JP2575272B2 - インドール誘導体 - Google Patents

インドール誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はインドール誘導体、これらを製造するための
方法および中間体、これらを含有する医薬組成物、並び
にその医薬用途に関するものである。本発明の活性化合
物は、片頭痛および他の障害を処置するのに有用であ
る。
米国特許第4,839,377号および第4,855,314号、並びに
ヨーロッパ特許出願公開第313397号は、５−置換の３−
アミノアルキルインドールを開示している。これら化合
物は片頭痛の処置に有用であると言われる。
英国特許出願第040279号は、３−アミノアルキル−1H
−インドール−５−チオアミドおよびカルボキシアミド
を開示している。これら化合物は高血圧症、レイモンド
病および片頭痛を処置するのに有用であると言われる。
ヨーロッパ特許出願公開第303506号は３−ポリ：ヒド
ロ−ピリジル−５−置換−1H−インドールを開示してい
る。これら化合物は、5HT1−リセプタ作用剤および血管
収縮剤の活性を有して片頭痛を処置するのに有用である
と言われる。
ヨーロッパ特許出願公開第354777号はＮ−ピペリジニ
ル：インドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘導
体を開示している。これら化合物は5HT1−リセプタ作用
剤および血管収縮剤の活性を有して頭痛を処置するのに
有用であると言われる。
発明の要点 本発明は、式 ［式中、ｎは０もしくは１であり;R1は水素であり;R2は
水素、ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素もしくは沃
素）、シアノ、OR4、−（CH2）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）NR5R6、
−（CH2）ｍ−SO2NO5R6、−（CH2）ｍ−NR7（Ｃ＝Ｏ）R
8、−（CH2）ｍ−NR7SO2R8、−（CH2）ｍ−Ｓ（Ｏ）
xR8、−（CH2）ｍ−NR7（Ｃ＝Ｏ）NR5R6、−（CH2）ｍ
−NR7（Ｃ＝Ｏ）OR9および−CH＝CH（CH2）yR10から選
択され;R3は水素およびC1〜C6の線状もしくは分枝鎖ア
ルキルから選択され;R4は水素、C1〜C6アルキルおよび
アリールから選択され;R5およびR6は独立して水素、C1
〜C6アルキル、アリールおよびC1〜C3アルキル−アリー
ルから選択され、またはR5およびR6は一緒になって４
員、５員もしくは６員環を形成し;R7およびR8は独立し
て水素、C1〜C6アルキル、アリールおよびC1〜C3アルキ
ル−アリールから選択され;R9は水素、C1〜C6アルキ
ル、アリールおよびC1〜C3アルキル−アリールから選択
され;R10は−（Ｃ＝Ｏ）NR5R6および−SO2NR5R6（ここ
でR5およびR6は上記の意味を有する）、並びに−NR
7（Ｃ＝Ｏ）R8、−NR7SO2R8、−NR7（Ｃ＝Ｏ）NR5R6、
−Ｓ（Ｏ）xR8および−NR7（Ｃ＝Ｏ）OR9、（ここで
R7、R8およびR9は上記の意味を有する）から選択され;m
は０、１、２もしくは３であり;yは０、１もしくは２で
あり;xは１もしくは２であり；さらに上記アリール基お
よび上記アルキルアリール基のアリール部分は独立して
フェニルおよび置換フェニルから選択され、ここで前記
置換フェニルはC1〜C4アルキル、ハロゲン（たとえば弗
素、塩素、臭素もしくは沃素）、ヒドロキシ、シアノ、
カルボキシアミド、ニトロおよびC1〜C4アルコキシから
選択される１〜３個の基により置換することができる］
の化合物およびその医薬上許容しうる塩に関するもので
ある。これらの化合物は片頭痛および他の障害を処置す
るのに有用である。R2が−CH＝CH−R10である式Ｉの化
合物は、式Ｉの他の化合物を製造するための中間体とし
ても有用である。
本発明の化合物は式Ｉの全光学異性体（たとえばＲお
よびＳエナンチオマー）、並びにそのラセミ混合物を包
含する。式Ｉにおける所定のキラル部位のＲエナンチオ
マーが好適である。
特記しない限り、ここに示すアルキル基およびここに
示す他の基におけるアルキル部分（たとえばアルコキ
シ）は線状もしくは分枝鎖とすることができ、さらに環
式（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルもしくはシクロヘキシル）とすることもでき、或
いは線状もしくは分枝鎖であって環状部分を有すること
もできる。
本発明の好適化合物は、R1が水素であり;R2が −（CH2）ｍ−SO2NHR5、 −（CH2）ｍ−NHSO2R8、 −（CH2）ｍ−SO2R8、 −（CH2）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）NHR5もしくは−（CH2）ｍ−
NH（Ｃ＝Ｏ）R8であり;R3が水素もしくはメチルであり;
m、R5およびR8が上記の意味を有する式Ｉの化合物およ
びその医薬上許容しうる塩である。上記好適化合物のう
ち、式Ｉの所定のキラル部位におけるＲエナンチオマー
がより好適である。
次の化合物が特に好適である： （Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； （Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−
３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドール； （Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−
（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； （Ｒ）−５−カルボキシアミド−３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−メチルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； （Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエテニル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； （Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； （Ｒ）−５−（２−N,N−ジメチルアミノスルホニルエ
チル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； （Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール半コハク塩酸； （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール半コハク酸塩； （Ｒ）−５−（３−ベンゼンカルボニルアミノプロプ−
１−エニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）
エチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（３−メチルスルホニルアミノプロプ−１
−エニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−２−プロピルピロリジン−２−イルメチル）−1H
−インドール； （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）
エテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−メチルスルホナミドエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； および （Ｒ）−５−（メチルスルホナミドメチル）−３−（Ｎ
−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ル。
次の化合物が本発明による他の特定化合物である： （Ｒ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−フルオロ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−アセチルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； （Ｒ）−５−（２−アミノカルボニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール； （Ｒ）−５−アミノカルボニルメチル−３−（Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−メチルスルホナミド−３−（Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール；および （５）−５−アミノスルホニル−３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドール。
さらに本発明は高血圧症、鬱病、不安症、食事障害、
肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢
性激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛を処置するの
に有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上尾用しう
る塩と、医薬上許容しうるキャリヤとからなる、上記症
状を処理するための違約組成物にも関するものである。
さらに本発明は、セロトニン性神経伝達不全から生ず
る障害（たとえば鬱病、不安症、食事障害、肥満症、薬
物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性激発片頭
痛、並びに血管障害に伴う頭痛）を処置するのに有効な
量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しうる塩と、
医薬上許容しうるキャリヤとからなる、前記障害を処置
するための医薬組成物にも関するものである。
さらに本発明は高血圧、鬱病、不安症、食事障害、肥
満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性
激発片頭痛、並びに血管障害に伴う頭痛から選択される
症状を処置するに際し、この種の処置を必要とする哺乳
動物（たとえば人間）に対しこの種の症状を処置するの
に有効な量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しう
る塩を投与することからなる前記症状の処置方法にも関
連するものである。
さらに本発明は、セロトニン性神経伝達不全から生ず
る障害（たとえば鬱病、不安症、食事障害、肥満症、薬
物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性激発片頭
痛、並びに血管障害に伴う頭痛）を処置するのに際し、
この種の処置を必要とする哺乳動物（たとえば人間）に
対しこの種の障害を処置するのに有効な量の式Ｉの化合
物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからな
る前記障害の処置方法に関連するものである。
さらに本発明は、式 ［式中、Ｗは−CO2R11もしくはR3であり;QはCH2もしく
はＣ＝Ｏであり;n、R1、R2およびR3は式Ｉに関し上記し
た意味を有し、但しR2は水素でなく;R11はC1〜C6アルキ
ル、ベンジルおよびアリールから選択され、アリールは
上記の意味を有し、但しＷがR3である場合には、ＱはＣ
＝Ｏである］の化合物にも関するものである。式Ｖの化
合物は、式Ｉの化合物を製造する際に中間体として有用
である。
したがって上記中間体の１群は式 ［式中、ｎ、R1、R2およびR11は上記の意味を有する］ の化合物からなり、第２群の前記中間体は式 ［式中、ｎ、R1、R2およびR10は上記の意味を有する］ の化合物からなっている。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、式 ［式中、R1、R2、ｎおよびR11は上記の意味を有する］ の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤により水素化
物還元することにより製造される。適する水素化物還元
剤は水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、硼水素化
リチウムおよび硼水素化ナトリウムを包含する。好適試
験は水素化リチウムアルミニウムである。適する溶剤は
エーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、1,4−ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタン
を包含する。好適溶剤はテトラヒドロフランである。反
応は約30〜約100℃、好ましくは約65〜約70℃の温度に
て行なわれる。
さらに式Ｉの化合物は、式 ［式中、R1、R2、ｎおよびR10は上記の意味を有する］ の化合物を水素雰囲気下、好ましくは約１〜約３気圧の
圧力下で接触還元し、或いはたとえば蟻酸アンモニウム
もしくは蟻酸のような水素源を不活性溶剤中で用いて作
成される。適する触媒は炭素上のパラジウム、ラネーニ
ッケル、酸化白金、ロジウムおよびルテニウムを包含す
る。好適触媒は炭素上のパラジウムである。適する溶剤
はC1〜C6アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢
酸エチルおよびアセトニトリルを包含する。好適溶剤は
エタノールである。反応は約０〜約60℃の温度、特に好
ましくは約25℃にて行なわれる。
さらに式Ｉの化合物は、R3がＨであり、R2およびR1が
式Ｉにつき上記した意味を有する式Ｉの化合物を、不活
性溶剤中で塩基の存在下にハロゲン化アルキルによりア
ルキル化して製造される。適するハロゲン化アルキル
は、ハロゲン化アルキルR3−ハロゲン化物（ここでハロ
ゲン化物は塩化物、臭化物および沃化物である）を包含
する。好適ハロゲン化物は沃化物またはたとえば沃化ナ
トリウムのような適する沃素源の存在下における臭化物
である。適する塩基は第三アミンおよび無機塩基を包含
する。好適塩基は炭酸ナトリウムである。適する溶剤は
N,N−ジメチルアセタミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロル
メタン、アセトニトリルを包含する。好適溶剤はN,N−
ジメチルアセタミドである。反応は約０〜約150℃の温
度、好ましくは約120℃にて行なわれる。
式IIの化合物は、式 ［式中、R1およびR2は上記の意味を有する］ のインドール誘導体のマグネシウム塩をＮ−CO2R11−プ
ロリンまたはＮ−CO2R11−アゼチジン−２−カルボン酸
（Ｒ、Ｓもしくはラセミ体）の酸塩化物（ここでR11は
上記の意味を有する）と反応させて製造することができ
る。インドールマグネシウム塩が先ず最初に式IVのイン
ドールとアルキルもしくはアリールマグネシウムハロゲ
ン化物（好ましくは臭化エチルマグネシウム）との反応
から作成される。反応は一般に不活性溶剤中で約−30〜
約65℃の温度、好ましくは約25℃で行なわれる。適する
溶剤はジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび他
のアルキルエーテルを包含する。好適溶剤はジエチルエ
ーテルである。プロリンまたはアゼチジン−２−カルボ
ン酸の酸塩化物は、別途の反応容器にてＮ−CO2R11−プ
ロリンまたはＮ−CO2R11−アゼチジン−２−カルボン酸
（Ｒ、Ｓもしくはラセミ体）と塩化オキサリルとの塩化
メチレン中における約−10〜約25℃での反応により製造
される［Helv.Chim.Acta,1920（1976）］。適する溶剤
はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、他のアルキ
ルエーテル、並びに塩化メチレンを包含する。プロリン
またはアゼチジン−２−カルボン酸は保護基によりＮ−
置換して、窒素部分が生成する塩酸化物と反応するのを
防止する。適する保護基は置換−アリールもしくは置換
−アルキルカルバメート（たとえばベンジルオキシカル
ボニル）である。好ましくは、不活性溶剤（たとえばジ
エチルエーテル）におけるＮ−CO2R11−プロリン酸塩化
物の溶液を式IVによるインドールのマグネシウム塩の溶
液に約−30〜約50℃の温度、好ましくは約25℃にてゆっ
くり添加する。
式IIIの化合物は、式 ［式中、R1、R3およびｎは上記の意味を有し、Ｘは塩
素、臭素もしくは沃素、好ましくは臭素である］ の化合物をパラジウム触媒、トリアリールホスフィンお
よび塩基の存在下に、不活性溶剤中でビニル基を有する
化合物（たとえばエチルビニルスルホンもしくはＮ−メ
チルビニルスルホンアミド）と反応させて製造すること
ができる。適する触媒はパラジウム（II）塩、好ましく
は酢酸パラジウム（II）を包含する。適する溶剤はアセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドおよびテトラ
ヒドロフランを含有する。好適溶剤はアセトニトリルで
ある。好適なトリアリールホスフィンはトリ−ｏ−トリ
ルホスフィンである。適する塩基は３−置換アミンを包
含する。好適塩基はトリエチルアミンである。反応は約
25〜150℃の温度、特に好ましくは約80℃にて行なわれ
る。
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物に対する中間体は、
式 ［式中、R2、ｎおよびR11は上記の意味を有する］ の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤により水素化
物還元して製造することができる。適する水素化物還元
剤は水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、硼水素化
リチウムおよびナトリウムアミドを包含する。好適試薬
は水素化リチウムアルミニウムである。適する溶剤はエ
ーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4−ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタンを
包含する。好適溶剤はテトラヒドロフランである。還元
は約30〜約100℃、好ましくは約65〜約70℃の温度にて
行なわれる。
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物に対する中間体はさ
らに、式 ［式中、R2、ｎおよびR11は上記の意味を有する］ の化合物を水素の雰囲気下で好ましくは約１〜３気圧の
圧力にて接触還元し、或いはたとえば蟻酸アンモニウム
もしくは蟻酸のような水素源を不活性溶剤内で用いて製
造することもできる。適する触媒は炭素上のパラジウ
ム、ラネーニッケルおよび酸化白金を含有し、好適触媒
は炭素上のパラジウムである。適する溶剤はC1〜C4アル
コール、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよ
びアセトニトリルを包含し、好適溶剤はエタノールであ
る。反応は約０〜約60℃の温度、好ましくは約25℃にて
行なわれる。
式VIの化合物は、式 ［式中、R2、ｎおよびR11は上記の意味を有し、Ｘは塩
