BG97632A - Индолови производни,методи и междинни съединенияза тяхното получаване,фармацевтични състави,коитоги съдържат,и тяхното приложение - Google Patents
Индолови производни,методи и междинни съединенияза тяхното получаване,фармацевтични състави,коитоги съдържат,и тяхното приложение Download PDFInfo
- Publication number
- BG97632A BG97632A BG97632A BG9763293A BG97632A BG 97632 A BG97632 A BG 97632A BG 97632 A BG97632 A BG 97632A BG 9763293 A BG9763293 A BG 9763293A BG 97632 A BG97632 A BG 97632A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- rti
- compound
- имат
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 190
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 and X is H Substances 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 claims 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOFONJHDHNAZAW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1OCCN1 VOFONJHDHNAZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFTHUBZIEMOORC-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-enamide Chemical compound CC=C(C)C(N)=O KFTHUBZIEMOORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims 1
- IQIWOSWTMNTSSO-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IQIWOSWTMNTSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001061260 Emmelichthys struhsakeri Species 0.000 claims 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 21
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 2
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 abstract 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 abstract 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 12
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJMUOUXGBFNLSN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=CC2=C1 BJMUOUXGBFNLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCAREAVVCFQHW-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-n-hydroxyformamide Chemical compound ONC(=O)C#N RQCAREAVVCFQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOZOGWDOYOCCL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1-methylindole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C)=C1 AVOZOGWDOYOCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKXJRZPVDLHFY-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCCC1C(O)=O VSKXJRZPVDLHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061334 2-phenylphenol Drugs 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFAEMJNNJGKFS-UHFFFAOYSA-N 3-ethylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCC1CCCC(C(O)=O)C1 LWFAEMJNNJGKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJYXVWHRKCNYKU-UHFFFAOYSA-M 4-ethylhexanoate Chemical compound CCC(CC)CCC([O-])=O KJYXVWHRKCNYKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012579 ADSL gene Proteins 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100020775 Adenylosuccinate lyase Human genes 0.000 description 1
- 108700040193 Adenylosuccinate lyases Proteins 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- GLSUOPQDJSSVHR-UHFFFAOYSA-N CC1CCC(CC1)N=C=N Chemical compound CC1CCC(CC1)N=C=N GLSUOPQDJSSVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100258093 Drosophila melanogaster stum gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100258095 Mus musculus Stum gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHAOPXGDLWQQM-UHFFFAOYSA-N N.[K] Chemical compound N.[K] FHHAOPXGDLWQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000235342 Saccharomycetes Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZYLAXEYRJERI-UHFFFAOYSA-N [Li].[Zr] Chemical compound [Li].[Zr] LFZYLAXEYRJERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011952 anionic catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WAMQCQBFDCLSBF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-hydroxyprop-1-enyl)piperidine-1-carboxylate Chemical group OCC=CC1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WAMQCQBFDCLSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- IRKNCZFVEXIBSF-UHFFFAOYSA-N cesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Cs+].CC(C)[N-]C(C)C IRKNCZFVEXIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 description 1
- 229910052802 copper Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005424 photoluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000001835 salubrious effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Lasers (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до индолови производни с формула Тези съединения са полезни психотерапевтични средства и активни серотонни(5-НТ) агонисти и могат да се използват при лечение на депресия, страхови състояния, нарушения в храненето, пълнота, злоупотреба с лекарства, главоболие, мигрена, болка, хронична болка с пристъпи в половината черепна област и главоболие, свързано с увреждане на кръвоносни съдове и други нарушения, възникващи от недостатъчна серотонергична невротрансмисия. Съединенията се използват и като действащи върху централната нервна система антихипертензивни и съдоразширяващи средства. Изобретението се отнася също до методи и междинни съединения за получаването им, до фармацевтични състави, които съдържат активните съединения, и до тяхното приложение. 28 претенции
Description
fer. Ϊ 35 FTWFOSP ПРОИЗВОДНИ Ваетеявете изобретение ое отнаея де инделоев яреваиодвж, деметода в нежджжяв еъедивевия еж тяхното велучававе, де фармадевтжчя]състави жевте га съдържат ж де тяхната уветреба в кедхцввата«Лктяв~авте еъедввевая яж яастолдото жаебретекие оа нолевиж при лекуванена мигрена в другв неразаодокеягя. Иевеетиж са 5-занестеаж -З-ажноалкклови жндодв /1/, /2/ в/З/.За тееж оъеджнеяив ©е твърди, че еа аелезии ярж лекуваме намигрена, Овисаяж са З-а^линоалчил-Ш-индел-З-тиоамиди в карбокеамвдж/V .Твърди се, че съединенията оа яолееии врж лекуване яа овръхяаяр!женке, белеетта яа ^вймояд в мигрена. /5/ ее отнаея де 3-аолж:хждро-акрждвл*5«ааместеяж-1Н-вндвлв.За съединенията ее яоеечаа, че имат SHTl-рецштор-агояистичиа всъдеетеснявада активност в трябва да бъдат полезни ври лекуване на мигрена· Овжеавв са М-яваеридвнвяхввделвл! етжл-алхаи еулреяамвдвжпроваводви /в/,3а съединенията ©е посочва, че имат SHTl-рецептор- -2- агоижетвчча в оъдоевкваща ахтжзноот в тряйва да бъз&т полезни аржлекувалето аа йолкж в главата. Яжвмиж.жмадмох? Настоявате взейретеиие се отнася до съединения о Формулата!
(U въдете & · 0,1 кла £ t ооиачава водород I *g · жойрав е» >одор(род, хаяогов / аавржмор флуор, хлор, «ром влв Йод/, цваяе» 01*-/OKg/w * /0-0/ К»8»е * */СН8/м* 5 -/СИ^-Ш^/О-О/^
OjjSg, -/снри- S/O/J^t - Nt7 /о-0/HBjij, -/(«^-«l/e-O/OB, -ΟΒ-ΟΗ/Μ,/^θ I, ss · Ю«]МЖ n мдоредв 0^ до S* алкжл в ярава влв равкловояа верига } 1* · войрав отводород, до Сд авввя в -зрвя>, Жд в 1* аоотделво еа войраяж отводород, 0χ до Сд адявл, арвл в 0χ до С3 алкжл-аркл влв lg в 1деа воотв оаедве, за да ейразуват 4,6 влв в членен аръотев | 1?в 1д аоотделво еа взйраяв от водород, де Од алкжл, арвл в 0^до Сд алхжл-аржл £ 1$ е изйран от водород, де 0* алкжл, арвл в°1 *· °3 ***Η*-®Ρ·* I *ю · вайрая от -/ОО/Ml^g в »50*МЖдрд*къдото 1д в 1д вмат горепосочените зяачеяжл в -ΝΙ^/ΟβΟ/ΐθ» ~N*f $0g»8 е -К1? /С»0/Н1д1д , -5V0/*ta в -ИЖ^/О-О/ОЖд» къдото Ж?, 1д в вмат гороаооочоажто значения v К · СМе* влвЗ^ Ϊ · 0, t влв 2 | | с 1 влв Й в гореаооечеякто арвловж грувв варвлеввто части на горната алквларвловв грувв еа вайравв аоотделвоот Фоввл в задестон ревал, къдото споменатия· заместен фонмл можеда йъдо оамоетев е едва до трж грувв, взйравж от 0^ до С* алкжл,халогов / например рлуор, хлор, «ром влв йод/, хкдрокож, циаяо,карйокеамждо, нвтро в до С* алкохов в техавте Фармацевтично- -з» зовеежмв еолв.Теем окедьиевмя оа полеаяв арж лекува*· яа мвгревав друга аераеаело«ежжя*Сведвмевжята е формула I» жъдето 8g оевачааа-CH-CH-SPj θ оа яолееав овд© така в като межджяяж оьедииеяия ва подучаваже яа друга оведжневжл в форвула X. Сведажеввяте яа жзовретеввете ввлючват вожчвж евтжчжж вооморас Формула I / иаар. «£ в Sенаацмомври/ в техжвте рацемячик ехмв*Оредаочжтат о« 8 внанц«о*хержте ара евовлачеиото хжралво мяото аавформула I. Оовеи ако не · яоозчеао иеж© друго» цжтвравят· тук алквлжвгруяв» както в алкжлввте чаетж яа друга груаа, аеоочежж тук Z навра-»мор алкокев/ могат да'х$>дат даяоЖва влв равжловевв в те могат овцетака да важат цаклвчиж / иаярямер цвклоаретяд, двкяовутжл, цвкло-леитил влв цвклохековл/ влв да евдат лвя«1ав влв разклоиеяж в даеадаряат дмялвчвм часте. Предиочжтажв еьедввеввя яа жаовретежмето оа океджяежяята еформула I» кадете 8^ оаиачава водород > 8£ оаиачава •ZCHg/j^—JkJgNЯР•ZOfig/j-MH $0gt8, * ΖσΗ/Μ·jOg», - ZOflgZM-Zc-o/>ia»5 жлж-»ZCMg/M-KiiZO»OZBg i 83 оаиакава водород жлж кетвл } i i lg яма? гореооо ок вижте авамевмя в техмвте фермадевтвчие-аоиоевмв воля.От яооечеаяте яв-горе яредоочжтавв оъедявевня, 8 еважцвемерятезр» овозвачеяото хжралко мяото в»в формула X ое аредяочвтат повече· Ояедвавдате оъеджяеакя оа осовеио предпочитани: Z8Z-S-M етоков-3-Z £ϊ-μ етвяяироявдвв-2-жлм елка/ -1й-вндол ; Ζ>Ζ-&-<ροΜ -3~ Ζϊί·ΜβΤΒΧΠΜροχΜ4Β»-2-ΐ4ΒΜβΤΒχΖ»1Η-’>ΚΛθχ Z®Z-S-Z 2-етилсулфонвл βτκ*Ζ-3-Ζ К-м етилов род « дка-2-аям етад/-1Н-жнд оя ZS/-5- Z2- яетвламжаооулфоажлвтмл^ -3- ZM- метилажролвджв— -2- илметил/ -1й- вадел > Z»Z -«· /£-метмяамвьооул йонжлет^ -3- Za®poflMjSBB -2- ηιμοτμΖ* —·1Η—> видел | ΖΚΖ - 5» Ζ2- меткламвмосудфоивлиетил/ -3— ZSJ- метвдпирояжджи — -г-жлметял/-1Н-жядвл } «ар«о?еза4ЖДО-3-/М--4втвлпвроладия-2-илметжл/-1Я-аидол j/»/ -в- /2-четЕДсул^счнле?^л/-3-/М-четклш1ролидин-2-вя-ме?»»я/--1И- вадел i ZS/- 8-/2-амйнеауя фоавдетецил/ —3—/-Я-явтилплроли дмя-Й-илметил/-—1Н — жядел } /1/- д-/2-амвноауяфоаллвТйл/ -3- /М—детмявдреявдиа -2-илмегид/—-14 — иадол j /$/ -Ь- /2-Ь1,Ь1-1й«<зт”«амгйОсулфои*летия/ -3- /Н-метклявролмдми--2-жлметвл/ - 1Н~ | /1/ —а— /й-фояглсулрояялетня/ -3- /М-метилякролкджж -2— -жлметвл/ -14- пядол } /в/ -3— /2-реиалеулрокалегжя/ -3— / К-метили? роладлж-2— влизтвл/ -in- жядол полугуицжяат t /$/ - а» /2-етялеулфоивлеткл/ -3— /М-металаиролждвж-2-алметал/--1Н-видел иелуеукцвяат | /й/ -5-/3-«еязолкарвоняламвноа?ея-1-еилл/ -3*/К-»е?илзкреяаджж~-2-алметжл/ -хн-жадел ; /Ж/ -й-/2-/4-иетвлфеяияау гроииж/ етил/»3-/1Я-ме*иляирелиджв-2~кл леткл/ —Хй— видел ь W -5- / 3— метжлаул^оижламаиопроя-1-еиия/ -З-ХМ-метилавроладаж- -2-мли9Тал/ -1Н- ивяол j /«/ -5-/2-етялеулфО'1жлетил/ -3- /М-2-тропвллирел»джж-2— алметал/-- 1Я- видел i /?/ -5- /S-етилеулфеквлетил /-?·- / пжроллдрв-2-ил.метнл/-1Н-жидел |/®/ -о-/2-/4-'леткленкдсулфоикл/етенил/ -3-/ К-м етил яж рояк джм~ -2- млметрл/ -«&- иядел ; /Ж/ -ь-/2-метилоулф'Оаа«»деетЕл/ -3-/М-мегклжкролвджж-Ж-жлкежжл/--1В- видел | я />/-3-/2-метклоул ?ояамкде,метжл/-3-/.Н-м@тиляяролида1а—2-жлметал/- »1Н« жядол. Сясдвадкте съединения за друго опецж$жчкж съодмкояея ханастоящото мзоОретет в! /9/- 3-/ М -м етил нвр ол и дкн-г-мдмего л/-1И«-жж два } /»/~3»^луо?~3-/М- <ет»лнкродидка~2-'ЖЛтетвд/’»1Н-ия4оя | /5/-5-ацеголанк«о~3~/Х~«етиляиролжджя~2~клмвтнл/-1Н*жидол | /9/ -δ-Оензклексзвх&рвон>:я«мжйо-3~/М-мегодя»рол»джн«*й-вл?4етжя/--ΙΗ—кидол ; /9/~S»/ 2-аадш окарв оаид втмл/ -3~/ W-и вго ля» рояяжжя-2-.жл метил/-—1Н—яндод > /9/-5-а?т»яочар0о-’В1метид-.>/ и-четаланродмдих-£«шшетжи^«1В~аам(де j/9/—5—4вТЖДСу вземали %С -3-/ М-^ЩТИЛЛГрСЛйДЙЧ-Й-ХХЛЛеТЕЯ/-11-ВЖД©Я|5 1/ Ж/-3-ач»неуудроиил-3-/ М-мотЕлгород£ДЕм-2-«ямегод/-1*М1вдод · Настоядсто язочретепве се отяавя съдо до дерч&вевтвчов е ъа чмта» а& аеклчаче на оъотояавя, ъзвранж ваможду свръхнапрежение,деаресия, зеочечо^етво, счуденяж в храяввето, пълнота, злоуяотрвОае лекарства, teoTc главочол^е, -огрева, водка в хроначча мелвкшшжле тристъях / 1ол«ъ » ноложваата червяаа ©власт/ х где.воволгв ,сз*рзаяо е кар!авяйв за чръ «сносни те съдове, който състав съдържаколичество от 5ъедиавмае с ^орг/ла I клк легоаа рархадезтачяо-поноома сол, ефективно сов лечението ва такива състояния врарчадевгячмо-тслосйч кссйтел. Настоящото жвовретея: е се отнася съцо до Фармацевгочежсъстав за легеузаке на разстройства, зъзнадазха ст недостатъчнасеротояоргжчаа яевротрахочксия / мачр. депресия, страж, иаруаовжяв храненето, пълнота, здеуяотрева с лекарства, глдзоволья, «тгрена, водка и хриаична нарокеиааална хечикрааия и главоволхо,е вързано е увреятаяе на хръвояоояв съдово/, вкятжац количествоот съодяаоииа с ^©рдуда х или негова ^ар.чадевтхчаоаоаовхмасол, което е ефективно при лекуването па такива състояния в рарм&аевтжчао-а смос хм нос ит ад· Наотоядото мзобретеяже се отнася съао до метод за лечояяо ва еъотояявя, жжбреяк мзчежду овръхна»режежъе, деярееая, страх,»езая@т»тке, яьляота, злоупотреба о лекарства, главоболие,нягреяа,бояха ж хроаячв® чарокежамадна хемжкраяяя / в яржстъаж/ ж главоболли© свързано в увреждане ма кръввносвж съдове, хоДто метод включваарвлагаяе яа бозааняк / ааар· чозек/, чел го ое нуждае от тжоааяечеяае на дадено келаччотв© от оъедкжемае с Формула 1 жлж неговафармажевтвчно-яолозмна зея, еректъано за лекуваме иа такова съотолняе· Настоялото жзобротвяме се ©тмаеж съдо до метод аа лечея^ема уврехдамия, въз нжк вадя от недостатъчна серотояергнчяа шевре»трааодмемя / яаяр· деареежж, страх, беяаяетвтие, пълнота, злоуяс-треба о лекарства, глазееолге, мъгрема, болка я хроявчяа хечжкра-м«я е яряотъяв ж главобол*©, свързано е увреждаме яа кръжеяоеяксъдово/» включва» яръяаг&яе да «оааанйх /яацр. човек/, който сенуждае от такова лечемно аа дадеяо количество от съедйнеяно сформула X лля негова рарчацелтячяоозояоежяа сол, ефехгжаяо задечеие на такова сьстолнюе· ааетолаото изобретение се отнася съцо де оъеджяая»е с рордуяатаг ' I.
къдото W оая&чава -«GgS^ М1И · 9 озяачава GHg мля ΰ«Ο | Л, В*, 2g в вмат горепосочен* те значения аа рораула I | в *11 ® взбрая от 0* до 0, алнжл, бевзвл ъяь арял, където арвляма гоиепосочеалте змачеят.Съедвиелъята з ^ордула V са чолезяв като лелджяая оъедваеяъя ара задушаването яа оъеднаеятя сФормула X· -β- Растокдсто изобретеше се отнася owe до метод еа лечениепа състояния, иабраяи измежду свръхнапрежение, депресия, отрах,«езапстатге, пълнота, здсуго-реба о лекарства, главоболио,мигрена,болка в хронична пароксвзпална хе-лгкраквя / е яржстъав/ ж главобол*лпе свързано с узреядаче аа кръвоносни съдове, който метод включваприлагяче на бозги-.пик / назр. човек/, кол то е· нуждае от таковалечтеве ма далеко ходнчмстао от съединение о формула I жлж неговафарнаеевт»чяо«похосн»да сол, е^октжано за лекуване ка такова еъстсянме. Настоялото изобретение се отнася ©ъдо до метод за лечениена увреждания, възникващ» от недостатъчна веротояергжчна яевао-тоанечвеня / аапр, депресия, страх, бсзалетатас, пълнота, злоупо-треба о лекарства, гдазсболяе, якгрена, Водка в хронична хешшра*Bi.« с лржотъпя V главоболие, свързано с увреждане аа нръзовоошсъдове/, вклкчвад прилагане яп бсзайпек /яапр. чояен/, който сенухдае от такова лечение на дадено количество от съединение сформула Ϊ вля негова ;?арчац^йтично-пояосима соя, ефективно за лечеим.о ча такова състояние, Настоягаото изобретете се отнася съд© до съединеше еформулата:
М където W означава -С0о1,„ млв Ж, ; 0 означава С1Ц хлн 0*0 |д, R|t Ж„ н Ijj ммат горепосочените значения за формула I | н*11 ® избран от 0^ де G® алкжл, бензжл алж аржл, където арвл има горепосочените аначеяяя•Съединенията а формула V са полезни като междинна съединения при получаването на съединения о Ф&рмула I. Светветае, «два група о* споменатите ηβ-rope межджнивов един давя включва •'ъвдиаеняя е формула»*»
квдете & , 9^1 в яма» горепосочените значения в едва вторагрупа от споменатите по-горе маждавнв ов единения включва оведяневя!е формулата»
8?дтмх1...... Ове .динени ята о форчуда I се получават чреа лицридаередукция яа съединение с .>с^чулата:
кадете lgt и н имат горепосочените значения, е хвдржденредуцирал агент е инертен спрямо· реакцията разтворител.Пеаходяцихндрндии редуцирали агентв включват лнтнЖ-алучважеа хвдрад,диАораа, литиев Шорхадрмд и натриев -горхидрид.Прадвечятавкят «3* реагент е литнЛ-алумвкиеа хидрид.Подходящи разтворители еа етера,такава като дветилетор, тетрахидрофураи, 1,4-двехеая в Х,2-днметокеиетан. Предпочитаният разтворител е тетрахидрофуран.Реакци-ята ое иовърниа ара температура от около 30*0 де около 100*0, еапредпочитано ври около 6S*b до около 70*0*. Съединенията с Формула X ое получават сме чре» каталвтнчяаредукция на съединение е формулата»
кмете lg,.. g и имат горепосочените значения, под атмеефереиа водород, за предпочитане ври налягане от около 1 до около 3атмосфери или като ое използува източник аа водород, такъв катоамониев форииат най мравчена киселина и инертен разтворител.Подходящи катализатори оа яаладик върху въглен, ?еней никел, < платинов окис, родим м рутенкМ. Предпочитания» катализатор е паладмк върху иъглеи. Подходйдм разтворители са 0^ до 0^ алкохоли,Η,Η-двметвлформамид, етилацетат и ацетонитрил.Предпочитаниятразтворител е отанол. Реакцията ое извирала ври темаература отоколо 0*0 де около 60*0, повече в е предпочита при около JSS*C. Съединенията с формула 1 ое получават също чрез алкилвражеие оъедвяенията е формула X, чъдето «3 - й в »g и мчат значени-ята, посочени за формула X, е алхмлхалогон»дн в присъствието на осмоза н в инертен разтворител. 1одходящж адкидхавогсяидв еа3 адквдхалогенидж й -халогеаид, къдото халогеимда е хлорид, Оромнди лодвд.йредл очи талият хал о геи и д е модид или йро«шд в присъствиетоиа не яодходяц източник иа йодид, такъв като натриев йодид.Лодхо* джщж основи оа терцяерните амжии и неорганичните основи .Предпочита-вата основа · матросе «арвонат. Подходящи разтворители са Ν,Μ·диметжлапетамжд, ХЧ,14-димет»дформамжд, дмметекежетаа, твтрахждре—Фураж, джхлерметаа, ацетоижтржл. Првдявчжтавжят разтворител еМ,К»дииетилацетамжд.Рвахцията е е из варива при температура отомело 0*0 де омело 150°С, за предпочитане вря около 120*0.. Сяеджяеавята о формула II могат да се получат чрез азаимоде^отвие ка магжезиоиа сол яа иядолово прежаводяо е формулата»
Кадете и имат горепосочените значения, е киселинен хлоридаа К-СО^Й**— продан, азетжджя-2-кар«онова киселина или М-ОО^^-пние-зличсва киселина / », 5 или ращеиат/, кадетеЙр има горепосочените зл?;.чмик.Кядодоеата магнезиева сол най—напред се дояучпза от взаимодействието ча видол с ;зорш>ла IV оалкил или арждлагнез! ев» у.логелид, за предпочитан© етилнагиезиевЗромид.О^икаовеио реакцият·.. ас изварява в инертен разтворител ар·температура ?1еаду около -30®С к около 38*0, за предпочитано и риоколо 25*С. Подходящ? разтворители включват дпетилетор, тетрахидро·фурав, г др^гя ал--гловв етерг. Предпочитаният разтворител е диетжл-етжр.Кжселижяяжт хлорид аа пролян, ааетиджя-й-карВокова киселинаили язяекслвнева киселина се предпочита в отделен реакциожея еадчрез взаимодействие на К-ОО^Ф^-яревиж, К-СО^Р^-азвтрджж*2-жар«онова хиселгиа или HOOgS^-пияекелмнова киоелвка /1,-5 илирацемат/, о оквслгяклоржл а присъствието на четилеихлсржд притемпература от около -Ю°С до около 25*0 / гиг /7//.Подходящи разтворители са ,д« етил етер, тетрахгдрофурак, други алкяясив етерик «етил«мляорид· Проливат, азетиджн-2-карВсноват© миеслива илипжпекслиаовата киселина са К-зядестеяи е една защитна група, за дс 10— «а/ β· жвВегне реакцията а азота o хяселвмяжж хлорид, когате съцвлгт се вВразува.Лодходяам защитни групж еа заместев-аржл или а&меетевж •алвжл в&рВаматж / иаяржчер <«ензнлокомкар4оиид/· За вредвечжтане,хяорвд аа разтвор aaV K-CO^V^-яролжиова киселина а вяертеа разтворител/ например диетжлетер/ се армВавя Вааяе към раетвор иа магаеажеаасол на жядол е формула IV ярм температура около -30*0 до окологю*Ог за яредяечвт*ве пои около 25®С» Оъеджвенижта е формула XIX могат да оо получат чрев взажмо-дойствие яа ггоди&еяге » формулатаί
4 ром жлж псд / за предпочитане «ров /, със сиедгнея^е, съдържащо жжнжлна група / например егкдежжздвул^ов жлв Хч-чаетилалаилсулфо- я&мкд / в присъствието иа катализатора ааладим, трьаржяфоефжн в 4ааа в внертен спряло реакцията разтвс^тел.Подходящж катализатор· са соли ва иаладви /хХ/, за предпочитаме паладкев /IX/ адотат. Подходящи разтворители са а.ц@*оивтржлг ЬХгЬХ»джметалформамвд в тетрахвдрофуран. Предаочж»&ь*;ят разтворител а ацетоижтрия.Преда©-/ чжтаният трм&рмяфосфжж е три-а-толилфосфинЛо^сдячи оаап сатржвамеетеижте амииж.Предпочитаната Ваза е триетмламии.Реакциятасе превежда арж температура около 25*С до 1оО®С^ като ной-яредпо-чжтаиата температура е около dO°C.. Съединенията е рордула X в междинните съедкненхя до съеди-ненията е формула X могат да «идат получени чрез хздрлдна редукцияяа съединение е рормуяатаг -11-
къдете & в имат горепооочеигте евачеквя, е хждридеяредуциран агект в яржвъствието иа инертен опрян© реакцията равтве»рител.Подходалур хкдрг.дик хдуцарацн агенти ее дитийалушииевхвдрид, ди«ерак, лктиез ^орхидрид в натриев амгд«Предаечитаивя*реагент е л»т»йалумияг:вв хидрид· Подходяди разтворители оа етеряте^такива като дкетвлетер, тс-трахпдроауран, 1,4—диохоан и 1,2-дмметож<еиетам«Лредвоч£Таннят разтворите* е тетрахидрофураа«?еачцвята еепровежда ярк тедазратура около 30*С де екодо 1Ю®С, за предпочитатоколо 65®С до около 70®S’„ Съеднаенията е уорауда I а чеадвввяте еъедижекяя ва получа-ване ма съединеният- с ^opi’yaa X могат да «ъпат получени сио чреакатааитична редукция да оъедг.нсале а рорнудата:
въдете I*» & в Ж^ вмат гореяоссчзажте значения, аод атмоофера иаводород, за предпочитане пря налягане от около 1 де 3 атчеефервили като ое използува източник на водород, като например амониев ФОрмват ка мравчена кае елина в инертен опряно реакцията разтворителПодходяцж катализатори са паладий върху въглен. Рейе· никел иплатинов ожяе«Предпочитаният катализатор е паладия върху въглен. 12« Подходящи разтворители еа С^ де Cg алкохоли, М ,Ν-двметжлфврма-мяд, етждацетат я ацетонжтржл.Предпочитаният разтворител · етааол.Реакцията ее превежда при температура около 0*0 до около 60*0,за предасчитане аря около 25®С^ Съединенията с формула VI могад да ее получат чрезпреходна, каталвзкрана с метал цжклизация на съединение с формула! г\
кадете g, ж имат горепосочените значения в X означавахлор, йром жля Мед / за предпочитане «ром или йод/, я »12 ®»яа»чааа -ОВ^^ наето е ©ппеделея© яз—горе илк адкжл, аоил ялнтрнфжуорметмл / яа предпочитано триздгуорчетжз / ® присъствиетопа подходящ, таептен епшмо реажц^ята. оозтворятел, е фавеве-прев©·см катализатор в «азя. Педжодадж катализатори са пеяадгеви соли,xsto например лададнев/Ιϊ/ ацетат или паладиев /II/ хлорид/за предпочитане пая^лнеа ацетат / я родкевк седя, като напримертрио /трилеяжя/ реди·® /I/ хлорид. По.дгодяпуи разтворителя саМ,ЗМ—дкметжяфо.гжмжд, ацетони трил н Ь/-мстклякрояг лнн. Продпочя—таяиет разтворител в М,М-диметжлформамнд·Подходящи разово-преисмзямж катализатори са тетраалчидамониев» хялогоирдй, за предпочи-тане тотра-£»1утяламонжеа хлорид, Подходящи йазя еа терциеряитвамннж, кисел натриев ккрйоиа? ж натриев харвомат. Предпочитаната<аза е триетияамин.Реакярята ее аровегда при температура от около10*С де екодо 130*0, за предпочитано при около 150*0 до 160*0> Съединенията е /ориула VI могат да ее получат също чрезхидри дка редукция аа съединени е о „.ор дулата: .( (>. f.
