BG64706B1 - Елетриптан хидробромид монохидрат - Google Patents

Елетриптан хидробромид монохидрат Download PDF

Info

Publication number
BG64706B1
BG64706B1 BG105539A BG10553901A BG64706B1 BG 64706 B1 BG64706 B1 BG 64706B1 BG 105539 A BG105539 A BG 105539A BG 10553901 A BG10553901 A BG 10553901A BG 64706 B1 BG64706 B1 BG 64706B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
eletriptan hydrobromide
eletriptan
monohydrate
hydrobromide monohydrate
water
Prior art date
Application number
BG105539A
Other languages
English (en)
Other versions
BG105539A (bg
Inventor
Christopher Dallman
Ronald Ogilvie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG105539A publication Critical patent/BG105539A/bg
Publication of BG64706B1 publication Critical patent/BG64706B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lasers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до елетриптан хидробромид монохидрат с формула@до метод за получаването и приложението му, както и до състави, които го съдържат.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до производни на индола. По-специално изобретението се отнася до елетриптан хидробромид монохидрат, метод за получаването му, метод за превръщането му в безводен елетриптан хидробромид, до приложението му, както и до състави, съдържащи споменатия монохидрат.
Предшестващо състояние на техниката
Елетриптанът, 3-([1-метилпиролидин-2(Я)ил]метил)-5-(2-фенилсулфонилетил)-1 Н-индол, има следната формула
Н и е описан в WO-A-92/06973. Елетриптанът представлява 5-НТ1В/1Орецепторен агонист и по-специално се използва за лечение на мигрена и за предотвратяване на пристъпи при хронична мигрена.
Безводни форми на α и β-хидробромида на елетриптана са описани в WO-A-96/06842.
В WO-A-99/01135 (РСТ/ЕР 98/04176) се описват фармацевтични състави, съдържащи елетриптан хемисулфат и кофеин.
Както беше споменато по-горе, WO-A-96/ 06842 описва безводни форми на полиморфен α и β-хидробромид на елетриптана. Проблемът, който се поставя за решаване с настоящото изобретение, е да се получи форма на елетриптановата сол, която да бъде, inter alia, стабилна и по същество нехигроскопична. Този проблем се решава чрез получаване на стабилна безводна аформа на елетриптан хидробромида. Безводната β-форма на елетриптан хидробромида, която също се описва тук, не представлява интерес при получаването на усъвършенствани подходящи твърди дозажни форми от лекарството, тъй като е нестабилна и съществува тенденция за осъществяване на полиморфна конверсия в а-формата, което се установява при осъществяването на процеса по-нататьк.
Проблемът, който се решава с настоящото изобретение, е създаването по-нататьк на стабилна нехигроскопична кристална форма на елетриптан хидробромида, която да притежава приемлива разтворимост и характеристики на разтворимост и която може да се получи по икономичен начин и да служи за производство на твърди дозажни форми от лекарството.
Техническа същност на изобретението
Проблемът е разрешен неочаквано с настоящото изобретение, което се отнася в един от аспектите си до елетриптан хидробромид монохидрат. Елетриптан хидробромид монохидратът е със следната формула (I)
н
Елетриптан хидробромид монохидратът е с особено висока стабилност при нормални условия и по същество нехигроскопичен. В обсега на настоящото изобретение се включват, също така, радиоактивно маркирани производни и някои изотопни варианти на елетриптан хидробромид монохидрата.
Трябва да се отбележи, че WO-A-96/06842 не описва получаването на елетриптан хидробромид монохидрата. Безводната α-форма на елетриптан хидробромида, споменавана тука, е по същество нехигроскопична при нормални условия, както показват посочените резултати от тестовете. Тези резултати показват, че тя адсорбира максимално 1,23 тегл.% вода при престой в продължение на 4 седмици при 40°С и 90% относителна влажност, които представляват екстремни условия (адсорбиране на 3,9 тегл.% вода от безводния елетриптан хидробромид са необходими за образуването на елетриптан хидробромид монохидрат при този експеримент). Обратно, споменатата безводната β-форма на елетриптан хидробромида е представена като нестабилна и претърпява полиморфно превръщане в α-формата по време на процеса. Ето защо в WO-A-96/06842 не описва специално стабилната монохидратна форма на елетриптан хидробромида.
Елетриптан хидробромид монохидратът е получен посредством неочакваното откриване, че третирането на разтвор на елетриптан във вода или в подходящ органичен разтворител, съдържащ достатъчно количество вода за да улеснява образуването на съответния монохидрат, с бромоводород или с подходящ източник за получаването му, напр. амониев бромид, води до получаването на споменатия монохидрат. Съгласно един втори вариант, настоящото изобретението се отнася до метод за получаване на елетриптан хидробромид монохидрат от елетриптан. Предпочитаният органичен разтворител за този процес включва смесващи се или несмесващи се с вода разтворители, като тетрахидрофуран (THF), ацетон, метилетил кетон, 1,2-диметоксиетан, метилизобутил кетон, етилацетат и С,-С4 алканол (т. е. изопропанол). Най-предпочитани органични разтворители са THF и ацетон. Разтворът на елетриптана може да бъде третиран с бромоводород или под формата на газ, или под формата на подходящ разтвор, напр. разтвор във вода, оцетна киселина, ацетон или THE Предпочитаната концентрация на бромоводорода във вода е например 48 или 62 тегл.%. Когато се използват неводни източници на бромоводород, в реакционната смес трябва да присъства вода. Възможно е като вариант използването на амониев бромид като източник на бромоводород, който се разтваря в присъствието на вода.