素、臭素もしくは尿素（好ましくは臭素もしくは沃素）
であり、R12は上記したような−OR11またはアルキル、
アリールもしくはトリフルオロメチル（好ましくはトリ
フルオロメチル）である］ の化合物を適する不活性溶剤中で相転移触媒および塩基
により繊維金属触媒環化して製造することができる。適
する触媒はたとえば酢酸パラジウム（II）もしくは塩化
パラジウム（II）（好ましくは酢酸パラジウム）のよう
なパラジウム塩およびたとえば塩化トリス（トリフェニ
ル）ロジウム（Ｉ）のようなロジウム塩を包含する。適
する溶剤はN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ルおよびＮ−メチルピロリジンを包含し、好適溶剤はN,
N−ジメチルホルムアミドである。適する相転移触媒は
ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、好ましくは塩
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを包含する。適する
塩基は第三アミン、炭素水素ナトリウムおよび炭酸ナト
リウムを包含する。好適塩基はトリエチルアミンであ
る。反応は約80〜約180℃、好ましくは約150〜160℃の
温度にて行なわれる。
さらに式VIの化合物は、式 ［式中、R2、ｎおよびR11は上記の意味を有する］ の化合物を不活性溶剤中で水素化物還元剤により水素化
物還元して製造することもできる。適する水素化物還元
剤は硼水素化リチウム、硼水素化ナトリウムおよびシア
ノ硼水素化ナトリウムを包含する。好適試験は硼水素化
リチウムである。適する溶剤はエーテル類、たとえばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサ
ンおよび1,2−ジメトキシエタンを包含し、好適溶剤は
テトラヒドロフランである。還元は約30〜約100℃、好
ましくは約65〜約70℃の温度にて行なわれる。
式VIIの化合物は、式 ［式中、R2、ｎ、R11およびR12は上記の意味を有する］ の化合物を、適する溶剤中でホスフィンとアゾジカルボ
キシレートとを用いミツノブ・カップリング反応にかけ
て製造することができる。適するホスフィンはトリアル
キルホスフィンおよびトリアリールホスフィン、好まし
くはトリフェニルホスフィンを包含する。適するアゾジ
カルボキシレートはジアルキルアゾジカルボキシーレー
ト、好ましくはジエチルジアゾジカルボキシレートを包
含する。適する溶剤は塩化メチレン、エーテル類、たと
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび1,4
−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドおよびアセ
トニトリルを包含する。好適溶剤はテトラヒドロフラン
である。反応は約０〜約65℃の温度、特に好ましくは約
25℃にて行なわれる。
市販入手しえない場合、式VIIIの化合物は、式Ｘ ［式中、R2およびＸは上記の意味を有する］ の化合物を酸塩化物または式R12CO2Hの対称無水物と適
する溶剤中で適する塩基を用いて反応させることにより
製造することができる。好適な酸塩化物もしくは無水物
は無水トリフルオロ酢酸である。適する溶剤はエーテル
類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルお
よび1,4−ジオキサン、塩化メチレンおよびクロロホル
ムを包含する。好適溶剤は塩化メチレンである。適する
塩基はトリエチルアミン、ピリジンおよび炭酸水素ナト
リウムを包含し、好適塩基はピリジンである。反応は約
０〜約65℃の温度、好ましくは約25℃で行なわれる。
市販入手しえない場合、式Ｘの化合物は、式XI ［式中、R2は上記の意味を有する］ の化合物を塩素、臭素もしくは沃素と適する溶剤中で適
する塩基を用いて反応させることにより製造することが
できる。臭素との反応が好適である。適する用はC1〜C6
アルコール、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化
炭素を包含する。好適溶剤はメタノールである。適する
塩基はトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムお
よび炭酸水素ナトリウムを包含し、好適塩基は炭酸水素
ナトリウムである。反応は約０〜約65℃の温度、好まし
くは約25℃にて行なわれる。
式IXの化合物は、式XII ［式中、R11は上記の意味を有し、R13はC1〜C6アルキ
ル、アリールもしくはアルキルアリールである］ の化合物を不活性溶剤中で水素化還元剤により水素化物
還元して作成することができる。適する水素化物還元剤
は水素化リチウムアルミニウム、硼水素化リチウム、硼
水素化ナトリウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウ
ムを包含し、好適試薬は水素化ジイソブチルアルミニウ
ムである。適する溶剤はエーテル類、たとえばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンおよ
び1,2−ジメトキシエタンを包含し、好適溶剤はテトラ
ヒドロフランである。還元は約−100℃〜約０℃、好ま
しくは約−80℃〜約−70℃の温度にて行なわれる。
式XIIIの化合物は適する溶剤中でのウィチッヒ反応に
より製造することができ、これには式 ［式中、R11およびR13は上記の意味を有する］ の化合物が関与する。適する溶剤はエーテル類、たとえ
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび1,4−
ジオキサンを包含する。テトラヒドロフランが好適な溶
剤である。反応は約−78℃〜約30℃の温度、好ましくは
約−78℃にて行なわれる。
式XIIIの化合物は、文献［S.Kiyooka等、J.Org.Che
m.,5409（1989）およびY.Hamada等、Chem.Pharm.Bull.,
1921（1982）］に要約されたように作成することができ
る。
式XIVの化合物は市販されているか、或いは文献［L.F
ieserおよびM.Fieser,Reagentsfor Organic Synthesis,
John WileyおよびSons,New York,Vol1,p.112（1967）］
に要約されたように作成することができる。
特記しない限り、上記各反応の応力は臨界的でない。
一般に反応は約１〜約３気圧の圧力、好ましくは大気圧
（約１気圧）にて行なわれる。
本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、各種の無機酸
および有機酸と広範な種類の異なる塩を生成することが
できる。この種の塩は動物に投与するのに医薬上許容で
きねばならないが、しばしば実際には最初の式Ｉの化合
物を反応混合物から医薬上許容しえない塩として単離
し、次いで単にこれをアルカリ試薬での処理により遊離
塩基化合物まで変換し、次いでこの遊離塩基を医薬上許
容しうる酸付加塩まで変換させることが望ましい。本発
明による塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実
質的に当量の選択された鉱酸もしくは有機酸により水性
溶媒体中で或いはたとえばメタノールもしくはエタノー
ルのような適する有機溶剤中で処理して容易に製造され
る。慎重に溶剤を蒸発させれば、所望の固体塩が得られ
る。
本発明による塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加
塩を製造すべく使用される酸は、無毒性の酸付加塩、す
なわち薬理学上許容しうる陰イオンを有する塩、たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石
酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち1,1′−メ
チレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］を形成する酸である。
さらに酸性である式Ｉの化合物、たとえばR2がカルボ
キシレートを含有するような化合物は、各種の薬理学上
許容しうる陽イオンとの塩基性塩を形成することができ
る。この種の塩の例はアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩を包含す
る。これらの塩は全て慣用技術により製造される。本発
明の医薬上許容しうる塩基性塩を作成するため試験とし
て使用される化学塩基は、ここに記載した式Ｉの酸性化
合物との無毒性塩基性塩を形成するものである。これら
の無毒性の塩基性塩は、この種の薬理学上許容しうる陽
イオンからナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマ
グネシウムなどとして得られるものを包含する。これら
の塩は、対応の酸性化合物を所望の薬理学上許容しうる
陽イオンを含む水溶液で処理し、次いで得られた溶液を
好ましくは減圧下で蒸発乾固させて容易に作成すること
ができる。或いは、これらは酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合
し、次いで得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固させて
製造することもできる。いずれの場合にも、好ましくは
化学量論量の試薬を用いて所望の最終生成物の最大生成
物収率を得るよう反応を完結させる。
式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩（以下、
本発明の活性化合物と称する）は有用な精神治療剤であ
り、かつ有力なセロトニン（５−HT1）作用剤であって
鬱病、不安症、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭
痛、片頭痛、慢性激発片頭痛および血管障害を伴う頭
痛、疼痛、並びにセロトニン性神経伝達不全から生ずる
他の障害の処置に使用することができる。これらの化合
物は、さらに中枢作用性の降圧剤および血管拡張剤とし
て使用することもできる。
本発明の活性化合物は、これらがイヌの分離された伏
在静脈片を収縮させるスマトリプタンに類似する程度を
試験することにより抗片頭痛剤として評価される［P.P.
A.Humphrey等、Br．Ｊ．Pharmacol.，94,1128（198
8）］。この作用は公知のセロトニン拮抗剤であるメチ
オテピンにより阻止することができる。スマトリプタン
は片頭痛の処置に有用であることが知られ、麻酔したイ
ヌにおける頚動脈抵抗の選択的増加をもたらす。これは
その効能の基礎であることが示唆されている［W.Fenwic
hk等、Br．Ｊ．Pharmacol.，96,83（1989）］。
本発明の組成物は、１種もしくはそれ以上の医薬上許
容しうるキャリヤを用いて常法で処方することができ
る。すなわち本発明の活性化合物は経口、舌下、鼻腔
内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内もしくは皮下）ま
たは直腸内投与、或いは吸入もしくは吹付による投与に
適した形態で処方することができる。
経口投与には、医薬組成物はたとえば錠剤もしくはカ
プセルの形態とすることができ、これらはたとえば結合
剤（たとえば予備ゼラチン処理したメイズ澱粉、ポリビ
ニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）のような医薬上許容しうる賦形薬；増量剤（た
とえば乳糖、マイクロクリスタリンセルロースもしくは
燐酸カルシウム）；滑剤（たとえばステアリン酸マグネ
シウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（たとえば馬
鈴薯澱粉もしくはナトリウム澱粉グリコレート）；また
は湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）のような
医薬上許容しうる賦形薬を用いて慣用手段により作成さ
れる。錠剤は、当業界で周知された方法により被覆する
ことができる。経口投与のための液体製剤はたとえば溶
剤、シロップもしくは懸濁液の形態とすることができ、
或いは水または他の適するベヒクルで使用前に再編成す
るための乾燥製品として提供することもできる。この種
の液体製剤は、たとえば懸濁剤（たとえばソルビトール
シロップ、メチルセルロースもしくは水素化食用脂
肪）；乳化剤（たとえばレシチンもしくはアカシヤ）；
非水性ベヒクル（たとえばアーモンド油、油性エステル
もしくはエチルアルコール）；並びに保存料（たとえば
メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートま
たはソルビン酸）のような医薬上許容しうる添加剤を用
いて慣用手段によって作成することができる。
舌下投与には、組成物は慣用方法で処方された錠剤も
しくはロゼンジの形態とすることができる。
本発明の活性化合物は慣用のカテーテル技術の使用を
含む注射または潅流による非経口投与のため処方するこ
とができる。注射用の組成物は単位投与剤形、たとえば
アンプルまたは複数投与容器にて保存料を添加して提供
することができる。これら組成物は油性もしくは水性ベ
ヒクルにおける懸濁液、溶液もしくは乳液のような形態
とすることができ、たとえば懸濁剤、安定剤および／ま
たは分散剤のような処方剤を含有することができる。或
いは、活性成分は適するベヒクル、たとえば無菌パイロ
ゲンフリーの水で使用前に再編成するための粉末形態と
することもできる。
本発明の活性化合物は、さらにたとえば座薬もしくは
保留浣腸のような経腸組成物で処方することもでき、た
とえばココア脂もしくは他のグリセリドのような慣用の
座薬ベースを含有する。
鼻腔内投与または吸入投与については、本発明の活性
化合物を患者が押圧或いはポンプ輸送してポンプスプレ
ー容器から溶液もしくは懸濁液として便利に供給し、或
いは加圧容器もしくは噴霧器からエアロゾルスプレー製
剤として供給し、その際適する噴射剤、たとえばジクロ
ルジフルオロメタン、トリクロルフルオロメタン、ジク
ロルテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適す
る気体を使用する。加圧エアロゾルの場合、投与単位は
所定量を供給する弁を設けて決定することができる。加
圧容器もしくは噴霧器は活性化合物の溶液もしくは懸濁
液を含有することができる。吸入器または吹付器に使用
するカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンか
ら作成）は、本発明の化合物たとえば乳糖もしくは澱粉
のような適する粉末ベースとの粉末ミックスを含有して
処方することができる。
上記症状（たとえば片頭痛）の処置につき平均的成人
に対する経口、非経口もしくは舌下投与のための本発明
による活性化合物の提案投与量は単位投与につき0.1〜2
00mgの活性成分であって、たとえば毎日１〜４回で投与
することができる。
平均的成人における上記症状（たとえば片頭痛）を処
置するためのエアロゾル組成物は好ましくは、各所定量
即ち「パフ」のエアロゾルが20〜1000μｇの本発明によ
る化合物を含有するよう配置される。エアロゾルを用い
る一日全投与量は100μｇ〜10mgの範囲である。投与は
毎日数回、たとえば２回、３回、４回もしくは８回とし
て、たとえば毎回１個、２個もしくは３個を与えること
ができる。
以下、実施例により本発明の化合物の製造につき例示
する。融点未補正である。NMRデータはppm（δ）として
示し、試料溶剤からの重水素ロック信号を参照する。ナ
トリウムＤ線（589nm）を用い室温にて比旋光度を測定
した。
市販の試薬は、さらに精製することなく用いた。クロ
マトグラフィーは32〜63μｍのシリカゲルを用いて行な
うカラムクロマトグラフィーを意味し、窒素圧力（フリ
ッシュクロマトグラフィー）条件下で行なった。室温は
20〜25℃を意味する。
実施例１ ベンジルオキシ−カルボニル−ピロリジン−２−イルカ
ルボニル−1H−インドール、Ｎ−ベンジルオキシ−カル
ボニル−アゼチジン−２−イルカルボニル−1H−インド
ールまたはＮ−ベンジルオキシ−カルボニル−ピペリジ
ン−２−イルカルボニル−1H−インドールを還元してそ
れぞれ３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール、３−（Ｎ−メチル−アゼチジン
−２−イルメチル）−1H−インドールまたは３−（Ｎ−
メチルピペリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
を生成させる一般的手順 無水テトラヒドロフラン（20ml）における（Ｒ）−も
しくは（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルカルボニル）−1H−インドール、（Ｒ）
−、（Ｓ）−もしくは（R,S）−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアゼチジン−２−イルカルボニル）−1H−イ
ンドールまたは（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（R,S）−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−イル
カルボニル）−1H−インドール（5.00ミリモル）の攪拌
溶液に室温にて窒素下で水素化リチウムアルミニウム
（0.57g、15.0ミリモル、3.0当量）を粉末として慎重に
添加し、得られた混合物を窒素下で室温にて１時間攪拌
した。次いで混合物を窒素下で12時間にわたり加熱還流
させた（66℃）。次いで反応を水（0.5ml）、水酸化ナ
トリウム水溶液（20％、0.5ml）、次いでさらに水（1.0
ml）の順次の添加により停止させ、得られた混合物を珪
藻土（セライト（登録商標））で濾過した。次いで固体
を多量の酢酸エチル（50ml）で洗浄した。次いで濾液を
合し、水（20ml）で洗浄し、脱水し（MgSO4）、さらに
減圧下で蒸発させた。次いで残留物をシリカゲル（50
g）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次いて適す
る溶剤系で溶出させて３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドール、３−（Ｎ−メチルア
ゼチジン−２−イルメチル）−1H−インドールまたは３
−（Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドールを得た。この手順により次の化合物を作成し
た： A.（Ｓ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピロリジン
−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ−
２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−インドール
を使用した。クロマトグラフ溶出剤を酢酸エチルにおけ
る８％トリエチルアミンとして、標記化合物を油状物と
して得た（収率は22〜57％の範囲であった）： IR（CHCl3）3475,1625,1585,1480,1455cm-1;1H NMR（C
DCl3）δ8.13（br s,1H）,7.23（d,Ｊ＝8.8Hz,1H）,7.0
4（d,Ｊ＝2.4Hz,1H）,6.97（d,Ｊ＝2.2Hz,1H）;,6.84
（dd,Ｊ＝2.4および8.8Hz,1H）,3.86（s,3H）,3.17−3.
