BG97767A - Бензендиметанол,подходящ за микронизиране - Google Patents

Бензендиметанол,подходящ за микронизиране Download PDF

Info

Publication number
BG97767A
BG97767A BG97767A BG9776793A BG97767A BG 97767 A BG97767 A BG 97767A BG 97767 A BG97767 A BG 97767A BG 9776793 A BG9776793 A BG 9776793A BG 97767 A BG97767 A BG 97767A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
salt
organic
hot
hydroxy
organic solvent
Prior art date
Application number
BG97767A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61340B1 (en
Inventor
Stephen Beach
David Latham
Tony Roberts
Colin Sidgwick
Original Assignee
Glaxo Group Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd. filed Critical Glaxo Group Ltd.
Publication of BG97767A publication Critical patent/BG97767A/bg
Publication of BG61340B1 publication Critical patent/BG61340B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Сол на хидроксинафтоената киселина с 4-хидрокси- ,-[[[6-(4-фенилбутокси)хексил]амино]метил]-1,3 бензендиметанол, характеризиращ се с това, че солта епод формата на сферично срастнали микрокристали, които са течливи, трошливи и подходящи за микронизиране.

Description

Настоящето изобретение се отнася до лекарствено вещество, подходящо за иикронизаране. Но специално, изобретението се отнася до нова, лесно микронизираща се форма на солта на 1-хидрокси2-нафтоена киселина /по-нататък в описанието наречена хадроксинафтоат/ с 4-хидрокси-i-///6-/4-фенилбутокси/хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол /по-нататък наричан съединение А/ и до гетод за нейното получаване.
Известен е патент на Великобритания & 2140800 А, който се отнася до фенетаноламинови производни, притежаващи селективно стимулиращо действие върху бета-2 адренорецепторите. Тези съединения могат да се използват между другото и за третиране на /
респираторни нарушения, свързани с обратими запушвания по дихателните пътища, като астма и хроничен бронхит. По-специално в GB 2140800 А е описано съединението А и негови физиологичноприемливи соли, вато в пример 20 е описана неговата сол с хидроксинафтоената киселина. Установено е, че хадроксинафтоата на съединение А е особено предпочитан за третиране на такива респираторни нарушения.
При третиране на такива пациенти с нарушения ври дишането е установено, че най-удобният начин за доставяне на подходящия ί бета-2 стимулант в мястото на действие е чрез инхалация или вдухване. За да може лекарственото вещество да бъде приложено по този начин е необходимо преди всичко активното вещество да бъде осигурено под формата на фина пудра с подходяща големина • · · · · ·
-2 на частиците. Обикновено, материал отговарящ на изискваната спецификация на размер на частиците се получава чрез микронизация на лекарственото вещество, при използване например намелница, такава като мелница с флуидна енергия.
Сега е установено, че когато кристалите на хидроксинафтоената сол на съединение А се получават по методац описан в пример 20 на SB 2140800 А, то е изключително трудно микронизирането им до изискваните размери на частиците. Наблюдава ое прилепване на тези кристали към захранващата система /в мелница с флуидна ене; гия/, натрупване и в крайна сметка блокиране на системата. Това натрупване и блокиране /задръстване от кристали/ пречи за ефективно провеждане на микронизацията.
Предмет на настоящето изобретение е да се осигури нова, лесно микронизираща се форма на хидроксинафтоената сол на съединение А, скоето се преодоляват недостатъците /в етапа на микронизиране/, свързани със специфичната кристална форма, описана по-горе.
Съгласно изобретението, е осигурена сол на хидроксинафтоената киселина със съединение А в форма на специална акр^ция /срастване/ на кристалите, при което те са свободно изсипващи се, рохкави и лесно микронизиращи се.
Съгласно изобретението, сега неочаквано е установено, че формата на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, за която се претендира, има сферичен вид, тя е свободно изтичаща и пръхкава и освен това лесно се микронизира до получаване на вещество, подходящо за приложение в дозажните форми, предназначени за инхалации или вдухване.
Настоящето изобретение осигурява сол на хидроксинафтоената киселина със съединение А, вод формата на сферично сраствали • · · · • · , · · · ·
• · · · · · · · · · · · • · ♦ ♦ · ····· · • · · · · · _· ····· ·· ··· · · ·· микрокристали. Тази форма се състои вт тънки кристални пластинки, подредени радиално около централна сърцевина или пространство. Формата притежава отворена структура, в която полиморфната форма на съединение А хидроксинафтоата е същата, както тази, получена по метода, описан в пример 20 на патент Gb 2140800 А. Формата, осигурена съгласно настоящето изобретение включва също две или повече сферични сраствания на микрбкристалите, съединени заедно. Терминът сферични* в настоящето изобретение означава както (формата на сфера, така и на сфероид. Сфероидалната форма включва както овалната, така и крушовидната форми.
Новата форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, съгласно изобретението трябва да бъде свободно изтичаща. Това означава, че солта в тази форма трябва свободно да се изсипва в мелницата при смилането й до пудра, което да осигури нейното ефективно смилане до необходимия размер при микронизацията в индустриален мащаб· Физичните характеристики на материала, които определят неговата възможност за изтичане са обемно тегло на насипния материал, кохезионна способност, размер на частиците, техния външен вид и еднородност, във връзка с размера им.
