ES2224701T3 - Bromhidrato de eletriptano monohidratado. - Google Patents
Bromhidrato de eletriptano monohidratado.Info
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Abstract
Bromhidrato de eletriptano monohidratado. Se ha podido disponer del bromhidrato de eletriptano monohidratado a partir del sorprendente hallazgo de que el tratamiento de una solución de eletriptano en agua, o en un disolvente orgánico adecuado que contenga una cantidad suficiente de agua para facilitar la formación del monohidrato requerido, con bromuro de hidrógeno o uno de sus compuestos generadores adecuados, por ejemplo, bromuro de amonio, produce dicho monohidrato. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona por tanto un procedimiento para la preparación de bromhidrato de eletriptano monohidratado a partir de eletriptano. Los disolventes orgánicos preferidos para usar en este procedimiento incluyen disolventes orgánicos miscibles o inmiscibles en agua como tetrahidrofurano (THF), acetona, metil etil cetona, 1, 2- dimetoxietano, metil isobutil cetona, acetato de etilo y alcanol C1-C4 (por ejemplo, isopropanol). Los disolventes orgánicos de mayor preferencia son THF y acetona. La solución de eletriptano se puede tratar con bromuro de hidrógeno en forma gaseosa o en forma de una solución adecuada, por ejemplo, disuelto en agua, ácido acético, acetona o THF. Preferiblemente, se usa una solución concentrada (por ejemplo del 48% o del 62% en peso) de bromuro de hidrógeno en agua. Cuando se usan compuestos generadores no acuosos de bromuro de hidrógeno, el agua deberá estar presente en la mezcla de reacción. Como alternativa, se puede usar bromuro de amonio como generador de bromuro de hidrógeno, que forma una solución en presencia de agua.
Description
Bromhidrato de eletriptano monohidratado.
Esta invención se refiere a derivados del indol.
Más especialmente, la presente invención se refiere a bromhidrato
de eletriptano monohidratado, a procedimientos para su preparación,
a procedimientos para su conversión en bromhidrato de eletriptano
anhidro y a los usos de dicho monohidrato, y a composiciones que lo
contienen.
El eletriptano,
3-([1-metilpirrolidin-2(R)-il]metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol,
tiene como fórmula:
y se describe en el documento
WO-A-92/06973. El eletriptano está
clasificado como un agonista del receptor
5-HT_{1B/1D} y es de particular utilidad en el
tratamiento de la migraña y en la prevención de la recurrencia de la
migraña.
Las formas salinas alfa- y
beta-bromhidrato anhidras de eletriptano se
describen en el documento
WO-A-96/06842.
El documento
WO-A-99/01135 (PCT/EP98/04176)
describe una formulación farmacéutica que incluye hemisulfato de
eletriptano y cafeína.
Como se ha citado antes, el documento
WO-A-96/06842 describe las formas
salinas alfa- y beta-bromhidrato polimórficas de
eletriptano. El problema al que se refiere la citada invención y
que se ha descrito en la misma es obtener una forma salina de
eletriptano que, inter alia, sea estable y esencialmente de
naturaleza no higroscópica. Dicho problema se soluciona
proporcionando una forma alfa anhidra y estable de bromhidrato de
eletriptano. Se afirma que la forma beta anhidra de bromhidrato de
eletriptano, que también se describe en el citado documento, no es
una opción viable para el desarrollo de una forma de dosificación
sólida adecuada del fármaco porque es inestable y tiene tendencia a
sufrir conversión polimórfica a la forma alfa, previamente descrita
al intentar un procesamiento posterior.
El problema al que se refiere la presente
invención es proporcionar otra forma cristalina, estable y no
higroscópica de bromhidrato de eletriptano, que tenga una
solubilidad y unas características de disolución aceptables y que
pueda prepararse de forma económica y procesarse para proporcionar
formas de dosificación sólidas adecuadas del fármaco.
