BG97471A

BG97471A - Метод за получаване на 13,14-дихидро-15(r)-17-фенил- 18,19,20-тринор-рgf долу 2 алфа естери

Info

Publication number: BG97471A
Application number: BG97471A
Authority: BG
Inventors: Jozsef Ivanics; Tibor Szabo; Istvan Hermecz; Gyula Dalmadi; Jozsefne Ivanics; Gaborne Kovacs; Resul Bahram
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.; Pharmacia & Upjohn Aktiebolag
Priority date: 1991-06-24
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1994-03-24
Also published as: FI104895B; AU656994B2; FI930773A7; IL102280A; CZ287168B6; US5466833A; DE69204627D1; IE922026A1; CN1035764C; ATE127450T1; HU212570B; TW310321B; DK0544899T3; IE71645B1; ES2078055T3; FI930773A0; DE69204627T2; RU2099325C1; EP0544899B1; EP0544899A1

Abstract

1. Метод за получаване на 13,14-дихидро-15(R)-17-фенил-18,19,20-тринор-PGF2 естери с обща формулавкоято R означава наситена или ненаситена с права верига, с разклонена веригаили циклична С1-7 алкилова или фенилова, или бензилова група, характеризиращ се с това, че включва редуциране на оксогрупата в страничната верига на съединение с формулапревръщане на получения 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2-оксо-4-[5'-фенил-3'(R)-хидроксипент-1'-енил]-5-(4'-фенилбензоксил-окси)-2Н-циклопента[b]фуран с формулачрез хидриране до 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2-оксо-4-[5'-фенил-3'(R)-хидрокси-1'-пентил]-5-(4'фенилбензоилокси)-2Н-циклопента[b]фуран с формуларедуциране на посоченото съединение с формула V до 3,3а,4,5,6а-хексахидро-2-хидрокси-4-[5'-фенил-3'(R)-хидрокси-1'-пентил]-5-(4'-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента[b]фуран с формулаотстранявайки защитната група от посоченото съединение с формула IV, за да се получи 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2,5-дихидрокси-4-[5'-фенил-3'(R)-хидрокси-1'-пентил]-2Н-циклопента[b]фуран с формуласледващо превръщане на посоченото съединение с формула III до 13,14-дихидро-15(R)-17-фенил-18,19,20-тринор-PGF2 с формулачрез използванена 4-карбоксибутил-трифенилфосфониев халогенид и накрая превръщане на съединението с формула II съссъединение с формулаR - Хв която R има посоченотозначение, Х означава халоген, сулфат, мезил, тозил или всяка друга подходяща група в 13,14 дихидро-15(R)-17-фенил-18,19,20-тринор-PGF2 естери с общаформула I.14 претенции

Description

Изобретението ое отнася до нов метод за получаване на 13,14-дашц

в която 1 означава наситена или ненаситона празоверижна, е разклонена верига или циклична Cj_₇ алкилова, фенилова или бензинова група.

Известно е, че много простаграндинови производни, когато ое приложат външно, намаляват вътрешното налягане в окото, т.е. те оа полезни при лечението иа глаукома /1/ и /2/. Простагландинови производни, които притежават особено добър ефект са описани в /5/. От тях съединението с формула (1) е доказало особено ценните си качества· Метод га синтеза на съединението с формула (X) е описан в /3/.

Задача на настоящето изобретение е да се създаде подобрен метод за синтеза приложим при производство®) яа. съединението с формула (I)· ···· ·· ·· ···· ·« ·· който дава добър добив, съединението се получава с желаната чистота и метода да е приложим при голямомащабно производство·

Намерено бе, че съединението с формула (I) се получава с дибрва чистота и добив чрез редуциране на оксо-групата в страничната верига на съединение с формула (VII)

(VII) трансформиране иа получения 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-^-оксо-4-/5Менил-3 ♦( 1)-хидроксипент-1 ’-енил/-5-(4 •-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента /V /Фуран о формула (VI) чрез хидриране в 3,За,4,5,6,6а-хексахидро-2’-оксО“4~/5*-фенил-3^,(Ю” хидрокси-1*-<1ентил/-5-(4 Мвнилбензоилокси)-21*циклопента/^/фуран с формула (V)

Λ /

/ /

(V)

редуциране на съединението с форума W. Л⁰’ ЗкЗа<^>5,6,ба-хексахндро2-хидрокси-4-/5 Мвнил-З ЧЮ-хидрокси-! ’-пен тил/-5-( 4 Менилбензоилокси)-2Н-циклопента/|/фуран с формула (IV),

(IV) отстраняване на защитната група от съединението с формула (IV) аа да οι получи 3,3а »4 »5 »6,6а-хексахидро-2,5-дихидрокси-4-Д ’-фенил-3 ·( 2)-хидроксн-1»-пентил/-^-циклопента/ /Фуран с формула (Ш)

(III) след това трансформиране на съединението с формула (III) ва да се получи 13,14-дихидро-15(2)-17-<>енил-18,19^0-тринор-РСГ2 с формула (П)

(II) чрез използване на 4-карбоксибутил-трифенилфосфониев халогеиид и найнакрая, трансформиране на съединението с формула (II) със съединение с обща формула В-Х, в която 1 има значенията посочени по-горе, X означа4 ·· ···· ·· ·· ·· ···· ва халоген, сулфат, мезил, тойлсва алй вЬяйа-зДр^а подходяща група, ι ···· ·· ·· ··· ·· ··

13,14-дихидро-15(1)-17-фенил-18,19,20-тринор-Р6Г_2ч естер с обща формула (I).

