934B1 (sk)
JP (1) JP2002520359A (sk)
KR (1) KR20010079530A (sk)
CN (1) CN1305374A (sk)
AT (1) ATE304886T1 (sk)
AU (1) AU740781B2 (sk)
BG (1) BG64666B1 (sk)
BR (1) BR9912004A (sk)
CA (1) CA2334811A1 (sk)
DE (1) DE69927380T2 (sk)
DK (1) DK1096934T3 (sk)
EA (1) EA003274B1 (sk)
EE (1) EE200100026A (sk)
ES (1) ES2249020T3 (sk)
HU (1) HUP0102836A3 (sk)
ID (1) ID27276A (sk)
IL (1) IL140769A0 (sk)
NO (1) NO20010202L (sk)
NZ (1) NZ509375A (sk)
PL (1) PL345544A1 (sk)
PT (1) PT1096934E (sk)
SG (1) SG125079A1 (sk)
SK (1) SK20332000A3 (sk)
TR (1) TR200100066T2 (sk)
WO (1) WO2000003710A1 (sk)
ZA (1) ZA200100038B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR020660A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz
KR20020063851A (ko) * 1999-09-13 2002-08-05 인사이트 비젼 인코포레이티드 안구 감염 예방용 국소 치료제
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6562820B2 (en) * 2000-07-05 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for treatment and prevention of mastitis
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
PE20020578A1 (es) * 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US7125568B2 (en) 2001-08-23 2006-10-24 Sung Michael T Lipophilic drug compositions
US20030069235A1 (en) * 2001-09-14 2003-04-10 J. Greg Slatter Treatment for ocular infections
BR0307898A (pt) * 2002-02-22 2004-12-07 Pharmacia Corp Formulações de droga antibiótica oftálmica contendo um composto de ciclodextrina e cloreto de cetil piridìnio
TW201043267A (en) * 2009-03-19 2010-12-16 Intervet Int Bv In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals
CN101766628B (zh) * 2010-01-20 2012-07-04 广东宏盈科技有限公司 一种眼科外用抗细菌感染药物
JP6419701B2 (ja) * 2012-09-13 2018-11-07 スターファーマ・ピーティーワイ・リミテッド 眼の感染症の治療または予防方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
EP0610265B1 (en) 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
CA2174107C (en) * 1993-11-22 2005-04-12 Steven J. Brickner Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
EP0951295B1 (en) 1996-05-31 2010-06-09 The Scripps Research Institute Compositions for use in inhibiting of alpha-v-beta3 mediated angiogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102836A2 (hu) 2002-05-29
EA003274B1 (ru) 2003-04-24
HUP0102836A3 (en) 2003-12-29
BR9912004A (pt) 2001-04-10
WO2000003710A1 (en) 2000-01-27
PT1096934E (pt) 2005-11-30
ES2249020T3 (es) 2006-03-16
ATE304886T1 (de) 2005-10-15
TR200100066T2 (tr) 2001-05-21
JP2002520359A (ja) 2002-07-09
DE69927380D1 (de) 2005-10-27
AU740781B2 (en) 2001-11-15
KR20010079530A (ko) 2001-08-22
EA200100133A1 (ru) 2001-06-25
BG105142A (en) 2001-10-31
EP1096934A1 (en) 2001-05-09
NZ509375A (en) 2003-11-28
PL345544A1 (en) 2001-12-17
DE69927380T2 (de) 2006-07-06
US6740652B2 (en) 2004-05-25
BG64666B1 (bg) 2005-11-30
NO20010202D0 (no) 2001-01-12
NO20010202L (no) 2001-01-12
ID27276A (id) 2001-03-22
IL140769A0 (en) 2002-02-10
CA2334811A1 (en) 2000-01-27
EE200100026A (et) 2002-06-17
ZA200100038B (en) 2002-01-02
CN1305374A (zh) 2001-07-25
DK1096934T3 (da) 2005-11-28
EP1096934B1 (en) 2005-09-21
US6337329B1 (en) 2002-01-08
SG125079A1 (en) 2006-09-29
AU4953099A (en) 2000-02-07
US20020065280A1 (en) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK20332000A3 (sk) Použitie oxazolidinónov
US20190358206A1 (en) Topical formulations of biaryl heterocyclic compounds and methods of use thereof
CA2967825A1 (en) Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection
SK16262000A3 (sk) Topická aplikácia oxazolidinónov na transdermálne podanie
CZ2001122A3 (cs) Použití oxazolidinonů
MXPA01000413A (en) Oxazolidinones to treat eye infections
HK1037325A (en) Oxazolidinones to treat eye infections
HK40004163B (en) Topical formulations of biaryl heterocyclic compounds and methods of use thereof
HK40004163A (en) Topical formulations of biaryl heterocyclic compounds and methods of use thereof
HK1036593B (en) Use of oxazolidinones in the manufacture of a medicament for treating non-topical infections
MXPA00011990A (en) Topical administration of oxazolidinones for transdermal delivery