Este problema se ha solucionado de forma
sorprendente por la presente invención porque proporciona, en un
aspecto, el bromhidrato de eletriptano monohidratado. El
bromhidrato de eletriptano monohidratado tiene como fórmula
(I):
El bromhidrato de eletriptano monohidratado es,
de la forma más ventajosa, estable en condiciones normales y
esencialmente no higroscópico. Además, en el alcance de la presente
invención se incluyen derivados marcados isotópicamente y cualquier
otra variación isotópica del bromhidrato de eletriptano
monohidratado.
Se apreciará que el documento
WO-A-96/06842 no describe la
preparación de bromhidrato de eletriptano monohidratado. La forma
alfa anhidra del bromhidrato de eletriptano citada en el mismo es
esencialmente no higroscópica en condiciones normales como se
demuestra por los resultados de los ensayos de higroscopicidad
descritos. Estos resultados muestran que absorbe un máximo de 1,23%
en peso de agua en reposo durante 4 semanas a 40ºC y 90% de humedad
relativa, que son unas condiciones extremas (para formar el
bromhidrato de eletriptano monohidratado se requeriría una
absorción de 3,9% en peso de agua por parte del bromhidrato de
eletriptano anhidro en este experimento). Al contrario, se afirma
que la forma beta anhidra de bromhidrato de eletriptano citada en
dicho documento es inestable y sufre conversión polimórfica a la
forma alfa al procesarse posteriormente. El documento
WO-A-96/06842, por tanto, no
describe de forma específica una forma monohidratada estable de
bromhidrato de
eletriptano.
eletriptano.
Se ha podido disponer del bromhidrato de
eletriptano monohidratado a partir del sorprendente hallazgo de que
el tratamiento de una solución de eletriptano en agua, o en un
disolvente orgánico adecuado que contenga una cantidad suficiente
de agua para facilitar la formación del monohidrato requerido, con
bromuro de hidrógeno o uno de sus compuestos generadores adecuados,
por ejemplo, bromuro de amonio, produce dicho monohidrato. En un
segundo aspecto, la presente invención proporciona por tanto un
procedimiento para la preparación de bromhidrato de eletriptano
monohidratado a partir de eletriptano. Los disolventes orgánicos
preferidos para usar en este procedimiento incluyen disolventes
orgánicos miscibles o inmiscibles en agua como tetrahidrofurano
(THF), acetona, metil etil cetona,
1,2-dimetoxietano, metil isobutil cetona, acetato
de etilo y alcanol C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
isopropanol). Los disolventes orgánicos de mayor preferencia son THF
y acetona. La solución de eletriptano se puede tratar con bromuro
de hidrógeno en forma gaseosa o en forma de una solución adecuada,
por ejemplo, disuelto en agua, ácido acético, acetona o THF.
Preferiblemente, se usa una solución concentrada (por ejemplo del
48% o del 62% en peso) de bromuro de hidrógeno en agua. Cuando se
usan compuestos generadores no acuosos de bromuro de hidrógeno, el
agua deberá estar presente en la mezcla de reacción. Como
alternativa, se puede usar bromuro de amonio como generador de
bromuro de hidrógeno, que forma una solución en presencia de
agua.
En un tercer aspecto de la presente invención, se
ha descubierto de forma sorprendente que se puede convertir
cualquier forma de bromhidrato de eletriptano distinta del
monohidrato, incluyendo mezclas de las mismas, en bromhidrato de
eletriptano monohidratado mediante cristalización en agua, o en un
disolvente orgánico adecuado que contenga una cantidad suficiente de
agua para facilitar la formación del monohidrato requerido. Los
disolventes orgánicos adecuados incluyen acetona, THF,
1,2-dimetoxietano y un alcanol
C_{1}-C_{4}, por ejemplo metanol.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se
ha descubierto que se puede convertir cualquier forma hidratada de
bromhidrato de eletriptano, incluyendo bromhidrato de eletriptano
monohidratado, o mezclas de las mismas, en bromhidrato de
eletriptano anhidro en condiciones de deshidratación adecuadas. Las
condiciones adecuadas incluyen una nueva suspensión o la
cristalización en un disolvente adecuado, opcionalmente con
calentamiento. Se permiten pequeñas cantidades de agua en el
disolvente orgánico usado en este procedimiento. Dichas condiciones
de deshidratación pueden incluir opcionalmente la destilación o la
destilación azeotrópica del disolvente orgánico usado para eliminar
el agua asociada al hidrato. Los disolventes orgánicos preferidos
para usar en este procedimiento incluyen tolueno, acetona, THF y
acetonitrilo. Otros disolventes orgánicos adecuados incluyen
etanol, n-propanol, isopropanol,
t-butanol, alcohol metílico industrial, metil etil
cetona, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de
n-butilo, ciclohexano, alcohol
t-amílico, xileno y diclorometano. Como
alternativa, esta conversión se puede efectuar secando el hidrato,
por ejemplo, el bromhidrato de eletriptano monohidratado, a presión
reducida y/o a temperaturas elevadas, o en un ambiente de baja
humedad.