Съединението с формула (VII) се получава от φβι сфониеви соля и 5,3а ,4,5,6 ,6а-хекоахидро-2-оксо-4-(5 «-фенил-З-оксопеит-1 ♦-енил)-5(4*-фвнилбензоилокси)-2Н-циклопента//фуран, което е известно проста гландиново иеждинно съединение и може да ое получи например съгласно патента на САЩ № 3 778 450. Другите използвани реактиви са търговски продукти и могат да ое доставят.

Редуцирането на съединението с формула (VII) в съединение с формз ла (VI) се провежда при използване ка известни реактиви подходящи за редуциране на еиони, особено такива описани в химическата литература за проотаглаидф, например при използването иа литиев три(сек-бутил) боров хидрид или натриев боров хидрид /J. аи. Chen. soc. 8616 (1972)I J. Ав. Chea. Soc. 106. 6717 (1984)/.

Трансформирането на съединение о формула (VI) в съединение е формула (V) може да се осъществи в присъствието на катализатор използван за хидриране, например паладий върху въглен или родий върху въглен, ж за предпочитане паладий върху въглен, в присъствието на база или нат риеви соли като натриева основа или натриев ширит.

Трансформирането на съединение с формула (Ш) в съединение с фо] <ла (II) може да се проведе чрез използване на комбинации от различи! условия (база, разтворител и други подобни) използвани обикновено при реакцията на Витиг. Предпочита се като база да се използва натриев аш калиев терц.бутилат, натриев хидрид или бутиллитий, а като разтвори тел диглия, диметилсулфокоид, диметилтетраж ран.

Трансформирането иа съединението о формула (V) в съединение о фо] нула (IV) и след това трансформиране на съединение с формула (IV) в продукт с формула (III) може да ое постигне без да ее изолира съедине5 • « ·· · · · · • ♦ » » · · * · · · « нието ο формула (IV) , също така при ссъойбтни“ пбдбрани условия. За специалистите работещи в гази област е очевидно, че разработения съгл< оно изобретението метод може да се използва и когато съединенията с формули (II - VII) както и това с обща формула (I) съдържа и други заместители» Поради това* тези методи попадат също в обхвата на изобретението»

На схема I е представен навия метод цялостно!

(V) (IV)

Методът съгласно изобретението ое илюстрира по-подробно чрез слез вадите примери, без те да го ограничават.

ПРИЖР 1 *

Получаване на З^а^^^ба-хексахадро-^-оксо-МБ*фенил-3-оксо-пент-1*-енил)-5Ч4*-зенилбензоилокс1)гн-циклопента/ь/фуран (съединение с формула VII)

Разтвор съдържащ 3,За^^,6,бе-хексахвдро-2-окоо-4-хидроксиметил5Ц4Меннлбеи»оилокеи)-^Н-циклопеита/&/фуран (18.0 г, 51 ммола) в вуз толуол (НО мл) ое охлажда до 18 °C и към него се прибавя разтвор на дациклохекоилкарбодиюад (18 г, 83 ммола) и 1 модерен разтвор на фосфорна киселина (8 мл, 8 ммола) в сух диметилсулфоксид. Реа;

ината смее се поддържа при температура под 25° С при непрекъснато охлаждане,

След 30 минути към реакционната смес в интервали от 30 минути се приб<

вят следните реактиви:

моларен разтвор иа фосфорна киселина (4 мл) в диметилсулфоксид!

дициклохексилкарбодиимвд (9 г, 41 миела) и 1 М разтовр на фосфорна ки«

- 7 ······ »· ·· ······ • · » · · 4 · · f · • ·*«··*«** * ©елина (5 мл) в диметилсулфонбиД··’ '··’·’··. ··”··’

След това реакционната смес се бърка при 20 - 22° С в продължение на два часа· Междувременно при бъркане и при температура 45° С трифенил-(4*феиил-3-оксобутил)-фосфонивв йодид (27.5 г, 50 ммола) се омесве с 5 М разтвор на калциева основа (10 мл) в толуол (250 мл)· Бъркането продължава 90 минути при което се получава разтвор· Разтворът се промива три пъти с по 100 мл вода при температура 45 « 50° С до неутралнс толуолът (45 мл) се отстранява от разтвора при намалено налягане· Octi тънкият разтвор се прибавя към горната реакционна смес със скорост τβι че температурата й да не е по-висока от 30^с С. След два часа разтвори се нагрява до 35° С. След един час се прибавя концентрирана хлороводец одна киселина (4 мл) разтворена във вода (30 мл) и отново се бърка още един час· Образуваната утайка се отстранява чрез филтруване, филтрат» се промива о толуол и толуоловите промивки се промиват с вода (150 мл’ четири пъти с наситен разтвор на натриев хлорид (30 мл), сушат ое над »

безводен натриев сулфат и чрез изпаряване се концентрират до 550 мл·

Горният разтвор ое прехвърля в колона съдържаща силикагел (135 г; и толуол и се елуира при използването на смес 5 ι 1 от толуол и етила! тат. След като се изпари разтворът се получава тъжно кафяв остатък (21 г), който се разтваря във врящ метанол (840 мл). Разтворът ое охлажда до 0° С, утайката се филтрува и се промива със студен метанол (30 мл). Полученият продукт се суши при стайна температура за да даде съединението от заглавието с формула (VII) под формата на бяла твърда ааоа с доби 12.0 г (48.7 % и ι.ϊ. 129 - 130° С, -145° (С»1, етилацетат).