10（m,2H）,2.58（dd,Ｊ＝9.9および13.9Hz,1H）,2.50
−2.40（m,1H）,2.47（s,3H）,2.26−2.17（m,1H）,1.8
9−1.72（m,2H）,1.70−1.52（m,2H）;13C NMR（CDC
l3）δ153.8,131.4,128.2,122.7,113.9,111.8,111.7,10
1.1,66.6,57.5,56.0,40.8,31.5,30.0,21.9;LRMS,m/z
（相対強度）244（M+,7）,160（20）,145（16）,117（2
1）,84（100）;HRMS:C15H20N2Oの計算値:244.1573; 実測値:244.1575;［α］25＝−96゜（CHCl3,c＝1.0）。
B.（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピロリジン
−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン
−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−インドー
ルを使用した。クロマトグラフ溶出剤の酢酸エチルにお
ける８％トリエチルアミンとして標記化合物を油状物と
して得（収率は13〜61％の範囲であった）、そのスペク
トルおよび物理的性質は実施例1Aの標記化合物のスペク
トルおよび物理的性質と同一であったが、ただし偏光面
の比旋光度は次の通りであった： ［α］25＝＋100゜（CHCl3,c＝1.0）。HRMS:C15H20N2O
の計算値:244.1573;実測値:244.1547。
C.（Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−
1H−インドールを使用した。塩化メチレン／メタノール
／水酸化アンモニウム［9:1:0.1］での溶出を用いるカ
ラムクロマトグラフィーは標記化合物を淡緑色フォーム
として与えた：1 H NMR（CDCl3）δ7.82（br s,NH）,7.35−7.19（m,10
H）,7.20（d,Ｊ＝8.6Hz,1H）,6.95（d,Ｊ＝2.1Hz,1H）,
6.85（dd,Ｊ＝2.3および8.7Hz,1H）,6.80（d,Ｊ＝2.2H
z,1H）,4.65（s,4H）,3.25−3.02（m,2H）,2.52（dd,Ｊ
＝9.5および13.9Hz,1H）,2.39−2.15（m,2H）,2.30（s,
3H）,1.85−1.40（m,4H）；13 C NMR（CDCl3）δ143.2,139.7,130.5,128.5,128.2,1
27.3,126.8,122.9,112.5,112.2,111.8,103.4,67.0,57.
4,56.4,40.6,31.4,29.7,21.9。
HRMS:C28H31N3Oの計算値:409.2520。
実測値:409.2475。
D.（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピペリド−
２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ド−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−インド
ールを使用した。酢酸エチルにおける６％トリエチルア
ミンでの溶出を用いるカラムクロマトグラフィーは標記
化合物を白色フォームとして与えた:13C NMR（CDCl3）
δ153.7,131.4,128.3,123.3,113.2,111.7,111.6,101.2,
64.4,57.2,55.9,43.4,31.0,28.8,25.9,24.1; ［α］25＝＋67゜（CDCl3,c＝1.0）;HRMS: C16H22N2Oの計算値:258.1734。実測値:258.1710。
E.（Ｓ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルアゼチジン
−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチ
ジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−イン
ドールを使用した。クロマトグラフ溶出剤を酢酸エチル
における８％トリエチルアミンとして、標記化合物を白
色固体として得た： mp,118.0−120.0℃;13C NMR（CDCl3）δ153.8,131.6,1
28.0,122.9,112.3,111.9,111.8,101.0,68.5,56.0,53.1,
44.7,32.4,25.0;［α］25＝−44゜（CHCl3,c＝1.0）。
分析値:C14H18N2Oの計算値:C,73.01;H,7.88;N,12.16。
実施例:C,72.65,H,7.91;N,12.06。
F.（R,S）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルアゼチジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドール （R,S）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼ
チジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−イ
ンドールを使用した。クロマトグラフ溶出剤を酢酸エチ
ルにおける10％トリエチルアミンとして、標記化合物を
白色固体として得た:mp,116.0−119.0℃；分析値:C14H
18N2O:C,73.01;H,7.88;N,12,16。実測値:C,72.61; H,7.99;N,12.10。
実施例２ ５−（２−スルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールを水素化
して５−（２−スルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチル
ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールを生成
させる一般的方法 エタノール性塩化水素［無水エタノール（10ml）と塩
化アセチル（43μｌ）とから作成］およびN,N−ジメチ
ルホルムアミド（7.5ml）における５−（２−スルホニ
ルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドール（0.47ミリモル）および10％
Pd/C（0.150g）の溶液を水素雰囲気（15psi）下で室温
にて20時間振とうした。得られた反応混合物を珪藻土
（セライト（登録商標）））で濾過し、無水エタノール
で洗浄し、次いで濾液を合して減圧下に蒸発させた。蒸
留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離
し、水（３×）、塩水（１×）で洗浄し、脱水し（Na2S
O4）、次いで減圧下に蒸発させて黄色油状物を得た。シ
リカゲルを用いるこの油状物のカラムクロマトグラフィ
ーおよび塩化メチレン／無水エタノール／アンモニア
（90:10:1）での溶出により、適する５−（２−エチル
スルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドールを得た。
この手順にしたがい次の化合物を作成した： A.（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール （Ｒ）−５−trans−（２−エチルスルホニルエテニ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドール（実施例4A）を上記と同様に還元し
た。クロマトグラフィーにより標記化合物（0.33ミリモ
ル、70％）をガム質として得た:TLC（CH2Cl2:EtOH:NH3,
90:10:1）:Rf＝0.3;［α］25＝＋62゜（メタノール、ｃ
＝0.10）。分析値:C18H26N2O2S・0.05CH2Cl2の計算値;
C,63.21,H,7.67;N,8.17;実施例C,63.55;H,7.61;N,8.4
1。
B.（Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）
−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H
−インドール （Ｒ）−５−trans−（２−メチルアミノスルホニル
エテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドール（実施例4B）を上記と同様に還
元した。クロマトグラフィーにより標記化合物（65％）
をフォームとして得た：分析値:C17H25N3O2S・0.1CH2Cl
2の計算値:C,59.71;H,7.39;H,12.12;実施例:C,59.66;H,
7.14;N,11.90。
実施例３ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−
イルカルボニル）−1H−インドール、３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボニル）
−1H−インドールまたは３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピペリジン−２−イルカルボニル）−1H−インド
ールの一般的合成 反応体を含有する２個の溶液を次のように別々に作成
した。１滴のジメチルホルムアミドを加えた無水塩化メ
チレン（7ml）におけるＮ−カルボベンジルオキシプロ
リン（ＤもしくはＬ、3.10g、12.4ミリモル、１当量）
またはＮ−カルボベンジルオキシアゼチジン−２−カル
ボン酸（ＲもしくはＳまたはラセミ体、12.4ミリモル）
またはＮ−カルボベンジルオキシピペコリン酸（Ｒもし
くはＳまたはラセミ体、12.4ミリモル）の攪拌溶液に塩
化オキサリル（1.60ml、18.4ミリモル、1.5当量）を添
加し、得られた発泡性溶液を窒素下で室温にて1.5時間
攪拌した。次いで溶液を減圧下に蒸発させ、残留する溶
剤を高減圧により残留油状物から除去してＮ−ベンジル
オキシカルボニルプロリン酸塩化物を得た。同時に臭化
エチルマグネシウムの溶液（エーテル中3.0M、4.13ml、
12.4ミリモル、１当量）を無水エーテル（50ml）におけ
るインドール（12.4ミリモル）の攪拌溶液に添加し、こ
の濁った溶液を窒素下で1.5時間にわたり加熱還流し
て、臭化インドールマグネシウム塩を生成させた。次い
でプロリン酸塩化物を塩化メチレンもしくはエチルエー
テル（3ml）に溶解しせ、この溶液を臭化インドールマ
グネシウム塩の攪拌溶液に室温にて滴下し、得られた反
応混合物を窒素下で室温にて１時間攪拌した。次いで炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液（25ml）および酢酸エチル
（50ml）を反応混合物に添加し、この混合物を激しく15
分間攪拌した。得られた混合物を珪藻土（セライト（登
録商標））で濾過し、固体を多量の酢酸エチルで洗浄
し、次いで酢酸エチル層を水層から分離して酢酸エチル
（２×20ml）で抽出した。酢酸エチル抽出物を全て合
し、脱水し、次いで減圧下に蒸発させた。残留油／固体
をシリカゲル（250g）によるフラッスクロマトグラフィ
ーにかけると共に、適する溶剤系で溶出させて所望の３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルカルボニル）−1H−インドール、３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアゼチジン−２−イルカルボニル）−
1H−インドールもしくは３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピペリジン−２−イルカルボニル）−1H−インド
ールを得た。
A.（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−イン
ドール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリンを使用し
た。ヘキサンにおける40〜60％酢酸エチルの濃度勾配を
用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物（収率は
27〜43％の範囲であった）を白色粉末として得た。酢酸
エチル／ヘキサンにおける再結晶化により、分析試料を
白色結晶固体として得た:mp,164.0−165.0℃;IR（KBr）
3250,1695,1660,1585,1520,1485,1450,1425cm-1;1H NM
R（CDCl3）［註：標記化合物のスペクトルはNMR時間を
尺度とするとアミド窒素の逆転が遅いため、ジアステレ
オマーの1:3混合物として出現する。したがってH1 NMR
はより多量の同族体（conformer）を先にして、各化合
物ごとに別々に解析される］δ［より豊富な同族体］9.
83（br s,1H）;7.53（d,Ｊ＝3.4Hz,1H）,7.42−7.30
（m,6H）,7.00（d,Ｊ＝8.9Hz,1H）;6.69（dd,Ｊ＝2.4お
よび9.0Hz,1H）,5.25（d,Ｊ＝12.9Hz,1H）,5.14（d,Ｊ
＝12.5Hz,1H）,5.07−4.99（m,1H）,3.74（s,3H）,3.78
−3.55（m,2H）,2.28−1.84（m,4H）およびδ［より少
ない同族体］9.28（br s,1H）,7.90（d,Ｊ＝2.3Hz,1
H）,7.59（d,Ｊ＝3.4Hz,1H）;7.24（d,Ｊ＝9.0Hz,1H）,
7.06−6.90（m,5H）,6.88（dd,Ｊ＝2.7および9.0Hz,1
H）,5.07−4.99（m,2H）,4.96−4.88（m,1H）,3.86（s,
3H）,3.78−3.55（m,2H）,2.28−1.84（m,4H）;LRMS,m/
z（相対強度）379（８）,378（M+,33）,204（31）,174
（64）,160（41）,146（10）,91（100）。
分析値:C22H22N2O4の計算値:C,69.83;H,5.86;N,7.40;実
測値:C,69.81;H,5.67;N,7.40。
B.（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−イン
ドール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−プロリンを使用し
た。ヘキサンにおける40〜60％酢酸エチルの濃度勾配を
用いるクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色粉
末として得た（収率は25〜36％の範囲であった）。酢酸
エチル／ヘキサンにける再結晶化により、分析試料を白
色結晶固体として得た:m.p.165.0〜166.0℃。標記化合
物のスペクトルおよび物理的データは、そのエナンチオ
マー（実施例3Aの標記化合物）のスペクトルおよび物理
的データと全ての点で同一であった:HRMS:C22H22N2O4の
計算値:378.1582;実測値:378.1573。
C.（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルカルボニル）−５−（ジベンジルアミノ
−1H−インドール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−プロリンを使用し
た。ジエチルエーテルで抽出残渣をすりつぶし、標記化
合物を固体として得た:mp,176.0−177.0℃;LRMS（m/z,
相対強度）543（100,M+）,453（10）,407（７）,339（4
0）,307（10）,247（10）,154（38）；［α］25＝＋112
゜（THF,c＝1.0）；分析値（C35H33N3O3の計算値:C,77.