El bromhidrato de eletriptano monohidratado puede
usarse para el tratamiento de un trastorno o afección para el cual
esté indicado un agonista selectivo de los receptores
5-HT_{1}, y en particular, de los receptores
5-HT_{1B/1D}. Dichos trastornos incluyen migraña,
migraña recurrente, hipertensión, depresión, emesis, ansiedad,
trastornos de la alimentación, obesidad, abuso de fármacos,
neuralgia migrañosa, dolor, hemicrania paroxística crónica y cefalea
asociada a un trastorno vascular.
El bromhidrato de eletriptano monohidratado se
puede administrar solo, aunque por lo general se administrará
mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, seleccionado en función de la vía deseada de
administración y a la práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, el bromhidrato de eletriptano
monohidratado se puede administrar por vía oral o sublingual en
forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o
suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o
colorantes, y que se pueden formular en forma de composiciones de
liberación inmediata o controlada, o como composiciones de
disolución rápida.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes
como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato
cálcico, fosfato dicálcico y glicina, disgregantes como almidón,
croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos y aglutinantes
de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Además, se pueden incluir agentes lubricantes como
estearato de magnesio, behenato de glicerilo y talco.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de
la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Para
suspensiones acuosas y/o elixires, se puede combinar bromhidrato de
eletriptano monohidratado con diversos agentes edulcorantes o
aromatizantes, materiales colorantes o pigmentos, con agentes de
emulsión y/o suspensión y con diluyentes como agua, etanol,
propilenglicol y glicerol, y combinaciones de los mismos.
El bromhidrato de eletriptano monohidratado
también se puede inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía
intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intraventricular,
intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se puede
administrar por técnicas de infusión. Lo mejor es usarlo en forma de
una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias,
por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución
isotónica con la sangre. Si fuera necesario, las soluciones acuosas
se tamponarán de forma adecuada (preferiblemente a un pH de 3 a 9).
La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en
condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas
farmacéuticas convencionales bien conocidas por los técnicos en la
materia.
Para administración oral y parenteral a pacientes
humanos, el nivel de dosis diaria de bromhidrato de eletriptano
monohidratado variará normalmente de 0,1 a 4 mg/kg (en dosis únicas
o divididas).
Así, los comprimidos o cápsulas de bromhidrato de
eletriptano monohidratado pueden contener de 5 a 240 mg, con
preferencia de 5 a 100 mg, de compuesto activo para administrarlo
una o dos o más veces a la vez, según sea lo más adecuado. El
médico determinará en cualquier caso la dosis real que sea más
adecuada para un paciente particular y esta dosis variará con la
edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis
anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, pueden
existir casos particulares en los que sean más adecuados intervalos
de dosis mayores o menores y tales intervalos están dentro del
alcance de esta invención.