Съгласно трети вариант на настоящото изобретение, е установено неочаквано, че всяка една форма на елетриптан хидробромид, различна от монохидрата, включително техни смеси, може да се трансформира в елетриптан хидробромид монохидрат посредством изкристализиране от воден или от подходящ органичен разтворител, съдържащ достатъчно количество вода за улесняване образуването на съответния монохидрат. Подходящи органични разтворители са ацетон, THF, 1,2-диметоксиетан и С,-С4 алканол, напр. метанол.
Съгласно четвърти вариант, настоящото изобретение се отнася до установяването, че всяка хидратна форма на елетриптан хидробромида, включително елетриптан хидробромид монохидрат или тяхна смес, може да се трансформира в безводен елетриптан хидробромида при подходящи дехидратиращи условия. Подходящите условия включват: повторно разтваряне в, или изкристализиране от подходящ органичен разтворител, за предпочитане при нагряване. При този процес се препоръчва добавянето на малки количества вода в органичния разтворител. Такива дехидратиращи условия могат за предпочитане да включват дистилация или ацеотропна дистилация на органичния разтворител, което се прилага за отстраняване на водата, присъединена към хидрата. Предпочитани органични разтворители в този процес са толуол, ацетон, THF и ацетонитрил. Други подходящи разтворители са етанол, n-пропанол, изопропанол, t-бутанол, промишлено метилиран спирт, метилетил кетон, метилизобутил кетон, етилацетат; п-бутилацетат, циклохексан, t-амилов алкохол, ксилол и дихлорметан. Съгласно един вариант, това трансформиране може да се осъществи чрез сушене на хидрата, например елетриптан хидробромид монохидрата при понижено налягане и/или при повишаваща се температура, или в среда с понижена влажност.
Елетриптан хидробромид монохидратьт може да се прилага за лечение на заболявания и състояния, за които се препоръчва избирателен агонист като 5-HTj рецептори и по-специално 5HT)B/1D рецептори. Такива състояния включват мигрена, пристъпи на хронична мигрена, хипертензия, депресия, емезис, тревога, разстройства в храненето, затлъстяване, злоупотреба с лекарства, точкова мигрена, болки, хронична пароксизмална едностранна мигрена и главоболие, свързано със съдови проблеми.
Елетриптан хидробромид монохидратьт може да се въвежда самостоятелно, но основно се прилага под формата на смес с подходящи фармацевтични ексципиенти, разредители или носители, избрани съобразно препоръчания начин на въвеждане и стандартната фармацевтична практика.
Така например, елетриптан хидробромид монохидратьт може да бъде въведен орално или сублингвално под формата на таблети, капсули, топчета, еликсири, разтвори или суспензии, които могат да съдържат ароматизиращи или оцветяващи агенти, които са формулирани така, че да действат веднага, с контролирано освобождаване или под формата на бързо разтварящи се състави.
Такива таблетки могат да съдържат ексципиенти като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, противослепващи средства, като скорбяла, натриева кроскармелоза и някои комплексни силикати, и вещества подпомагащи гранулирането, като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Допълнително могат да бъдат включени лубриканти, като магнезиев стеарат, глицерилов бенхенат и талк.
Твърди състави от подобен тип могат да се прилагат като вътрешност в желатиновите капсули. В тази светлина предпочитани ексципиенти са лактоза или млечна захар, както и гликоли с високо молекулно тегло. При водните суспензии и/или еликсири, елетриптан хидробромид монохидратьт може да се комбинира с различни подсладители или ароматизатори, оцветители или бои, или с емулгатори и/или суспендиращи агенти и с разредители, като вода, етанол, пропиленгликол и глицерин и различни комбинации от тях.
Елетриптан хидробромид монохидратьт може да бъде инжектиран парентерално, например интравенозно, интраперитонеално, интратекално, интравентрикуларно, интрастернално, интракрениално, мускулно или подкожно, или той може да бъде въведен по различни инфузионни техники. Най-добре е да се прилага под формата на стерилни водни разтвори, които могат да съдържат други субстанции, например достатъчно количество соли на глюкозата, за да образува изотоничен разтвор с кръвта. Добре би било, ако е възможно, водните разтвори да се буферират (предпочитаното pH е от 3 до 9). Приготвянето на съответните парентерални разтвори при стерилни условия лесно се осъществява чрез прилагане на стандартните фармацевтични техники, добре известни на всеки специалист в тази област на техниката.
При орално и парентерално лечение на хора, дневната доза на елетриптан хидробромид монохидрата варира обикновено от 0,1 до 4 mg/kg (еднократно или на части).
Така, таблетките или капсулите от елетриптан хидробромид монохидрата могат да съд ържат от 5 до 240 mg, за предпочитане от 5 до 100 mg от активното съединение при еднократно дозиране или на два или три пъти, ако това е препоръчително. Лекарят при всеки отделен случай определя ефективната доза, която би била найподходяща за всеки отделен пациент и тя варира в зависимост от възрастта, теглото и се определя от конкретния случай. Горепосочените дози илюстрират един средностатистически случай.
Може да има, разбира се, индивидуални случаи, при които са необходими по-малки или поголеми дози, което също влиза в обхвата на настоящото изобретение.