IX ii
><_ хъдото K£V g x 9^ имат горен озочеамте значения* е хидри денредуцирах area* а присъствието на инертен спрямо реахцвята раатве·»рктел· Подходяат хждокднк редуцираха агента еа латвев «орхидрид,натриех Зорхидоид к натриев цианоЗорхадрид.Предпочитаният реагенте литиев Зоржидрид» Подходящи разтворители еа етерхте, като напра*step диетмжетер, тетрахадрофурая, 1,4-диокоая » 1*2— диметекеиетм·Предпочитаният разтворител е твтрахидр©фурая*Рвдухцйята ое жзвър»ваа пра темяеретг!» от около 30®? до около 100®?, аа предпочитамепра «коя© 85®0 до около 70®0. Съединенията © йормула VII могат да еъдат получена чрезреакцията яа купеяуваяе на лШтоунеЗу на съединения е Формулите»
където g, в имат горен©еолените значения, като ееизползува фоофн* я аводикереоксилат а приоъотинето на подходяцразтворител» Подходят® ^свфипи еа трналкжяфеефини и трмархлфоофнахое предпочитай© трн^еяжлфосфям» Подходя®» азодккарОокождатв еа диалкалазедикар^очличатв, за иредяоотан© дветиядиааодикарДоковлачПсддодяа» г>езт»оритвл« са мвтияенхлервд, етери, включващи тетра-хидрофураи, ’«етилетер ж 1,4-дкоксак» М,П-двметллформамкд еарятонитрил. Предпочитаният разтворител е тетрахждрОфурая.Реакция!се провей де при температура от около 0®С до около $S®C, като наМ- •l4* аредвочвтаката температура е около 25®С. Съедяяевията е формула VIII, ако ке ее намират ма раваелеяиви« на пазара, могат да ое получат чрее вваммодеЛетвве аа еъедяне- яке в формула X : .,
X яъдете Kg a X жмат гореневочеяите елачввгя, е ккеелвжея хлорид а»вм ояметрячния анхидрид аа K^gOOgH а аркеъотвмвт© аа подходихразтворител, о подходиха Заза.Предаочлтаяйят хжоелхяоя хлорид ихаихидрвд « трвфлуорвцетвя ацлядрвд.Подходяхв разтворителя ваетер», включвах» тетрах^дрофурая» диетвяетер а 1,4—дйохоаж,метвлеяххоряд в хлероформ^1редпочвтаяият разтворител е метилеи*хлорид.Педходядг оеновв за триетвламгк, пврядвв в хвоел натриевкарвонат.Предпочитаната оенова е явриджн.Реакцията ее иавъривапри температура от около 0®С де около 65®СГ за предпочитаме притемпература около 25®С, Съединенията е рормула X, ако не ее намират яа р&зположеижна пазара, могат да Зъдат получени чрез взаичодейотвко аа оъедяке*
ние е Формула XI пъдете Kg ьча горенезомелите значения, с хлор, Зрод или йод, в<подходях разтворител е иодх-:.дяха ооиова.Предаочита се реакдкятае Зром.подходящ разтьор».тели са алкохол», четияевхдоркд, хлороформ или тетрахдсгмет&и. йредпочктиглят разтвор»тел еметанол .Поддодяхи осаоа» оа трь силжяй , п»ркдва, пат pi еа xap3eiiaiв кмоел натриев кар*с-ааг.Лрвдпочитаьлта $аза е чагргев карЗояат. Реакцията ое провежда ври температура от около 0®С деоколо ϋό°Ο, за ярочдочпти.ае ярх около 25®0. -15- Съединенията е $орчуле IX могат да бъдат аолучеяя отхядрядаа редухдил ма съединение с Формула XII ί
XII
XJ яъдето Ж^ жма горепосопельтч значения я Ж^3 означава сх“^в ажкиягауил илж алкнларел, е одрмем рецуцирач агент в икертея разтвори-тел. Подходядо хидрадни рвдуциращв агенти еа лята«алуминиев хядрид,лктиея борхждряд, натриев «с.рхидрид я джжаебутжяалумяяие» хкдрвд.Преоочктаиият реагент е д.· из обути дал.р-гиагев хидркд.Подходящиразтворителя еа ет*омтеа хято иаа·^^^ дзетклетер, тетрахидрсфуроа# 1,4-джожоаи » . 'Iртдпочжтанвжт разтворхтел о T®Tpaxxi?o;pj *ач. Ремух··4"?· ес извървял при температура гт около—100*0 до еколе 0*0, з®. т?е*почи?аяе тря около -80*0 до около *?0*С Съедияоиията е Формула ТН легат ме бъдат яояучочя от реаж-«вята «а WW<j а пемходяв, разтворител, като учеотауват ръедкнея»ята е Феомуляте» е <д ςχ ι; ,*γ -r Λ.Χ * ft ц - където «и ж aj<Ai' горепосочените значения, аодходкдж раатморя—теля са диетидетер, титраждрпфура» я 1,4—дмоксак· Предпочитаниятразтворител е т@траяллрорурая. Реакцията се навързва при температур!от около -78*ΰ до около с0со, за предпочитане зри около -73°С. еъед*.жеййк«& е формула XIII могат да ъъдат подучени сьгдаонометодата» ознсакь в /а/ и /п/. Съединенията е уорлула XI* яли ое намират ©т пазара яля ο· получават съгласно «етода, опасан в /Х0/« Оси вя ако ив о изрично посочено нецо друго, налягането прквсяха от горните реакции но в критично. Обикновено, реакциите еепровеждат при налягане от около една до около три атмосфери, запредпочитане при налягал® на околната среда / около една атмосфера/. Съединенията с I, които еа алкални по природа са ояосовни да образуват нз.4-различки соли е различни неорганични иорганични ниеелини.Въпреки че тези соди трябва да бъдат фармацевтикапоноожмж за прилагано към азотни, често в практиката е желателнода ов започне е изолираме на съединение е формула I от реакционнатаеиее като фармацеитичио^кюааЕхжххжнл неприемлива сол и след товаеъдата просто да ее превърне в оеободната «аса иа съединениеточрез обработване о алкален реагент ж след това е а©·одаата база сепревръца във фармацевтично поносима, киседижне-адицвоина сол».Кмеелиние-адкцвоннвте соди яа алкалните съединения аи настоящотоизобретение се получават лесно чрез обработване иа алкалното съедя*немие с по същество еквивалентно количество от забрана минерална или органична киселина въз водна раатзоркдедяа среда или в подходящорганичен разтворител, като например мвтанол или еганол.Лри внима-телно изпарение на разтворителя се получава желаната сол във вид иа твърде вещество. Кжоелижите които се използуват за получаване на фармацежтжчнепоноожмите, км®елини©-адкцк©нам соли на алкалните съединения нанастоицото изобретение са тези, които образуват нетоксични, киоедлн-жб"»адмцжокмж соли, т.е. соли, съчъраадм фармакологичио-поадвимианиоам, като например хадрохлеридаи, ърсмовсдороднм, ъодоводородаж,нитратни, сулфатни или зисул^атии, росратни или живединни фосфати,ацетатаи, д&ктатъм, нитратни или киселинни цмтратв, тартар«*тни илибитартаратаи, сукцалатни, малеатвя, Ф/маратни, глш онатна, захарати!•еязоатни, метан®ул^ечатнм и аа^оатни / т.е. 1г1**метияен’ебже*/£> -17' хждрокеж-З-язиртоатнл / соли· Гевж сведмаелиж о формула I, конто еъц© тава са киеедииииас природа, например тези а която £% съдържа карВокоилат, саелооойни да в*раз,у«ат алкални сала в различни фармакологично*поносими катвеяи«Примери на такива седи са ахкалояеталнкте идиалкалоземните метални соли е яо*оавцмелие натриевата в калиеватасоди. Тези соли са получават чрез конвеяцюоналйк методи«Химически-те основи, които з< аз.1013/ват като реагенти за получаването на W фармацевтичзс-пояосвмвтз адлядни соди за настоялото язоВретение са тааж, конто ©ераз/ват нетоксични адкадаи седи е описаните тукммоеляииж сведгтемьд яж з форлула Х.Хезк нетоксична алкални соливключват такива, чоттс *г* произлезли от такива рармакологвчяо^поносим» катионк, като натрий, халка, калция и магнезий и др« Тези соди хогат леело да ммдат получени чрез свраВотааае засъответнлте к»оедивии зъедошени.'3 с водея разтвор, евд-ьржац дела*ихте рармакодогичио*аоноевми катиожи и след това подученият раз-твор ее иеаарява до сухо, за предпочитаме под намалено налягане.Алтериатяиио, те могат съдо така да се получат чрез смесваме яаразтвори ма низши алкалоид е киселинните свединения и желаният алкадометалем адкоекис заедно и след това, подученият разтвор сеизпарява до сухо, яо сьцня начин какте е описано по*горе«£ койтеи да е от случаите, за лрвдяочжтаие е да се използуват стехнеметр» чим количества от роагедг^те, за да се осигури цялостно нзввршваае на реакцията х зодучав-зде на продукт в максимален дови» ет желалия краен яродукт· Оъедивеаияга с формула I и гехнкте фармацежтвчне-зомоежчжсоди / тук αο-мататик цитвр«ам като ахтяал» оъедхшепхя па из-©» ре*теннето/ са полезни яойхотераяезтхчни средства и са активнисеротоняя /о-ЯГ^ / агоииети и могат да Ввдат мзаедззамй придепресия, страх, Везаяетитхе, иидиота, гд&воВояие, ixi'peaa, 13- хронвчяа хвмикрания о пристъпи /болки в половината черепна област/в главоболи·, свързано е уврехцаке на хръвовоеявте съдове,. болкав други и&руиеимж, възниквадъ от недостатъчна серотояергичяанезротрагс./ис; г.Съед*..яеш,л’.'гл .хогат да бъдат използвани еъщо такакат© деатрално даь.с хвани ант: 'пипвртеязивв в еъдоразкврявахн •родства. Активисте съединения ча квобретеяяете ®е оценяват кат·средства против мхгрена чрез кзаладаане на степента, до коятото иимтврат оуматржатал η свиват се лента от вена, иаелжрана от
Този ефект моме да *ъде -нлохираи чрез мети отелва, един добре юзяатввретокнясв антагонжет, С^латркптанът е из постен з&то полезенярв лекувано иа ДЕГрс-ка к вода № получавано яа селанет-вио зови та-ван е иа сърдочно-съдов-хта устойчивост при аяестезпоаж* куче*. Твърди се, / *V. PenW < ex е< al., Bp. ../ .P^ar^acol., 95,33/1йУ/, че на тава е® бгзгра неговата офкк&егносг. Съставите аа иае-гоеното изобретение могат да бъдат приготве-ше по аеаяат начин, пате се използува еджя вля. повече фарчацевтжчже поносим». ж©сителж.Така, активните еъедглеягя яа изобретен?етемегет да бъдат пржготвеяж за орално, през уетата, през песа,яареятералме / мапрммео воеовко, муохулмо мля подкожно/ илиректалчо приложение влв въз у©рм«та,хя подло дл да за приложениечрез вихаяаакя яли жмеуфлация /вдухване/. За орално прлложене, ;-лпг«певтячнгте състави могат дажмат фермата напомхео иа таблетки ия». капсули, прпготяени преахожвенциеиалки методи е фаомадевтичяо-лояоеими пълнители, такива,като я/ns ввърввацв агент:: / напра чер предварително яеяатвянраяоцаревично иикесте, подьакажядироякдок или хидроксиаропклметвя-цеяулова/ $ пълнители / например лактоза, аикрокриоталяа целулозаили калциев лес-рат '·, смазвали веаеотва / например чагнвз < «в стеара талх жяи еалидвев двуокис/раздрсЗявацм средства / нааркяеркартофено «гчеете *л» и·?.тр; еоо~ии5яаетем глинолат/ j ялг, омеко<т(вагехтя / наярхмер к*.трквв лаургясузгфат/, Разлетяхте могат да #ъдатποκρχτχ, като от взползуаат до· ре ххвеетих в п$лятвкл1& метод». Теч met* препарат» за орали© армдожение могат да приемат форматаааярмкер ма разтвор®, оиу<ли или суопемаиж жлг дога» да <И»дат във жкд за сух продукт аа състои ае е вода мдж друг лодхс<яд раз та сом--тел лредм увотреем. Такива теч ми препаратк мега» да еъ,<ат прхготхм!у™ чадо вв ввлолвуват яоааатм методи е фармааеатхчко-поиооимв яолеавв нркОавяв, такива жаг« ti6tiip*»«ep вуеяемдира*чж area»» / яапр»мераер<атан®в еяроа, **твл«ед?л.оза хлк длцамраях гедхв за адехемазмвиж/ ; емулгксредства / «аяркмер лоплтмк или акаджа/яеведжж разтворител* / нахрамер алмовдохо маело, маеленв естер»влж етллалхохел/ | * предпазел»* оредееха / например мотвл на»пропия р«жхдр©ке»3ехзеаум ея* сорекмохе к^селмиа/· За приложехме п/еа устата съставете могат да $ъдат във аждха та®лотвя ъл*. хаачота, и ©» готвен*» <че коазеяслоалде* Вктивиктс е-ьед»-.:мва» я на. мзоеретениото могат да «ъдатрормудвраиг аа пародгер^лио приложен’ е чрез инжектирани, включвах· хзиодзоаво «а конвемямонадно техника на имиолзвлие ма хстстер жлхмодуема /вливане/·ϋ*οтавите га мммекткр&ие логаг да Въдад във видва одвжхва*дозирама ро?»л, «.апример във низ, ха ампудя нлг да оен&дхрат а ксптенмелъ с ’Чогокр.-дтцг доих с а ;>*«»<:-лепо ©οπο^ρΟί- рацовздестао. Фъотмпет© <зг©т /а лзпемлт такиза >ори;т, суспеизп» разтвора ида ©духеян * «-.©до -зоуа© р,чзтзорят*о х -'ντ^. дасъдъряк*» т-iKi за #оом,/«.и?о а are©©;:, да то оуспсндирадк, ета^илязи-равде м/г-дв дгсмепгкраси сг^-г»а. Алтернативно, лк©с з>.. я-s- нигред-.еат иохе да ©ъдс а^а зад на прах за мре;аарвтелно съставяме о подходящ разтворител, напри-мер стерилна, свозодда от дирогев вода, а рода узотрева· —80— Ж Активните съединения яа жаоеретеаиет© «eras също така да бъдат приготвена въя яжд ма оъетаяя за рехталже а^доамквве, такавакато суаезяторя ада клизма, яапричер такава, съдържаща кежяеваяевазвя баз® за суяозжтоот като какаово маел© ада друг® глицервдж. За аркложеяие през кова ада придеявмкв чрез инхалация,ажтжвяят© съеджаеяия ма изобретението удебве в© бвягуряват въвяяд иа разтвор ада суспензия от ковтебявр е помввчка аа яръокаж·,която ©« прятжска ада педаа от пациента ада във яяд аа ©©разслояспре! ет хежтобвор код налягал е адв пулверизатор като се яаяодзуваподходящ ароп©даат, например двхдердвфлуорметаж, трихяоррлуорметав,дихлортвтрафлувретая, въглероден двуокао адя друг подходя® гая. В случая е аерозол под налягаме, доаяраяата единица може да бъдеопределена чрез еовгурязаме ма клапан за да се достави определенокелячеотве.КеитеМаера под налягах© мля пулверизатора може дасъдържа разтвор ада еуспеизжя на аятявното оъеджмеяйе.Каяеулв пха патрона / аалравеги например от желатяя/ за употреба а жахадаторяда миеуфлатор могат да бъдат маараяеяв така, че да съдържат сме© , от съединение яа изобретението а подходя®© база въа вад на прах* наарямор лактоза яд» янаеете. 5дяа предлагана доза ни иктжвнвте съединения ма взобретеяя—©то за ©радя©, паремтерадн© жля уста© приложени© аа хера аа ор«дказъзразт за лекуван© яа състоянията, посечена no-rep© / напримермягрша/ · 0.1 де 800 мг. от активния кхгредиект аа еджякща док»която може да бъде приложена например 1 де 4 път» яа ден. Жероаодяяте съставя за лекуваме аа състоянията, пееечеязпо-горе / например мигрена/ ярж хора на средна възраст за предпо-читаме са така оразмерени предварително, че всяка определена дозавля яояяе /луф*/ яа аерозола съдържа 20 де 1000 мг 09еъеджаеаието ка изобретението«Общата двояка деаа е аерозола ®ебъде в границата от 100 j/p до 10 мг. Приложението може да бъде -21 няколко аътж дневно» нааркмер 2» 3, 4 нлн 3 аътж, данаМкв яаарамер 1,2 мк 3 дом вееки пи, Следважкте арвмерж жлаотржрат получаването яа каша еъедж-венията яа хаетояцото uMpeieiit·* Тешим яа топене же еа точжж»Дажжжте за ®Р еа аоеочеж» » чаетж яа шиоя / £/ к оа отиееемжкъм вя оки рая сигнал яа двутернМ от евнкмовекжя разтворител.Саежвфачвнте ретажвежвв епектрв еа жвмережж ада eialxa температуракато ее маполеува катрвй Х> лнннж / 682 км/, V Закуяояжто ет пазара реагенти ее жеаолзуват вее допълнително аречжетваяе· Хромятггоафията ее отнаоя де взвъркена хрематографвя,като ее жвзолзува 32-03 усм еклхкагел к ее оеъцеетияна под налаганеяа анет / мигновена хроматографня / .Ставната температура ее отнаеяде 20 - 25®С. ΠΜΙ2 1 Овца процедура еа редукция яа веявмекевкарвенм - ажрелвджк--2-ялкарввяил-1Н-мидол, Н-венаидокоякареоивл-азетядлж~2-мкарве*нкл—1Н—иядолж мх М-вензилокоикарвонил-якперидяя-2—илкарввим—1Н— виделя, конте евраауват еъетнетне 3-/2Х-метм~ аиролвджн-2- г илметил/*1Н-индолм, 3-/Ьг-метилазетидвж-2-ялметнл/-1В-жадблнвля 3—/М-метвлпияериджн-й-ялметжл/—lH-жядали. Ким развърнах разтвор яа />/* вля /6/-/М-вемзмлокеж- карвожжлпиролядхж-2-глкарвенм/-1Н-жядел» /·/-> t /Si мля /»,^/--/1Х-вензвлшежкарвоихлазеткдхн-2-нлкарвопм/<- 1Н-жждел мля/Я2/—Jl »$к/£/- мж /В, 5/-/Н-венамокежкарвойжаяинерждж-Й·*мкарвояжл/-1И«жждоле 5.00 миела / я веаводев тетрахвдрефураж/20 мл/ ар» етаЯяа температура под азот ее прввавя внимателнолвтжйалумжииев хядрвд / 0,57 гр., 15.0 имола» 3.0 екв·/ вън вядяа прах к получената емее ое развърхва ври отайяа температурааед авет в продължение яа един чав. След това емеота ее нагрявапри температура яа капене па разтворителя на емеота под евратен —МК хяадмжк / 69*С / яод взет ж ародьлжекхе ял 12 чаоа*Слсд тежареакционната смес в· охлажда ряаке в последователно ярнОажлнена веда / 0.5 мл./, аодва разтвор на натриева основа Дх1п&аик£ / SO $ , 0.5 мл/ * след тежа се яржСавя веда t 1*0 мл*/ х получента смес се фжлтрува през инфузорна ярост / целят /търгожсжа марха,След това твърдете жежеетва се аремжват е жжевхлис келвчастжеетхладетат / 90 мл./.Олед тежа еЖедвхехите фжлтратж се ярвммжате веда / SO мл./, вужат ев / ц^5 0^/ ж се жеяарлаат под намаленомалягаяе»Х>етатьжът се хроматеграфнра над схлвкагел о колена /50 гж са елжжра е ведхедла*раатжержтахна система* сра което се получа-ва 3-/А^«метйляхрслхдха-2-жлметвл/-1Я-«ядел , 3-/М-метилааетждкх«-2-«лметил/ -1Н*индол илх 3-/М«метиляипериджж -®-жлметхл/-1Я-видел.Като се следва тава прежедура се получават олсджжтее>едижеамл1 А* / «$ /—&-ме«дасем-3-/М-метмлпирелиджн-2-млметжл/-1Н-«мде-/ $ /-/К-4ек»глокеикареонхлякреляджх-2-ялкар4онил/-9- мвтокей-ХЯ-жвдол се иаявлаува а етап А· Хроматографохкят ел&ехте 8 1» тржеталамжж в етвлацетат са добиване яа съединението, песе-чехе в еаглажвете,/Добивът варжра ет 22 де 57 $/ във акд на наело!I* /СЯСХ3/ 3479, 1625, 1335, 1430, 1496 см*1 > *Я Ш? /СДСХ^ 6.13 / *Г х , 1Н/, 7.23 / «I , 0 - 8.8 Ηχ , ХМ /, 7.04 / W * J « 2.4 й2 , ХИ /, 6.17 / Λ, J · 2.2 Ηχ , 1Й /, 6.84 / 4«ί, d -2*4 »83 Яг , 1Н/, 3.86 /$,ЗВ/, 3.17-3.