El bromhidrato de eletriptano monohidratado
también se puede administrar por vía intranasal o por inhalación y
convenientemente se libera desde un inhalador de polvo seco o una
presentación de pulverizador de aerosol desde un envase a presión o
un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano
un hidrofluoroalcano como 1,1,1,2-tetrafluoroetano
(HFA 134A™ o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA
227EA™, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un
aerosol a presión, la unidad de dosis se puede determinar
disponiendo una válvula que libere una cantidad medida. El envase a
presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del
compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el
propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante,
por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos
(realizados por ejemplo, en gelatina) para usar en un inhalador o
en un insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en
polvo de bromhidrato de eletriptano monohidratado y una base en
polvo adecuada como lactosa o almidón. Como alternativa, el
bromhidrato de eletriptano monohidratado se puede administrar por
vía intranasal liberándolo desde un dispositivo de tipo bomba
multidosis o de dosis unitaria no
presurizado.
presurizado.
Como alternativa, el bromhidrato de eletriptano
monohidratado se puede administrar en forma de un supositorio o
pesario, o se puede aplicar por vía tópica en forma de loción,
solución, crema, pomada o polvos medicinales para uso externo. El
bromhidrato de eletriptano monohidratado también se puede
administrar por vía transdérmica usando un parche cutáneo.
Para su administración tópica sobre la piel, el
bromhidrato de eletriptano monohidratado se puede formular a modo de
pomada adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o
disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de lo siguiente:
aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
un compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera
emulsionante y agua. Como alternativa, se puede formular a modo de
loción o crema, suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla
de uno o más de lo siguiente: aceite mineral, monoestearato de
sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60,
cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las formulaciones adecuadas de bromhidrato de
eletriptano monohidratado son similares a las descritas en los
documentos WO-A-92/06973,
WO-A-96/06842 y
WO-A-99/01135. Las formulaciones
preferidas de bromhidrato de eletriptano monohidratado, en
particular para usar en la prevención de migraña recurrente,
incluyen formulaciones de liberación doble, sostenida, controlada,
retardada o pulsátil.
Las formas de liberación sostenida se diseñan
para liberar el bromhidrato de eletriptano monohidratado en el
tracto gastrointestinal de un paciente durante un período sostenido
de tiempo después de la administración de la forma de dosificación
al paciente. Las formas de dosificación adecuadas incluyen:
- (a)
- aquellas en las que el bromhidrato de eletriptano monohidratado está inmerso en una matriz desde la cual se libera por difusión o erosión,
- (b)
- aquellas en las que el bromhidrato de eletriptano monohidratado está presente en, o sobre un núcleo multiparticulado que está recubierto con una membrana que controla la velocidad,
- (c)
- aquellas en las que el bromhidrato de eletriptano monohidratado está presente en una forma de dosificación que contiene un recubrimiento impermeable al fármaco en la que se libera a través de un orificio practicado en él, y
- (d)
- aquellas en las que el bromhidrato de eletriptano monohidratado se libera a través de una membrana semipermeable, que permite al fármaco difundirse a través de la membrana o a través de los poros rellenos de líquido dentro de la membrana.
El técnico en la materia apreciará que se pueden
combinar algunos de los medios anteriores para conseguir una
liberación sostenida, por ejemplo, se puede conformar una matriz
que contiene el compuesto activo en un sistema multiparticulado y/o
recubrir con un recubrimiento impermeable provisto de una
apertura.
Las formulaciones de liberación pulsátil se
diseñan para liberar el compuesto activo en pulsos durante un
período sostenido de tiempo después de la administración de la
forma de dosificación al paciente. La liberación puede realizarse
en forma de liberación inmediata o sostenida. El retraso en la
liberación se puede conseguir liberando el fármaco en puntos
particulares del tracto gastrointestinal o liberando el fármaco
después de un tiempo previamente determinado. Las formulaciones de
liberación pulsátil pueden presentarse en forma de comprimidos o
multiparticulados o una combinación de ambos. Las formas de
dosificación adecuadas incluyen:
- (a)
- formas de liberación activadas por el potencial osmótico (por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos nº 3.952.741),
- (b)
- comprimidos de dos capas recubiertos por compresión (por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos nº 5.464.633),
- (c)
- cápsulas que contienen un tapón erosionable (por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos nº 5.474.784),
- (d)
- gránulos con liberación sigmoidal (por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos nº 5.112.621) y
- (e)
- formulaciones recubiertas con, o que contienen, polímeros dependientes del pH que incluyen goma laca, derivados del ftalato, derivados del ácido poliacrílico y copolímeros del ácido crotónico.