Елетриптан хидробромид монохидратьт може също да бъде въвеждан интраназално или чрез инхалации и е удобно да се прилага под формата на пулверизатор за суха пудра или аерозолна туба - спрей, съдържаща препарата под налягане или разпръсквател, при които се използват подходящи пропеланти, като дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, дихлортетрафлуоретан, хидрофлуоралкани като 1,1,1,2-тетрафлуоретан (HFA134А [търговска марка]) или 1,1,1,2,3,3,3,хептафлуорпропан (HFA 227 ЕА [търговска марка]), въглероден диоксид или друг подходящ газ. Когато се използва аерозолна опаковка, дозажната единица може да се определи чрез клапа, която да дозира определеното точно отмерено количество. Контейнерът, с материал под налягане или съответният разпръсквател могат да съдържат разтвор или суспензия от активния компонент, например като се състоят от смес от етанол и пропелант, като разтворител, при което могат допълнително да съдържат лубрикант, напр. сорбитан триолеат. Различните видове капсули (изработени например от желатин) за приложение в пулверизатори или инсуфлатори могат да се изработват по такъв начин, че да съдържат прахообразна смес от елетриптан хидробромид монохидрат и подходяща прахова база, като лактоза или нишесте. Елетриптан хидробромид монохидратьт може също да бъде въвеждан интраназално чрез устройство, което не е под налягане или мултидозатор, или чрез съоръжение от типа помпа.
Елетриптан хидробромид монохидратьт може също да бъде въвеждан под формата на супозитории или вагинални супозитории, или може да бъде прилаган местно под формата на лосион, разтвор, крем, мехлем или пудра. Елетриптан хидробромид монохидратьт може също да бъде въведен трансдермално чрез използването на кожни пластири.
За местно приложение върху кожата на елетриптан хидробромид монохидрата, той може да се получи под формата на мехлем, съдържащ разтворен или суспендиран активен компонент, например в смес от едно или повече от следните вещества: минерално масло, течен ва4 зелин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен-полиоксипропиленов компонент, емулгиращ парафин и вода. Възможно е получаването на подходящ лосион или крем, суспендиран или разтворен например в смес от едно или повече от следните вещества: минерално масло, сорбитан мотостеарат, полиетиленгликол, течен парафин, полисорбат 60, восък на основата на цетилов естер, цетиларилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.
Подходящи състави на елетриптан хидробромид монохидрата са подобни на тези, описани в WO-A-92/06973, А-96/06842 и WO-A-99/ 01135. Предпочитани състави на елетриптан хидробромид монохидрата, по-специално за използване при предотвратяване на пристъпи на хронична мигрена, включват удвоено, поддържащо, контролирано, забавено или на тласъци освобождаване на лекарството.
Дозажните форми с поддържащо освобождаване са създадени така, че да освобождават елетриптан хидробромид монохидрата в гастроинтестиналния тракт на пациента и след предвидения поддържащ период на освобождаване, следващ въвеждането на дозажната форма в пациента. Дозажните форми обикновено са:
(а) такива, при които елетриптан хидробромид монохидратът е поместен в матрица, от която той се освобождава чрез дифузия или чрез разкъсване.
(Ь) такива, при които елетриптан хидробромид монохидратът присъства в или върху ядро, съставено от множество частици, покрито с мембрана, контролираща степента на освобождаване, (с) такива, при които елетриптан хидроб ромид монохидратът присъства в дозажната фор ма с покритие, непропускливо за лекарството, при което освобождаването се осъществява през пробити за целта дупчици, и
мид монохидратът се освобождава през полупропусклива мембрана, позволяваща на лекарството да преминава през мембраната или през запълнените с течност пори на мембраната.
Специалистът в областта може да съобрази, че някои от горе изброените начини за осъществяване на поддържащо освобождаване могат да се комбинират, например, основната ма са, съдържаща активния компонент може да се формира като ядро, съставено от множество частици и/или покрито с пропусклив слой с дупчици.
Съставите с пулсионно освобождаване на лекарството са предвидени да освобождават активния компонент на тласъци и след предвиде5 ния поддържащ период на освобождаване, следващ въвеждането на дозажната форма в пациента. Освобождаването след това може да бъде под формата на освобождаване в момента или поддържащо освобождаване. Забавяне при осво10 бождаването може да се осъществи чрез освобождаване на лекарството в специфичните места в гастроитестиналния тракт, или чрез освобождаване след предварително зададеното време. Съставите с пулсионно освобождаване мо15 гат да бъдат под формата на таблетки или ядро, съставено от множество частици или комбинация от двете. Дозажните форми се препоръчва да включват:
(a) осмотични предизвикващи потенциал20 но освобождаване форми (напр. виж патент US
N 3 952 741), (b) таблетки с отложено под налягане двуслойно покритие (напр. виж патент US N 5 464 633), (с) капсули, снабдени с разрушаващ се тампон (напр. виж патент US N 5 474 784), (d) сигмоидални освобождаващи пелети (напр. виж патент US N 5 112 621), и (e) форми, покрити с, или съдържащи по30 лимери, зависими от pH, като шеллак, фталатни производни, производни на полиакриловата киселина и полимери на кротоновата киселина.
Съставите с удвоено освобождаване могат да комбинират активното съединение във 35 формата с моментно освобождаване с допълнително количество активно съединение с поддържаща форма на освобождаване. Например, може да се получи двуслойна таблетка, при което единият слой съдържа елетриптан хидробромид 40 монохидрат в моментна форма на освобождаване, а вторият слой съдържа елетриптан хидробромид монохидрат, разположен в матрица, от която той се освобождава чрез дифузия или разрушаване. Съставите с удвоено освобождаване 45 могат също да комбинират активното съединение във формата с моментно освобождаване с допълнително количество активно съединение във формата с пулсионно освобождаване. Например, капсула, притежаваща разрушаващ се 50 тампон, може да освобождава активния компо5 нент първоначално и по-нататък след определения период от време активният компонент може да се доставя от форми за моментно или поддържащо освобождаване.