32;H,6.12;N,7.73。実施例:C,77,35;H,6.30;N,7.66。
D.（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ド−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−インド
ール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−ピペコリン酸を使用
した。塩化メチレンにおける10％エーテルでの溶出を用
いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を淡
黄色フォームとして得た:LRMS（m/z,相対強度）392（9
0,M+）,348（27）,284（13）,273（12）,258（15）,237
（47）,217（58）,173（100）,HRMS:C35H33N3O2の計算
値:C,69.22;H,5.53;N,7.69。実施例:C,69.35;H,5.33;N,
7.64。
E.（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチ
ジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−イン
ドール （Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシアゼチジン−２−
カルボン酸を使用した。無水メタノールで抽出残渣をす
りつぶし、標記化合物を白色固体として得た： mp.199.0−200.0℃。分析値:C21H20N2O4の計算値:C,69.
22;H,5.53;H,7.69。実施例:C,69.35;H,5.33;N,7.64。
F.（R,S）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼ
チジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−イ
ンドール （R,S）−Ｎ−カルボベンジルオキシアゼチジン−２
−カルボン酸を使用した。無水メタノールで抽出残渣を
すりつぶし、標記化合物を白色固体として得た:mp,199.
0−200.0℃。分析値:C21H20N2O4の計算値:C,69.22;H,5.
53;N,7.69。実測値:C,68.85;H,5.47;N,7.57。
実施例４ ５−trans−（２−スルホニルエテニル）−３−（Ｎ−
メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
を合成する一般的方法 適するビニルスルホン（1.17ミリモル、1.4当量）と
トリ−ｏ−トリルホスフィン（0.075g、0.25ミリモル、
0.33当量）と酢酸パラジウム（II）（0.013g）とトリエ
チルアミン（0.25ml、1.79ミリモル、２当量）と（Ｒ）
−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジニルメチル）
−1H−インドール（0.25g、0.85ミリモル）との無水ア
セトニトリル（3ml）における混合物を窒素下で17時間
にわたり加熱還流させた。得られた反応混合物を減圧下
で蒸発させ、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラ
フにかけ、さらに塩化メチレン／無水エタノール／アン
モニア（90:8:1）で溶出して標記化合物を得た。
A.（Ｒ）−５−trans−（２−エチルスルホニルエテニ
ル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドール エチルビニルスルホンを使用すると共に、クロマトグ
ラフィーにより標記化合物（65％）を白色フォームとし
て得た:TLC（CH2Cl2/EtOH/NH3,90:10:1）Rf＝0.5。分析
値:C18H24N2O2S・0.2CH2Cl2計算値:C,62.55;H,7.04;H,
8.02;実測値:C,62.65;H,6.94;N,7.92。
B.（Ｒ）−５−trans−（２−メチルアミノスルホニル
エテニル）−３−（Ｎ−メチル−ピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドール Ｎ−メチルビニルスルホンアミドを使用する共にクロ
マトグラフィーにより標記化合物（71％）を白色フォー
ムとして得た：分析値:C17H23N3O2S・0.1CH2Cl2:の計算
値:C,60.06;H,6.84;N,12.29;実測値:C,59.74;H,6.77;N,
11.97。
実施例５ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドールおよび３−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルピペリド−２−イルメチル）−1H
−インドールを水素化物還元して３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドールおよび３−
（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−1H−インド
ールを生成させる一般的手順 ０℃の無水テトラヒドロフラン（10ml）における水素
化リチウムアルミニウム（0.152g、4.00ミリモル、２当
量）の攪拌混合物に、無水テトラヒドロフラン（5ml）
における３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドールもしくは３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イルメ
チル）−1H−インドール（2.00ミリモル）の溶液を急速
に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で３時間に
わたり加熱還流させた。反応混合物を冷却し、水（0.25
ml）と15％水酸化ナトリウム水溶液（0.25ml）と次いで
さらに水（0.75ml）とを順次に添加した。得られた混合
物を25℃にて30分間攪拌し、濾過し、次いで濾液を減圧
下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（約50g）を用い
るカラムクロマトグラフにかけ、次いで塩化メチレン：
メタノール：水酸化アンモニウム溶液［9:1:0.1］また
は他の適する溶剤系で溶出させて対応の３−（Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールもし
くは３−（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−1H
−インドールを得た。
この手順にしたがい次の化合物を作成した： A.（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニ
ルメチル）−1H−インドールを使用した。上記したよう
な水処理後の反応残留物を無水メタノールですりつぶ
し、標記化合物を白色固体として得た:mp,213.0−214.0
℃;1H NMR（DMSO−d6）δ10.9（br s,インドール N
H）,7.51（be d,1H）,7.31（d,Ｊ＝8.3Hz,1H）7.16（br
d,1H）,7.08（br dd,Ｊ＝8.3Hz,1H）,6.82（br q,スル
ホンアミド NH）,4.35（s,2H）,3.07−2.95（m,2H）,
2.54（d,Ｊ＝4.7Hz,3H）,2.52−2.38（m,2H）,2.35（s,
3H）,2.10（br,q,Ｊ＝8.2Hz,1H）,1.75−1.40（m,4
H）；［α］25＝＋89゜（DMSO−d6,c＝1.0）； 分析値:C16H23N3SO2の計算値:C,59.79;H,7.21;N,13.0
7。実測値:C,59.66;H,7.29;N,12.81。
B.（Ｒ）−５−アミノメチル−３−（Ｎ−メチルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−５−シアノ−1H−インドール
を使用した。9:1:0.1［塩化メチレン：メタノール：水
酸化アンモニウム］での溶出を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより、標記化合物を白色フォームとして得
た:13C NMRδ135.6,132.3,127.5,123.0,122.8,121.4,1
17.1,112.8,111.5,66.8,57.2,46.4,40.5,31.2,29.2,21.
5;HRMS:C15H21N3の計算値;243.1737, 実測値:243.1732。
C.（R,S）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−
３−（Ｎ−メチルピペリド−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール （R,S）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホ
ニルメチル）−1H−インドールを使用した。酢酸エチル
における10％トリエチルアミンでの溶出を用いるカラム
クロマトグラフィーにより、標記化合物を透明無色の油
状物として得た:13C NMR（DMSO−d6）δ135.9,127.7,1
24.0,123.6,121.0,119.7,111.9,111.1,63.9,56.7,56.9,
43.2,30.5,29.0,27.9,25.5,23.7;LRMS（m/z,相対強度）
336（1,M+）,241（５）,143（31）,142（13）,99（3
4）,98（100）,70（16）;HRMS C17H25N3O2Sの計算値:3
36.1745;実測値:336.1756。
実施例６ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−
イルメチル）−1H−インドールおよび３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリド−２−イルメチル）−1H−
インドールを接触還元して３−（ピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドールおよび３−（ピペリド−２−
イルメチル）−1H−インドールを生成させる一般的手順 無水エタノール（15ml）における３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルオニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドールもしくは３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピペリド−２−イルメチル）−1H−インドール（2.00
ミリモル）と炭素上の10％パラジウム（0.20g）と蟻酸
アンモニウム（1.26g、20ミリモル、10当量）との混合
物を窒素雰囲気下で４時間攪拌した。得られた反応混合
物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留
物をシリカゲル（約50g）を用いるカラムクロマトグラ
フにかけ、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニ
ウム［8:2:0.2］の溶液または他の適する溶剤系で溶出
させて対応の３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H
−インドールもしくは３−（ピペリド−２−イルメチ
ル）−1H−インドールを得た。
この手順にしたがい次の化合物を作成した： A.（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３
−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−３（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニル
メチル−1H−インドールを使用した。上記のカラムクロ
マトグラフィーにより、標記化合物をオフホワイト色ガ
ムとして得た:13C NMR（DMSO−d6）δ135.9,127.5,12
3.8,123.7,120.9,119.7,112.4,111.1,59.2,56.6,45.7,3
1.1,31.0,29.0,24.6;［α］25＝＋４゜（DMSO−d6,c＝
1.0）；［α］25＝−14゜（EtOH/CHCl3［1:1］,c＝1.
0）;HRMS:C15H21N3O2S・H+の係数値:308.1433;実測値:3
08.1467。
B.（Ｒ）−５−シアノ−３−（ピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−５−シアノ−1H−インドール
を使用した。上記したカラムクロマトグラフィーにより
標記化合物をオフホワイト色ガムとして得た:13C NMR
（CDCl3/CD2OD）δ138.1,127.2,125.0,124.4,124.2,12
1.0,113.4,112.2,101.5,59.5,50.1,45.7,31.3,30.3,24.
7;LRMS（M/z,相対強度）225（M+,3）179（３）,155（1
0）,70（100）;HRMS:C14H15N3の計算値:225.1268,実測
値:225.1245。
C.（Ｒ）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドールを使用した。
濾液残留物の蒸発により、直接に標記化合物を白色フォ
ームとして得た:1H NMR（CDCl3）δ9.05（br s,インド
ール NH）,7.50（d,Ｊ＝8.6Hz,1H）,7.23（d,Ｊ＝8.6H
z,1H）,7.12−6.98（m,2H）,6.90（s,1H）,4.0（br s,
アミノ NH）,3.36−3.24（m,1H）,2.95−2.75（m,3
H）,2.70−2.58（m,1H）,1.85−1.50（m,3H）,1.45−1.
29（m,1H）；［α］25＝＋18゜（CHCl3,c＝1.0）。
D.（Ｒ）−５−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−５−メトキシ−1H−インドー
ルを使用した。濾液残留物の蒸発により、直接に標記化
合物をガム質として得た:LRMS（m/z,相対強度）231（10
0,M+）,161（10）,155（17）,135（11）,119（32）；
［α］25＝−12゜（CHCl3,c＝1.0）；分析値:C14H18N2O
・0.75C2H4O2計算値：［酢酸塩］:C,67.61;H,7.69;N,1
0.17。実測値:C,67.74;H,7.53;N,9.90。E.（R,S）−５
−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（ピペリド
−２−イルメチル）−1H−インドール （R,S）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニ
ルメチル）−1H−インドールを使用した。上記したカラ
ムクロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油
状物として得た:13C NMR（DMSO−d6）δ136.0,127.5,1
24.2,123.8,121.0,119.8,111.2,110.9,56.8,56.7,45.8,
31.7,31.4,29.0,25.0,23.9;LRMS（m/z,相対強度）321
（19,M+）,238（43）,227（21）,144（99）,143（10
0）;HRMS:C16H23N3O2Sの計算値:321.1513;実測値:321.1
501。
実施例７ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−
イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフ
ルオロアセチルアミノ）プロペンおよび１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３−（Ｎ
−２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミ
ノ）プロペンのパラジウム触媒環化を介し３−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）
−Ｈ−インドールおよび３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピペリド−２−イルメチル）−1H−インドールを
作成する一般的手順 トリエチルアミン（8ml）と無水N,N−ジメチルホルム
アミド（4ml）との溶液における１−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−
（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミ
ノ）プロペンもしくは１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルピペリド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェ
ニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン）
（2.00ミリモル）と塩化テトラブチルアンモニウム（2.
00ミリモル）と酢酸パラジウム（II）（0.089g、0.40ミ
リモル、0.2頭領）との混合物を窒素下で２時間にわた
り加熱還流させた。得られた反応混合物を減圧下で蒸発
させ、残留物を酢酸エチル（25m）と水（25ml）との間
に分配させた。酢酸エチル層を除去し、水層をさらに酢
酸エチル（25ml）で抽出した。有機抽出物を合し、脱水
（MgSO4）、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をシリ
カゲル（約50g）を用いるカラムクロマトグラフにか
け、塩化メチレンにおけるジエチルエーテルの濃度勾配
または塩化メチレンにおけるアセトンの濃度勾配で溶出
させて対応の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドールもしくは３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル
メチル）−1H−インドールを得た。
この手順にしたがい次の化合物を作成した： A.（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ヨードフェニル）
−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを使用し
た。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物を透明
な淡褐色油状物として得た:1H NMR（CDCl3）δ8.05（b
r s,インドール NH）,7.49−7.34（m,7H）,7.17（br
t,1H）,7.02（br s,1H）,6.95（br s,1H）,5.24（s,2
H）,4.28−4.14（br m,1H）,3.52−3.41（m,2H）,3.28
（br d,1H）,2.79−2.63（m,1H）,1.90−1.70（m,4H）;
LRMS（m/z,相対密度）334（10,M+）,204（16）,160（3
9）,130（39）,91（100）。
B.（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニ
ルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノ）プロペンを使用した。カラムクロマ
トグラフィーにより標記化合物をオフホワイト色フォー
ムとして得た:IR（CHCl3）1673,1410,1358,1324,1118,1
092cm-1;LRMS（m/z,相対強度）441（9,M+）,237（29）,
204（77）,160（97）,143（73）,91（100）;HRMS:C13H
27N3O4Sの計算値:441.1724;実測値:441.1704。
C.（Ｒ）−３−（Ｎ−ベジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−５−シアノ−1H−インドール （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−シア
ノフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロ
ペンを使用した。カラムクロマトグラフィーにより標記
化合物を白色フォームとして得た:IR（CHCl3中の１％溶
液）2215、1687cm-1;13C NMR［註：遅い窒素逆転に基
づき２種の生成物の同族体がNMRスペクトルに見られ
る］（CDCl3）δ155.1,137.9,137.0,128.8,128.5,128.