Las formulaciones de liberación doble pueden
combinar el compuesto activo en forma de liberación inmediata con
un compuesto activo adicional en forma de liberación sostenida. Por
ejemplo, se puede formar un comprimido de dos capas con una capa
que contenga bromhidrato de eletriptano monohidratado en una forma
de liberación inmediata y otra capa que contenga bromhidrato de
eletriptano monohidratado inmerso en una matriz desde la cual se
libera por difusión o erosión. Las formulaciones de liberación
doble también pueden combinar el compuesto activo en forma de
liberación inmediata con otro compuesto activo en forma de
liberación pulsátil. Por ejemplo, una cápsula que contenga un tapón
erosionable podría liberar el compuesto activo inicialmente y
después de un período predeterminado de tiempo se puede liberar más
compuesto activo en forma de liberación inmediata o sostenida.
Los perfiles preferidos de liberación doble de
fármaco incluyen:
- (a)
- liberación inmediata seguida de liberación controlada;
- (b)
- liberación inmediata seguida de liberación de orden cero;
- (c)
- liberación inmediata seguida de liberación sigmoidal; y
- (d)
- liberación pulsátil doble.
Las formulaciones de liberación retardada se
diseñan para liberar el compuesto activo un tiempo previamente
determinado después de la administración. La liberación de
formulaciones de liberación retardada se pueden presentar en forma
de liberación inmediata o liberación sostenida.
Las formulaciones de liberación controlada
ejercen un control con respecto a la velocidad de liberación o el
tiempo de liberación, o a ambos, del compuesto activo e incluyen
formulaciones de liberación sostenida, pulsátil, doble y
retardada.
Se apreciará que todas las referencias al
tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y
profiláctico.
La invención se ilustra por los siguientes
Ejemplos.
Se disolvió eletriptano (2 kg) en acetona (24,2
l) y se filtró. La mezcla se diluyó con más acetona (7,4 l) y se
añadió agua (2,36 l). Se añadió en porciones durante un período de
aproximadamente 6 horas, manteniendo la temperatura por debajo de
25ºC durante toda la adición, una mezcla fría (<5ºC) de una
solución del 48% en peso de bromuro de hidrógeno en agua (0,863 kg)
y acetona (12,4 l). La transferencia completa de la solución de
bromuro de hidrógeno se aseguró lavando los residuos en la mezcla
de reacción usando más acetona (2,4 l). La suspensión resultante se
granuló y se enfrió antes de recoger el producto obtenido por
filtración. El producto se lavó cuidadosamente con acetona y luego
se secó a presión reducida y a temperatura ambiente en presencia de
un reservorio de agua, proporcionando el bromhidrato de eletriptano
monohidratado (1,75 kg, 70%). Este material se molió posteriormente
antes de usar.
RMN de ^{1}H (4OO MHz,
DMSO-d_{6}): delta = 10,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,35
(1H, s ancho), 7,95 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,66
(2H, t, J=7,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (1H,
d, J=2,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,3, 1,4 Hz), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H,
m ancho), 3,24 (1H, m), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,86 (1H, m),
2,83 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,70 (1H, m).
Encontrado: C, 54,85; H, 6,03; N, 5,76.
C_{22}H_{29}N_{2}O_{3}SBr requiere C, 54,87; H, 6,08; N,
5,82%.
Los datos de PXRD, DSC, absorción de humedad e IR
se proporcionan en la Sección Analítica más adelante.
Se disolvió eletriptano (1,9 kg) en una solución
97,5:2,5 de THF: agua, en volumen (30 l) y se filtró. Se añadió una
solución de bromuro de hidrógeno (aproximadamente 48%, en peso) en
agua (0,87 kg) a la solución a 15-25ºC. Se formó
una suspensión densa cristalina. La suspensión se calentó a reflujo
durante aproximadamente una hora. La suspensión se enfrió a
15-20ºC y se granuló durante un mínimo de una hora.