Съставите с удвоено освобождаване включват:
(a) моментно освобождаване, следвано от контролирано освобождаване;
(b) моментно освобождаване, следвано от нулево освобождаване;
(c) моментно освобождаване, следвано от сигмоидално освобождаване; и (d) двойно пулсионно освобождаване.
Съставите със забавено освобождаване са предвидени да освобождават активното съединение в предварително определен период от време след въвеждането му. Освобождаването от съставите със забавено освобождаване може да се осъществява под формата на моментно или поддържащо освобождаване.
Съставите с контролирано освобождаване осигуряват контрол по отношение на скоростта на отделяне или на времето на отделяне, или и на двете заедно спрямо активния компонент, като включват състави с поддържащо, пулсионно, удвоено и забавено освобождаване.
Съвсем разбираемо е, че казаното в настоящото описание по отношение на третиранията на пациенти включва лечебно, палиативно (временно облекчаващо) и профилактично въздействие.
Примерни изпълнения на изобретението
Изобретението се пояснява със следните примери:
Пример1.
Получаване на елетриптан хидробромид монохидрат от елетриптан
Елетриптан (2 kg) се разтваря в ацетон (24,2 1) и се филтрува. След това сместа се разрежда с ацетон (7,4 1) и се добавя вода (2,36 1). Охладената (<5°С) смес от 48%-ен разтвор на бромоводород във вода (0,863 kg) и ацетон (12,4
1) се добавя на порции в продължение на повече от 6 h при поддържане на температурата под 25°С по време на добавянето. Пълно превръщане на разтвора на бромоводород се осигурява посредством промиване на утайката в реакционната смес, като се използва ацетон (2,41). Получената суспензия се гранулира и охлажда преди съ бирането на получения продукт след филтруването. Продуктът се промива внимателно с ацетон и след това се изсушава при понижено налягане и стайна температура при осигурен приемник за водата до получаване на елетриптан хидробромид монохидрат (1,75 kg, 70%). Този продукт след това се смила преди по-нататъшна употреба.
Ή - NMR (400 MHz, d6 - DMSO): δ =10,90 (1H, d, J=2,2Hz), 9,35 (1H, br s), 7,95 (2H, d, J=7,5Hz), 7,76 (1H, t, J=7,5Hz), 7,66 (2H, t, J=7,5Hz), 7,38 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,3Hz), 7,23 (1H, d, J=2,2Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,3,1.4Hz), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H, br m), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,70 (1H, m).
Намерено: C, 54,85; H, 6,03; N, 5,76. B C22H29N2O3SBr са изчислени C, 54,87; H, 6,08; N, 5,82%.
В аналитичната част, която следва по - долу са извършени следните изследвания: PXRD, DSC, сорбция на влага и IR-изследвания.
Пример 2.
Получаване на елетриптан хидробромид монохидрат от елетриптан.
Елетриптан (1,9 kg) се разтваря в THF: вода в обемно съотношение 97,5:2,5 (301) и се филтрува. Към този разтвор се добавя при температура 15-25°С разтвор на бромоводород (около 48 тегл.%) във вода (0,87 kg). Образува се плътна кристална маса, която се нагрява на обратен хладник в продължение приблизително на 1 h. Суспензията се охлажда до около 15 -20°С и се гранулира в продължение минимум на 1 h. Продуктът се филтрува и промива с THF (10 1) до получаване на елетриптан хидробромид монохидрат (2,3 kg).
Аналитичните изследвания показват резултати, идентични с тези, получени за продукта от пример 1.
Пример 3.
Получаване на елетриптан хидробромид монохидрат от елетриптан.
Елетриптан (25 g) се разтваря в THF: вода в обемно съотношение 95:5 и се филтрува. Към този разтвор се добавя при температура 15-25°С разтвор на бромоводород (около 48 тегл.%) във вода (10,7 g). Образува се плътна кристална маса, която се нагрява на обратен хладник в продължение приблизително на 1 h. Суспензията се ох лажда до около 15-25°С, след което продуктът се филтрува и промива с THF (50 ml) до получаване на елетриптан хидробромид монохидрат (28,4 g, 96%).
Аналитичните изследвания показват резултати, идентични с тези, получени за продукта от пример 1.
Пример 4.
Получаване на елетриптан хидробромид монохидрат чрез преработка на елетриптан хидробромид.
Елетриптан хидробромид (4,91 g) се разтваря в смес от ацетон (10 ml) и вода (1,85 ml) при нагряване на обратен хладник. Сместа се третира с ацетон (63,6 ml) чрез накапване в продължение на около 20 min, след което се охлажда до стайна температура. Сместа се гранулира цяла нощ (16 h), охлажда се до 0-5°С и се гранулира при тази температура в продължение на следващия 1 h. Получената твърда маса се филтрува, промива се с ацетон (3 ml), след което се суши при понижено налягане и стайна температура до получаване на елетриптан хидробромид монохидрат (4,8 g).
Аналитичните изследвания показват резултати, идентични с тези, получени за продукта от Пример 1.
Пример 5.
Получаване на безводен елетриптан хидробромид от елетриптан хидробромид монохидрат.
Суспензия на елетриптан хидробромид монохидрат (6,5 g) в ацетон (97,5 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 h, след което се охлажда и филтрува. филтрираната твърда маса се промива с ацетон (6,5 ml) и се суши при понижено налягане до получаване на безводен елетриптан хидробромид (5,78 g).
На фигура 6 е дадена DSC - термограмата, получена за този продукт по метода от точка
Ь) от аналитичната част от описанието по - долу. Тя е съвместима с тази, вече получената за аформата на елетриптан хидробромид монохидрата, описана в WO-A 96/06842.
Пример 6.
Получаване на безводен елетриптан хидробромид от елетриптан хидробромид монохидрат.