В идеалния случай, за да бъде свободно изтичащ, материалът трябва да има голямо обемно тегло, ниска кохезионна способност и еднородно разпределение на големината на частиците. За да бъде близо до този идеален случай, материалът трябва да има индивидуални частици със сферична форма. Новата кристална форма на солта, съгласно настоящето изобретение отговаря на тези изисквания. При използване на методите за измерване, базиращи се на тези, описани вт E.LCarr в Chemical u^nqlneert ng , 1965, 163168, е определено, че новата форма, съгласно изобретението.
• · · · · · притежава високо обемно тегло на насипния материал, за предпочитане от 0.2 до 0.5 ami1, по-специално от 0.3 до 0.4 ниска кохезйонна способност, за предпочитане от 0 до 20 % , за предпочитане от 0 до 5 Л и сферична или близка до сферичната форма на частиците, както и еднородно разпределение на големината на частиците, което е установено чрез измерване на коефициента на еднородност, който е от 1 до 20, за предпочитане от 1 до 5 и най-често около 3.
Новата форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, съгласно изобретението е рохкава. Това означава, че формата лесно се разпрашава до частици с размер, подходящ за използване във фармацевтични дозажни форми,.подходящи за приложение чрез инхалация или вдухване.
Настоящата нова форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А е подходяща за микронизйране. Това означава, че тя лесно може да се разпрашава при условия за микронизиране, напр. в мелница, до частици с размери, подходящи за приложение във фармацевтични дозажни форми, за да може лекарственото вещество да бъде въведено чрез инхалация или инсуфлация.
Настоящата нова форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А има за предпочитане среден размер на частиците от 70 до 300 , по-добре от 100 до 200 , при измер ване чрез лазерен дифракционен метод, описан от Т. Alien в Parti cel .бие t, 1981, трето издание. Разпределението на големината на частиците /измерено чрез ситов анализ/ е в граници от 10 до 2000 за предпочитане от 100 до 1000 Подробности за ситовия анализ могат да се намерят в цитираната по-горе статия на Alien.
Новата форма на солта на хидроксинафтоената киселина с • · · · · ·
- 5 съединение А, съгласно изобретението има повърхностна пл®ц от
1 2—1 до 12 , за предпочитане от 6 до 10 m С| , при измерване * · л , по азотен адсорбционен метод на Вгиппаиег, Teller /М/ 5.10*^ и lE.SkiXcb , описан в Power ΆίΑα. Area and Poroal ty. t 1984, Второ издание.
Общите схващания в областта на смилане до пудра навеждат на мисълта, че за получаване на оптимални свойства за изтичане, материалът трябва се състои от много частички с ниска повърхностна площ. Сега неочаквано е установено, че в този .случай/ когато се работи с предпочетената нова форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, която се състои от много частички с висока повърхностна площ, изтичането е много по-свободно, в сравнение с формата, която е позната от патент Оя 214080U А, Пример 20, която се състои от много частички с ниска повърхностна площ. Този факт, установен сега, противоречи на общоприетите схващания. Специалистите в тази област, опитвайки се да преодолеят трудностите, свързани с изтичането на солта на съединение А с хидроксидафтоената киселина, не биха очаквали да получат материал, притежаващ предпочитаните свойства на новата форма, определени от съотношението големина на частиците/повърхностна площ.
Други благоприатни физични свойства, които притежава настоящата нова форма на солта на съединение А с хидроксинафтоената киселина са ниска свиваемост и относително нисък ъгъл на естествен наклон. Тези термини са определени в цитираната погоре публикация на И.П .Сагг, както и начините на измерването им. За предпочитане, настоящата нова форма има ъгъл на естестве. наклон от 25-50°, по-специално от 40-50° и свиваемост от 5 до 25 X, по специално 8 до 20 % .
, Създаването на настоящата нова форма на солта на съединени!
• · · · · ·
• · ··· ··· ···· · ···· · ·· • · · · · · · · · ·· « · · · · · ·· ··· ··· ·· ··« ·· ··
A c хидроксинафтоената киселина позволява нейното ефективно микронизиране в индустриален мащаб. В съответствие с друг, следващ аспект на настоящето изобретение е осигурен метод за микррнизиране на хидроксинафтоената сол на съединение А, които се състои в захранване на микронизатор с хидроксинафтоат на съединение а във форма на сферично срастнали микрокристали, които са свободнс изтичащи, рохкави и подходящи за микронизиране, микронизиране на хидроксинафтоата на съединение в формула д до получаване на микронизиран материал и събиране на микронизирания материал·
За предпочитане настоящата нова форма на хидроксинафтоата на съединение А се микронизира до получаване на материал с големина на частиците в граници подходящи за получаване на фармацевтични дозажни форми, подходящи за приложение чрез инхалация или вдухване. Подходящ размер на частиците за такова приложение е в граници от 1 до 10 нъ, за предпочитане от 1 до & н*.
Настоящата нова· форма на хидроксинафтоата на съединение А маже да се получи по всеки подходящ метод. Друг аспект на настоящето изобретение е да осигури метод за получаване на сол на хидроксинафтоената киселина със съединение А във форма на сферично сраствала микрокристали, което сферично срастване /акреция/ води до свободно изтичащ, рохкав и лесно микронизиращ се продукт, като този метод се състои в рязко:охлаждане на органичен или водно-органичен разтвор на хидроксинафтоат на съединение А с органичен или водно-органичен разтворител, който има по-ниска температура от тази на разтвора, до получаване на сферична акреция на микрокристалите на хидроксинафтоената сол иа съединение А и отделяне на получения продукт.