El producto se filtró y se lavó con THF (10 l), proporcionando el
bromhidrato de eletriptano monohidratado (2,3 kg).
Los datos analíticos obtenidos fueron idénticos a
los obtenidos para el producto del Ejemplo 1.
Se disolvió eletriptano (25 g) en una solución
95:5 de THF:agua, en volumen y se filtró. Se añadió una solución de
bromuro de hidrógeno (aproximadamente 48% en peso) en agua (10,7 g)
a la solución a 15-25ºC. Se formó una suspensión
densa cristalina. La suspensión se calentó a reflujo durante
aproximadamente una hora. La suspensión se enfrió a
15-25ºC. El producto se filtró y se lavó con THF
(50 ml), produciendo bromhidrato de eletriptano monohidratado (28,4
g, 96%).
Los datos analíticos obtenidos fueron idénticos a
los obtenidos para el producto del Ejemplo 1.
Se disolvió bromhidrato de eletriptano (4,91 g)
en una mezcla de acetona (10 ml) y agua (1,85 ml) calentando a
reflujo. La mezcla se trató con acetona (63,6 ml), gota a gota
durante aproximadamente 20 minutos y luego se enfrió hasta
temperatura ambiente. La mezcla se granuló durante toda la noche (16
horas), se enfrió a 0-5ºC y se granuló a esta
temperatura durante una hora más. El sólido resultante se filtró,
se lavó con acetona (3 ml) y luego se secó a presión reducida y a
temperatura ambiente proporcionando el bromhidrato de eletriptano
monohidratado (4,8 g).
Los datos analíticos obtenidos fueron idénticos a
los obtenidos para el producto del Ejemplo 1.
Se calentó a reflujo durante tres horas una
suspensión de bromhidrato de eletriptano monohidratado (6,5 g) en
acetona (97,5 ml) y luego se enfrió y filtró. El sólido filtrado se
lavó con acetona (6,5 ml) y se secó a presión reducida
proporcionando el bromhidrato de eletriptano anhidro (5,78 g).
La Figura 6 muestra el termograma de DSC obtenido
para este producto por el procedimiento del párrafo (b) de la
sección analítica siguiente. Este fue coherente con el obtenido
previamente para la forma alfa del bromhidrato de eletriptano
anhidro descrita en el documento
WO-A-96/06842.
Se calentó a reflujo una suspensión de
bromhidrato de eletriptano monohidratado (1,0 g) en tolueno (3,0
g). Se extrajo una alícuota de tolueno (5 ml) por destilación y la
mezcla se mantuvo por debajo de la temperatura de reflujo durante
2-3 horas. Se extrajo otra alícuota de tolueno (5
ml) por destilación. La suspensión residual se enfrió hasta
temperatura ambiente durante aproximadamente una hora y el sólido
obtenido se recogió por filtración y se secó a presión reducida a
60ºC, proporcionando el bromhidrato de eletriptano anhidro (0,81
g).
La Figura 7 muestra el termograma de DSC obtenido
para este producto por un procedimiento similar al del párrafo (b)
de la sección analítica siguiente, salvo porque se usaron 10 mg de
peso de muestra y la velocidad de calentamiento fue de 40ºC/minuto.
Este muestra que el producto es una mezcla de las formas alfa y
beta del bromhidrato de eletriptano anhidro, ambas descritas en el
documento WO-A-96/06842, el primero
con un máximo endotérmico a 176ºC y el último con un máximo
endotérmico a 161ºC. En el análisis por DSC no se detectó evidencia
de la presencia de bromhidrato de eletriptano monohidratado.