Суспензия от елетриптан хидробромид монохидрат (1,0 g) в толуол (30 ml) се нагрява на обратен хладник. Аликвотна част от толуола (5 ml) се отстранява чрез дестилация и сместа се охлажда в продължение на 2-3 h до температура по-ниска от тази в обратния хладник. Останалата аликвотна част от толуола (5 ml) се отстранява чрез дестилация. Утайката се охлажда до стайна температура в продължение на повече от час и получената твърда маса, получена чрез филтруване се суши при понижено налягане и температура 60°С до получаване на безводен елетриптан хидробромид (0,81 g).
На фигура 7 е дадена DSC-термограмата, получена за този продукт по подобен метод на този от точка Ь) от аналитичната част от описанието по-долу, с изключение на това, че се използва проба с тегло 10 mg при скорост на нагряване 40°С/за минута. Термограмата показва, че продуктът е смес от а и β-формите на безводния елетриптан хидробромид, които са описани в WO-A-96/06842, при което първият ендотермичен максимум е при 176°С, а следващият ендотермичен максимум е при 161°С. Не са установени никакви доказателства за присъствието на елетриптан хидробромид монохидрат при тези DSC-анализи.
Пример 7.
Получаване на таблетна форма от елетриптан хидробромид монохидрат.
Всяка таблетка съдържа:
Елетриптан хидробромид
монохидрат 100,629 mg
Микрокристална целулоза
(AvicelPH102,TM) 192,371 mg
Лактоза (fast-flo) 92,000 mg
Натриева кроскармелоза
(Ac-di-sol) 20,000 mg
Магнезиев стеарат 3,000 mg
Магнезиев стеарат 2,000 mg
Общо 400,000 mg
Елетриптан хидробромид монохидратьт се
размесва с лактозата в продължение на 10 min, след което се добавят микрокристалната целулоза и натриевата кроскармелоза. Сместа се разбърква в продължение 20 min и се пресява през сито с отвори 500 μ. Пресетият материал продължава да се размесва в продължение на още 20 min, след което се добавя първата порция магнезиев стеарат (0,75 тегл.%). Сместа се хомогенизира посредством валиране и се размесва още 20 min, след което се прибавя втората порция магнезиев стеарат (0,5 тегл.%). От получената смес се получават таблетки чрез пресоване, всяка от които съдържа по 80 mg от елетриптана. След това таблетките се покриват с филм, като се използва покритието Opadry Orange® (OYLS-23016), под формата на 12%-на твърда система при 3 тегл.%, със следващо покриване с втори слой от Opadry Clear® (YS-2-19114-А), под формата на 5%-ен разтвор при 0,5 тегл.%.
Аналитични изследвания
Аналитичните изследвания, извършени за елетриптан хидробромид монохидрата, получен в Пример 1, са представени по-долу.
a) PXRD
Праховата рентгенострукгурна дифракционна (PXRD) рентгенограма се получава, като се използва дифрактометър Siemens D5000 powder X-ray, снабден с устройство за автоматично сменяне на пробите, тета - тета - гониометър, автоматично дивергентно визиращо приспособление, вторичен монохроматор и сцинтилационен брояч.
Пробите се приготвят за анализ чрез поставянето на праха в кухини с диаметър 12 mm и дълбочина 0,25 mm, които кухини са изрязани специално за пробите в силиконова основа тип вафла. Пробите се завъртат докато се облъчат с медни К- α(-, Х-лъчи (дължина на вълната 1,5046 А) с помощта на рентгенова тръба, работеща при 40 kV/mA. Анализите се осъществяват с помощта на гониометьр, стартиращ в съоръжение от типа сканираща стъпка, при което е изчислено на всеки 5 s 0,02° стъпка над 2-тета степен - 2 - 55°.
На фигура 1 е показана получената PXRD рентгенограма
Таблица 1 илюстрира регистираните пикове за фигура 1, където dA означава измерението на вътреплоскостното пространство, а 1/1; представлява относителния интензитет.
Таблица 1
dA И. dA I/I. dA l/l. dA l/l( dA l/l.
10.76 3.6 4.337 11.8 3.165 17.0 2.407 8.5 2.010 11.1
9.015 4.6 4.305 24.1 3.143 37.7 2.401 10.5 2.005 11.5
7.697 4.4 4.164 4.7 3.110 10.2 2.370 23.9 1.988 15.4
7.496 1.8 4.060 28.8 3.048 16.6 2.328 16.7 1.968 15.9
7.084 12.0 4.048 27.0 3.040 11.5 2.324 13.1 1.958 13.1
6.700 94.4 3.979 6.7 3.006 38.4 2.310 11.9 1.951 11.9
6.507 7.8 3.941 21.6 2.959 8.5 2.305 10.7 1.929 11.4
6.288 10.1 3.890 15.0 2.925 29.8 2290 7.7 1.913 25.6
5.849 45.4 3.847 91.8 2.889 8.9 2.271 15.2 1.908 21.2
5.475 14.3 3.764 84.0 2.857 8.1 2.265 12.0 1.877 17.2
5.377 7.3 3.738 25.4 2.797 11.9 2.229 11.8 1.872 14.9
5.227 19.2 3.684 100.0 2.739 9.2 2201 16.2 1.832 14.8
5.093 4.4 3.569 19.1 2.719 14.3 2.190 19.7 1.827 14.9
5.060 10.7 3.474 10.3 2.699 9.3 2.171 17.5 1.823 13.3
4.735 12.0 3.351 10.2 2.629 20.5 2.152 14.4 1.792 11.1
4.716 9.3 3.295 22.6 2.612 10.8 2.138 12.6 1.776 9.3
4.697 15.3 3.264 40.3 2.564 17.3 2.096 10.5 1.762 10.4
4.680 17.0 3.253 43.5 2.554 27.0 2.081 13.4 1.740 9.8
4.502 36.9 3.241 40.3 2.532 8.9 2.066 7.3 1.734 10.9
4.475 14.8 3.189 15.7 2.480 17.3 2.041 12.1 1.721 9.3
4.435 35.1 3.178 15.0 2.468 15.2 2.024 13.8 1.701 9.6
Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) се осъществява с помощта на уреда на Perkin-Elmer DSC-7, снабден с устройство за автоматично сменяне на пробите. Претегля се точно в алуминиево съдче около 3 mg от проба- 5 та и се зашива зигзагообразно с перфориращо капаче. Пробата се загрява постепенно с по 20°С на минута в границите от 40 до 220°С с помощта на азотно продухване.