ПРИМЕР 2

Получаване на 3,3а, 4_>5,б,6а-хвксахидро-2-оксо-4-(5*фенял-З-оксо-пект-1 *-еиил)-5-( 4 Менилбензоилокси)2Н-циоопента/ь./Фуран (съединение с формула VII)

- 8 а) Към разтвор на 3,3а дЗ»^б»^г^^еЬ2шдра-с>оксо-4--хидрокажме···· «» ·· ···· ·« ·· тил-5-(4Менилбензоилохои)-2Н-;иоопевта/а/фурап (27 кг) в толуол (1 165 л), охладен до 17° С ое прибавя дидиклохексилкарбодюшид (ДСС) (27 кг), фосфорна киселина в диметилсулфокоид (ДМСО) 1 подарен разтво' » i (12 л). Температурата на реакционната смес ое поддържа под 25° С, Сле, 60 минути, в интервал от по 60 минути ое прибавят следните реантивн в посочената последователност: фосфорна киселина в даетилсулфоксад 1 , · ’ л моларен разтвор (6 л), дициклохексилкарбодаиад (13*5 кг), фосфорна киселина в ДйСО 1 моларен разтвор (6 л)· Реакционната смес се бърка 1, при 20 - 25° С допълнително оде 7 часа като реакцията ое проследява ч. чрез тънкослойна хроматография· тънкослойна хроматография 1С « 0.32 (силикагел, етилацетат:толуол) (силикагел, толуол-етилацетатоцетна киселина : 30:15:2)

б) Трифенил-2-оксо-4-фенилбутилфосфониев йодид (38.4 кг), калиев! основа (5 кг) във вода (105 л), толуол (210 л) и дихлорметан (90 л) о< бъркат енергично в продължени на три часа след коеио ое прибавя натриев хлорид (5 кг)· Органичният слой ое отделя и промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид (3 х НЗ л), суши се над натриев сулфат, концентрира ое под вакуум до 70 л м този разтвор се прибавя към разтвс ра приготвен по метода опичан в частта а) на този пример с такава скорост, че температурата на реакционната смес да не е по-висока от 25° С След 7 часа разтворът ое охлажда до 18° С като се контролира непрекъон то чрез тънкослойна хроматография· Прибавя се разтвор на концентриране хлороводорода киселина (6 л) във вода (45 л) и сместа се бърка един час· Утайката ое отстранява чрез филтруване, промива се с толуол (2 х 45 л ♦ 2 х 23 л)· Органичният слой се промива е вода (225 л) но наситен разтвор на натриев хлорид (4 х 45 л), водният разтвор ое екотрахнр с толуол (2 х 23 ♦ 1 х 30 л), органичните слоеве се събират и сушат с натриев сулфат (15 кг),

- 9 • ·

Органичният слой се филтрува, ; пропива. ics'Jc тбйуЙ (2 х 15 л) и се изпарява във вакуум до 85 л. Прибавя се метанол (240 л), охлажда са до 0° С, филтрува се, промива се с метанолполуол 9x1 (49 л) Аетанол (98 + 60 л) за да се получи бял кристален продукт с т.т. 129-130 °C (доби 19.4 кг, 52.7 а, /X /_д ²⁰ -116° (С » 1.26, CHjCb».

ПР.-ЦЕР Ϊ

Получаване на 3,3а ,4,5,6,6а-хексахвдро-2-оксо-4-/5 ·фенил-З ·( 1) -хидроксипент-1 *-енмл /-5-( 4 *-φβΗΗΠ-6βΗ80клокси)-2Н-циклопвнта/УФуран (съединение с формула VI)

Смес от 1.04 М литие»-три(оех-бутил)-боров хидрид (418 мл₉ 0.434 мела) в разтвор на тетрахидрофуран и сух диетилетер (420 мл) се охла» да до -130¾. Съединението о формула (VII) (200 г) се разтваря в тетр хидрофуран (1000 мл) и диетилетер (900 ил), охлажда се до «130° Сме прибавя към горния разтвор на боровия хидрид в продължение на една мм нута. След 5 минути реакционната смее се излива в смес ст вода (5.5 л, 2 м разтвор на натриев сулфат (250 мл) и наситен разтвор на сол (500 мл) и се бърка при стайна температура 15 минути. Разтворът се промива последователно с вода (2 л), етилацетат (1 л) и два пъти с порции от до 200 мл наситен разтвор на сол, cyan се над безводен натриев сулфат и се изпарява при намалено налягане. Полученият течек остатък се прехвърля в колона съдържаща силикагел (5 кг). След елуиране със смес 7 ; 1 от метилекхлоркд и етилацетат и прекристалмаиране в смес от етилацетат (80 мл), диизопропилетер (160 мл) и хексаи (80 мл) се долу чава бял кристален продукт от съединението от заглавието с формула (VX) 69.7 г о т.т. 129 - 130° С Λχ /д » -108° (С 1, етилацетат).