4,128.0,127.8,124.9,124.6,121.6,114.0,113.9,112.1,
102.3,67.2,66.7,58.5,57.6,47.0,46.7,30.3,30.0,29.
6,28.8,23.6,22.7。分析値:C22H21N3O2.0.25C2H4O2計算
値［酢酸］:C,72,17;H,5.92;N,11.22。実測値:C,72.28;
H,5.76;N,10.95。
D.（R,S）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イルメチル）−５−（メチルアミノスルホニ
ルメチル）−1H−インドール （R,S）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニル−メチルフェニル）−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノ）プロペンを使用した。カラムクロ
マトグラフィーにより標記化合物をオフホワイト色フォ
ームとして得た:13C NMR［註：遅い窒素逆転に基づき
２種の生成物の同族体がNMRスペクトルに見られる］（C
HCl3）δ162.5,136.9,136.2,128.4,127.6,124.5,123.3,
120.8,120.3,111.5,66.8,57.4,39.5,36.5,31.4,29.8,2
5.8,25.5,18.8;LRMS（m/z,相対速度）445（5,M+）,361
（４）,238（40）,218（80）,174（100）,143（53）;HR
MS C24H29N3O4Sの計算値:455.1880;実測値:455.1899。
実施例８ （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−５−メトキシ−1H−インドール ０℃の無水テトラヒドロフラン（5ml）における硼水
素化リチウム（0.092g、4.22ミリモル、２当量）の攪拌
混合物に、無水テトラヒドロフラン（8ml）における
（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−1H−インド
ール（0.80g、2.11ミリモル）の溶液を添加した。得ら
れた混合物を窒素下で１時間にわたり加熱還流させた。
反応混合物を冷却すると共に水（1ml）を慎重に添加
し、次いで酢酸エチル（20ml）を添加した。得られた混
合物を室温にて30分間攪拌し、脱水し（MgSO4）、珪藻
土で濾過し、次いで濾液を減圧下に蒸発させた。残留物
をシリカゲル（約50g）によるカラムクロマトグラフに
かけ、次いで酢酸エチル／ヘキサン［1:1］で溶出させ
て（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−５−メトキシ−1H−インドー
ルを無色ガムとして得た:13CNMR［註：遅い窒素逆転に
基づき２種の生成物の同族体がNMRスペクトルに見られ
る］（CDCl3）δ162.5,136.9,136.2,128.4,127.8,127.
6,124.5,123.3,120.8,120.3,111.5,66.8,57.4,39.5,36.
5,31.4,29.8,25.8,25.5,18.8;LRMS（m/z,相対強度）364
（30,M+）,204（17）,160（92）,145（17）,117（13）,
91（100）。分析値C22H24N2O3・0.5H2Oの計算値:C,70.7
6;H,6.75;N,7.50。実測値:C.70.70;H,6.94;N,7.15。
実施例９ ２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンと１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシプロペンもしくは１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３−ヒド
ロキシプロペンとのミツノブ・カップリングにより１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノ）プロペンおよび１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３−（Ｎ−
（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミ
ノ）プロペンを生成させる一般的手順 無水テトラヒドロフランにおける１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ
プロペンもしくは１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン（Ｒも
しくはＳまたはラセミ体、2.00ミリモル）と２−ハロ−
Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン（2.5ミリモル、1.2
5当量）とフェニルホスフィン（0.655g、2.50ミリモ
ル、1.25当量）との攪拌混合物に、０℃にて窒素雰囲気
下にジエチルアゾジカルボキシレート（0.39ml、2.48ミ
リモル、1.25当量）を滴下した。この反応溶液を徐々に
25℃まで２時間かけて加温し、次いで窒素雰囲気下にさ
らに12時間にわたり25℃にて攪拌した。得られた反応溶
液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（約50g）
によるカラムクロマトグラフにかけ、さらにヘキサン中
のジエチルエーテル濃度勾配またはヘキサン中の酢酸エ
チル濃度勾配により溶出させて対応の１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ
−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルア
ミノ）プロピルもしくは１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピペリド）−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロ
フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペ
ンを得た。
この手順にしたがい次の化合物を作成した： A.（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ヨードフェニル）
−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−
ヨード−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンを使用し
た。カラムクロマトグララフィーにより標記化合物を無
色透明な油状物として得た:1H NMR（CDCl3）δ7.88（b
r d,1H）,7.43−6.89（m,10H）,5.70−5.35（m,2）,5.1
3（br s,2H）,5.90−4.75（m,1H）,4.40−4.29（m,1
H）,3.60−3.42（m,3H）,2.05−1.45（m,4H）;LRMS（FA
B,m/z,相対強度）559（100,［MH+］）,515（52）,451
（15）,244（７）。
B.（Ｒ）−１−（６−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノ）プロペン （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−
ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアニリンを使用した。塩化メチレン中
の４％アセトンでの溶出を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより、標記化合物を白色フォーム（44％）として
得た:FAB LRMS（m/z,相対強度）620（［MH+,81Br］）,
618（［MH+,79Br］,98）,576（50）,574（63）,512（1
7）,484（33）。
C.（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−シア
ノフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ（プロ
ペン） （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ザン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−
ブロモ−４−シアノ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリ
ンを使用した。塩化メチレン中のジエチルエーテルの濃
度勾配（５％〜100％）での溶出を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより、標記化合物を無色透明な油状物と
して得た:IR（CHCl3）2231,1702,1157cm-1;LRMS（m/z,
相対強度）537（［MH+,81Br］,13）,535（［MH+,79B
r］,13）,402（29）,400（30）,294（55）,292（57）,2
44（80）,213（89）,91（100）；分析値:C24BrF3H21N3O
3・0.2H2Oの計算値:C,53.89;H,3.99;N,7.78。実測値:C,
53.25;H,3.95;N,7.98。
D.（R,S）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニルメチルフェニル）−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノ）プロペン （R,S）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペンおよび２−
ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアニリンを使用した。塩化メチレンに
おける20％アセトニトリルでの溶出を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより、標記化合物を白色フォームとし
て得た:FAB LRMS（m/z,相対強度）634（［MH+,81Br］,
26）,632（［MH+,79Br］,22）,590（35）,588（43）,40
1（33）,327（48）,281（75）,207（90）,147（100）;F
AB HRMS:C26H29BrF3N3O5S・［H+］の計算値632.1043,
実測値:632,1047［79Brおよび32S］。
実施例10 ２−ハロアニリンと無水トリフルオロ酢酸との反応によ
る−２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンの一
般的合成 無水塩化メチレン（10ml）における２−ハロアニリン
（2.00ミリモル）とピリジン（0.18ml、2.22ミリモル、
1.1当量）との攪拌溶液に、０℃にて窒素雰囲気下で無
水トリフルオロ酢酸（0.31ml、2.19ミリモル、1.1当
量）を滴下した。得られた反応混合物を０℃にて窒素雰
囲気下で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液（15ml）を添加し、この水性混合物を酢酸エチル（３
×15ml）で抽出した。抽出物を合して脱水し（MgS
O4）、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
（約50g）によるカラムクロマトグラフにかけ、次いで
ヘキサン中の酢酸エチル濃度勾配で溶出させて対応の２
−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンを得た。
この手順にしたがい次の化合物を作成した： A.2−ヨード−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリン ２−ヨードアニリンを使用した。酢酸エチル抽出物の
蒸発により標記化合物を白色固体として直接に得た:mp,
105.0−106.5゜;FAB LRMS（m/z,相対強度）316（［M
H+］,8）,155（80）,135（26）,119（100）;13C NMR
（アセトン−d6）δ206.2,140.4,130.2,130.1,128.2。
B.2−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル−Ｎ
−トリフルオロアセチルアニリン ２−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルアニ
リンを使用した。酢酸エチル抽出物の蒸発により標記化
合物を白色固体として直接に得た:mp.164.0−166.0℃。
分析値:C10H10BrF3N2O3Sの計算値:C,32.02;H,2.69;N,7.
47。実測値:C,32.18,H,2.67;N,7.30。
C.2−ブロモ−４−シアノ−Ｎ−トリフルオロアセチル
アニリン ２−ブロモ−４−アミノカルボニルアニリンを使用し
た。この反応でカルボキシアミドの脱水も生じた。酢酸
エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーに
より標記化合物を白色固体として得た:mp,125−130℃;1
H NMR（DMSO−d6）δ11.6（br ,NH）,8.37（d,Ｊ＝1.8
Hz,1H）,7.96（dd,Ｊ＝1.8および8.2Hz,1H）,7.71（d,
Ｊ＝8.2Hz,1H）。
実施例11 アニリンを臭素化して２−ブロモアニリンを生成させる
一般的手順 ０℃のメタノール（10ml）におけるアニリン（2.00ミ
リモル）との炭酸水素ナトリウム（0.21g、2.50ミリモ
ル、1.25当量）との攪拌溶液に臭素（0.113ml、2.19ミ
リモル、1.1頭領）を滴下した。次いで得られた反応混
合物を25℃にて30分間攪拌した。この反応混合物を次い
で減圧下に蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液（10ml）に入れた。この水性混合物を酢酸エチル
（３×15ml）で抽出した。抽出物を合して脱水し（MgSO
4）、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
（約50g）によるカラムクロマトグラフィーにかけ、次
いで適する溶剤系で溶出させて対応の２−ブロモアニリ
ンを得た。
この手順にしたがい次の化合物を作成した： A.2−ブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチルアニ
リン ４−メチルアミノスルホニルメチルアニリン［M.D.Do
wle等.Eur.Pat.Appl.EP225,726］を使用した。ヘキサン
中の40％酢酸エチルでの溶出を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより、標記化合物を白色固体として得た:mp,
104.0−107.0℃。分析値:C8H11BrN2O2Sの計算値:C,34.4
2;H,3.97:N,10.04。実測値:C,34.66;H,3.96;N,9.96。
B.4−アミノカルボニル−２−ブロモアニリン ４−アミノベンズアミドを使用した。塩化メチレン中
の酢酸エチル濃度勾配（25〜50％）での溶出を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより、標記化合を白色固体と
して得た:mp,144.5−146.0℃;1H NMR（DMSO−d6）δ7.
93（d,Ｊ＝2.0Hz,1H）,7.70（br s,アミド NH）,7.62
（dd,Ｊ＝2.0および8.5Hz,1H）,7.05（br s,アミド N
H）,6.77（d,Ｊ＝8.5Hz,1H）,5.85（s,アニリンNH2）。
実施例12 １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−
イル）−３−ヒドロキシプロペンもしくは１−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３−ヒ
ドロキシプロペン 無水テトラヒドロフラン（75ml）における３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−２
−プロペン酸エチルもしくは３−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルピペリド−２−イル）−２−プロペン酸エチ
ル（ＲもしくはＳまたはラセミ体、10.00ミリモル）の
攪拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ヘ
キサン中1.0M、22.0ml、22.0ミリモル、2.2当量）を−7
8℃にて窒素下に滴下した。得られた溶液を−78℃にて
窒素下で30分間攪拌した。この反応溶液を次いで室温ま
で２時間かけて加温した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶
液（50ml）を添加し、水性混合物を酢酸エチル（３×50
ml）で抽出した。抽出物を合して脱水し（MgSO4）、次
いで減圧下に蒸発させた。ジエチルエーテル／ヘキサン
（1:1）での残留物のカラムクロマトグラフィーによ
り、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−
２−イル）−３−ヒドロキシプロペンもしくは１−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−３
−ヒドロキシプロペンを得た。
この手順にしたがい次の化合物を作成した： A.（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−イル）−２−プロペン酸（Ｒ）−エチルを使用した。
抽出残渣のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色
透明な油状物として得た:1H NMR（CDCl3）δ7.40−7.2
5（m,5H）,5.75−5.53（m,2H）,5.20−5.00（m,2H）,4.
38（br m,1H）,4.06（br d,Ｊ＝13.7Hz,2H）,3.45（br
t,Ｊ＝7.0Hz,1H）,2.03−1.68（m,4H）；［α］25＝＋3
4゜（MeOH,c＝1.0）;HRMS:C15H19NO3の計算値:261.136
5,実測値:261.1356。
B.（R,S）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リド−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−
イル）−２−プロペン酸（R,S）−エチルを使用した。
抽出残渣のクロマトグラフィーにより標記化合物を無色
透明な油状物として得た:LRMS（m/z,相対強度）257
（３）,212（12）,193（８）,175（65）,173（100）,14
5（27）,109（24）,91（87）;1H NMR（CDCl3）δ7.40
−7.20（m,5H）,5.70−5.61（m,2H）,5.14（d,Ｊ＝17.6
Hz,1H）,5.10（d,Ｊ＝17.5Hz,1H）,4.88（br m,1H）,4.