Фигура 2 показва получената DSC-термограма.
DSC-термограмата от фигура 2 показва широк ендотермичен пик при 103°С, дължащ се на дехидратирането на монохидрата, последван с остър ендотермичен пик при 135°С.
с) Сорбция на влагата
Сорбцията на влагата на елетриптан хидробромид монохидрата се измерва с уреда Dynamic Vapour Sorption (DVC) Automated Sorption Analiser Model DVC-1, произведен от Surface Measurements Systems Ltd., UK.
Приблизително 25 mg от елетриптан хидробромид монохидрата се премерва точно в специално съдче за проби, след което се подлага на овлажняване при условия от 0 до 90% относителна влажност. Анализът се осъществява поподробно на степени от по 15% относителна влажност в границите от 15 до 90% относителна влажност. Температурата, при която се извършва анализа е 30°С с помощта на азотен поток със скорост 200 cm’/min1.
Фигура 3 показва изотерма на сорбцията на влага за елетриптан хидробромид монохидрат. От тази изотерма се вижда, че над 6% относителна влажност пробата остава под формата на монохидрат, но при 0% относителна влажност материалът изгубва всичките 3,8 тегл.% вода, свързана като монохидрат в молекулната структура. След като се образува монохидрата, много малко допълнителна влага може да се абсорбира от него, като в границите от 10 до 90% относителна влажност се абсорбират по-малко от 0,3 тегл.% вода. Тези изследвания доказват, че в основата си елетриптан хидробромид монохидратът е нехигроскопичен.
d)IR
Инфрачервената (IR) спектроскопия се извършва с Nicolet 800 FT - ER. спектрометър, снабден cd- TGS-детектор. Спектърът достига дисперсия при 2 cm·' на препарат от КВг под формата на диск.
На фигури 4 и 5 са показани получените IR-спектри.
В Таблица 2 е дадено разпределението на пиковете от фигури 4 и 5, където е отбелязан брой на вълната (cm1) за всеки пик.
Таблица 2
Разположение на пиковете и изследвания за интензитет от фиг.4 и 5
спТ’ %Т cm*1 %Т cm*1 %Т
406.9 7626 948.9 83.39 1622.0 76.12
429.6 58.71 970.5 8026 1646.6 70.94
456.6 70.18 985.0 74.49 1703.4 8524
473.9 74.14 997.3 68.84 1827.7 84.61
497.1 61.84 10102 63.67 18932 82.46
5292 47.58 1017.4 67.60 1913.9 8322
553.9 61.60 1071.0 59.34 19372 8323
566.4 55.54 1085.7 3628 1978.6 82.08
5922 64.48 1102.4 59.40 2001.7 81.75
601.1 62.96 1141.0 22.80 2676.9 4824
6062 6421 1150.4 29.87 2852.6 58.00
6422 50.81 1178.5 74.00 2864.6 58.53
665.0 62.00 1189.1 74.80 28932 5524
6672 61.99 1241.0 50.56 2921.4 5026
689.1 44.63 1267.1 36.51 2952.9 5121
729.5 41.77 1287.8 37.31 29712 5424
747.8 42.52 1305.4 32.74 29942 5224
7672 55.12 1328.5 6222 30133 54.84
793.0 61.03 1346.7 62.04 3038.5 56.17
8072 52.47 1353.4 63.40 3054.5 58.05
822.0 61.96 1387.3 70.61 3071.0 6025
8412 77.97 1408.8 65.76 3079.6 60.08
852.8 82.78 1444.9 33.08 3117.0 5627
870.1 7230 1458.1 56.13 31312 5535
876.3 75.82 1482.5 52.58 3246.0 3136
890.9 8130 1549.0 8524 3473.4 49.70
926.3 7529 15813 76.69
937.9 82.07 1611.6 76.36
Изследвания за стабилност
1) Елетриптан хидробромид монохидратът се съхранява в двойни полиетиленови чувалчета, вътрешният от които представлява цилиндър с влакнести стени, при следните условия:
25°С/60% отн. влажност в продължение на 9 месеца
30°С/60% отн. влажност в продължение на 9 месеца
40°С/75% отн. влажност в продължение на 6 месеца
HPLC-анализите на продукта в края на периода на съхранение показват липса на разграждане,
2) Доза от таблетки, получени, съгласно Пример 7 се съхраняват в HDPE - бутилки (бутилки от полиетилен с висока плътност) при следните условия:
25°С/60% отн.
на 9 месеца
30°С/60% отн.
на 9 месеца
40°С/75% отн.
на 6 месеца
HPLC-анализите на таблетките в края на 40 периода на съхранение показват липса на разграждане.
Резултатите от двата теста за стабилност показват, че елетриптан хидробромид монохидратът се характеризира с висока стабилност.