Ю /w> , 2Н/, 2.58 /^, J · 1.9 ж 13>9 Н> , Хй/, 2.50-2.40 * 1Н/, 2.47 /$ * ЗЯу 2.29-2.17 /*и , 1й /, 1.89-1.72 /и,, 2Н/* 1.70-1.92 Дп, 2Е / J,130 ЖР / CO OIg/Г 153.3, ХЗХ.4, 128.2, 122*7, 113.0, 111.8, 111.7, 101.1, S6.6, 57.5, 56.0, 40.8, 31.5* 30*0,21.9| L вм 5 , з*»/д / сравнителна жжтенавтео / 244 Λι* * 7 /*160 /20/, 149 /16/, 117 /21/, 34 /100/ | ЙЖ5 ί жачкслене жа^15^20^2° * 244,1673 * намерено : 244.1575 ; •23· - -ββ· /С1С13, e« 1.0/. B. /Я/*5-меаеке»»3"»/ М-метжлажролиджв-2«-жлиетжл/ ·ιι~ββχββ ,/*/ ~f К-9 «важа оксмкарВ онжлдирели джм~2-«лкар· оивл/«*6-мвввквж- •Ха-жидел ев жвпелаува а етап В.ХремавеграфежжЛв еяювкт · 8вриетвламжа в евидалевав, ва да ев жввлвчв еъедваеажева, пооеченев ааглавжеве / добжвжве варврав ев 13 де 61 във ввд ва ваело*чжвве еааввралвж в фмажчеежв евоЛевва «а ждаввжчв* еъе езвкврадвжеав фввжчеекм еаоЛотва аа въсдияениева, дееечеже в ваглавжеве вапример 14 е маклшеигжете ва опедйфвчмата ротация ва врееврежвевежа·ва аедяржажрева евевлжжа s / <з6 /®® · * 100® /С1С13 * е * 1.0 /. НЖ ί начислено ва 1 244,1873 J, жамереве t 244,1347, C. /а?/«5-дм<внакламжяв-3-/М-ч<втжлаврожджя-2*жлмевил/· •11· вадел, и Иввелвва ев /8/-3»/И<**е«мвжлвяевжар«<твлажрелждмя»3-ВЕЖжар«ежжл/«3»дж<вввжла1саже»1Н<М1ВдалиСвлежва хремаввграфжл, ври ввлвв еежвяодааа еляврава в мевждаахдержд/ меважел / амевввва веяваа/till ОЛ / ведв дв яедучаааже ма еъеджвевиаве вв ааглавжеве С- във ввд ва бледеаелева аяжаг ®? /ОР С13/ % 7.82 / Ьг х ,Ш7.35·7.19 /va , 101 /, 7.20 /4 , J - 3.6 йг, IH/> 6.98 /βί * Λ - 2.1 йг , 1Н/, 6.38 / й, J · 2^ В 3.7 Й2 » 1й /, 6,30 / 40 » 2.2 нг , 1Н/, 4.38 ί& , 41/, 3.28 -3.02 /^ * 2Н/, 2.52 / 43 * 9Л в 13.9 й2 , 1Н /, 8.39 - 2.15 /*п , 2Й /, 2.30 /Л , 31 /* 1.35 · 1.40 , 41 / | 13С IMP / СР 01д/ ί 143.8» 139.7 * 130Л, 128.8, 187.3, 126.8, 128.9, 112.5* 118 Л* 111.8, 103.4, 37.0, 57.4, 56.4, 40.6 , 31.4, 29.7, 21Л. № $ t жвчвслежв ва 409.2&20.Намереже1 409.2475. Р . /ΐ/-5·4βτοκβ»-3-/ίί-м етилавя ери д-2-влм етил/-И^жядвл.Нададена ев /1/—3-/М-4енаждокамкарееяиляжперяд-2-жлкарВеми< •5-мевввож—Хй-иждел. Квлввжа хромавеграфкя, яри която ев жввелвва адяжреяе в в % триетхламжв в етвлацетат , я&аиииая ое чалучаваеведвжеамета ат ааглажнета във ввд на вяла нямак Ш /О&ОХд у 183*7 » 131Л* 123*3* 113.2* ШЛ 111.4, 1М*2* 64*4, 57.2, 38.®, 43*4, 31*0, 88,3, 28 Л, 24.1 4М /»« - ♦ 47* / 0> С13* е» 1*0/ 4 Ш& I яачхалане м ®ивЯ«ВКв<283*1734 ♦ Вамаран·! 288«1710. Е· / $ /-8-?<етоке»-3-/Ь1-чатялаветидвн-2-ялматжл/-1й-1а1Двл,йалелааа аа /5* /-3-/Ь1-4<шанл«кавк&раонхлааетнднлш1-в-«л- С* жар«о**л/ -8-метокеи~1й-яядал. Кроматографекият елюант а 3 £ трнатяламжж а етвлацетат в ве аелучава еаедвневвате в» ваглавжатаm ввд на «яла твърдо вецевтае t танка на топене 118*0-120.0*0 41SQ BIP / СЬ 013/ I 183*8» 131*4, 128.0, 122*»* Ш 112*3» 111*8, 101.0, 43.3, 84*0» 33*1» 44*7 , 32.4, 28.0 4 / об/2® - -44* /CHCIj 0« 1*0/. Анална, начколено аа C^H^gHgO 1 0, 73*01 4Η, 7.88, ЗЯ, 12.14. Умерена* 0, 72.48 > В, 7.»1, И» 12.04 . Р . /Ф*8/-3-не»е«е»-3-/М-«1е»клааа»нлаш-2-нлма»нл/-1В*оа»хааМваеяааа аа /1,5 /~3-/1Ч-«енвилохемхар«онмлаавткдвжмл-2— влкар«©нжл/-3-матоков—1К-кнд©д. Хроматограбеният ел&еат а 10 %трхеткд&мвя а етвлацетат, аа да ее навлече еъедквеш ето ат аагла-ввете във ввд на «яло твърде вещество s точка на теяене 114.0 -114.0*0 | Анална, квчводеме аа ΟΚΒ^θΙί^Ο I С, 73.01, И, 7.83, К» 12*14. Намерена l С, 72.41, Н, 7.4®, 2£, 12*10. ядада 2 0«щ яетад аа хндркраяе на 8-/2- еулфенжлатавжл/-3-/М-нетжянмрелмдоя-2-1клмегжл/-1м-вядадв да аШразуване на 5-/2-еулфа-лхлвтхл/ -3~/ М-яетмдавролидв*-2-хлметвд/-1В~ жнд слн Раатвср на г~с'лфен«летея *д/-3-/Г>1-метил лир олж джн-2-жд/« -1Н-нвдел /0.47 имала/ х Ю >» яаладай върху въглен / 0*150 грама/в «тачело· хлороводород / лржгетвея ат а«еелютев атажал / 10 ял./в ацетвлхлорвд / 43 мвкролхтра/ в N,Н-двяетжлф©рмамвд /7.5 ял./ •Sh- oe разклаща язд ахяажя атмосфера на водород / 16 пен/ при етайматемпература в продължение на 20 часа. Получената реакционна смеее е Фжлтрува пред янФузсрнр пръст / Целят /търговска мараа//,промжза се е айсолктен етажел и ейеджнеикте филтрат» се изпаряватпод намалено налягане· Остатъкът се фракционира между еткдацетатв вода· Органичната раза се отделя, промива се е зода / Зх /,солен разтвор / 1 х/, суив се / Ha^SO*/ я се изпарява поднамалено налягане» при моето се получава жълто масло.Това маелосе подлага яа коленна хроматографнл еъа ввднкагел в ее елажра еметиленхлернд / абсолютен етанол / амоняк / 00 : Ю : 1 / доизвличане иа подходящия 5-/2-етклсулфонжлотжл/-3-/Ф1-мвтилпжро—лкдкк-£-влметил/-1Н-икдол. Катс се следва тази процедура езполучават следващите съединения: к. /1/-5-/2-етмлсулфоммлвтид/-3-/М-метилаи рол» джн-2—жлметжл/ -1й- жндол. /1/-5— транс-/2—етилсулфо«илетеяжя/-3—/Ф1-мвтиляврвлмдин- 2-жлметид/ —1Н— жндож / пример 4А/ се редуцира както е описаноао-горе. Като ее иаяояаува хроматеграфвя се получава съединениетоет заглавието / 0.33 ммела, 70 4 / въз вжд на гума » TL,С /тънко-слойна хрематаграфкж/ / GHgOIg ι ВтОй : Кйзг tOslOsi / : · 0,3 ι /θύ/2δ » ♦ 62® / метанел, 0» О.Ю/. Анали»: жзчиолеме за Sjjg^gg^g : C, 63.21, H, 7.67, Kt 8Л7. Намерено: C, 63.56, H, 7.61, K, 8.41. B. /1/-5-/S-метиламияооулронилетил/-3-/Н-метила»ролиджя—-3-жлметжл/-1Н-имдол. /1/-5-трене-/£-ме?жламжнооулфсжилетенжд/-3-/Н-метилпжре—лвдвя-2-илметил/-1Н-жндод / Пример 4В/ се редуцира както е опива-не по-горе. При ©звърлваме иа хроматография се получава съедине-нието от заглавието / 65 $/ във вид па пяна. Анализ: изчислен© зее-
за Ο17®25Μ3Μ ' °Л 0Н2С12 1 δ» н» 7.39, Н, 12.12 J Намерено S Ο, S9.66 , Η, 7.14, Μ, 11*90« ПРКДЕР 3 0<жа процедура на синтез на 3-/М-вензйлокеккар4оямлпиролЖ’-дин-2-млкар4оя«л/-1Н-мидоли , 3-/К-Жензилоковкареонилазетидин-2--жлк ар< онвл/-1Н-вн д оди млк 3-/М-4»азкл©кввкар< ©яалпивервданИВ»•жлкарКонля/ -lH-индоли. Два разтвора, ©ъдврясажи реагентите ое пржготант поотделно гсакто сдедваз Към разбъркан разтвор аа М-карЖ @4 емзвл елена роля· /Д яла Л , 3.10 грама, 12.4 маела, 1 еквжв./ влк Х^-карЖоЖемвжлож-· еяазетиджв ~2«tcapi онова киселина / К жлв 5 кла рацемат, 12,4 ммолам жлк КТ -кар< о« екажл©кованпекелкаоаа киселияа / 2 кла 5 жлж рацемат, 12.4 имола/ в *взводен метклеяхдорид / 7 мл./ о една капка диметвл- фермамкд, ее дрмЖзвкж ©каадвдхлорид f 1.33 мл., 13,4 мможа, 1.3 ек»отделлд мехурчета, в лслучеяият равгзор*се разбърква при отайаа температура под азотв продължение ма 1.3 часа.След това разтворът се изпарява поднамалея© налягай·, а остатъчякя разтворител са етстрааява ет утаеното масло като се кзползуаа висок вакуум, прк което се яелучак хлорид ж«
VlM-tfензилоксжкар«©яжхяролкнеза киселина. Р същото време, разтвораа отвя магнезиев Жромид / 3.0 К » етер, 4.13 <«., 12.4 мм‘ола, 1 еквее арвЖаяя към рааЖъркак разтвор яа вадела / 12.4 ммела/ в Жежвждеаетер / 50 мл./ м тези- мътен разтвор ее нагрява ар*. температуратана ку.пекс иа разтворители на сместа аод оЖратен хладни» под «зета зродъджемие аа 1.а часа д© ©Жраауяйме «а иядолмагнезиеватаЖрояидяа сол. Саед теча, хлоридът на преднаовата киселина се раз-твари в метиленхлорид или в етилетер / 3 мл./ в този разтвор сеарвЖавя ва капка към равжъркааил разтвор на андолчагнозаеватаЖромкда» сол арм ставна температура к получената реакционна смессе разЖърквс прв ©таЛна температура под азот в продължена© ва1 мас.Към реакционната смес се пржЖавв след това наситен разтвор -27— на кисел натриев карбонат в тазж смее се разЗърква енергична за15 лкнути. Получената смее се ψΐυιтрупа к>«» инфузорна пръст/ Целят /търговска «арка//, твърдите вещества се ярсмжват с мзсйил-ии келвчества етжладетат м етмл&детатяия слой се отделя ©т воднияелой, който се екстрахира е етмлацегат / 2 х 25 мд./» Всички етил—адетатв» екстракти се ©« еди ия ват, е у ват се в се изпаряват леднамалено налягаме» Гетатъчяото масле/твърд© веяество се хроматогра-фкра чрез взпарктелма хроматографая, като се иааедзува свлвкагел/250 грама/ в се елюжра е подходяща разтворвтеляа система до полу-чаваме на желания 3-/К-»еязидокевкарвся»ля»ролидлн—2-влкарЗеаил/вадел, 3-/М-Зензи.л©ксикар*©нилазеткджж-2-илкар4оижл/—lU-внделвли 3-3еаз ялоксккарЗеявлвваервднв-2-илхар»©а»л/-1И-жядел* А» / 5/-3-/Н-йемзилоксккарЗоакла»ролйдии»й-юлка>Зоявл/—-5-мет©жев-1й-жядел· Н-иар»с8енвилсксм-Х -пролив се изподзува.Хрематогрдфкя,като ве мзпоязуаа 40-50 $ етиладетат градивят в хекеая, давасъединен, ето ет заглавието / доЗквмте варират ©т 27 де 43 въввид яа Зял драх. Ори дрекриатализадкя вя в етиладетат/хексанжсе получава аналитична проЗа като Зяло кристално вещество s точкака топене 154.0 - 155.0®3 j МЧ / ЙВг/ 3250, 1535, 1550, 1565, 1530, 1435, 1450, 1428 см*1 | 1Н f 01 01^ / / За© е лейка: Спектърът яа съединенисте ©т заглавието изглежда хато 1:3 смесна джаетересмерв , дъязацо се «а «авпата ««версия на амидния азотвърху скалата за време ка 4'?. Следователи©, 1М ЖР де «Идеинтерпретиран за всях© съединеше пеотделке/кат© се отчита първозо-жзразевот© ©чертани©/ & ί яо-жвразеве очертание/ >.83 / 4>г s» 1Й/, 7.53 / ©(, J* 3.4 йд, 1Я/, 7.42-7.30 /w, , 68/, 7.00 /«I г J - 8.р К 2 » 1й/, 6.59 / «Й, J » 3.4 и ».0 й2 t 1« /, 5.28 /W , 0- 12.® «2 » 1й /, 8.14 /«!,</» 12.5 Н 2 , 1Н/, 5.07-4.»® /w, г »28» 1Н /, 3.74 / A , %75»3.5S 2Я/, 2^8-1Л4 /и, , 4Н / ж 6 / яе»челке изразеяи очертание/ 9.23 / Ьг 3 , 1й /, 7.^0 / W , 4- 2^ Н2, 18/, 7.59 / 4 , J - 3.4 HZ , 1Й /, 7.24 / d , J-903 Hz, 1Й /, 7.06 » 8.90 /ууч, 58 /, 6.83 / 4Й , J - 2»7 ж 9.0 ГЦ „ 1К /» 6.07 » 4.99 /уи , 2Н /* 4.96 · 4.88 /w , 1Н/, 3.36/$ ЗЯ/, 3.78 » 3.55 />и, 2Н/, 2.28 » 1.84 Лг» » 4й/ 4 W 6 »w /2 / относителен интензитет / 379 /8/, 378 / й**33 /* 204 /31/, 4« 174 /64/, 160 /41 /, 146 l33f, >1 /100/. Анали»» зачислено mi 0gg»g2Ng0< » ¢, 69.83 , И, 5.86, М, 7.40 | намерено: С, 69.31, Н, 3.67, М, 7.40. a.. /W/»3»/Μ·ίекзилеяввкарб еяидвхрелжджж-^*ждяар<смж</» 5»метокеж-IЛ-амдол. йаползза се ^-карвобенвклонсж-Х) - пролия.Хрвматографжя,яате зе използува 40 » 60 £ етяладетатвм градиект а хекваж даваеьеджвежкете, аогй^гьлб а заглавието / <®а»»»те варират от 2S де36 ,£ / вьв >«д яа «ял прах. Прж арекрнеталжзацжя в отжлажетат/хеяоаяж. се пелуч&ва аяалйтачиа. яроОа като вяло кристално жежеотжо1Точка. яа топея е 165.0 - 156.0*0, Спектралните и физическитедавал за еъеджнежкете от заглавието еа ждентжчиж във вояхо отне»жекее еъс спектралните в физически данни на неговия енладиочерсъеджжекието от заглавието ма нрашер ЗА / ; ШЕМЗ $ жачжелене »а СЙ2К223^2°4 1 373·1δβε > замерено! 373.1573. 0. - />/»3»/14-6аизилокойкар<окжля»ролкджж»2»жлкар0вжжл/» 5» джОекзжламжяо-ia» гадел. Фзи&лзве. се V»xa.pSc><емайлоксж»Х} «аролки. Пря размиванека остатъка ет екстракцията с диетилетер ое получава еъелжж шиетеот заглавието жъв вжд яа тзърдо вещество: точка яа тояене 176.0»177.0*0 J 1 Ж 5 /w/z ,относителен ингеизятет/ 543 /100, М*/*453 /10/, 407 /7/, 339 /40/· 307 /Ю/, 247 /Ю/, 154 / 38/, -s«~ /об * ♦ 112* / ГНФ , © * 1.0 / $ Акалха: ивчтелехо a*
Cggfl3sbis03 1 α» 77·32» К, в.12, Н, 7.73.йемереке: 0, 77.35, Н, 3.30, ЪГ, 7.66.. Р · /3/-3-/К-4еи81*леко»карВ©ажлпияер»д-2-»лварВонвл/—-5-метокеа—1 й-амдел . Ранолзва е· ЗД-карВойеяаилокеа-Х) - пизакодвиева киееляжв·Кедожна хрочатегзаФгя, ваделаваЛки елхираяе е 10 % етер в метйлеи-хлорид дала съедкя«а>.ето от заглавието въа вид ве ч ервеавкаво— каирлва пляа ι £,№££/ ъ,/л , относжтолеи интензитет/ 5®2 / 90, II*/ Ш)·» 348 / 27/, 284 / 13/, 273 / 12/, 258 / 15/, 237 / 47/, 217 / 58/„173 / 100/, 1 вачнолев© за ft&S 1 0, 69,22, й, 5.53, Н, 7.68, Намерено: С, 68.35, й, 5.33, Н, 7^4. E. f $ /-3-/М—ВейаилокоикарВояялааетвдивйл-2-влкарВвижя/— —5-метеквв—1Н— вадел. йаяодзва ее / $ /-К-кареоВлизилокоиааетидин-й-жарйойовакиселина. Яри раамгваве на остатъчното велеетве ат екстракциятае аВоолюток кетавол ее получава съединението ет ваглавиете въ»вид на Вале твърдо аедеотве. : течна яа топене 198.0 — 200.0*0. /*" Анална, вачяслене яе ! с» 69.22, й, 5.53, М, 7.6®. Намерено: 0, 69.35, d, 5.33, Η, 7.64. F, /В, S/-3-/М-В еиа>шоксккар· ©явл аз етидиявж-й-иякарВввжя/--5-метокс»-1Н- вадел. гаяалева се /В, $ /-КЕ-карвоВеяжилокеваветндиж-2-карВожеа·««оелжжа. При разливане ма остатъчното аеаеотве ет екстракциятае аВоелятеж метааел ос получава, аъедияенмето от заглавието въввая ка Вяло твърд© ведеетво : течна на топове 199.0 — 200.0*0.Анална ϊ изчислено еа °» 09«^2, й, 5.53, Η, 7»69· Нам оре хе: С, 68.85, Н, 5.47, й, 7.57. -30- ПЙЖ£Р 4
Gin метед за еянтезхраже aa 5-трлме"»/2-еулфовклетеажд/-3——/ISI- мвтжлогролждтя -2— жлметжл/ -1Я- ти доля. Овее на 4едхедлщмя вжямлеулфем / 1.17 «мода, 1.4 <к»·/,трж-е- толвлфо®.^и / 0.075 грама, 0.25 миела, 0^3 ека./, зададяла/II/ адетат / 0.013 грама/, тркетжлаивм / 0.25 мд«, 1,.7д имела. 2 ека./ в /К/-5»Зр«м-3-/А£-метилпкрелвджяжлметжл/- 1Н— кндел / 0*Ж1грама, 0*35 имала / в Зеаводек ацетожвтржл / 3 «./ ее нагрява врятемпературата на капене ва разтворителя ма сместа яед е·ратен хлад—ах пед азот а продължена е на 17 чаеа. Получената реакджевиа емвесе жзпаряжа под намалено налягане в остатъка ое хреиатеграфжре върх]колона, като ©е жзяелзуза еяямкагел ж ®е елюжра е мет?ленхлсрид/аШсоладтви станел / амонъзс / 90t3tl / де получаване ма еъеджнеяжетеет заглавието. А. /Ж/~ 5-тр®«е-/2-етвлеулф©яжлетейжд/-3-/ЗМ-«етгяягр®ялджж--2* кдметвл/-1’1- кадел. гзпелзва а* е?жл»»нмлеулф©ж, а злед хроц&тогрйфжж се золучамеъедгжеа» ст© ет заглавното / 65 % / във янд на Аяла пяна i TL С/тьвкозлевма хрсм&теграфяя/ /СН^31^/ЕтОй/Кй^г fOilOtl / : 0.5. Анахяз: жзчт.елек© за * θ·2 OWgOIg J 52.55 | Ь, 7..04, N, 8.02 I чамереяе ϊ 0, 32.36» Й, 6.94, Ν, 7.92. Β» /ϊ/ -5— траке-/2-ме^ъхачниееулфееадетевмд/-3-:Zll-мвгжл-яярслндъж-ί*ълаетьл/~1ь- вадел. Използва ое М-мвГйлакмвлоуя^ен&ммд а след навършване кахремътегра^мж τ* получава зьедвяекнете ет заглавието / 71 $/ възвжд на &яда я«мй. Даад^зг жзчвежено за · 0.1 CfigQIg t δ, 50.03 , ;·, 0.34, Μ, 12.29 | намерено: С, 59.74, Η, 8.77, Κ£,11.J7. -31- ПРИЖ1Р 5 Ο 4 да яродедура за хидрмдаа редухдвя a* 3-/N-4ензндеязмкарДажл-агнрад»ддж-4В-«лмвтйд/-1й«нждв.1я л 3-/М-4еизклокеккарйомжд-ажяервд-2-ждм®тжд/-1й-жад®дв, хожт© ©Сразуват 3-/Д««®1жхякр®дв»джж-Я-кдметал/- 1Н- аадеам и 3-/.Н-й1©тоажявржд-£-ждм®тжд/- J.H-кхдолж» Чад разньрхана счео «а лйтжЛалумваиав жидадд / 0.132 г©.,.4.00 'лмеда, iz ек в. / а 4@зз©д®« тв-храхадрофурам / 10 ·«./ при 0*0в в ярм^аня гьрзо разтвор на 3-/(М-еснзхдокейкар^ояидягродхджж-З-жалетжд/ -1ΗΪ-жчдвл идв 5-/д1-4т<зилоксм»ар4©чялякаерид -2— хд—«втжл/-1й- вадех /2.00 «девла/ а 4©з»одвн «в* уахмрофураз / 3 мд./Подучената омве с« нагрява. лр.« точаературата ча кчявае на зазтвержтеля. на очеста дол о5ратен хяаднмк йод азотна атчосрвра в яродъл-женх© аа 3 часа. Реакционната смес се ехлаада в след теза а ос ле до-вит ела о се дрх«азх вода / 0.25 мд·/, 15 ;# водач разтзор да натри-ева ос η ода / 3.25 ха./я чо-годнно кодхчестао вода / 3.75 чд«/.Подучената реажцдонн» одоо ос развърхза ярн твансрагура 25*0 вародаджаназ «а 30 мж-аутж.уфидтрува оо а ^шдтратв? а® жзпаряаа поднадалоно налаган©· Оотнтадзт се хрочатограрира нарху колона ово©алжкагм / охоло 33 града/' и се ©ддера с разтвор »а метждемждврадметан©д i ах©,ш»жа осаеза / Р : 1 : 3,1/ адх друга юдходлцаразтвормтааяа е затегна, за да а© зохучк оъответния 3-/П-двтмляьр·-дхд«н-а-мллатю/-1Ь- ммдаа жда 3-/ж1—нвтвдя»звр»д-2-идметвд/-1Н-жидвд„ Чат© υ« сдг” * таза ярожодура се аояучааат едедьжто саддккоаад; А · /Ж/»5»/метадачаноаулронждхетжд/-3-/ М-мехалда родг дмя-£—ВДМЗТВд/-!*!— андод. /Ж/-3-/14 -4©азжд океижарА онмлйжрвя®днж-2-ялмв«»л/-0-/чотвдаманооудфонвдметмл/- 1Н- нндод се ззлодвува в тозм етап. •32- Сетатъаът от реакцията, след а<ра6втваяе е веда както · описаноа ©-горе се рааииаа в абсолютен иетанол, 8 а да се получи еъедлве- ни ат е ет аагдазгете въз въд иа в.ле твърде аедество : течка аатепаме 813.0 - 214.Λ | 4' М'£ / (Xs 0dg/ Г 10^9 / fer jt ,г.ндолМЯ/, 7 .hl / fee 4 , 1л/, 7.31 / 4, J · 3.3 Л2 , 1Ь/, 7.1$ /Ьг 4, 10/, 7.08 / br <tol, ,j * 3.3 Γ.χ , V’-/, в.92 fhr еужфоздмкд КЯ 4.35 /$ , 2п/, 3.07 - 8.Р5 /v~ , ен/, 8.84 / 8, J - 4.7 ч2 , зл /,2.58 - 8.33 /*. , 2d/, 2.55 / у , 3h/, 8.10 / Ьг, у J » 3.2 ЙД ,