За по-кратко, органичният или водно-органичен разтвор по нататък в описанието ще бъде наричан горещ” и органичният или водно-органичен разтворител с по-ниска температура по-нататък • · · · · · • · · · · · ·· ♦ · · · ·· » ··· « ♦ ··· · ·· • ···· ·····♦ . 9 · · ···· «·«··· · · ··« · · * 1 ще бъде наричан студен, като трябва да се разбира, че това са относителни , а не абсолютни понятия.
Получаването на сферообразен кристален материал при описаната по-горе кристализация е изключително необикновено и неочаквано. Кристализацията, веднъж инициирана е относително бърза. Такава бърза кристализация обикновено води до получаване на фин продукт с малък размер на частиците.
В процеса, описан по-горе, понятието вводно-органичен разтвор или разтворител означава съдържание на вода до около 10 % ЛЛ/. За предпочитане при описания по-горе метод се използва горещ органичен разтвор и студен органичен разтворител За предпочитане, използваният органичен разтворител за получаване на горещ органичен или горещ водно-органичен разтвор има температура на кипене при 760 Н(^ от 40° до 150^0, по специално от 60° до 120°С. Солта на нафтоената киселина със съединение А трябра да бъде ограничено разтворима или неразтворима в разтворителя, когато е студен и разтворима в разтворителя, когато е горещ. Подходящи за използване като горещи {Прка органични или водно-органични разтворители са низши алкил/б^/алкохоли, като метанол, етанол, изопропанол, низши алкил/С^/етери, като метилтрет.бутилетер и низши алкил/С^_4/естери, като етилацетат. При едно особено предпочитано изпълнение на метода, като горещ органичен или горещ водно-органичен разтворител се използва низш алкилалкохол, по-специално метанол, етанол или изопропанол, най-добре метанол.
При всички от споменатите по-горе случай като горещ органичен или като горещ водно-органичен разтворител се използва един отделен разтворител или смес от няколко разтворителя.
Органичният разтворител, използван като студен органичен или като студен водно-органичен разтворител трябва да бъде
- 8 ·· ···· ·· ···· ·· ···· ··· 9 · · · ·· ···· 9 9 9 99 9 99
9999 999999
9 9 9 9 9 99
9999 999 99 999 9999 смесим с органичния разтворител, използван като горещ органичен или водно-органичен разтвор» За предпочитане той има точка на замръзване от -150° до -20°С, по-специално от-130°до -&0°С. Солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А трябва да бъде ограничено разтворима или неразтворима в този разтворител, когато е студен. Подходящи за използване като студен органичен
или водно-органичен разтворител са низши алкил/С^__^/алкохоли, като метанол, етанол или изопропанрл, низши алкид/С^/етери, като трет-бут£Йтилетер и низши алкил/С^/естери, като етидацетат. При едно специално предпочетено изпълнение на настоящия метод, като студен органичен или водно-органичен разтворител се използва низш алкилалкохол, по-специално метанол, етанол или изопропанол, като най-предаочетен а изопропаяола.
При всички споменати по-горе случаи, студеният органичен или водно-органичен разтворител може да се използва самостоятелно или в смес с други разтворители»
Температурата на горещия разтвор и на студения разтворител се избира така, че да предизвика бърза кристализация на хидроксинафтоата на съединение А, така че да се формират сфероидно срастнали микрокридтали. В голяма степен използваната температура е в зависимост от избора на разтворител или разтворители. Обикновено, температурата на горещия органичен или горещия водно-органичен разтвор θ от 30° ДО 60°С, по-специално от 40° до 70°С. Също така, обикновено температурата на студения органичен или водно-органичен разтворител е от -ЗЬ° до 15°С, по-специално от -25° до 10°С.
Горещият органичен или водно-органичен разтвор може да се охлади рязко иди чрез прибавянето му към студения органичен или водно-органичен разтворител, или чрез прибавяне на студения органичен или водно-органичен разтворител към разтвора. За прел
············ ·····« • · ♦ · · ♦ · · ·
9···· · · · · · · · · ** · · · · · · · · · · * • · · · · · · · ······· ····· ·· ·· почитане горещият органичен или водно-органичен разтвор се прибавя към студения органичен или водно-органичен разтворител.
По време на този процес на рязко охлаждане на горещия разтвор е за предпочитане температурата на общата смес /горещ разтвор и студен разтворител/ да се задържи подоколо 20°С, по-специално от -10° до 20°С, най-добре от 0° до 20°С. Температурата на сместа се задържа в тези граници докато цялото,/или по-голяма част от количеството на хидроксинафтоата на съединение А кристализира под формата на сферично срастнали микрокристали. Този процес на кристализация може да продължи напр, от 10 до 120 минути, по специално от 20 до 90 минути.
Солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А може да се разтвори в горещ органичен или водно-органичен разтвор. Алтернативно, солта може да се получи ан ситу. чрез разтворяне поотделно на съединението А и на 1-хидрокои-2-нафтоена киселина в горещия разтвор·
Изходните материали /съединение А или солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А/, които се използват при метода, описан по-горе могат да ое получат по методите, описани в патент GB 2140800 А,
Веднаж получени, по метода, съгласно настоящето изобретени! сфери ч о срастналите шосрокриотали се отделят по известните начини, напр, чрез филтриране.