ПРИМЕР 4

Получаване на 3,3а ,4,5,6,6а-хек сахидро-2-оксо-4-Д »фенкл-3 »(1)-хидрокоипент-1 *-енкл/-5-(4 *-фенил-бензоилоксж)-2й-циклопеита/_ъ/фуран (съединение с формула VI) • 10 Към суспензия «а вкопа о. .формула ^ΠΪ)* (1К$:кг) в метанол (4.5 а и хлороформ (200 л) при бъркане и охлаждане до -3 до -5°С се прибавя натриев борохждрид (2.38 кг) (реакцията се проследява с тънкослойна xj матография). Реакционната смес се излива във вода (20 л) и са прибавя концентрирана хлороводорода киселина (12.6 л). Сместа се суши върху с силикагел (30 кг), филтрува се» промива се с хлороформ (60 ♦ 30 л). органичният слой се концентрира до 60 л н се хроматография върху две колони· И двете колони са запълнени със силикагел (135 кг) и толуол (300 л). Като елуент се използва последователно и при двете колони толуол : етилацетат 666 л : 133 л t (250 л : 150 л) и след това етнлацетат· Фракцията V (410 л) се концентрира под вакуум до 35 л. Към остатъка се прибавя динзопрспилетер (90 л), охлажда се др О°С/ -5° С и се бърка в продължение на един час, Вялият кривнало продукт се филтрд ва и се промива с дннзопропилетер - етилацетат 3tl (16 л)« Добив 7# 38 >* * кг (38 %). Тънкослойна хроматография: К* « 0.5 (силикагел! етилацетат] (J.36 /етилацетат:хаксан 1:1/ Д / « -101.59 (С « 0,69 СН^СМ). ШМЕБР 5

Получаване на 3,3а, 4^,б»6а-хедсахндро-2-оксо-4-/5«* фенлл-3 •(1)-хидроксн-1 «-вентил/-5-(4 «-фенил-бензонлок.4>

си)-2Н-циклопеита/с/фуран (съединение с формула V)

Към разтвор иа 3,За,4»5»6»6а-хоксахидро-2-оксо-4-/5«-фоиил-3«(1)· хидрокоипент-1 *-еиил/-5-(4 *-фекил-бензоилокси)-2Н-циклопеата/1Уфуран (70 г, 144 ммола) в етанол (2 л) дри 18 - 20° С се прибавят катализат» * ♦ паладий върху въглен (7.0 г) и натриев нитрит (3.5 г, 50 ммола) под формата на суспензия във веда (100 мл). Сместа се бърда в атмосфера и; водород е налягана 5 бара в продължение на 90 минути· «лед катад] заторът се отфилтрува» прибавя се 1 модерен разтвор на хлороводородна киселина (100 мл) и сместа се бърка при стайна температура 1 час. Сле;

* * като разтворителя се отстрани при намалено залягане, маслообразиня оо татйк се разтваря в етилацетат (700 мл)»

- 11 4« ·· ····

Водната фаза се екстрахира да:дай’ е..й0адаат.с порция от яо 200 мл и събраният етилацетатен разтвор се промива двукратно с порции от по 100 мл наситен разтвор на сол· След като се суши над безводен натриев сулфат и изпаряване на разтворителя, съединението от заглавието е форм мула (V) се получава като маслообразен остатък с добив 95 % и If стойност 0.23 (система аа проявяване хексаи/етилацетат 1:1), /^/д « -66° (С«1, етилацетат)· ИЧ спектър заснет на Цайс Сглкорд М-80 тип спектрои пр) (KSr, см^-1)i 3500 (ОК), 3020 (СН аромати), 29*0 , 2860 (СН апфат на), 1770, 1710 (0=0), 1610, 1500 (ароматни пръстенни вибрации), 1290, 1190, 1100 (С—0—С), 850 (р-субституираиа ароматна група), 750, 700 (моносубституирана ароматна група).

ПРЯИЕР 6 ~

Получаване ва 3,3а,4^5,6,6а-хексахидро-2-оксо-4-/5*фенил-3 ·( 1)-хидрокси-1 *-пентил/-5-( 4 «-фааил-^ензаа:окан)-2Н-цжк циклопента/г/фуран (съединение е формула V)

Към разтвор на съединението с формула (VI) (7,2 кг) в абсолютен * етанол (200 л) и при температура 15 -.20° С се прибавя суспензия от 10 % паладий върху въглен (1.4 кг) и натриев натрит (0.72 кг) във вода (36 л). Разтворът се бърка в атмосфера на водород (1200 ^и) в продъз жение на 3 чаоа като процеса се проследява чрез тънкослойна хроматогр! фия· Прибавя се 2 моларен разтвор на хлороводородаа киселина (105 л) ι се бърка при стайна температура 1 час· Катализаторът се отстранява чр филтруване, промива се о абсолютен етанол (20 и). Разтворителят се отстранява под вакуум като се концентрира до 50 л. Получаващото ое маел се разтваря в толуол (140 л), промива се с : ’ разтвор на сол 15% »

(3 х 30 л). Водата фаза се промива е толуол (20 л). Събраните органи ни екстракти се сушат над натриев сулфат (10 кг) и натриев бикарбонат *

(0.5 кг) и ое филтруват· Утайката се промива с толуол (30 л). Разтворителят се отстранява под вакуум до остатък от 90 л който се използва директно за следвания етап. Остатъкът съдържа съединението с формула (7.05 ST, 98.7 %).