Id/, 1,73- 1.40 Μ , 4й/ I / ¢6 /?5 - ♦ 39® / D Л$0-^0, с-1^5 / | Анализ: изчислено за 0g : Q, 59.79, Η, 7.81, Η, 13.07. Нааареяе : 0, 5Ο.ββ, d, 7.89, Μ, 12.81. 3. /®/-5-а’«шомстгя-3-/ N-метнляи родилия—δ-алметмл/ —IB— жадвл. /18/-3-/ Н-4 еизмденоикарв онвлакрвлиджв-2—клм еткл/-Ь—цжаве—1В— надал ее жаяеязува » ϊ-оак етап .Колонна лре^атег р&фдл,вояолввайжм ел&яраке е 9 ι 1 : ОЛ / матялвнжлврвд|метаяал1амвжж·-ва основа/ дава еъедвваииете от ваглааяато във аид ва Сала дяла!lSC ЯмР 135.5, 152.3, 127.5, 123.U, 122.8, 121.4, 117.1, 118.3, 111.5, Зв.% 87,2, 45,4, 4О.а, 31.2, 29,2, 21,5¼ ШР<$ : взчжслене аа 1 ^^0.1737 , аамсраае: 243.1732. 0 · /Ж4 5 /-3-/метеля^инесуд роъълметъл/-3—/ Н-мегияяъавржд— -8-*лчет«л/-1Н-мидал· йапслаува са /®,5/-3-/Н-4«аамлекоякар4ейжлямяер«дмв-2-влчатжл/-в-/матвламжяеоул инялмет»л/-1И- жвдвл. Келааяа хремата-графия, азпслвввахв алмрана е .10 трматмламва в еткладетатдава съединението от заглавието във вжд ма окстре, Савцаетяа ма®«<Х33 да? /РМ0-<^/£ 135.9, 127.7, 12*«0, 123.8, 121.0, 119.7, 11.1,9, 111.1, 63.9, 53.7, 56.3, 45.2, 30.5,. 29.0, 27.9, 28.-5, 25.7 | / w/£ , отноогтеяеа иитемаитот/ 335 / 1, d* /, 241 /8/, 143 /31/, 142 /15/, 99 /3</, 98 /100/, з- 73 /1б/> НИК $ азчвдлей© за t 330.1745 } Намерен© s 333.1756. Η & .Κί 3 Овца πрежемура за «аталмтжчяа рехуяжжж на 3*/М«4ен»жлше·ха£й®иклавролгд«и-^-йлч®т»л/ -1К- «нделж а З^/ММеьахлежехжаИ6од1и1яжяеред»2<**лме*йл/ -1Н- юг дояж, ебраауяаЗяж 3-/пж ролвджв·£-ълм^тмл/-1И-»!^а»лж в 3»/пжа»1ША*2»жлметаж/*1м-цждел>. Сме© жа 3-/1&-й^вил©х©|^ар©оммляяр©лмдамЛ5«»1яме»жя/—IB»-аадал яда ^«/^•Женвжлокежжарввжвляйдерад^-о.мямеъжд/*!^*’яядад / 8.03 мдеаа/, Ю > пададхй върху въглеа / 0.20 гуша/ жъмехме» рермка* / 1»#3 гз*.у«, ?0 мм ©да > 10 «£»/ 8 аб^аАотеаетавел / 15 ?«./ ее тзНъркаа дод а»©тя-ч ат^есф??ра з дродълкежв·а& 4 часа. Зедужената реажцмемна ©ме© ©е фндтруаа през мкфуеерааяр»ст м филтрата ое кзпарява а&д намалея© налягане*0етзтъкъ? ©ахремАтиграфжра яарху лоло.а, махо ее >ачмха*в& снлдхагех / олея еЬЗ грама/ « се «дювра © разтвор ма меткдеяхлоржд ϊ ч етана д tамемжежа основа / а » fe з 5Л / вдв друга пвдхсдяша разтверхтвлшеаотема, аа да ©· о«лучв ©аетвежавА 3-/‘аир«м{вдим«.£»аж>гетаа/«*1й«»мндед вдн 3—/ажиерад-&-^лмехйд/-1и-вмд©л. Кат© ©· одедва т«ш> процедура ос пвдувават следните еъедвжеивл: /А. /-ί?/ -5-/ еегвламмиеоудфоькдае&<дл/ —З^/иарелжджя-З» «влметкл/ -lii- вадел · /»/ -3— /^т-Жвма}-лежежкар©©мвлакрел«дям»2<»ж<«1етал/-&»/метеладошееуяфемвдметжл/ —хИ— вждеа ©е мвдедзва я тов» етая.Келеям» хрематеграфкя, кант© е ©писано яе-горе дава съедмаежке»©ет «агдавхее© във ввд аа ведеаиккава гума ί С ίί-'Ρ / 1)ίΰ$0- 5^/ е Ι3&.8, 1Ф7.5, 123.8, 123,7. 120U», 11».7, 112^4, 111Л, 3».2, 58.6 , 45.7, 31Л» 31,3, 0.3, 24..8, 1 /^/S5 - *<е/5^0* <б, с- 1.3/ i /<< /gs - - 14® / SeCW/CHCIg /111/, ©-1.0/ ώ Я”*- жжчйтясне 83«, Ζ σιο»βιΗ5ο85' ί<*/ ί зоз.кзз iНам е pea ο: 306. χ 46 7 « 3, /ЯР/ »5-джах<о*3-/’1К0®лядя»-2»ялметял/*1Н*жадвлИзползва ве /1/~3-/лЯ~^*чзмлокогк'гр«©«вдур’>:>слгдкя~?-’ЧЛ’<!етч.я/ -5*диаяо—1 Н-иядол. Хелояна троматегрефкл, кахто ♦ ояясаяо >то~гозедаза дъвдкяежието от заглавието зъл аид яа $вдезя«ха»а гуяя. : 13С Яй? /ODOiy 00 30Р / f 133.1, 127.2, 125.0, 124.4,124.2, 1Й1.0, 113.4, 112.2, Ю1.5, 50.5, 50 Л, 45.7,. 31.3„ 30.3, 24«,7| LB(j / я/д , отпоеятелея йвте?г>ктет/ 2*8 / *5*г 3 /, 173, /3/, 155 /10/, 70 /100/ Я Ψ К £ : язчизяеко за 225.1263 , матерен© : 725.1245. С. /ЯР/ -3— /пу.золи.хка-2-ил«етвл/*1П-»жд®л /Я?/ -:и- /Х-Яеязг.локсича^очилпйролгдмм *2«ялметнл/*1Л* яздел зе гздолзува в тази реяждяя. Прв жжларяжан® аа остатъка отфмлтруеачет© д.-.ректзо се получа за съед "Ч5’{« ето от зъж •кд «а <ляа ля да : Ч‘? :-НР / 0> CJg/ Г 0.05 / Ьг 5 , кядод Ш1 /,,7Л>0 / d, J- ОЛ Йг , 1-/, 7.23 / d, J~ 3.5 Ίζ , Г7, 7.17-4.93/·», t ?'7, 3.30 /3 , 1!/, 4.0 / Ьг 5 , амги НЯ /, З.ЗЗ- 3.41 /w,r С 14/, 7.95 - 2.75 /<*« , зг/в -.70 - 2.33 , 1Я/, 1.35 - 1.50 /лц , з» /, 1.40 - 1.Й9 , 1Я / j ! % /га » * 18® / <зксх3,в«1.о/. Ό · /9f - 8~ детожя.-З— / аирояждшч-й-»^япе?па/-1П-»;*»двл Яз лема sa с е· /*/~3~/К* * ткзал ckci ?глр<* атш*пг роаг дям-С-ьдтет аа/ -^-•гетокси-ХН-кгдед. При кззаривам® яа «етатъка от φΐ,-лтруванетодкректк^ се яеаучава въеди.ченг.ето от заглавието оъа зад са гуиа; L® 4 $ ' ί » шкхоеителал гйтеззктет/ 731 / 10.), Г*/, 1S1 /10/, 155 / 17/, 133 / IV, 113 / 32/ | /©6 /25 - *12® /СНС13 , • « 1.0 / $ /«иата-з, иачголеке яа -χ4®χ3^2θ * '0.75 / оол на ацегтад кисеагиа / ; 0, 67.-31, Я, 7.30, М, 10.17. Намерено : 0, 67.74, И, 7,5.3, 1ч, 9.90. К. /*?, 5/-5-/·четалам’ ное^дрокаямвтка/»©*/кж8ержд*2«влп<етял/ -IK- видел. s- saoaasa αβ /£, 3/-3-/К-<еязи леке мкар4«жвлпвя ервд-£-жл-меткл/-Ъ-/метжламйиесул^оижлмегвл/-1Н-кядел.Кодеина хремеиееграфва, както е саиваиа по-горе, дава еъадинемгее® от загд.;.вхето във жжд на 14·
Si;cTpw, δ аацйедао а&ояс i А 0 ЖР / Х> м $ 0 -«ίθ / £ 15вД>« 1S7.6, 124.1» 123.3» ll’l.O, 11».β» lit.»» UO4I, Ш5.8, ,>6.7, 4S.8* 31*7» 31.4, 0» 25.0» 23.5# | 08ϋ5 /^>/2» ееиеежтелех
saseaaatev / 311 / I** »* /» *38 /45/» 227 / 21/» 144 /РО/», 143/100/ > d 1’ й S i ьлчЕолва® за ci§agg^3°g1 521.1513 J Намерено s 321*1531. <Ш«' 7 5/¾ иатад за яолучажаие за 3-/К-е<х’?аидокавкор»©нмжажрелм—джи-2-«ла«Тйл/*1й-»адсла а 3-/Х\Х-4енавлексвкарЛоажлаияе^я1Д -в— -влмвджл/ -lii-иадвлж жрез жжклнааджа» катализарама е* каладж!» яж1-/К-<ааз1£Лшевмх&рЗоиДЛЯ^р«28идми —2— мл/ -3- /К- /8— жалереижл/——И-«ри«>аусрад®еиламнае/ пролей» в 1-/М-Лшзклше»кар»®ивдавае—ркд -2- жл/ —3—/М-/2—дал«хролия/-14-трифадерадвз;нлш1мие/ ярояглк. Олее аа 1-/1¥-и<адз1л1окошеарШ©лжлпирелЕДВи-2-вл/ —3— /Н—-/2-халореакл/-1Л-држ4луора4едкламиие/арояеж яла 1-/Н-$ лизал екюжарйеажлимазрид-Р-ал/ -5- /2М-/2-дслорез«л/-21-®р1>злуорацеекланжие/ареала / 2.00 ькола/» ’деяраеутжлааоаз·» хлержд /2.00 имала/ изаладхе» /11/ аметят / 0.050 грама» 0.0 миела, 1*2 «са./ a рмяларал грватслаижа / д мл./ к безводен М«ЗД-дздетвлф&рмамвд / 4 мл./се загряна ар* гемзерагурае*· на има «и е ма раяяяервяалл на омсааапод еЯрахек хда^ахж в продължение ка 2 яаеа. Яед^хемати реажжжежжаa?de>i се жззарязй д©ц нахален© явлвг&не * естзтмса се фр&хдкаажрамежду етнлацегае / £0 ад./ ж меда / £5 ад./.Вяяламеяаяяяля лае»ее еяделл, а иодинях· сжож е-.- екстрахира, е дезьдяитедме колмчестяеетгладетат / 25 ад./. ОргаигяяЕее еиотрахтм е® ееедин*ват, еужа» «-Co— ое / it οβ »ваар&»ат лед наиаляя© налягай®.Остатъкът се подлага на колонна кронлтмгр&ф»я, като се кваолзуаа оадпк&гая/•код® 33 грг«ма/ л е© еллъра алн с дватвлетер ъ метвяекхдорв^ идже ажетеков гридкак* в «еталенхяорид» за да се нолучх еъетзетмкж3—/Н—бе»амлоксъкар*снълнвр©лмджв—2-ьлметгл/~1Ь-ннд®л илж 3~/и-® ен 31<я «нюмжир» ешию гя ержд-t'—ълн «тмл/—ΙΚ-жадоя · Като ®о следва теша натоджиа се получават ©леденте съединени X. /Ж/-3-/ 1Ч-2е«змоксккар©&нЕЛЗкрояждйа—£М^д&етъд/-1Н-ж«д«Ш* Рвоелива ©е /</-1-/Х4-®ензплоке1жарвеиплажролидън-2-кл/—3— /КГ-/Ч—«®дфекяд/-Х\:-трнрдуорак*Тйд-«шия©/дрояем. Колоала дрвчатопмфмм дан.-х саедкаеньето от заглавието във вид на* «истрс, 5лвд®-нафяно лаел© ί Я ДХР / 00 Olg/ 8*Jo / Ьг f »хядедNil/, 7.45-7.34 />м , 7д/, 7.47 / Ьг t ,Хи/, 7.02 / br ,1К/»S.Oa / W , > 1К/, 0.24 / 5 , 2п/, 4.28-4.14 / Ьг w, , 1Н/, 3.52-3.41 / уи , 23/, 3.23 / ©г 4, 12/, 2.75-2.53 /™, 1Я/, X .«0-1.70Λη· <К/,$ Ь5Г. ί ' ** / & я ©таевмтвлен катеааътет/ 334 /Ю, "a*f+£04 /Ю/, ΙβΟ / 55/, хЗО / 35/, 01 /ХОО/. 0. /ф/-3-/'М-4енз1:ла**.с. кир®сижлпиролгдан-2-ълмет»л/-5- «/метнлшАЖнеотлфсънл^еТил/-ХК-^ндол 1«волана се /{?/-!-/хЧ-«*вианлже»кар<«яялпнрояядяк-2»ал/—3-/XX ~/ 2-3 ром -4—летия suit н ос > л^онмлк ©тнл«рекжл/-М-флу ора«®тв ламкже/жусден. Чадсина лрсн<тсгрьрля кажа ©ъвджяенъото ет загяаегет©във вид да лелеааъкав*.- азаь ; КЧ / ΟίίΟΙ^/ 1073 , 1®10, χ38β, l3#4,1x10, 10У2 cv"”^ ί t»?:· 5 / % , относителен иатенажтет/ 441 /5, м/ , ',57, /£5/, ^04 /77/, ICC /57/, 143 /73/, 51 /100/ | Η Γ X $ ί иачкелеъ© аа ^13^27^30^ S s 441.1724 } яанереяе: 441*1704« 0. /Τ/-3-/2Χ-ί’®ϊΐ5»'Локсъкар^онългп родгджн-2—илметтл—5- ихгмс-Х -ι вдол. : злолав - ©е /Ф/—1-/Ь1-5ежвкл©ке>кара ©иилпмр©л»д»н-2-жл/-'3--{ТЧ-/2-4 рем-4-вкамофаяк л/-Н-трмфл у оражетмл амян о/ eposея· -37. жрпматография дава пмим«ярето ·τ загладеет® 9*8 виж ма4ял? яяяг : F! / 1 разтввр л ОЗСХ^/ 2215, 1387 са*1 ^3С Ж?/Забележа: я вродя одаята вързал да азота, двата коифорзмра/ ом ертамаята/ яа ар® дух та co вухдат чрез епечтровхсдхя/ /С£> CI£ 155»!, 137 .3, 137.0, 123.8, 123.5, 128.4, 123.0, 127.3, 103.0, 124.5, 121.3, 114.0, 113.9, 112.1, 102.8, 87.7, 63.7, 53.5, 57.3, 17.3, 46 .7, 30.3, 30.0, 20Л, 28.3, 23.5, 22.7. Анализ., жздяс^енв за ^2^21^3^2 * 0.25 V'4°C / одеткп ххсвдхна/ : 0, 73.17, 3, 3.32, 34, 11 .22. Камерен®: С, 72 .2 ;3, И, 5.73, 1Ί, 13.85 ·' Х> . /2,5 /-3-/М—'зхзмлвкожк-&р4ояжля«яврг»д-2»алметял/-5-/яетмдлммяееуж^оч»ляз’^л/ -Ю— 4. идол. Казвдаде се /ЯР, S/-1-/ДХ-Фаи»ал«ксмкар<еамлакаерад-2-ил/--3-/ ЬХ—/ 2-· 1®м-4-м етил адг нос улф ®аял-ме«рлф ея» л/-ДХ—грифа уермдожл-аммнв/ драпвд. Колоида хргд^хсгрдОал <а^а злсдиавдхстс ст дагда-виею а»д зжд яа «еяззяммаде зяаа : ^'З ЯЛ? /Забележка: аосаджедаЗата aao-iaa аааеримя, дза хсдфордара ла 4 рс дух та те св жажядат Λι»ί' ϋдa»ΐρόοχох*·,д/ i) 4.-><.»-'V, x35.1, xд>.--. 123.4, 127.3, ilU, 123.3, 123.3, 123.3, 111.5, 88.3» 57.4, 33.5, 38.5, 31.4, 24.3, 25.0, 25.Й, 13.3& L 2 S’ S / ήί Zi , отясвв- тедвм актеизхтет / 145 /<>, ’’·» /, 331 /1/, 233 /40/, 213 /80/.1 Λΐ / хЗО/, 12«? / о5/ ί й . .·· ¢, мяххздвд. за ^24^2^^ 3ν 4 · 405.1380 ι мамареае : 455.1^69. Л Ж ι~? 3 /3?/<»3-/К-4ваа*.докоахар^олалалролмдхз-2—ълметмх/-5--:α е τ охо и—1 n-fcaДвЯ · Към р&51ърх.хаа оаво да латхея Юрхйдржд / 0.082 града, 4.20 дуела, 2 ехе./ л 4еамодем техрахждрвфурак / 5 мл./ дра 0*0ее яржб&вк равгввр яа /^-3-/ЖХ-4вя»ьдсхвжкар5онкллир«я*джя-2- «—559«»
-:акд^»ак»д/-б-де,?о'€ей—19«^‘ндоя f 0.99 грама, £„tt дмола / a 4гз«едсж тзтрссииро^ураи > 9 мл./· 9<му<еда»а еаеа ое нагрмаа а ря тема аратуоата ад чрп»и да >.'4гь·.’ ом теля да опее та под cvpa««a хлада*к дог, азот д дрс-далжеаяе ка вд/н чтс. ?«а^.дизината сд«,е се ©дла-ада и ее аж^мя е.<!?да*-мао чода / 1 ма./, след кое те се држвв »я етадацетат / 30 «?./. 1сд„!чежат>-· счсс ос оаз»а,хг.га дрг стайна телпорнтх/ж а ,1род»сг.;е.Г'* на 30 'чн.уГг, с,,:лу се / jjSo^/, •^лтру* за се яоел ям! /зерчд пр»е". > 1гд?сгт..- с* лзддрязд ход л,з.т.лтно лдадг-ляе. Оетчтжх ·»·? с·· лр-д.гтег заджуо зархр келена със сд.ддяагел / oz'Xu· >.') града/ д се с «ту.д&дет-ат / дексаа / 1:1 /, дж χοβτν с ‘ лел/члоа /±/-0-/S—9е:.;з:исао,,ч,;р0озтжд,рйдд4*:г-4-&л-19 метил/—о-мехехех-Хд-йадол сто &?.* йа «•ез^алтнл зшсаш гума: ** Сй« 9 / За»«лгм«а : пооадт. «амнап азотна вжлерекя, даата г.сафсо-ме»м» ярежуктят· се вумзг мре» ал? епектрсскскгаж / / 01> 01$ / 192.»«<>, 3<~’3»Ъ, 1 'ϊ*. . J.2'4.·», 1й / «Д , !'-·'.□. X < л*г фа, / X **. ι-д «к ό 9 31.4, 20.3, 131.3, 121,3, lll(t>, 3‘j.9, ο 7 .41, 5Ά.5, «ίύ.ο, 2b.H, 2b.b, l<j.d ) b if «· 3 / v* / % , етмоежтелен швмию /004 /5х, Л+ /, /17/, 1PJ / >2 /, 145 / 1?/, Ц7 / 1о/, »1 /1гХ> /♦ Аяаажа, мемжелелл на ^22^24^3^3 * ^*5 ЙР^ 1h, 6,75, i\X, 7.50 I кжелене ’ C, VO,У), а, 5.й4, W, 7.15.-л? ,3? « и#»ш меходжха за получаване ма 1- /:Н-*4й»зьлокем«ар» ©леж-ат релжд»»-й-жл/-.5-/К-/ 2-x:„u оре дкл/ -И-трхфдуе^кетжламйа©/ арожммж 1-/И-4енажл»кежкар4есмяя»яе?мд~в-11л/— 3-/Х1-/2—далозе«мл/-Н— -тризяуорадс хяяачьн©,·' тролея» ах чре» ««яелужане до Окте.‘ао<уна 2-хад&-1Ч«тр5-,рдуерй.цет»;даиилжяж е 1-»/ .Н-4ейзкл©кежка.о»енял-д>!ролкжмм-2-«я/-.'.-хс· чралом»п-.?чеи мяж 1-/ «.<—©еаайДскох-льр.чсиЕЛ-п^аер? д-с-тл/ -3-4О'Др»«о>ярочеж. К»и jpaae#v<i»i-.u ечее да 1-/»'4-»ей31!.'Локсик4.р14сакг’;£н?©льдш1-«-с-йд/-4—л^дрше «прозей вян 1— / М— венайлокемк&^енжапжвергд— -~-вл/*3»жздрокзм-прапеа / SP кдж 5 клк рацааат 2.00 умела/, S-хало—1и-»рмрлуо?адетьлалпаяиа / 2.S мм ояа , 1.23 екв·/ » -г^-рвнкл-Фоедаа / 0*0зо грама, 2.50 ммола, 1.2δ ека./ в #еааодеа хезрахлдрв-фурая пра температура 3°С аад авогма атмеафвра ае лрпйавя аа кадялдаеплазодтцмИокввлат / 0.30 ма·, 2.43 умела, 1.23 жв«/ .Реажяг*·едкяях разхаор се захапал Зааде де 23®0 а зродьлжеаге аа два газаи елед тоаа зе рдзДърхзл, дрь температура 2S*C под азстад атюефераеде 12 газа. Лолупеа*.лт peasциомая разтвор ое изпарява пед ламаяамналягане в оотатвка оа лроматвграрлра зьрху колона, ,«ахе е а папал»зуза сглихагвл / акзлс 53 грама/ и са елтара е да «хал ат ар вхекоалв илж с еткладетатеп градлеят а хекзаля, при което а е получа*ва еьетветмга 1-/М-^ейВйлеаоккареойилзжрвлкдяя—2-ал/-3-/К*>/2-халефеяжд/*!«.*« ржмрлуврадетйла-мммо/цроаеп им 1-/Н—<завдлокож*м * р а омаля в д а зм д -2-п л/*3-/К -/ 2*хал среаал/ -К-т ряфлуерадетяламяа·/пролей. Хато е® сжедз* таек ч^годик^ се нздучав&т следните еьедаае- к«я» А . /ф/-3-/Н»®ел»глохеикар$0миднк рели чии—<2-«ж/-Й»/ Н·/ 2* & о л ; ·, ή з ж/ »31 - т пк и у ора» *т т л *.. а и е/ п зсп «м . ’ зползва о* '*»/—1 #с>нз «яоксх харния ланролидин-Й-ал/·· -3—хжлрсхзипронен в 2»Под»! 1»трерлуор-апетвла^клхнЛрв «елояяахро^тогра рая ое получат* сьеджмеевето от з&гяавмето вад явл йВ•ветре, *еЗ’<»г-тнс масло : 'Ц '·;'*·? /3D OIL·/F 7.13 / fer d, 13/,*.*3-5.23 / vv, , Пй/, 5.71-5.30 /-wi , 2Н/, 3.13 / кг ί , «М/» 5,-Ю *4,75 /-01,1-/, 4.40-4.23 /-^ , IЛ/ , 3.51-3,4*. ,31/, 2,05-1,45 / *и , 4Л/ | L 9 \ S> f РАЗ, w, е?яос*телея г-птг.*вжтвТ|S5* /130, /5?Ч+//, 315 ! 52/, 431 /И/, 244 /У/, ·?« /Т*-1-/ Х-Д >я ϋ >ϊ «г:з >.жар ·» · /нжлп ·?ρε.·..-ι fc дна-2-жл/— 3-/ W-/2— ·♦ рвм-4-м««влача»осу..фо &ил/»1ч-рл/орваетвдадвдо/ пзоаеа. —З-яьвдрохеяя роас-в к 8-«рв:1»4»хо'гкла'Схчвзг'Ж-.5>сад1Дявт«л-»ЪХ»*^и»'^5уар»едвтязашсдвк, 1*рв взаъ^зале лл чолояка х^& {«география, чата вв я»—яолзува злгзрал» с 4 ,·* адетал а ч^оязахзорлд cs получава аьадаяа·ая»т© ог загдаз-'®то мьл аяд ш ляла ядкл / 44 4/ΐ *WU X S' r- «$ / λ* fit аучсеятвлал ^«tiuatt-yt/ 3ij / ο«ί* o Аьг/, в Id /Wi a /, 03/, £73 Ζ» 7, a?4 /So/, 81*. /17/, <84 /38/. % /3/-1-/ Ж~<«к4£л*коьхарЛеакдпа^едм**^»х«/«^^Л··/ &·> $^sH*<*?Aasueijtea!Mi/*M— то%»зу©%*а«?ж»ча’«:а<5/ луслех / t'/—i»/ М-й e« a ? л оч в ича ; ό с авдая рвлл дг а-й-ел/ -3—хждрскво раа «ж 2-^ρ©Μ*4-«ΛΑ40-Χϊ-τρχ /дус^адетвлачйлкж ··>« «аяолауааг в т«зарр«кжмя.Чолся»»г хгоматегу&ажж, гзяохзваькв вльарвьс о гаах&ввт s*?,неткяст«? / £ < «· ’ 03 · / S «гХХГОУВД :?€ Я^луадоа ? · β.ξΚίϊ %лв·»! ст зс.«.'.’.£готс чатс мет^о, вездаетяо ча.олс ; UM /UMOJ^Z О»170й, 218? вм*1 $ X 1Г ... 5 / ·»*·>/.£ , ©тлссмталвк вптвнзкхая / 0/7 // :..а+ а 81 вг/ , £3/, Χίο //0Н+ в ?*^г /, 13/, <08 /£&/,. •1>0 / 50/, 294 /£о/, /92 /57/, 244 /80/, 213 /3®/, 5П /100/ JLfiSUXBS, 4.3%».’Сл'5ii© зй. 0ijOj * ' ·- ‘'2'w * t »'., iu^9