14−4.00（m,3H）,2.91（br t,Ｊ＝12.7Hz,1H）,1.78−
1.47（m,6H）。分析値:C16H21NO3・0.1H2Oの計算値:C,6
9.34;H,7.71;N,5.05。実測値:C,69.38;H,7.84;N,5.16。
実施例13 ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−
イル）−２−プロペン酸エチルまたは３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリド−２−イル）−２−プロペ
ン酸エチルの合成 −78℃の無水テトラヒドロフランにおけるＮ−カルボ
ベンジルオキシプロリジン−２−カルボキシアルデヒド
またはＮ−カルボベンジルオキシピペリジン−２−カル
オキシアルデヒド（5.00ミリモル）［S.Kiyooka等、J.O
rg.Chem.,5409（1989）およびY.Hamada等，Chem,Pharm,
Bull.,1921（1982）］の攪拌溶液に（カルボエトキシメ
チレン）トリフェニルスルホラン（2.09g、6.00ミリモ
ル、1.2当量）を固体として隙しずつ添加した。得られ
た反応混合物を室温にて窒素下に２時間攪拌し、次いで
窒素下で１時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を
減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（約100g）を用
いるカラムクロマトグラフにかけ、次いでヘキサン中の
20％ジエチルエーテルで溶出させて３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピロリジン−２−イル）−２−プロペ
ン酸エチルもしくは３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピペリド−２−イル）−２−プロペン酸エチルを得
た。
A.3−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−イル）−２−プロペン酸（Ｒ）−エチル （Ｒ）−Ｎ−カルボベンジルオキシピロリジン−２−
カルボキシアルデヒドを使用した。上記したようなクロ
マトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物と
して得た:1H NMR（CDCl3−d6）δ7.34−7.25（m,5H）,
6.89−6.76（m,1H）,5.88−5.74（m,1H）,5.18−5.05
（m,2H）,4.60−4.43（m,1H）,4.17（q,Ｊ＝7.1Hz,2
H）,3.55−3.40（m,2H）,2.11−2.00（m,1H）,1.90−1.
75（m,3H）,1.28（t,Ｊ＝7.1Hz,3H）;13C NMR（CDC
l3） ［註：緩徐な窒素逆転に基づき２種の生成物の同族体が
NMRスペクトルに見られる］δ166.3,154.7,147.9,147.
4,136.6,128.4,127.9,120.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.
7,46.8,46.4,31.6,30.8,23.6,22.8,22.6,15.3,14.2。
B.3−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリド−２−
イル）−２−プロペン酸（R,S）エチル （R,S）−Ｎ−カルボベンジルオキシピペリジン−２
−カルボキシアルデヒドを使用した。上記したようなク
ロマトグラフィーにより標記化合物を無色透明な油状物
として得た:1H NMR（CDCl3−d6）δ7.36−7.27（m,5
H）6.85（dd,Ｊ＝4.4および16.3Hz,1H）,5.80（dd,Ｊ＝
2.4および16.3Hz,1H）,5.11（s,2H）,5.01（br m,1H）,
4.17（q,Ｊ＝6.7Hz,2H）,4.05（br d,Ｊ＝12.6Hz,1H）,
2.87（br t,1H）,1.80−1.35（m,6H）,1.27（t,Ｊ＝6.6
Hz,3H）;FAB LRMS（m/z,相対強度）318（［MH+］,10
0）,274（86）,228（14）,210（21）,182（43）,138（3
2）。
実施例14 （Ｒ）−５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
−イルメチル）インドール 無水エタノール（25ml）における（Ｒ）−５−ジベン
ジルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）インドール（1.08g、2.64ミリモル）と炭素上の
水酸化パラジウム（II）（0.6g）との混合物を水素雰囲
気（３気圧）下で40℃にて４時間振とうした。得られ混
合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて標記
化合物（0.60g、2.62ミリモル、99％）を白色フォーム
として得た:1H NMR（DMSO−d6）δ10.65（br s,NH）,
7.14（d,Ｊ＝2.2Hz,1H）,7.12（d,Ｊ＝8.6Hz,1H）,6.85
（d,Ｊ＝1.6Hz,1H）,6.60（dd,Ｊ＝2.0および8.6Hz,1
H）,3.63−2.83（m,7H）,2.78（s,3H）,2.05−1.67（m,
4H）；［α］25＝＋９゜（MeOH,c＝1.0）;HRMS:C14H19N
3の計算値:229.1575;実測値:229.1593。
実施例15 ５−カルボニルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドールおよび５−スルホニ
ルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドールの一般的合成 無水アセトニトリル（3ml）における（Ｒ）−５−ア
ミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）
−インドール（0.229g、1.00ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（0.21ml、1.5ミリモル、1.5当量）の攪拌溶液
に、０℃にて窒素下で適する塩化カルボニルもしくは塩
化スルホニル（1.5ミリモル、1.5当量）を添加した。得
られた反応混合物を室温にて12時間攪拌した。この反応
混合物を次いで減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
（約25g）を用いるカラムクロマトグラフにかけ、次い
で適する溶剤系により溶出させて適する５−カルボニル
アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドールまたは５−スルホニルアミノ−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドールを得た。
この手順に従い次の化合物を作成した： A.（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール クロル蟻酸ベンジル用いた。トリエチルアミン／アセ
トン／酢酸エチル［2:10:88］での溶出を用いるカラム
クロマトグラフィーにより、標記化合物をオフホワイト
色フォームとして得た:13C NMR（CDCl3）δ163.3,136.
4,133.6,129.8,128.6,128.2,127.9,126.0,123.2,113.8,
111.4,110.1,66.8,66.5,57.5,40.8,31.5,29.8,21.8;LRM
S（m/z,相対強度）363（M+,12）,279（７）,184（７）,
171（33）,108（100）;HRMS:C22H25N3O2の計算値:363.1
949,実測値:363.1326。分析値:C22H25N3O2・0.4C4H8O4
［酢酸エチル］の計算値:C,71.09;H,7.13;N,10.54。実
測値:C,70.82;H,7.03;N,10.58。
B.（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−５−メチルスルホンアミド−1H−インドール 塩化メタンスルホニルを使用した。トリエチルアミン
／アセトン／酢酸エチル［1:3:6］での溶出を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色フォ
ームとして得た:13C NMR（CDCl3）δ134.9,128.3,128.
2,123.6,119.3,115.0,113.9,112.0,66.7,57.3,40.7,38.
7,31.3,29.4,21.7;HRMS:C15H21N3O2S［32S］の計算値:3
07.1356,実測値307,1323。
C.（Ｒ）−５−アセチルアミノ−３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドール 塩化アセチルを使用した。トリエチルアミン／アセト
ン／酢酸エチル［1:3:6］での溶出を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより、標記化合物を白色フォームとし
て得た:13C NMR（アセトン−d6）δ168.3,134.4,132.
2,128.7,124.1,115.7,113.8,111.6,110.2,67.3,58.0,4
0.9,31.9,30.5,24.1,22.5;LRMS（m/z,相対強度）271（M
+,39）,241（４）,207（５）,187（20）,144（20）,84
（100）;HRMS:C16H21N3Oの計算値:271.1686,実測値:27
1.1693。分析値:C16H21N3O・1.15H2O:C,65.80;H.8.04;
N,14.39。実測値:C,65.99;H,7.90;N,13.99。
D.（Ｒ）−５−N,N−ジメチルアミノカルボニルアミノ
−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H
−インドール 塩化ジメチルカルバミルを使用した。塩化メチレン／
メタノール／水酸化アンモニウム［9:1:0.1］での溶出
を用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物
をオフホワイト色フォームとして得た:1H NMR（CDC
l3）δ8.95（br s,1H）,7.49（br s,1H）,7.15−7.06
（m,2H）,6.82（d,Ｊ＝1.9Hz,1H）,6.44（br s,1H）,3.
12−3.05（m,2H）,3.00（s,6H）,2.58−2,40（m,2H）,
2.40（s,3H）,2.18（br q,Ｊ＝8.1Hz,1H）,1.83−1.47
（m,4H）;13C NMR（CDCl3）δ157.2,133.8,130.5,127.
7,123.2,117.8,113.0,112.0,111.3,66.5,57.4,40.6,36.
4,31.4,29.8,21.7;LRMS（m/z,相対強度）300（M+,50）,
217（10）,171（20）,84（100）;HRMS:C17H24N4Oの計算
値:300.1952,実測値:300.1957。
E.（Ｒ）−５−トリフルオロアセチルアミノ−３−（Ｎ
−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ル 無水トリフルオロ酢酸を使用した。塩化メチレン／メ
タノール／水酸化アンモニウム［9:1:0.1］での溶出を
用いるカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を
オフホワイト色フォームとして得た:1H NMR（CDCl3）
δ8.99（br s,1H）,7.80（br s,1H）,7.27−7.19（m,2
H）,6.95（d,Ｊ＝1.4Hz,1H）,3.16−3.08（m,2H）,2.58
（dd,Ｊ＝9.4および13.5Hz,1H）,2.57−2.43（m,1H）,
2.43（m,1H）,2.43（s,3H）,2.22（dd,Ｊ＝9.2および1
7.5Hz,1H）,1.85−1.46（m,4H）;13C NMR（CDCl3）δ1
34.5,127.7,126.9,123.8,116.1,113.9,111.9,111.6,10
4.1,66.6,57.3,40.6,31.3,29.5,21.7;HRMS:C16H18F3N3O
の計算値:325.1403,実測値:325.1378。
実施例16 （Ｒ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−５−（２−メチルスルホンアミドメチル）−1H−
インドール ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルの溶液
（それぞれ1:3、全部で2ml）における（Ｒ）−５−アミ
ノメチル−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール（0.113g、0.46ミリモル）とピリ
ジン（50μｌ、0.93ミリモル、2.0当量）との攪拌混合
物に０℃にて窒素下に塩化メタンスルホニル（44μｌ、
0.56ミリモル、1.3当量）を滴下した。得られた反応溶
液を窒素下で室温にて１時間攪拌し、次いでこれを減圧
下に蒸発させた。残留油状物をシリカゲル（6g）を用い
るカラムクロマトグラフにかけ、さらに塩化メチレン／
メタノール／水酸化アンモニウム［9:1:0.1］で溶出さ
せて標記化合物（0.044g、0.14ミリモル、30％）を白色
フォームとして得た:1H NMR（CDCl3）δ8.25（br s,N
H）,7.54（br s,1H）,7.35（d,Ｊ＝8.4Hz,1H）,7.17（d
d,Ｊ＝1.6および8.4Hz,1H）,7.06（d,Ｊ＝1.8Hz,1H）,
4.78（br s,NH）,4.42（s,2H）,3.20−3.12（m,2H）;2.
87（s,3H），（2.64（dd,Ｊ＝9.4および13.9Hz,1H）,2.
54−2.43（m,1H）,2.47（s,3H）,2.25（dd,Ｊ＝9.3およ
び17.3,1H）,1.86−1.52（m,4H）;13C NMR（CDCl3）δ
135.8,127.8,127.3,123.0,122.0,118.5,113.7,111.6,6
6.7,57.4,47.9,40.9,40.7,31.3,29.5,21.7;LRMS（m/z,
相対強度）321（28）,320（M+,26）,237（51）,157（10
0）,143（64）,129（78）;HRMS:C16H22N3O2Sの計算値:3
20.1435,実測値:320.1453。
実施例17 アリルスルホンアミドの一般的合成 A.アリルスルホンアミド 標記化合物を文献［M.A.BelousおよびI.Ya.Postousk
i,Zhur．Obschei，Khim.,1950,20,1701］の方法により
作成した。
B.N−メチルアリルスルホンアミド 標記化合物を上記と同様な手順により、アンモニアの
代りにメチルアミンを用いて作成した。分析値C5H11NO2
Sの計算値:C,40.25;H,7.43;N,9.38。実測値:C,40.51;H,
7.37;N,9.70。
実施例18 エチルアリルスルホンの作成 表記化合物を文献［R.J.PalmerおよびC.J.M.Stirlin
g.,J.Amer.Chem.Soc.,1980,102,7888］の方法により作
成した。
実施例19 ビニルスルホンアミドの一般的合成 所要のビニルスルホンアミドが市販されていない場
合、これらは文献［Zhur.Obschei.Khim.,1959,29,149
4］に記載された方法に基づく次の手順により作成し
た。
A.N,N−ジメチルビニルスルホンアミド −10℃の乾燥ジエチルエーテル（150ml）における塩
化クロルメチルスルホニル（25g、153ミリモル）の攪拌
溶液に、乾燥ジエチルエーテル（100ml）におけるジメ
チルアミン（30.5ml、460ミリモル）の溶液を５分間か
けて滴下した。−10℃にて90分間攪拌した後、溶液を濾
過し、次いで減圧蒸発させた。残留物を蒸留して標記化
合物（9.5g、46％）を得た。b.p.120−122℃（20mmH
g）。分析値:C4H9NO2Sの計算値:C,35.54;H,6.71;N,10.3
6％。実測値:C,35.36;H,6.37;N,10.19。
B.上記の一般的手順により適するアミン出発物質を用い
て次の化合物を作成した。精製は蒸留またはカラムクロ
マトグラフィーにより行なった。
実施例20 ビニルスルホンの一般的合成 所要のビニルスルホンが市販されていない場合、これ
らは対応のチオールから文献［J.M.Gaillot,YGelas−Mi
alheおよびR.Vessieree Can.J.Chem.,1979,57,1958］に
記載された方法を用いて作成した。次の例は代表的なも
のである。
実施例21 ５−アルケニル置換基を有するインドールの一般的合成 A.（Ｒ）−５−trans−（２−N,N−ジメチルアミノカル
ボニルエテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−
イルメチル）−1H−インドール N,N−ジメチルアクリルアミド（134μｌ、1.3ミリモ
ル）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（91mg、0.3ミリモ
ル）と酢酸パラジウム（II）（15mg、0.07ミリモル）と
トリエチルアミン（280μｌ、２ミリモル）と（Ｒ）−
５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドールとの混合物を無水アセトニトリ
ル（5ml）に溶解させ、窒素下で24時間にわたり還流さ
せた。反応物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との
間に分配させた。脱水（Na2SO4）した有機相を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
により精製し、CH2Cl2:MeOH:NH4OH［96:3.5:0.5］によ
り溶出させて標記化合物を白色フォーム（145mg、47
％）として得た。分析値:C19H25N3O・1/9 CH2Cl2の計
算値:C,71.56;H,7.87;N,13.10％。実測値:C,71.29;H,8.