ПРИМЕР 7

Получаване на 3 ,3а ,4,5,6,6а-хексахи дро-2-хидрокси-4/5 Мвиил-3 ♦( 1)-хидрокси-1 ’-пентил/-5-( 4 »-фенилбензооокои)-2Н-циклопента/</фуран (съединение с формула IV) След разтваряне на 5»За₁4»5₁6»6а'-тсахидро*2-*оксо-#->/5»-феяид-5^|(2)-хидрокси-1 *-пентил/-5-(4 *-ф«нилбензожлоксн)-21йцжклопента/ь/^уж (65,7 г» 155 ммола) в сух тетрахидрофуран (550 мл) се прибавя на калян при температура между -85°С »-75° С дкнзобутнлалумнниев хидрнд (150 м 297 ммола) в разтвор на сух хексан (150 мл). Реакционната смес се бърк 10 минути ж ое налива в омае от вода(1 л) и 2 моларен разтвор на натриев бисулфат (500 мл) и се бърка 50 минути* Разтворът се промива с етилацетат (1 л) н след това двукратно с по 500 ми ж събраната органич на фаза ое промива два пъти с порции от по 200 мл волев разтвор. Органичната фаза са изпарява под намалено налягане при което се получава и маслообразен остатък от продукта от заглавието с формула (IV), който се използва в следващия етап без почистване, Й « 0.25 (бензол/етилаце тат 1 I 1).

ПРИШР 8

Получаване на 5,5а »4,5,6,6а-хексахидро-2-хидрокси-4/5 ’-фонил-З •(I)-xopOKCH-l *-пентил/-5-(4 »-фенил-бен8онлокон)-ем-чиалопента/б/фуран (съединение с формула IV) Разтвор на диизобутилалуминиев хидрнд (ДИШ) (9.1 кг) в сух толу ол (51 л) се прибавя към равтвор на съединението о формула (V) (8*8 кх в толуол (70 л) при бъркане и температура ->72 до -80°С. След 1 чао nim проследяване на процеса чрез тънкослойна хроматографжя се прибавя етилацетат (5 л) и след това натриев бисулфат 1 М (240 л). Органичният слой ое отделя и се суми върху натриев сулфат (9 кг), филтрува се ж се промива с толуол;етилацетат (5 и : 5 л). Водният слой се промива с етилацетат (5 х 55 л). Събраните органични слоеве се сушат над натрие!

♦ · · · · · · * сулфат (9 кг)* филтруват се spcmsbw’с’толуол : етилацетат 1 : 1 (4С л). Органичните слоеве се събират и се прибавя толуол (100 л) и »

триетиламин (0.5 л) за стабилизиране на триола, Разтворът на триола се хроматографира върху силикагел (Я кг) зареден с толуол (60 д)* като за елуент се използват толуол ; етилацетат (1:1) (400 л) и етилацетат (560 л) респективно. Събират ос следните фракции в следната последователност: Фракция I (50 л). Фракции II и III (всяка по 4С0 л), фракция IV (230 л). Фракция III е богата иа желания продукт. Разтворителят се отстранява под вакуум, Към остатъка (20 л) се прибавя диизопропилов ei етер (ДОЕ) (65 л) и ое охлажда до 0° С. Образува де утайка* която се филтрува и промива с &ΊΙ2 : етилацетат 3:2 (2 х 10 л) за да се получи бял кристален продукт о добив 2.8 кг (63,1 щ)· Излишъи от ДЖШ се из« ползва за да се отстрани РРВ при редуциране не съединението о формула (V) в съединение с формула (IV).

ПРЖЕР 9

Получаване на 3*3а* 4, 5* 6* ба-хексахидро-2^-дихядрокси-4-Д Менил-З ^,(2)-хидрокон-1 *-пентил/-2Н-циклопента/_г/фуран (съединение с формула III)

Смео съдържаща 3,3а ,4 ,5 ,6 ,6а-хексахидро-2-хидрокс»-4-Д •-фенил3 *(2)-хидрокси~1 «-пентил/-5-( 4 Мепилбензо1йоко1)-2Н-циклопеита/ b /~ фуран (65.2 г, 1^3.4 ммола), калиев карбонат (19.0 г* 133.4 ммола) и метанол (330 мл) се бърка при 40 - 45°С 5 часа, след това ое охлажда до 0° С ι стойността на pH ое наглася до 7 - 8 чрез бавно прибавяне ш 1 М разтвор на фосфорна киселина. След отфилтруване на утайката, филтратът се промива два пъти с порции от по 70 мл вода и олед това два пъти със смес от 2 : 1 метанол (30 мл) и вода.

След като ое прибави наситен разтвор на оол към филтрата и ое ек< трахира четири пъти о порции от по 250 мл етилацетат, събраните орга/ ничии слоеве ое промиват със солев разтвор, сушат сс и се изпаряват под намалено налягане. Получената твърда маса ое изпарява под пама лено налягане. Получената тзър/>.^0^.^._:р.аВт^Ж^:в етилацетат (100 мл при 60° С, прибавят се 100 :ш даизопропилов е^ер кь:л разтвора, охлажда ое до стайна температура и бавно се прибавя хексан (200 мл). След като сместа се бърка при 0°С, образуваните кристали се отфилтруват, промиват се два пъти със смес от 2 : 1 диизопропилов етер и етилацетат (порции ст но 30 мл всяка) и се суши за да се получи съединението от з заглавието под формата на бяли кристали с формула (XII) (35.93 г. 87.9 М) с т.т. 103 - 106° С /ί^./д » -47° (С « 1, етилацетат).

ИЧ спектър (заснет на Цайс Спексрд тип МО спектрометър) (КВг, са¹): 3360 (ОП), 3030 (СВ ароматна), 2980, 2960, 2920, 2860 (Сй алифз тна), 1600, 1590, 1570, 1500 (аронатии пръстенни вибрации), 1090 (С-0♦ · t · *

G), ЮОО /С-О*(Н)/, 750, 700 (мсносубститукрана ароматна група).