Ov, /.73 · Га.'л;ресс: 0, 0"4£0, 3, 3,0o, JNC, ?«S8. £> . /'<', $ /«ι·*/Η—>€,-*з.... юча^ча^^с г.£хпулеруд-2-кл/-3-/Μ--/Я*С лем-4-^ггу^ал^кс%ул4'· -> а. .хлн-. ^спинл/^И^^^^орицетвл&^кия/п у.' л оч, /зпалз^г» ав /£, $/-4~/М~<екапдокеккарйснтишьяеркдй2.<;л/«»·<3*~ΧΒ^®0Χ3ππ?οαβι» ι* 8-» /ам«*4-ме®ряа’д«мооул^о«и£мо4-гя—1ч-«?м>ау»>адетмдакикви. '4аяе«»яр хдсччжог^^ив, прт- чачхс оу гзчолз.:' аа елгяц»вв а 20 0 аметопнт^^кл а чпт»;я««хлорид дала зл» «ду а вяното от «мгда— ВИСТО 3»>> 4«, язчмгчу” f βτ ' у ЯА 3».Дп ПЯМл i е&В X С #ч £ / Ч'"»)/.^; , OT.iuOI.T 'Д4Ч 634 /А%* о МцГ /, :;4/, 032 //.V а ?!,ВГ /, 82/, stfo /да/, а' m / 43/, 401 /03/, В; 7 / 44/, £81 / 70.% 0)7 /03/, 147 /Ю0/ | #АЙ пф ‘S ι ^зяислело за Oggi^SrS^b^ 0§ */d+/ •41 832.1043 , жамесвявг 632,1347 / аа a £ / + ίίΡ·,Μ£Ρ 10 Οίδζ еж«тая аа Я-хзлс-К-гря^л.усражетжлаякляжж чреа раажжяя мг*халоанилияа ж ?р,хрлке родее еа 3!«»^д *?ъа ΓΛ3 4>υκ»Η ргагаер на Р-кал^анг-лмЕ / 2,00 чмсяй/ я пкргпяя/0,.;Я дл., 2.22 числа, 1,Л. «?»·/ » взводен четвяемзслсржд / 10 чл»/вр> гитепят; оа 0®Р ’сд частна ат<-’сс?еса е? псг^авс «а жшткм три—флроредвтсз ^мжйдркд / 0,31 чл,, 2.1$ чмода, 1,1 ачв./ .Под;ученатареачглоячс с^ес зе раабьочжз hcf 3 С чел аз огря. зтипеФ^-м? в послтьж-жепхе к.» 3 -кое» Псиваве се .-’«сгтен раятвар не к*сел чстрг*в *яр«»вя«/15 \5Л./ r тжяя родно епес по сжоеражс.са с етазадетгт / 3 х 15 м>л»/,Шетзахткте co о? адг но ваг, ¢^.2- се / 'r^5 0^Z f ее хап е. см ват подважалекс г»пл'ягилс,0зтгтг»кьх· см сочдага ка 'mw. хртчтог^рля,жати си кзяелова емдккагед / около 50 грача/ ж се «тара е етчладе-татеа грхд> сжг о '.^зреенк-, т:.··. чет· ом ~>'·:.? у^-г-· счет»’2-7’т.пс--ii-rptj х;;срш;.:т* i£K? am. ",~.τ<· co ссадрс. ч чог.г.ха •'е "cjjcbb?.? одт.ятте сье^гяепя, .1, Ι-,,.οχ-Ρ'ί* тртдрерт mi ie«r*m Гзлтозг* се ^-Лехслтпи. "ρι икркчон* ж «тгдакетзтчгтеtea-msm с« дехучат тт’’«гето ет заег.ааееге д*-рек*ие, жъп т«дяа #>:ло «н-ьрлн so чествог т-у-д·;®. ят. хепехв 105.0 - ’06»f®C j РАВ ХЯМ5/ C'./fc отиосаге^оа Гктекз;· ч -е.; / οίδ П W+t 9 V» 1û /30/, 155 / £6/113 / Г..З /; 1<50 Ε/·> / e.-so.: - 4β / Г 206-2» 140 Л, 150,2» 130.1, 138,2,. д„ 2-е лшМ-пеТЕдгче-ьиср.а ί ош-хмеття- ^м—τυ: ^ксуат^ттлаяяджя ’ зподзла се &*1'ром—1-дс!,».даш'Еосулдог.алмет1.лс.ягл1«ч,<1ри явпа—ряьанг ма етгле?пететчгтс скстутт; се поду»»·?,«а оье^-яететс ®т загх-ч згете дгргктус в^в вкд на »ллс т»ърдс яицествс з течки не.тепеие 194,0 - 1бб»ОвО» Лкгглсз, мчт^яо аа С1 /, 0, Я8.02, Я, 2.6», 4, 7.<7.E»M<>p,uc: O.SE.IS, 6, 2.67, Μ, 7 JO, -42- С . 2-бром—4-цьано-Л-»р*: ^луорацетвланияин Използва оо 2-бром-4-аминокарбонйланвлвн.В тази реакцияетажа оъц© така в дехкдратация «а карбокеамвда.Колояна хроматогра-фня, при която оо използва като елмгат отилацотат/ хекеаяж, давасъединението от заглавието във зид на бяло твърдо вецеетжо t точкааа топене 125-133*0 | *Н ШР /Г М < 0 -е^/ <5* 11 рб / br s , НН / 3.3? /© , J · 1.3 йх , 1М/, 7.98 /de, J - 1.8 в 3.2 Н< г1й/, 7»71 / е , J » 3.2 Н 2 , 1Й/. ЯЛ MSP 11 Обща методика за брсмвраке ма аиилинк до образуваме на2- броманилини. Към разбърх?” разтвор аа анилин / 2.03 чмола/ в ккоел ватри<карбонат / 3.21 грама, 2.53 ммола, 1.25 окв·/ в метанол / 10 мл./при температура 3*0 ое Прибави аа капки бром / J»113 мл», 2.19ммола, 1.1 екв./· Яолумената реакционна опее се разбърква аратемпература 25*0 в продължение на 30 лжаутк. След това реакционнатаомео се изпарява под маслено налягане в остатъка се поставя внаситен разтвор на кисел натриев карбонат / 13 лл./. Водната смессе екстрахира с етилацетат / 3 х 1о лл·/. Екстрактите се обединя-ват, оуяат се / ”«| · 0^/ и се изпаряват под на.лплоио налягане.Остатъкът ое подлага на колонка хромътогра^кя със сиднкагел / окол<53 грама/ в ое ел^ира о подходяща разтвернтелна сиотела, за да еоизвлече съответния 2« броманидин. Като се следва тази методика, се получават следните съединения! А. 2< бром-б- летиламиносу л ронил мети л ааилв н. Използва се 4·летъламяносул^онилметьлаавлиа / >>. L» .PoWIeеб al. £ur.Bat · АррХ, ЕР 225,728 /. Колонна хролатография, прикоято се използва елюмраие е 40 Λ етидацетат в хекоани дава съеди-нението от заглавието аъа вид на бяло твърдо вецество » точка на -43* топене 104.0 · 107,0*0. Анализ, изчислено за CgH^BrbIgOg& t0, 34.42 , Η, 3.97, Η, 10.04 . Намерено» 0, 34.66, I, 3.96, Μ, 9.96. ΰ. 4- аммаекарбокмл »2» броманиляя. Използва ее 4-аминобеязамжд«Колонна хроматографвя, зря коятсе иззелава елюираае с етилацетатея градиент / 23*30 % / в метилеяхлорид дава съединението от заглавието във вид на бяле твърдеведеетао ί течна аа топене 144.5 ·· 146®С ) Ц ЯМР /Б М 5 0- / С ί 7.93 /б , J - 2.0 Н ? , 1Н/, 7.70 / бг 5 . амид НИ /, 7.62 /44 , J* 2.0 я 3.5 Й1, 1Я /, 7.05 / й 5 , амид НЙ /, 6.77/ , J · 3.5 Нг , 1Н /, 5.35 / 5 , амвлжя, HIg/. ПРГ^ЕР 1« 1-/1£*б ензв л екеикарб сижлаиролиджн-2-вл/-3-хадр©кевароп«1вля 1-/М-бвнзилоксикарвО4жламяврмд *г-ил/»3*хидреяевяродвж Към разбъркан равтвер ва етил 3-/И-беазнл<жеижарбоквлпире-л»дян-£-ил/-2-ароаамоат или етшг-3»/НМеизмд(жеккар6оаждаиперид-£вл/-2-ароавноат / W, ялж 5 или рацечат, Ю^ОО вмела/ в безводентстражидрофураа / 7о мл./ нри Температура -73*0 яед азотна атмо-сфера ее прибавя за к.дки разтвее на дввзеВуткладуминиев жвдрид/1,0 Ά. в хевеанн, 12^0 »л·, 22.Знаела, 2.2 екв·/· Получената смееее разбърква при температура - 78*0 под азотна атмосфера в продъл-жение на 30 минути. След това роакдвеияият разтвор се оставя да е<затопли де ставна температура в продължение на 2 часа. Прибавя еенаситен разтвор на кисел натриев *арбокат / 50 -гл^/ ж воднатасмее е е екстрахира е етихацетат / 3 х 50 мд./· Екстрактите сеобединяват, еуаат се / 5 0^/, и се изпаряват под намален® заля· гане.При извъраване на колекна хрематогрария ва остатъка е диетил·етер/хекоан» / 1:1 / ее получава 1«/Н-бвяз«л©кевкарбойЕля»р®лжди1•2-жл/-3»хкдрокв»ппо’тен или 1-/Н-бензилоксикарбонмя-аиперкд- 2-ид/ *3- ХЕДрокоипролен. Като се следва горнати методика ое получават следните съединения: A, /Ж/-1-/Н-бензилокс«карбоявлпвролиднн-2-ия/-3—хкдрокеи- проява, Използва ое /®/-еткя 3-/1Ч<-4внанлоксикарбоаилпиролиднн-2-•нл/-2«аропеяовт· Хрематеграфял аа остатъка от екстрахиранотодава съединението ет заглавието във вид аа бистро, безцветно V масл©| Хй iSiP/GPCiy 5 7.40 - 7.25 /™, 5й/, 5.75-5.53 /-w,, 2й/, 5.20 · 500 2Н /, 4.38 / Ьг >н , 1»/, 4.06 / й d , J · 13>7 82 » 28/, 3.45 / 5г t 9J· 7.0 Η* , 1й/, 2.03 - 1.68 /и» r 48/ I H /26 - *34° / ileOH, o- 1.0/ | fflt M 5 : изчислено за°1§й12М03 261.1365, намерено: 261.1356. B. /Ж, 5/-l-/KI-бaa^илoκcиκapбoнилπиπβpид-2-sίл/-S·xидpoκo ипронен Използва ее /Ж,5/-етил-3-/М-4вааклоковкарбоажлпиперид-•2-«л/-г-проаеноат. При екстракция аа остатъка от окотракцвятаее получава съединението от заглавието във вид на бистро, безцяет с но масло ! ζΙΜ5/ уц/г . относителен интензитет/ 257 /3/г 212/12/, 193 / 8/, 175 /65/, 173 /100 /, 145 / 27/, 109 /24/, 91/87/ | ХН «42 /01 С13/ Ϊ 7.40 - 7»20 /»;, 5й/, 5.70· 5.61 /♦„ , 28/, 5U.4 / 4 . J « 17.6 Н>, Дй/, 5.10 / <, J- 17»5 Яд , 18 /, 4.88 / Ьг , 18/, 4.14- 4.00 /уи, Зй/, 2.91 / br t » J · 12Л И2 , 1Н/, 1.78-1.47 /нп , бй/. Анализ, изчислено за CjjHgjMOg ♦ 0»1 HgO : С, 39,34, й, 7.71, М, 5.09, Намерено : 0, 69»33,й, 7.84, М, 5.16. ПРИМЕР 13 Синтез на етил 3-/М-4визиле>ксикарвонЕЛПЕрол1'Дия-2—вл/-2-аропеаоат или етил 3-/Х^»4ензилокеикар3ояилпипорвд«^·жл/ -2— пропейоат. Към разбъркан разтвор аа Н-кар«о«еазилоксвзиролвдмн-2- карВоквалдолвд вля П- каре о· везало«вжпяпвр»днж-2-карв<жсалдо-хжд / 5.00 ммела / /5 · Kiyooia et at., J . Or^. Oke^·, 5409/1909/ а У. Hav^aea, or at ., Cao··,· . Ptar*; . в· u ., 1921/1982// в· зрв«авя в «взвода тотрахвдрофураж при температура—78®0 / каре ежежеиметллем / тржфонжлфоефорвк / 2рО9 грама,в>00 миела, 1,2 ек в ·/ като твърде вещество наведнъж. Получаватероакцжовна смес се раоеърква при ставна температура под азотза 2 часа ж след това се нагрява ари температурата па кжаеае наразтворителя на смеете под ©«ратен хладнвж под азотна атмоофорав продължени® на 1 час. Реакционната сме© се жзаарява под нама-лено налягане н оетатъжа се подлага на коленна хроматографвясъс смлихагел / около 100 грама/ ж оо ел взира е 20 % джотвлеторв хоксанж, при жооте оо получава отжл 3-/2£-««навлекаихареовжд-ажрелжджж-2-жл/-2— проновоат ялж отвл Wbl-ееязмлокежкаре©-авлпиперид-2-ил/-2~пропеноат. 1> />/- еття-3-/М- «ензвлоковкаИ®в»лдирелвджж-8-ал/--2- пропевоат. Използва оо /®/-М-карео«ензк.лонсвпкролидин карЗокеал,хмд.Прв навързване на хроматографвя, както е описано по-горе сеполучава съединението от заглавието във жвд на «истро, «езцветномаело I ХН ®Р /0© Gig - ί 7.34- 7.25 /-w,, SR/, 3.39 - 3.73/^, 1Н/, 5,83 - 5,74 A, , IS/. 5.18- 5.05 /»,, 2Н/, 4.30-4.43Aw · IS/. 4.17 / , · 7.1 . 2й/. 3.55—3.40 /х . 2Я/. 2.21— -2.00 /vv»» 1Н/, 1.90 - 1.75 Ar, * 38/, 1.88 / t - 7.1 ., ЗЯ/ 13G ЯО /С© 02g/ / заОедежка: поради «авката иввереия наазота се виждат двата конформера /очертания/ аа продуктите чреой'4? спектроскояия / ί 133.3. 154.7. 147.9. 147.4. 133.3, 123.4, 127.9, 12*Л, 33.9, 35.8, 30.4, 53.1, 57.7, 43.8, 43.4, 31>6, 30.3, 23,6, 22.8, 22.3, 15.3, 14,2.. В*. /ЯР, 5 / —етил 3-/Н-0внзнлоксииар<оаалпми<ржд-2-вл/--S* яропемоат. Пеполжаа е· /®, 5/-Ь1-мар4о4ем8жл©квжпияержджв-2«жар<оке-аддеявд.Хроматеграфжлта, как*® е описана по-горе дажа съедвжеиже-то от заглавяното във ввд аа <вотре, беедветво маела » h ЯКР/ОР 0I3 - 8д/р 7>38- 7.27 /к. „ 5й/, 8.85 / Й, J »4.4 в 18.3 Н*1Н/, S.80 / 44, J. Μι 13.3 Hz , 18/1 5.11 /$ „ 2й/, 5.01/ Ьр ,, 1й/, 4.17 /^. d · 6.7 Η* , «В/, 4.08 / Й <1, J - 12.4Нг г 1Я /, 2.37 / й t , 18/, 1.80—1.35 /^., 6Ж/, 1.27 /£ * J » 8.6 Ηχ > 31/ I 80 L® 8 S / m /% , етяееятежеи жжтеявжте*/318 //ан*/„ too /„ 274 / ae/, 22a /14/, tto /21/, 02 /43/, 138 / 32. ПРИМЕР 14 /1/ ·$- амжмо-3-/1М-метвлпжрвлиджя-2->лметил/ жждолСмес ма /9/ -5— диЖевззламжмв—3-/ М-м етиловролвджн—2— влметвл/ вадел / 1.08 грама, 2.84 имала/ в яаладжев /IX/ хидро-окис върху въглен / 0,8 грама/ в абеед©tea етавол / 25 мл./ ееразклаща под аааема атмосфера £а водород / 3 атмосфера/ яржтемпература 40®0 в продължение ма 4 часа. Получевата амее сефалтрува ярем инфузорна пръст в филтрата се изпарява под наля-гаме, при моето се получава съединението от заглавието / 0.80грама, 2.62 ммола, ^ / зъз жжд ма Вяла аяяа i ЧжР/ГйоО--β^ / $ 10.85 / й 5, НН /, 7.14, /«I , J « 2.2 Яд , 1й/, 7Л2/ » J-З.вНг» 1Н/, 8.35 / d , J» 1.8 Hz , 1Н/, 6.80 / Й, J » 2.0 ж 8.6 Мг , 1Н /, 3.83 - 2.33 Ди , 7й/, 2.78 /j , ЗН /„ 2.05 - 1.67 /ш , 4й/ > /^ /*® - *8° / М<ОЙ, 0- 1.0 / 1ЯЯИ $ 1 жзчволено за О^Н^^О^ I 228*1575 V намерено 229.1393. »47* ПИШЕ? 18 0<ца методика за ежите» ма 5->кар<онждамжво»3«/Н»мотжлажре·лвджм»2»ялиетжл/»1£»жвдолж в 5-оулроиида«»кв»3-/К»1ветжлпмрвдв»джн-2-елметвл/»1й» жкдолв. Към разеъркан разтвор на /^/-5-а,4кн®-3-/К1-‘Мвт»лпирол«джн—2«жлметжл/ мядол / 0.22» грама, 1.00 мм ад / « тржотжломвв / 04В1 мя., 1.6 ммода, 1.5 ек»./ в «взводен ацетонжтржл / 5 мж./ яри томперату-ре 0®С под азотна атмосфера ее яриОавя подходящия к а рОонкл хлоридмдъ оулфоаилхлорад / 1.5 ммода, 1.0 ек в./.Получената реакционнасмес ее рааеъркжа прж стаАна температура в продължение на 12 часа.Олед това реакционната смес се изпарява под навадено налягане востатъка co подлага на колонна хроматографмя със силжкагел / около25 грама/ в е е елювра е нсдходлцз. растиоритедна система, арж коетоое получава подходящия 5»хаувояилачичо-3-/Н»метйлпжролядая»2»жлметил/»1й— имдел или 5»еудфоимламине»3»/К»мвтвдпжродждШ"«С"»жлмствя/ ~ЦН мядол. Като ое следва тази методика, се получават следните съединения: А. /у/»5»4епсйлоксжкар«онжламино»5»/гх»метилпжрояжджн»2»жлчетал/ -1Й- вадел. Използва ое Зензжлхлорфорчкат· Келекяа хроматографяя,жалел»ажайкж елюжраме е триетиламия/ ацетон/ етжлацетат / 2:10:33/дава съединението от заглавието във ввд ва «елезвиважа 2яна :t3C ЯХР /ODCIg/ $ 183.5, 133.4, 133.3, 129.8, 128.8, 128.2, 127.», 123.0, 123.2, 113.3, 111.4, 1104 , 33.8, 38.5, 57.5, 40фВ, 31.5, 29.8, 21.8 ; L 9 1 $ f νπ Λ , етвоежтедев жжтеж» ββτβτ/ 333 / Ме, 12 /, 279 /?/, 184 /7/, 171 /33/, 103 /ЮО/ | Ш? й £ : изчислено за ^23^25^5^2 363.114» , намерено ЗбЗЛОв. Авалжа, жзчиелеве за ^gg^gg^gOg * θ** σ4Η8θ< «тилацетат/ : 0, 71.0», й, 7.13, Н, 10.54 . Намерено: С, 70.32, Н, 7.03,К,Ю. —48— В». /9/-3- /К1- яе»иламрол1гд»н-2-жлмвтмл/-5-мв»илсул^ояа-мяда - 1Й- яядел. Ивяелава е» меааяоулфемжлхлеряд. Ка*а е· жааалзаа кадояяахрочатсграфкя пра «люк рая е е еряаеждаяжя/ ажвтвя/ еажлажееа»/И3|б/ вв аалучава еъеджжеявеео os заглавяааа яъя аяд яа «ялаяма: 130 ЖР /CD СХ3/ 134.-Й, 123.2, 123.«, 11>.3, 115.0, 113Л, 118.0, 88.7, 57.3, 40.7 , 33.7 , 31.3 , 28.4, 21.7 >, В В М 5 : жачволено аа ^j^g^^g / * ί 307.135«, яамараяа 307.1323. С. /9/ -5-адаемамте-3-/Н-«е»»ла»редвдж»-®-»яме«жя/-11- «идол. йаяалааа аа ажеевлядервд. Кажа е a ns адаша калема храяажа-графиж ара елакраже а грвегждаияж/ ажехая/ аааладааа» / 1:3:6/аа яалучааа оъеджжеяжаго as аагдажжеже ва» вад аа «яла вяла : *^0«Р / адааая - «в/ £ 188Л, 134.4, 132.2, 128.7, 124.1, 115.7, 113.8, 111*8, 110.8, 87.3, 38.О, 40.8, 31.8, 50 *5, 24*1, 22.3 | Ц а 5 / -^/i- , оаноаиталан яяжанак«а«/ 271 / «♦, 3» /,241. /4/, 207 /5/, 137 / 20/, 144 /20/, 84 /100/ ί Н 9 M3 8жачкалаяа аа Cj^gj^s0 271.1536, яамвреяа: 271.1623. Аяаляа,жачмвдеяа аа C^lg^jO *1.15 й£0 : С, 63.80, И, 8.04, К, 14.3·,намерено: С, 68.», 1, 7.00, гч, 13. 1? · /9/-5-/,/ ,М- 4йаеекламян©«аресяжда&ам:е—3—/&£—ме»мя-анролнджж-2-клмаема/ —1Я- вядод. Използва се дгметмлхар«а^>ахяаряд. Ка»о зе ваволааа калояяалронаеографжя, ирг едчлраяе о здежмяеаждоржд / мееааел/ ааеааеваааиоза / ΰ:1:0.1 / а е получава съадяяавйаео as заглавиat© във «ядяа 0 ад важа лава пяла : Ай Я4Р / CD СХ^/ 3··5 / аг $ , 1Б/, 7.4·/«Г S , 1й/, 7.15- 7.03 Л„ , 21/, 0.82 /^,,/- 1.· Hi , 1Н/, 6.44 / Ьг $ ,1Н/, 3.12-3.05 /^ , 2Н/, 3.00 / * , 81/, 2.98-2.40/у» , Wt 2.40 / s , 3«/, 2.18 / »г |(J- 8.1 Н2 , 111/, 1.83- •49· •1.47 /ш, 4й/ | 13С ЯМ?/ CPCI3/F 157.2 * 133.8, 130.8, 127.7, 123J8, 117.8, 113^3, 112.0, 111.8, 88.3, 57.4, 40.8, 36.4, 31.4, 29.8, 21.7 | Ь1 й $ I / *n/i , втаоойтелея ййтея-аитет / 300 /М* , 50/, 217 /10/, 171 /20/, 84 /100/ J Н * й 5 :ввмислен© за ^17^24^4^ S30.1932, яамерея© t 300.1857. S. /9/ -5-»ркряуорадвтиламккс->3-/К-«втжяпироавдмя-2-вл—метил/-1Н- жмдея. Използва се три.рд.уороцатвн анхкдркд, Прк колежка хроматогра-фия, ката co капо яз за ©лаздраяе е метилеяхлоржд/ метанея / амекк@ва•ежова / 9:lt 0^1 / се полужааа съедкавянето ©т аагл&авето въя я*джа «яла пяна : *Н ЯМ* / щ^/ $ 8.99 / fer s, Ш/, 7.30 / Ьг S, 1Я/, 7.27-7,19 , 2Я/, 5.95 / 4 , J - 1.4 й χ , 1В0 , 3.18-3.08 /νκ . SB/t 2.58 / dd, d « 9.4 r 13.5 Π £ , ХЯ/, 2.57-2,.43 /ъ> Дй/,2.43 /ти. 1Я/, 2.43 / S , 3«Л 2.22 / dd , J - 9Д В 17.8 йд , Щ > 1.35-1.48 Аи, 4й/ | 13С Ж?/01>С13/ 134.8, 127.7, 128.9, 123.8, 116.1, 1ХЗЛ, 111.9, 111.8, Ю4.1, 66.6, 57.3, 40Д, 31.3, 29.5, 21,7 | Я W У Ss изчксген® аа θ 16^13^3^3^ 323*1403 г яамереа© : 323.1370. ЯЖ1ВР 16 /2/ *3— / М- метйлякролвдня-2-влметкл/-5-/2-метжлсулф©на— мвдометгл/ —1К— жидол. Към разДъркапа смес па /в/ -5- ам»н©метйЯ—3—/Н-метЕЯПяр©-лжд|т-2-илмвтйл/-1й- жядол / 0,113 грама, 0,48 ммела/ ж пврмджж/ 50 мяжреяжтра, 0.93 ммола, 2,0 еня./ ж разтвор аа дкметждрврма-мжд ж аяетвямтржл / 1:3, оъответяв, 2 мл. ©бдв / прв тездгература0*0 пед азотяа атмвсфвра се пржДаан ка лаял» метанвулфеяклхлормд/ 44 мжкролктра, 0.58 ммола, 1.3 екв./. Полученият реак^конежразтвор се развьрха^ прк стайна температура под азотна атмосферав предължеяг е яа е*г« час н след това ое изпарява под намалее· -50- жаллгаяе. Остатъчното масло се подлага на колонна хроматографюя,като ае използва ожлвкагел / б грама/ в ое едювра е метжлежхлоржд/метаяол / амоявеаа солова / 9:1:0.1/, при което ое получава съедж-яеяжето от заглазжето / 0.044 грама, 0.14 миела, 30 / във пд а бяла пяна δ ХЕ Ж? / С13/ ? 0.25 / 5г $ , КН/, 7.64 /4г S , 1й/, 7.35 / «( , 0 - 3.4 П2 , 1Н /, 7Л7 / 64, J- 1.6 в 8.4 Нг * 1й/, 7.05 / 8 , J * 1.3 Иг , 1й/, 4.78 / 5г Д , НН /, 4.42 / 5 , 2й/, 3.20 - 3.12 /' 'т , 2Н/, 2.37 /д , ЗИ/, 2.54 / 46, J « 8.4 В 13.9 йх , 1й/, 2.34 - 2.43 Ди , 1’ί/, 2.47 / д , ЗП/,2.23 / 46 , П · d.3 ж 17.3, 13/, 1.86 - 1.32 /-Ю , 43/ | 13СЯМ? / С£> 013/ F ТЗ5.3, 127.3, 127.3, 123.0, 122.0, 118.5, 113.7, 111.8, 86.7, 57.4, 47.8, 40.8, 40.7, 31.3, 29.5, «1.1 ISP MS / w/ί; етяеевтелея жятеязитет / 321 / 28/, 320 / 26/,
£37 / 51/, 187 / 100/, 143 /64/, 12» / 73/ < И » М & t жзчжележо «I 320.1435 , нажереже 320.1453.приор 17 Обща мето дима жа сжитеж аа алжлеулфовамждж А. Алжлоулфоиамжд· Съедияеяхето от за’"лавнете се получава чрез метода яа «.А.Bale’S- aob 1.Уа.Рег*«'‘ *Ά^ίίΓ' .№*, χ»50,20, 1701. £. £1-мстклалЕЛС,улфс-1г.м»Д Съединението οι вагяажиетс се получава чрез аналогичнаарежедура яа таав, посечена по-горе, кат© ее използва меткламкявмвето амоняк. Ак&лаа, ивчкелемо за O^S^MOg S I С, 40.25, Я, 7.43, М, ».38.Намерено: С, 40.51, Н, 7.37, Ь1, ».70. ашпр ίο Получаване яа еткя&яждсулфон Съеджкеявето от заглавгето се получава чрез метода яа Ж. J «
See,, B<F> ег ad G.J . ’> f'ь е tJ t А и<( 1Ж80, 102 , 7883. 51 □m'2P it 06¾ синтез «а жинилоулфоааммд» '{*5«τ© необходичкят винила улфонамхд липсзл яа пазара, /еж»да бъде п случен чрез оледната предедура,'яа базата на процедурата,еяяоаяа η и^й-г, λΧ' WSf tm. А. М ,К—д»м етнлвикилсухфонанкд Към ражбвркая разтвор иа хлоретвлаулфоивлхдоржд / 26 грама,153 миела/ в оух диотнл-гтер / 160 мл»/ ари -Ю®С се прибавя яакапки разтвор иа дкметиламжи / 30»5 мл*/, 463 ммола/ ж сух диетжл-етер / 103 мд./ в продължение на 5 джяутк., След разбъркване за90 минути прж темаература -Ю*С равтворът се фвлтруаа и се ввпара-жа под вакуум. Остатъкът се деетжлвра я се получава съединениетоот заглавието / 9.6 грама, 46 -а/ t точна иа хияене 120-122®0/ 23 мм Яо /. Анализ, изчислено за C^M^KOg.^ t 0* 35.34, В, 3,71*Η» 13.33 Камерено! C, 35.36, Η, 3.37, N, 10.19. а. Следвалите примери са за получаваме на съоджяоняя чрезопиоаяата по-горе ®б**я методика, като се използува като изходеяматериал подходяакя амвк. Пречжотвааото се вваърява чрез деетвлацкиди чрез колонна хроматограржя.