Cada comprimido contiene:
| Bromhidrato de eletriptano monohidratado | 100,629 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 102™) | 182,371 mg |
| Lactosa (muy fluida) | 92,000 mg |
| Croscarmelosa sódica (Ac-di-sol) | 20,000 mg |
| Estearato de magnesio | 3,000 mg |
| Estearato de magnesio | 2,000 mg |
| Total | 400,000 mg |
Se mezcló el bromhidrato de eletriptano
monohidratado con lactosa durante 10 minutos y seguidamente se
añadieron la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica. La
mezcla se homogeneizó durante 20 minutos y se tamizó a través de un
tamiz de 500 micrómetros. El material tamizado se mezcló durante
otros 20 minutos y se añadió una primera porción de estearato de
magnesio (0,75% p/p). La mezcla se compactó con un rodillo y se
mezcló durante 20 minutos, añadiéndose seguidamente una segunda
porción de estearato de magnesio (0,50% p/p). La mezcla se compactó
formando comprimidos que contenían cada uno una dosis de 80 mg de
eletriptano. Los comprimidos se recubrieron entonces con una
película usando un recubrimiento en película Opadry Orange™
(OY-LS-23016) en forma de un
sistema con un 12% de sólidos al 3,0% p/p, seguido de una capa
externa de Opadry Clear™
(YS-2-19114-A) en
forma de una solución del 5% al 0,5% p/p.
A continuación se muestran los datos analíticos
obtenidos para el bromhidrato de eletriptano monohidratado
preparado por el procedimiento del Ejemplo 1.
El modelo de difracción de rayos X de polvo
(PXRD) se determinó usando un difractómetro de rayos X de polvo
Siemens D5000 equipado con un muestreador automático, un goniómetro
theta-theta, rendijas de separación de haz
automáticas, un monocromador secundario y un contador de
centelleo.
La muestra se preparó para el análisis
compactando la muestra de polvo en una cavidad de 12 mm de diámetro
y 0,25 mm de profundidad que se había practicado en un soporte para
muestras de oblea de silicio. La muestra se hizo girar mientras se
irradiaba con rayos X K-alfa de cobre (longitud de
onda = 1.5046 Angstrom), funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40
mA. El análisis se llevó a cabo con el goniómetro funcionando en
modo de barrido gradual calibrado durante un recuento de 5 segundos
por incremento de 0,02º en todo el intervalo
dos-theta de 2º a 55º.
La Figura 1 muestra el modelo de PXRD
obtenido.
La Tabla 1 muestra la secuencia de picos para la
Figura 1 en la que d \ring{A} es una medida de la separación
interplanar e I/I_{i} es una medida de la intensidad
relativa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC)
se llevó a cabo usando un aparato Perkin-Elmer
DSC-7 equipado con un muestreador automático. Se
pesaron de forma precisa aproximadamente 3 mg de muestra en una
cubeta de aluminio de 50 micrólitros y se cerraron herméticamente
con una tapa perforada. La muestra se calentó a 20ºC/minuto durante
el intervalo de 40 a 220ºC con una purga de nitrógeno gaseoso.
La Figura 2 muestra el termograma de DSC
obtenido.
El termograma de DSC de la Figura 2 muestra una
endotermia amplia a 103ºC debida a la deshidratación del
monohidrato, seguida de una endotermia de fusión a 135ºC.
La absorción de humedad del bromhidrato de
eletriptano monohidratado se determinó usando un Analizador de
Absorción Automático con Absorción Dinámica de Vapor (DVS) modelo
DVS-1 fabricado por Surface Measurements Systems
Ltd., UK.
Se pesaron de forma precisa en una cubeta de
muestra aproximadamente 25 mg de bromhidrato de eletriptano
monohidratado. Este se expuso a humedades en el intervalo de 0
hasta 90% de humedad relativa. El análisis se llevó a cabo con
detalle en el intervalo desde el 0 hasta el 15% de HR, usando
incrementos del 15% de HR en el intervalo desde el 15 hasta el 90%
de HR. La temperatura del análisis fue de 30ºC con un caudal de
nitrógeno de 200 cm^{3}/min.
La Figura 3 muestra la isoterma de absorción de
humedad obtenida para el bromhidrato de eletriptano monohidratado.
Esta isoterma muestra que por encima de una HR del 6%, la muestra
permanece como monohidrato pero a 0% de HR el material ha perdido
todo el 3,8% p/p de agua asociada a su estructura molecular de
monohidrato. Una vez formado el monohidrato, se produce poca
absorción de humedad adicional y dentro del intervalo del 10 hasta
el 90% de HR se absorbe menos del 0,3% p/p de agua. Estos datos
ilustran que el bromhidrato de eletriptano monohidratado es
esencialmente no higroscópico.