^Й-ЯМР спектър (заснет на апарат на Врукнер ТО 80, спсх^* _ΪΜ3стандарт, С>Р»Ь ?»23 (я, &н, aromatic в), 5.64, 5.51 (d, 1Н, i-H), 4.63 (в, 1Н, 1-Н), 3.90 (1Н, 7-Н), 3.60 (1Н, 3**Н).

Продуктът представлява 1 : 1 снес на екзо и ендо изомери» ПРИМЕР 10

Получаване на 15 Д^л-диждро-15( И)-17-фекил-18,19,20-тринор-Р8Г₂ (съединение с форцула 11)

4-карбсксиИ|тал’черифенилфосфониев бромид (147.2 г, 3.32 ммола) и калиев терц-бутоксид (186 г, 1.66 ммола) co прибавят към разтвор на 3,5а, 4 ,6,ба-хексахидро-2 Д-дахидрокси-4-/5 Монил-3*(В)-хидрокси1»-пеятил/-2Н-циклспента/ь/ФУРаи (33.9 г, 110.7 ммола) /съединение с формула (III)/ в тетрахидрофуран (500 мд) и разтворът се охлажда ДО -25 °C. Сместа се бърка първо при -20° С и след това при 0° С общо 6 часа. След това рИ се наглася иа 8 - 9 чрез прибавяне на 2 М разтвор на натриев бисулфат и тетрахидрофуранът се отдестилира под намалено налягане. След като към остатъка се прибави вода (200 мл), сместа се охлажда до стайна температура, утайката се отфилтрува и се промива дв« пъти с наситен разтвор ка натриев бисулфат с порции от по 200 мл и • · след това два пъти с вада (no.-lCO*:^.: Събрате’:дадни фази се промиз! два пъти с метиленхлорид (с порции от по 150 мл всяка) и pH ое наглаш на 5 - 4 чрез натриев бисулфатен разтвор и след това се екстрахира дам пъти с по 500 мл етилацетат. Събраният етилзцетатен разтвор ое промит два пъти със coneв разтвор (по 100 мл) и се изпарява. Гъстата течна суспензия ое разклаща с ацетон (100 мл) 10 тииути, утайката се отфтат] ва, промива се 6 пъти с 100 мл ода от 40 : 25 (обемно) диизопропилов етер иацотон всеки път и филтратът co изпарява под намалено налягане за да ое получи съединението от заглавието с Формула (II) под формата на меолообразен остатък о добиз 85 %, което ложе да се превърне в съединението с фор^-ла (I) без предварително да се пречиства.

ПРИМЕР 11

Получаване на 15,14-дихи2фО-17-фенил-18,19,2О-трийОр-1РСГо _ч Зсъединенио с фор^ла III)/

Към суспензия от 4-карбоксибутил трифено фосфониев бромид (5.52 кг) в тетрахидрофуран (40 л) в атмосфера на азот, при бъркана « температура о - 5° С са прибавя калиев бутоксид (4.49 кг) и ое бърка 20 мю ти при стайна температура. Иъм получения червено оранжев разтвор на илида при -15 до -10 °C ое прибавя съединението е формула (111) (1.23 кг) в тетрахидрофуран (8 л) и сместа се бърка 4-7 часа при проконтре лиране чрез тънкослойна хроматография. Реакционната смео се разрежда с вода (25 л), промива се с толуол (25 л) и органичната фаза се отделя. Водният слой се промива с хлороформ (Зхбк), подкислявв се с натрие! бисулфат 2М резтвор (15 л), екерахира ое последователно с 18 л етилаце тат и след това 22 пъти с по 6 л етилацетат. Органичният слой се прою ва с 15 ^-ен разтвор на натриев хлорид (2 х 6 л), суши се над натриев сулфат (0.4 кг) и се филтрува. Утайката се промива да пъти с етилацетат (4 л). Разтворителят се отстранява под вакуум» суспензията ое разклаща е Диизопропилов етер - ацетон 2:1 (18 л) за да изкристализира .» Г страничния продукт трифенилфоофокоида, които се отстранява чрез фия- 16 • · ···· · · · · · · ···· труваие, промива ое о диизопрорилод етфф J .ацетон’1:1 (4 х 3 л). Орга• · · ««· · · · ничният слой се концентрира под вакуум за да се получи съединението с формула (II) което ое използва за следващия етап директно, без да ое изолира· ПРИМЕР 12

Получаване на 13,14,-дихидро-15(1)-17*фенил-18,19^0>· * · '

-тринор-РСГ^ у изопропилов естер /съединение с формула (I)/ След като се прибави безводен калиев карбонат (22,95 г) в изопропилйодад (37·55 г, 221.4 ммола) към разтвор на суров 13,14—дихидрс* · #

15(1)-17*фенил-18,19,2О-трииор-Р0П_{2 s} в 200 мл сух диметилформамид (50.64 г, 110.7 кола), получен в пример 6, сместа ое бърка при 50° С 5 часа. След това реакционната смес се излива в смес от вода (900 мл), 2 М разтвор на натриев бисулфат (120 мл) и етилацетат (500 мл). Воднат фаза се екстрахира о допълнителни 500 мл етилацетат· Събраните етилаце татна фаза ое промива последователно два пъти с 2 $-ен разтвор на литиев хлорид (всеки път с по 500 мл), с наситен разтвор на натриев бике бонат (100 мл) и два пъти с по 200 мл солев разтвор. Суши се ΛΙ и етоацетата се изпарява под намалено налягане. Маслообразният остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (1 кг) съдържащ силикон гел при използване на опее от 20 : 1 метиленхлорид и изопропанол като елуент, след това върху силикагел (900 г) при използване на смес от 1 ί 1 етилацетат и хекоан като елуент за да ое получи след изпаряване безцветно маслообразно съединение (16 г) с формула (I), »

0,42 (диизопропил етер/ацеток/вода 40 : 25 ι 1), /-Ч/ц *34° (^с ® 1» ацетонитрил).