15;N,13.05。
B.上記手順を用いると共に適するアルケン出発物質（市
販されているか或いはこの特許に要約された経路により
作成）を用いて次の化合物を作成した。
C.上記手順（ａ）によるが対応のβ−クロルエチルスル
ホンをアルケンの代りに出発物質として用いることによ
り次の化合物を製造することができた。これら反応は、
好まくは３〜６当量のトリエチルアミンの存在下に行な
った。
実施例22 ５−アルケニルインドールを水素化する一般的手順 典型的な手順は次の通りである： A.（Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール （Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエテニル）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール（157mg、0.5ミリモル）を無水エタノール（10
ml）に溶解し、エタノール性塩化水素25ml（塩化アセチ
ル（38μｌ、0.53ミリモル）と無水エタノール（25ml）
とから作成）の溶液に添加した。10％炭素上パラジウム
（125mg）を添加した。この溶液を水素雰囲気（15psi）
下で室温にて18時間にわたり水素化した。得られた反応
混合物を珪藻土（セライト（登録商標）またはアルバセ
ル（登録商標））で濾過し、無水エタノールで洗浄し、
次いで濾液を合して減圧蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、CH2C
l2:MeOH:NH4OH（93:7:1）までの濃度勾配の溶剤混合物
で溶出させて標記化合物を無色油状物（80mg、51％）と
して得た。分析値:C16H23N3O2S・1/4MeOH。1/3H2Oの計
算値:C,58.21;H,7.36;N,12.54。実測値;C,58.60,H,7.4
0,N,12.57。［α］25＝＋69゜（ｃ＝0.1,MeOH）。
B.上記（ａ）と同様な手順により次の例の化合物を作成
した。
実施例23 （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールの一
般的合成 A.（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−５−ブロモ−1H−インドール （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルカルボニル）−５−ブロモ−1H−インド
ール（0.67g、1.57ミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ン（20ml）に溶解し、次いで室温にて窒素下に硼水素化
ナトリウム（テトラヒドロフラン中２モル）（1.2ml、
2.4ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温にて
３時間攪拌し、16時間にわたり加熱還流させた。室温ま
で冷却した後、2NのHCl（10ml）を滴下し、反応混合物
を酢酸エチルと水との間に分配させた。分離した有機相
を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液（２×）と塩水（１
×）とで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、次いで減圧蒸発さ
せて無色油状物を得た。シリカゲル上でのジクロルメタ
ンで溶出されるカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、標記化合を油状物（0.32g）として得た。TLC（Si
O2:CH2Cl2）:Rf＝0.2。
B.（Ｒ）−５−（エチルスルホニルエテニル）−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドール 上記手順（ａ）からの化合物を上記の標準条件下でエ
チルビニルスルホンとカップリングさせて、標記化合物
をフォームとして得た。分析値:C25H28N2O4S・1/8CH2Cl
2の計算値:C,65.15,H,6.15;N,6.05。実測値:C,65.16;H,
6.17,N,5.97。［α］25＝−50゜（ｃ＝0.1,MeOH）。
C.（Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール 上記手順（ｂ）で作成された化合物を上記の標準条件
下で水素化して標記化合物をフォームとして得た。
分析値:C17H24N2O2S・1/2 CH2Cl2の計算値:C,63.07,H,
7.48;N,8.63。実測値:C,62.90;H,7.25;N,8.。［α］25
＝−11゜（ｃ＝0.1,MeOH）。
実施例24 （Ｒ）−３−（Ｎ−アルキルピロリジン−２−イルメチ
ル）−インドールの一般的合成 A.（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−1H−イン
ドール ジメチルホルムアミド（4Aシーブで乾燥）（5ml）に
おける（Ｒ）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−
５−（２−エチルスルホニルエチル）−1H−インドール
（0.27g、0.8ミリモル）の溶液に炭酸ナトリウム（90m
g）と沃化エチル（0.07ml、0.88ミリモル）とを室温に
て添加した。この混合物を窒素下で120℃にて16時間に
わたり加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢
酸エチルと水との間に分配させた。分離した有機相を水
（３×）で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、次いで減圧蒸発
させて油状物を得た。シリカゲル上でのCH2Cl2:EtOH:NH
4OH（90:10:0.5）で溶出させるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標記化合物をガム質（100mg）とし
て得た。
分析値:C19H28N2O2S・1/4 CH2Cl2。1/2H2Oの計算値:C,
61.04,H,7.85;N,7.40。実測値:C,60.80;H,7.69;N,7.4
8。［α］25＝＋60゜（ｃ＝0.1,MeOH）。
B.上記（ａ）に記載した手順を用いるが沃化エチルの代
りに適するハロゲン化アルキルを用いて、次の化合物を
作成した。ハロゲン化アルキルは沃化物または必要に応
じ沃化ナトリウムが存在する臭化物とすることができ
る。用いた溶剤はジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルアセタミドのいずれかとした。
実施例25 （Ｒ）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール （Ｒ）−５−（ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン
−２−イルメチル）−1H−インドール（60mg、0.2ミリ
モル）をエタノール（1ml）に溶解させ、炭素上の10％
パラジウム（45mg）にて60psiの水素圧力で室温にて16
時間にわたり水素化した。この反応混合物を蒸発乾固さ
せ、残留物を酢酸エチルと10％炭酸ナトリウム水溶液と
に分配させた。有機相を脱水し（Na2SO4）、次いで減圧
蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフィー（89:10:1のCH2Cl2:MeOH:NH4OHで溶
出）により精製して標記化合物（28mg）を得た。分析
値:C14H18N2・1/8 CH2Cl02の計算値:C,75.42,H,8.18;
N,12.46。実測値:C,75.50;H,8.51;N,12.09。［α］25＝
＋60.2゜（ｃ＝0.088,CHCl3）。
実施例26 （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルカルボニル）−５−ブロモ−1H−インドー
ル 反応体を含有する２種の溶液を別々に次のように作成
した：無水ジクロルメタン（2ml）およびN,N−ジメチル
ホルムアミド（１滴）におけるＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｄ−プロリン（1.0g）の攪拌溶液に塩化オキサ
リル（0.5ml）を添加し、得られた溶液を室温にて1.5時
間攪拌した。この溶液を減圧下に蒸発させ、残留する溶
剤を高減圧下に除去してＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｄ−プロリン酸塩化物を得た。同時に、臭化エチルマ
グネシウムの溶液（エーテル中の3M溶液1.4ml）を５分
間かけて乾燥エーテル（18ml）における５−ブロモイン
ドール（0.75g）の攪拌溶液に滴下した。この混合物を
室温にて10分間攪拌し、２時間にわたり加熱還流させ、
次いで−30℃まで冷却した。乾燥エーテル（4ml）にお
ける上記Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリン
酸塩化物の溶液を攪拌しながら滴下し、攪拌をさらに１
時間続けた。エーテル（12.5ml）および飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（6.5ml）を添加し、温度を室温まで上昇
させた。攪拌をさらに10分間続け、混合物を濾過した。
固体を酢酸エチルで十分洗浄し、濾液と洗液とを合し水
および塩水で洗浄し、脱水した（MgSO4）。溶剤の蒸発
により油状物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけた。酢酸エチルでの溶出により標記化合物をフ
ォーム（0.82g）として得た:LRMS,m/z（相対強度）428
（M+,81Br,5）,426（M+,79Br,5）,224（19）,222（2
1）,204（62）,160（68）,91（100）。
分析値:C21H19BrH2O3の計算値:C,59.02;H,4.48;N.6.5
6。実測値:C,58.85;H,4.51;N,6.38％。
実施例27 （Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドール 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）における（Ｒ）−３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ルカルボニル）−５−ブロモ−1H−インドール（1.04
g）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（15ml）におけ
る水素化リチウムアルミニウム（0.27g）の攪拌懸濁物
に室温にて乾燥窒素の雰囲気下で滴下した。混合物を攪
拌しながら18時間にわたり加熱還流させ、次いで冷却し
た。さらに水素化リチウムアルミニウム（50mg）を添加
し、還流をさらに３時間にわたり続けた。再び混合物を
冷却し、水素化リチウムアルミニウム（40mg）を添加
し、還流をさらに18時間続けた。混合物を冷却し、水
（0.44ml）を攪拌しながら慎重に添加し、次いで80％水
酸化ナトリウム水溶液（0.44ml）、次いでさらに水（1.
33ml）を添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セラ
イト（登録商標）濾過助剤で濾過した。濾液を水および
塩水で洗浄し、次いで脱水した（Na2SO4）。溶剤の蒸発
により油状物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけた。ジクロルメタン／エタノール／濃アンモニ
ア水溶液（90:10:0.5）での溶出により標記化合物を固
体（0.51g）として得た:m.p.137−140℃（ジクロルメタ
ン／ヘキサン）;IR（KBr）1620,1595,1570,1480,1450,1
435cm-1;1H NMR（DMSO−d6）δ11.05（br s,1H）,7.65
（br d,1H）,7.31（d,Ｊ＝8.6Hz,1H）,7.21（br d,1
H）,7.16（dd,Ｊ＝1.8および8.6Hz,1H）,3.03−2.94
（m,2H）,2.47（dd,Ｊ＝9.2および14.0Hz,1H）,2.36−
2.26（m,1H）,2.33（s,3H）,2.09（dd,Ｊ＝8.7および1
7.3Hz,1H）,1.73−1.38（m,4H）;13C NMR（DMSO−d6）
δ134.8,129.5,124.7,123.2,120.7,113.4,112.1,110.9,
66.1,57.0,40.5,30.9,29.1,21.6;LRMS,m/z（相対強度）
294（M+,81Br,1）293（２）,292（M+,79Br,1）210（1
4）,208（15）,154（８）,129（42）,128（19）,101（2
6）,85（57）,84（100）,83（30）；［α］25＝＋62゜
（メタノール,c＝0.10）。分析値:C14H17N2Br。0.25 H
2Oの計算値:C,56.48;H,5.93;N,9.41。実測値:C,56.65;
H,5.69;N,9.23。
実施例28 （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエテニル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール （Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドール（0.25g）とエチル
ビニルスルホン（0.14g）とトリ−ｏ−トリルホスフィ
ン（0.075g）と酢酸パラジウム（II）（0.013g）とトリ
エチルアミン（0.25ml）とアセトニトリル（3ml）との
混合物を窒素の雰囲気下で17時間にわたり加熱還流させ
た。混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマ
トグラフにかけた。ジクロルメタン／エタノール／濃ア
ンモニア水溶液（90:8:1）での溶出により標記化合物を
フォーム（0.185g）として得た； TLC（ジクロルメタン／エタノール／濃アンモニア水溶
液,90:10:1）:Rf＝0.5。分析値:C18H24N2O2S・0.2 CH2
Cl2の計算値:C,62.55;H,7.04;N,8.02。実測値:C,62.65;
H,6.94;N,7.92。
実施例29 （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエテニル）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール（157mg）をエタノール性塩化水素［エタノー
ル（10ml）に遂する塩化アセチル（0.043ml）の添加に
より作成］とN,N−ジメチルホルムアミド（7.5ml）と水
（0.1ml）との混液に溶解し、この溶液を水素雰囲気（1
5psi）下で室温にて炭素上の10％パラジウム（150mg）
の存在下に18時間にわたり振とうした。この混合物をア
ルバセル（登録商標）濾過助剤で濾過し、残留物を充分
にエタノールで洗浄した。濾液と洗液とを合して減圧下
に蒸発させ、残留油を酢酸エチルと2M炭酸ナトリウム水
溶液との間に分配させた。有機相を分離し、水で３回洗
浄し、次いで塩水で洗浄し、次いで脱水した（Na2S
O4）。溶剤の蒸発により油状物を得、これをシリカゲル
上でのクロマトグラフにかけた。ジクロルメタン／メタ
ノール／濃アンモニア水溶液（90:10:1）での溶出によ
り標記化合物をガム質（110mg）として得た:TLC（CH2Cl
2/C2H5OH/NH3;90:10:1）;Rf＝0.3;［α］25＝＋62゜
（メタノール,c＝0.10）。
分析値:C18H26N2O2S・0.05 CH2Cl2の計算値:C,63.21;
H,7.67;N,8.17。実測値:C,63.55;H,7.61;N,8.41％ 実施例30 （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール半コハク酸塩 熱エタノール（3.5ml）におけるコハク三（69mg）の
溶液を、エタノール（3.5ml）における（Ｒ）−５−
（２−エチルスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール遊離塩基
（390mg）の溶液に攪拌しながらゆっくり添加した。こ
の溶液を蒸発させ、残留物を最初にエーテルで、次いで
酢酸エチルですりつぶして標記化合物を固体（375mg）
として得た。mp.59−62℃：［α］25＝＋36゜（メタノ
ール、ｃ＝0.10）。分析値:C18H26N2O2S・0.5 C4H6O4
・0.25 CH3CO2C2H5・0.5 H2Oの計算値:C,59.00;H,7.4
2;H,6.68。実測値:C,59.17;H,7.37;N,6.73。
実施例31 （Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルホニルエテニル）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール臭化水素酸塩 （Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドール（0.25g）とフェニ
ルビニルスルホン（0.19g）とトリ−ｏ−トリスルフィ
ン（0.075g）と酢酸パラジウム（II）（0.0125g）とト
リエチルアミン（0.25ml）とアセトニトリル（2.5ml）
との混合物を窒素雰囲気下に42時間にわたり加熱還流さ
せた。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロ
マトグラフにかけた。ジクロロメタン／メタノール／濃
アンモニア水溶液（90:10:1）での溶出により標記化合
物をフォーム（0.24g）として得た： 分析値:C22H24N2O2S・HBr.1/3 CH2Cl2の計算値:C,54.7
7;H,5.29;N,5.72。
実測値:C,55.00;H,4.85;N,5.58。
実施例32 （Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
ドール 無水エタノール（10ml）とN,N−ジメチルホルムアミ
ド（1ml）と水（２滴）との混液における（Ｒ）−５−