La espectroscopía infrarroja (IR) se llevó a cabo
con un espectrómetro Nicolet 800 FT-IR equipado con
un detector d-TGS. El espectro se obtuvo a una
resolución de 2 cm^{-1} a partir de una preparación de muestra en
un disco de KBr.
Las Figuras 4 y 5 muestran el espectro IR
obtenido.
La Tabla 2 proporciona el listado de picos para
las Figuras 4 y 5, en el que está registrado el número de onda
(cm^{-1}) de cada pico.
1) Se almacenó bromhidrato de eletriptano
monohidratado en bolsas de polietileno dobles en el interior de un
bidón de aglomerado en las siguientes condiciones:
| 25ºC/HR del 60% durante 9 meses | |
| 30ºC/HR del 60% durante 9 meses | |
| 40ºC/HR del 75% durante 6 meses | (HR = Humedad Relativa) |
El análisis por HPLC de los productos al
finalizar los períodos de almacenamiento mostró que no se había
producido degradación.
2) Se almacenó un lote de los comprimidos
preparados conforme al Ejemplo 7 en frascos de HDPE (polietileno de
alta densidad) en las siguientes condiciones:
| 25ºC/HR del 60% durante 9 meses | |
| 30ºC/HR del 60% durante 9 meses | |
| 40ºC/HR del 75% durante 6 meses | (HR = Humedad Relativa) |
El análisis por HPLC de los comprimidos al
finalizar los períodos de almacenamiento mostró que no se había
producido degradación.
Los resultados de estos ensayos de estabilidad
muestran que el bromhidrato de eletriptano monohidratado presenta
buena estabilidad.
Claims (13)
1. Bromhidrato de eletriptano monohidratado de
fórmula (I):
2. Una composición farmacéutica que incluye
bromhidrato de eletriptano monohidratado según la reivindicación 1,
junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. Bromhidrato de eletriptano monohidratado según
la reivindicación 1, para usar como medicamento.
4. Uso de bromhidrato de eletriptano
monohidratado según la reivindicación 1, para fabricar un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para
la que esté indicado un agonista selectivo del receptor
5-HT_{1}.
5. Uso según la reivindicación 4, para el
tratamiento de una enfermedad o afección para la que esté indicado
un agonista selectivo del receptor
5-HT_{1B/1D}.
6. Uso de bromhidrato de eletriptano
monohidratado según la reivindicación 1, para fabricar un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección
seleccionada de migraña, migraña recurrente, hipertensión,
depresión, emesis, ansiedad, trastornos de la alimentación,
obesidad, abuso de fármacos, neuralgia migrañosa, dolor, hemicrania
paroxística crónica y cefalea asociada a un trastorno vascular.
7. Uso según la reivindicación 6, para el
tratamiento de migraña o migraña recurrente.
8. Procedimiento para preparar bromhidrato de
eletriptano monohidratado según la reivindicación 1, que comprende
tratar una solución de eletriptano en agua, o en un disolvente
orgánico que contenga una cantidad suficiente de agua para
facilitar la formación del monohidrato deseado, con bromuro de
hidrógeno o un generador del mismo.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que el disolvente orgánico es tetrahidrofurano o acetona.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
en el que se usa bromuro de hidrógeno en forma de una solución
acuosa.
11. Procedimiento para preparar bromhidrato de
eletriptano monohidratado según la reivindicación 1, que comprende
cristalizar cualquier forma de bromhidrato de eletriptano, o
mezclas de las mismas, en agua, o en un disolvente orgánico que
contenga una cantidad suficiente de agua para facilitar la
formación del monohidrato deseado.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que el disolvente orgánico es acetona.
13. Procedimiento para preparar bromhidrato de
eletriptano anhidro, que comprende deshidratar bromhidrato de
eletriptano monohidratado según la reivindicación 1.
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