Bgltt S 02-Сй СН< Маояжр&яа форма Аааляи, % / тееретжчю а 1 скобите/ .......С................ й.................... ял K<NH Масло,т.хипеве Известие съединение CAiM еатеет 93-5¾ *0.05 ш 3.761,473 Λ’γ Bs V/ масло 47,97 7.41 7.31 /47,97 7.48 7.99 / Γ~ Я" < / Масло 44.73 6.33 3.62 /44.70 6,38 8.39 / κ?τ£ϊ- -.1ССЛО 60.37 8,79 7Л8 t /30.23 8 Лб 7.5« / -52- нРтКСН- Лаело
Маоле ?гНЯ- Маело 40JB2 / 4344 40^1 /40.79 40.42/ 40·2δ 7.36 7.43 6*83 аав 7.33 7.43 9.1 9.39 / 9.36 9.32 / 9.30 9Л9 / ПЙШР 20 0**а методика ма еиатоо иа вхадилсулфоис Кегато липсва на зелара необходима ааяххоулфох* обявят мохо да бъде получен ст еавтвотпжто тнолж, като се иаиолзуза.Л!Я¥?^?·» 7??*“" Λ·«. с,f/-y ,у *-..</ же$>‘»'е и.‘« · о. С4 ¢- »ί,
1979, 57 ,.. 1958. Сдедваяжте пряморя оа ялюетратввяж.ifS-CHgSMg-OB ЗР Из ела рала форма Анадмз, 4 / Теоретичен, в ековжте/
2_S жВут« маело 1/16 ЕтОАа1/6 в2оМаело 48.63 /48.76 9.7910.06 / ТъахеедоАва хрематографжяНР^ 0Л6/5»0g, Втвр/хвкоая IjI /
SPJ -CKgCHg-CI Изодирака форма Аиалжв, 4 / Теоретичен, в оковало /
J_S я-ярояял ж«-4утмл Каело Х/5 Hg0
1/30 OBgOIgМаело,1.0 BgC 41.63 /41.66 42.31 /42.21 7.307.69 / 7.348.27 / ri-
ff $ Og-CHgCHgOI * Язодирала форма Авалвз» £ f ТаараТВЧвЯ» в вВОЗяТа/ ,s_a я-пропкл Маел· 34.75 3»Q3 /35.1» 6.50 / н-вутвл Ла&яо l/lo CSgQXjg 38.41 7.01 /38.27 635 / ffSCg-oa * o«g ff Яаалгрппа pepua Ааалва» £ / Теоретичен» в скобите/ в-«утвл 'Лаела 43.85 8.07 /48.52 34β / иййЕ? 81 04ц ежsте* аа надала з 5-алж«нжл оу4ств»уаатж А» />/~5*траже-/8»К[ «Д&~Я2М9*вяамяжовар5о«млетежвл/-3— —/М-матвлпярвлвдяв-2-влмвтжл/ -18- жвдал Смее ва М ,М-двметйлахрйАа«йд / 134 микролитра» 1.3 имала τρβ-0-телжлфеофвв / >1 мг., 0.3 ммала /, яаладв8в /II/ ацзтат/ 15 мг·, 0,07 имала триоткламиж / £80 мжкрелжтра» £ имала / а /ff/-5-fром-З— /К-матвлн»релвдвв-£-влметвл/-1Н- вадел ае разтваряа * аз воден анвтоигт^гл / о мл./ ж ов нагрява ври температурата«а килеав ла разтворитздя на сместа в лродаджеияе «а £4 «аса падааетяа атмеефераЛеавдлонната смес се фракдяеввра между етвладатв so а е.; разтвор на аатрвав карбокат. Органичната фаза се @jm/Д[ай504 / в са изпирана» а аататъжа са зрачжства чрез жалейнахроаатеграфвя върху оиликагал» като се елюира с CHgGIg : МаОН85:3.5:0.5 ж се получава съединението от заглавието във авд ма#яла лява / 145 мг.» 47 V. Акалиа, зачислено за * CKgCIg 1 С, 71,55» й, 7.87» М, 13,10 %. Намерен© : С, 71.29» К» й.15» » 13.05». чи* .< * 3. Следвалате ярмчерм ее получават, чато а® използва горватаметодика о яедхедядвя алхм ката захода* материал / камара ее атърговията яла ее получава яе надвийте, поееямт в теая яатеят /·
Анална, £ /тееретЕдяья * п екойнто/ /οό/ϊ8Ι /е«0 >1 q ?,е5о£оя«оа Зяма 3/10 OHgOIg 60 „45 6.43 3.33 /3.42 3.62 8.15 / hSooh-ck Пява 1/10 OfigCIg 38.04 6.27 8.88 /38 .24 3.27 7JB0 / Пяна ι/з ;даОй 38.53 8.30 12Л» ι/з а2о /58.38 3.35 12 Л1 / к»Я>он-сй Пяла i/20 O&gCIg 36.70 7.35 3.64 1/4 HgO /33.33 7.62 8.32 / f Пяна 1/8 OHgCig 61.74 6.33 1Q.S3 / Xttxlft 1/JSHgO /31.48 7.22 10.88/ еЧ^тжл$О£0и«СН Пяна 1/4 33.33 7.77 7.22 CMgCIgtl/lOSTO8 /33.58 xeidli 7.25/ J.e2N$0gCa«QH Пяна 1/3 %G *w 61.14 7.03 11.57 /61.1« 7.27 11.8» / , Пява 1/2 OMgCIg 58.34 6.82 9.33 \ / Ч 1/4 Wg0 /58.43 7.07 9.67 a-npc®eaK|OgCB«CF Пяна l.OHgO 31.43 7.78 9.69 1/10 CHgOIg /01.72 3.25 9.77 / нароя» л Нй iOgCH«CH Пана 31.07 7.12 10.91 1/10 CHgCIg /61.01 7.48 11.13 /яредълженне/ ϋ, С Н ·; е w Пяна l/3 CH„CI« беля 3.40 10.86 ♦S*1 m £ 1 H,0 /83 Л9 3.37 10.36/ изо~проажд1>1Я$0«ОН»СЯ Пяха 31.03 ?.4g 11.17 *30* Ve CHgOig / 31Л7 7ЛЗ 11U* PK$OgOHgOH*OH Пяха 1/S GHgOIg 68 Л1 ЗЛ1 7Л5 / 63.27 зло ЗЛ7/ MajKpO^OHgCH-Oa Пяха 1/20 CMg0Ig 7Л0 11.21 / 02.5© 7*46 U43 / ма2$о2енгоа*ин Пяаа 0.1 0Hg01g 53 M злз 11ЛВ i.o меоа /58Л0 7Л0 11.24/ E»$GgCHgOH-GH Пяха 6&Л6 7*47 8.00 / 65.30 7.50 3.03 ?f,coNKOHgci«ca Пях* O.lOHgOIg 75.83 3.17 10.76 *70 / 75.78 7.18 11.00 TeJOgKECH^H-CB Пяха O.lOHgPIg 61.05 7*31 11.12 /61.07 7.14 11.80/ С/ Следващите съединения «огат да се подучат чрев процеду-ра /а/» ошгсана яе-горе, като се използува съответния «етахлератхлоулреи като изходен материал, вместо алкех· Тези реакции се иввър-яве.т за цредзочхтаае а присъствието на 3-6 еквивалента триетизачжя »»0&№ ;оолгр,*45а Лмадма* X» /-^/ *Ъ /твсреткаеа в екМк/ /®«0Л ШоОЙ/ к-ш роял* OgCS«*0M П яа&
ι/в as.gsxF
1/3 igo4 Ucitft c R M 02.95 У.Ш ?»71 /S3.IS 7.47 7.71 / 52,22 0.37 0.53 *48® /52.20 &.49 5,55 » <?< (Ms»» чогодлхз sa тедрк.жаг ма 5-ажу?ггляя£<ш'ii'iiis isn^aca сгтедх^ха з здеддатгл A · /Ж/-5-/2*вман е® /лфояжд ®то/»5-/41»мо ллааролждля-2--ише? ря/ -И»· лтдож, / ЗР/ »6»/ Е-ш? г · ’ а з ” л >е-”тжд · t ам ля/ -5-/ КТ -и ет « л-л ν ρ ея» диж*2»-яяяегкд/ -25«. шпм / 15? irM 0.5 ’«медта/ ®« разтваря в асвояю»«•π ет^лоя / 10 *д./ в ее пркЗадя к>-< разтвор аа оталолол хлоро-водород 25 кя. / ярагогмех о* ажетождсрв.* / 3® яжжрояктра,;5.&5’«мода/ й азоодх-тш етаася /ЯЗ мя·// Преваля са Ю / лаяада!ввоху ввглва / 125 дг ./Лозк разтвор ее хгдрЕра под атмосфера аазодород / 15 вея / «рл огаЗаа температура в лр®дъяк«ие аа 13•«за, Пояуя&д&т? ре·;як? ··?»«ла слез с® Уаятруаа зрез влфузориаярззт / ο^ρροΛοκα м^рка -....олйт ълк тарговола шджй Ар^ацел/,лпедвква а* е а#зея<л»еа атаяел х оЯояйчояжхо фллтраах ее лзя&дежаίθ?· валути, оот^гшьг яв лрооегла чрез кололче «'татсгрвфжяв^гя’/· е.^лалагвя, лял« вг вжяжра в еазтворатлвшч вьотома яаOHgOI^ j v'eCF I Н/^Ол» ?м»тв®тг® S? ι Ί : 1 » co получава оъодялоярото от загяавкетс »*·* зн ss зезз.ввтл© маемо / ОО чг», 51 </laws, ьзж.;сяеяо за 1 «, 1/4 ХвОН, l/S V^O ι 0, 58.21 Η, 7.Μ, Μ, 12.54. Вамеровв! 0» бЗ.вО, В, 7,40, St, 12.57. ! 9b * tee* / c« κι, took/. -βτ« 8. ежядмдоя or»·]» «· ямгкаммг <ρ·» uuemm хяеда/а/, я·-«··>·»
ШаМ /сб/**Х> /$я»9«йп«к в ««Нв/ /е«0.1 ЯяОК й.............................1,................-JS, М<^12$О^8Х^ЖС 1мм 42.48 7.4G 21.48 ♦48^ / 7.47 U4I / M^MSOCKj^lg «Ml· l/lClMgSIj 70.84 28.84 ♦74 jP Z ПЛ 8.44 is^mZ ♦88* M«&seit<»t Гувв 2/4 48.74 7.8* 8.42 / 48 J№ 7.40 3.48 И^ООНЛЯЬ lux· «2·» 7.48 8.24 Z«.« 7.88 \ f^V хм д/х »*» stjrs 7.40 20.44 ♦BT " / et*a& 8.22 20.47 P^SOgCI^ra^lg Паеве «/з «з^о 47.se 7.87 4.88 / 47.80 7.43 4.88 / mg$d^a^9s^»t пя* ss.ts 0.48 08^1* 7.24 20.84 |>ZJ«,fi/,ffi, »“· *Z« Μ Μ·* 3 1 /tt.tr 7.48 10.74 7.84 10.35/ xegKSo^ym^x* идея· stum 7.74 10*42 0.2 48/ftg /42.44 7.82 12*28 / «8>».$©^гХ^®Ц Maeaa 2/5 C4fc0It 48.88 7.80 7.88 ♦ «· /48.44 7.82 T.1T Z »<9«nMMX24^M^e8g йяял 48.47 7.88 22.27 ♦87* 2/4 /48.42 8.04 22.48 -88* M>aaBx4Qtmi]^sr Bna l/to V&jfll* 88.80 τ.τβ 7.84 ♦eo· 3/i XgO /88.47 8.18 7.88/ я-яреяяхЖ30^ВХ|0Х£ Гума 1·0 X^O 88.88 8.38 10J33 ♦40* /88,87 8,80 9.88 / it ofoafcxeox1 бягаха 0.8 dXgOlg 88Л9 7.17 7.04 /еало 7.87 7.18/ f>W«i ““ *taWh MJ” \/ / 89.88 7.10 »•18 19*80 10.78 ♦so· BsaKpasMSmOgXXgOXg Хава et«x» 7.88 11*18 ♦8β· l/8 OlgXXg / βΐ.3» 7*88 11.83 ЯМХР 88 00 щ еввяеа в» /8^-8^2*а*вяеуяфеввхетея/~8""/явраявдвв»8* —ЖЯИаЧВЯ/ —IX— явдаа* А* /Х^-3-/М-8ававаевеввар8егехвжреяядов'“8-вя<"ветея/-6* -0 рев-IB- вядая* /Х/-3-/Н~4ежажв евежяарО евтевяреявдав-С*вя«тер8евжа/*8-•0р«м~1Н-вкяал / 0.87 грама» 1·57 имадс/ е е pastaaptt в Оаааодеваеярахвдрефурав / 20 вя·/ в вра atalaa aausapatypa sax аеетеаачкаафара аа врв8аая яжтеев Оархядрвд / * маяярав в аачрахвдра»фураж/ 1*2 вя·» 2*4 лвхада/.Реавдивкмята омае аа рааОврвва врвачаХяа аамвара«ура в вродъяжавва ва 3 чаеа в ее затопял да томна-ратурата аа паважа ва раатварвваяв ва аваата аа 14 ама* Ояедохлаждане да етайма замявравура ее ярмОавж ва каивв 8ЗДВ0Х /Ю вяв реавяяевжате омае аа фравджавяра между атвяаватав в веда* Отдежsata аргаввчва фааа аа вреввва а ваавтав водав раетжер ва ввааявавував вяра···* /* */» ·>· оеяев ряатаар / 1 х /* аувв аа яадMa^SO^ в аа ваварява аод оавуув, гря даете аа получава 8ааввегаамааяа«Отеача а а врачвотва чраа хаяожва храватаграфвя вжрвуовявжага*. вата аа еяввра а двяяармагав в ее зеаучаяа аъаджяавва»а» еагяаввеае «ва авд ва «юха / 0.88 грама/«Тава ееяеМва хремата»графи /ft, 0/ / $ iOgt 0Β8βΙβ / I »| · ОД.
С*«х»я«8х··· ·· яраодда /·/ а«*г«9«» ·· «увохуаа · «ям·•ВШДОуаНЯ «9· тЯЯЪрт»*· 9·80Μ8φ «ШИШ* 80-»Г»9·» 89» *··«· жожкояомо ·» . Х/8 βΒ,0Σ# · ®>. «*·!>» X» ««ХХ» Η, «uw. Bwa*mt β, С8Л·, «. «.IT, Ν, 8JT.Z <Ζ /*·- -«·Ζ οα, ι·μ Ζ. ®*«Χ8»·8κ·9·ν яолу**·· » 89·8·*99» /»/ e»~r«9«t ·· хждряр»89· «888X899888· 9*8«888t «88«888 ЕО»ГС?9· 8 0# ПОЯуВЙ»· ·*«Χ88·88»«*· «9 «8Г8«П«9« »*» »«Д » 8888· АЯ8Шв В88808·»· М °1?^24ΝίΟ25 ·*/* 0?У *2 * ®* ***&' В, 7НВ» К, МЗ,Шм«9888< 3» «»>9» IS, ?.2Х» И, 3.53./^ /° * *Х1* /•«О.А.МвОХ/· SIBMXt 2< 09» «889·» INI /ЩМ^М<4М8В»8«в89«Ш1«НИ1«а8»«98а/8ЯМ8 1« /Β/"Χ^Μ*·98Χ889«88^ΗΗ4^»8ΧΜ·98Χ/«^Χ"»8·8Χ·9«Φ·Β»·ι»•988/ ~1Й» 88Д98 8888988/ -IS-· 8ВД0Д / 0.2? Гр&ва, 0.3 8»·«·/ 8 Д88в»В8ф«9*«8»Я/ «уя» ·· и»Д «89» 41 / S 88./ ·· a>»8»»« я»99»·» яар4«·» / ·0 »98 ·988β«Χ88 / 0.0? 88 ·> 0«S3 ИМ·/ «9» «98*8· 90ШХ09»»99»*Сн009«·· влт^аал 89» 120*0 аед а»егна аамовфоуа · ародъджояио в» 1· ««*«0а«Д «8П8Х88· х· Q98tsa 9»M8«9»«99»t 9M8X8«88»9· ·8Μ ·· $JM889<889» 8«ЖДУ «988»8«9»9 X 8 «ДЛ. 0*Χ·8β889« ·9Γ·8*«Β· φ··» 0· 89*НПИ• »08» / 3 «/, «/88 ·· / 12½ $0* / 8 ·· »«8·98»» 8«Χ »88998» ·?8·«9· ·· IM7UM 8808e«B9· Β9·**·*»·»· «9·· 8·8·88» Х?С8«9»Гр»фЯД»*989 «В8ШЯГМ 8 Κ»9· ·· 08ХЖ9» ·*® ·*·0 » CBXOif 1 8fiB 1•*•98098· /XOtlOlO»®/ ·· 8089«·»· ·*·Χ*8·Β»·»· ·« «8Г8·»»·»· »*» -βο- «кд на гума / 100 wr./»Aaaaxet хечмолеио аа C^^HggblgOg 5 *. 1/4OSg^lg*. 1/2 Mg© I С, 61.04 » й, 7.35, Н, 7.40 .Намерено J0, 80.80, а» 7.89» Н, 7.48 * /«Г/*5 - ♦ 80® / в- 0.1. йвОН/. В*. Сладаанитв ярвмерх в в получават» кат© в в използвапроцедурата ©писана в /а/ до-горе, яо © подходящия алкжлхалогеявдвкввто в етгяйодид.Аяхмяхалогенвда може да 4»де йодвд млж <ромвдж яв желаяие моя© да приеьства натрие» йодид. Използваните разтворритедх еа джметжжформамид или диметжлацвтвмжд*
Изолирана форма Аиадхз,% А4 /**Е / Теоретичен» в еяойж/ о»0.1Мо0Н ,ο,.,............д& йваяронжд Гума 1/Ю OH-CIg 34.18 8.17 8.24 7.667.48 / ♦ 24® 1/4 а^о /84.29 ♦ CHgCS/CHgCH*/ Гума 1/2 OBgCIg 80.88 7Л1 7.08/ • s® /Иаамар 1» 1/4 BgO »./. 0.40 £; 0t# /80 .97 7.97 3.82 cagOigt и ©onbldg/POtlOU / O^OH/OHgOHg/ Гума 1/8 OSgCIg»ψ“θ?38$~ΟΒ 86.19 /86.63 3.13 8.40 7.467JB4 Z ♦ 28® OBgOitiM«OHiNa3 »-ара»л Гума 1/20 0И«01» 84.04 8 at 7.62 * 82® 3/6 HgO /83.77 3.38 7.42/ /QHg/gOHOSg Гума 1/2 HgG 86.32 3.49 3.87 ♦ so· /85.43 3.83 7.28/ CSg/OBjOSg/OaOHg Гума 2/3 И 0 л Λ 86.72/ 85.83 8.82 3.35 7U0 ЗЛ8 ♦ 86® -βι— IIWMEP 25 /»/*5-/М-м етилпнролвдан-2-илметил/-1Н-жндол /Ж/-5-4 рем—З-/ М-метилпиронвджж~2-нл-м етил/ ЧШ-нидол /βОм γ,0»2 ммела/ ое разтваря » етаяол / 1 мл·/ в co хидркра над 10 %паладий върху въглен / 4а мг·/ при «0 нож налягане на водород араотайна температура в продължение на id чеса. Реакционната омееое изпарява де сухо в остатъка е· фракционира между етилацетат н10 £ воден разтвор па натриев харвомат.Органичната фаза ее еузяг/N•^50^/ я ое иеоарява под вакуум* Получената утайка се пречиства С, чрез колонна хроматографиа върху енликагел / като се елюира е
SttlOti OHgQXgt MeOH t Кй^ОЯ/ в се получава съединението отзаглавието / £3 мг·/«Анална, начислено за cx4fl£3Mg · ί/θС, ?5Л2, U, 8.13, N, 12.-43. Намерено! С, 75.50, И, 8.51, И, 12.0Й. /</. /£б - ♦ 60Jt* / 0- 0.088 ,. СН013/. ПИ ,ШР S3 /1/-3-/М-· егзжл окоикар· оимлпиролв двн-2-нлкар· оавл/-5» •ром ·1В—· каден. Поотделно се приготвят два разтвора, съдържани реагиранетоведеетва както следва! Към разбъркан разтвор на М-<визилокенкарйевил-Ь- аролвн /1.0 грам/ в Зее воден дихлорметан / 2 мл./ вИ.ISI-диметилф©рмамид / 1 капка/ се пряОавя окоалняхлоржд /0.5 мл.в полученият разтвор ее разбърква при отайаа температура в про-дължение яа 1.5 часа. Разтворът co изпарява под намалено налягане н остатъчния разтворител ее отстранява под висок вакуум, ара коотсхлорид на ее получазй/Н-Зензилокеьхар«онил-1> -проливоза киоедива.В въдетевреме, разтвор на етилмагнеаиев нам/ 1*4 мл. от 3 i* разтворжа в етер/ оо приЗаяя на капки в продължение на 5 минути към раз·!кан разтвор на 5-Зтюмиядол / 0.75 грама/ в сух етер / 18 мл·/.Смеете се рааЗъркв^ при стайна температура за Ю минути, нагряваое при температурата на къпене яа разтворителя яа сместа под -82- ©•ратаи хладннк аа 2 часа и след това са охлаяда до температура иоржд ва -ЗЗС^На хапки в о разбъркване, разтвор аа гopHKjtf*' М-бевзилокожкар* <©нвл-1> -пролвнова киселина в сух етер / < мл./ в разбъркванетоводен продължава аа още 1 час. Прибавят ое етер / мл./ в каектеа' разтвор аа кяеед натрива карбонат / β,δ ад·/ в температурата ееостаад да се певввв де стайна температура.Разбъркването продължаваоще 10 минути а сместа ое рилтрува, Твърдото вещество се промяжадобре в етьлацетат в обединените филтрати се промиват о вода, coaeiлаатвор в ое еуяат над Ле 5 0^/. При изпаряване иа разтворителя ое *
получава масло, моето се подлага на хроматографмя върху свлккагел.Елхи райето ее жзвърква о етилащетат и ое получава съединението отзаглавното във вид на пяна / 0*32 грама/ t L · MS , *м/у / отноев*техен интензитет/ <28 / йт е 8iBr„S /, <28 / «♦ е 7,йг,5/, 22</19/, 222 /21/· 23< / 82/, 183 /88/, >1 /ЮО /» Анали·, изчисленова °21й1Р3г1^2®з * °» 39»32, й, <,<8, LI, 8.56. Намерено J 0, 58.83, И, <»51, Н, 8.38 %. ПЯМЕР 27 /»/-5-8р«Н-3-/М-МвТИЛПйрОЛЖДМ1-2-ВЛНСТКЛ/-1Й-И1ДвЛГ Разтвор на /®/ -5-/Н-бензилоксикарбонвл-пиролкднн -ε-вл- -карв©вял/-&-бр©м-1й-видол / 1.3< грама/ в оух тетрахидрофуран/20 мл./ ее прибавя на капки към рижввд наоитона суспензия валятнйалумквяов хнлргя / 3.27 грама/ в оух тетрахядрофурая /15 мл./при стайна температура под атмосфера на сух азот. Сместа ее нагря»зри температурата на капене иа разтворителя на смеете е разбъркванв продължение на 13 часа в след това се охлажда.Прибавя се допълнително количество литмЛалумввиев хидрнд / 53 мг/ в нагряването притемпературата на кяпеяе ва разтворителя на сместа продължава още3 часа. След това сместа отново ое охлажда в нагряването при темпотура на квнене на разтворителя на сместа продължава още 13 часа.Сместа се охлажда в при разбъркване шпгчатедно се прибавя вода <*53—· /0.44 мл./, след което се ар»· а вят последователно 20 % воден раз-твор ва натриева основа / 0.44 ил*/$ поведе вода / 1.33 мл./ .Смеета ее разрежда е етвяацетат в се фжлтрува през Дели» /търгев-ска чарка/.Филтратът ее промива е вода, солен разтвор в елед товаее суми / Кв^^О^/, При изпаряване иа разтворителя ое получавамаело, което ее хроиатеграфжра върху евлвкагел, Елюжране е дихлор-метан/ ет&нол/ концентриран воден разтвор на амоняк дняи/90|10(0*5дава о-вадвнеииете от заглавието във вид на твърдо вецеотае / 0.51грама/, точка на топене 137-140®С / от джхлерметаа/хекеан/ } ЙЧ /КВг/ 1420, 1595, 1570, 1490, 1450,, 1435 см*1 | ХМ ЯМР /ЮИ SO -d в/ ί 11.05, /Ьг 5 ,1Н/г 7.55 /Ьг d, 1И/* 7.31 /4 , J· 3.5 Ηχ * 1Н/, 7.21 / Ьг с|, 1й/. 7.15 / dd, J · 1.3 * 3.5 Кг*1Н/, 3*03 - 2.М />п, 2П/, 2*47 / do , d . &.2 * 14*0 Ηχ , 1« /,2*35 - 2.25 /vw, 1И/, 2*33 /s , 3fi/, 2*09 / dd, J « 8*7 a 17*3Ηχ , 1Я/, 1,73 - f.S8 An , .4H/> t30 ШP / 5 ISO -dg / f 134*3 129*5, 124.7, 123.2, 120.7, 113*4, 112*1, 110*9, 55*1^ 57*0^ 40*5, 30*9, 29,1, 21.5 11 ϊ5 / относителен нвтеивжтет 294 / Se в 31Вг, 1 /, 293 /2/, 292 / Ме е 79Br* l/„ 210 /14/, С 233 /15/, 1М /3/» 129 /42/, 128 /19/, 101 /25/, 85 / 57/, 84 /100/ 83 /30/ | / αί, /«« · е 62® / метаяел, е· О.Ю /. Анализ, изчисле-но за O14HlTbIgBr. 0*25 3*0 ( 0 , 55.48,, Н, 5*93, М, 9.41* Намерево! С, 55.55, Н, 5.59, Н, 9*23. ПРИМЕР 28 /$/ *5- /2- етмлеулфонилетеижл/ -3— /М-метилзиролиджи-2—-влмотвл/ —1Н— вадел. Смес на /3?/- 5— Трои—3-/Ь1- мотвлпиролждвн-2-влметил/- 1Н—-юндол / 0.25 грама/, етвлвинвдеудфон / 0.14 грама/, трв-0-«елвл-фосфж / 3.375 гращ^ ааладмеж /II/ ацетат / 0.013 грама/,тръетил·ачин / 0,25 ад·/ и ацетонмтрвл / 3 чл./ е е нагрява при томпорату» «►5 4» рата ма кжпояе аа разтворителя ма омеета мед о· ратен хладяин ж прадъляояио жа 17 «аса в атмосфера на азот. Смоота ее изпарява аостатъка а е подлага аа хроматографжя върху оиликагел, Прв «ля»рая·0М снос яа дяхлорметан / отаяол / коадеятрирая водож разтвор ааамоняк / >0 t 8 ι l / се получава съединението от заглавието въввид ма пяна / 9*189 грама / : тънкоедоДиа хроматографжя /дмхлор-иетан/-отаяол/ коядоятрирая воден разтвор аа амоняк, 90 t 10 » l/t » 0.5. Анализ, изчислено за ^xa^g^NgOg J · 0.2 CHgGIg t0, 52.55, Η, 7.04, N, 8.02. Намерено! С, 62.55, Η, 6«94,N,7»92 ΠΒ’ΚΕΡ 29 /ЯР/ -5-/2-отилеулфоаидетил/-3-/М-метвлякролидйЯ-£-вл-иотнл/ —1И— мидол. /3,/-5-/2-етклоулфоа»летенид/-3-/Н-метила1ролкдвя-2-иямвт»л<—1Н—жждол / 157 мг·/ ео разтваря в смес на отанолов хлороводород/ пржготвои чрез ориЗаяяяе яа адетилхлоржд / 0*043 мл·/ към отаяол/10 мл·/, Η,Ν-джметвяформамжд / 7.5 мл./ ж вода / 0.1 мл./ вразтворът ео разклада под водородна атмосфера / 15 пож / пржетаДяа температура в продължение яа U часа в присъствието яа С Ю паладжД върху въглен / 150 мг./· Сместа co фнлтружа през филтър АрДадол / търговска марка/ ж остатъка се промива добре еотаяол. 03«динените филтрати и промивни точности се изпаряват подяамалояо яалягаяе ж остатъчното маело ее фракцжонира междуотяладотат и 2L воден разтвор на киоол натриев карбонат.Органич-ният слоД се отделя, промвва се три пътя е вода, а след това оъосолен разтвор, след което се оуяж / Nag5 0^/.При заваряване наразтворителя се получава масло, което се подлага на фролитографира!но върху сялнжагел· При олшрано с дихлорметан / метаиол /концен-триран воден разтвор на амоняк / X) ι 10 t 1 / се получава съеди-нението от заглавието във вид на гума / 110 мг./ : тъмкоедоДнахроматографжя / CHgCXg / CgH^OH / 90 l Ю ι 1 / ι 0*6 5·» 3.3 % /*® « * «2® / метааол, © *> 0.Ю /. Анална, лачиолете aa C13a2gH2O2S . 3.35 CB^OXg « C, «3.21, Я, 7.87, N, 8,17,Намерете» C, «3.95, H, 7.81, ΙΊ, 8.41 < . :wwp 30 /®/-5-/8-етжлсулфпивлетил/*3-/1>1· метсляйролидвн-8-<жмотил/<-ia- кядол аеяусукдиг.