（２−ベンゼンスルホニルエテニル）−３−（Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール臭化
水素酸塩（0.214g）と炭素上の10％パラジウム（0.15
g）との溶液を、水素雰囲気（15psi）下で室温にて18時
間にわたり振とうした。混合物をセライト（登録商標）
濾過助剤で濾過し、残留物を充分にエタノールで洗浄し
た。濾液と洗液とを合して減圧下に蒸発させ、残留物を
酢酸エチルと2M炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させ
た。有機相を分離し、水で３回洗浄し、次いで塩水で洗
浄し、さらに脱水させた（Na2SO4）。溶剤の蒸発により
ガム質を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフに
かけた。ジクロルメタン／メタノール／濃アンモニア水
溶液（90:10:0.5）での溶出により標記化合物をフォー
ム（0.096g）として得た：分析値:C22H26N2O2S・H2Oの
計算値:C,65.97;H,7.05;N,7.00。実測値:C,65.51;H,6.7
7;N,7.45。
実施例33 （Ｒ）−５−（２−ベンゼンスルホニルエニルエチル）
−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H
−インドール半コハク酸塩 エタノール（5ml）におけるコハク酸（95mg）の溶液
を、エタノール（5ml）における（Ｒ）−５−（２−ベ
ンゼンスルホニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドール遊離塩基（620m
g）の溶液に添加した。この溶液を蒸発させて標記化合
物をフォーム（680mg）として得た：［α］25＝＋29゜
（メタノール,c＝0.10）。分析値:C22H26N2O2Sの計算
値:0.5 C4H6O4。0.33 C2H5OH。0.5H2O;C.63.59;H,6.9
2;N,6.01。実測値;C,63.52;H,6.91;N,6.12。
実施例34 （Ｒ）−５−［２−（４−メチルフェニルスルホニル）
エテニル］−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドール （Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドール（0.40g）と４−メ
チルフェニルビニルスルホン（0.273g）とトリ−ｏ−ト
リホスフィン（0.085g）と酢酸パラジウム（II）（0.03
1g）とトリエチルアミン（0.42g）とアセトニトリル（2
0ml）との混合物を窒素の雰囲気下に16時間にわたり加
熱還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルと10％
重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機層を
塩水で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、次いで蒸発させた。
残留の橙色油状物をシリカゲル上でクロマトグラフにか
けた。溶出をジクロルメタン／メタノール（90:10）で
開始し、次いでジクロルメタン／メタノール／濃アンモ
ニア水溶液（90:10:0.25）にて行ない、徐々に濃アンモ
ニア水溶液の濃度を１％まで増大させた。その後の精製
物含有フラクションを蒸発させて標記化合物をフォーム
（226mg）として得た：［α］25＝＋71゜（メタノール,
c＝0.10）。分析値:C23H26N2O2Sの計算値:0.15 CH2C
l2:C,68.27;H,6.51;N,6.88。実測値:C,68.26;H,6.54;N,
6.99。
実施例35 （Ｒ）−５−［２−（４−メチルフェニルスルホニル）
エチル］−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール エタノール性塩化水素［無水エタノール（25ml）と塩
化アセチル（35μｌ）とから作成］における（Ｒ）−５
−［２−（４−メチルフェニルスルホニル）エテニル］
−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H
−インドール（0.18g）と炭酸上の10％パラジウム（0.2
0g）との溶液を水素雰囲気（15psi）下で室温にて16時
間振とうした。反応混合物をセライト（登録商標）濾過
助剤で濾過し、残留物を充分にエタノールで洗浄した。
濾液と洗液とを合して減圧下に蒸発させ残留物を酢酸エ
チルと2M炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有
機層を飽和させ、水で３回洗浄し、次いで塩水で洗浄
し、さらに脱水した（Na2SO4）。溶剤の蒸発によりガム
質を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
た。ジクロルメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液
（90:10:0.25）での溶出により標記化合物をフォーム
（108mg）として得た：［α］25＝＋30゜（メタノール,
c＝0.10）。分析値:C23H28N2O2S・0.05 CH2Cl2・0.5
H2Oの計算値:C,67.55;H,7.15;N,6.84。実測値:C,67.51;
H,7.04;N,6.98。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＲ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＮ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、ｎは０もしくは１であり;R1は水素であり;R2は
    水素、ハロゲン、シアノ、OR4,−（CH2）ｍ−（Ｃ＝
    Ｏ）NR5R6,−（CH2）ｍ−SO2NR5R6,−（CH2）ｍ−NR
    7（Ｃ＝Ｏ）R8,−（CH2）ｍ−NR7SO2R8,−（CH2）ｍ−
    Ｓ（Ｏ）xR8,−（CH2）ｍ−NR7（Ｃ＝Ｏ）NR5R6,−（CH
    2）ｍ−NR7（Ｃ＝Ｏ）OR9および−CH＝CH（CH2）yR10か
    ら選択され;R3は水素およびC1〜C6の線状もしくは分枝
    鎖アルキルから選択され;R4は水素、C1〜C6アルキルお
    よびアリールから選択され;R5およびR6は独立して水
    素、C1〜C6アルキル、アリールおよびC1〜C3アルキル−
    アリールから選択され、またはR5およびR6は一緒になっ
    て４員、５員もしくは６員環を形成し;R7およびR8は独
    立して水素、C1〜C6アルキル、アリールおよびC1〜C3ア
    ルキル−アリールから選択され;R9は水素、C1〜C6アル
    キル、アリールおよびC1〜C3アルキル−アリールから選
    択され;R10は−（Ｃ＝Ｏ）NR5R6および−SO2NR5R6（こ
    こでR5およびR6は上記の意味を有する）、並びに−NR7
    （Ｃ＝Ｏ）R8,−NR7SO2R8,−NR7（Ｃ＝Ｏ）NR5R6,−Ｓ
    （Ｏ）xR8および−NR7（Ｃ＝Ｏ）OR9（ここでR7、R8お
    よびR9は上記の意味を有する）から選択され;yは０、１
    もしくは２であり;xは１もしくは２であり;mは０、１、
    ２もしくは３であり；さらに上記アリール基および上記
    アルキルアリール基のアリール部分は独立してフェニル
    および置換フェニルから選択され、ここで前記置換フェ
    ニルはC1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
    ノ、カルボキシアミド、ニトロおよびC1〜C4アルコキシ
    から選択される１〜３個の基により置換することができ
    る］の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】請求の範囲第１項に記載の化合物のＲエナ
    ンチオマー。
  3. 【請求項３】R1が水素であり;R2が−（CH2）ｍ−SO2NHR
    5,−（CH2）ｍ−NHSO2R8,−（CH2）ｍ−SO2R8,−（C
    H2）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）NHR5もしくは−（CH2）ｍ−NH（Ｃ
    ＝Ｏ）R8であり;R3が水素もしくはメチルであり;m、R5
    およびR8が請求の範囲第１項に記載の意味を有する請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】前記化合物が、 （Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
    ２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−ブロモ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２
    −イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
    （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール； （Ｒ）−５−（２−メチルアミノスルホニルエチル）−
    ３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−
    インドール； （Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−
    （ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−
    （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール； （Ｒ）−５−カルボキシアミド−３−（Ｎ−メチルピロ
    リジン−２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−メチルスルホニルエチル）−３−
    （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール； （Ｒ）−５−（２−メチルスルホナミドエチル）−３−
    （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール； （Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエテニル）−３−
    （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール； （Ｒ）−５−（２−アミノスルホニルエチル）−３−
    （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール； （Ｒ）−５−（２−N,N−ジメチルアミノスルホニルエ
    チル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
    ル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−
    （Ｎ−メチロピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール半コハク酸塩； （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
    （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール半コハク酸塩； （Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３−
    （Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−イン
    ドール； （Ｒ）−５−（３−ベンゼンカルボニルアミノプロプ−
    １−エニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル
    メチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）
    エチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
    ル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（３−メチルスルホニルアミノプロプ−１
    −エニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
    チル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
    （Ｎ−２−プロピルピロリジン−２−イルメチル）−1H
    −インドール； （Ｒ）−５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−
    （ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（２−（４−メチルフェニルスルホニル）
    エテニル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
    チル）−1H−インドール；および （Ｒ）−５−（メチルスルホナミドメチル）−３−（Ｎ
    −メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
    ル から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式 ［式中、Ｗは−CO2R11もしくはR3であり;QはCH2もしく
    はＣ＝Ｏであり;nは０もしくは１であり;R1は水素であ
    り;R2はハロゲン、シアノ、OR4、−（CH2）ｍ−（Ｃ＝
    Ｏ）NR5R6、−（CH2）ｍ−SO2NR5R6、−（CH2）ｍ−NR7
    （Ｃ＝Ｏ）R8、−（CH2）ｍ−NR7SO2R8、−（CH2）ｍ−
    Ｓ（Ｏ）xR8、−（CH2）ｍ−NR7（Ｃ＝Ｏ）NR5R6、−
    （CH2）ｍ−NR7（Ｃ＝Ｏ）OR9および−CH＝CH（CH2）yR
    10から選択され;Xは１もしくは２であり;mは０、１、２
    もしくは３であり;R3は水素およびC1〜C6の線状もしく
    は分枝鎖アルキルから選択され;R4は水素、C1〜C6アル
    キルおよびアリールから選択され;R5およびR6は独立し
    て水素、C1〜C6アルキル、アリールおよびC1〜C3アルキ
    ル−アリールから選択され、またはR5およびR6は一緒に
    なって４員、５もしくは６員環を形成し;R7およびR8は
    独立して水素、C1〜C6アルキル、アリールおよびC1〜C3
    アルキル−アリールから選択され;R9は水素、C1〜C6ア
    ルキル、アリールおよびC1〜C3アルキル−アリールから
    選択され;R10は−（Ｃ＝Ｏ）NR5R6および−SO2NR5R
    6（ここでR5およびR6は上記の意味を有する）、並びに
    −NR7（Ｃ＝Ｏ）R8、−NR7SO2R8、−NR7（Ｃ＝Ｏ）NR5R
    6、−Ｓ（Ｏ）xR8および−NR7（Ｃ＝Ｏ）OR9（ここで
    R7、R8、R9およびｘは上記の意味を有する）から選択さ
    れ;yは０、１もしくは２であり;R11はC1〜C6アルキル、
    ベンジルおよびアリールから選択され；さらに上記アリ
    ール基および上記アルキル−アリール基のアリール部分
    は独立してフェニルおよび置換フェニルから選択され、
    ここで前記置換フェニルはC1〜C4アルキル、ハロゲン、
    ヒドロキシ、シアノ、カルボキシアミド、ニトロおよび
    C1〜C4アルコキシから選択される１〜３個の基により置
    換することができ、但しＷがR3である場合には、ＱはＣ
    ＝Ｏである］ の化合物。
  6. 【請求項６】請求の範囲第５項に記載の化合物のＲエナ
    ンチオマー。
  7. 【請求項７】前記化合物が式 ［式中、ｎ、R1、R2およびR11は請求の範囲第５項に記
    載の意味を有する］ の化合物である請求の範囲第５項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】請求の範囲第７項に記載の化合物のＲエナ
    ンチオマー。
  9. 【請求項９】R1が水素であり;R2が−（CH2）ｍ−SO2NHR
    5、−（CH2）ｍ−NHSO2R8、−（CH2）ｍ−SO2R8、−（C
    H2）ｍ−（Ｃ＝Ｏ）NHR5もしくは−（CH2）ｍ−NH（Ｃ
    ＝Ｏ）R8であり;mが０、１、２もしくは３であり;R5が
    水素、C1〜C6アルキル、アリールもしくはC1〜C3アルキ
    ル−アリールであり;R11がC1〜C6アルキル、ベンジルお
    よびアリールから選択され；さらに上記アリール基およ
    び上記アルキル−アリール基のアリール部分が独立して
    フェニルおよび置換フェニルから選択され、前記置換フ
    ェニルがC1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
    ノ、カルボキシアミド、ニトロおよびC1〜C4アルコキシ
    から選択される１〜３個の基により置換しうる請求の範
    囲第７項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】前記化合物が式 ［式中、ｎ、R1、R3およびR10は請求の範囲第５項に記
    載の意味を有する］ の化合物である請求の範囲第５項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第10項記載の化合物のＲエナ
    ンチオマー。
  12. 【請求項１２】R1が水素であり;R3が水素もしくはメチ
    ルであり;R10が−SO2NHR5、NHSO2R8、−SO2R8、−（Ｃ
    ＝Ｏ）NHR5もしくは−NH（Ｃ＝Ｏ）R8であり；ここでR5
    およびR8が請求の範囲第５項に記載の意味を有する請求
    の範囲第10項に記載の化合物。
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