ИЧ спектър (заснет на спектрометър Цайс Спекорд тип М-80, при използване на течен филмов метод между BaCI листове) (см*¹): 3400 (OH) _f3060 (Сй ароматна), 2990, 2930, 2860 (СН алифатна), 1730 (С»0), 1600, 150 (ароматна пръстенна вибрация), 1110 (С-О-С), 750, 700 (моносубституирана ароматна група).

• 17 a

Лми*® спектър (заснет на.-МраЗ JJpfeeMQ ¥>0» спец, ths ···· · · · · ···· · . · ·

Вътрежш стандарт» р₽м)| 7.24 (е. 511, aromatic ΐι), 5.44 (dd, 1H, 6• H). 5*41 (dd, 1H, 5-H). 4.99 (*· 1H, —vu- isoproparol), 4.17 (в* 1H, 9-H)_t 3.94 (·· 1H, 11-H), 3.66 (а, 1H, 15-H).

ДРИЖР 13

Получаване на изопропилов естер на 13,14-дахидро-17-фенил* » >

,19,20-трмнор PGF_х /Съединение о иОца формула (1), в която 1 означава изопродмлова група/

Яъм суровия продукт с формула (II), разтворен в диметилформамид (6 л), се прибавят калиев карбонат (1.24 кг) и изстрадал йодид (1.15 л и сместа се нагрява до 45 - 50° 0 в продължение на 5 - 7 часа за което време реакцията приключва (проследява се чрез тънкослойна хроматографи Сместа се разрежда с вода (2.8 л), подкислява се до pH 2 - 3 с натриев бисулфат 1 м разтвор (13 л). Водният слои ое екстрахира с етилацетат : хексан (3 : 2) (3 х 9 л) след което органичният слой се прашна с вода (2 х 4 л) и се суши над натриев сулфат (1.5 кг) и се филтрува. Утайкаа се промива о етилацетат (2 х 1.5 л), концентрира се под вакуум при което целевото оъединенда остава като светлокафяво масло· Сдавено наслс (2.7 кг) се подлага.на колонна хроматография двукратно върху силикагел

Суровото масло се разтваря в ДЯП : ацетон 3:1 (S л) и се хромато! графира върху силикагел (70 кг) като за елуент се ицползва ДЯП.Е : sues тон 3 : 1 (1200 л) и се събират пет фракции в следващата последователност : 1 (280), 11 (50), 111 (10), IV (270) и V (70 л). 8ъв фракция IV се съдържа май-голямо количество от продукта (проследено чрез тънкослойна хроматография). ерекцията се концентрира във вакуум. Полученотс масло се разтваря в дихлорметан (6 л) и со хроматеграфира върху силш» гел (20 кг) дри градиентно елуиране с дихлорметан (20 л) и далормета1 : изопропанол 40:1 (61.5 л), 30.1 (20.7 л) и 5:1 (60 л) последовател» Събират се пет фракции в следната последователност: I (127 л)» IX ·· ···· ·· ·· ·· ···· (0.5 я), III (0.5 л), IV (12*β)./_:ν £5; ц)^:. «Шербета не Фракциите ое • · · « ·· ·· ···· ·· .·· проверява чрез тънкослойна течна хроматография и високоефективна течна хроматография. Установява ое, че фракция IV е чиста* Разтворителят ое отстранява във вакуум, жълтеникавото масло се обработва о активен въглен (0.11 кг) в изопропанол (6.2 л), филтрува ое и ое промива с жзопрс панол (2 х 0.56 л). Разтворителят ое отстранява под вакуум (0*2 бара) при 40 - 50° С за да се получи целевото съединение под формата на без« цветно до бледоолтеникаво масло с добив 0.96 кг, 55.5 %.

ПРИМЕР 14

Попучовеие на 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2,5-дихидрокси-4/ -/5 «-фенил-3 *-( 8)-хидрокси-1 •-пентил)-2Н-циклопента/ь/· фуран (съединение е формула III)

Разтвор на 5,За»4^,6,6а-хечоахидро-2-оксо-4-/5Менил-3*(1)-зяД] рокся-1 Мюнтил/-5-(4 *-фенилбен8Оилокси-2П-циклопента/Ь /фуран (6*8 г 14 ммола) в безводен толуол (82 мл) ое охлажда до -80° С и при охлажда не се прибавя на капки диизобутил алуминиев хндрид (9.1 г» 64 ммш) разтворен в безводен толуол (31 мл). Реакционната смес се бърка при т< температура между -70 °C и -80° 0 до приключване на реакцията (около С 1 час). След това реакционната смес се излива в рдномоларен разтвор на натриев бисулфат (204 мл), бърка ое 45 минути и след разделяне иа < фазите· продукта остажалвъв водката фаза се екстрахира с етилацетат. Събраната органична фаза се суши над безводен натриев сулфат и се прехвърля в колона напълнена със силикагел (34 г) и толуол (60 мл). Целевият продукт се елуйре със смес от толуол и етилацетат. Фракцията, съ държаща чистия продукт, се изпарява до обрм 20 - 25 мл и продукта изкристализира при използването на диизопропилов етер (65 мл). Полученият продукт ое промива със смес от диизопропилов етер и етилацетат з да даде съединението от заглавието (2.8 г) с формула (III) и т.т. 103 - 106° С.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на 13,14-дпхидро-15(й)-17-<енил-18Д9|2Отринор-РСГг _ч естери с обща формула (I), в която 1 означава наситена или неиаситене празоверижка, с разклонена верига или циклична алкщлова или фенилова или бензилова група (I) омдшевмв е формула (Ш), характеризиращ се с това, че се състои з редуциране т оксо група в о* страничната верига на (VII)

ч.