Claims (10)

Патентни претенции
1. Елетриптан хидробромид монохидрат с формула 50 влажност в продължение влажност в продължение влажност в продължение н
20
2. Фармацевтичен състав, съдържащ елетриптан хидробромид монохидрат, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва още фармацевтично приемливи ексципиенти, разредители или носители.
25
3. Елетриптан хидробромид монохидрат, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се прилага като лекарствен препарат.
4. Приложение на елетриптан хидробромид монохидрат, съгласно претенция 1, за про-
30 изводство на медикаменти за лечение на заболявания или състояния, за които селективният 5НТ] -рецепторен агонист се препоръчва.
5. Приложение на елетриптан хидробромид монохидрат, съгласно претенция 4 за лечение на заболявания или състояния, за които селективният 5-НТ, в/) D -рецепторен агонист се препоръчва.
6. Приложение на елетриптан хидробромид монохидрат, съгласно претенция 1, за производство на медикаменти за лечение на заболявания или състояния като мигрена, пристъпи на хронична мигрена, хипертензия, депресия, емезис, тревога, разстройства в храненето, затлъстяване, злоупотреба с лекарства, точкова миг-
45 рена, болки, хронична пароксизмална едностранна мигрена и главоболие, свързано със съдови проблеми.
7. Приложение, съгласно претенция 6, за лечение на мигрена или пристъп на хронична мигрена.
8. Метод за получаване на елетриптан хидробромид монохидрата, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва третирането на разтвор на елетриптан във вода или в подходящ органичен разтворител, съдържащ достатъчно количество вода, за да улеснява образуването на съответния монохидрат, с бромоводород или с подходящ източник за получаването му.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е тетрахидрофуран или ацетон.
10. Метод съгласно претенция 8 или 9, характеризиращ се с това, че бромоводородът се използва под формата на воден разтвор.
11. Метод за получаване на елетриптан хидробромид монохидрат, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва изкристализиране на различни други форми на елетриптан хидробромид, или смес от тях, от вода или от подходящ органичен разтворител, съдър5 жащ достатъчно количество вода за улесняване образуването на съответния монохидрат.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е ацетон.
10 13. Метод за получаване на безводен елетриптан хидробромид, характеризиращ се с това, че включва дехидратация на някоя хидратна форма на елетриптан хидробромида, за предпочитане елетриптан хидробромид монохидрата, съг15 ласно претенция 1, или на смес от тях.
BG105539A 1998-11-27 2001-05-23 Елетриптан хидробромид монохидрат BG64706B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9825988.0A GB9825988D0 (en) 1998-11-27 1998-11-27 Indole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105539A BG105539A (bg) 2001-12-29
BG64706B1 true BG64706B1 (bg) 2005-12-30

Family

ID=10843140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105539A BG64706B1 (bg) 1998-11-27 2001-05-23 Елетриптан хидробромид монохидрат

Country Status (54)

Country Link
US (2) US20020013358A1 (bg)
EP (1) EP1135381B1 (bg)
JP (1) JP3777094B2 (bg)
KR (1) KR100413739B1 (bg)
CN (1) CN1131860C (bg)
AP (1) AP2001002149A0 (bg)
AR (1) AR024232A1 (bg)
AT (1) ATE273300T1 (bg)
AU (1) AU754731B2 (bg)
BG (1) BG64706B1 (bg)
BR (1) BR9915692A (bg)
CA (1) CA2352392C (bg)
CO (1) CO5150178A1 (bg)
CR (1) CR6325A (bg)
CU (1) CU23269A3 (bg)
CZ (1) CZ295472B6 (bg)
DE (1) DE69919388T2 (bg)
DK (1) DK1135381T3 (bg)
DZ (1) DZ2948A1 (bg)
EA (1) EA003551B1 (bg)
EE (1) EE04914B1 (bg)
ES (1) ES2224701T3 (bg)
GB (1) GB9825988D0 (bg)
GC (1) GC0000113A (bg)
GE (1) GEP20043183B (bg)
GT (1) GT199900202A (bg)
HK (1) HK1042898B (bg)
HN (1) HN1999000196A (bg)
HR (1) HRP20010398B1 (bg)
HU (1) HUP0105308A3 (bg)
ID (1) ID28802A (bg)
IL (1) IL141663A (bg)
IS (1) IS2238B (bg)
MA (1) MA26708A1 (bg)
MY (1) MY124078A (bg)
NO (1) NO320798B1 (bg)
NZ (1) NZ510055A (bg)
OA (1) OA11671A (bg)
PA (1) PA8485701A1 (bg)
PE (1) PE20001299A1 (bg)
PL (1) PL194503B1 (bg)
PT (1) PT1135381E (bg)
PY (1) PY990129A (bg)
RS (1) RS50002B (bg)
SI (1) SI1135381T1 (bg)
SK (1) SK285774B6 (bg)
SV (1) SV1999000204A (bg)
TN (1) TNSN99221A1 (bg)
TR (1) TR200101493T2 (bg)
TW (1) TWI246512B (bg)
UA (1) UA68402C2 (bg)
UY (2) UY25823A1 (bg)
WO (1) WO2000032589A1 (bg)
ZA (1) ZA200102681B (bg)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0018968D0 (en) * 2000-08-02 2000-09-20 Pfizer Ltd Particulate composition
JP2006522790A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ファイザー・インク エレトリプタンと重炭酸ナトリウムを含む医薬組み合わせ物
US6927296B2 (en) 2003-07-23 2005-08-09 Pfizer Inc. Process