ат Разтвор Ί3 еукцклоаа киселина / «9 мг./ а горед етаноя/3.9ма./ се арибаая бавно ж о разбъркване към разтвор и& /1/-5-/2*еткдеулфонмлетжл/-3~/М-метилпиролмд»н*2-вдметил/-1Я- модел ,ово«ед< на база / 393 мг./ в етаиох /Зго «л./. Матзорът се взяарява востатъка се размива първо а етер, а сдед това а отьдацетат я ©· получава съедикетвето от заглавието във вид на твърдо вецеетво/375 мг./ : точка яа топене 59-38®С : /<//**& « ♦ 36® / нетажол, е* З.Ю/, Ая&лжз, начислено за θ·5 ^4Й5°< * 3.85 08,00,,0^,. 3,5 И, 59.30, ii, 7 .42 , ЗБХ , 6.68. Намерено» С, 59,17, Й,707, Н, «.73, ilPEVE? 31 /Ж/-5-/8-4 етз оаоул ронилет енил/-3-/Xi-м етилпжролиджж-2--нлметнд/ -1Н- жядол хкдрсмбоочъд Смес та /Ф/~5-ъ*роу~5-/Н-метгля* ροχι цвй-2-млметвл/~1Н-иадол / 3.25 грама/, фенвлвииклсуяфоя / 0,13 грама/, трк-е-толил-фосфкл / 3.375 грама/, яалздиев /XI/ адетат / 3.0125 грама/,тржетхламмк / 3.25 чл./ в ацетонитрил / 2.5 мл·/ се нагряват лозатемсоратурата на ккпеае на р&зтвсргтеля иа сместа под обратежхяасахк в зрвдължеяве «а <8 часа в атмосфера на ягода* азот.Мвтворьтеллт е© «зяарява а остатъка зе хрем&тогр&фкра върхуаклжжагея ,Лрж ел знаете е дихлсрметаи / яетаяол/ концентриралзодеь разтвор иа амоняк / » 10 : 1 / се получава съединение*© ет заглавието тъв вкд на пяна / 3,24 грама/ : Анализ, начислено за *ββ* S^gBg^gOgS · or. 1/3 SHgSIg I C, 84*77, S, 8.29, K, 8.7«.Haaepeaos 0, 85,00, й, 4,85, bi, 8.53, ПЖлЛЗ? 98 2*4 екзоллуя роимлетия/*3*/ М«аа«вяаираяидя»»««а»*м®тмя/ -1Н* ИНДОЛ “аатвор аа /1/ -0*/2*5еаз©лоулфоммлет©н1.л/*3*М-метияаиро-яидйи-^-мяметжд-Ш» жадоя, яждро4ремвя / 0*214 грама/ ь Ю $ аала-дий върху въглен / 0.1а грама/ в еиее «а авеслютем атома* / 10 мл«Д, М-дим етвлрормамад / 1 мя./ ж вада / £ казхв/ аа раахаая* яодатмосфера аа. воасрсд / 1-5 лев/ а ри eteuisa температура в а радия*хгнЕ© ма 10 часа. Сместа се филтрува през филтър Делви / «ъргоаежамарка/ в остатъка се аршв*?а д©4ре е етайол.О&едииеиите филтрати ιпромивни течности е© изпаряват под намалено налаган© ж остатъка©е фрахциомара жожду етнладет»* ж 58S ведея равтаер на аатрвевкарбонат,Органичният разтиор оа отделя, промива ас трг зъти евода, след това със солен разтвор в се ауни / Ha^SO*/· -ipa капа*ряване яа разтворителя се получава иродукт във вид на гума, кайте©е подлага на хроматография върху оиликагел. Извъртян се вл^-ираяе©ъе ома© аа джжлорметаж / хетаноя/ хоняемтрарам водел разтвор ааамоняк / 30 ί 10 ί Ο.ό / и се получава ©ъеджяенгето от заглави»»©като ляна / 0*098 граха/. Анализ, М8числено ла °««а2€К2°2^· Н2°’С, 80.37, К, 7.05, М, 7.00. Намерен©! 0,80.51, И, 8.77, £4,7.41 П.РмЛ£.Р 35 /«/ *5-/ 2*4 еаз оло ул Фояг л етж л/»3»/ Н-м етилявроякдай*^*кл*метил/*1Н* вадел, .ггодуоукф*яат. Затвор на ©укдикоа® хгселкка / 35 мг·/ в етакол / ϋ ад*/©е яр»4авя към разтвор на /$/*5*/2-4 екзолс/л^нил етил/••'Wli*»металяир©лидня-2-ияметвл/»1й*жяд©л, ©зоведна 4аве / 020 «г./ ветамел / δ чл./.>аа«верът ©е жаааряаа и ©е получава съедядавиетоот заглавието във »ж,з аа пяна / 880 мг,/ s /«4/®® » ♦ 2>® -67- / метаиеж, β* 0.10/ . Амалжа» изчислено за * θ*5 C<HS°4 · °*3® ΰ2^ά· °·δ Hg° I с» ®:5··’9, ·*» 3,92, Н, 6.01. Намерена: 0, 63.52, Н, 5.91, N, 6.12. аж«ш? 34 />/* 5-/2-/4- метхяфенмлсулфонил/ етенил/-3-/Ь1-метжяяжрелмдмн-2-жжметжл/ -18 - вадел Смес ма /ф/-5-#ром-5*/К-мот»лпиролвджв-2-жлметжл/-1Й·»жпдел / 0.40 грама/, 4-четклфенжлвжнвлс?,лфоа / 0.273 грама/»три-о-толилфосфжя / 0.085 грама/, яаладае» /XI/ адетат / 0.031 грама/, трветкяамвм / 0.42 грама/ м аметонжтрмж / 20 мл«/ ее нагря вавре температурата на «клепе яа розтлорвтелл аа ©честа под обратенхладни* в продължение яа 16 маса в атмосфера ка азот. С юста сеохлажда е се Фоакца ©кира <ежду етклацетат в 10 Λ воден разтвор ванатркез ОккаИояат. Оргаижчя.яг слой се апочива със солен разтвор,суяк се / 2Jae»?0.^ « е© изпарява. Остатъчното оравжеа© масло ее Кг чт подлага ва хроматогрармя върху сжлмкагея. Злгжраяето ее кззървяаеъо смес «а дмхлорметаи / метикол / 90 : 10 /» аоследваа© отдвхлорветаа / метавел / к©мдентрир«и: зодеа разтвор на амоняк/ 90 t 10 I 0.25 /, като яоетелекяо ее увеличава концентраджятава кеявеатркранкя воден разтвор на амоняк до 1 Пооледкнте»съдържали продукта фрахжжж се изваряват ж се получава еьедивевже*ет заглавието като пяма / 22© мг./ : /«Г/ « + 71 / мстанол, С =» 0.10 /, Анализ, изчислено за ^gg^gg^g^g · 0.15 OKgCIg ! 0, 63.27, а, 6.51, N, 3.38.Намерено: С, 63.26, Н, 6.54,М»6.99. пкак? з© /1/-5-/2-/4-мет! лфеяклсулфопкл/ етил -3- /М— метьдаирелв-дмя-2-илметил/ -1СТ- гчжел. Разтвор аа /^/-0-/2-/4-<еткл фенглоудуеаьл/ от®к»л/-3*/Ь1*меткляирол»дж«1-2-влчетжл/-1й- вадел / 0.18 грача/ и 10 $ааладкб върху въглов / 0.20 грама/ в етаволов хлороводород —S3— / првготвея от аЗсолктея етанод Ζ ?ο μλ,Ζ χ ацетвдхлержд /3& мккролитра/ е· разклада аад атмоорера ад вододел / 1S пои / вде отаЛиа«еиоература в ародължемко на 16 часа, Роажцвеиаата смес се фклтру-аа през ридтър Цеяхт / търговска чарка / и остатъка се промива е©таяол -цного добре, Обединените .ллтзатк и промивни те-гяозт;;се изпаряват под важалево наляган® в оотатша е* .>ра«д^онзра мочхуетвлааетат я £3 водел разтвоо на натриев к&рбояат· Органичниятсло* се отделя, промива се три л»тк с веда, ©лед това сь© соленразтвор в се еужат / Oag<$0^/. rtpe изпаряване разтворителясе получава продукт във ввд ма гума, който се подлага яа хрома*е*графжя върху свлккагел. ари едьжраяе е днхлорметав / метаяол /кондеитрираа воден разтвор аа амоняк Z 90 ι 3.0 I 0«£6/ ео полу-чава сьедгкельото от заглавие*© като пяна / 108 мг./l Z<Z Z£a«H>33* Z метаяол, с « Ο,χΟ Ζ. Анализ, хзчкслеко за · 0*05 OFgSXg*. 0,5 Sg? ; 0, 67.55, Ч, 7.15, К, β,3<, Ьемерено: 0, 67.51, d, 7.04, W, 6,93,
Claims (3)
- I гмг^тнг. пфзтжцкй1. Съединение о Формулата/ларактер;-зирад» ее е тожц че и означава 0, ι влв S ’ ®i водород I *g · изоран с-т зодород, халоген, sum,»©, */С^е/м~ ~/0-0/М»дРв, · /CV«~ 5;V**s*e * •/C-Vii*K®7/C*0/,t3*-/л«£/м~м*75о^8, ’ /cVri/0/A· - /OHg/M«*Kf®^/C*c/Ot^ r *С^«»ГЧ/СП^/уЯ^з I ?8 · кззрал ет водородв да CQ «дкил о права плк равкдояеиа верига | а* е жевраа отволорсд, Л^ да Од аливл а ар»я j Sg я поотделно озкачаввтводородt де 0g алкил, ария кла до С3 алнвл-аркд жли в ®д заедно образуват 4, S илв б менен пръстен } ж Ж, поотдели© означават водород, jso Л& &дол, ария или. до 0^ адкия*ар«я | означава водород, д© )θ алкил, ария или 0^ до 0^ &дчкд~арвл|В?1:) означава ~/C*O/T\iSP J?g или * SOr.HT^g, къдет© к К., яматгорепооочойлте значения в -МЯР^/С^О/^д , · , «МЯ^/ОО/» K»g№5, - З/О/^g в -H'T7/0«GZ0i£gl кадет© $3 r етат горепосочените зяачезкя j у г;а;т£«лаза ), 1 йл« 2 9 х е 1 или 2 | К « )» It 8 или 3 | » горепосочените ариляк груав в аржлаате чаетжна томите алчкларвляи групи яоотдел&о означават ^вмил ал» залеете•>еяил, където оаоиензт^л замеозея фз.-шя може да аъде задестея© една до три трупи, пзбраяк отЛ^ до алхьл, халогел, хждрокеи»жяаво, карбояеамидо, нктро и С* до <3* алконо» в техните дардадеа- тичмо-понооими оми» —73— 2. * еяаноомерът на еъедшенкв, еъглаеио претевцж 1· 3» Оъедъявшо съгласно претенция 1, характорязираио са с това, в·еанавава водород, 9% означава 5OgIiffltg , -/Сй^/М— -IO5Gg8?s , -/CKg/tt-/C»O/MS»g MJtfc */eHg/M-HiVG»G/»a i 1¾евдавааа водород zx* нетна | » В§в*^ «и»» зная вината, аооовв— ке а претенция 1.
- 4, Савдязвп;-о ;«гласао првтемцяя 1, харис торнаврацо ов о това, в·опохеаатото съедулен^е е ьазрак© от ·. /В/ *5*дотолси-Л-/ХТ*иетялни^йлядьн-2-влметмл/*1а*«адал ,/Ж»’9И1р9м<»3<»/'К»зе?цД(1ярохидва<»2»ахц«тка/- 1Н» жидол, |й>/ ^5*/й-етмлсх.а^аамавтц4/ -3-/ K-wетнлзжрол41Дин*2-хлмотял/-1Н-мяда/1Л 5— / 2— йвтяхахййовух^делотмл/ —3- / Н-мотнлягроладян»· £~ — наметях/ -1I1- ьядол, />/ «·©»/ ?-« в тя х аожх ос 'ул-^и >»лах ях/-з-/я ар оля ден-2—млм етв л/ —1 Ιι-мв д © л ,/S/-5-/ 2-?йеткламйвосуЛфонял,лотях/**.5—/М-Мвтялтфолгдйн-Й—иаметия/— - 1Н - яндол , /Ж/-5-кар6ока гладо-3«/ К-м отЕлпяролждии-2-»лм етил/-1Н-жндол, 2-двтя лоулфоиклвтжд/*3-/ хЧХ-метядпи род е дкя-ί— гя—ι?γ^ д/-1Н- нидол, /Е/ -о— / 2-мотжлоу хлопаш, довткх/ -5- / К- метмлпвролидии- 2-нл-мет! л/- 1Н- яндоя, /Е/ -3- / 2- амжаоеулрозжлетеньл/ -3— / Н- аетклайролжджн «Е»-иямстгз/ -1ft- яндох, /Е/ -5- /2-амйНО®улфойялетях/-о-/Г4-явтиллврохмдиа*2-йлаеткл/-—1Н- ййдод, /S/-W2 -Н , К-дям гтхл аштоеулфоажл втвл/-3-/К-м ©тел ая роли днз-2--кхмегпл/-1н- ивдод, /Е/ —5— / В» >ваихо/л:ронялвтил/ -Л- / М-метвлавролиджа -2--кдмегал/ -1П- андол яолус^кциаат, /Е/-6- /З-етилсулфоаилотяя/ -3- /Н-мвт> лажролнд»н-2-вляе»ил/- ·71· -1й* жмдед, аолуоукцкаат, /$/· 5— / 2— рапвлсул^окх.лсткд/ -3— / Т£-мет»»дггнр©лвджн- 2— -кдметил / -1й- иддсл, /а?/ -б- /ЗДожюк&ргоимишжаеаров -1- еаил/ -3- / Ь£~ метжляир©-лкджи -£- глдетвд / -1L- шгдод, /Ж/ -б— /2— /<Ь* мегвдфежкдеудрожвл/ 9тпз / —3- / 1Ч-меттдпкрояядв·-—2— наметки/ -1Н- аадол, /Ф/ -6- / г~ мвткдс дроакзамяиоароя -1- в«жл/ -3- / Н~ мвткдавр©-ладнж -2- глветкл/ -1Н- надсд, /К/ -б- /&- етидсулфо! ..вдетгл / —3- /^-2-яропвдпкр©якдкн -2- ви-мето / -lh« идел , /1/-3- /2-етвлеуирвкниетаи/ -3- / якролвдиа-2- мметвд/-1Й-йадои*/26?/ -б- /2- / 4- иеткифеажлоудо?онкд / етеикд/ -з- / £С-метжняиро-ЛКДГВ ·*> ВЛ^вТВЛ / —ЦН— ЕМДОД II /Г/- 5— / е- :л®тжлзулфс«е.лад©мвт»й / ~й- / К» метмлавролжжмн * -Г — к&летви / —1Й - ивдод· б, Фарладеатичен оста» в& лечение на езотолнея, избрани отеарзхяапрежевв·, депресия, страх, а«.ружежвж а хравеаете, тьниста,злоупотреба е явкарстя, главоболие, л.грена, болкв в хроккчноглиаоеол^е а половината «врелия област с яржетьаж в главоболие*,езьрзано е ячруаения в крзвоисигнкте съдове, характеризираш ее е теза, че аздзрта сдределеяо ч яичествс от съединен, е съгласнопретеядид 1, ефективно сри летуване к& такава оьотолиил ж фарма— цевтвчло-аоиосви носител·3, Фарм^енжйчеа състав за лекуване па наруиеввя, възникващ» оти^доотатьчьа серетонергичн» вввротраяемжоия, ларнлтержажрац е·а том, че еъжьржз е»редовно количество от зъедкивине съгласиевретойфлЖ 1, еФектяаго за лекуване аа такова наружаиже ж фариа- поносим носител·
- 7, Метля 9« xmnmt· »» ежекояяве, г»9раио e« о»ръхкавревм«ие,деаревчя, etpax, яар/жежкя а жревевете, яъякста, зяоузвтреТа ·л «капете*, гд«вс<олке, мкгрееа, «олжв а хроигчяс гяа»е<елме *яляееввлт* че>ея»« ©Тялет е врясттт» м гяазвЯолге, е зв?»аже е& уерлждаж» ма кръяевевгк олоес, характер»вкраа» е е а тваа» чевключва прждагале ки» бееаТвжк, куддтеи с· о? тввеза яечеввв,яа леяжчееттч ат еетдекеж^е еатдезк? гретчш&од 1, ефмкват «·ячвуваве ив такса©, свствяггк» в. Яете/. 9в ятчч<»е яа квеужекяя, шъамвхйажк вг е^деататъчтССрСТекТЧГГЧМЧ Frtsp*Tp3CT'«"9w.Kt '’ЛСЛХП^ГЗГра·.? ;?е ."!вкягчае чршпяв ш «ееа^имк» гуждаев «е ет токове вечни»·,ва кеввчестае ©т еведжкавке зъгявеже зретокцкл 1, ехзвтввве еа двч’*ч*в« ягв тчкева яеррлви^в, ,/ "/Z\ ! ./ "/ д^иате^зкриио «е a iaaa, ча V/ езахиеаа авв 1* $ $ еевачава 0Я? едж С«о & i е X 2· · водород, ff* а меорав ет зодород, даяегви» «кане, -0/М«Л . -/скр*-JCgii»,»,, -/«βρ,,-xwj/o-o/eg, -/онря-м», 50,¾ »/βΒΖκ'ί/β/Λ· VM/g-JKVe^/^A* -'^“pM-N’pe-O/e, « -сааов/цируе^д χ х « х мь ?., , » о, х,. £ ш» з , >3 · ©« жодсрвл х 0^ до Cg адкья е ар&ва во равждеяева верига , е жаТреж от водород, С* да Q& адаскя е ария, ®6 к оа яаттд·»»но кз«рая>» ек аодород, 0^ де 0^ адххд» аред в де аджвд~а|К«а*& Ж$ в £* веете заедно еШреауеат 4, δ ия» д чдевем зрм»« | м *g aewwe ο· aaepaaa от вoдорел, Οχ до aft адш, а#кд жci Д° с3 влква-арвд t 1$ е »а#ра« е* водород, де Cg ахкжа»ария « до с~ ав»»«~аржл | »i0 ееаачаеа ж ’*W«· к-ьдето а 1?£ и>?а/ Рл>авово<«няве еааченжж ж -нж¥ 50g»3, - κίί/α-ο/ϋ^ ». -5/βΖ/^ » -Μ«^Ζα·α/Ο»|» KUtie »ft ig», й? » д шм*« герепеаочежвтезяачежжя i / e 5t 1, иди £ $ S11 • »*<?*« ОТ С.; де 0g аджКД,Зоаажд и драл | в героаееечеявт* а рил ни грряй в а радио е каете каадквд-аридкйга г;>.уяк йа гаеслел*© ат >«нпд и еамеетте фсаял, ход а* е ож^чшатеж вшсеетеа фанад чеч© ма <ач· еамеежеж аадиа до трм г?ула, »е<рчам ©« до 0^ аллил, хал стек, хждрокеж,джажо, «ар4ечете%де» отре в до 0^ влкекеа· |jr 'й»лкдяеде> ла ампитгл, гжгл&см© дретевдвя 9* 11» «Недяжечве оъгдасао ярвтняжжя >, харажтериежрач® ее & тежа*че е ежедвйтжк* е ^-епадате?даьдоаес ж» КййТ ахам шията» посочва» а ц>етекдаж >. XI» ^яакдвемер жа ешвдхяеайе, carгаси© зретеаизр’·.» 11» 13· Зжеджжежме ежгдазяе хретемджя XI, жаражторже&раде в· «ежа» че а водород, е */Сйй^в -^QgWg · JOg»9» w/CTy^AWWSg адг ^ску^.нз /С-0/>8 $ < е 3» 1 ждж & кдж 3 $ $$ е ведоред, С* де 0$ аджжд, аржд жжкСЦ де Ug ахкжд-Армл $ йР}1 е жжДраи от де Cg ахкал, «еаажл жарка I а гереаоевчеаата арждка гр$жа в архдквге каете ка repose··* «©ante лляьхьрпяяи груяж &ь ^з«рл»« о» фшвг з» зьмвма Ф*к?.г>9 хьда»о eawesadHa ;^«г «»«· № бъде Sfea«e$«w е еди* до г^яв, добааяв е» д© О* алкил, жлогеч, ждхкмн»© даде·*харбоквбшде, ая»р-> » 3^ д© 3* ..;„к К,. Зъедзиваиа съгласно аредоадвд Л, x©#^w*j«©«iW!*© е· о »·»·*ч© въедвжеяя·?© β а #©|>ау«аш1 ί ЛГ\ «« •<х VZ . А Ύ Л Л . X;v-K4 III «ъд·*© jt> 3?|, fj * &£0 £в&7 лиглшадга, нсос«5»>· а й«вг©жа»я ·*.16». Ек«ъ<иве*«1 ж« «ъ4|ДЖА€а*<:» awxaese арохмдеж К». Ati» ^ъ«да.еое» «^гяйсж-t* ·ί©<?·ί뻫 1<» жрежтерАВАреа© е· е Т9жа(Ί© · »©Д©>©Д, Sg « ВОА^ЗД £Х& М9УВА A с · sO^KStg * 1-м.и ~ )ОА,. -/‘С-С/МЖ,, ш -:ш{/?«о/®,»л кадие »# в <5 lamt ага««кга$б| зсс^к? > врдодоажя *· 1Ж„ адоед &а ямями;« ж& в-л<ад»&м»<& с Ф®вкугд»рд /",>'· '3 4-1 )хааегзк» дааао, (Ж^, •/ЗК..!/у-/”-’С/^^3^я , © ^/ofig/^Sy/^/?^ , -/^Vu ~mys0/?g» -/-Vm* /0/A *-/ch^w^o/w, й ^«о/вв/^д , Ж. © «·ϋρ&7 v* ©едл^лд л С, ,т© 6Л вшг с «·?ηοη ядя<& X 9 вершм9 Ж^ © к©-«£ш« »« »о.’,·,ί,ίυί, *£ хе <?$ ахявз и &я»д | Wg a Vg яеотдааае oa иаОоаят от водород, Gt до адкжл, ара* ж С? до в$ьтккл-ах-жл кдж № if6 ^зети ваедао ©Оо&вува·? 4,5 как в «авжвксръстеа | х повтдеджо са аавражж от авдород, С9 де в* амн9 аржд ж 0^ 4© 0,5 ол«?жл-^р»я } Ϊ , ♦ »я<ш» от >©х©р©д# 0^ Д· в*©лажд и Oj до Cg &.1х«х-4 01.л , с в.зШраи от ~/0=» е/изЛ . • SOgMSP^t «гад·*© х «@ яма* гсрваопочекята аначошв ж р <SC^3’ · 5Д,/А 2 «Φϊΐ^/Οβϋ/Ο^, К1»до^с U7, s хцнх гарааееояаажтв ажажажжж» у о U, 1 ждв 2 > х ο 1 Ά^ΐί. ;i9 м в 0, 1, 2 ш 2 й даввжваж»·«©•горе аог.<ям груяж » придай to чавт;ц на гержьт© гдкпд&радж» РруЯЖ ·* 4©ООД«ДДО 4в»ра4* Ох «©4Ж* Ь. 4а.»~©С*©*«. ф<£а4«*, К«ДО*Озамеотвжаж Фожад мвже да »здв оаиоетон в ©два до тра груав» xMjfc»вь ©т с1 дс< С4 «вм, хатегея, дждрвжвм, цаамо, л«*р» оаошждв,яжтро » до адасбжод, харааавржакра». ·„·© е това, ч© аждвяш- реяуиож аа сьвджаомж» с формулата»кадото 9 означава QHg иди 3*G , W важат asa ~^я®ъ% *ам ®з *омжамама до 0в адмад· Ов^зид жяя аржл * ж«, ж нн герояQ&Q4 «акта жаачоших | — жъдот© Ж? ♦ 8 sxo Ж1а гор«яГ4,аожим1Т© аяачвяжж, ярем аааммодайвтяав ма в>едмявя:<® о Фврчума lt подето Bj а 3 ждяама роровеосчоилто заачвния, аъо оАвдиаеиав з формулатаGHg » OS жмдвт© и’*,} яма горвчооочвяжт© знаяевжж, жатв —-Ψβ* е« «г»г©де»в преходи» мешдка Earaarta | к«» - заомец^етв^г» с»ежжкеЕге*« е фориужа I» къдетс »5 * »едер»д *>χ * *g иват ropenacoMcKFTc e^aaear·»» ек е*ед»аегк« $ фарцдомш>«5 ♦ Z » »»дв»в е 0χ де Cg аякил а урава ίΛ» рала».»·»··· »»рю«А X £ ΜΒΑΚ&№ SeUiorcB 1 Vite?. » F - ори желания» грв«рщ»а· «« аъАДьжвяАе г формуаа X а мгаив1'ариац вея».» в о-в ow ас owe з е s, 1£. 11е»;;Д ©Аглаоки □ р^и&иллй 17, хърз««<#гЬ**1М( ®· в »«»*♦ здоадявевм»»© а фсрмуаа х ® 1? еаекджед·?» 13». i ет&л оАГяаене прз»екдйд 1.7» хар'»'.<·арм38р»4 е» о »«»»» и* JU 44вДХ.Д«гШ..аг? С X» 1'χ в ΑΧ41χ«Ρ4» Х^ 4 -/^/в*ми 50./^,, - /°йе/м. ~*°Л* *^yW>r Zo«o/sj»b вя»•/ПЬ^/ *Х<й/О«О/^д» »?j » вадврвд »д« м«ш м м» &а д tfg ама» 3«*ζί.·1 *»ί&1Γί>:<ί». .*1θυ·ί&4<31 **> ,t^r‘S’«.*>7« &Х» а»»ед оАгаава® др»гимдда 17» дардсзермААрац о* « »ежьф «·«s**F»u*»r.ere © фармуа» X в .*а:,’рпяв е» * /^*>*Д©*Ш»а*3*/Х'А-'и»1ДДа«^р©>.^Д84-Х'-^Д:43’?йЛ/«Хй-ГДДСДф /.</ -£-4 pw-З-/ М*а 4»а явдр «Адам -«-«a ·»*»/ --Ш-дадад » /Ж/ ~ 3-/ 2-е >;*д оуифо“·» 5 “Л хд/ *Д«/ хЧ-д ©Ахдямрал«дви-й-адм **жл/-18-1П1Д·/;*/— w**/ 1« '*»Д й'Х ДД«1М«~ч wtijr .1 ;,!<ϊα ®·ί *их/*1«/ К-иаАждадрхлдw -®маюп«/ —*114*ДДДУДф /§/*&"/£-^©«ОаММН©ву4фЗН£4а‘ГХл/*3-/ш*рй»ЛВ4Ж»-£-М!.«!ПЙД/«*1й*^МД«11/^/-€*/ 2-ч©а^л&дйк ое^лфо*;,»»4ме»кл/-3«-/ N -я«?Адгшр©дадж*&»Ж1«««нк/*—И-»ЦД©лф /l/-6-«apP©e»W»<©*S-/M—4в«АДияр©ЯМДда1-2*Я»М0Т5;«/-1й-Ю«Д«1ф/Я/-©улф©дааа»гя/ -Г~/ Н-м ®»каз>;р^.^дмв‘-»«-£ай»г««/-1П»-гада?» /ЯР/—?5~./ 2-аг.тглеул ло«?ая»д©©7кж/».Ч' К-м •.mam.;»од к ^ги-^жетад/·»*111- хМ чОЯ, /$/-W *-«** <^yHeww«e*««M/*WK*Be*»«ir><MnucBa~g~Mai·*»!/* ~JJ®* mw, /а?/*а*/В»амвн©вулФ«8ЖЗ«1г»«/-»й*/1г«*1|<«к«м»>®а»|;«»ж*е*яв»ФГМ|/·’ -IK* ИДМ, /»/-&-/ g-Ж /Ж*ЧКМв'**«****0в^«*»ОВ«Л««Ж1/~5-/Ь1~М>ТЮ»1И?«ЖЖДИк» ♦f*iM№«wi»«/*l *'*· ««.tea, W-b*f Μ«»Πβ T*>WHI ··»«/ *W Ή —« *«t 4’ ПЖ £е*«д и»- ^*»ж»«ягв/~—1?* »ж.«е* «♦ж/еуктния , /SP/-&-/ 2*в«квсужфон£:з«1кл/-3*/М -ме'ГйдягроладйЕ»Г*а;Дмвт«д/-—1И- ВВД«Л ЛСЖуЗуВЖйЖаХ» /1/-5-/ ϋ>«ΒΪ»№ 2&ΑΛ&Λ*%*ΛΛ1Λ&»/~ *Ια* ЛВД8Л, />/ *w Β·« esta «швед* ο*f' *»*&% aif л^л/-3-/П-«лттьВ«в|>евидвв*в· ί~Α&В5?мя/*15;* ϊίϋ/-"ν»'ί /Я/-Г>./£-/ 4-ме5>«й;та«ие/л^ойГй/ ехжк/ *5* /М-вгггвивреюда»·®*кгл t гж/ - W* «:к че а» /35/-«»·/ З-м еяа авуйфввгжагошсц рт*1-о»о/~3*/т*-« в»«жав>«аадиИВ»*—«аме*?з*я/ -?.$* вкдодц /«/*6*/ t-ввгле у** ош д » в А · W ролг«1йп:рзпя .дгя*йиивюжж/*· —1Й* ВВЯОВ, /^/*8-/Г-еТИЖ-.5'/Лу»«'Ж^Лй2,й^х/-^/язрОЛ»ЛР®*«*ШИЧ^ж/*1Н*И«Д«1, /W-S-/г-/4*ив«иф«№жо*в$ляжя/ Φ»«205ΐ/~Μ*ϊ***е*ж««в>©*здж»-г~-«лметил/-1U-- ямдож £ /В/-фм/2-иетйдоуязааввядвивткя/ -3-/XI'·«»** пикзолд ’яв-Ж» - ^.TiS^itiZ *ЗЛ~ S1. ЧгйМ>л аа я<м^ча*ас'.;· ла. г^здлззя?© в У""" № ~ WV •73· wwe W еаздчаяа ·°°2*Ι1 i 9 аахачаа* CHg xx* C»0 r м езяч***» 7, .t хлн ? , $j е водорад, « гз#рез? ох яадеред, хаж<?ея» Esa»at 01^ * *ZCHgZM*/Ci«O/KBj^ * *V*V< , ./5кг/а-мж7/с»о/«,, - /еке4*-и»?3о<>8 » * &Qf A * *Ze8^4* К»?/$«е/НГц^ , •/CSit/.4*K»7/g«0/Ofi » CH-CB/OEg/y »ir, $ r аакжчеш l хле 2» < ««ma 3» 1, % кдж 3, i я»<р«кет ведерсд r да δ$ ami е гграяа ш р&зчл&медг». аерьга * е жд«?»н ат тедеред, Г дс 3g алкгл я *2*я» £^ е »д деехдадявоа я»-*рхяж ат хсдеред, 3^ дг мхм, «дол « 3* д» 3? «ляжл* арпл дли *Γ * %t азвтг. ааедао ospaayair ·», § ада б -пвиви пр%е»«в, * ?., *С57ΛΓ’ί’’Г ДД ДД*РГУ"’·;; в? ДЗДД^СД, Яа дд» «рил я f4 Л»а ΰ3 f o* гедеред» до 0$ аодиц а го x Cj. до алхьл-адол | ааяачаа* -/7-:0/йяж·* 5 e.jtffc .