Настоящата нова форма на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, методът за получаването й и методите за нейното микронизиране са описани по-долу чрез примерни изпълнения. На Фиг, 1 е показана сканирана електронна микроонимка на познатата кристална форма на хидроксинафтоатната сол на съединение А, получена по сравнителния пример, даден по-долу. На Фиг. 2 е показана «сканирана електронна мдкроснимка на новата • · · · · · • · · · · ·
- 10 • · · · · · ··· ··· · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· · « · ' · · · · · * кристална форма, съгласно изобретението, на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А, получена по начина, описан в йример 8, даден по-долу. Тази фигура има също и допълнешм /в оградената част/, показващо повърхността на сферично сраствалите кристали, получени по метода, описан в Пример 8.
/А/ Получаване на сол на хидроксинафтоената киселина със съединение А
Сравнителен пример
4-Хидрокси - п'-///6-/4-фенилбутокси/хексил/амино/метил/-
1,3-бензендиметанол /съединение А/ се разтваря в горещ /> 60°С/ изопропанол. Дрибавясе разтвор на 1-хидрокси-2-нафтоена киселина /1 еквивалент/ в горещ /70°С/ изопропанол. Към сместа се прибавят кристални зародиши и се оставя да се охлажда до 40°С /приблизително за 2 часа/, след което се охлажда по-нататък до 5°С /за около 2 часа/. Полученият твърд продукт се изолира чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум. На Фиг. 1 е показана сканирана електронна микроснимка на получения продукт.
, Пример 1
Студен /около -15°С/ изопропанол се прибавя бързо към разтвор на хидрокоинафтоена сол на съединение А в горещ /около 65°С/ метанол. Получената суспензия се оставя да достигне температура около 5°С за 1 час и след това полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум при 50°С.
Пример 2
Студен /около -15°С/ изопропанол се прибавя бързо към разтвор на хидроксинафтоеяа сол на съединение А в горещ /около 40° С/ метанол. Получената суспензия се оставя да достигне до около 5°С за един час и след това продуктът се отделя чрез • · · ·· · ··· · · ·· · · ···· ······ · · *14 · ·········· «· XX ··· ··· ···· ······· · · ··· · · · · филтриране, промива се със студен изопропанол и ое суши във вакуум при 50°С.
ί
Пример 3
Съединение А /4.63 кг/ и 1-хидрокси-2-нафтоена киселина /2 /2.10 кг/ се разтварят в горещ /около 60°С/ метанол. Разтворът се прибавя към студен /около 5°С/ изопропанол. През време на прибавянето температурата на смесения разтвор се оставя да се повиши докато достигне до 15°С, след което сместа се задържа πρι 15°С /+2°С/ в продължение на 30 минути, след което продуктът се отделя чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум при 40°С.
Пример 4
Смес от съединение А /12.4 кг/ и 1-хадрокси-2-иафтоена киселина /5.6 кг/ в горещ /57° - 3°С/ метанол се прибавя към стуя ден /под 15°С/ изопропанол / по избор съдържащ до 6 X ν/ν вода По време на прибавянето температурата не трябва да се повиши над 15-20°С. Получената суспензия се разбърква при около 20°С в продължение на един час. Полученото твърдо вещество ое отделя чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши във вакуум при около 40°С.
Пример 5
Разтвор на хидрокоинафтоена сол на съединение А в горещ /около 70°С/ изопропанол /9.5 обема/ се прибавя в продължение на 8 минути към студен /5 до 10°С/ трет.бутилметилетер /25 обем под атмосфера на азот при разбъркване. След 30 минути / при около 5°С/ полученият твърд продукт се изолирА чрез филтриране, промива се със студен изопропанол и се суши. Полученият продукт има точка на топене от 121.5-137.5°С.
Пример 6
Сол на хидроксннафтоена киселина със съединение А се раз·· ···· тваря в горещ /75°С/ изопропанол /9.5 обема/ под азот и разтворът се оставя да се охлажда бавно до 57°С при разбъркване. Прибавя се студен /-30°С/ изопропанол /14 обема/, до получаване на смес с температура около 17°С. След около 4 часа полученият твърд продукт се филтрира, промива се със студен изопро панол и се суши във вакуум.
Пример 7
Горещ /около 60°С/ разтвор на съединение А иож1«хидрокси 2-нафтоена киселина /1 еквивалент/ в метанол /5.8 обема/ ое прибавя в продължение на една минута към студен /-10°С/ изопропанол /11.6 обема/ при разбъркване и сместа ое бърка в продължение на час и половина при 0-5°С. Полученият продукт се отделя чрез фалтриране, промива се със студен изопропанол и ое суши във вакуум.
Пример 8
Горещ /60°С/ разтвор на съединение А и на 1-хидрокси-2нафтоена киселина /1 еквивалент/ в метанол /5.6 обема/ се прибавя в продължение на около 30 минути към студен изопропанол През време на смесването температурата на сместа ое задържа в граници от 12°до 17°С. Сместа се бърка в продължение на един час при 15°С и след това полученият продукт се отделя чрез филтриране, ^деленият продукт се промива със студен изопропанол и се суши във вакуум при 40°С.