/.....

υ транофермиране на полученото ?>,За,б,Ь>,б,6а-хеаоахидро-с-оксо-4-/5«фенил-3 •(Ю*ВДрокоипент-1 »-енил/-5-(4 *-фониябензожЕшк?акси)-2Н-цикло· панта/ь/Фуран с формула (VI) (VI) ·· · V · · · · · · · · ···· ·· · ···· ·· · чрез хидриране до 3,3а Д,5 Мз®нил~З^е(>)~Х1 хидроко»-1*-лвнтмл/-5-(4 М^нилбевзоютокои) —Н-циклопептаД/фуран е формула (V) (V) редуциране на съединение с формула (V) до 3,3®, 4,5,6а-хекеахидро-2хидрокси*4-/5 *-фенил-3 •(Ю-вдрокси-! *-пентил/-5-(4 *-»енадбензоилокси: 2Н-ци*слсшентаД/фуран о фср^ле (IV), (IV) ¹ /А отстранявайки защитната група иа съединението с Формула (IV) за да се получи 3,3а,4,5,6,6а-хекса: окси-1*-пентил/-2Н-цш£лопента/ь/Фураи с формула (111) (III)

X.

\,

...... _χ , .. У .' след това трансформиране насъединението с формула (Ш) до 13^.4-дих ро-15(2)-17-фенил-18,19,20-тринор-РСр2_ч с формула £11) чрез използваме иа ^арбоксибуто-триф^н^осфониев халогенид и вайнакрап трансфериране «а съединението с формула (11) със съеданаиже с фсракула £ * X, в която £ има значението посочено цо-горе»'Х ознамава хологед, сулфат, иезил, то зил или всяка друга подходяща група₉ в 13 Дй ^^^0-15(2)-17^1^^-11/,19 ^О-трино^СФ^^ v обща формула (]
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че вклда ва редуциране на съединение с формула (VII) чреа използване на литиев три(сек-оутил)оороз хидрод или натриев боров хидрид.
3. Метод съгласно претенцип 1, характеризиращ се е това, че внлю* ва хидриране на съединение с формула (Vx) в држеъствие на катализатор паладий върху въглен,
4. кезед съгласно нретеиция 1, характеризиращ сс с това, че вил» ва хидаране за съединение с формула (VI) в присъствие на натриавв coj
5. ъетод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, -че вклю¹ва редуциране не сконовото съединение с формула (V) в еиолно съединение с формула (И) при използване на дкиаобутилалуминмев хидрид.
6. метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че отст· раняването на 4*факилбеи8иолокс» защитната x'pyna от съединението с формула (П) се извършва дри използване на смес от калиев карбонат и метанол.
7. метод съгласна претенция 1» характарязнращ се с това, че вклв зз ззанмодействио на съединение с формула (х-1) о 4-карбскиииутил-три феолфосфодиав бромид в присъствие на калиев терц.-бутоксид в разтво рител от атерен тип.

- 22 • · ···· ·· ·· ·· ····
8. Метод съгласно претенция ϊ.,. Ьракт&ризгра^ се с това, че включ

·.·*··* ······ ···· ва алкшшране на Ρβί7 < производно с Фор^гла (И) е изопропил йодид в присъствието па калиев ксрболат в органичен разтворител·
9. Метод съгласно претенция 1> характеризиращ се е това, че включ аа изолирало (разделяна) жз съединенията с формули (VI)« (V) и (III) в хода иа синтезата като се излиза от съединение о формула (VII) и, nj при желание, пречистването и?х чрез прекристализация,
10. Метод съгласно претенция 1, хграитеризиращ се с това, че редукгдата на съединението е форт.ула (V) и отстраняването на 4-фенил$€

Мм»’ беЕзоплоЕСи защитке??. група от полученото енелно съединение о формула (IV) се извършва при паползвсяе на дазебутнлалуминиев хидрид в толуоз
11. 13Д4-дихидро-15(Й)-17~фенил--18,19,20-трияор-Р0Г2 _ч 0 форму* ла (II).
12. 3,3а,4,5 ,б,ба-хеасахидро-2,5-дихидрокс»-4-/5*-фвнил-3’(1)хидрсхси-1*-пентугл/-2Н*11иклопента/Ь /фуран с формула (III).
13. 3,3а ,4,5 ,^-хексахидро-2-хидрокси-4-/5 •еф^нил-З ♦( 1)-хядроюси-1*-пентил/-^-(4-(?онилбен80Ш10кои)-2Н-циклопента/ ь /Фуран о формула (IV).

** 14. 3,3а ,4,5 ,б ,ба-хвЕсяхицпо-2-оксо-&~/$ Менил-3*(1)-хидр0КС1»·

1’-пептил/-5-(М^;:®нилбвлзоилокси)-2В-циклопента/Ь/фуран е формула (V), литература

1. Европейски патент * 0.170.258