GB0317229D0 (en) * 2003-07-23 2003-08-27 Pfizer Ltd Improved process
EP2093224A1 (en) 2007-05-01 2009-08-26 Plus Chemicals B.V. Process for preparing eletriptan hydrobromide form beta
US20080319205A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-25 Roman Bednar Process for preparing 5-bromo-3-[(R)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1H-indole
WO2009077858A2 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel hemioxalate salt of eletriptan
US20120027816A1 (en) * 2009-02-25 2012-02-02 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity
WO2010116386A2 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof
WO2011089614A1 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Sms Pharmaceuticals Limited PROCESS FOR PREPARING ELETRIPTAN HYDROBROMIDE HAVING α-FORM
WO2014063752A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Synthon Bv Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide
CN103893112A (zh) * 2012-12-31 2014-07-02 重庆圣华曦药业股份有限公司 氢溴酸依来曲普坦注射液
CN107954947A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 北京莱瑞森医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3952741A (en) * 1975-01-09 1976-04-27 Bend Research Inc. Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism
FR2624732B1 (fr) * 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
US5474784A (en) * 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
PL170330B1 (pl) 1990-10-15 1996-11-29 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5464633A (en) * 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9510223D0 (en) * 1995-05-20 1995-07-19 Pfizer Ltd Therapeutic agent
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
US5998462A (en) * 1996-12-16 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkyl indole compounds
GB9704498D0 (en) * 1997-03-05 1997-04-23 Glaxo Wellcome Spa Chemical compound
PL337803A1 (en) 1997-07-03 2000-09-11 Pfizer Pharmaceutic agents containing eletriptane hemisulphate and caffeine

Also Published As

Publication number Publication date
NZ510055A (en) 2004-11-26
AU6225399A (en) 2000-06-19
ZA200102681B (en) 2002-07-02
CU23269A3 (es) 2008-04-09
BR9915692A (pt) 2001-08-14
NO20012584L (no) 2001-07-27
CZ20011839A3 (cs) 2001-10-17
HRP20010398B1 (en) 2004-12-31
JP3777094B2 (ja) 2006-05-24
CN1328554A (zh) 2001-12-26
OA11671A (en) 2005-01-12
PA8485701A1 (es) 2000-09-29
GB9825988D0 (en) 1999-01-20
TWI246512B (en) 2006-01-01
IS5868A (is) 2001-02-27
DE69919388T2 (de) 2005-09-29
BG105539A (bg) 2001-12-29
NO20012584D0 (no) 2001-05-25
IL141663A0 (en) 2002-03-10
GEP20043183B (en) 2004-02-25
KR20010080594A (ko) 2001-08-22
MY124078A (en) 2006-06-30
SK285774B6 (sk) 2007-08-02
PL194503B1 (pl) 2007-06-29
RS50002B (sr) 2008-09-29
HRP20010398A2 (en) 2002-06-30
HUP0105308A2 (hu) 2002-05-29
US20050131237A1 (en) 2005-06-16
AP2001002149A0 (en) 2001-06-30
DE69919388D1 (de) 2004-09-16
PL347928A1 (en) 2002-04-22
UY25823A1 (es) 2001-08-27
CR6325A (bg) 2008-07-02
UA68402C2 (en) 2004-08-16
YU18801A (sh) 2003-07-07
EA003551B1 (ru) 2003-06-26
DK1135381T3 (da) 2004-11-15
IS2238B (is) 2007-05-15
WO2000032589A1 (en) 2000-06-08
ID28802A (id) 2001-07-05
PE20001299A1 (es) 2000-12-01
HN1999000196A (es) 2005-11-26
PY990129A (es) 2007-11-01
HUP0105308A3 (en) 2003-01-28
MA26708A1 (fr) 2004-12-20
PT1135381E (pt) 2004-10-29
AU754731B2 (en) 2002-11-21
UY25825A1 (es) 2000-08-21
CA2352392C (en) 2006-01-24
IL141663A (en) 2004-05-12
HK1042898B (zh) 2004-10-08
US7238723B2 (en) 2007-07-03
TR200101493T2 (tr) 2002-02-21
ATE273300T1 (de) 2004-08-15
EE04914B1 (et) 2007-10-15
HK1042898A1 (en) 2002-08-30
AR024232A1 (es) 2002-09-25
CZ295472B6 (cs) 2005-08-17
CN1131860C (zh) 2003-12-24
CO5150178A1 (es) 2002-04-29
CA2352392A1 (en) 2000-06-08
SK6992001A3 (en) 2002-01-07
EE200100285A (et) 2002-08-15
EP1135381A1 (en) 2001-09-26
SI1135381T1 (en) 2004-10-31
TNSN99221A1 (fr) 2005-11-10
ES2224701T3 (es) 2005-03-01
KR100413739B1 (ko) 2004-01-03
US20020013358A1 (en) 2002-01-31
EP1135381B1 (en) 2004-08-11
GC0000113A (en) 2005-06-29
SV1999000204A (es) 2000-10-16
DZ2948A1 (fr) 2004-03-15
EA200100297A1 (ru) 2001-08-27
NO320798B1 (no) 2006-01-30
GT199900202A (es) 2001-05-19
JP2002531449A (ja) 2002-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070015841A1 (en) Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
BG64706B1 (bg) Елетриптан хидробромид монохидрат
JP3795395B2 (ja) 多形塩
JP2020528912A (ja) シチシン塩、シチシン塩の溶媒和物または水和物、シチシン塩の製造方法、医薬組成物、および治療方法
US20060030602A1 (en) (S)-amlodipine malate
MXPA02008376A (es) Material cristalino.
MXPA01005313A (en) Eletriptan hydrobromide monohydrate
CN109721557A (zh) 来曲唑晶ii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途