Сканирана електронна микроснимка на получения продукт е показана на Фиг. 2. ^Жрокристалната природа на тази нова форма може да се вида на допълнението към тази фигура, което показва повърхността на един от сферично сраствалите микрокристали.
V Физични свойства на двете форми на солта на хидроксинафтоената киселина със съединение А • ft ···· ·· ···· ft ft ft··· ·· · ft ft ·· ft ft··· ft ft··· ft ft ft ft ft··· ft···· ft • ··· ft ··· ··· ··· ·· ··· ·· ··
В дадената по-долу Таблица са сравнени физичните свойства на познатата форма на хидроксинафтоената сол,/получена по метода, описан в сравнителния.пример по-горе/ и на настоящата нова форма на солта, получена по метода, описан в Пример 8.
Таблица
Физични свойства
Обемно тегло на насипен материал /д*п £ -1/
Свиваемост /X /
Кохезионна способност / % / Ъгъл на естествен наклон / /Градуси/
Средна големина на частиците /^^/ /Лазерен анализ/
Средна повърхностна площ / ^/ /ВЬТ -анализ/
Сравнителен пример Пример 8
0.16 0.30
40 9.0
82 1.3
65 41
26 156
1.9 9.6
с
С/ Шкронизиране на двете форми на Хидроксинафтоената сол на съединение А
Иронизирането се извършва в микронизатор от познат тип с флуидна енергия. Подходящи примери за такира микронизатори са дадени в Pharmaceutical ScUncxS t 1985, 17”то издание, на стр, 1588. Но време на микронизацията, суровото лекарствено вещество преминава през фуния за насипване и се
I прекарва през тръба на Вентури чрез струя от въздух в циклон, където прерязващото действие на струите от въздух и сблъскване? на частицити на веществото предизвикват надробяване на кристалите. Иронизираният продукт пада от циклона в контейнер, • · · · · · • · · · · ·
·· 9 9 · · ·· • · · · · · · · · · ·· • · · · · · ···· • · · · · ·· • 9 9 · · · · · · ·· · · ситните фракция напускат циклона заедно с изходящия поток и се улавят във широки торби, изпълняващи ролята на вакуум филтри.. I/ Микронизация на продукта от Сравнителен пример
По време на микронизацията на този продукт се създава во!
съчно наслоявана на веществото по стените на тръбата на Зентури, }
което предизвиква спиране на процеса само след няколко минути. νν/ микронизация на продукта, получен в Пример 6
По време на микронизацията на този продукт, той изтича плавно от рунията, през тръбата на Ьентури и в циклона. При протичане в продължение на около 20 минути по тръбата на Звнтури не се наблюдава полепване на восъкоподобно вещество.

Claims (27)

  1. ПАТЕНТНИ ПШКНцИИ
    1. Сол на хидроксинафтоената киселина с 4-хидрокси- ек - ///6-/4-фенилбутокси/хексил/амино/метил/-1»3-бензендаметанол под формата на сферично орастнали микрокристали, които са свободно изтичащи, рохкави и микронизиращи се.
  2. 2. Сол, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат средна големина на частиците ОТ 70 ДО 300 U m , ПО-СПбЦИаЛНО ОТ 100 ДО 200.
  3. 3. Сол, съгласно претенции 1 или 2, характеризираща се с това че сферично срастналите микрокристали имат средна повърхностна о Л площ от 4 до 12 1*г^ , по-специално
  4. 4. Сол, съгласно претенции от 1 до 3, характеризираща ое с от 6 до 10 това, че сферично срастналите микрокристали имат разпределение на големината на частиците от 100 до 1000 .
  5. 5. Сол, съгласно претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат обемно тегло на рохкавия насипен материал от 0.2 до 0.5 по-специално от 0.3 до 0.4
  6. 6. Сол, съгласно претенции от 1 до 5, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат кохезионна способност от 0 до 20 Z , по-специално от 0 до 5 7*·
  7. 7. Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 6, характе ризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат коефициент на еднородност от 1 до 5, по-специално бколо 3.
  8. 8. Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 7, характе ризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат ъгъл на естествен наклон от 25-до 50°, по специално 40 до 50°,
  9. 9. Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 8, характеризираща се с това, че вееки-ет сферично срастналите микро• · кристали имат свиваемост от 5 до 2Ь%, по-специално от 8 до 20 X
  10. 10. Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, характеризираща се с това, че всеки от сферично срастналите микрокрис- тали се съЬтои от кристални пластинки, подредени радиално около централна сърцевина или пространство.
  11. 11. Метод за микронизиране на сол на 1-хидрокси-2-нафтоената киселина с 4-хидрокси--///6-/4-фенялбутокои/хексил/амино/метил/-1,3-бензендаметанол, характеризиращ се с това, че сол.на 1-хидрокси-2-нафтоената киселина с 4-хидрокси-• -///6-/4-фенилбутокси/хексид/амино/метил/-1,3-бензендиметанол под формата на сферично срастнали микрокристали, които са свободно изтичащи, рохкави и микронизиращи се, се зарежда в микронизатор, тази хидроксинафтоатна сол се подлага на мюсронизиране до получаване на микронизиран материал и отделяне на така получения материал.
  12. 12. Метод за получаване на сол на 1-хидрокси-2-нафтоената кисе лина с 4-хидрокси- и А-///6-/4-фенилбутокси/хексид/амино/метил/-
    1,3-бензендиметанол под формата на сферично срастнали микрокристали, които са свободно изтичащи, рохкави и подлежащи на микронизиране, характеризиращ се с това, че органичен или водно органичен разтвор на хидроксинафтоената сол се подлага на рязко охлаждане с органичен или водно-органичен разтворител, който има по-ниска температура от температурата на разтвора, при което се получава сферично срастване на микрокристалите на солт
  13. 13. Метод, съгласно претенция 12, за получаване на сол на 1-хидрокси-2-нафтоенаТа киселина с 4-хидрокси- d -///6-/4-фенил бпокси/хексил/аоно/метид/-1,3-бензендаметанол под формата на сферично срастнали микрокристали, които са свободно изтичащи, рохкави и способни да се микронизират, характеризиращ се с това че горещ органичен или горещ водно-органичен разтвор на хидрок-
    - 17 а синафтоената сол се подлага на рязка охлаждане със студен органичен или студен водно-органичен разтворител, до получаване на сферично срастване на микрокристалите на хидроксинафтоената сол след което получените кристали се отделят.
  14. 14. Метод, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че горещ органичен разтвор на хидроксинафтоената сол се охлажда рязко със студен органичен разтворител, до получаване на сферично срастване на микрокристалите на солта.
  15. 15. йетод, съгласно претенции 13 или 14, характеризиращ се с това, че органичният разтворител, използван за получаване на горещия органичен или на горещия водно-органичен разтвор има температура на кипене от 40° до 150°С /при 760 /, поспециално от 60° до 120°С.
  16. 16. Метод, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че органичният разтворител се състои от низш /С^^/алкилалкохол, низш /С^/алкилетер или низш /С^^алкилестер.
  17. 17. Метод, съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че органичният разтворител се състои от низш алкилалкохол, по-специално метанол, атанол или изопропанол, за предпочитане метанол
  18. 18. Метод, съгласно всяка от претенциите от 13 до 17, характе- ризиращ се с това, че органичният разтворител, използван като студен органичен или студен водно-органичен разтворител има температура на замръзване от -150° до -20°С, по-специално от -130° до -50°в,
  19. 19. Метод, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това,че органичният разтворител се състои от низш /С^д/алкилалкохол, низш /С^/алкилетер или низш /С^/алкилестер.
  20. 20. Метод, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че органичният разтворител се състои от низш алкилалкохол, по-специално метанол, етанол или изопропанол, за предпочитане изо/ • · · · · ·
    - 18 • · · · пропанол.
  21. 21. Метод, съгласно претенции от 13 до 20, характеризиращ се с това, че температурата на горещия органичен или на горещя водно-органичен разтвор е от 30° до 80°С, по-специално от 40° до 70°0.
  22. 22. Метод, съгласно всяка една от претенции от 13 до 21, харак теризиращ се с това, че температурата на студения органичен или водно-органичен разтворител е от -35° до + 15°С, по-специално от -25° до +10°С.
  23. 23. метод, съгласно всяка една от претенции от 13 до 23, характеризиращ се с това, че по време на рязкото охлаждане на горещия органичен или водно-органичен разтвор на хидроксинафтоената сол Ьъс студения органичен или водно-органичен разтворител, температурата на сместа се задържа при температури по-ниски от около +20°С, по-специално от -10° до +20°С, за предпочитане от 0° до +20°С.
  24. 24. Метод, съгласно всяка една от претенции от 13 до 23, характеризаращ се с това, че горещият органичен, или горещият водноорганичен разтвор на хидроксинафтоената сол се приготвя чрез смесване на 1-хадроко1-2-нафтоена киселина и 4-хидрокси- Ф ///о-/4-фенилбутокси/хоксад/амино/метад/-1,3-0ензендаметанол в горещ органичен или горещ водно-органичен разтворител.
  25. 25. Приложение на съединенията, за които се претендира във вояю една от претенции от 1 до 10 за получаване на микронизирана хидроксинафтоена сол.
  26. 26. Приложение, съгласно претенция 25, за получаване на микронизирана хидроксинафтоена сол, с големина на частиците, подхода ща за фармацевтична дозажна форма, която да ое прилага чрез инхалация или вдухване /инсуфлация/ ·
  27. 27. Приложение, съгласно претенции 25 или 26, характеризиращо се с това, че микронизираае.то се извършва рри използване на мелница с флуидна енергия.
    - 1 - ./
    ИАТьНГНЛ ЦШйМИ /нова редакция/ Д Ji/i . .,1
    Сол, съгласно всяка от претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че сферично сраствалите микрокристали имат коефициен’ на еднородност от 1 до 5, по-специално около 3.
    8, Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 7, характе- ризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат ъгъл на естествен наклон от 25 до 50°, по-специално 40 до 50°.
    9. Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 8, характеризираща се с това, че сферично срастналите микрокристали имат свиваемост от 5 до 25 7« , по-специално от 8 до 20 7₽.
    10, Сол, съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, характери· зираща се с това, че всеки от сферично срастналите микрокристал; се състои от кристални пластинки, подредени радиално около централна сърцевина или пространство.
    11. Метод за микронизиране на сол на 1-хидрокси-2-нафтоената киселина с 4-хидрокси- в -///6-/4-фенилбутокси/хексид/амино/метид/-1»3-0ензендиметанол, характеризиращ се с това, че сол на 1-хидрокои-2-нафтоената киселина с 4-хидрокси-4 -///6-/4-фенил бутокси/хексил/амино/метил/-1,3-бензендаметанол под формата на сферично срастнали микрокристали, които са свободно изтичащи, рохкави и способни да се микронизират се зарежда в мжронизатор тази хидроксинафтоена сол се подлага на микронизиране до получаване на микронизиран материал и така полученият материал се отдбля.
    12. метод за получаване на 1-хидрокси-2-нафтоена сол на 4-хидрокси- 8.-///6-/4-фенилбутокси/хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол под формата на сферично срастнали микрокристали, които са свободно изтичащи, рохкави и способни да се микронизират, характеризиращ се с това, че горещ органичен или горещ водно органичен разтвор на хидроксинафтоената сол се подлага на рязко охлаждане със студен органичен или студен водно-органичен разтворител до получаване на сферично срастване на микрокристалите на хидроксинафтоената сол, след което получените вферично срастнали микрокристали се отделят.
    13. метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че горещият органичен разтвор на хидроксинафтоената сол се подлага на рязко охлаждане със студен органичен разтворител, до получаване на сферично срастване на микрокристалите на хидроксинафтоената сол.
    14. Метод, съгласно претенции 12 или 13, характеризиращ се с това, че органичният разтворител, който се използва в горещия органичен или горещия водво-органичен разтвор има температура на капене от 40° до 150°С /при 760 ь-. m Н(| /, по-специално от 60° до 120°С.
    15. Метод, съгласно претенция 14, характеризиращ ое с това, че органичният разтворител се състои от низш /С^/алкилалкохол, низш /С^/алкилетер или низш /С^/алкилестер.
    , ί
    16. Метод, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това,че органичният разтворител се състои от низш алкилалкохол, поспециално метанол, етанол, изопропанол, за предпочитане метанол
    17. Метод, съгласно всяка от претенции от 12 до 16, характеризиращ се с това, че органичният разтворител, който се използва ато студен органичен или студен водно-органичен разтворител има температура на замръзване от -150° &о -20°С, по-специално от -130° до -50°С.
    18. Метод, съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, ч< органичният разтворител се състои от низш /С^/алкилалкохол, низш /С1в4/алкилетер или низш /С^/алкилесТер.
    19. Метод, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, ч<
    - 3 органичният разтворител се състои от низш алкилов алкохол, поспециално метанол, етанол или изопропанол, за предпочитане изопропанол.
    20. Метод, съгласно всяка от претенции от 12 до 19, характеризиращ се с това, че температурата на горещия органичен или на горещия водно-органичен разтвор е от 30°С до 80°С, по-специално от 40° до 70°С.
    21. Метод, съгласно всяка от претенции от 12 до 20, характеризиращ се с това, че температурата на студения органичен или на студения водно-органичен разтворител е от -35° до +15°С, поспециално от -25° до +10°С.
    22. Метод, съгласно всяка от претенциите от 12 до 21, характеризиращ се с това, че по време на рязкото охлаждане на горещия органичен или на горещия водно-органичен разтвор на хидроксинаф тоената сол със студен органичен или водно-органичен разтворител, температурата на сместа се задържа под около +20°С, поспециално от -10° до +20°С.
    < 23. Метод, съгласно всяка от претенциите от 12 до 22, характеризиращ се с това, че горещият органичен или горещият водноорганичен разтвор на хидроксинафтоената сол се приготвя чрез . . Μ смесване на 1-хидрокси-2- нафтоена киселина с 4-хидрЬкси-Ф///6-/4ифенилбутокси/хексил/амино/метил/-1,3-йензендиметанол в горещ органичен или горещ водно-органИчен разтварятел.
    24. Приложение на хидроксинафтоената сол, съгласно всяка от f
    претенции or 1 до 10, във форма на сферично сраствали микрокристали, за получаване на микронизирана хидроксинафтоена сол.
    25. Приложение, съгласно претенция 24, за получаване на микрон: зирана хидроксинафтоена сол, с големина на частиците в граници подходящи за използването й във фармацевтична дозажна $орма,
    - 4 подходяща за приложение чрез инхалация или вдухване· 2б Приложение, съгласно претенции 24 или 25, характеризиращо се с това, че микронизирането се провежда при използване на мелница с флуидна енергия.
BG97767A 1990-11-29 1993-05-25 Benzene-dimethanol derivative, suitable micronizating BG61340B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909026005A GB9026005D0 (en) 1990-11-29 1990-11-29 Drug material suitable for micronisation
PCT/GB1991/002108 WO1992009557A1 (en) 1990-11-29 1991-11-28 Benzenedimethanol suitable for micronisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG97767A true BG97767A (bg) 1994-12-02
BG61340B1 BG61340B1 (en) 1997-06-30

Family

ID=10686212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG97767A BG61340B1 (en) 1990-11-29 1993-05-25 Benzene-dimethanol derivative, suitable micronizating

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5380922A (bg)
EP (2) EP0639176B1 (bg)
JP (1) JP3375626B2 (bg)
KR (1) KR100192196B1 (bg)
AT (1) ATE144244T1 (bg)
AU (1) AU644505B2 (bg)
BG (1) BG61340B1 (bg)
CA (1) CA2099586C (bg)
CY (1) CY2009A (bg)
CZ (1) CZ282996B6 (bg)
DE (1) DE69122780T2 (bg)
DK (1) DK0639176T3 (bg)
ES (1) ES2093812T3 (bg)
FI (2) FI118155B (bg)
GB (1) GB9026005D0 (bg)
GR (1) GR3022088T3 (bg)
HK (1) HK78997A (bg)
HU (1) HU218205B (bg)
IE (1) IE914146A1 (bg)
OA (2) OA09861A (bg)
PL (2) PL167976B1 (bg)
RU (2) RU2197475C2 (bg)
SG (1) SG49741A1 (bg)
SK (1) SK281095B6 (bg)
TW (1) TW309425B (bg)
WO (1) WO1992009557A1 (bg)
ZA (1) ZA919401B (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
PT1169019E (pt) 1999-04-14 2003-07-31 Glaxo Group Ltd Formulacao farmaceutica em aerossol
EP1328278A4 (en) 2000-09-26 2004-06-16 Univ Temple ANALGETIC AND GLUCOSAMINE COMPOSITIONS
EP2127641A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
KR101100614B1 (ko) 2010-09-20 2011-12-29 한국수력원자력 주식회사 농축폐액 건조물의 펠렛화 장치 및 방법과 이를 이용한 유리조성개발 방법
WO2016142582A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation

Also Published As

Publication number Publication date
CZ101993A3 (en) 1994-01-19
EP0639176B1 (en) 1996-10-16
DK0639176T3 (da) 1996-12-23
DE69122780D1 (de) 1996-11-21
OA10024A (en) 1996-10-14
FI982081A0 (fi) 1998-09-28
ES2093812T3 (es) 1997-01-01
CA2099586A1 (en) 1992-05-30
GR3022088T3 (en) 1997-03-31
OA09861A (en) 1994-08-15
HU218205B (hu) 2000-06-28
SK54593A3 (en) 1993-10-06
HK78997A (en) 1997-06-20
FI982081L (fi) 1998-09-28
SK281095B6 (sk) 2000-11-07
CY2009A (en) 1998-02-20
US5380922A (en) 1995-01-10
CA2099586C (en) 2002-06-25
SG49741A1 (en) 1998-06-15
EP0571669B1 (en) 1996-03-06
PL169722B1 (pl) 1996-08-30
EP0639176A1 (en) 1995-02-22
RU2116293C1 (ru) 1998-07-27
FI932422L (fi) 1993-05-27
TW309425B (bg) 1997-07-01
KR100192196B1 (en) 1999-06-15
FI932422A0 (fi) 1993-05-27
BG61340B1 (en) 1997-06-30
WO1992009557A1 (en) 1992-06-11
EP0571669A1 (en) 1993-12-01
DE69122780T2 (de) 1997-02-20
AU9040291A (en) 1992-06-25
IE914146A1 (en) 1992-06-03
PL167976B1 (pl) 1995-12-30
ATE144244T1 (de) 1996-11-15
JPH06503082A (ja) 1994-04-07
FI118203B (fi) 2007-08-31
ZA919401B (en) 1992-07-29
CZ282996B6 (cs) 1997-12-17
HU9301568D0 (en) 1993-09-28
HUT64219A (en) 1993-12-28
FI118155B (fi) 2007-07-31
AU644505B2 (en) 1993-12-09
GB9026005D0 (en) 1991-01-16
RU2197475C2 (ru) 2003-01-27
JP3375626B2 (ja) 2003-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG97767A (bg) Бензендиметанол,подходящ за микронизиране
JP7529667B2 (ja) 改善された特性を有するメチル｛４，６－ジアミノ－２－［５－フルオロ－１－（２－フルオロベンジル）－１ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピリミジン－５－イル｝カルバメート活性化合物生成物、その製造及び製剤化
KR102163368B1 (ko) 플루티카손 프로피오네이트 형태 1의 제조 방법
US20100234469A1 (en) New Crystals Of A Benzoylbenzeneacetamide Derivative
AP323A (en) Drug material suitable for micronisation.
NO180676B (no) 1-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)-salt av 4-hydroksy-&lt;alfa&gt;1 £££6-(4-fenylbutoksy)-heksyl|amino|metyl|-1,3-benzendimetanol og fremgangsmåte for fremstilling derav
CN114957115B (zh) 一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法
SI9200252A (sl) Zdravilni material, primeren za mikronizacijo
RU2818488C2 (ru) Продукт активного соединения метил { 4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил} карбамата, имеющий улучшенные свойства, его получение и состав
IL101798A (en) 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate (hydroxynaphthoate) salt of 4-hydroxy- alpha1-[[[6-4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl]-1,3-benzenedimethanol suitable for micronisation
EP2127641A1 (en) Micronisable form of salmeterol xinafoate
WO2025032259A1 (en) Crystalline compositions
AU2017278484A1 (en) Crystalline pharmaceutical co-crystals of glycopyrronium bromide with lactose
WO2025040154A1 (zh) 一种化合物晶型及其制备、组合物和用途
CN1079146A (zh) 适宜于微粒化的药物材料
CN108558855A (zh) 一种三嗪类盐酸盐化合物的晶型
NZ240788A (en) 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate salt of 4-hydroxy- alpha 1