&,, додето г ?'-. гдат глаеъхздвваха зяалеяяж х~м.т7/с«оДд , , — 5/eZj0PB > » •ΐ'·Ιϋ?7/0»0/0®9, awe Λ7» ;?3#· 9 χ жгшт гер«я©е©чшя«» ам&чяювж, у ©З'?»и-;л»с- J тл; ? ; У., ь и^лр»г? зт δ да С> fams « а?о '£ ггллс apka'is ?/.y;ir; a грг.д^гте <2.ГлЛ’ ал гч*^хе &ш»а>’ядч ??уад чдотделзо -"'ί· οίρ-Άΐτ езг ?«яо и замнш фважл»-•мг"о вдодтжйтй* 09-tfotc7 флго $ задаете"·· ·? &дда »:*« де тригрут», ьз^рагг ©т 0^ де 3Л хдлогтд» ^дрекож, «кая·» тса^«жважкде» кжтр© к С\ f© 0^ алксксж, харадгоо.гд-зжжя ое © хе»·».»© ачхдтв©: * к%дето Ό ©змачаяа. -00 Al « К1» &'£Г « 9 sko ropes ©соче-ла? е ажглива»» з»«&мед<^ехьк е кя е формуааха» «-»·7·- КМ«*е ж ЯР<» кка» гвуеяоеочепмте аг&веажж, · кве«жаж«ж хжервд ® формулата* M4iO^j3^i5waas е еаза ι ма • R*w«t9 ft ааяачажа Hf?,. g ааяачажа ШЦ в »g оаяачажх •ОйвОй/СИ^/у’iSo^a жат гораадаач&авва аяалеилм, оа «жмрвва»аакм@де.йв«»м® :гл ' V, въдава Bg озяажажа жажаг·) VV ееиачама вж-наважа 0iig в »3 й ϊ3 жмат гетжтоеовавв»· »яа«а~ мжя, адо сасдаяевие s фй?адла«©1 Ой^жОВ/ОК^/^, .л, хадева «магожеаг»<30чеаягв аявяеаля» вате з« «жмолауаа а&е&вяий хеваава ваяалваа» 2f«- етод, заглаем© ирстейаля ьХ, ларадтврязкаеш се с тежа, че·анадг.ааииег·© е фоасуяа V · В ея&ккгкиер·. SS, &а*ед баглаоьа tpweuwi £χ, х<ч^л»»р> ^.реич ас е гова, ч* ввчниш-сч* о»адм«а^е υ Φ«_4φ.ι& V е с^вджаахг а е фориуаалм / ""*”* и -- f ¢. к , * / - -./ % 9 ft, f ! V въдая® в» Ж,* * Йлх имат &яапвхал»а, зос«ви з авеяаввяв »1> ><· Мегвд.» «ммм» а.итс-гуия 23, ^загледа» а ред зе това, w«иагивакмвт© с формула 11 е В зяавооижр, 23, ’Авхвд, „мглаон» 23, харичтезяажрад е· о «еаа,. «а «а в*адва«а.*.ато о Формула ТХ, В| · аада.аад, е -»S0j^KWg -/зч^-зка 5<у»в. -/-ηι/,-ίσ^, -''тадУ-J3p»3» -/Mg/^-Ze^Z- •IX ΛΡ^ SJtX ·/ j f- . 2 'j 1, 3 3i.'.I .> J βΛΒβ^,ββι зилореч» ?A A* -wwi, vai жлз fl* »® атаг-аназга J* им··θχ ДО nS *Фс£ля ·<^ a?f2·, я &-5%’Β«*η· гг*тй £ арквввв· яа®«в ма rooaaaaowe»we ашал^га: гггта зоатгмжж© пжВракв ·« фавва» замаете» Ф«у«а, к»д©т© стг/лаиглпш аазгеяем у<у»е» «ага да Фмажа^звтеа е ©два дз то? γ^τϊχ, ж^рггзк ст до С* axx£it хад«гм> •»3 J—· χι.Ά режел, чаахе, жар#ехеахкдв, ажхре» м 3, да 3^ аакедоя»М«. it«£>A, «ьглааае лрсаеиц»»* 21, хаи*£*е0%з*1*Д «· е *еаа,епочекатетс ожеджаеиже е усрмула * е- е гадже «а? е е формулата: че III s'кгдегс п, :?« z k?ltJ i-?xr Γ/'-.υ-;..-.u>sat '.телсчгш: ® npcTo.;r;·? £1*I?» ‘.-ггсд, сггхасхо ::ρν.τ л f'C, ш^мтеразарац se с том*, чеаьеддаоа-.ето ζ ^орхда е з епаящко^р» *3, “егсз, ·3ίΜ·-δ»6 ipatcw.^ if, даракггяхаарсз о.·» с тзаз, даза згвд^аад-evo г гзр-.уйг. ί. ϊ.3, а аадород, 3^ е scopes, '"$ж~ъъ\..А е й*^0 е · ЗУ^М*£*<., ^ЯН 5t‘gWL , - $Qg3Pjt -ZC»O/Hit·^ Ж«Ж*j?i. 1/3^3/κ.«χ«ίΐΌ λ "·?^ еяач-гн;;ητε., лосочомг з 'дратекд^я Si* -83— A j β .,.7 τ τ> A 3 , .3. . P. A u. vAu; iJax’Wi 4,333,377. 3. САЩ яатеат 4,303,314. 3. пувдмладмм аз патаи»аз зчмаяа ;ίϋ'ί@ρ 4«. ’зритаазка ΰΑϊδβίΛί .шш 04мй7£, u « П/вШ-Шй It?. bJC;iC'...C'stC7'·.*·. Ιχ«.Χ*0Η3?Μά заяака яомер .*« o. 215<38sa4is Hi- l· 2iJt.it. .'it л rjerSHTHfi, зчявха аенер !' » .c4 \ · H ’ 1 r>. . Ac4u, · /'д37и/, :> · ), K. < y'l'i; ,04Л9 /1333/. J « 3 ,''' 1 ' ι3£1 / 1332/ i·'» - ; . ’ · >' : < ' , у ,- V t. - / ‘/ · J ’ 4fe3-/i'W • " · < 5133 3 у35«Ж> r
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59792890A | 1990-10-15 | 1990-10-15 | |
| PCT/US1991/007194 WO1992006973A1 (en) | 1990-10-15 | 1991-10-08 | Indole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97632A true BG97632A (bg) | 1994-03-31 |
| BG61975B1 BG61975B1 (bg) | 1998-11-30 |
Family
ID=24393510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97632A BG61975B1 (bg) | 1990-10-15 | 1993-04-14 | Индолови производни, методи и междинни съединения за тяхнотополучаване, фармацевтични състави, които ги съдържат, иприложението им |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0592438B1 (bg) |
| JP (2) | JP2575272B2 (bg) |
| KR (1) | KR0179053B1 (bg) |
| CN (1) | CN1039322C (bg) |
| AT (1) | ATE157361T1 (bg) |
| AU (1) | AU651637B2 (bg) |
| BG (1) | BG61975B1 (bg) |
| BR (2) | BR9106978A (bg) |
| CA (1) | CA2091562C (bg) |
| DE (3) | DE9190141U1 (bg) |
| DK (1) | DK0592438T5 (bg) |
| EG (1) | EG20224A (bg) |
| ES (1) | ES2104733T3 (bg) |
| FI (1) | FI105812B (bg) |
| GR (1) | GR3025087T3 (bg) |
| HU (2) | HU225055B1 (bg) |
| IE (1) | IE913555A1 (bg) |
| IL (3) | IL115117A (bg) |
| LU (1) | LU90902I2 (bg) |
| MX (1) | MX9101606A (bg) |
| MY (1) | MY111683A (bg) |
| NL (1) | NL300070I2 (bg) |
| NO (3) | NO305121B1 (bg) |
| NZ (2) | NZ270675A (bg) |
| OA (1) | OA09874A (bg) |
| PL (3) | PL170330B1 (bg) |
| PT (1) | PT99218B (bg) |
| RO (1) | RO111767B1 (bg) |
| RU (1) | RU2095360C1 (bg) |
| SG (1) | SG54270A1 (bg) |
| WO (1) | WO1992006973A1 (bg) |
| YU (1) | YU48088B (bg) |
| ZA (1) | ZA918156B (bg) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| HUT69705A (en) * | 1991-11-25 | 1995-09-28 | Pfizer | Indole derivatives |
| TW288010B (bg) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| US5747501A (en) * | 1992-04-07 | 1998-05-05 | Pfizer, Inc. | Indole derivatives |
| NZ251047A (en) * | 1992-04-10 | 1996-09-25 | Pfizer | Acylaminoindole derivatives and medicaments |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| TW251284B (bg) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IT1271352B (it) * | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| KR960701865A (ko) * | 1993-04-22 | 1996-03-28 | 데이비드 존. 우드 | 편두통에 사용하는 5-HT1 유사 효능제인 인돌 유도체(Indole Derivatives as 5-HT, -Like Agonists for Use in Migraine) |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
| ES2070772B1 (es) * | 1993-08-09 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de acilaminoindol |
| KR100191973B1 (ko) * | 1993-08-31 | 1999-06-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 5-아릴인돌 유도체 |
| JPH10503501A (ja) * | 1994-08-03 | 1998-03-31 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AU726560B2 (en) * | 1994-10-12 | 2000-11-09 | Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. | Use of indole derivatives for the treatment of various diseases |
| DE69528288T2 (de) * | 1994-10-12 | 2003-01-16 | Pfizer Ltd., Sandwich | Indolderivate zur behandlung von migräne |
| GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9424471D0 (en) * | 1994-12-03 | 1995-01-18 | Pfizer Ltd | Treatment of emesis |
| WO1996029075A1 (en) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Eli Lilly And Company | 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists |
| GB9510223D0 (en) * | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| US5945118A (en) * | 1995-09-29 | 1999-08-31 | Pfizer Inc | Indole derivative for the treatment of migraine |
| GB9714383D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| WO1999053956A1 (en) * | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for obesity |
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| GB9825988D0 (en) | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| DE19858340A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
| GB9922963D0 (en) * | 1999-09-28 | 1999-12-01 | Pfizer Ltd | Polymorphic salt |
| JP2000336074A (ja) | 1999-03-24 | 2000-12-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | ［２−（アリールスルホニル）エテニル］ベンゼン誘導体の製造方法 |
| GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
| US6515141B1 (en) * | 1999-08-26 | 2003-02-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of indole derivatives or salts thereof |
| GB9923314D0 (en) | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Pfizer Ltd | Acylation process |
| FR2799463B1 (fr) * | 1999-10-12 | 2004-04-16 | Adir | Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AR028385A1 (es) * | 2000-04-28 | 2003-05-07 | Acadia Pharm Inc | Agonistas muscarinicos |
| US20030166704A1 (en) | 2000-12-20 | 2003-09-04 | Pfizer Inc. | New process |
| GB0031094D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Pfizer Ltd | New Process |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| CN100364991C (zh) | 2001-08-15 | 2008-01-30 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺衍生物的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物 |
| US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
| GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US20070065463A1 (en) | 2003-06-20 | 2007-03-22 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions |
| USD571213S1 (en) | 2005-05-12 | 2008-06-17 | Pepsico, Inc. | Portion of a bottle |
| CN101228134A (zh) | 2005-06-15 | 2008-07-23 | 辉瑞有限公司 | 用作杀寄生虫剂的取代芳基吡唑 |
| US7645786B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted arylpyrazoles |
| WO2006079999A2 (en) * | 2006-04-09 | 2006-08-03 | Barth Frederik H | Induction of a novel state of mind with a 5-ht2a agonist and a nmda antagonist |
| US20090299077A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-12-03 | Vinod Kumar Kansal | Salts of (R)-5-(2phenylsulphonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indole, 5-bromo-3-[(R)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1H-indole and of eletriptan |
| JP2011526889A (ja) | 2008-06-30 | 2011-10-20 | アフギン ファーマ，エルエルシー | 局所局部的神経作用療法 |
| EP2149573A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-03 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Substituted indole sulfonamide compounds their preparation and use as medicaments |
| IT1393700B1 (it) * | 2009-04-22 | 2012-05-08 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo |
| WO2011004391A2 (en) | 2009-06-25 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of eletriptan and its salt thereof |
| WO2011024039A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Ramesh Babu Potluri | Synthesis of novel 5-(2-(phenylsulfonyl)ethyl)-1h-indole derivatives |
| US8754239B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-06-17 | Sms Pharmaceuticals Limited | Process for preparing eletriptan hydrobromide having α-form |
| CN102606426B (zh) * | 2012-03-02 | 2014-05-21 | 王仲彦 | 踏步健身发电装置 |
| WO2014063752A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Synthon Bv | Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103408535B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-03-02 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺 |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| HK1244715A1 (zh) | 2015-03-02 | 2018-08-17 | 阿福金制药有限责任公司 | 用大麻素的局部区域神经影响性疗法 |
| WO2017125351A1 (en) | 2016-01-21 | 2017-07-27 | Laboratorios Lesvi Sl | Process for preparing (( r)-3-[(-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1h-indole |
| CN106065008B (zh) * | 2016-06-16 | 2018-06-05 | 黑龙江中医药大学 | 一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用 |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| TR201616365A1 (tr) | 2016-11-14 | 2018-05-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Deksketoprofen ve eletri̇ptanin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
| TR201619983A2 (tr) | 2016-12-29 | 2018-07-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Di̇klofenak ve eletri̇ptanin farmasöti̇k formülasyonlari |
| KR102129947B1 (ko) | 2018-06-08 | 2020-07-03 | 김종창 | 콘크리트 타설을 위한 입체형 와이어 메쉬 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| CA3157466A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Diana Sofia CHAPELA DUARTE PIRES | Eletriptan hydrobromide for treatment of spinal cord injury and improvement of locomotor function |
| AU2022229037A1 (en) * | 2021-03-02 | 2023-09-28 | Mindset Pharma Inc. | Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto |
| WO2023150547A2 (en) * | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Caamtech, Inc. | Psychedelic compounds and their therapeutic uses |
| WO2025104491A1 (en) | 2023-11-14 | 2025-05-22 | Mindset Pharma Inc. | Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto |
| CN121362179A (zh) * | 2024-07-19 | 2026-01-20 | 纽欧申医药(上海)有限公司 | 含吡咯环化合物、其药物组合物及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL74527C (bg) * | ||||
| US2773875A (en) * | 1952-03-28 | 1956-12-11 | Hoffmann La Roche | Indole derivatives and method for producing same |
| GB886684A (en) * | 1957-09-17 | 1962-01-10 | Upjohn Co | Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof |
| GB851780A (en) * | 1958-02-25 | 1960-10-19 | Rhone Poulenc Sa | New indole derivatives |
| US3037031A (en) * | 1959-08-04 | 1962-05-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor |
| GB893707A (en) * | 1960-03-01 | 1962-04-11 | Roche Products Ltd | Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof |
| GB966562A (en) * | 1961-04-06 | 1964-08-12 | Parke Davis & Co | Amine compounds and means of producing the same |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1991
- 1991-10-08 PL PL91310852A patent/PL170330B1/pl unknown
- 1991-10-08 DE DE9190141U patent/DE9190141U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 EP EP91920239A patent/EP0592438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 JP JP4500646A patent/JP2575272B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 DE DE69127468T patent/DE69127468T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 HU HU9301098A patent/HU225055B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-08 DE DE2002199004 patent/DE10299004I2/de active Active
- 1991-10-08 HU HU9301098A patent/HUT64326A/hu unknown
- 1991-10-08 ES ES91920239T patent/ES2104733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 DK DK91920239T patent/DK0592438T5/da active
- 1991-10-08 AT AT91920239T patent/ATE157361T1/de active
- 1991-10-08 CA CA002091562A patent/CA2091562C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 BR BR919106978A patent/BR9106978A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-08 PL PL91310853A patent/PL169987B1/pl unknown
- 1991-10-08 RU RU9193033485A patent/RU2095360C1/ru active
- 1991-10-08 WO PCT/US1991/007194 patent/WO1992006973A1/en not_active Ceased
- 1991-10-08 RO RO93-00511A patent/RO111767B1/ro unknown
- 1991-10-08 AU AU89504/91A patent/AU651637B2/en not_active Expired
- 1991-10-08 PL PL91298945A patent/PL168919B1/pl unknown
- 1991-10-08 KR KR1019930701121A patent/KR0179053B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-09 IL IL11511791A patent/IL115117A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-09 IL IL9970191A patent/IL99701A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-14 NZ NZ270675A patent/NZ270675A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-14 YU YU165391A patent/YU48088B/sh unknown
- 1991-10-14 EG EG61791A patent/EG20224A/xx active
- 1991-10-14 CN CN91109924A patent/CN1039322C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-14 PT PT99218A patent/PT99218B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-14 ZA ZA918156A patent/ZA918156B/xx unknown
- 1991-10-14 NZ NZ240217A patent/NZ240217A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-15 MX MX9101606A patent/MX9101606A/es unknown
- 1991-10-15 MY MYPI91001896A patent/MY111683A/en unknown
- 1991-10-16 IE IE355591A patent/IE913555A1/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1993
- 1993-04-14 OA OA60364A patent/OA09874A/en unknown
- 1993-04-14 FI FI931667A patent/FI105812B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 NO NO931378A patent/NO305121B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 BG BG97632A patent/BG61975B1/bg unknown
-
1995
- 1995-08-31 IL IL11511795A patent/IL115117A0/xx unknown
-
1996
- 1996-03-30 SG SG1996006865A patent/SG54270A1/en unknown
- 1996-06-10 JP JP8147639A patent/JP2677777B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-12 BR BR1100080-5A patent/BR1100080A/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-10-20 GR GR970402728T patent/GR3025087T3/el unknown
-
1998
- 1998-12-01 NO NO985607A patent/NO985607L/no unknown
-
2001
- 2001-11-09 NO NO2001019C patent/NO2001019I1/no unknown
- 2001-11-16 NL NL300070C patent/NL300070I2/nl unknown
-
2002
- 2002-03-20 LU LU90902C patent/LU90902I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG97632A (bg) | Индолови производни,методи и междинни съединенияза тяхното получаване,фармацевтични състави,коитоги съдържат,и тяхното приложение | |
| JP6689805B2 (ja) | カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤 | |
| US10501469B2 (en) | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists | |
| US9974777B2 (en) | Tetrahydrocarboline derivative | |
| TW202309042A (zh) | 依沙替康(exatecan)衍生物及其抗體藥物結合物 | |
| JP5705269B2 (ja) | Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤 | |
| US10751332B2 (en) | Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer | |
| CA2917965C (fr) | Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP6611358B2 (ja) | 癌治療のためのｆａｓｎ阻害剤として有用なベンズアミド誘導体 | |
| HUE035553T2 (hu) | Aminopirimidinil-vegyületek mint JAK-inhibitorok | |
| EA021367B1 (ru) | Производное пиридин-3-карбоксамида | |
| TW200804342A (en) | Trisubstituted amine compound | |
| JP2022531088A (ja) | Ｊａｋ阻害剤としての置換ピロロピリジン | |
| JP2022529518A (ja) | チロシンキナーゼの複素環式阻害剤 | |
| CN106414431A (zh) | 具有bace1抑制作用的二氢噻嗪和二氢噁嗪衍生物 | |
| JP6257835B2 (ja) | 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途 | |
| EA007932B1 (ru) | Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов | |
| CN108699080B (zh) | 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺化合物 | |
| CN101321761A (zh) | 用于治疗肥胖病的三环酰胺衍生物 | |
| US20190270757A1 (en) | Bace1 inhibitors | |
| EA015175B1 (ru) | Соединения, проявляющие активность в отношении рецептора св | |
| MX2007004230A (es) | Compuestos de tienopiridinona y metodos de tratamiento. | |
| JP2019514953A (ja) | ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用 | |
| US9540397B2 (en) | BACE1 inhibitors | |
| WO2012090179A2 (en) | Isoquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators |