BG97961A

BG97961A - Aminediole inhibitors of protease

Info

Publication number: BG97961A
Application number: BG97961A
Authority: BG
Inventors: Eric M Gordon; Joel C Barrish; Gregory S Bisacchi; Chong-Qing Sun; Joseph A Tino; Gregory D Vite; Robert Zahler
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1992-07-20
Filing date: 1993-07-16
Publication date: 1995-03-31
Also published as: PL299738A1; CZ143793A3; ZA935243B; MX9304351A; TW243440B; SK76093A3

Description

АМИНОДИОАНИ ИНХИБИТОРИ НА

ПРОТЕАЗА

Ι?.| : 4

И·,.)

III ЛИ ίчас тоящач а патентна ’ I .II. I 1'14) 1! :

I 1О( |-1! I to )4

I 14 (,.ί01’ C.1011 )-) Lt I рУГ)Н)1 ЦИ ,

I I 14

К оя г и

1992 t’oq от бог doit и сътрудници; е аявка изцяло са включени и двет&

споменати по.....горе патентни заявки

Област на приложение

В насгоящото предлаг·а г аминодиолни с ьоонмоннч, ф4рмацет.< ι ично ι |риемли.н*и смеси, сгдьржащи гези аминодиолни съединения, приложими при /чеиенис

Н4, и/или при филактика срещу, синдрома на придобита имунна <СПИН).

Описание на изобретението

С настоящото изобретение се предлагат съединения със следната формула I:

R¹ R² ^А& D^a ---СН — N--сн — D^b--А^ь

А^с (I) к ьдего;

А^л, П¹’ и И'^: ознкчават, независимо и шогуелно:

(1) Бмуород:;

(2) алкил, особено нисш алкил;

(3)

R³—С

II (7) (4) (5) (6)

η- i-ί D^b са избрани, незагжимо (8)

R⁶

I

R⁵—с —о (9) R³—so·— .

t

Μ I IDO

ИЛИ >М е..

формулата:

R⁹’

I

---N ---(СН₂) ---С--1. I.

R¹⁰

I (CH₂)_q—с —

OR¹¹

където I?'·'	н l.'¹³ с.	а с е >- р	зави	съответно с . pgi ιπ ι е Α·^Λ	и н' ^:'
чрез част	I a E-N-	(R^B)-,	Kri 1 О	Е е единична	вр ь зка	И ли
II14 1 1 1-10)1 I·.·	i -ι \| > ί ) I' ,	с: ь < ί ъ \|.	>к а и 1,- ч	1 до Ί аминоιис	1-.?ЛИ! \|И ,,	\|И1>1 то
N.....край е	D £ Ьр .ЗеЛИ	с. А' _ч	v-.di* i-ι	ί (.:> Е е ч. к > от !	!.>“ ИА\|/\| ·	с ί V' ,
когато Е	е част о	т D¹’;
R'·* означа	’ ' · 1 ,, 1 юо	ί делне	н не	за ви с.и мг.:· s

< 1) водород;

(2) а/»кил, и οι: οόνι ιι.· нисш алки/>

~. · енн/· и особено iihgi.ii шш·'ниа;

c:4 р И /Ч J} \а) хt.? i ! |<(.ид11 кло ; или <6) кар^оцикло, например циклоалкил;

!·< ·’ и FA о знач а са < ., ιιοοίιιρλιλ» и »t г.? и с: ю ью г ( ) J. ММО|. ОЦ ; >

(b) алкил, и ас ο δ ено нисш алкил;

\ с ) ар it.··,;

<d) хе герацик/>о;

(е) карбоцикло, например ииклоалкил;

<f) кога-то IA и FA са свързани с οδω, водороден атом,

FA _и ри могат да А-дат съединени заесрчо с юзи водороден атом гага, it да образуват хит egou.it клена прьстенна система, например 5 до 7 членен op i t I сн; и ли \д) когато Е е единична връзка и R⁵ е част от А“ или

А'³, ГА може, заедно с R^w, да сАразува алк и ленова

I грунг-ч със|Ър>КслЩА| например един сю пеу вьглррорни атома, в която R'·³ и FA , заедно с атомите, към R С.)Ю ! L) Cd (_ 6.^: h р ,> Η Н И t..· Op d Зд ,&d I ЦИ K ϊ Al ЧЗС. T X ο

II

С

\ / (СН₂),/

FA, |Α νι FA о.-начават, поотделно и независимо;

(а) водород;

< lx ) -ι. -,ι ιίλ, и ос (j’-ei i nnoiu .·χ··ι я-х <c) ари/д id) карАоцик/ю, > ΐ:·:,ι ιριτ»·ΐί ·ρ цик/\иалкил;

'1 (е?) флуоренил;

<f) хетероцикло;

(g) R®, R* и R'⁵' могат, поотделно и независимо и заедно с въглеродния атом, към който са свързани, да се съединят така, че да образуват моно-·, би- или трициклена карбоциклена пръстенна система <особено когато всеки пръстен съдържа 3 до 7 въглеродни атома), или моно-, би или трициклена хетероциклена пръстенна система;

(h)	алкинил;
(1)	алкенил;	или
	когато Е	е единична връзка и R^ts,	R*· и R	^г са част

от А или А¹'·’, един от R^a, R*¹ или Έ·/⁷ може, заедно с R®, да образува алкиленова група, съдържаща например един до три въглеродни атома, при което R⁷ и R® образуват (заедно с атомите към които са свързани) циклената част:

II

R® означава:

(а) водород;

<Ь) алкил, и особено незаместен нисш алкил или арил, нисш алкил; « <с) R® и R· могат да бъдат съединени, заедно с атомите, към който са свързани, така, че да образуват < ι:;Ι )

R'” и <b) (ci) ( e) <g) i ipъс ) емна система,

Hal IpHI U .'P MOI It ИДИ V. t,( Λ I

с.:· ι (:?ро|ди1:/чн1

•./.ο) las

R*'' ( >.ерииом (,:

е oi inc.,ано по горе;

&ъде съединен заедно с описано по-горе; или

R®⁹ и R¹¹ могат да &ьдсгг съединени атомите към които са свързани, етероци κлен

ПрЪСТВННа noqcj',n(.j на показаното по -горе, :i?oq(. pnq;

ад км ми ί-.

фил;

·» поотделно и независимо и осоаоно нисш ани.··.;

етервцикло;

к а р 1·оцикло, например ιди клоалкил;

R^ МОЖЕ?

опи c ano могат ,

c. ь t · , aaeqno t:11 (.:: г ома ,

R® съединен заедно с R®⁹ .ни, qa t:

ι а к а ,, qa οδρ а ' J X · < ·. I

К<.;р .*·( и»п ,t I S: <

rptji )<;;(, маг ψίΜΜορ караоцикден

Kip bl..·. » (:.'l ι (а) ворорсиц (Ь) алкил, като например незаместен виси» алкил или х идрокси-нисш алкил, циклоалкил- нисш алкил, арилнисш алкил или хетвроцикло-нисш алкил;

< с)	алкенил, и особено нисш алкенил;
(d)	алкинил;
(е)	карбоциклс,	к а т o н а нр и ме р ц и к ао а /\ к и л;
(f )	арил; или
(д)	Р. , . j, j ;· 1 ι. _η	газ ΗΊ за'т.\|но, ИЛ·?·) да обшь:Г.:^:.чва-	I I. р Ъ 3
	ϊ εΐ Κ c:i τι Μ t? L( cl	ел:.· получи кето (С-О) група;

< а)	водор од;
< b)	хидроксилна защи-	ι на	група, например oi.i	4 /1 ζ
(с)	1 .1 С\| a l.·' ЬЦУ	свъ	рзан заедно с R®¹ Tai	К ci >j	както г
	С‘Г нас. ₍?ν·\|Ο 1 Ю ΊΌ\|.Ί(?;	И ι ,и
(d)	R¹¹ може, заедно	с R	¹ ° , д а о б р а в у в а в· р ъ	:? к а	ι а и. а
	че qa се гюаччи υ	: f ι о	група -както е опис	:ане	по-

г ор е..

Ζ е кислород или сяра; и р и q означават, поотделно и независимо, цели числа от 0 до 4;

и негови соли, за предпочитане фармацевтично приемливи соли.

Описаните в настоящото изобретение съединения инхиби..... par размножаваното ιτ.ι ре ι1 гсизируси. Огнен 1ОЕ<а в нас ι оящи го изобретение са предложени методи и фармацевтични смеси (ком..... нозиции) за третиране на за6о/,ели пациенти и/или за предпазване? ог запилявания, г 1ричинявани от подобни патогенни организми

ПодроЬно описание на изоЬретението

Термини те или алкил , използвани в настоящото описание самостоятелно или caio иглст от с}р>\М‘<т I'p'jna, означават незадължително заместени наситени радикали с нормална или разклонена верига, например съдържащи до 12 въглеродни винаги ет Vi л, £:Т ори' тен

Зу тил, лЬутил, уо 8 | г/,ор( >(|ни в настоящото ο значават κ акто а ϊ ο μ а) в η ο ρ м алт ι a с.ити с. a Mi l е..- ι ер ми ни т ι

I Г-НрОГТИ/ι , И .:(,-) ΐρΟΓΤΗΛ , И..... 3’| ТИЛ, !·|<ιτ

- метилпентил, η подоЗни), аместители могат да са един или повече, (2)

И (трос Ο И ( или ип.и I <:т I ис,рокси) ;

I 10(1 оЗни)

Примерт ти оксо (т. е:

LD

I три условие, не т.· т г.·|Η'дми?1 т атом

ITS? Τ' (3) карЗокси;

(4) хало (и осоЗено оЗр/аауъащ трихалоалкил, гю~ конкре тно т рнфлуоромет ил);

(5) г./.н , като например, фенил.....нисш алкокси или

Я¹⁶—[о—(CH₂)_m]„—о--к >()·' то in е ιρτ/,ο 'ivtc:/,(..' о r 1. e.jo '5; и

Γϊ¹'· o'.3T kтнават;

(а) водородi

w.i йлки/·., и особено незамест ен нисш алкил или

а..λ ι··: ο ιί с и -1 тиш а л к и л;

^{( 1} ) <-ιρι··>,\; i/zsiT < d ) етероцикг>о;

< ¢::-)	ар и, >οΐ· <. и;
( 7 )	алкоксикарЬ
ί г 1)	(R¹²)(R¹³)N —с II
	II 0

кьдето R‘^a и R¹³¹ означават независимо и поотделно:

(a) BOCIOpOCU (b) алкил, и осоЬено нисш алкил;

(с::) арил;

\ d > ;·;ε?Ί ероцикло;

< е) каркщикло, например циклоалкил;

vf ) рр -? Ris могат да 5ъдат съединени < заедно с азотните атоми към които са свързани») така., не? да образуват :< ет ероциклен т ц.> ье. > е> j, съдържащ и до 7' ч/«на;

(9) ^12) ^7-^)14-, като например (Ня;1Ч.....);

( .1.0) о

II

R¹⁵— С--N к ъ д с? > о R¹ е з 11 а ч а к а:

<а.> водород;

ib) а/>ки/т, и οΓ.οδΗΗί? нисш алкил;

(е) а рил;

(d) х етероцикло;

( е? ) к а р δ о ц и к ο е.·, к а' г о н а п р и м е р ц и к л о a t\к и л; и л и ( |·. ) pin ρ:ι.ν, ||. ,|·_ν, I ц,_{Д ca} съединени така, но да образуват илки/тено-за група, съдържаща три до пет въглеродни атома; и

R^JW o .-ο-ι.-ч I a'·<—.

(a) H4..!qopoq;

ί I.)) λ.'.ι -..1.-1.--, ΐ'ΐ ocof-OHo > mt. in w/-ι·.и,·,;

(i:.:) алкенил, ι-ι осοδс·) iи нисш аль:енил;

id) /рил;

( е) х е)' е·.¹ рснj,икли;

И) карЬоцикао, каю например циклоа/жил;

-ч) П⁶ я⁵—с—о— .

където R-⁵,	р	7	О ’»?·l· 1 <:'·ϊ Η ΐ'::1 }-’· сА ί ч	поотделно	и
независимп,	1 Н 'С . '. О' и	гни	It? по горо	.~<а l-(^w ч R*’	1-1
R'^z roqini (а	) до (1	) ;	И АИ
) R^lf’’ моят- <.)<-)	i>b() f.’ С	: > е	qι-п ιοи с	., 1 а а ,

1-:-:11.-.то е описано rю~гopt·?;

(11)

R^1S— S0₂--N--I r14 (:l 2) карЬоцикло, например цнклоалкил;

(.13) xи i ероцик ad;

< :1.4) x е -1 ep o ци к л ο о кси;

(15) -Ч'и/.:

(16) алиили арЗонилокси, например нисш

а.- -·, I- и t·,) а | > бон νι а о >. t - -·ί <17) алπ илкарбонилокси (Ιο) цнано;

(19) меркапто;

(20) 1 1 η I;

(21) а/.κηι in/., н..пример нзинил ( i . e.

I η.' I. ο I· η. I · n / -/в a rgyi ia) ;

(22) алкилΊno;

(23) арил I no;

<24) триалкилсилил, например тр и ме ти лс и ли/д (25) азо,(т.е. Fa¹ ^Ο- Ν- , където съгласно дефинираното гю-горе, означава предпочитано водород (така, че да образува οιπ имна група (НО.....Ν ·) ) или незамес.....тен алкил (така, че да образува не заместена алк.оксиимини група - алкил.....0.....1Ч-~) );

и ли (26) <R³··-··*) ., (R¹ ’) М-С (0) -0....., където R^1S и R^:l”^,: означават дефинираноти ιто.....>· оре.

Термин ь ι. алкокси” <..· з> >ачава алкилна група, свързана чрез кислороден мост (-□-); терминът алкилтио означава а/.ги/.ма група, свързана чрезз серен мост (.....S--) ; керминът а/чкоксикарбстнил’' (употребяван в настоящото описание и като к ар δ оалкοι;си'¹) означава алкокси група, свързана къи к а р δо~ нилна група така, че образува естер; терминът алкилкарбонилокси означава алкилна група, свързана към карбонилна група, която карбонилна група от своя страна е ν вързана npt· - » ъм::/>< ·ρ( и ιе*»» мое ι ; и?рминъ> амипо1,-.р бонилокси'¹означава амино група, свързе»на чрез карбонилна група, която карбонилна група or ο-;··.ι страна е свързана чрез кислороден мост; т ерминът алкиламинок.арбонилокси означава алкилна група, свързана чрез аминикнрбонилокси група така, както е описано по.....горе; терминът алкиламинокарбонил означава

3.--.1: или··.; група, in: I: р 3ai la. ι; - амино г р у ι ia , ΐίΟ'ίτο ами1-1о група ст своя страна е свързана чрез карЬонилна гругта: и терминът ¹' а л к и е н о з на ч а в a g в у .в а п е т ι т > > а ал к илна група. 11 о от н о ш е н и е •аместспиι е примерни алкилми групи, терминът а/и: окси и.зки/.

означава конкретно алианс:и група, свързана чрез алкилна група; терминът ”арил - алкил“ означава конкретно арилна група, свързана чрез алкилна група: терминът кегероцикло.....

алкил означава конкретно иетероцикло група, свързана чрез алкилна грУ·' ерминът циклоалкил- алкил означава конкретначава конкретно една или повече един о т спомена > и и у а не io горнит е оЬнсменин, флуоро· енилаАк.ил означава >·.!?нк pt: ι но флуоренилна група, свър : ана чрез алкил. По подоЬен начин, термините алкоксиалкокси , хидроксис^лкокси” , хетероциклоалкокси , аминоалкокси , ¹¹ а ми но к арЬонилоксиалкоксн , х етсроци клокарЬонилалкокси, хетероцнклооксиалкокси, алкоксикарί·οнилалкокси и карЬоксиалкокси означават конкретно алкокси, кокгто е заместен съответно с арил, алкокси, хидрокси, хетероцикло, амино, а минни:ар бонилокси, хете род и клонар5онил, х ет еротдиклоок(- и, алкокси т ар Λοι ιηζ, и к ар кади.

Терминът .·> нисш алкил , използван в наооящото описание самостоятелно или като част ст r друга група, означава незадължи ι е лмо заместопи групи < г. < ι с: * ·.. е описано тю-горе за алкил), сонм· ic лчее:...·.·.. ·. . ътусиг,-· съдкржм) 1 Ь в ьг лсзрирни атома. Нисши етлкилни групи са предпочитано алкилни групи·.

Терминът. алкенил , използван е= настоящото описание самостоятелно или като част си друга група, означава ме задължи ι ежо зам&(. 1ени рауиим/>и с нормална или разклони ia верига (например съдържащи в нормалната еерига 2 до I .<' :оъглероц)ти <:ΐιθ'„·)._(ι най- предпочи ι ано 2 до 8 въглеродни атома), като споменатите радикали съдържат поне една двойна връзка въглерод.....въглерод и които радикали са директно свързани чрез един от въглеродните атоми, които образуват двойната връзка. Следоват е/чни в наето-вци > о описание терминът в и ни γ·. , ттр от ι ени л, бу теяил, печ пенил, чек синил и модобни) така с ъщо и аместет ти г ру пи

Примерни замиетители могат да са един или потече (например 1, 2 или 3) от следниιе групи;

(.1.) а·-., и.л.. и ос. о бе; но нсн. in а/чкил;

(2) арил;

(3) карбоцикло, например) циклоалкил;

\ 4) хе т е р> счд κι к о;

(5) карЬокси;

(6) ;·; <:Л/.е.·;;

(R¹²)(R¹³)N—С--- ;

II о

(В) ци-пкд ( 9 ) а /'. ъ; о у. с. μι к а р 3 они / >;

(10) ι· риа/>килс:илил; или (11) алкинил.

Терминът» ни е ш алкил ,, използван в настоящото описа.» ние самостоятелно или като част от друга група, означава незадължително заместени групи като описаното по-горе за алкенил, които групи съдържат 2 до 6 въглеродни атома в нормалната верига. Нисши алкенилни групи предпочитано са алкенилови групи. '

Терминът.алкинил, използван в настоящото описание самостоятелно или като част от друга^група, означава незадължително заместени радикали с нормална или разклонена верига (например съдържащи в нормалната верига 2 до 12 въглеродни атома, а най-предпочитано 2 до Θ въглеродни атома), като споменатите радикали съдържат поне една тройна връзка въглерод-въглерод и които радикали са директно свързани чрез един от въглеродните атоми, които образуват тройната връзка» Следователно, в настоящото описание терминът алкинил винаги означава както незаместени групи (като » етинил, метил-етинил и подобни), така също и заместени групи. Примерни заместители могат да са една или повече (например 1, 2 или 3) от следните групи:

(1)	алкил, и особено	нисш алкил;
(2)	арил;
(3)	к ар боцик ло, к ат о	на rip и мер ци к лоалкил;
(4)	хетероцикло;
(S)	кар бокси;
(6)	(R¹²)(R¹³)N—с--- 0
(7)	Ц И ΕΤ-ΊΟ,
(ЕЗ)	алко кс и к ар б онил;

(‘7) а л к е н и л; и n и (ΙΟ) ί риалкилсилиa.

Термините. карБоцикло , карБоцик лен или карБоциклена пръстенна система, използвани в настоящото описание самостоятелно или като част от друга група, означават хомоциклена пръстенна 'система (незадължително заместена, наситена или частично ненаситвна) , например) частично ненаситена циклоалкенилна пръстенна система или най-предпочитано напълно наситена циклоалкилна пръстенна система, в която съгласно горната дефиниция споменатите по-горе циклоалкенилна и циклоалкилна пръстенни системи са незадължително заместени. Подобни циклени групи предпочитано съдържат 1 до 3 пръстена и от 3 до 12, (а най-предпочитано от 3 до 7) въглеродни атома във всеки хомоциклен пръстен. Следователно, в настоящото описание термините карБоцикло, карБоциклен и карБоциклена пръстенна система.винаги означават както * незаместени групи — представени от моноциклични групи като циклопропил, циклоБутил, циклопентил,цикло-хексил и циклохептил; Бициклени групи като октаиидропентал-енил, декалин, норБурнил, снироциклохептил (нагтр. спироС2.43 хептил) , спироциклооктил (напр. спироСЗ.43октил), спиро-циклононил (нагтр. спиро14.41нонил) и подоБни на тях; и трициклени групи като адамангил .....така и заместени групи._f Примерни заместители са един или повече (например 1, 2 или 3) от следните групи;

(1) алкил, и осоБено нисш алкил;

(2) хидрокси (или защитен хидрокси) ;

(3) ало;

(4) (6) (7) (В) (R¹²)(R¹³)N —с

II о

(<?) алкилкарбонилокси, напр. нисш алкилкарбонилокси;

(10) ари лк ар бонилокс и;

(pis) (Ri-s) у_ , например амино (Н_Ж1М--) ;

алкокси;

(13) ариА, например в случаите, когатс» споменатата ар μ» лна

I' pyna е свързана чрез единична връзка или е кондензирана къm cпоменататa к ар δоцик лена г р упа (напр., така, че да образува тетрахидронафтилова, инданилова или инденилова група), като така получената арил—карбоцикло част е свързана чрез к а р δ о ц κι к леката г р у η ат;

(14) иетероцикло;

иетероциклоокси;

(16) арилокси;

(1В) алкилт ио;

арилтио;

R¹⁵· (20)

IT.

(21) алкенил;

(2 2) а л κ νι ни л; и ли (23) триалкилсилил.

Термините ар или арил, използвани в настоящото описание самостоятелно или като част от друга група, означават хомоциклени незадължително заместени ароматни групи, за предпочитане моноциклени или бицйклени групи, които в пръстенната част съдържат от 6 до 12 въглеродни атома (например фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, бифенил и подобни. Следователно, в настоящото описание термините ар и арил винаги означават както· незаместени, така и заместени групи. Примерни заместители могат да бъдат една или повече (напр. 1, 2 или 3) от следните групи:

(1) алкил, и особено нисш алкил;

(2) алкокси;

(3) хидрокси (или защитен хидрокси);

(4) хало;

(5) (R¹⁼⁹) (R^13!)N-, например амино (H^N-) ;

(ά·) алкилтио;

(7) меркапто;

(8) нитро;

(9) циано;

(10) к ар бокс.и;

(11) к а р б с> а к о к с и;

(.12) карбоцикло, например в случаите, когато. споменатата карбоцикло група е свързана чрез единична връзка или е кондензирана към споменатата арилна група (напр. така, че да образува тетрахидронафтилова, инданилова или инденилова група), като така получената карбоцикло-арил част е свързана чрез ариловата група;

(13) (R¹²)(R¹³)N—С---- ;

(14) (R¹²)(R¹³)N---S0₂---- ;

R³— С--N ---

където R*'’’’ означава;

(a) водород;

(b) алкил, и особено нисш алкил;

(c) арил;

(d) х етер оци к ло;

(e) карбоцикло, като циклоалкил; или (•f) R^1Z може, заедно с R³, да образува алкиленова група, която съдържа три до пет въглеродни атома;

(16) R3 — _SQ N--- .

I

R^{17 18 19} (17) фенил;

(18) алкилкарЬонилокси, като нисш алкилкарбонилокси;

(19) арилкарбонилокси;

(20) арилтио;

(21) хетероциклоокси;

(22) арилокси;

(23) алкилтио; или (24) алкеиил.

Термините арилкарбонилокси или арилокси, използвани в настоящото описание самостоятелно или като нает от друг а група, означават арилна група, която е свързана чрез карбонилна група, като споменатата карбонилна група е свързана чрез кислороден мост; терминът арилокси означава арилна група, свързана нрез кислороден мост; терминът ”арилкарбонил означава арилна група, свързана чрез карбонилна група; терминът ариламинокарбонил означава арилна група, свързана чрез амино група, която амино група от своя страна е свързана чрез карбонилна група; и терминът ‘арилтио означава арилна група, свързана чрез серен мост.

Термините халоген или хало,използвани в настоящото описание самостоятелно или като част от друга група, означават хлор, бром, флуор и йод.

Термините хетероцикло, хетероциклен или хетероциклена иръстенна система, използвани в настоящото описание самостоятелно или като част от друга група, означават ароматна или неароматна циклена група, която е незадължително наситена, напълно наситена или ненаситена — напри мер 4 до 7 членна моноциклена, 7 до 11 членна бициклена, или 10 до 15 членна трициклена пръстенна система - която има поне един хетероатом в поне един въглерод-съдържащ пръстен. Всеки пръстен от съдържащата хетероатом и етеро-циклена група може да има 1, 2 или 3 хетероатома, избрани измежду азотни «•I·

20.

атоми, кислородни атоми или серни атоми, като при това азотният и серният хетероатоми са незадължително окислени и азотните хетероатоми са незадължително кватернизирани. Хегероцикло групата може да е свързана към произволен хетероатом или въгле?роден атом,

Примерни моноциклени хетероциклени групи са пиролиди нил, пиролил, пиразолил, оксетанил^пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазоил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрахидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-о к с оп и η е р а з и н и л, 2-оксопиперидинил, 2-о к с οпир олод и ни л, 2оксоазепил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетратетрахидропиранил, морфолинил тиаморфолинил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон, 1,З-диоксолан, и тетрахидро-1,1.....диоксотиенил, като и подобни на тях.

Примерни бици клеми хетроциклени групи са индолил, бен зоти а золил, бен зок с а з олил, бен зотиенил, х и нок ли динил, хинолинил, тетрахидрои зохинолинил, и зохинолинил, бен зимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, цинолинил, хиноксалинил, индазолил, пиролопиридил, дихидроинда золил като г руната:

фуропиридинил· < като фуроС 2,3-с 3 пиридинил, фуроСЗ, 2-Ь 3 пиридинилЗ’ или фуроС2,З-Ь 3пиридинил) , дихидроизоиндолил, дихидрохима золинил <като 3,4—дихидро-4-оксо-хинозолинил) и подобни на тях.

21.

Примерни трициклени хетероциклени групи са карбазолил, бензиндолил, фенантриолинил, акридинил, фенантритридинил, ксангенил и подобни на тях.

От изложеното по-горе следва, че навсякъде в настоящото описание термините хетероцикло, хетероциклеи и хетероциклена пръстения система означават както незаместени, така и заместени групи. Примерни хетероцикло заместители могат да cat една или повече (напр. 1, 2 или 3) от следните групи:

(1) алкил, и особено нисш алкил;

(2) хидрокси (или защитен хидрокси);

(·.„) хал о;

(4) оксо (т.е. =0) ;

(5) (R^{1 =} )(R¹³)N—, като амино (H^N-);

(6) алкокси;

г (7) карбоцикло, като циклоалкил;

(8) карбокси;

(9) х е т е р оци к /'·. оо к с и;

(10) алкоксикарбонил, като незаместен нисш ал к о к с и к ар бони л;

(11)	(r¹²)(r¹³)N— С — II η
(12)	и меркапто;
(13)	хидро;	-
(14)	циано;
(15)	к а р б о а л к о к с и;

(16) (_Ri2)_(R13_)N---S0₂---- ;

(17)	R³ — С--N --- 1' ^: 0 R¹⁷
(18)	R³ — S0,--N--- . I R¹⁷
(19)	арил;
(20)	а /> к и л к а р & о н и л о к с и;
(21)	а р и л к а р δ гзни ло к с и;
(22)	ар и/ кг и о;
(23)	арилокси;
(24)	алкилтио;
(25)	формио.

Терминът ”хетероциклоокси означава етроцикло група, свързана чрез кислороден мост; и терминът хетероциклокарЬонил означава хетероцикло група, свързана чрез карйонилна г ру п а.

Терминът хидроксил защитна група”, използван в настоящото описание, означава всяка група, за която е известно

или която	е в състояние да действа като хидроксил защитна
група (от	типа групи, описани в Protestive Groups in

Organic Synthes;». s, автори T.W Green, John Wiley and

Sons, 199.1, или Fieser&Fi eser . Примерни хидроксил защитни групи са Ьензил, триалкилсилил, ацетат и Ьензоат.

ПзрмимъI карбокси, използван в настоящото описание самостоятелно или като част от друга група, означава карЗориклена кисела група .....СООН.

Терминът аминокиселина, използван в наетоящото описание самостоятелно или като част от друга група, rip eg πoч и ί а н ο ο з на ч а в a г p у па т a:

където R^4ei и Rv» означават, поотделно и независимо;

(1) водород;

(2) алкил, и осоБено нисш алкил;

(3) алкенил, и особено нисш алкенил;

(4) арил;

ί 5) х е-г ер оци к ло;

< 6) к а μ- Б о ц и к /\ о;

(7) Ri® и R*** могат да Бъдат съединени, заедно с въглеродния атом към който са свързани, така, че

	да оБразуват карБоцикло група -	като	4 до Ί членен
	карБоалкилен пръстен; или
(8)	R^1GJ и R^ao могат да са свързани	така,	както е
	дефинирано за R^ao по--долу;
F'<³⁰ о значава:
(1)	водород;
(2)	алкил, и осоБе?но нисш алкил;
<3)	арил;
(4)	хетероцикло;
(5)	карБоцикло, каю циклоалкил; или
(6)	R¹*³ и R^i4> могат да. Бъдат съединени,	заедно с
	атомите към който са свързани,	Ϊ с-А К сЛ f	че да
	образуват хетероцик/чена група	— като	4 до 7 членен

наситен моноциклен пръстен, който пръстен може да е незаместен или заместен от групи като;

<1) водород;

(ii) алкил, особено нисш алкил;

(iii) алкенил, особено нисш алкенил;

(iv) стрил, например когато споменатата арилна група е свързана чрез единична връзка или е кондензирана към споменатия моноциклвн хетероциклен пръстен така, че да образува ненаситена

J*'·· бициклена хетероциклена пръстенна сит. тема;

<v) х е т е р о ц и и л и;

(vi) мерканто;

) алкокси;

(viii) карбон,икло, като циклоалкип, например където споменатата циклоалкилна група е свързана чрез единична връзка, или е к онд ензир ана или с пирοк онд ензирана к ъм с поменати я моноциклен хетероци к лен пръстен така, че да образува наситена бициклена хетероциклена пръстенна система;

<iх) хидрокси (или защитен хидрокси);

(x) арилокси;

(xi) алкилтио;

(xii) ари/утио; или (xiii) оксо.

□писаните по-горе аминокиселинни части вк/»»чват например части, съдържащи се в D и L аланин, аспарагин,, аспаргинова киселина, аргинин, цистеин, глицин, глутамин, глутами нова киселина, хистидин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, серим, хомосерин, треонин, триптофан, тиросин, валин, хидроксивалин, ·норлевцин, норвалин, фенилглицин, циклонексилаланин, тре т. бутилглицин, (трет. левцин) , хидрокси-трет.-бутилглицин, аминомаслена киселина, орнитин и циклолевцин, и пред пони тано (когато R¹®* и R⁵*⁰ са съединени, заедно със свързаните към тях атоми) пролив, 4-хидрокси пролин, пироглу т анинова киселина, азетидин карбокси/това киселина, киселина, пипеколинова киселина, индолин-2-карбоксилова г е т р а х и д р с<- 3 - и зох и но ли н к ар б о к с и лов а к и с е ли н а,

Използваният в настоящото описание термин пептидна верига означава две или повече аминокиселини от описаните по-горе видове, които са свързани чрез пептидна връзка -(C(O)-N-)„ >

I

N-краища та на описаната по-горе киселина(и) означават групата —N<R^ao)~

Използваният в настоящото описание термин сол(и) означава кисели или базимни соли, образувани с неорганични и/или органични киселини и основи. Както е използван в настоящото описание, терминът сол(и) включва и амфотерни (вътрешни) соли, каквито са кватернерни амониеви соли като например алкиламониеви соли. Предпочитани са нетоксични, фармацевтично приемливи соли, но биха могли да се използват и други соли, например получени при с:ъспЕ<етни етапи от процеса за изолиране и пречистване на някои съединения.

Примерни кисели добавени соли са ацетат, ауинат, алг инат, аспартат, бензоат, бензолсуЛфонат , бисулфат, бутират, цит рат , камфорат , камфорсулфонат, цик/мл и.нтанпро · пионат, диг/мпкона 1 , додсцилсулфа г, е*тансулфонат , фумарнт , глюкопентоат, глицерофосфа т, хемисулфат, х ептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, 2-нафталинсулфонат, никотианат, оксалат, пектинат, персулфат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, тосилат. и ундеканоат.

Примерни базични соли са амониеви соли, соли на алкал ни метали като натриеви, литиеви и калиеви соли, соли на алкалоземни метали като калциеви и магнезиеви соли, соли на органична основа като дициклохексиламин, N-метил-D-rлюкамин и соли на аминокиселини като аргинин, лизин и подобни на тях. Базични авот-съдържащи групи може да са кватернизирани с реактиви, като например нисши алкилни халиди (метилови, етилови, пропилови и бутилови хлориди, бромиди и йодиди), диалкилни сулфати (напр. диметилови, диетилови, дибутилови и диамилови сулфати) дълговерижни халиди (напр децилови, лаурилови,мистрилови и стеарилови хлориди, бромиди и йодиди) аралкилови халиди (напр. Ьензилови фенетилови бромиди) и други подобни.

I I а с т о ящо т о и в о б р ет е ни е о б х в а ща в с и ч к и с ъ е д и и е н и я, които съдържат частта:

R¹ R² а ¹ I — D^a--CH — N--CH - D^b — и по-конкретно съединения, които инхибират ретровирусна, предпочитано HIM, протеаза.

Настоящото описание обхваща също лролекарства и солвати посочени в изобретението съединения. Използваният в настоящото описание термин пропекарство означава съединение, което, след прилагане на пациента, се преобразува чрез метаболични или химични процеси така, че се получава съединение с формулата I, или негова сол и/или солват. Виж Н.Bundgaard, Drugs of the Future, 16 (5), 443-458 <1991); и H. Bundgaard <Ed) , Drugs o-f Prodrugs 1985 Elsevier (Amsterdam), и двете включени в използваните за настоящото описание литер a iу рни и зточници.

Солвати на съединенията с форму/ъа I са предпочитано хидрати. Обхванати са и тафтомери на съединения .от изобретението, като например гюлукетали на хидроксикетони, енолна.....

та форма на кетони и подобни на тях.

Ако не е посочено друго, навсякъде в настоящото описание началната дефиниция за група или термин е валидна за тази група или термин. Следователно, изброените в настоящото описание примерни групи са пояснителни и неограничаващи. Конкретно предимство за постигане на еднозначност е такива групи да се предхождат от термините особено или предпочитано. Навсякъде в настоящото описание групи и техни заместители могат да се изберат така, че да се осигурят стабилни части и съединения.

Настоящото изобретение обхваща всички стереоизомери на съществуващи до момента съединения. Конкретни стереоизомери на посочени в настоящото изобретение съединения могат, например, до голяма степен да са свободни от други изомери или може да са смесени със, например рацемати или всички други или други, стереоизомери. Хиралните центрове на настоящото изобретение може да имат S или R конфигурация съгласно дефинициите от IUPAC 1974 Recommenda 11 oi»s.

По-go/чу сле-?два описание на примерни методи за получаване на съединенията от настоящото изобретение. Използвани в методите реакционни условия като температура, количество реактив, налягане, време за реакция, атмосфера и разт в ори тел са лесно разбираеми за специалисти в областта.

В следващите по- долу реакционни схеми:

Q¹· и 0^я означават, поотделно и незави с имо:

(1)	R³—С---- ’> II Z	(5)	0 _Вз _o II R³—S—c-- ;
(2)	R³—so₂— ;	(6)	R^s Z 1 и
(3)	R³—N--S0₂--- ; 1		. 1 II R⁵—C--0--C —
	R⁴			или
(4)	R³—N—C-- ; 1 II	(7)	R³—SO — V ·

Където е указано, предпочитано се използват посочените по-горе групи 0^Ди Q⁵⁸, тъй като те правят небазични азотните атоми, към които са свързани. За да се получат съединения оТ настоящото изобретение, в които съединения А^л и/или А^ь са някоя от посочените по-··горе групи (1) до (7), в описаните по-долу реакционни схеми не е задължително да се отстраняват групите П¹ или GP. За да се получат' съединения от настоящото изобретение, в които съединения А⁴· и/или А^ь с.а различни от посочените по-горе групи (1) до (7), D¹ или GR могат, например), да са:

I

R³—С--- R⁵—-С о С--II и** |

R⁷ (особено трет. бутоксикарбонил (Вос) или карбобензилокси <СЬг) ), които образуват съответно амидни или карбаматни групи» Тези последно споменати групи може да се отстранят и да се заменят с желаните А или А¹³ групи съгласно методи, добре известни в техниката. Групите Q* и Q® са подбрани така, не да са стабилни при условията, използвани в описаните по-долу реакционни схеми - с изключение на условията, използвани ори незадължителното им отстраняване.

СР означава:

(1) водород; или (2) алкил.

Където е указано, предпочитано се използват споменатите по-горе СР групи, тъй като те правят Ьазичен азотния атом, към който са свързани. Примерни G!³ групи са водород, незаместен нисш алкил, алкенил-нисш алкил и арил—нисш алкил. За да се получат съединения от настоящото изобретение, в които съединения А^ е някоя от посочените по-горе групи (1) или (,ζ) , в описаните по-долу реакционни схеми не е задължително да се отстранява групата GP. За да се получат съединения от настоящото изобретение, в които съединения А*= е различна от посочените по-горо групи (1) или (2), (>Р може, например, да бъде Ьензилна група. Бензилната група може да се отстрани и да да се замести с желаната (Т‘ група съгласно добре познати в техниката методи. С изключение на условията, използвани за отстраняването им, групите СР са подбрани така, че да са стабилни при условията, използвани в следва щите по-долу реакционни схеми.

В описаните по-долу реакционни схеми, когато се желае отстраняване на групите CP , Q²⁵ и/или Q“* и свързване на така получените амино групи с други от групите н^л, н^ь и/или , се прилагат добре известни на специалисти в областта методи (като примерните методи (0), (Е) и (F) от реакционна схема

11). Относно примери за амино защитни групи и тяхното отстраняване, виж Brrene, Protective Groups in Organic Sy n t h es i s , J ο I m W :i. ley (.1. 99 1) .

Реакционна схема 1

Получаване на междинни вещества

МЕТОД (А) ch₂n

NaCH₂

СН--СНО

VIII тСРВА редуциране , р еа кци я ι ю Wi 1.1 i U

R⁹

Q¹-- HN CH —CH==CH₂

МЕТОД (В) редуциране

IX

Както	е	показано в	Реакционна со-	:ема 1 ио-горе, по
методи (А)	д о	(Е) може	да се получат	междинни вещес.1 ва,
и зползвани	за	получаване	на съединения	с формулата I. Из-

ходни съединения II могат да се получат лесно ог специалисти в областта, като се приложат добре известни в техниката методи, например описаните от Вгееие.

Съгласно Метод (A), N- защи тена аминокиселина II се преобразува в междинна реагираща (не е показано), например в киселинен хлорид, при реакция с тионил хлорид или оксалил хлорид, или в смесен анхидрид (при реакция с хлороформиат с формулата Cl -С (0) -CR-·’¹ , където R⁵*¹ е незаместена нисша алкилна група) и слее; това да се обработи с диазометан, за да се получи диазокетон III. При обработка на III с НС1 се получава '-хлоркетонът IV, който се превръща в хлорхидрин V чрез редукция и след това, чрез взаимодействие с основа, в епоксид VI - съгласно добре известни в техниката методи (виж Hand a et al., Eur. Pat,. Appl . 346,847; Ricli et al., J. Med. Chem. , 34, 1222 (1991) ). Например, '-хлоркетон IV може да се редуцира чрез агент за хидридна редукция (напр. литий алуминиев хидрид, натриев Борохидрид, литиев и/или калиевселектрид, калиев борохидрид, диизобутилалуминиев хидрид и подобни на тях) така, че да се получи хлорохидрин V, който от своя страна да се превърне в епоксид VI чрез обработка е основа (напр. натриев или калиев хидроксид, натриев или калиев хидрид или алкиламинна основа /напр. триетиламин/). Алтернативно, съединение III може да се обработи с: НЬг така, че да се получи ' --бромкетон, който съответства на «(-хлоркетон IV. Съответният </-бром кетон може да се получи или да се използва във всеки от случаите, когато в предложената

Реакционна схема се получава или се използва лоркетон IV (например за лор охидрин V)

Маже получаване се използва на (В), който се al основава на , Европейски бромохидрин, алтернативна процедура,

Метод известни в техниката методи

Е<а редукция на защитена аминокиселина като използЕ^ания при алуминиев хидрид или

Sac,, 82, 3866 (I960) динна боран (виж .> ^г.>

) или при редук реакцията реактив патент 356, (Brown et

3) .	Този метод в·ключ
I I	go	алкохол	V11,
може	да бъде	ли ти й
al .	ч -	1. Amer.	hem.
ЦИЯ	на	смесена	меж-

за (образувана както е описано по.....горе) чрез агент х идридна реду кция, al», J. Amer, Chain« може да сс окисли н а ηρ и м е ρ н атр ие е?

Ьор ох и д рид (Cor е 1 i et.

Sot::., 98, до алдехид

6417 (1976) ). Алкохолът

VI. I хром (VI), (Evans at al,, J. Org но процедури no Moffat.

Chern.,

47., 3016 (1982) ), (Albright et al и/чи съглас

Chem.,

0,

1107 (1965) ) или Swern (Swern et al. , (1978) епоксида (Corey et

Алдехидът VIII може? да се π μ > е εϊ ъ р н е д и р е? к т η о

VI чрез реакция със сулфониев или арсониев илид al. , J . Amer ,

Chem. Soc. , 87, ; Still

J» Amer

128 индиректно съгласно реакция no Wittig или Peterson (Peterson , <1 „ Огд,· СНет. ,

5, 780 (1.968) ), получава олефин IX, последвано от епокс.идиране с реактив като напр мета-··:·:лоропербензоена киселина (тСРВА) , пероцетна киселина и подобни на тя

Съгласно Метод (В), алдехидът VIII също може да се получи от естер на карбоксилната киселина на киселината II («е в показано) или чрез редукция на метил

у. идроксамат с литий алуминиев хидрид (Castro et al., Synthesis, 676 (1983)) и алдехидът Mill да се превърне в егюксида VI по описания по· горе начин.

Реакционна схема 2

Получаване на съединения с формулата I, когато

А* = А^ь и D- = D*³

МЕТОД (А)

R⁹

I

Qi— HN--СН

VI

Q³— NH₂

Qi— nh _сн _сн __сн₂ — N — СН,--CH —CH —NH -Q¹ _х I ’ I

X ОН он “(Q¹) u R’

R⁹ |

Реакционна схема 2 (продължение)

МЕТОД (А)

R’

Q³~NH₂ |

VI ------► Qi—HN —CH —CH-CH_rNH

VI

МЕТОД

XIV редуциране

м4

Реакционна схема 2 (продължение)

37.

МЕТОД (D)

R⁹

I

Q¹—ΗΝ —СН

XIII —СН I он —СН₂ —ΝΗ

Q³

IV

-Q^l-HN

R⁹R

II —СН —СН--СН₂—N — СН, — С--СН —NH -Q¹

I I *

OH Q³θ

XV

I редуциране

-------------х

МЕТОД <Е)

R⁹ .СН₂

Q¹— NH -СН -СН

V.

N3“ I

----м- Q¹—HN —СН —СН

I

ОН —СН₂—N₃

XVI редуциране» I

Q1-HN —СН —СН —СН,—NH₂I он

XVII

Реакционна схема 2 (продължение)

1) IV

МЕТОД

2) редуциране хш р ед у к ни онно а ми н и μι а ι ·ι е (вкарване на амюно група)

X

Показаната по-горе Реакционна схема 2 илюстрира Методи (А) до <Е), които може да се използват за получаване на съединения с формулата. I и кьдето А* и D· имат съответно същите

значения

като A^to и В^ь (симетрични съединения).

Метод <А) започва с обработка на два еквивалента от

егю ксида	VI с един еквивалент CF-NH», където GP предпочитано
означава	водород, незаместен нисш алкил, алквнил-нисш алкил

(напр. алил) или арил-нисш алкил (напр. Бензил), в частност Бензил, както е описано по-горе, и следващо нагряване в разтворител като метанол или диметилформамид (Parker et al., Chem. Rev., 59, 737 (1959)); относно алтернативни условия виж Posner еt al. , J. Amer. Chem. Soc. , 99, 8208 (1977) ;

Overтаи,	J. Org. Chem., 50, 4154 (1985); Tetrahedron Lett.,
27, 2451	(1986), при което се получава аминдиол X.
По	доБре известни на специалисти в областта методи

(Breen) може, по избор, се. отстранят крайните групи Q¹ на аминдиол X и полученият Бис-амин XI да се свърже към Nзащитена аминокиселина или пептидна верига (получена съгласно стандартните техники за твърдо или разтворено вещество, виж Eodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry; pp. 98-150, Spr i ngl er~Vc?r 1 ag, 1984, където Q⁵⁸ има посоченото по-горе значение и е съвместима с условията, из—

ползвани

в реакцията за свързване), използвайки реактив като

дициклгзмексилкарБодиимид (DCC) , 3~ети/т.....3 ' -· (диметиламино) пропилкарБодиимид (EDCI), Бис.....(2-оксо-З-оксазолидинил)-

фОСфИНОВ

хлорид (В0Р-С1), Бензотриазол-1-илокси-

трие<диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (BOF реактив т рие: (диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР реактив) , дифенилфосфорил а зид (DPPA) и подобни, за да се получи аминдиол XII. (Относно други методи, виж Bodanszку,

Principles of Peptide Synthesis, pp. 9-58, Springler-Ver1 ад (1984) )· B N-защитена аминокиселина или пептидна верига, v е цяло число от 1 до 4. Когато, в бис-амин XI, GP е водород, свързаният с него централен азотен атом (централен

амин) може, по избор, с	;ja бъде защитен. Както тук, така и в
следващите Реакционни t	:хеми, централният амин при необхо-

димост може да е защитен чрез известни в техниката защитни групи, например арил-алкилна група като бензил или тритил, алкенил-алкилна група като алил, а също и чрез групи, които образуват (заедно с централния азотен атом) карбаматна или амидна група.

Описаните по-долу Методи (В) go (F) илюстрират алтернативи за получаване на съединение X, което може, по избор, да се обработи допълнително съгласно описаното по-горе за .Метод (А).

При Метод (Е<) процесът може да протече? на етапи, като един еквивалент от епоксида VI се обработи с един еквивалент или с излишък на първичния амин или амоняк (LP-NH_a), за да се получи амино алкохол XIII, който от своя страна отново се свързва към епоксида VI и се получава X.

При Метод (С) процесът може да се осъществи на етагти, като се обработи един еквивалент от епоксида VI с един екви-

валент	или с излишък на	1 ТЬрВИЧ) )И я	амин или	амоняк	(Q
така,	че да се получи	амино алкохол XIII,	който	ΟΊ	г С&ОЯ
страна	отново може да се	свърже? с	епоксида VI	и д а (	::: е?	получи

X.

При Метод (С) процесът може да се осъществи чрез реак41 ция на два еквивалент a or хлор кетон a IV (или съответния бромкетон) с един еквивалент от спомена тия по--горе първичен амин или амоняк (β³*—МНя», където СТ·⁵ означава предпочитано бензил) така, че да се образува дикетоаминът XIV, който може да се редуцира до аминдиол X чрез агент за хидридна редукция, като литиев алуминиев хидрид, натриев· или калиев борхидрид, литиев или калиев селектрид' (т.е. литиев или калиев три-сек-бутилборхидрид), диизобутилалуминиев хидрид и под.

При Метод (D) етапната процедура може да се осъществи чрез свързване на споменатия по-горе амино алкохол XIII с хлоркетона IV (или със съответния бромкетон) [Gordon et al., J. Ogg. Chem.. , 51, 3073 <1986)1 така, че да се получи кетохидроксиаминът XV, който се редуцира съгласно описаните погоре методи.

При Метод (Е), веригата на еиоксида VI може да се разкъса чрез азиден анион, например чрез обработка с натриев а зид, и да се получи а зидоалкох олът XVI [Ingham et al., J. Org. hem., 21, 373, (1956); Rosenberg et al., J. Med. Chern., 32, 1371 (1989); Sat io et. al., Tetrahedron Lett., 30, 4153 (1989)3. Азидо-частта може да се редуцира до амина, напр. чрез хидриране нас; F'd/C или чрез обработка с трифенилфосгин LVaultier et al., Tetrahi dron Lett. , 24, 763 (1983)3. Полученият аминоалкохол XVII може да се свърже с епоксида VI, или с хлоркетона IV (или със съответния бромкегон) и чрез редуциране? по описания по.....горе начин да се получи аминодиолът XVIII.. Централният амин може, по избор, да бъде защитен както е описано по-горе и групите Q^x да се отстранят (по избор), след което получените амини да се свържат към аминокиселини или пептидни вериги така, както е описано по-горе»

При Метод (F) , аминоалдехидът VIII може да взаимодейства с винил органомвтален реактив с формулата СН_а=СН(М), където М е метал -съдържаща част, като винил литий, винил магнезиев бромид и подобни на тях, и да се получи алилният а /\ к о х о г·. XIX . □ л е и но ват а ч а с т м о ж е, ч р е з о з он о л и з и р а н е, д а с е разцепи окислителни до алдехида, или съединението XIX да се превърне в съответния диол (не е показано) чрез осмиев тетраокис или калиев перманганат, последвано от разцепване (с натриев париодат) на диола така, че да се получи алдехида. Слее? това алдехидът XX може да взаимодейства с а ми ноалкохола XIII при условия на редукционно аминиране (например), хидриране над PD/C или реакция с натриев цианоборхидрид, където Q’^:s означава водород или бензил, виж Hudlicky, Reduction in Organic Chemistry, стр. стр. 134-136, John Wiley, 1984) и да се ϊ το/чу чи съединение X.

Реакционна схема 3

А- / дь _и d- / D*

МЕТОД (А)

	R^9b ,_k ^{1 *}Q^lb—HN —CH —·	_XCH₂ CH XXI
R^9a
i. 1 ~—HN —CH — CH-CH ₂—NH \| I
or
OH	R^9b 1) Q^,b—HN -CH
ХШ	-C —CH₂C1 ХХП
’	2) редуциране	II 0
R^9a 1	R^9b 1
illN “Vii VHj ·“ΓΝ Cllj *vll ““Vll —
oh Q³	1 OH

XXIII

1) -Q^,a свързващ реактив

R18. _R19.

R^9b

I —CH — NH-Q^lb oh Q³

XXIV

1) —Q^lb

R^V* R9b

I I

NH—CH -CH — CH₂-N-CH₂ —CH-CH —NH

I ι i

OH Q OH

XXV

Реакционна схема 3 (ιпродължение)

МЕТОД (В) хн_г

Ц

R⁹·

I ¹

Q —HN — СН -СН

VI редуциране

ΝΓ

.........— »

Q^u

XXI

XVII

R9.

I

Q¹·—ΗΝ—СН _R9b

I

СН₂ —N -СН₂-СН

СН, =СН₂ редукционно

XXVI

МЕТОД

СН, =СН(М)

СН₂ —NH XXVII

R⁹·

I

Q‘*-HN -СН—СН — СН₂ —N -СН,-СН ¹ Дз ‘ 1 он Q³ он _R9b

I

-СН —NH—Q^lb

ХХШ

45.

Показаната по-горе Реакционна схема 3 илюстрира Методи (А) до (С) , които могат да се използват 'за получаване на съединения с формулата I Г където fi· е различно от А¹’ и/или D- е различно от D^te (асиметрични съединения)J съгласно процедури, аналогични на използваните в Реакционна схема 2. При Реакционна схема 3 и в следващите след нея, добавените към частта символи а и Ь (напр. R**·“) означават тези групи, които задължително присъстват съответно в частта А*D*-- или А^ь~D^to- на съединения с формулата I, или, в случаите Qi··* или qs8« и qίь» или Ο'-·³, означават тези групи от съответната страна на молекулата. Във всички останали случаи частите, към които са добавени симво/ште а или Ь, са дефинирани съгласно описаното по-горе (напр. R**·* е дефинирано както - независимо от факта, че споменатите части могат да са дефинирани независимо и поодтделно (напр. R⁴’* може да гбъде дефинирано независимо or Η’***»).

Метод (А) от Реакционна схема 3 започва със свързване на аминоалкохолът XIII. към епоксида XXI С за получаването на епоксида XXI виж Метод (А) ог Ре?акционна схема 1 '1, или към хлоркетона XXII Г. за получаване на хлоркетона XXI I виж Метод (А) от Реакционна схема 1; съответният бромкетон може да се получи и съгласно описаното по-долу3 , последвано от редуциране, при което се получава несиметричният аминодиол XXIII. По избор, групите Q¹* и Q^lte могат последователно да бъдат отстранение и получените амини да бъдат свързани с N-защигени аминокиселини или пептидни вериги така, че да се получи съединението XXV. Когато означава водород, свързаният към него централен амин може, по избор, да бъде защитен както е описано πα-горе.

Подобни съединения могат да се получат по Методи (В) и <С) от Реакционна схема 3 съгласно процедури, аналогични на използваните в Реакционна схема 2. Конкретно, Метод (В) от Реакционна схема 3 може да се изпълни съгласно процедури, аналогични на описаните за Метод (Е) от Реакционна схема 2; Метод (С) от Реакционна схема 3 може да се изпълни съгласно процедури, аналогични на описаните за Метод (Е) от Реакционна схема 2. По избор, защитата на асиметричните диоли XX.VI и XXIII може да се отстрани и свързването им да се извърши както е описано по-горе. Когато GP означава водород, защита-

та на	свързаната с	него група на	централния	амин може,	по
и збор	и във всеки	о г д е (\ен с лу ч а й	, да бъде	огстранена	по

описания по-горе начин

Реакционна схема 4

Получаване на съединения c формулата I, когато

R* и/или R² = водород

МЕТОД (A)

R²

I (Pro)- HN-CH-CH

I

OH

CH₂ — NH — Q^lb ’

XXVIII

-(Pro)

R² ► H₂N- CH — CH — CH₂ -NH— Q^lb

OH

XXIX

R^9a _ I

Q — HN-CH-CH

VI

X_H2 '*4 or r9.

, I

Q- HN-CH-CH -CH₂

I

OH

R^9a

1) Q^U-HN- 0H-C-CH₂-Cl ; 2) редуциоане

II

IV ⁰

R²I

NH— CH-CH-CH₂ — NH—Q

OH

XXX

2) -Q^la ¹ R^20a 0 ^Jva•OH ;

va

R^9a

- CH - CH — CH₂

OH

R²

N-CH λ'

С-Л1Ц. pt aK ТИВ

R^,8a r!9.

Q^2,f-N—c'-C-l· l·

R^20a 0 va

R^9a

NH- CH - CH ¹ OH

1)-Q^lb _R18b

R19b

-CH — CH₂-NH-Q^lb °^H XXXI • свързващ , p θ a k t и в

R²

I ch₂—n — ch

I

A^c

ХХХП

Реакционна схема 4 (продължение)

МЕТОД (В)

R⁹·

Q¹*—HN —CH — CHO

Ph₃P=CH-R* .. —--------► Q>*

HN

R⁹*

СН

CH = CH-R

XXXIII _p9a

Q^U-HN-CH-CH I \0

XXXIV <

е? ι > ο ι; с. и д и р а н е

XXXV

R²

I

H₂N — CH — CH — CH₂ - NH — Q^lb

ХХИ 0h

1) Зашита

2) -Q^la

-----R?* R¹ . R²

Q¹*—HN—CH —CH — CH — NH — CH I

OH

XXXVI

CH - CH₂ — NH

OH lb

3) R*8« r19i

Q ί-N C—сД-ОН ; срязващ L ι _πη II k r20* 0

V R»Sa R¹⁹*

Q^f-N-c'-C-l-l·

R²®* O v³ реактив va

R¹I

CH —CH-N

OH

А^с

R²

I

CH - CH — CH₂-NH-Q^,bI

OH χχχνπ

1)-Q^,b ox p!8b R*9b ²)„. T^R 4 <^K 1 •OH vb '\_hf^K \ < ]

Q^2b4-N—C —С-|11 и k • с.:вьр =<Е<ащ реакткц

R^20bR¹⁹* ✓ n 18a

Q^2afN-(

L r20» q -va

R⁹* R¹

-CH-CH —CH-NOH A^c

XXXVIII

R² ι

CH - CH

I

OH

Д19Ь ,R18b — CH₂- NH 4 C - C— N-]- Q^2b

Реакционна схема 4 (продължение)

МЕТОД (С)

R’· Q^la—HN —СН ХХХШ	-СНО	^R4 с=сн₂ м	Q^la—HN	R’· 1 -СН -сн - 1 он XL	R* 1 -с =сн₂
XXXIX *
R⁹·		R*		Оз
1		1
Q¹*—HN —СН	-СН -С	=0
хи	ОН

ΩΜ R⁹*

XXIX |

------------► Q^l‘—HN—СН

R ^ЕТ) У к ци oi l но а ми ни р ане

R*

I

СН — сн

I он

R²

I •NH -СН

Qlb

XXXVI виж 1юслестните ^5 етапа от Метод (В)

XXXVIII

Получаване на реактив _:XXXIX;

R^l—-С =СН --------*XLH

R¹— С =СН₂I

Вг

XXXIX

ХЕШ

Реакционна схема 4 <продължение)

МЕТОД (D)

R⁹·

Qi«-HN-CH

XLI

R* ред у и тдионнсз сн-с=о

I

ОН аминиране

R⁹* , I

Q¹·—HN-CH

XLIV

R²

I

R¹ ι

ch-ch-nh₂

ОН

XLV редукционно аминиране

R^9b

XL VII от Метод (В) r18* R¹⁹* R⁹*

Q²4n-c-c-|-nh

R²⁰* 0 ^va

На показаната по-горе Реакционна схема 4 са илюстрира.....

ни методи (A) go (D), които може да се използват за получаване на съединения с: формулата 1 в случаите, когато R¹ и/или не означават водород»

Както е показано в Метод (А), извършено е селективно премахване на защитната група (Pro) от съединение XXVIII (това съединение може да се получи по методи, аналогични на използваните за получаване на описаното по-горе съединение XIII), като (Pro) е избрана независимо измежду дефинираните за G¹ групи, след което полученият амин XXIX се свързва с епоксида VI, или с хлоркетона IV (или със съответния бромкетон) , последвано от редукция за получаване на аминдиол XXX. Друга възможност е, когато Α*= означава водород, свързаната към него група на централния амин да бъде защитена по описания по-горе начин, a Ν-крайните групи Q¹“ и/и/чи Q^lt;’ да . бъдат едновременно или последователно отстранени и получените амини да бъдат свързани към N-защитени аминокиселини или пептидни вериги съгласно -ме юди, описани по-рано.

Алтернативно, както е показано при Метод (В), алдехидът XXXIII (за получаването му виж Метод (В) от Реакционна схема 1) може да се превърне в олефин XXXIV съгласно методиката на Witt, i д или Peterson, след което олефин XXXIV да бъде епоксидиран съгласно методи, аналогични на описаните по-горе (виж Метод (В) от Реакционна схема 1) и да се получи съединение XXXV. Епоксидът XXXV може да се свърже с аминът XXIX и да се получи аминдиолът XXXVI, който по избор да бъде бъде защитен при централния амин в случаите, когато А®= е водород (както е описано по-горе) , а защитата към М-крайните групи

Ql« „ QI. to бъде последователно или едновременно иремахната и тези групи да бъдат 'свързани към N.....защитени аминокиселини или пептидни вериги така, че да се получи аминдиол XXXVIII.

Аминдиолът XXXVIII може да бъде получен и съгласно

Метод (С) - чрез реакция между алдехида XXXIII и винил органометален реактив XXXIX, където М метал-съдържаща част (като магнезиев бромид, литий, CeCla и под.), при което се получава алиловият алкохол XL. След това двойната връзка може да бъде окислително разкъсана и да се получи кетонът XLI, който съгласно описани по-горе методи да бъде редукционно аминиран в присъствие на амина XXIX така, че да се получи съединение-? XXXVI. Съединението XXXVI може да се превърне в аминедиола XXXVIII съгласно методите, описани по-горе в Метод (ЕО. Използваният в по-горния Метод (С) реактив XXXIX може да се получи от съответния ацетилен XL.I.I посредством винилбромида XLIII (Pol let et al., Syn. Common. , 10, 805 (1980); Suzuki et al., Tetrahedron Lett., 24, 731 (1983))»

Алтернативно, както е показано в Метод (D), в присъствие на амоняк кетонът XLI може да бъде редукционно аминиран съгласно описани по-горе методи така, че да се получи аминоалкохола XLIV, който от своя страна да бъде редукционно аминиран в присъствие на кетона XLV (за получаването му виж Метод (С)) така, че да се получи аминдиола XLVI. След това, по избор, аминдиолът XLVI може да бъде защитен, след това защитата да се отстрани и той да бъде свързан към М-защитена аминокиселина или пептидна верига - както е описано по-горе в Метод (В) - така, че да се получи съединение XLVII

Реакционна схема 5

Получаване на съединения с формулата I, когато ri° = водород

МЕТОД (A)

СО₂Н

R⁹*

Q¹*—HN--CH

XLvm

C—R^w*

II o хш

C —R^,OeII

CH₂

Ph₃P=CH₂

R’^b

Q^lb— HN -CH

XXVII

CH — CH->—NH I ‘ L OH Q^}

I

OH

LI

A

R’· I _R19b _Rieb f-C-C-NfrQ*’

O R^2t*

LU

Реакционна схема 5 (продължение)

МЕТОД <В)

0s0₄

XLIX ------

R’* Q“ —HN —СН	R¹⁰* 1 —с —сн₂—он 1 он
ш

окисляване

R?a ι

Q^u—HN —CH

R¹⁰·

I —C —CHO

I

OH

LTV xxvn

LI p eg g к ци онно -а ми ни р ане '«Ш··

МЕТОД (C)

L

RlO«

Q³—NH₂

LVH

LVHI

МЕТОД <D)

CHj ^—N ι

LV

LIX

LVD

LVII1

Показаната по-горе реакционна схема 5 илюстрира Методи

А) до (0), използвани за полччаване на съединения с формулата I в случаите, когато R¹ ° означава водород.

При Метод (А) защитната аминокиселина II може да се превърне в кетона XLVII.I съгласно известни на специалистите методи методи (виж напр. Gordon et al., Tetrahedron Lett., 28, 1603 (1987)). Например, кетон XLVIII се получава чрез превръщане на аминокиселина 11 в междинен пиридилов естер или в метил хидроксамат (Weinreb et al., Tetr ahidron Lett., 2.2, 3815, (1981)) (не е показано), последвано от реакция с органолитиев или органомагнезиев реактив. Полученият кетон може допълнително да се превърне е< олефин XLIX съгласни реакцията на Wittig или Peterson, последвана от епоксидиране по описаните по-горе методи. Така полученият еноксид 1_ може да се свърже с аминоалкохола XXVII и да се получи аминдиол , LI. Друг·а възможност е, използвайки описаните по-горе методи, защитата на групите Q* да бъде отстранена последователно или едновременно и те да бъдат свързани към М-защитени ами-

нокиселини или пептидни вериги, за да се получи съединение LII.

Алтернативно, както е показано при Метод (В), олефинът XL.IX може с?а бъде превърнат директно в диол L.III, като за целта се използва осмиев тетраоксид или натриев парманганат (Kochi et al.., Metal Catalyzed Oxidations of Organic Compounds, pp. 162 -· 171, 2.94 - 296, Academic Press (1981)) , и диолът LI 11 от своя с трана да бъде окислен до алдехида LIV по описани по-горе методи. След това, в присъствие на амино алкохола XXVII, в алдехида LIV може да се вкарат амино гру пи така, че да се получи аминдиол 1.1, който по описани погоре методи да бъде превърнат в аминдиола L.II.

Друга възможност е илюстрирана от Метод (С> , където по описани но-·горе методи епоксидът L. се свързва към първичен амин или към амоняк GP-NHs», при което се получава аминоалкохола LV, който от своя страна може да се свърже към егюксида LVI (за получаването му виж Метод (А)) и да се получи аминодиола LVII. Както е посочено по-горе, защитните групи Q¹ могат да бъдат отстранени последователно или едновременно и получените амино групи да бъдат свързани към М-защитени аминокиселини или пептидни вериги така, че да се получи с: ъед и нени е 1... VIII»

Алтернативно, както е показано при Метод (0) , в присъствие на алдехида L.IX (за получаването му виж Метод (ЕО), по описани ι io горе методи, в аминоалкохо/>а L..V може да се вкарат амино групи така, че да се получи съединение L.VII, . което от своя страна (по описани по-горе методи, напр. Метод (О) да бъде превърнато в съединение L.VII

Реакционна схема 6

R^c’ = водород

МЕТОД (А) r9.

HN -CH —CH —CH₂

□снова _R9b

XXII —CH

LXHI

LXIV

Реакционна схема Ь (продължение)

Метод (В) (R^e- е -CH₃R==-; Р^иь е

-CH₃R^ZZ®) r9.

I

Q¹¹—HN — CH -CH —CH₂—N—CH₂—CH

1	I
OH	Q⁴	^он ХХШа

R9b

I —CH —NH-Q^,b _R9.

I

HN-CH -CH—CH₂—N-CH₂-CH _L I 1,1

CH₂ OH Q⁴ OH

R²²· _R9b

-CH —NH —Q^lb

LXV

1) -Q“

2) R^2za -CHO редукционно амини |j ане

свър :?E<aiu реактив

_RU.

_R9b

I

CH -CH₂—N -CH₂-CH — CH—NH—Q^lb ¹ ή* ¹ oh Q oh

1) -Q^lb

2) R^22b -CHO

LXVI pеgy k ционнo аминиpaHe

R²²*

I

_R22b

I

LXVII

Реакционна схема 6 (продължение)

Метод (С) (RB ==СНЗ)

1) - Q¹*

ХХШа ----► о о

2) сн₃с—о -άι

3) ВНз . SMe₂

R⁹* ι

HN-CH — СН

СН₃ θ^Η _R9b

I -CH₂-N — CH₂-CH—CH-NH ¹ a ¹

Q⁴ OH

LXV (R²²* = H)

Qlb

LXVI (K²²‘ = H)

c вър зваид p еак ти в виж ι ιοί.ледния етап от Метод (В)

LXVII <R² - Н)

Посоче»чата по-горе Реакционна схема 6 илюстрира Методи и (С), използвани за получаване на съединения с формулата

I в случаите, когато R^o не означава водород.

При

Метод (А) аминоалкохолът XVII може qa бъде защитен по показания начин, при което се получава съeg и нение L X (Bergman, Chem. Rev., 53, ) и неосновният водород (1971)) идрид, а лк и ли рa (E'.en о i t on натриев или последвано, например а л к и л й ο д и д, б р о м и д, е активираща група, киселинно към него е I. al. ,

Сап основа (напр. натривк к алиев х е к с аметилдизила зид алкилиращ хлорид , косилат, триф/>ат и съединява водорода

49, 1963 или или калиев под.), реактив като подобни. Cl¹'* от свързания атом и лесно може да се отстрани чрез основа по описания по-горе начин (напр., формиране на • това защитата с -N(R^e,Jft), карбама тна или амидна група. След на получения аминоалкохол L.XI може да се отстрани се получи съединение LXII, което от своя страсвърже към епоксид XXI, или към х л о р к е т о н XX 11 ( м о· използва и съответен Ьромкетон както е описано по-горе) последвано о т р е д у к ц и я сьг л а с н о описани по-горе методи, при което се получава аминдиол LXIII , които може да бъде защитен при централния амин, а ащитата на груда ъде последователно или едновременно отстранена и свързани към М-защитени аминокиселини или пегттидни вериги

Алтернативно, както е показано при Метод (В) , защитата на аминдиол като XXI11а (получен от аминдиол XXIII по добре известни на специалистите методи) може да бъде моноотстране61 на при Q¹- или Q^:lb и полученият амин да реагира в ус/мзвия на редуктивно аминиране (в присъствието на съединение с форму.....

лата R^ass*-CHC), където R^aa* е водород или алкил) по описани по-горе методи така, че да се получи LXV. G* е дефинирана така, че да включва алкил и групите, включени в дефиницията за Q¹. Полученият амин може, по избор, да бъде свързан по описани по-горе методи така, че да се получи съединение LXVI. По избор, подобен процес може да се изпълни и към другия край на молекулата така, че да се получи аминдиол като L.XVII.

По Метод <С), когато R® означава метилова група, могат да се получат съединения чрез отстраняване защитата на аминодиола XXII1а, когато G^A не е формил; да се вкара формилова група към незащитения амин; и да се редуцира полученият формамид до метилиран амин, използвайки борандиметил сулфидна смес (Кгishnamury, Tetrahedron Lett., 23, 331.5 (1982)). Метилираният амин LXV (R²²* = П) може, по избор, да бъде свързан към М-защитена аминокиселина или пептидна верига така,· че да се получи съединението LXVI (R=»»« ₌ |-|) _и съединението LXVI да се превърне в съединение LXII1 (R»« = Ц) - както е описано по-горе.

Реакционна схема 7 Получаване на съединения с формулата I, когато р и ц = нула

МЕТОД (А)

Q^U-HN -(CH₂)_peHCO₂R²³

LXVIII

R⁹· ал it али зир анеI

----------► Q^la—HN — (CHi)_pi СН — CO₂R²³

R^9a-X.

редуциране ILXIX

12) окисляване

R⁹·

I

Qla-HN -(CHJpa -CH -CHO -----LXX

Ft?акция гю WI L L .i t.)

2) mCPBA

V R’· У CH₂

Qla-HN -(CH₂)p₄-CH -CH —0 .

R’b

Qlb__HN___CH __C}!__CH2__NH

Ah A>

R^9b

I f

—N — CH₂— CH -CH-NH —Q^lb

Q³

OH

LXXI1

R⁹·

I _R9b

I r^R*⁹* ,

Q^f-N-c -C-j-NH-'(CH₂)p.-CH-ch-ch₂-n-ch₂— ch — CH -nhI-c-c -N }^-_bQ^2hЦгр. o Va oh Q³ OH O R^20b

R19b RlBb \ ·

LXXDl

Реакционна схема 7 (продължение)

МЕТОД (В)

R⁹· ι

LXXI _r Q¹* — HN -(СН₂)р.-СН — CH — СН₂— ΝΗ

OH Q³

LXXTV

Г /^с“²

Q^lb—HN -(CHjJpb—CH -CH -Ο

LXXV

R’^a R’b , ι ι

QU-HN -(CH₂)_p.-CH -CH-CH₂ —N —CH₂ -CH—CH —(CH₂)_pb- NH Ah A’ . Ah

LXXVI — Qlb

Реакционна схема 7 (продължение)

МЕТОД (С)

Br|⁹* Ph₃P-CH₂ -(CHj)^—OH Q^,a-HN—CH—CHO --основа XXXIII

LXXVH1 редуциране ·'

-ен =ch oh

I

Q¹*—HN-CH —(CH₂)

LXXIX

I

QM—HN-CH —(CH₂)q.—CHO

P Процедура Mill. Aj

LXXX

2) тСРВА

XXVII

I

Qi·—HN -CH —(CH₂)_qr-CH —CH₂—N — CH₂ —CH— Q³

LXXXII

I

OH

NH —Q^lb

R’« . I

4-nh-ch —<ch₂)₄.-ch —ch₂-n

Jva I I oh Q

OH

R20b

LXXXII 1

Реакционна схема 7 (продължение)

МЕТОД (D)

LXXXI

Q³—NHy

R⁹“ I

Q1.—HN-CH—(CHJ^-CH -СН₂—NH OH

LXXXIV

Q³ _R9b I _Qib—HN-CH —(CH₂)_qb

LXXXV

—CH -O

I ?^H OH f

Q^u—HN-CH —(CH^r-CH—CH₂ —N —CH₂ — CH— (CH₂)_qb—CH—NH -Q^,bQ^J

LXXXV1

МЕТОД (E)

LXXXV1U

Показаната гю-горе Реакционна схема 7 илюстрира Методи (А) до (Е), използвани за получаване на съединения с формулата I, когато р и/или q не означават нула.

При Метод (А) защитвният амино естер LXVIII (R«³ може да бъде незащитен нисш алкил, арил или арил-·-писти алкил) , където р. =1—4 и q = 0, може да бъде алкилиран чрез своя анолатен анион (образуван чрез обработка на естера с основа като литиев диизопропиламид, литиев бис(триметилсилил) амид или подобни) с R**· - X, където X е халоид, тосилат, месилат или подобни така, че да се получи естерът LXIX. Чрез диизобутилалуминиев хидрид или при дву-етапно превръщане до първичен алкохол с хидрид-редущиращ реактив естерът може да се редуцира директно до алдехида LXX и след това да се окисли до алдехида ..... както е описано по-горе. Алдехидът може да се превърне директно в епоксида LXXI чрез реакция със сулфониев или арсениев илид или съгласно реакцията на Witting или Peterson така, че да се получи съответния олефин (не е показано) , последвано от епоксидиране така, както е описано погоре?. Е'.пок.г.:идът може да се свърже към амино алкохола XXVII така, че да се? получи аминуиола LXXII, чиято защита след това, по избор, може последователно или едновременно да бъде отстранена и той да се свърже към N-защитени аминокиселини или пептидни вериги (както е описано по-горе) така, че да се получи съединението LXX11 I. Изходният естер LXVIII от Метод (А) може да се получи по добре известни на специалисти в областта методи, като например описаните в J. March, Advanced 0rga)>ic Chemistry, John Wiley (1985) (виж стр. 1137 —

1158)

6Ί

Метод (В) илюстрира начин за получаване на съединения, при които р.» и р,., са едъ !.·>. ременно нули- По този метод смок· сидъ ι LXXI реагира директно с амоняк или с първичен амин Q³~NH₃ така, че се получава съединението L.XXIV, последвано от свързване с епоксида LXXV < който се получава по метод, аналогичен на описания »ю.....горе за получаване на епоксид

L..XXI) и се получава съединение LXXVI. След това защитата на съединението L.XXVI може, по избор, да се отстрани последователно или едновременно и той да се свърже към N-защитени аминокиселини или пептидни вериги - както е описано по-горе.

Метод <С> илюстрира! начин за получаване на съединения, при които q« = 2—4 и р = 0. Съгласно този метод, при реакцията тю Witting на хидроксифосфоран XXXIII със защитеният амино алдехид XXXIII се получерна олефин LXXVIII, който в условия на кагализно ид|)огч-?нира>1е може? да се редуцира до наситения алкохол LXXIX.. Окисляването на алкохола LXXIX до алдехида LXXX може да е последвано от превръщане до епоксида LXXXI, получен съгласно реакция по Witting, последвано от обработка с. tn.....хлорпероксибензоена киселина (mCF’BA) . След това епоксидът LXXXI се свързва с амино алкохола XXVII така, че се 'получава аминдиола LXXXII - както е описано по.....горе.

След това защитата на аминдиола може последователно или едновременно да се отстрани и гой да се свърже към М-защитени аминокиселини или пептидни вериги така, че да се получи съединение LXXXIII. Изходният х идроксифосфоран LXXVI I може да се получи в стандартни условия при реакция на подходящ халоалкохол с трифенилфосфин.

Метод (D) илюстрира начин за получаване на съединения, при които д_л и q_t3 са едновременно 1. и р~0 -- при реакция на епоксида LXXXI с амоняк или с първичен амин GP-NH₌ *^ΤίΛΚ(λ, че се получава съединение LXXXIV. След това гюс.лнднот о съе..... динение може да се свърже с eiтоксида L.XXXV <получено напр. съгласно по-горния метод за получаване на епоксида LXXXI> и да се получи аминдиола LXXXVI. Защитата на аминдиола LXXXVI може, по избор, да се отстрани последователно или едновременно и той да се свърже към N-защитени амино киселини или пептидни вериги -· както е описано по-горе.

Метод (Е) илюстрира начин за получаване на междинни съединения, които да се използват за получаване на аминдиоли с д-1 и р-=0. При Метод (ΕΞ) междинният алдехид LXXXVI II може да се получи по реакцията на Ardni l-Ei s-tert (Meier and Zeller, Angew. Chem. lot., Ed Engl., .1.4, 32 (197'5)) c диазокетона III и да се получи карбсжсилната киселина LXXXVII. Превръщането на карбоксилната киселина в алдехида може да се осъществи чрез редукция и окисляване' - както е описано погоре. След това алдехидът може да. се превърне в описания аминдиол съгласно Метод (С) и Метод (D)

69.

Реакционна схема 8

R*”' ф водород

R⁹

Q1-HN— CH -COjH

П о

RK-C —R» н+

Q¹

1) основа

2) R⁹ -Y

3) Н₃0⁺ ^R\^^H-Z\=0 \ / с—о

R^{24 4}r2J

LXXXIX

Q¹-

ХС

63л.

Реакционна схема 8 и/udc трира метод за гюлччаванв на съединения с формулата I в случаите, когато R*” ' не означава водород»

По показания на схемата начин, N-защитена аминокиселина II може да се превърне в ацетал L.XXXIX, където R⁵®·* и К^и,яса, независимо и поотделно, водород или незаместен нисш алкил. 11ри обработка на ацетала 1..XXXIX с основа като литиев диизопропил амиу, последвано от реакция със съединение R⁴”' -¥, където ¥ може да бъде Cl , Br,I или трифлат и хидролизираме на ацетала, се получава .- заместената аминокиселина ХС. Аминокиселина та ХС може да се превърне в аминодиоли с формулата I съгласно методи, описани в Реакционна схема 1 до '7 по-горе. Без да се подразбира, огпично активни '-аминокиселини могат да се получат и по методи като отзисаните от Evans et. al., J. Am. Chem. Soc. , .112, 4011 (1990); и Ορροί zer et a.l . , Tetrahedron Let t.., 30, 5603, 6009 (1909). Алтернативни методи са описани и or Williams, R.M. , Synthesis of Optically Active '-Amino Asids, Pergamon Presss

Oxford (1989).

Реакционна схема 9 Алтернативни методи за получаване на междинни вещества

МЕТОД (А)

R⁹ _х I

Q -HN-CH-CH=CH₂

IX

R⁹

1) HOXhal I Х?^Н2

Q^HN-CH-CH I

2) основа Ο

VI (В)

МЕТОД

IX

О^НЛ-СН-СН-СНг

XCI . ^{он он}

I ¹

Q -hn-ch-ch-ch₂-oso₂r²¹ (or

OH

Ar)

1)

2)

XCII основа

VI

и

Q¹-HN-CH-CH-CH₂ хеш

МЕГОД (Ο)

HOCH₂CH=CHR⁹ /°\

НОСНгСН--CHR⁹ епсж сидиране

XCIV

XCV

N3'

XCVII +Q¹

XCI

XCVI редуциране —<-----МЕТОД (D) if фснз сн₃сос— СОС 1 (Br, I) .......— ...... >

или

R⁹

I n₃-ch-ch-ch₂

OH OH

XCVI

Основа

XCVIII

1)

CH₃-C(OCH₃)₃

PPTS

2)

CH₃COC1 (Br,I) или (CH₃) ₃Si-Cl (Br, I)

I ⁰

I II n₃-ch-ch-ch₂-occh₃

Cl(Br,I)

XCIX

CI

Q^J

VI

МЕТОД (Е)

XCVI	Риж Метод (В) и	г
Р е а к ц и о нн а с. е и	а 9	С

МЕТОД (F)

1) SOC1₂ ) 0 и: и с л я к< а не

XCI

CXXIV

Z*

Както е показано на Реакционна схема 9 по-горе, по

Метод (A) до (F) алтернативно могат да се получат междинни вещества, използвани при получаване на съединения с формулата I

В този смисъл, настоящото изобретение предлага нов метод за получаване на халохидрин със следната формула;

9’ по-г оре, ос о Ьено т а но, к or ат о е д на

FA, FA, са съгласни дефинираното е различно от FA' (най-предпочи от групите FA или FA' означава водород) , и

Х|>.«х е хлор или бром, вклшчва етап за свързване на олефин със следната формула

Q¹—Е със съединението НС)X.

Съединението НОХ_пшХ може да се получи in situ (на място) и да се използва в описания в настоящото изобретение метод, например при контакт на N-хлорсукцинимид, N-бромсук цинимид, Вгили CL» с вода. Предпочитаните моларни съотно шения съединение НОХг,_Л1/олефиново изходно вещество са в граници от около 1:1 до около 3:1.

Предпочитано изпълнение на предложения в настоящото изобретение нов метод включва, но избор, догть/>ни ι етлен е rail за получаване на епоксид със следната формула:

като споменатият по-горе халохидрин взаимодейства с основа.

Използваната основа може да бъде всяко алкално съединение, осигуряващо превръщане на халохидрина в епоксида, като хидроокиси на алкален метал (напр. натрий или калий), хидриди на а/ткален метал (напр. натрий или калий), карбонати на алкален метал (напр. натрий или калий), или аминооснови (напр. триалкиламини). Предпочитаните моларни съотношения основа/халохидрин” са в граници от около 1:1 до около 5:1.

При споменатите по-горе етапи на хидриране и,по избор, на получаване на епоксид, предпочитаната температура е в граници от около -78хС до около 50л-С. Етапите протичат пред-

почитано	в органичен разтворител като диоксан или тетрахид--
рофуран»	При етапа за получаване на епоксид предпочитано се
и зпо/т зва	алкохол (например метанол), като например добавяне

на споменатия по.....горе органичен разтворител, когато се работи с един тигел - и особено когато основата не е амин. Вре метраенето на етапа трябва да е достатъчно за хидриране и , по избор, за получаване на епоксид.

Споменатият по-горе метод съгласно настоящото изобретвтение предпочитано (т.е. ори моларно съотношение над 1:1) осигурява получаване н.а халохидрини със следната релативна с т ер е?о к онфи г g р а ци я:

R« R⁹ R¹⁰ , I ί ?

Q — Е-Ν— С—С—

R⁹ ОН

R²

I

СНХ^ спрямо конфигурацията на съответните им стереоизомери:

R^B R⁹ R» R² , I . Т Т I

Q —Е--N— Ц— С— CHXhai

R⁹ ОН

Описаният по-горе метод съгласно настоящото изобретение се характеризира с предпочитания допълнителен етап за получаване на епоксид, което предлага особено предимство в случаите, когато целта е получаване на епоксиди със следната рела тивна стереоконфигу р ация;

R⁸ R⁹ R¹⁰ R² ₁ I т Ϊ I

Q¹—Е--N— с— с— СН

- V / R⁹ 0 тъй като подобни съединения се предпочитат (т.е. с моларно съотношение гю-голямо от 1:1) спрямо съответните им стереои зомери:

R⁸ R⁹ R» r² , I Т т I

Q—E-N— с— С— СН = > / R⁹ 0

Изходните олефини могат да се получат по методи като описаните от Luly et al., J. Grg. Chem. , 52, 1487-1482 (1987).

Метод (А) илюстрира метода съгласно настоящото изобретение. При Метод (А), олефин IX се превръща в ха/щхидрин (не е показано) чрез обработване с воден разтвор на бромин, или N-Бромсукцинат или N-хлорсукцинат и-следваща обработка с основа, като натриев карбонат или калиев или натриев хидроксид (или подобни) и с:е получава енокспд VI.

Както е показано при Метод (ЕО, олефин IX може да се превърне в диола XCI чрез обработка с осмиев тегроксид или калиев перманганат, или по други методи, извее гни на специалисти в областта [Kochi et al., Metal Catalyzed Oxidation o-f Organic Compounds, стр. стр. 162-171, 294-266, Academic Press (1981) ; Jacobsen st al., J. Am. Chem. Sue:., 110, 1960 (1988); Sharpless et al., J. Org. Chem., 57, 1268 (1992)I. Диол XCI може да се обработи със сулфонил хлорид (напр. метансулфонилхлорид или р-толуолеулфонил хлорид; Аг означава арил)и да се получи сулфонат XCII; или, алтернативно, първичната хидроксилна група на XCI може да Бъде избирателно защитена (виж Greene, Protective Groups on Organic:: Synthesis) и вторичната хидроксилна група да Бъде сулфонирана, последвано от отстраняване» защитата на първичната хидроксилна група така, че да се получи XCI1I. Чрез оБраБитка с основа (като натриев или калиев хидроксид и/чи алкиламинова основа като триетиламин), сулфонатннте естери XCII или XCIII могат да независимо да се превърнат в епоксида VI;* последна та реакция след XCI11 включва инвертиране конфигурацията на вторичната хидроксилна груна.

При Метод (С) Г. виж Thompson et al., J. Am. Chem. Soc. ,

115, 801 (1993)3 олефинъr XCIV може ga се превърне в епоксида XCV чрез асиметрично епоксидиране Е Gao et al.,J. Am.

Client. Sou., 109, 1567 (1987)3. Изходният олефин XCIV лесно може да бъде получен от специа/чисти в областта (по добре известни в техниката методи) Снапр. Witting reaction, Hat ch, Advanced Organic Reactions, стр. стр. 839-841 и стр. стр.

845-854 (Трето издание)3. Епоксид XCV може да се превърне в амидазол XCVI чрез обработка с азиден анион, напр. обработка с натриев азид и титаниев бисизояропоксид tCaron et al., J. Org. Chem. , 53, 5185 <1988)3; Dmaka et al», Cnem. Lett., 1327 (19683. Амидазолът може да се редуцира по описаните погоре в Реакционна схема 2 методи, Метод (Е), и да се получи аминодиола XCVII. Чрез въвеждане на защита към амина по из вестни в техниката методи (като описаните от Green, Protec:

tive Groups in Organic Synthesis) може да се получи съединс мие XCI

XCVI

XCIX бот к а халид

Ch е?m

Алтернативно, както е описано в може да се превърне в сместа от с триметил c ацетил халид (напр (1993) мет ос;

(D) , алоацетат и с 2 - а ц е т о к с и и з о б у т и р и л х а л и д, ортоацегат и PPTs, последвано < напр триме тилс.и/\ил ; Kolb et ацетатите XCVI11 метоксид а зид оди о/ч

XCVIII или чрез от обра ацетил бромид) или триметилсилил al. , Т е t r a I > е d r о it, 48, 10515

XCIX може да се обработят или натриев или калиев ibid, 11.5, 801 li (1992)3. Халос основа, като карбонат , и да се получи езидоепоксид С. Чрез редуциране на азидоепрксида С до аминоепоксид CI, последвано от прилагане на известни в техниката методи, се получава епоксид VI.

Алтернативно, както е показано в Метод (Е), амидазолът

XCVI може ga се превърне в епоксида С съгласно методи, аналогични на описаните по-горе (Реакционна схема 9, Метод ЕО.

При Метод (F) , диол XCI може да се превърне в циклен сулфат CXXIV чрез обработка Е най-напред с тионил хлорид, за да се получи цикления сулфит (не е показано) и след това чрез окисляване с. калиев перманганат или рутениев трихло·· рид/натриев периодат и подобни3, виж Lohray, Synthes·! s, 1035 (19992); Gao et. al., J. Am. Chem. Soc., 1.1.0, 7438 (1988). Съединение CXXIV, или междинният сулфит, може да се превърне в аминдиоли по методи като описаните по-горе за епоксиди VI и/или XXI.

Реакционна схема 10

Алтернативни методи за получаване на съединения с формулата

I, когато А^ж = А^ь и D = D^to

МЕТОД (А)

CII

МЕТОД <С)

XVI

R^9a

I

R^J -C-NH-CH-CH-CH₂NH₂ о он редуциране

CIV

CIII

XXI или

-----►

1) XXII

2) редуциране

CV +А^С

1)

CII

-Q^lb

R³-C-OH

II Ο с въ р звац р е а к тив

2)

Показаната но-горе Реакционна снема .10 илюстрира Метоу (A) go (С) , използвани за получаване на съединения с формулата I, когато А· е еднаква с А'’ и D* е еднаква u D^to (симетрични съединения) .

При Метод (А) един еквивалент от бисамина CXX.IV (получен както и XI, като А*= замества О³®) се свързва към карбоксилна киселина (получена по стандартни методи, като R··* е съгласно описаното по-горе и е съвместимо с условията при реакцията за свързване), използвайки свързваш, реактив като DDC, CI, BOP-реактив, GP-Ci , DPPA и подобни - както е описано по-горе (за алтернативни условия при свързването, виж Eoclanszky, Principles of Peptide Synthesi s; стр. стр. 9-58, Springer-Ver1ag, (1984)) - и се получава аминдиола CI I. В случая с бис-амина CXXIV, където А^с:; означава водород, свързаният с него централен амин може, по избор, да бъде защитен по описания по-горе начин.

При Метод (ЕО процесът- може да бъде осъществен в два етапа» Групите и Q^lb от CXXV (получени както и за XXIII, където А‘~ замества Q®) могат да бъдат отстранени последователно и ιтолучените амини да се свържат към карбоксилна киселина така, че да се получи съединението СН. Когато А® е водород, свър запият с него цен ι р<а/>ен амин може, по избор, да

бъде защиген	1 ю	описания пр—горе начин.
Ме год	(С)	започва с	отсграняване	на групата	и
свързване на	по/	чунения амин	<„ карбоксилна	к ис елина т а ка,	ч е
да се полу*	ι и а	(з и д о а л к о :·: о /ч а	СI I I . Азидо	частта може да	< е

редуцира и полученият аминоалкохол CIV да се свърже с епок сида XXI или с хлоркетона XXII (виж Реакционна схема 3) .

Централният амин, по избор, може да бъде защитен чрез А^в.

При отстраняването на групата 0^1ь и свързването с карбок силна киселина по описания по-горе начин се получава CII.

Реакционна схема

Аллтернативни методи за получаване на съединения с формулата

I, когато A⁴“ f А^ь и D* D^b

МЕТОД (А)

CVI свързващ р t:ar тив

3) -Q^lb

4) R^3b-C-OH

II ο свьрзватц реактив

Реакционна схема 14 (продължение)

МЕТОД В) (JH-CH2-N3

ОН

XVI свьр зващ реактив

CVII

Виж Метод (С) от схема 10 >

CVIII

1)

-Q^lb

2)

CVI

С Е‘ ъ р 313 аш, реактив δ5

МЕТОД (Ο

R^9a

I

Q^la-HN-CH-CH-CH₂N₃

OH

1) -Q^la

2)

XVI

Q^2a

OH _RlBa r19« \ /

N-C-C

I II _R2°^a ₀ свър 31МШ, реактив

R^9a

I nh-ch-ch-ch₂-n₃ pegyP^P³¹'^ _р1ва

N-C-C

R^19a /

XXII редуциране

XXI _Q2a

\ /

N-C-C

CXI

1) +A^C

2)

3)

-Q^lb

R³-C-OH

II 0 свързващ pear: тик*

CXII

МЕТОД CD) ’ ^R\ /^R-_Г-у

R²

х и g р о к с и л н и г р у п и

CXIV с;

hyd 0

C1-C-0R

Защитни

R^ie4 0

с.>тс тр анена аш,и та cxv

87.

МЕТОД (Е)

CXIV

ОН

1) r³-N=C=O Цхи

R³-NHCOC1

2)

-Р ^rhyd хицроисилни групи . о ic rptiHCHd защита

CXVI

МЕТОД (F)

CXIV

1) R³-C-OH

II о

l: въ р з в ащ р е а к т и в

2) ,, хидроксилни групи с отстранена зашита

CXVII

Показаната по-горе Реакционна схема 11 илюстрира Метод (ft) go (Е), използвани за получаване на съединения с формулата I, когато А е различна от А^ь и/или D*' е различна от В^ь (несиметрични съединения).

Съгласно Методи (А) и (В), несиметрични съединения може да се получат съгласно процедури, аналогични на показаните в Реакционна схема

10» При

Метод (А) групите Q¹·“ и (З¹*³ се отстраняват последователна и получените амини се свързват към карбоксилни киселини така, че се получава съединение CVI. Когато Α= означава водород, свързаният с него централен амин, по избор, може да бъде защитен по описания по-горе начин. Подобни съединения могат да се получат и съгласно Метод (В), изхождайки от азидоалкохол XVI и съгласно процедури, аналогични на използваните в

Метод (С) от Реакционна схема

10.

Съг ла с но Мет од < С) , неси метр ич ни съединения могат да се получат съгласно процедури, аналогични на използваните в Реакционни схеми 2, 3 и 10. Методите започват с отстраняване на групата (3^Хл и свързване на получения амин с Ν- защитени аминокиселини или пептидни вериги така, че се получава съединението CIX. Ази.до частта маже да Бъде редуцирана и полученият аминоалкох ол СХ да се свърже с епоксида XXI или с халокетона XXII, последвано от редукция (както е описано в Методи (С) до (Е) от Ре?сзкционна схема 2) така, че да се получи аминдиола CXI. Друга възможност е централният амин да Бъде защит ен, рруиат а ^{1 01}4«’ се Отстрани и полученият амин да се свърже към подходяща карбоксилна киселина съгласно процедури, аналогични на тези при Метод (А) от Реакционна схема 1О, при което се получава аминдиола СХ 11.

Метод <Ш изхожда от съединение CXIII (получено както и съединение XXIV, където А“ е заменена с G'³) , като w = 0-4. Хидроксилните групи могат, по избор, да бъдат защитени така, както е описано например от Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (F'hin означава хидроксилна защитна група). След това групата Q^ato може да се отстрани и полученият амин CXIV да се свърже с хлороформиат така, че след отстраняване на хидроксилните защитни групи да се получи карбамата CXV. Когато А^ст означава водород), свързаният с него централен амин може да бъде защитен по описания по-горе начин.

При Метод (Е) аминът CXIV може да се свърже с изоцианатно съединение или с карбамоил хлорид така, че след отстраняване на защитните хидроксилни групи да се получи уреа CXVI. Когато А“ означава водород, свързаният с него централен амин може да бъде защитен по описан по-горе начин.

При Метод (Е) аминът CXIV може да се свърже с карбоксилна киселина по методи, описани в Реакционна схема 10 и след отстраняване на защитните? хидроксилни групи да се получи амида CXVII. Когато А“ означава водород, свързаният с него централен амин може, по избор, да бъде защитен по описания по-горе начин.

Реакционна схема 12 Получаване на съединения с формулата I, когато R*” = а заместен аналог на (Хидроксифенил) метил МЕТОД (А)

1) R²⁶-OH

CXIX

CXXI

МЕТОД (В)

Q¹-HN-CH-CH

CXIX

CXXII

CXX/OCPOGA

ИЛИ

2) -pVp r²⁶-x основа

CXXI

Показаната по-горе Реакционна схема 12 илюстрира

Методи (А) до (В), използвани за получаване на съединения с формулата I, когато Р^гр означава заместена (хидроксифвнил)мет и аов а г р у п а.

По Метод (А) може.·» да се получи съединение CXVIII, в което азотните атоми са означени с^Р¹* или P^lto (Р¹ означава азотна защитна група), а хидроксилните групи са защитени съгласно методи, описани от Greene, Preotective Groups in Organic Synthesis. В частност, споменатите по-горе азотни атоми и хидроксил кислород може да се свържат с един свързващ радикал, притежаващ 1 въглероден атом така, че да се получи оксазолидинов пръстен. След това фенола може да реагира с подходящ алкохол CXIX (където R^2A означава нисша алкилна група) в присъствие на фосфин (напр. трифенилфосфин) и на реактив като диетил- или диизопро) чилазодикарбоксилат така, че да се получи, след отстраняване на защитата, подходящ фенол (Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981); Varasi et al., J.

Org. Chem., 52, 4235 (1907)).

Алтернативно, фенол CXVIII може да се обработи с основа (като натриев карбонат, натриев или калиев хидрид, натриев или калиев бис(триметилсилил) или подобни) и с подходяща активирана алкилна смес СХХ (където X може да бъде халоген като бромо, хлор или йод, или сулфонатен естер като трифлуорометил сулфомат, напр. - G—□Ss.-SF») така, че да се получи CXXI. Съединение СХХ може да се получи по методи, добре известни на специалисти в областта.

Аминдиолът CXXI също може да се получи по Метод (В) ..

За превръщане на фенол СХХII в епоксид CXXIII може да се използват процедури, аналогични на тези при Метод (А) от по92 горе (за получаването виж Реакционна схема 1 и Методи (А) и (В) от Реакционна схема 9). Съединение CXXIII може да се превърне в аминдиол CXXI съгласно процедури, аналогични на използваните в Методи (А), (В) и (Е) от Реакционна схема 2 и

Методи (А) и (В) от Реакционна схема 3.

Съединения с формулата I, когато R¹¹ не означава водо род, могат да се получат, например, по добре известни на специалисти в областта методи -- добавяйки хидроксилна защитна група, както е описано от Greene (виж по-горе).

Прилагайки модификации на описаните по-горе Реакционни схеми 1 до 12, всеки специалист в областта може да получи съединения съгласно настоящото изобретение. За подобна цел, например, може да се видоизмени начинът на защига и отстраняване на защитата към различни групи.

Предпочитани съединения

Предпочитани съединения с формулата I са тези съеди нения, които съдържат описаните по-долу предпочитани групи:

А“ и A^fcl означават предпочитано, поотделно и независимо:

(A) водород;

(B) алкил, като незаместен нисш алкил или и с) р о к с иал к и л;

(C) групата;

r³-n — е —

където 1 означава сяра или, най-предпочитано, кислород;

R³ означава 'предпочитано алкил, незаместен нисш алкил, (напр.метил или трет-бутил), арилалкил (напр. Ьензил),

4.

93.

или хетероциклоалкил (напр. пиридинилметил или

Ьензимидазолилметил) ; и

R'¹ означава предпочитано алкил, като незамвстен нисш алкил (напр. метил) или, най-npegiючитано, R'¹ означава кислород;

(D) групата:

където:

R®* означава предпочитано водород;карбоцикло (напр. инденил);

алкил, като незамвстен нисш алкил (напр. метил, етил или трет.....бутил) или алкил, който е заместен с една или поЕ-.ечЕ? групи амино, заместена амино (напр. амино заместена с формил, фенил, бензил йли Ьензилоксикарбонил), кало (напр. флуор), арил (напр. фенил), хидроксил (напр. моно или дихидрокси) или защитена хидрокси, хетероцикло Снапр. дихидроиндазолил(по избор заместена с оксо и/или бензил)], алкокси (. като нвзаместен нисш алкокси (напр. метокси) или арилалкокси (напр. бензилокси)3, арилокси (напр. фвнокси), или ариламинокарбонил (напр. фениламинокарбонил); арил (напр. фенил или бифенил); хетероцикло (напр. имидазолил (по избор заместен с тритил и/или фенил), ок са— золил (по избор заместен с фенил), 2-фуроС2,3сЗпиридинил, 2-фуроСЗ,2-ЬЗпиридинил, 2-фуроС2,З-ЬJ ι тириди, тил, хиноксалил, бензотиазолил, х инолинил.

бензимидазолил (по избор заместен с Ьензиоксимвтил), пиридинил, индолил, оксазолидинил (по избор заместен с оксо), дикидроизоиндолил (по избор заместен с оксо),

1,З-диоксалан (по избор замесчен с метилови групи), дихидрохиназолинил (по избор заместен с оксо); или алкинил (напр. фени/>алкинил) ; R” означава най-предпо.....

читано водород, алкил (незамесген или заместен, е последния случай предпочитано хидроксиалкил), арил или хетероцикло;

R^A и R^z означават предпочитано водород, или а/чки/ъ като незаместен нисш алкил (напр. метил) или хидроксиалкил; или два от R®, R*⁶· и R^z, заедно с въглеродните атоми към които са свързани, образуват карбоцикло група (напр. циклобутил или циклофенил (по избор) заместен с хидрокси) , или индани/s (по избор) допълнително заместен с хидрокси или защитен хидрокси) 3· , или хетероцикло група {(напр. оксетанил, тетрахидрофурил(по избор заместен с хидроокиси) , тетрахидро-~ 1 , 1-диок.сотиенил, тетрахидропиранил, или бензимидазолил (по избор заместен с метил) 3-;

(Е) групата:

R³---С--II z

където:

Z означава сяра или, най-предпочигано, кислород;

R²⁵ означава предпочитано водород; арил (напр. фенил или нафтил); алкил, който е незаместен (напр. етил или трет~бутил) или заместен с една или повече оксо хидрокси (напр. моно- или дихидрокси или защитен хидрокси, арилокси (напр.. фенокси или нафтилокси) , алкокси (напр. метокси,бензилокси, или Ьензимидазолнл.....

прел icKcn) , арил (iiaiip. ф&мил) , хечероцик/го {(напр. бензимидазолил, 1,З-диоксан (по избор заместен с метилови групи), инусиил, пиридил, и/->и дихидроиндазолил (по избор заместен с оксо) >, оксим, алкоксиимино (напр. метоксиимино) , амино или заместена амино (напр. бензилоксикарбониламино), алк^ламинокарбонил <напр. N-метиламинокарЬонил), ариламинокарбонил (напр. фениламинокарбонил) , алкиламинокарбонилокси (напр. N-метиламинокарбонилокси), или флуоро (напр. образуваща трифлуорометил); карбоцикло (напр. циклопентил или циклонексил (по избор заместена с метил и/или хидрокси групи), или инданил (по избор допълнително заместени с хидрокси); или хетероцикло (напр. хинолинил, пиролидинил (по избор заместен с метил и/или оксо групи), оксазолидинил (по избор заместен с метил и/или оксо групи), дихидроизоиндолил (по избор заместен с формил) тетрахидрофурил (по избор заместен с хидрокси и/или мвти/гоеи групи), или бензимидазолил) ; R³ означава найпредпочитано карбоцикло или алкил, при което карбоцикло- или алкил- групите са заместени, особено с една или повече хидрокси, арил, хетероцикло, алкиламинокарбонил или флуоро (особено за образуване на трифлуорометил); или (Е) групите:

^R3“SO₂- или R³-SOкъдето-R³ означава алкил, особено незаместен нисш алкил.

Изброените по-горе групи (С) , (0) и (Е) са най-прездпо9б.

читани като заместители на А^ж и А^ь.

А‘= означава най-пред» ючитано водород. Когато А“ не е водород, предпочитани А*= групи са алкил-О-С(О)-, като триалкилсилилалкил·-Ο-С (□) -· ( напр. триметилсилилетоксикарбонил) , флуоренил-О-С(D) - (напр. флуороленилметоксикарбонил) или арилалкил-О--С(0) ~ (напр. бензилоксикарбонил) ; арилалкил (напр. бензил); или незаместен нисш алкил (напр. метил).

Е означава предпочитано единична връзка или пептидна верига, съдържаща 1 или 2 аминокиселини. Предпочитани аминокиселини с.::а тези, при които, във формулата:

□ 18 R¹⁹ \_с/__с_

R²⁰ 0

R*® означава водород или незаместен нисш алкил, (напр. метил);

R’·⁴’ означава водород, арил (напр. фенил), или, най-предгючитано, R¹* означава нисш алкил, който е незаместен (напр. метил, изопропил, или трет-бутил) или който е заместен, особено с една или повече хидрокси (или защитена хидрокси), амино, аминокарбонил, флуоро (напр. да образува трифлуорометил), фенил, или хидроксифенил; или ри-и _и р.*<? , заедно с въглеродния атом към който са свързани, образуват циклоалкилна група (напр. циклопентил); и .

R^a‘·’ означава водород или незаместен нисш алкил (напр. метил)

R¹ и означават най.....предпочитано водород, Когато R¹

97.

и R® са различни от водород, предпочитани re R⁴ и R® групи са арилалкил (наир. бензил) .

R® означава предпочитано водород; алкил, особено незаместен нисш алкил (напр. метил); R® и R**, заедно с атомите към които са свързани тези групи, образуват хетероциклена групг, (напр. пиролюдинил или тетрахидроизохинолинил); F'<^E) и Fs^{4 4} , заедно с атомите към кои го са свързани тези групи, образуват хетероциклена група (напр. 2,2-диметилоксолидинил); или R® и А* или А^ь (както е описано по-горе), заедно с атоми те към които са свързани тези групи, образуват хетероциклена група (напр. 5,5-диметил~2-оксо~оксазолидинил). R® означава най- пр едпочи т а но вос; ор оу.

R* означава най-предпочитано алкил, особено незаместен нисш алкил (напр. сек-бутил или изобутил); или заместен нисш алкил, ги.::·— ксечкретно:

(A) циклоалкилалкил (напр. циклохексилметил);

(B) хетероциклоалкил, особено ;;е герои,иклометил (напр. индолилметил, пиридилметил, или хинолинилметил);

(В) арилалкенилалкил, по-точно когато арил е-> заместен от група Аг(заместен) както е дефинирано по-долу;

или (D) арилалкил, например фенилетил, или, особено, група с формулата;

Ar(sub) където Аг(заместен) означава;

(i) водород)

Hi) хи:дрокси;

(iii) алкенил (напр. етенил);

(iv) незаместен нисш алкил (напр. етил); или (v) алкокси, особено:

незаместен нисш алкокси (напр. метокси);

алкоксиалкокси (напр. метоксиетокси, метоксибутокси, бензилоксиетокси, или бензилокси прогюкси;

хидроксиалкокси (напр. хидроксиетокси, хидроксипропокси, или хидроксибутокси)?

арилокси (напр. бензилокси);

хетероциклоалкокси (напр. морфолинилпропокси, морфолинилетокси, З-оксоморфолиниетокси, пиридилетокси, б е н з о к. с а з о/\ и л м е т о к с и , бе н з о к. с а з ол и л η р ο η о к с и, имидазолилетокси, 2-оксо-оксазолидинилетокси, З-метил-2о к с: ο- ими д а зали ди ни лет ок. си, 2 -- х и др о к с и-2~ пи р и д и ле г о к си);

аминоалкокси (напр. аминоетокси) или аминокарбонил оксиалкокси (напр. аминокарбонилоксиетокси), особено когато

амино частта е незаместена или моно-- или ди заместена с алкил (напр. метил) или арил (напр. толил) ;

хетероциклсжарбонилалкокси (на: :р. морфолинлк а р б они л е т о кси, мор фоли н и г\ к. а р б он и л м ет о к с и и л и пипер и д и н и л~ карбонилметокси);

ет ер ου, и к z\do к с и ал к о к с. и (напр. пир и ди ло кси е ток си);

а ιχ к о к с и к а р бо н и л ал к о к с и (напр. етоксикарбонилметокси) ; или кел;,:боксиалкокси (напр.

Когато FA е различно от алкил, предпочитани FA групи са водород; арил; алкенил; карбоцикло; или FA и FA, заедно с атомите към които са свързани тези групи, образуват хетеро.....

циклена група (напр. пирилидимил и/^ч.и тет-рахидроизохинолинил)

FA' означава предпочитано водород.

R¹⁰ означава най-предпочитано водород. Когато R‘° не е водород, предпочитани R^io групи са арилалкил (напр. бензил); незаместен нисш алкил (напр. метил); R¹⁰ и R¹¹, заедно образуват кето група.

R^X1 означава най-предпочитано водород. Когато R¹¹ не е водород, предпочитани R¹¹ групи са алкоксиалкил (напр. етоксиетил); незаместен нисш алкил (напр. метил); R¹¹ и R°, заедно с атомите към които са свързани тези групи, образуват хетероциклена група (напр. 2,2-диметилоксазолидинил); R¹¹ и R¹⁰ заедно образуват кето група.

р и q предпочитано са 0.

Особено предпочитани съединения, обхванати от настоящото изобретение, са изброените по-долу съединения и техни соли и/или стереоизомери, получени като посочените заглавни съединения в следните примери от настоящото

описание;	'Л х. 5	2'1, 76, 93,	104,	162, 175, 178,	209, 224,
226,234,	246,	257, 262, 2	!7 1 ,	282, 293, 297,	298, 304,	308,
vll , ···'·'-- ,	327	_? J* 1 у ·.> ·..:*	334,	336, 339, 344,	352, 355,	356,
359, 366,	368	.. 377 ю 383.

Предпочитана употреба

11рги еази се наричат ензимите, конти разграждат белтъчини при конкретни пептидни вериги и които, в живите органични

100 системи, улесняват или конгро/ъират широк спектър биологични Функции, например предварителното разграждане, при което се образуват активни белтъци от мета-транслационната преработка на ι юли·, шч ι г иди. Например, ре ι ровирчс· in протеази разграж..... дат големи предшестващи полипетиди, образувани в инфектираните клетки, до по-малки белтъчни съставки (или посредници) , които впоследствие се свързват така, че образуват вирусни структури. Тъй като кодираните от вирусния геном протеази оказват критично влияние върху размножаването на вируси, лекарствените средства атакуват точно тези ензими.

Ретровируси са вирусите, съдържащи две копия на своя ДНК-геном, всяко от което е копирано в двойна нишка на ДНК (използвайки ретровирусна обратна транскригггаза) . Втори ретровирусен ензим, рибонуклеаза Н, е част от ензима на обратната транс крит а за и улеснява синтезирането на дуплекса ДНК:ДНК. Трети ретровирусен ензим, наричан интеграза, разцепва двойнонишковото ДНК-копие на вируса при хромозомите на приемната клетка. Четвърти ретровирусен ензим, наричан протеаза, оказва критично влияние в процесите по размножаване на вируси, като разгражда полинентидни предшестващи в необходимите ензими и структурни белтъчини.

Съединенията, обхванати от настоящото изобретение, инхибират размножаването на вируси и поради това са особено полезни при терапевтично лечение на, и/или профилактиката срещу, ретровирусни инфекции, причинени от подобни патогенни организми.

Примери за кодирани в протеаза ретровируси, чието размножаване може да бъде инхибирано от описаните в настоящото изобретение съединения, обхващат лимфотрофните вируси в човешки Т-клетки, HTLV-I и HTLV-II вируси, вирусите на човеш101 ката имунна недостатъчност (напр. HIV-l , H1V-2 или техни мутанти, т.е. CI ΨΗΊ-ιμγι orемни) , вирусът на котешката левкемия и вирусът на имунна недос:ί счтъчност при маймуни. Инхибитори на протеаза могат да бъдат получени по методи, подобни на описаните в примерите, които са част от настоящото описание. Разбира се, съединенията от настоящото изобретение могат да се използват както за едновременно инхибиране размножаването на два или повече ретровируса, така и за инхибиране размножаването на конкретен ретровирус.

Описаните в настоящото изобретение съединения са особе но полезни както за инхибиране протеаза на вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), така и за профилактика срещу, и/или терапевтично лечение на, причинени от HIVвируси инфекции (HIV-I, HIV-II и техни мутанти) -- включително лечение при предизвикани от тях патологични състояния (напр. СПИН, A1D5).

HIV.....протеазата представлява ретровирусна протеаза, която преработва дад-полипротеин предшестващи в ядрени белтъци, и ро.1 - протеин предшестващи в обратна транскриптаза, ин.....

теграза, и самата протеаза. HIV-протеазата има фундаментално значение за правилното преработване на тези полибелтъчини при размножаването на инфекциозни вирусни частици. Това се потвърждава и ог факта, че при мутации на протеазния ген се образуват неинфекциозми вирусни частици с незряла морфология.. Именно поради това инхибирапето на HIV-протеаза е особе н о жел а н а ц е л при а н ·т и - ΗIV л е ч е ни е.

Прилагането на съединенията от настоящото изобретение включва, но без да се ограничава с това, лечение в широк диапа зон III V—инфекции, например терапевтични! лечение на, или гтрофилак т ика срещу, СПИН или ARC ( ARC= СПИН комплекс),

102 лс-г-шниез на пациенти при проява на, или само при симптоми за, HI V.....инфекция, както и лечение при дейс γβμτολι-ιο излагане на опасност от HIV-инфекция. Например, съединения от настоящото изобретение са полезни за лечение на HIV-инфекция в случаи, когато е налице вероятност ог зараза (след преливане на кръв, случайно убождане с игла от спринцовка или пряк контакт с кръв на. пациент по време на хирургическа намеса.

Както е споменато по-горе, съединенията от настоящото изобретение могат да са полезни при терапевтично лечение на, и/или профилактика срещу, инфекции, предизвикани от други ретровируси. Примерни патогенни за човешкия организъм ретровируси (освен вирусът на човешката имунна недостатъчност) са HTLV.....1 и HTLV-2.Примерни патогенни вируси за други организми са вирусите на котешката левкемия и на имунната недостатъчност при маймуни.

Настоящото изобретение обхваща както фармацевтични ‘смеси, съдържащи поне едно от предложените в споменатото изобретение съединения, като приемането (в подходящи количества) на споменатите смеси инхибира ретровирусна протеаза, така и приемливи носители или разредители. Например, смесите съгласно настоящото изобретение могат да включват както общоприети ТЕ<ърди или течни носители или разредители, така и фармацевтични добавки, подходящи за начина на приемане на лекарственото средство. Съединенията могат да бъдат приемани орално, под формата на таблетки, капсули, гранули или прахове; парентерално, .чрез подкожни, интравенозни, мускулни или интрастернални инжекции или чрез преливане (наример стерилно инжектирани водни или неводни разтвори или суспен-зии);

назално, например от инхалатори със спрей; или ректално, като супозитори; като смесите съдържат само нетоксични, фарюз мацевтично приемливи носители и разредители. Например, съединенията от настоящото изобретение могат да се приемат ли 1тосоматич но„

Когато са предназначени за орално приемане, смесите могат да се получат съгласно фармацевтични методи, добре известни на специалисти в областта. Например, когато са във вид на суспензия, те могат да съдържат микрокрист'ална целулоза като свързващ агент, алгинова киселина или натриев алгинат като суспензиращ агент, метилцелулоза като разредител, и подслаждащи или ароматизиращи агенти, известни на специалисти в областта. Когато са във вид на бързо разтварящи се таблети, предлаганите смеси могат да съдържат микрокристална целулоза, дикалциев фосфат, скорбяла, магнезиев стеарат и/или лактоза и/или други ексципиенти, свързващи веще-ства, дезинтегранти, разредители и омазнители, извести на специалисти в об/частта.

. Когато се приемат назално във вид на аерозоли или чрез инхалиране, смесите могат да се получат до добре извести фармацевтични методи и да представляват разтвори ма соли, да включват бензил алкохол или други подходящи консерванти и W ускорители на абсорбираното, които улесняват биологичната възприемчивост към тях, и/или други разтварящи или сдиспергиращи агенти, известни на специалисти в област та.

Когато се приемат каго инжектирани разтвори или суспензии, предлаганите смеси могат да се получат съгласно известни във фармацевтиката методи, като се използват нетоксични , парент -орално приемливи ра зредители или ра зтворители, например метанол, 1,3~бутандиол, вода, разтвор по Ringer, или други уискрящи или суспензиращи агенти, включително синтетични моно- или диглицериди и мастни киселини (включително

Ю4 олеинова киселина).

Когато се приемат ректално във вид на супозитори, тези смеси могат да се получат съгласно добре известни фармацевтични методи, като лекарственото вещество се? смеси с гтодхо.....

дящ недразнещ ексципиент, например кокосово масло, синтетични глицеринови естери или полиетилен гликоли, които запазват твърдостта си при нормална температура, но се втечняват и/или се разтварят в ректалната оБласт и освобождават лекарственото средство.

Фармацевтични смеси, получени съгласно настоящото изобретение, могат да съдържат съединения от споменатото изобретение в ефектив> чо количество, достатъчно за лечение на, и/или профилактика срещу, H.T.V-·· инфекция. Ефект ивното количес тво на съединение от настоящото изобретение може да се опре д е л и о т с п е ц и а /\ и с т и в областта, и се изменя в граници от около 1 go ISO мг/кг тегло активно съединение дневно.

Естес. твено, конкретната доза и честотата на приемането й е раз лична за всеки пациент и зависи от множество фактори, включително от активността на избраното съединение, от метаболичната стабилност и продължителност на действие на това съединение, от самия пациент (възраст, тегло, общо здравословно състояние, пол, наложена диета), от начина и времето за приемане, от честотата на отделяне, от лекарствената ком· бинацмя и от тежестта на конкретния случай.

Предпочитани при лечение на, и/или профилактика срещу, ретровирусна инфекция са животни, най-предпочитано Бозайници като хора, и домашни животни като кучета, котки и други.

Предпочитаната дневна доза за възрастни хора е около 10 до около 50 мг/кг живо тегло, която може да се приеме еднократно или-разделена на порции, например 1-4 пъти/ден.

1Θ5

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други подходя ш,и терапевтични агенти, които са ефикасни при лечение на ретровирусни инфекции като Ci ΙΙΊΙΊ, например други антивирусни агент и, имуномодулатори, антибиотици или ваксини.

Други ι ерапевтични агент и може да обхващат, но без да се ограничават до, следното: антивирусни вещества като AL.

721, интерферон бета, полиманонацетат, ганцикловир, DDC (дидеоксицитидин) , cJ4T, DDI (дидеоксинозин) , Fosr.arnet (тринатриев фосфонформамид) , ПРА.....23, ефлорнитин, Пептид Т (октапептидна поредица), Roticol use (нуклеофосфопротеин) , AZT , ансамицин

L.M 427 , т р м ет р а к с а т , рибаварин, ферон, ацикловир,

ТС, пиридинонини (капри(напр

R 18В93), TIBO дери вати (напр и миномодулагери като бромпиримин,

Ampli деп (несъгласувана

ДНК) , алфсг-инт ерферон .антитела, GM.....CSF, CL246,738,

INREG-1, мат, интерлевкин-2,

ИНОсин пранобекс , метеонин енкефалин,

МТР-РЕ (мурамил-трипепгид) , д и н е н и е) , р е к о м б и н а н т е н ер и г ο пр ο т е и н, н а лт р е к с о н, ( ТИМИО СЪС

INK (тумор некрозен фактор); и антибиотици като Peri tain 300 (пентамид изетионат)Конкретни, инхибигори на HIV.....протеазатл съгласно наето ящото изобретение могат да се използват в комбинация с други анти-ретровивирусни терапии при лекуване на СПИН. Подобни комбинирани терапии могат да включват, но без да се ограничават до, съединение съгласно настоящото изобретение, изгтол— звано в комбинация със:: други (например различни от инхиби^-1 торите съгласно настоящото изобретение) инхибитори на HIV— преотеаза (нгчпр. Ro 31-8959); нуклеозидни и нену клеозидни

4.

1Θ6.

и н x и δ и т op / и / н а ο б р а тна тр а нс к р и пт а з а, пр е g почи т а но ну к леозиднн инхибитори на обратна т ранс: крипта за, като AZ.T, l)D I , d4T, DDC, 3RC или PHEA, и ненуклеозидни инхибитори на обратна транс: крипта за като невирапин, пиридинони (напр. L697,661), ВНАРя (напр. U-90152), алфа-ΑΓΆ деривати (напр. R 18893) и TIBO деривати (напр. R 82913); инхибитор/и/ на tat като 1\024—7429; лекарство/а/, които инхибират свързването на вируса към CD^-рецептори; инхибитор/и/ на РН-аза, янтеграза, или rev; и имуномодулатор/и/ като IFN-' (--интерферон).

Споменатите по-горе съединения, когато се прилагат в комбинация със съединения съгласно настоящото изобретение, могат да се използват в количества, определени съгласно Phisicians' Desk Reference (PDR), или така, както е определено от специалисти в областта. Споменатите по-горе терапии могат да се прилагат както едновременно, така и редуващо с:.е

Настоящото изобретение предлага също и методи за инхибиране на ретровирусна протеаза, постигано чрез свързване на споменатата протеаза със съединение от настоящото изобретение, като споменатото съединение е способно да предизвика споменатото инхибиране и по-точно да предложи лечение на, или профилактика срещу, регровирус»(и инфекции. Предпочита се лекуването на, или профилактиката срещу, вируса на имунната недостатъчност при хора. Методите съгласно настоящото изобретение предпочитано включват етап, при който пациентът приема (в подходящо за случая количество) едно или повече от споменатите в настоящото изобретение съединения, което предлага лечение на, или профилактика срещу, ртзтровирусна инфекция. b съществуващите методи, заедно с:ъс съединенията съг ласно настоящото изобретение, могат да се използват и други терапевтични агенти, като например описаните погоре.

1Θ7

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се използва! и за получаване на други съединения с формулата I» Например, едно съединение съгласно настоящото изобретение може да се използва за получаване на друго съединение от споменато то изобретение, ка ι о споменатото в горе· съединение проявява по-силно действие срещу същия или срещу други ретровируси в сравнение със спомеменатото първо съединение.

Следващиιе по-долу примери илюстрират начини за получаване на съединения съгласно настоящото изобретение и не могат да бъдат считани като ограничаващи обхвата или същността на предявените патентни претенции. В описанието на примерите са използвани следните съкращения:

1Θ8

Съкращения, изписани на английски език

АсС1	=- ацет
BF₃yEt=O	Зор
Bn	= бенз
Вос	= трет
Boc-ON	== С2-(

бу τ o k (_ и k ap <Ь ониa

ИЛ и/\ хлорид трифауорид е(ерат т р ет — бу т о к с: и к а р Зони ло к с ии ми но) ацетонитрил

2--фенилв - бензотриазол-1 -илокси-трис (димвтиламино) фосфониев х екс афлуорофодфат

BOP-CI

- Бис (2-оксо-З.....оксазолидинил) фосфониев хлорид

Bz бензоил

Cbz ИЛИ карбобензокси (или карбобензилокси или бензил оксикарЗониа)

Cbz-Cl карбобензокси хлорид (бензил хлороформиат)

DCC == q и ци k л ο>! e ιc c. и / > >: a μ 6oq и ι/ι мn g

DEAD (,.I и (·::? тил а з о д и к а р 3 о к и /\ а т

Dibal или

DIBAL-H д и и зо Зу' ι и ла/ -.у м vt ни е в идрид

DMAP

- g и m е? т и ла ми ног ти p и g и н

DME

1,2-диметоксиеган

DMF g иметилφορ мамид

DMSO

EDC (или

EDCyHCl) и ли EDCI (или EDCI'/HCl ) - З-втил-З'((1:011(/1 иламино) гюликарЗодиимид хидрохлорис) ( или j (з- димен иламино)тропил) -З-е гилкарбодиимид хидрохлорид)

Et ет ил

Et₃N т ри βί иламин

Et₌O

EtOAc

EtQH етанол ιθ9

FMOC	--· ф л у ο р е н и л и е ι ω к и к а р δ о н и л
НМРА	= хексаметилфосфорен триамид

HOAc или Ac OH - оцетна киселина

НОВТ или НОВТуНяО - 1-хидроксибензотриазол хидрат

i-Pr₌NEt	Q И )/1 ?< Ο η p or 1Π Λ O T И /\ c-i МИ M
i-РгОН	::= VI зопропанол
KN(TMS)₃	--· калиев Ьис(триметилсилил) амид
КОАс	= калиев а и,от ат
m-CPBA	·· мс-т ахлороперА-ензоена кисе/чина
Me	-· метил
MeLi	-· м(.::-1 ил литий
MeOH	метанол
Me₃S	« ди ме т и л с у л фи д
NaHB(OAc)₃	t натриев триажетоксиборохидрид
NaN(TMS)=	= натриев Ьис(триметилсилил)амид
NBS	N- бр омос у к ци ни ми д
n-BuLi	» п —бутиллитий
n-Bu.NBr	- тетра-n-бутиламониев бромид

n-Bu.NFynH₃O ·=: тетра-п.....бутиламониев флуорид хидрат

n-Bu.NI	тетра-п- бу »-иламониев иодид
РСС	· 1ινιρидиτι х /чорохромат
РМА	-- фос фирмоли бденова киселина
PPh₃	· 1 р И ф Г>М Л фОС.. фVI н PPTs -·· пиридин р--т осилат
p-TsOH	-- ρ- т о /чу олс у лф е? но в а к νι с ел и н а
Ti (i-Pro) д	ι т vi ) ан\ IV) изопропикс.ид

фенил

Ph

110

Phe ·-- фенилаланин s-BuLi = c e к · - бут и лли t и ή

TBS или TBDMS - трет-Аугилдиметилсилил t—Bu -· r ре г-бугил t-BuDH - трет-Ьутанол

T eDC --·· τ ρ и м er и л с и л и / > ет о к с и к а р б они л

TFA - ί-рифлуороцетна киселина

THF ~ теί рах идрофуранил

TMS --- триног'илсилил

Ts - тосил (р····толуолсулфонил)

Vai ~· валин

Съкращения, изписани на български език ? В. Е. Τ. X. (HF'LC) ~ ви с о к ое ф>е к т и в н а т еч н а х р ом а т or р а ф и я

Т.С.X. (TLC) = тънкослойна хроматография

У. В. (UV) (дегекчср за) ултравио/«това светлина

W'^:·

М.С. (MS или Mass. Spec. ) -- масспектрометьр

Я. Ν. Р. (NMR) -- ядрено-магнитен резонанс

т. т.

точка на топене

т. к.

на кипене

Съединения ь следващи те примери са указани в зависи.....

мост от етапа и номера на примера, където е описано получаването им. Напри-мер, Съединение 1с оаначава,«че съединението е’получено в o ral) ц от пример 1; съединение 39 означава, че съедине-нието е получено в пример 39, който съдържа само един етап.

Ill

Пример 1

Получаване на 1.1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R“)3 З-Е 3—Е ЕЗ-Е Е (1 , 1-Димет илетокси)карбонилЗаминоЗ-2—>:идрокси-4-фенилбутилЗ амино-2-хидрокси-1(фенилметил)-пропил! карбаминова киселина (Съединение 1с) (а) Съединение la (iv)

(i) ЕФ20-разтвор на диазометан

Към охладена до 0°С смес от 40Х~ен воден разтвор па

КОН (75 мл) и Et._aO (255 мл) се добавя на порции 1 -метил-3· нитро.....1-нитрозогуанидин (23.85 г, 162.2 ммол). При всяко добавяме сместта се разбърква няколко пъти. След Ю мин полученият жълт на цвят слой EtsnO се декантира над КОН на пелети при 0°С и се суши 2 часа при 0°С.

(ii) Съединение la (ii)

Към разтвор на IJ-- Вос--L.-petтиланин (14.34 г, 34.05 ммол) в сух П-IF (80 мл) , охладен в граници -2О°О оо .....yO'O <вг\на>

със сух лед-СС!.) , в продължение на около 5 мин се добавя изопронил ;;лорофсрмиа ι (7.07 мл, 54.05 ммол) , последвано от

112 '•'WT добавяне на 4~мет1мморфолин (5.94 мл, 54.05 ммо<->) . Сместя се разбърква 20 мин. .Бялата утайка се отстранява чр<« фи,·. i py ване в аргонс ша атмосфера и се промива с около 7 о мл < >| ;

fill··'. Събраните заедно I Hl·- ра з ικοριι на г.мст.ении .ч о идри( ι се охлаждат до ~5^ОС и се изливат в получения съгласно описаното по.....горе EtaO-разтвор на циазоме ι an при 0°С. Полученият жълт на цвят разтвор престоява 2 часа при 0°С и след това една нощ при стайна температура. След това бледожълтия на цвят разтвор се барбутира с Ν» в продължение на 30 мин и се добавя Et«O (400 мл) . Разтворът се промива . с Н_я(т (400 мл) , с

наситена	NaHCoS (300 мл) и със	солен разтвор (		мл) и
и зсушава	над Ιτι'·Ηζ,. След концен	ι риране· под вас	'14 0	Ι..Έ
получава	жълт μ··ι цвят остатък,	който се сгрива	Нс.1	) ipa:x
хекс ан,	суши се под висок вакуум над Р_и0» в пр	( К ) ъ /	• жени е
24 часа	и се получават 14.72 г	(947. добив) иг	1 1(. ·' <	тчении

заглавието по--горе ' -диазокетон < бледожълто твърдо вещество) Така полученото вещество, без допълнително пречистване, се и зползва непосредствено за реакцията съгласно следващия етап.

(iii) Съединение la (iii)

Към получения по.....горе и охладен до 0°С разтвор на непречистен ......диазокетон (14.72 г, 50.87 ммол) с сух Еί -.ι.ι (500 мл) се добавя на капки разтвор на 4Ν НС1 в диоксан (12.72 м/\, 50. Е?· 7 ннол) , като температурата се поддържа под

113

5°С. След това реакционната смес се разбърква при 0°С *: продължение· па 1 час. Хромат о графе ки анализ по ме ι ода н<

тънк ос. лойнат а х ρоматor ρ афия (хексан.....EtOAc 4s1) пок а за ос ι a тъчни микроколичес:тва от посочения в заглавието — диа.зо.....

кетон. Допълнително се добавя разтвор на 4Ν НО. в (.нтоксав (636 мкл, 0.03 екв. , 2.54 миел) и сместа се разбърква още един час при 0°С.

След концентриране йод вакуум получения! остгнък се разтваря в горещ EtaO (60 мл) . Бавно се добавя хексан и сместа се оставя да престои 2 часа при 5°С. Твърдият остатък ct- филтрува и изсушава над P_s»0r·, под висок i<at:> к it-ι, при ι<μ?ίό се получават О.ЗН г (първа порция) от посочения в заг·.?: iie i <...> по-горе ’ --хлоркетон. Филтратът се концентрира до сухо и остатъкът отново се прекристализира от Eta!)./хексан, нри което се получават допълнително още 4.41г. (втора порция) or поеочения в з а г' л а в и е т ο π о~ г ο р е

- х лор? к етон. D бщ (iv)

Съединение la(iv) разтвор на получения

с. ъг лае но опис ано ι лоркетон <5 г, 16.8 ммол) в мл ί I IF се добавя МаВ1-Ц (1.59 г, 42 ммол). След дължение на 45 мин при 0°С реакционната

П.₃0 <25 мл) , капо едновременно внимателно се добавя иаситена до достигане pH около 1 разрежда t мл EtOHc и слоев слой се промива с: Η»ϋ <100 мл) и със солен разтвор (100 м/0

С лед tn зс у ш а в а н»:

над МдбЩ, органичният слой св концентрира вещество re Т1рекри(ттали зира or /'<> мл горещ I: I (..‘<'п и се получават 2.4/ г (Пол добив) от съединението la (i нотно е бяло твърдо вещес т во и съдьржа няколко процеп ι в о т ιο·. диастереомер със следната формула, съединение Jd (v’s

(b) Съединение lb (i) w^=·

Към суспензия на съединение la (iv) <2.6 г, 8.67 ммол) в 87 мл EtOH при стайна температура се добавя О./ΐΗ разττ·:··ορ· на KDH в EtOH (14.7 мл, 10.4 ммол) . Реакцията протича 1.5 часа при стайна температура и непрекъснато разбъркване, за което време гъстата суспензия се превръща във фина. След това EtUH се изпарява под вакуум и полученият 'остаеьк: се разделя между ЕЕОАс (200 мл) и Н^О (200 мл) . Органичният слой се промива с наситен разтвор на NH-»E1 (2--:106 мл) , Н-..>П (2x100 мл) и солен разтвор (100 мл) . След изсушаване над MgSOz,, EKjAc се изпарява гюц вакуум и остатъкът (бяло 1Вьрц< вещество) се прекристализира чрез разтваряне в 10 м/ч кипящ под обратен хладник EtOAc и добавяне на 190 мл иексам

Получената кристална суспензия се охлажда go -40⁰1'.: и се оставтт да проспои една мощ. Е-лед филтруване, промивано с хексан и двучасово изсушаване под висок вакуум се получават 1.92 г (84Х добив) от съес^инение lb (i ) , преде ι ам/^ява.що

115 безцветни твърди кристали. Така полученото вещество се пречиства диастереометрично до 99. 17. чрез високоефективна течна хроматография (BE1X).

Съединение lb (ii)

Диастереомерният епоксид lb(ii) се получава съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение lb (i), като се изхожда от малкото количество диастереомерен хлоркидрин, отделен чрез колонна хроматография от посоченото по-горе съединение Sa (iv).

Алтернативно, към разтвор на съединението:

(за получаването виж July at. al., J. Org. Chem., 52, 1487 -- 1492 (1987)) в диоксан при C’C се добавя суспензия па NI3S в Н^О. След 5 мин реакционната смес се загрява до стайна температура, разбърква се в продължение на 2 часа, разрежда се с МеОН и се добавя КзеСОз. След 3 часа летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се разделя между СН2о1я-и Н_я0. Органичният слой се концентрира под вакуум и се получава безцветно твърдо вещество, смес 3:1 на съединенията lb(i) и lb(ii).

116

с) Съединение 1с

Р^азтвор на съединение lb(i) (Г. 97 г;7.4В ммол) в DMF (2.5 мл) и бензиламин (0.41 мл; 3.74 ммол) се загрява 7 ч в аргонова среда при 105-108°С и след това се разбърква една нощ при стайна температура. След допълнително загряване (1.5 часа при 105-108°С) летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученият остатък се изпарява двукратно съвместно със МеСН/СНсиС). :г и се пречиства чрез бърза (-flcish) колонна хроматография (силикагел, колонка 15 х 19 см, елуиране с 0,.5, 1, 2, 3, 4, 7 и 107. MeDHs CH^Cl _я) . Получава се съединение 1с (1.39г, 567. добив), безцветно твърдо вещество.

Анал. изчислено за Cs^HeiNaD»·1.63 Н^О:

С, 68.60; Н, 0.45; 14, 6.49

Получено: С, 60,35; Н, 0.10; N, 6.02

Пример 2

Получаване на 1.1-диметилетилов естер CIS— [1R*,2S*(2S*,3R*>33 —ГЗ-t ЕЗ—ЕЕ(1,1—Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ-амино-2-иидрокси-1(фенилметил)-пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 2)

ОН

Ме

117.

Към разтвор на съединение 1с <90 мг, 0.142 ммол) в

Et'DH (5 мл) и циклохексан (2.5 мл) при стайна температура се? добавя F'd(OH)_=s <41 мг; 207. върху въглен). Реакционната смее: се нагрява под обратен хладиик при 90°С в продължение на 1 час, филтрува се гореща през селит, летливите вещества се изпаряват под вакуум и се получава безцветно твърдо вещество <74 мг) . Остатъкът се пречиства чрей’ бърза колонна хроматография (силикагел, колонка 1x12.5 cm, елуиране с 0.5, 2, 4, 8 и след това с 97. MeOH: CH^Cl ₂) и се получава посоченото е< заглавието по-горе съединение 2, <53 мг, 697. добив) , безцветно твърдо вещество.

Т. Т.. 178-179.5°С; LoblD = --7.07° (с 0.1, МеОН).

М. С. s 544 (М + Н).

Анал. изчислено за C₃.>H^-,N₃O_A· 0. В H₂0:

С, 64.57; Н, 8.42; N, 7.53

Получено С, 64.53; Н, 8.30; N, 7.57

Пример 3

Получаване на 1.1—диметилетилов естер £15£1R*,2R*(2R*,3R*)3 3-£3-£ £3-£ С(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2-хидрокси—4-фенилбутилЗ амино—2—хидрокси—1(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 3)

118

Съединението lb(ii) се преобразува в посоченото като заглавно съединение 3 съгласно ппроцедура аналогична на описаната за съединения 1с и 2.

т.т. 140-141 °C; W/JD³“ = -42.38° (с 0.29, MeDH) .

М.С. : 544 (М ·+ Н) .

Анал. изчисление за 0₃οΗ^βΝ₃0_Λ· 1.45 Hath

С, 62.24; Н, 8.47; 14, 7.37

Получено: С, 63.25; Н, 8.36; 14, 7.36

Пример 4

Получаване на 1.1-диметилетилов естер E1S £1R*,2S*(2R*,3R*)3З-ЕЗ-СЕЗ-Е £<1,1—Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2—хидрокси—4-фенилбутилЗ—(фенилметил)аминоЗ-2— хидрокси-1-(фенилметил)пропил! карбаминовата киселина (Съединение 4Ь) (а) Съединение 4а

ΝΗΒΠ

Разтвор на съединение 1 b (i ) (75 мг·, 0.285 ммол) в DI4F (0.4мл) и бензиламин (0.025 мл, 0229 ммол) се нагрява в продължение на 18 часа при 85°С, след което летливите вещества се изпаряват под вакуум при 30°С. Твърдият остатък (100 мг) се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел, колонка 1.5x11 см, елуиране с 0.5, 4 и 87. МеОН: СН_ЯС1 _:г) и се получава съединение 4а (50 мг, 417. добив) , безцветно твърдо вещество.

119 <b) Съединение 4b

Разтвор ига съединение 4а (48мг· ,0.11 ммол) и съединения?

b (i i ) (55 м/s

0,21ммол) в DMF се нагрява в продължение на 7 часа при температура 105-110°С и се престоява една неми при температура -40°С. След загряване до стайна температура летливите вещества се изпаряват под вакуум при 30°С. Полученият мазен твърд остатък (120 мг) се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел, колонка .1 16 cm, елуиране с 0.5, 1, 1.5 и 27. MeOH: CHatCl _я) и се получава съединение 4Ь (74 мг, прибл. 1007. добив), безцветно твърдо вещество. = 0.69 <771 МеОН: СН_ЯС1 _я.

Пример 5 w

Получаване на 1.1-диметилетилов естер C1SЕ1R*,2S*(2R*,3R*)13—СЗ-С СЗ-СС(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2-хидрокси-4-фенилбутилЗамино-2-хидрокси-1(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 5)

120.

Съединение 4Ь с.е освобождава от защита така, както Q описано за съединение 2 и се получава посоченото като заглавно съединение 5.

т.т. 151-153.5°С; L-Z.]D^3S = -22.93° (с 0.23, МеОН).

М. С. ϊ 544 (М + Н) .

Анал. изчислено за С.-_зоН^_яМз0_л . 0.67 Н_а0:

N, 7.56

N, 7.55

С, 64.83; Н, 8.40;

Получено: С, 64.84; Н, 8.37;

Пример 6

Получаване на Бис(1.1-диметилетер)естер, единичен изомер (А) на (2S) —2.2'-С(Фенилметил)иминоБисС1—хидрокси—2,1етанедил]Бис-1-пиролидин карБоксилната киселина (Съединение 6Ь) (а) Съединения 6a(i) и 6а (ii)

I

Съединение 6a(i) е по-бързо елуирания изомер

Съединение 6a(ii) е по-бавно елуирания изомер

Съединения 6а (i) и 6а (ii) <с неизвестна стереохимия) се получават съгласно процедура, аналогична на използваната при син тез на' съединения 1 b (i ) и 1 b (i I ) . ори което вмес ι о

N-Boc-L-фениланин се използва Вос-(L)-пролин.

(Ь) Съединение 6Ь

121

Съединение 6а <ii > се превръща в посоченото като заглавно съединение 6Ь чрез разкъсване на веригата с бензиламин, последвано от реакция С^друга молекула от 6а (ii). Тази процедура е аналогична на двуетапната процедура, използвана за получаване на съединение 4Ь.

R* = 0.3-6 <3:1 EtOAc/хексан) (масло).

Пример 7

Получаване на бис(1.1-диметилетер)естер, единичен изомер (А) на (2S)—2.2'-СИминобис(1-хидрокси-2,1-етанедил1бис(1-пиролидинкарбоксилна киселина) (Съединение 7)

Суспензия на 0.069 г (0.13 ммол) съединение 6Ь и 10 мг

Pc) (01-))=. в 1.5 мл МеОН се разбърква една нощ в Н=» атмосфера при стайна температура. Сместа св филтрува през микропорестаБ фритова фуния (промиване с МеОН) и след това се изпарява. Суровото вещество се пречиства чрез бърза колонна хроматогра.фия (колонка 20 мм х 6; 107. MeOH/CHaCLa + 17. ΝΗ^,ΟΗ) и се получават 41 мг (<727.) вещество, което не е окончателно

122 пречистено. Така полученото вещество се смесва с 41 мг· стт веществото, получено при предишната реакция, прекристализира се от смес EtOAc/ хексан и се получават 32 мг бяло на цвят твърдо вещество, което представлява посоченото като заглавно съединение 7.

т.т. 181-184.5°С; ЬбЗО^яи ^-86° (с 0.1, МеОН).

М. С. : 444 (М + Н) . z·

Анал. изчислено за С_аяН^_жМзО»*О.52 Н_а0:

С, 58.34; Н, 9.35; N, 9.28

Получено С, 58.39; Н, 9.44; N, 9.23

Пример 8 Получаване на (1.1—диметилетилов) естер на ES-(R*,R*)3-2Е Е ES-(R*,S*)3-2-Е1-Е(1,1—Диметилетокси)карбонилЗпиролидинилЗ-2—хидроксиетилЗаминоЗ-хидроксиетилЗ—1—пиролидин карбоксилната киселина (Съединение 8)

Съединения 6a(i) и 6a(ii) се превръщат в посоченото в заглавието по-горе съединение Θ (бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната при синтез на съединение 7 -· с тази разлика, че веригата ма емоксида ба (j. 1) се разкъсва с 2 еквивалента бензиламин и реакцията между така получения продукт и епоксида 6а (i) се извършва аналогично на; реакцията за получаване на съединение 4Ь.

123

т.т. 44-49°C; U.3I) - -67.3° <c 0.26, CHC1₃)

M.C. : 444 (M + H) .

Анал. изчислено за C_aaH^*N₃D_A*O.56 H_a0:

C, 59.24; Η, 9.36; N, 9.26

Получено; C, 59.50; Η, 9.63; N, 9.00

Пример 9

Получаване на бис (1.i-диметилетилов) естер tS-(R*,R*>3-3,3С С(Фенилметил)иминоЗ бис(1-хидрокси-2,1-етанедил)3 бисС2(1Н)изохинолинкарбоксилна киселина (Съединение 9Ь) (а) Съединение 9a(i)

Съединения 9a(i) (главно) и 9a(ii) (второстепенно) се получават съгласно процедура, аналогична на използваната при синтез на съединения 1b(1) и lb(ii) , при което вместо N-Boc1„~фени/\аланин се използва Boe- (L) -тетрахидроизохинолин-2карбоксилна киселина, (виж J. Am. hem. Soc., 70, 190, /1948/; пак там 84, 4487 /1962/) (Ь)Съединение 9Ь

124

Съединение 96а <i) се превръща в посоченото в загла• > . 7' . · , И ' ·, ( вието съединение 96Ь (слабожълто масло) чрез разкъсване на веригата с 2 еквивалента Ьензиламин, последвано от реакция с друга молекула от съединение 9b (i) - аналогично на двустъпковата процедура), използвана за получаване на съединение 4Ь.

*Н Я.М.Р. (CD=,OD) : £ 1.43-1.46 (brs's, 1ΘΗ) , 2.45 <m, 4H) , 2,61 (in, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 3,43 (m, 1H) , 3.55 2 (πι, 3H) , 4.22 (in, 4H) , 4.71 (m, 2H) , 7.00-7.25 (m,

13H) .

Пример 10

Получаване на бис (1.1-диметилетилов) естер на CS-(R*,R*)33,3-СИминобис <1-хидрокси-2,1-етанедил)3-бисС2(1Н) изохинолинкарбоксилна киселина (Съединение 10)

Съединение 9Ь се освобождава от защита чрез процедура,

аналогична	на използваната	за съединение	7 и се	получава
съединение?	10 (бяло твърдо	вещество) .
. т. т.	70-76°С; DC3D =	+33.6° (с 0.25	, МеОН)	!* *
		М. С. : 568. (М +	Н) .
Анал.	изчислено за С_:	5аН-*гя>М:з0<ь®0 · 69	Н_я0:
	{.· , 6 6 а. а,	Н, 8.06;	N,	7.24
Получено; С, 66.45;	Н, 7.96;	N,	7.04

125

Пример 11

Получаване на бис(1,1-диметилетилов) естер на ER-R*,R*)33,3'-СИминобис (1-хидрокси—2,1—етанедил)3-бисС2 <1Н)изохинолинкарбоксилна киселина (Съединение 11)

Съединение 11 (Бяло твърдо вещество) се получава от съединение 9 а <1i) съгласно процедура, аналогична на използваната при синтез на съединение 10.

т.т. 60-76°С; С«Л,ЗЕ> = +34.0° (с 0.05, MeDH) .

И.С.: 568 (М+Н).

Анал. изчислено за 0₃^Η^»Ν»ϋ_Λ·0.91 Н_я0:

Н, В.08;

N, 7.13

Получено: С, 65.96;

Н, 8.15;

Ν, 7.04

Пример 12

Получаване на (1,1—диметилетилов) естер ES-(R*,R*)3-3—ΕΣΕ С ES-(R*,S*)3-2—Е2-Е(1,1—Диметилетокси)карбонилЗ-1,2,3,4тетрахидро—З-изохинолинЗ-2—хидроксиетилЗ аминоЗ —1хидроксиетилЗ-3,4-дихидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилна киселина (Съединение 12)

126

Съединения 9а (i) и 9а (ii) се? превръщат в посоченото в

заглавието	по-горе съединение 12 (бяло твърдо вещество) чрез
процедура,	аналогична на използваната при синтез на съеди-
нение 10 -	с: тази разлика, че веригата на епоксида 9a(i) се
разкъсва с	бенвиламин и реакцията между така полученото
вещество и	епоксида 9а (ii) се извършва аналогично на

реакцията за получаване на съединение 46.

т.т. 65-72°С; L<*-3D = +20.5° (с 0.19, МеЕЗН) .

М.С. 568 (И + Н) .

Анал. изчислено за С₃₃Н^_оП₃0г»·1.13 H_s0:

Е;, 65.35;	н,	8.10;	N,	7. 15
Получено: С, 65.68;	Н,	7.94;	N,	6. 82

	Пример 13
	Получаване на 1,1-диметилетилов естер на ER-(R*,

С ИминобисЕ 2—хидрокси—1 —(1-метилпропил)-3,1—пропанедилЗ3 бис— карбаминовата киселина (Съединение 13)

Изхождайки от N-Eoc-L-изолевцин вместо от N-Boc—L.фенилаланин, посоченото по-горе в заглавието съединение 13·

127 (безцветно масло) се получава чрез процедура, аналогична ма описаната за съединения lb (i), 4Ь и 7.

Т.С. X., Rf	=·-- 0.10, HaCls.“. MeDHsNFUDN, 95.5	1:4.9:0. 1 ,
(РМА).
¹»С Я. М.Р.	(CDsDD) : S’ 12.1, 16,7, 24,1,	28.8, 36.1,
52.8 59.6,	69.6, 80.1, 158,9.
14. С. : (14	+ Η) + © 476

Пример 14 Получаване на бис(1,1-диметилетилов) естер HaCR-(R*,S*)3[Иминобис-f1-(циклохексилметил)-2-хидрокси-З,1-пропанедилЗ 3бискарбаминовата киселина (Съединение 14)

Изхождайки от N-Boc-L-циклохексилаланил вместо от N-Вос-1.” фенилаланин, посоченото в заглавието по-горе съединение 14 (бяло твърдо вещество) се получава* чрез процедура, аналогична на описаната за съес)инения lb (i ) , 4Ь и 7.

[<MJD = ~33.7« (с 0.18, МеОН).

¹²⁵С Я.14.Р. (CDC1.-3): £ 26.1, 26.4, 26,5, 28,4, 32,3,

34,2, 34.3, 38.1, 51.0, 51.6, 72.7, 79.5, 156.4.

I4.C. (И + Н)* © 556.

Високочувствителна FAB; точната маса е изчислена за СзоНвиСиМ» (М + 14)-, 556.4325; Получено: 556.4304

Пример 15

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на CIS— C1R*,2S*(2S*,3R*)3 З-СЗ—С С4-Ц.иклохексил-3—С С(1,1диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ—2-хидроксибутилЗ амино-2— хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 15)

Съединението 4а и епоксидът, получен съгласно пример (т.е. етап, аналогичен на използвания за’получаване на съединение lb (ii) се превръщат в посоченото в заглавието по-горе съединение 15 чрез процедура, аналогична на използваната за получаване на съединения 4Ь и 7.

т.т. 120 - 125°С; E«<3D =-15.0° <с 0.10, МеОН) .

М. С. ; (М + Н)*. @ 550.

Анал. изчислено за C.-₃oHsiN_3SD_d,»0.32 Н^О:

С, 64.99;

Н, 9.20;

N, 7.58

Получено: С, 65.08;

Н, 9.46;

N, 7.49.

Пример 16

Получаване на фенилметилов естер на E2S-C2R*,2S*(2S*,3R*)33С1-Хидрокси-З—С С (1,1-диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2— хидрокси—4—фенилбутилЗ аминоЗетил-2-метилбутилЗ карБаминовата киселина

129 (Съединение 16c)

Съединението 16а се получава чрез процедура, аналоw гична на използваната при синтез на съединение lb (i), като вместо N--Boc-L-фенилаланин се използва NN-Cbz- L-изолевцин.

(Ь) Съединение 16Ь

Разтвор на съединение lb (1) (15.0 г, 56.96 ммол) в

350 мл EtOH се добавя в продължение на 1 час и при непреw къснато разбъркване към 350 мл концентрирана NH^OH при 0°С.

По време на добавянето и 1 час след това през сместа се барбутира газ 1ЧН₃. След това реакционната смес се загрява до стайна температура и се разбърква една нощ. Получената суспензия се р»азрежда с 800 мл EtOAc и органичният слой се промива нвколкократно със солен разтвор. Органичните екстракти се изсушават (MgS0а) и се концентрират до получаване на бяло твърдо вещество, която се стрива на прах с 10Х i—PrOH/EtOAc. Получават се 4.37 г съединение 16Ь. Матерните разтвори се изпаряват и отново се стриват на прах (както е

130 описано по-горе); в резултат се получават допълнително 5.37 г съединение? 165 (общ добив; 10.1 г; 637.).

(с) Съединение 16с

Реакцията между съединения 16а и 16Ь протича аналогично на реакцията за получаване на съединение 4Ь и се получава посоченото е? заглавието по-горе съединение 16с.

т.т. 155 - 157°С; LC3D = +1.36° (с 0.22, МеОН).

1*1. С.: (М-Ж)* © 544

Анал. изчисление за 0»οΗ^βΝ₃0_Α·0.ЗВ НаО:

С, 65.46; Н, В.38; Ν, 7.63

Получено: С, 65.48; Н, 8.29; Ν, 7.61

Пример 17

Получаване на фенилметилов естер на E1S-E1R*,2S*(2S*,3R*)33ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-ЕЕ4-(фенилметокси)фенилЗметилЗпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 17Ь) /

(а) Съединение 17а ^x.^OCH₂Ph

131

Съединение 17а се получава съгласно процедури, аналогични на използваните за синтез на» съединение lb (i), като вместо N-E<oc.-L-фенилаланин се използва NN-Cbz-O-бензил-Lтиросин.

(Ь) Съединение 17Ь

Реакцията между съединения 17а и 16Ь протича аналогично на реакцията за получаване на съединение 4Ь и се получават посоченото в заглавието по-горе съединение 17Ь.

т.т.·. 154 -	155.5°С;	EA.3D =	-19.09°	(с 0	\|.24, DMSO).
М.С. (FAB):	684* (М	+ Ю*.
Анал. изчислено за С		0^..0 · 87	Н_я8:
С,	68.68;	Н,	7.31;	Ν,	6.01.
Получено: С	, 68.84;	н,	7. 18;	Ν,	5. 85.

Пример 18

Получаване на фенилметилов естер на Е1S-C1R*,2S*<2S*,3R*)33— ЕЗ-Е ЕЗ-Е ЕЗ—Е Е (1,1-Диметилетокси)карбонил!аминоЗ-2—хидроиси4-фенилбутилЗ Е Е2—(триметилсилил)етоксиЗ карбонилЗ аминоЗ-2хидрокси—1-Е Е4—(фенилметокси)фенилЗметилпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 18)

......-Ί.....4132.

Към сместа от съединение 17Ь (342 мг, 0.5 ммол) и i-Fr_aNEt (140 мкл, 0.8 ммол) в сух и охладен go 0°С DMF (3.8 мл) се добавя 2-триметилсилилетилов хлор оформи ат (125 мкл,

0.55 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 0°С и се разрежда с EtOAc (70 мл). Добавя се Н₌8 (50 мл) и сместа отново се екстрахира с EtOAc. (2 х 20 мл) . Смесените заедно органични слоеве се промиват с наситена NaHCD.·» (40 мл) и солен разтвор (40 мл) и се сушат над безводен Na₌SLL·».

След концентриране под вакуум полученото вещество се подла-

га на бърза колонна хроматография (1007. СНС1з до 2:1 С)1С1з~
EtOAc) и се	получават 401 мг (9771)	съединение	18 (бяло
пенообразно	вещество) .
‘Н- 3.	Μ. Р. (400 MHz, СНС1₃):	7.17-7.44	(m, 15Н), 7.08
(d, 3	- 8,12, 2Н), 6.85 (rJ,	3=8.12, 2Н), 4.99 (в,

2Н), 4.58 и 4.72 (Ьв, 2Н), 4.14 (t, J = 8.77, 2Н), 458 и 4.72 (be·, 2Н) , 4.14 (t , ΰ = 8.77, 2Н) , 3.70-4.00 (in, 4Н) , 3.15-3.55 (id, 4Н) , 2.70- 3.00 (in, 4h) , 1.32 (в, 9h), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H) .

Пример 19

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на ГΙΞΕ 1R* ,2S* (2S*,3R*)]1-СЗ-СЕЗ-Амино-2-хидрокси-4хидроксифенил)бутил! ЕЕ2-(триметилсилил)-етокси!карбонилЗамино1-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил!

карбаминовата киселина (Съединение 19)

133

Към разтвор на съединение 1В (401 мг, 0.485 ммол) в 17 мл 1007.-ен EtOH се добавят 200 мг Pd(OH)_a. Сместа се разбърква една нош, (> 16 часа) в Н₃ атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през малка подложка селит и полученият остатък се промива няколко пъти с 1ЧеОН. След концентриране под вакуум се получава мазен остатък, от който след прекристализиране от СНС1₃ (2.0 мл) и хексан (25 мл) се получават 272 мг <937.) съединение 19, (белезникаво твърдо вещество). Така полученото вещество се използва непосредствено за реакцията в следващия пример.

Пример 20

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S*(2S*,3R*)33 —ЕЗ-ЕЕЗ—ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4-(4—хидроксифенил)БутилЗ ЕЕ2(триметилсилил)етоксиЗ карбонилЗаминоЗ—2-хидрокси—1<фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина

Ot-Bu

134

Към разтвор на съединение 19 (121 мг, 0.200 ммол) в с:мес 1,4-диоксан/НаО (1:1, 0.6 мл) се добавя Et»N (42 мкл, 0.300 ммол) и след това Boc-ON (59 мг, 0.24 ммол). Сместа се: разбърква една нощ при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с EtOAc (25 мл) , промива ст? с Н_а0 (2 >: 10 мл) и водният слой се екстрахира с EtOAc (2 х 25 мл) . Събраните заедно органични слоеве се промиват с наситен NaHC0₃ (20 мл) и солен разтвор (20 мл) и се¹ изсушават над безводен Na^SO^,. След концентриране под вакуум се прилага бърза колонна хроматогращия (100% СНС1₃ до 95:5 СНС1₃-Ме0Н, колонка 190х20мм с неподвижна фаза силикагел) и се получават 132 мг от съединение 20 (стъкловидно твърдо вещество). Така полученото вещество се стрива на прах с хексан и се получават 126 мг (947.) съединение 20 (бяло твърдо вещество).

N. С. (FAB) : 704* (М + Н)*.

Пример 21

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SС1R*,2S*(2S*,3R*)3 J-3-C[3-С С(1,1—Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-(4-хидроксифенил)ЬутилЗаминоЗ-2хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 21)

Разтвор на смес от съединение 20 <124 мг,0.176 ммол) να

135 твърд n-Bu»NF.пН_аО (13g мг, 0.529 ммол в сух THF (0.75 мл) в продължение на 1 час се нагрява; при температура 50°С. След охлаждане до стайна; температура се добавя селит (1.0 г) и летливите вещества се изпаряват при понижено налягане.

Прилага се бърза колонна хроматография (1007. СНС1» go СНС1»MeOH-WH»OHs 92:8:0.8, колонка 20 х 200 мм с неподвижна; фаза силикагел) и се получават 79 мг (817.) съединение? 21 < бяло твърдо вещество).

т.т. : 151.0 - 152.5°С;

СА/J» = -1.53° (с 0.196, СНС1₃)

И. С. (FAB): 560* (И + Н)*.

Анал. изчислено за СяоЩвМзО·?·0.70 Н_а0:

С, 62.96: Н, 8.17; 14, 7.34

Получено: С, 63.03; Н, 8.08; N, 7.27

Пример 22

Получаване на фенилметилов естер на [1S—C1R*,2S*(2S*,3R*)33ЕЗ—ЕСЗ—EC(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2—хидрокси-4фенилбутилЗ-аминоЗ-2-хидрокси-1-Е(1Н-индол-3-ил)метилЗпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 22Ь) (а) Съединение 22а.

Съединение 22а се получава чрез процедура, аналогична на използваната при синтез на съединение lb(i), като вместо

136

N-Boc-L- фениланин се използва N-Cbz-L-триптофан.

(b) Съединение 22Ь.

Реакцията между съединенията 22а и 22Ь протича аналогично на реакцията за получаване на съединение 4Ь и се получава посоченото в заглавието по-горе съединение

22Ь < бяло твърдо вещество) .

Елементен анализ (7.) за Сз-sH^^N^Oa · 0.89 Н_я0

Изчислено

Получено

т. т

67.62

67.53 ·>

/ « х.

7.14

9.01

9. 10

170

171'’С; ГобЗо

21.1°

МеОН)

Пример 23

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на £15£1R*,2S*(25*,3R*)3 3-£3—С £3—£ Е <1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси—4-(1Н—индол-3-илметил)бутилЗаминоЗ—2хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 23)

0Н

137

Съединение 22b се превръща в посоченото като заглавно съединение 23 (бяло твърдо вещество) чрез процедури, аналогични на използваните при синтез на съединения 1Θ до 21 (за вмъкване на Вос-групата се използва ди-трет-бутилдикарбонат вместо BOC-ON) .

Елементен анализ (7.) за C^H^N^CU· 1.09 Н₌.О

Изчислено

Получено

65.31

Н 7.99

N 9.51

8. 18

9.44

т.т. : 168 - 169°С; [«ЬЗо = -14.4° (с = 0.21, МеОН) .

Пример 24 Получаване на фенилметилов естер на СIS—[1R*,2S*(2S*,3R*) 3dСЗ-СЕЗ-С[(1,1-Диметилетокси)карбонилЗамино-2-хидрокси-4фенилбутилЗ аминоЗ-2-х идрокси-1-(2-фенилетил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 24Ь) (а) Съединение 24а.

Съединение 24а се получава съгласно процедура, аналогична на използваните за синтезиране на съединение lb (i) като вместо N-Boc-L-фенилаланин се използва N-Cbz х омофенилаланин.

(Ь) Съединение 24Ь

138

Съединения 24а и 16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на. използваната за получаване на съединение ’W#·'

4Ь и се гюлучаЕ>а посоченото като заглавно съединение 24Ь.

т.т. : 150 - 151°С. СЛЗ^О = -9.1° (с 0.2, МеОН) .

1*1.С. : £(М + НЗ* = 529.

Анал. изчислено за 4с· Н₂0;

С, 68.13 Н, 7.71; N, 7.01

Получено; С, 68.15; Н, 7.58; N, 6.99.

Пример 25 Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SL1R*,2S*(2S*,3R*)33-£3-[£3-£[(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(2фенилетил))пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 25)

Съединение 24а се превръща в посоченото като заглавно съединение 25 посредством процедури, аналогични на изпил139 използваните за получаване на съединения 18 до 21.

т. т.	! 145 - 148°С; -	-6° (с 0.3, МеОН).
М. С.	: Fab (М + Н)-; 558.
Анал.	изчислено за С»»Н^гМ_я	0_А . 0.44 Ня.8:
	С, 65.82	Н, 8.53; N,	7.43

Полученох С, 65.69; Н, 6.40; N, 7.56.

Пример 26

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на ΕΙΠΕ 1R*,2R*(2R*,3S*)J З-З-Е ЕЗ-Е Е (1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенил5утилЗаминоЗ-2~хидрокси-1(фенилметилЗпропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 26b (i) ) и

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на ΕΙΠΕ 1R*,2S*(2R*,3S*)33—З-Е ЕЗ-Е Е(1,1-Диметилетокси)карБонилЗ* аминоЗ—2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1— (фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 26Ь (ii) ) (а) Съединение 26а (i)

(Ь) Съединение 26а (ii)

140.

Съединения 26а (i) и 26а (ii) се получават по процедури, аналогични на използваните за синтезиране на съединения 1 b (i ) и lb (ii), като вместо

N-Boc-L-фенилаланин се използва

N- Е<ос~0-фенилаланин.

(Ь)

Съединение 26b (i)

и Съединение 26b (ii)

Смес от съединения 26а (i) и 26а (ii) взаимодейства със съединение 16Ь по процедура, аналогична на изпползваната за получаване на съединение 4Ь (разликата €?, че вместо DIME се използва МеОП при 55°) и след хроматографско разделяне (силикагел) св получават посочените като заглавни съединения

141

26b (i) и 26b (i i ) .

Съединение 26b (i)

т.т. : 158 - 160°С.	= +14.9°	(с 0.	35, МеОН)
N. С. 9 (CI/HN.-.,)s 5	44 (М + Н) .
Анал. изчислено за	· 0.67	Н_а09
С, 64.84	Н, 8.40;	N,	7.56 '
Получено9 С, 64.66;	Н, 8.25;	N,	7.74.
Съединение 26b (ii)
т.т. 9 200 - 201°С;	W,]_D*^S = +6.0°	(с 0.1	, DMS0)
И.С. : (FAB)9 544	(1*1 + Н) .
Анал. изчислено за	СГЗоН-АгзМгзОй. · 0 « ‘2’	2 Н_я0:
С, 65.58	Н, 8.37;	N,	7.65
Получено9 С, 65.44;	Н, 8.38;	N,	7.79.

Пример 27

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS[1R*,2R*(3S*)11-СЗ-Е СЗ-С[(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]—

2-хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1— < фенилметил)пропил! карбаминовата киселина ^:*W^; (Съединение 27Ь) (а) Съединение 27а.

Съединение lb се превръща в съединение 27а посредством процедури, аналогични на използваните за получаване на съединение 16Ь.

142.

(b) Съединение 27b.

OH OH

Me

Me ^ΟγΝΗ-Α^ΝΗ,,Λ^. Me Ο i Ξ

Смес от съединения 26a (i) и 26a (ii) взаимодейства със съединение 27a по процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 4Ь (с тази разлика, че вместо DMF се използва МеОН при 55°) и се получава посоченото като заглавно съедине*ние 26Ь, смес от диастереомери.

т.т. 156 - 159°С; М. С. ; (CI/NH»): 544 (М+Н) .

Анал. изчислено за Ο^οΗ^βΝ^ί)* · 0.16 Н^О:

С, 65.91 Н, В.36; Ν, 7.69

Получено: С, 65.89; Н, 8.34; Ν, 7.71.

Пример 28

Получаване на 1,1-диметилетилов естер C1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)]З-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е (1,1-Диметилетокси) карЬонилЗ амино]—2—хидрокси—4—фенилбутилЗамино]—2—хидрокси—1— ЕЕЗ-(фенилметокси)фенилЗметил]пропил] карбаминовата киселина (Съединение 28д) (а) Съединение 2Ва.

143

Към разтвор на DL-мета-тиросин (3.2 г, 17.7 ммол) в 4 мл МеОН при 15° на капки се добавя CSOCla (1.28 мл). Полученият разтвор се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа и след това една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се промива с Et_aO , филтрува се, изсушава се под вакуум и се получават 3.2 г 'S-*· (947.добив) НС1 сол на метилов естер съединение 2Ва.

(Ь) Съединение 28Ь.

Разтвор на съединение 2Ва (1.54 г, 6.65 ммол) в 70 мл

NaHCOas се добавя към 100 мл воден разтвор на Subtilisin (протеаза тип VIII от бацилус лихениформис, 3.8 г) и реакционната смес се разбърква бавно в продължение на 40 мин при стайна температура. В зависимост от необходимостта към разтвора се добавя IN NaDH така, че да се поддържа pH 8.0.

Нереагирал метилов естер на D-in-тиросин се? екстраиира 5 пъти с порции от по 100 мл EtDAc. Полученият воден разтвор се подкислява с IN НС1 go pH 6.0 и след това се концентрира до 5 мл. Полученото твърдо вещество се филтрува, промива се с 1 ✓

мл студена Н_ЯС), изсушава се и се получават 0.45 г от съединение 2ВЬ. Филтратът се прекарва през 2'0 м/ч Dowex АВ50 в Н* форма и желаното вещество се елуира с 2%-ен разтвор.) воден разтвор на пиридин. Така се получават допълнително 0.14 г от съединение 2ВЬ (общ добив 0.59 г, 987.). Полученото сурово

144 вещество се използва непосредствено в следващия етап.

(с) Съединение 28с.

Съединение 2ВЬ (0.473 г, 2.61 ммол) взаимодейства с ‘W разтвор на ВОС-анхидрид (0.613 г, 2.81 ммол) в 20 мл абсолютен EtOH в продължение на една нощ при стайна температура.

Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в EtOAc (400 мл), промива се с вода и със солен разтвор, филтрува се и отново се концентрира под вакуум. Суровият продукт от реакцията се хроматографира през 80 г силикагел, елуиране със смес MeOH-HOAc-CHCl_я (2:1:97). Полученото вещество се кристализира от СНС1» (15 мл) и се получават 0.41 г (59Z) от съединение 28с.

EotJo = -1-10.8° (МеОН, с= 1.0).

(d) Съединение 2Bd.

0CH₂Ph

OCH₂Ph

Смес от съединение 28с

1.46 ммол), бензилбромид _(0>5j г, 2.98 ммол) (0.97 г, 2.96 ммол) се разбъркват в DMF (2.

една нощ. Реак

145 ционната смес се разрежда с 200 мл EtOAc и разтворът се промива с вода и със солен разтвор, изсушава се (Na₃SLU) и се концентрира под вакуум. Полученото вещество се кристализира от 10 мл (1:1) EtseO/xexcaH и се получава 0.54 г (817.) от съединение 28с1.

(е) Съединение 2Ве.

OCH₂Ph

ОН

Съединение 2Bd (1.147 г; 2.49 ммол) се разтваря в 2.5 мл THF и 2.5 м/ч IN LioH и полученият разтвор се разбърква една нощ при стайна т е мп е р а ту р а.

Добавят се 2.0 мл THF и реакционната смес се разбърква още 40 мин,.

След това реакционната смес се неутрализира с IN НС1 при 0°С и се концентрира под вакуум до 4 мл. Полученото вещество се екстрахира с EtDAc, разтворът се промива със солен разтвор, суши се (NaseSO.) и отново се концентрира под вакуум. Полученият остатък отново се разтваря е 50 мл концентрирана МаНС0₃ и се промива с EtasO (ЗХ) . Бикарбонатният разтвор с:е неутрализира с IN НС1 и полученото при реакцията вещество се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (Na_aS0.), концентрират се под вакуум и се получава съединение 28е (О.В4г, 917·).

(+) Съединение 28f.

146

Съединение 2Ве се превръща в съединение 28-F съгласно процедури, аналогични на използваните са синтезиране на съединение lb (i).

(д) Съединение 28д.

Съединения ΞΒ-f и 16Ь взаимодействат по процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 4Ь и

Миг се получава посоченото като заглавно съединение 2Вд.

т.т. ; 125 - 145°С.

Високочувствителна N.С.х (N + Н)* = 650.3802; теоретично? 650.3805.

Пример 29

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SL1R*,2S~ (2S*,3R*)ЗЗ-СЗ-С С<3—С С<1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси—4-(З-хидроксифенилЗ БутилЗ-аминоЗ—

2—хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 29)

147

Бензиловата група в съединение 28д (0.177 ммол) се отстранява чрез хидрогенолиза (МеОН, катализатор F'cHOH)^, Н₂) съгласно процедура, аналогична на използваната при получаване на съединение 7. След хроматографско разделяне (силикагел) се получават 53 мг (517.) от посоченото в заглавието съединение 29.

т.т. : 193 - 196°С; Wd = -5.65° (с = 0.23, МеОН). Високочувствителна М. С. : (М + Н)* 560.3343 теоретично: 560.3336.

Пример 30

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS** Е1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗ-ЕСЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1(4-пиридинилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение ЗОд) (а) Съединение 30о.

Смес на Е<ос--С-серин (4.03 г, 19.6 ммол) и бензил

148 бромид (3.35 r , 19.6 ммол) се разбъркват в разтвор на Св_яСО (7.5 г, 23.0 ммол) в 20 мл DMF в продължение на 4 часа при 5°С. Реакционната смес се разрежда с Е1_я0 (500 мл) и така получената смес се промива с. Н-.0 и със солен разтвор, изсушава се (Na-.SDz,) и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се втвърдява, стрива се на прах с хвксан, филтрува с.е, изсушава се под вакуум и се получава съединение 30а, (бяло твърдо вещество) .

(т.т. 62-64°С, 5.02 г, В6Х) .

(Ь) Съединение ЗОЬ.

Съединение 30а (5.0 г, 16.9 ммол) се разтваря в 10 мл пиридин и реакцията протича ири -10°С. На порции се добавя тосил хлорид (3.24 г, 17.0 ммол) и реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при -10°С. Добавя се натрошен лед и реакционната смес се разбърква, докато полученото при реакцията вещество се втвърди. Това твърдо вещество се филтрува и се промива обилно с вода. Изсушава се в продължение на една нощ над и се получава съединение

ЗОЬ (т.т. 88-90°С, 6.8 г, 807.) .

<с) Съединение ЗОс.

149

W'

Съединение

11.12 ммол) т варя чйстично в 26 м/’> аце ι οι ционната смес сс продължение на 48 това реакционната смес се? филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Полученият остатък се хроматографира (20о г силикагел, елуиращ разтвор ацетон/хексан (5:95) ) получава съединение ЗОс:, (

Бяло твърдо вещество) (d) Съединение 30d

Приготвя се суспензия от г цинк на пра;; и (II) ацетат монохидрат. По/тучената смес се Бърка до ване (около 15 мин), стрива се на пра;·; с Lt_ж0 и се във филтърна фуния при непрекъснат поток от аргон

Твърдото вещество се промита гюследоват е/*>но с Е1_ΚΌ (200 мл) и Бензол

Полученият двоен реактив Zn/Cu се изсушава за .f— часа иск» суспензия в смес: от и 0.6 »л/ч диметилацетамид, като едновромеино Бавно се разтвор на съединение ЗОс (1.82 г, 4.06 ммо/'>) в / мл

Реакционната смес се обработва още 45 ^н-чн с: е 4 Бромопиридин (0.64 г, 4.06 ммо.л) и Е cl ( Η 'Έ ) _Г-.Г'1(0 реакционната смес се Бърка в продължение на 1 час η η 40°С

150.

След това реакционната смес се разрежда с EtOAc (200 мл) и се филтрува. Полученият филтрат се разбърква с 50 мл IN НС.1 и се неутрализира с наситена NaHC0₃. Органичният слой се отделя, промива се с Н^О и със солен разтвор.', изсушава се (Иа_иБ0х») и се концентрира. Суровият продукт от реакцията се у.роматографира (Θ0 г силикагел, елуиране с ацетон: хексан (2:8) ) и се получава съединение 30d (0.71 г, 497. добив).

'(e) Съединение ЗОе

Съединение 30с1 се осапунва с воден разтвор на LiOH (1.3 мл 1N разтвор) в 1.2 мл THE съгласно процедура, аналогична на използваната при получаване на съединение 28е и се получава 0.28 г от посоченото като заглавно съединение ЗОе.

т.т. = 218°С.

(-F) Съединение 30f

Съединение ЗОе се превръща в съединение ЗО-f по процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение It;

(д) Съединение ЗОд <1 ) .

151

BocHN

Съединения 30f и 16b взаимодействат no процедура, аналогична на използваната при получаване на съединение 4Ь и се получава посоченото като заглавно съединение ЗОд.

’W'

Еис о к очу вс тви телна	И. С. : (М+Н)* 545.3347*
теоретично (М+Н) *	545.3339*
*Н (CJWJD, 300 ΜΗ,	50°С)ϊ ·	8.39-8.37	(m, 2Н)
7.14 (m, 7Н) , 3.76-	-3.359 (ги,	4Н), 3.05-	3.27 <т
2.60-2.В5 (m, 6Н),	1.29 (br	s, 9Н).

Пример 31

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SС1R*,2S*(2S*, 3R*)]]-[3-ССЗ-С[(1,1-Диметилетокси)карбонилЗ— аминоJ-2-хидрокси—4-фенилбутил]—амино-2-хидрокси-1-(6хинолинилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 31i) (а) Съединение 31а

Смес от 6-Метилхинолин (7.0 г, 49 ммол) и селенов окис (6.0 г, 54 ммол) се нагрява при 150° в продължение на 1 час и след това още 30 мин при 220°С. Реакционната смес се

152 охлажда до стайна температура, остатъкът се стрива на прах с МеОН и се филтрува. Филтратът се концентрира под ваккум и суровият продукт от реакцията се хроматографира (250 г силикагел, елуиране с 3:7 EtOAcsхексан). Подходящите фракции се събират заедно, концентрират се и се получават 3.8 г <497.) съединение 31а, (бяло твърдо вещество), т.т. : 93 - 95°С.

(Ь) Съединение 31Ь

Съединение 31а (1.65 г,

10.5 ммол)

МеОН, охлажда се до 5°С, добавя се МаВНд.

(0.397 г, 10.5 ммол) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 мин. След добавяне на 10 мл наситен NH«CL реакционната смес.

се концентрира до 10 мл и се екстрахира с

EtDAc. Органичният слой се промива с Н_я0 и със солен разтвор изсушава се , концентрира се под вакуум и се получава вискозно масло, което след престояване се втвърдява (74-78°С). Така полученото вещество се разтваря в Et^O се добавя 4N НС1, докато разтворът стане кисел. Утаената HCI сол се отделя чрез филтруване и се получават съединение 31b, което е неговата хидрохлоридна с:ол (с) Съединение

31с

С1СН₂

Към съединение 31Ь (1.46 г, 7.5 ммол) се добавя SOCl_s

153 (4.5 мл) . Реакционната смес се загрява при 110°С в продълже ние на 1 час и излишният SOC1 » се отстранява чрез филтруване? Полученият остатък се разрежда с Н₂0 и се добавя 1N КОН до получаване на основен (pH 12) разтвор, който се екстрахира с EtOAc. Полученият разтвор се промива с Н₂0 и със солен разтвор, изсушава се (Na₂SCU) , концентрира се и се получава съединение 31с (1.22 г, 917.), кристално твърдо вещество.

т. т. s 65 - 68°С.

(d) Съединение 31d

BOCHN—ζ

CO₂Et

C0₂Et

Диметиламиномалонат (4.23 г, 20 ммол), ди-трет-бутил.....

дикарбонат (4.4 г, 20 ммол) и Et₃N (2.8 мл, 20 ммол) се разтварят в 150 мл абсолютен EtOH и разтворът се разбърква в продължение нея 24 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в EtDAc (300 мл). Полученият разтвор се промива с KHSCU (107.) със с елен ра зтвор, и зс у се и се концентрира под вакуум

Получава се съединение 31d (4

78Х), което представлява масло.

Към (е)

разтвор на съединение d (3.52 г, 12.8 ммол) в

154

EtDH <3.0 мл, 12.8 ммол), последвано от добавяне на съединение 31с (1.13 г, 6.4 ммол). Реакционната смес се нагрява 3.5 часа под обратен хладник. Добавя се селит (2 г> и сместа се концентрира. Полученото вещество се хроматографира (80 г Merck силикагел) и се получава съединение 31 е, кристално твърдо вещество, т. т. : 110 - 113°С.

(f) Съединение 31f

Съединение 31 е (0.8 г, 1.9 ммол) се разтваря в 1 мл

THF и 2.2 мл IN L10H. Реакционната смес се разбърква в продължение на часа при 40°С, концентрира се до 2 м/ч и се 'добавя НОАс до получаване на pH 4. Сместа се утаява монокиселинно и се филтрува. От филтрата, без допълнително пречистване, се получава суспензия в диоксан и реакционната смес се нагрява 2 часа под обратен хладник. Полученото при реакцията вещество се концентрира и остатъкът се хроматографира (50 г Merck силикагел, елуиране с ацетон; хексан 3:7)). Получава се съединение 31-f (0.52 г, В07. добив).

т.т. : 92 95°С.

(д) Съединение 31д

155

Разтвор на съединение 31-f (1.В г, 5.2 ммол) в 45 мл

DMF· се добавя на капки към 700 мл 1-1_яВ, която съдържа 1.0 мг

Subtlisin протеаза VII и 50 мл 0.2N NaHCO.-s. След това при необходимост на порции се добавя 0. IN NaOH така, че pl-l на разтвора да се поддържа в граници 7.5 до 8.0. След 2.5 часа разтворът се екстрахира с EtDAc и водният слой се подкислява go pH 4 с НОАс. Полученият воден слой се концентрира под вакуум и суровото вещество се хроматографира (80 г Merck силикагел, елуиране с 16:1.5:0.25 СН_аС1:МеОН:НОАс). Получава се съединение 318 (0.82 г, 907.) .

Т.Т.: 184-1890С (разлагане)

С^1г> = +29.0° (с 0.77, МеОН).

(h) Съединение 31h

Съединение 31h се получава от съединение 31д по многоетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на И-Вос-С-фенилаланин в съединение lb (i).

т.т. : 136 - 140°С.

156

Съединение 31h (100.9 мг, 0.321 ммол) взаимодейства със съединение 16Ь гта процедура, аналогична на описаната е<

пример 4Ь и се получават посоченото като заглавно съединение

311 <0.113 г, 59?/.), бяло твърдо вещество.

т. т. : 105-112°С; W,3r> = 4.55° (с О.ВВ, МеГЗН) .

Пример 32

Получаване на C2R-(2R*,3S*)3—1,1'-(Фенилметил)иминобис(3амино-4-ленил-2-Бутанол) хидрохлоридна сол

W ³ «- =» (Съединение 32)

Към чисто съединение 1с (117 мк, 0.1В5 ммол) при 0°С се добавя разтвор на НС1 в диоксан <2.0 мл, 4 М). Реакционната смес се разбърква 15 мин при 0°С и след това още 1.15 часа при стайна температура. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се изпарява заедно със сух Ets.0. Полученото твърдо вещество се изсушава под висок вакуум (РяО») в продължение на 4 часа и се получава посоченото като заглавнд съединение 32 (безцветно твърдо вещество), което се използва без .допълнително иречиствгчне? като три-HCl сол.

R-f == 0. 53 <20: 7: 80, МеОН: МЬЦОН: СНС1.

157

Пример 33

Получаване на CS—(1R*,2S*)З-Ν,Ν'-Е(Фенилметил)иминобисС2хидрокси-1- (фенилметил) -3,1-пропанедилЗ J бис-Е№-Е (1,1диметилетокси)кар бонил]-L-валинамид (Съединение 33)

Към разтвор на съединение 32 (<0.IBS ммол) и Boc-(L)валии (87 мг, 0.40 ммол) в СНя>С1_я (2.0 мл) при 0°С и аргонова атмосфера се добавят EDCI (85 мг, 0.44 ммол), НОЕ<Т (93 мг·, 0.69 ммол) и 4-метилморфС<лин (0.065 мл) . Реакционната смес престоява 20 мин при 0°С, след което се разбърква 68 часа при стайна температура. Получената реакционна смес се разделя между EtOAc и наситена МаНСО». Органичният слой се екстрахира със солен разтвор, изсушава се над 1'4 а ₌. 80.» и летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученото мазно твърдо вещество (140 мг) се пречиства чрез- бърза колонна хроматография (колонка със силикагел, 2.5x13 см; елуиране с 0.5, 1, 2, 3, 4 и 127 МеОН: СНя-Cl я») mi се получава съединение 33 (29.6 мг, 197., добито в два етапа) , безцветно твърдо вещество.

R._f = 0.59 (15 7. MeOH: CH₃»CtJ

158.

Пример 34

Получаване на ES-(1R*,2S*)3-Ν,ΝЕИминоБисЕ2-хидрокси-1( фенилметил) -3,1-пропанедилЗ 3 БисЕ№-Е (1,1диметилетокси)карБонилЗ-Ь-валинамид (Съединение 34)

Съединение 33 се превръща в посоченото като заглавно съединение 34 по процедура, аналогична на използваната при синтез на съединение 7.

т.т. : 216 - 222°С; = -28.55° (с 0.16, МеОН) .

N. С. : 742 (Ν + Н) .

Анал. изчислено за С^оН_л>30₌0₆,· 0.27 Н^О:

С, 64.32 Н, 8.58; Ν, 9.38

Получено: С, 63.90; Н, 8.49; Ν, 9.80.

Пример 35

Получаване на ES—(1R*,25*)3—Ν,ΝЕЕ(Фенилметил)иминоЗБисЕ2— хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ 3 БисБензамид (Съединение 35)

НО

159

Към суспензия на съединение 32 <50.168 ммол) в СН₌С1 =>

<1.5 мл) се добавя i-Prs.NEt <€».09 ммол) и се получава хомоге нен разтвор. Получената реакционна смес се разбърква при 0°С и едновременно се добавя 0.04 мл Бензоил хлорид. След 30 мин при 0°С се добавя втора порция СН₃С1_Я (1.5 мл) и i-Pr_aNEt (0.09 мл) , слее} което реакционната смес се разбърква 1.5 часа при стайна температура. При 0°С реакционната смес се залива с наситена NaHCO», водният слой се насища с NaCl и след това се екстрахира с EtOAc и СН₃С1₃. Събраните заедно органични слоеве се изсушават (Na^SO.) и летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученият бледожълт остатък се пречиства хроматографски (силикагел, колонка 2x10 см, елуиране с 8:2 EtOAc: CHa-Cl _я и след това с EtOAc) и се получава посоченото като заглавно съединение 35 (96 мг, 937. добив), безцветно твърдо вещество.

R.,. = 0. 60 (20: 7: 80 MeOHs NH.OH: СНС1₃.

Пример 36 Получаване на CS-<1R*,2S*)3-Ν,Ν'-ГИминоБисС2-хидрокси-1(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ 3 Бисбеизамид (Съединение 36)

Смес от съединение 35 (96 мг, 0.157 ммол) и Fd(ON)₃ (45 мг, 207. върху въглен) във воден разтвор на ХОАс (3 мл.

160.

907.) се разбърква при стайна температура и водородна атмо-·сфера. След 7 часа се добавя втора порция Fd(ON)₃ (6 мг).

Реакционната смес се разбърква още 45 мин, филтрува се през селит и филтърната подложка се измива напълно с воден разтвор на НОАс. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и полученото безцветно твърдо вещество се стрива двукратно на прах с горещ Et₃O и още един път с горещ EtOAc. Полученият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография

(силикагел,	колонка 1x11 см, елуиране с	МеОН:МНаОН	:СН₂С1_я
/1;0.1:97)	и с:е получава посоченото като заглавно	съединение
36 (50 мг,	587 добив), Безцветно твърдо	вещество.
т. т.	(разлагане): 227 - 231°С;
СоСЗ Г>=	« -83.95° (с 0.21, DMSO);	М. С. : 552	(М + Н) .
Анал.	изчислено згч :
	С, 74.02 Н, 6.76;	N, 7.	62

!Л

IM, 7.62

Η, 6.70;

Получено! С, 73.88;

Пример 37

Получаване на CS-(1R*,2S*)3 —£L(Фенилметил)-иминоЗбисЕ2хидрокси-1—(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ 3 5исиминобисС№[(1,1-диметилетокси)карбонилЗ—L-фенилаланинамидЗ (Съединение 37)

Съединение ох се свързва с Boc-L-фенилаланин по проце

161.

ЧУР^а< аналогична на използваната за синтез на съединение

(и зползва с е с	:мес. 1:1 СН»С1 _я; DMF) и се получава посоченото
като заглавно	съединение 37.
R._f = 0.7	'8 (107. МеОН: СН_ЯС1 _я) .

Пример 38

Получаване на С5-(1Р*,28*)3—1Ч,1Ч' — [ИминобисС2-хидрокси-1(фенилметил)-3,1-пропанедил] ]-Ьисиминобис£№-[ <1,1диметилетокси) карЬонил1-1_-фенилаланинамид (Съединение 38)

Съединение 37 се превръща в посоченото като заглавно съединение 313 по процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 36.

т.т. (разлагане): 206 - 212°С;

== -14.28° (с 0.13, DMSO);

М.С.: (CI/NH₃)543: 838 (М ч Н) .

Анал. изчислено за 1.07 Н_я0:

С, 67.24

Получено: С, 67.23;

Н, 7.66;

Н, 7.26;

N, 8.17

N, 8.18.

162

Пример 39

Получаване на бис(1,1-диметилетил) естер на £S-(1R*,2S*)3Ν,Ν'-ΕΕΕ(9Н-Флуорен-9—илметокси)карбонилЗиминоЗ-бисС2хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ бискарбаминовата киселина (Съединение 39)

Към смес на съединение 2 (192 мг, 0.354 ммол) в нилметкл хлороформиат (100 мг, престои 1.

при 0°С се добавя 9-флуоре·0.386 ммол). След като час при 0°С, реакционната смес.

часа при стайна температура, залива се с наситена NaHCDs, при

О.хС и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой с:е изсушава (Ма₌»30хч) и летливите вещества се изпаряват под вакуум. Получената мазна; пяна се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел, колонка 2

5x12 см, елуиране с ЗОХ

EtOAc s CHsjC 1 ₂) и се получава посоченото като заглавно съединение 39 £251 мг, съдържащо 87. тегловно EtOAc (аналитичнсз определено с ^ЖН Я. Μ. Р. ) , 85?4 добивЗ, мазно пенообразно вещество

Получаване на 9Н-флуорен-9-илметилов естер, хидрохидридна сол на [R-(R*,S*)Π-Ν,Ν-Бис(3-амино-2-хидрокси-4-фенилЬутил) карбаминовата киселина

163.

Пример 40 (Съединение 40)

Съединение 39 се превръща в посоченото като заглавно съединение-? 40 по процедура, аналогична на използваната за синтез на съединение 32.

R-f --- 0.56 <20:6:80, IdeOH: ΝΗ_ΛΟΗ: СНС1 _a ).

Пример 41 Получаване на CS-(IS*,2R*)3-N,N'-CCC(9H-Флуорен-9илметокси)карбонилЗиминоЗ бис—С2-хидрокси—1-(фенилметил)-3,1пропанедилЗ бисС1?А-[ (фенилметокси) карбонилЗ—L—валинамид (Съединение 41)

Съединение 40 се свързва с Cbz-L-валин по процедура

164 аналогична на използваната за синтез на съединение (използва се DMF) и се получава посоченото като заглавно съединение 41.

R<. = 0.69 (1:9, Ме£)Н: СН₂С1₂).

Пример 42

Получаване на £ IS-(1R*,2S*) 3-N,14'-£Иминобис£2— хидрокси-1- (фенилметил) -3,1-пропанедилЗ бис£№— £(фенилметокси)карбонилЗ-L—валинамид (Съединение 42)

Към смес от съединение 41 (110 мг

0107 ммол) и DMF (4 мл) при стайна температура се добавя пиперидин (0.20 мл).

След като престои 50 мин, реакционната смес се разрежда с

Н₂0, полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се промива с Η₂0 и хексан. Полученият остатък се пречиства чрез оърза колонна хроматография см, елуиране с MeDH:NFUDH:СН₂С1₂ след това 9:0.9:90.1)3. Получава съединение 42 (65 мг, 75 добив),

т.т. (разлагане) 217 - 22Г

1-оС3₀«^ -14.14° (с 0.21,

I. силикате/ч, колонка ζχΐώ (7:0.7:92.3, 8:0.8:91.2 и се посоченото като заглавно безцветно твърдо вещество.

’С;

DMSO); М.С.: 810 (М+Н).

Анал. изчислено за C^_AH_tS4>Ne,G«»· 0.56 Н»0:

С, 67.37

Получено: С, 67.43;

Н, 7.39;

Н, 7.17;

14, 8.54

14, 8.48.

165

Пример 43

Получаване на CS-(IS*,2R*)3-Ν,ΝСИминобисС2-хидрокси-1(фенилметил) -3,1 -пропанедил3 3 бис-^к-валинамид (Съединение 43)

Шар

Получена при стайна температура смес от съединение 42 (65 мг, 81 ммол) , Рс1(ОН)_а и воден разтвор на НОАс (3 мл, 907.) се разбърква в продължение на 2.5 часа в Н_а атмосфера. След това се филтрува през селит, филтърната подложка се промива с воден разтвор на НОАс и летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученият мазен остатък се изпарява заедно с Е1._я0 и се получава безцветно твърдо вещество (60 мг·). Този остатък, се разтваря в Н_а0, алкализира се go pH 910 с наситен воден разтвор на К_ЯСО» и се пречиства хроматографски (смола СНР-20Р, последователно елуиране с Н_а0 и CHisCN: Н_а0, последвано от промиване на колонката с

МеОНг МЩОН; СН_ЯС1 _я> . Получава се съединение 43 (29 мг, прибл. 627 добив), като слабо оцветено твърдо вещество.

т.т. : 115 - 116°С; 14. С. : 542 (14+Н) .

Пример 44

Получаване на бис(фенилметилов) естер на CR-(R*,S*)3—

ИминобисС2—хидрокси-1-(фенилметил)—3,1-пропанедилЗ 3 бискарбаминова киселина (Съединение 44с)

166 (а) Съединение 44a

Съединение 44a се получава по процедура, аналогична на използваната за синтез на съединение lb <i), като вместо МBoc-L-фенилаланин се използва N-Cbz-L-фенилаланин.

(Ь) Съединение 44Ь

Съединение 44а се превръща в съединение 44Ь по процедура, аналогична на използваната за синтез на съединение 16Ь - с тази разлика, че реакцията протича в наситен с: МН₃ метанол (40 часа, 55°С в запушен съд).

(с) Съединение 44с

Съединения 44а и 44Ь (по еквивалент от всяко) взаимодействат по процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 4Ь и се получава посоченото като

167 заглавно съединение 44с (бяло твърдо вещество).

т.т. : 167 -	171°С;	[ЛЗо =	-27.7° (с 0	. 13	, АсОН)
N. С. : 612	(М + Н)	-
Анал. изчислено за	С^Щ 1 N;	•_,0_А· 1.43Н_а0:
с,	67.82;	Н,	6.93;	N,	6.59
Получено: С,	68.12;	н,	6.56;	N,	6.29.

Пример 45 Получаване на 1,1-диметилетил фенилметилов естер на [R(R*»S*)3-СИминобис[2—х идрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропандилЗ бискарбаминовата киселина (Съединение 45)

500 м/ч CH-,CN се добавя съединение 16Ь (43.5 грама, 0.155 ммол) като твърдо вещество, и след това разтвор на съединение 44а (41.2 г, 0.139 мола) в 150 мл CH_aCN. Така получената смес се разбърква в продължение на 2 часа при 30°С и още 30 часа при 40°С. След това сместа се охлажда до стайна температура и се добавя към 1.5 л Н_а0. Получената след филтруване утайка се стрива с: i-PrDH, последвано двукратно от 1:1 EtOAc: i -PrOH, като в резултат се получават 42.1 г (527.) съединение 45 (бяло твърдо вещество).

т.т.! 169~173°С; = -13.9° (с 1.3, МеСН).

168

Пример 46

Получаване на ER-(R*,S*)3-Ν,Ν''-ЕЕ(9Н-Флуорен-9-илметокси)карБонилЗиминоБис-С2-хидрокси-1—(фенилметил)—3,1пропанедилЗ 3-SncEN’ — (1,1-диметилетил)уреаЗ (Съединение 46)

НО FMOC ОН

Към суспензия на съединение 40 (59 мг, 92 мкмол) в

СН_аС1 з» (1 мл) с:е добавя Et₃N (40 мкл) и след това трет.Бутилизоцианат (20 мг, 0.201 ммол). След 3 часа се добавя втора порция трет. - Бутили 7:<оцианат (4.3 мг, 0.044 ммол), след още 2 часа летливите вещества се изпаряват под вакуум и се получава безцветно твърдо вещество. Така полученият остатък ’се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел, колонка 1x14 см, елуиране с 0.5, 3 и 4% НеОН: СН_ЯС1 s>) и се? получава посоченото като заглавно съединение 46 (55 мг, 797. добив), Безцветно твърдо вещество.

R* = 0.56 <10:90, MeDH:СН»С1 _а) (РМА);

14. С. (FAB): 764 (14+Н).

Пример 47

Получаване на ER-(R*,S*)3—Ν,Ν''-ЕИминоБисЕ2—хидрокси—1(фенилметил)-3,1- пропанедилЗ 3 6ncEN(1,1-диметилетил)уреаЗ (Съединение 47)

169

Съединение 46 се превръща г.· посоченото като заглавно съединение 47 съединение 47 по процедура, аналогична на описанат а за съ еди нение 4 2.

т.т. : 108 -· 110°С;И-]»25 = +1.93° (с 0.19, МеОН) .

Н.С. (CI) : 542 (М + Н) .

Анал. изчислено за · 0· 84 Н=>0.

С, 64.70; Н, 8.81; N, 12.58

Получено: С, 64.85; Н, 8.71; N, 12.43

Пример 48

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1S11R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-СЗ-t <3-Амино-2—хидрокси-4-фенилбутил)C E2-(триметилсилил)етокси]карБонил]амино]-2-хидрокси-1 (фенилметил)пропил] карбаминовата киселина

Съединение? 45 се превръща в посоченото като заглавно съединение 48 по двустъпкова процедура, аналогична! на описа( за ната за превръщане на съединение 17Ь в съединение 19

отстраняване на	групата карбобензилокс	и с е	и :з ползва	МеОН)
44 Я. Μ. Р.	:.^.0.05 (с, 9Н), 1.03	(П) ,	2Н) ,	1. ЗО	(в,
9Н), 2.60	(m, 2Н) , З.ОО <in, ЗН) ,	3. 21	(m,	1Н) ,	3. 45-
3.82 <in'e.	6Н), 4.12 (m, 2Н) , 7.	11-7.	7.28	(m,	10Н) .

170

Пример 49

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S~(2S*,3R~)]]—ЕЗ—ЕЕЗ—Е Е Е(1,1-Диметилетил)аминоЗкарБонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилБутил] Е2(триметилеилил)етоксиЗ карбонилЗаминоЗ-2-хидроксиЗ-1 (фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 49)

Съединение 48 се превръща в посоченото като заглавно съединение съединение 49 по процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 46.

^ХН Я.М.Р. (CD^DD ): S 0.03 (s, 9Н) , 0.98 (m, 2Н) ,

1.20 (s, 9Н) , .1.27 <s, 9Н) , 2.65 (π», 2Н) , 3.05 (in,

2Н) , 3.25 <гп, 2Н) , 3.60-3.85 (in's 6Н) , 4.15 (m, 2Н) ,

7.10-7.30 (т, 10Н).

Пример 50

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на Е1SЕ 1R*,2S*(2S*,3R*)]]-ЕЗ-ЕЕЗ-СЕЕ(1,1-Диметилетил)аминоJ— карБонилЗамино]-2-хидрокси-4—фенилБутил!аминоЗ-2хидрокси-1—(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 50)

171

Защитата на съединение 49 се отстранява по процедура, аналогична на използваната при синтезиране на съединение 21 и се получава посоченото като заглавно съединение 50.

т. т. : 110 - 112°С; => -3.5° (с 0.2, МеОН) .

М. С. 5 543 <1*1 + Н) .

Анал. изчислено за СзоШг.ЬЦОи · 1.39Н_я0:

С, 63.46 Н, 8.66; N, 9.87

Получено: С, 63.78; Н, 8.21; N, 9.55.

Пример 51

Получаване на CS-C1R*,2S*(2S*,3R*)]J-N-C3-CСЗ—[С(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗС С2(триметилсилил)етоксиЗкарбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-1(фенилметил) пропилЗ-№-[ (фенилметокси) карбонил-1_-валинамид (Съединение 51)

TMS

Към разтвор на СЬз-валин <54 мг, 0.23 ммол) и НОВТ <351 мг, 0.23 ммол) в 1 мл DMF при 0°С се добавя EDC <(44 мг, 0.23 ммол) . След разбъркване в продължение на 1 час при 0°С се добавят последователно съединение 48 (124 мг, 0.21 ммол) и

N-метилморфолин (28 мл, 0.25 ммол). Изчаква се реакционната смес да достигне стайна температура и след това се разбърква в продължение на 20 часа. Получената смес се разделя между

172

EtOAc (30 мл) и Н-аО (30 мл) . Органичният слой се промива с наситен воден KHSOj» (2.x) , Н-^О, IN NaOH (2х), Н_я0 и солен разтвор. Органичният слой се изсушава (FlgSLU), концентрира и полученият остатък се пречиства хроматографски (силикзгел, колонка 2.5x12 см, елуиране с 1:1 EtOAc:хексан) Получават се 137 мг (80% добив) съединение 51, бяло пенообразно вещество.

М. 0. : 821 (М+Н).

*ш«·

Пример 52

Получаване на Е1S-E1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4—фенилбутилЗамино]-2—хидрокси—1—(фенилметил)пропил-№—Е(фенилметокси)кар бонил]-L-валинамид (Съединение 52)

Защитата на съединение 51 се премахва по процедура, аналогична на използваната при синтезиране на съединение 21 и се получава посоченото като заглавно съединение (бяло твърдо вещество).

т. т.

204°С;

W.]»

1.4° (с 0.07,

АсОН) .

677

Анал. изчислено за · U»22Hs»0s

С, 67.04;

Получено: С, 67.01;

Η, 7.76;

Н, 7.79;

N, 8.23

N, 8.26

173

Пример 53

Получаване на t1S-E1R*,2S*(2S*,3R*)33-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)—карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси—4—фенилбутилЗ— аминоЗ—2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ-№-Е(фенилметокси)карбонилЗ-L—аспартамид (Съединение 53)

Посоченото като заглавно съединение 53 се получава от съединение 48 по двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 52; разликата се състои в това, се се използва СЬг-аспаргин.

т.т. 182 - 185°С; ЕобЗ» -26.7° (с 0.4, АсОН).

Високочувствителна И. С. (М+Н): 692.3665;

Изчислено за Cs-zHwoNeDe,: 692.3659.

Пример 54

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SE1R*,2S*(2S*,3R*)3—ЕЗ-Е(3—Амино-2-хидрокси-4—фенилбутил)— аминоЗ—2—хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 54)

174

Към суспензия на 1.0 г (1.73 ммол) съединение 45 в 12 мл EtOH и 6 мл циклохексан се добавя 0.1 г F'd’CDH) _Я/С и получената смес се разбърква един час пръп температура на

оросяване (темп.	на маслената баня = 85°С) . Слее; това реак-
ционната смес се	охлажда до стайна температура, филтрува се
ηре з подложк а от	селит върху филтър найлон--66 и полученият

филтрат се изпарява до сухо. Получават се 0.705 г (92Z) твърдо бяло вещество, което съдържа посоченото като заглавно съединение 54.

Ж 51. М-Р. (CD»OD) :	S 1.30	(s,	9Н) ,	Cl.	18 - ротамерЗ,
2.45 - 2.64 (m, 2Н),	2.65 -	2.84	(m,	4Н)	, 2.93 - 3.15
(m, ЗН), 3.56 - 3.73	(m, ЗН)	, 7.	10 --	7.3	6 (in, 1 OH) .

Пример 55

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-EE3-LЕ(1,1Диметилетокси)карбонил2аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗамино2-хидрокси-1-(фенилметил) пропилЗ-№-Е (фенилметокси) к ар бони л 3—L-фенилаланинамид (Съединение 55)

При 0°С и аргонова среда, към разтвор на Cbz-фенилаланин (57.0 мг, 0.19 ммол) и Н08Т (33.0 мг, 0.24 ммол) в

СН_яС1я (0.8 мл) се добавя EDC (ЗВ.4 мг, 0.20 ммол). Реакционната смес се разбърква 1 час при 0°С, след което се добавя разтвор на съединение 54 <77.0 мг, 0.17 ммол) в сух DMF (1.0 мл). Реакционната смес престоява, докато достигне стайна

175 температура и след това се разбърква една нощ. Полученото при реакцията хзещество се разрежда; с СН_аС1_зг (40 мл) , промива; се с наситен разтвор на NaHCL)^ (15 мл) , с Н_а0 (15 мл) и със солен разтвор (15 мл) , изсушава се над MgSCU, филтрува се и се концентрира. Полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза колонна ироматография (силикагел, колонка; 1.5x15 см, елуиране с СН_аС1 _а: MeOH: NI-U0H при градиент 98.9:1:0.1 до 89:9:1) и се получават 76 мг от посоченото като заглавно съединение 55 (627. добив) .

т.т. : 185 - 1В8°С; = “27.8° (с 0.2, МеОН) .

Високочувствителна М. С. (М+Н)*: 725.3906;

Изчислено за C-»s»H_e3N^O-_z! 725.3914.

Пример 56

Получаване на CS-E 1R*,2S* (2S*,3R~) ]-№-[( 1,1-Диметилетокси) карбанилЗ-М-СЗ—[СЗ-СЕ(1,1-диметилетокси)карбонилЗ-аминоЗ-2хидрокси-4-фенилЬутилЗ амино-2-хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ-1_-фенилаланинамид (Съединение 56)

Посоченото като заглавно съединение 56 се получава от съединение 54 ,и. Вос-фенилаланин по процедура, анлогична на използваната за синтезиране на съединение 55.

т.т. : 179 - 1В2°С; Е<.1_О = -14.4° (с 0.6, МеОН).

М. С. : (М + Н) ~ 691

176

Анал. изчислено за С	-•..Ί:	0.47Н_я0:
С, 66.90	Н, 7.92;	Ν,	8.01
Получено: С, 67.00;	Н, 7.64;	Ν,	7.99

Пример 57

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3Е2-Хидрокси-3-Е Е2-хидрокси-4-фенил-3-£Е Е(фенилметил)аминоЗкарбонилЗаминоЗбутилЗаминоЗ-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 57)

Посоченото като заглавно съединение 57 се получава от съединение 413 по двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 50, като вместо трет.-бутилизоцианат се използва бензилизоцианат.

т.т. : 161 - 165°С;	LoCJo = --11.9°	< с 0.5,	МеОН)
М. С. : <14 + Н) 577
Анал. изчислено за ί	· 0.	40Н_я0:
С, 67.88	Н, 7.73;	N,	9. 60
Получено: С, 67.90;	Н, 7.59;	N,	9. 58.

Пример 58

Получаване на £S-£1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-C3-E£3-££(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ4·

177.

аминоЗ-2—хидрокси-1- ( фенилметил) пропил-№-Е (1,1 — диметилетокси) карбонилЗ-1_-валинамид (Съединение 58)

Посоченото като заглавно съединение 58 (бяло твърдо вещество) се получава от съединение 48 по двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтез на съединение 52, като единствената разлика е, че се използва Вос-валин.

т. т. : 182 - 187°С; W2J_r.> = -11.7° (с 0.6, АсОН) .

М.С. : 642 (И + Н) .

Анал. изчислено за Ε^Ηο-οΝ^ϋ-ζ · 0.26 Н^О:

С, 64.93 Н, 8.49; Ν, 8.65

Получено: С, 64.80; Н, 8.35; Ν, 8.78.

Пример 59

Получаване на CS-C1R*,2S*(2S*,3R*)-N-C3-CС3-СС(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2—хидрокси-1-(фенилметил)пропил—L—валинамид (Съединение 59)

ОН

N Н

178

Посоченото като заглавно съединение 59 (бяло твърдо вещество) се получава от съединение 52 съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 43.

т.т. : 131 ~ 137^,:'С; [«63» «	•+6.0°	(с 0.2,	NeDH)
N. С. : 543 (N + Н) .
Анал. изчислено за С-,_оН^л.Пл	0_я · 1	..14 Н_а0:
С, 63.97 Н,	8. 64;	N,	9.95
Получено: С, 63.96; Н,	8. 39;	N,	9. 96.

Пример 60

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

L1R*,2S*(2S*,3R*)3 3-[3-[С 3-[[(3,3-Диметил-1-оксибутил)аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 60)

Посоченото като заг/чавно съединение 60 се получава от съединение 48 съгласно двуетапна процедура, аналогична на процедурата за синтезиране на съединение 52, като се използва трет.-бути/чоцетна киселина вместо Cbz-валин (СН_аС1ж замества DMF“ и при свързването на EDC не се използва П-метил).

т.т. : 153 - 156°С; [об.]-* _о - -3.3° (с 0.1, NeDH).

N. С. : 542 (N + Н) .

Анал. изчислено за C.-sil-U-zNrsO» · 0.54 Н_а0:

179 с,

Η, 8.79;

Ν,

Получено; С, 67.88;

Η, 8.80;

Ν, 7.26.

Пример 61

Получаване на £lS-£1R*,2S*(28*,3R*)33-N-£3-££3-££(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ £ £2— (триметилсилил)етоксиЗ карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-1— (фенилметил)пропилЗ-L—валинамид (Съединение 61)

Суспензия от съединение 51 (385 мг, 047 ммол) и 110 мг

Pd(ОН)_Я/С в 5 мл МеОН се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа в Н_а атмосфера. Получената реакционна смес се филтрува през филтър найлон-66 0.45 микрона, за да се отдели катализатора, след което филтратът се концентрира до сухо. Полученият остатък се хроматографира (силикагел, колонка 2.5x20 см, подвижна фаза MeDH/CH_aL;l _а) и се получават 306 мг (957.) от посоченото като заглавно съединение 61 (Зяло пенообразно вещество).

,*Н Я.Μ.Р.'(DMSD-d*; 60°С): Щ 0.02 (в, 9Н), 0.56 (3= 7Hz, ЗН) , 0.74 (d, J== 7 Hz, ЗН) , 0.95 (t, J= 7.5, 9,5 Hz, 2H), 1.25 (е, 9H), 1.48 (brs, 2H), 1.80 (m, 1H>,

180

2.62 (m, 2H), 2.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H) ,

3.59 (in, 3H) , 3.69 (m, 2H) , 3.94 (in, IB), 4.06 (dd,

J= 7.5, 14.5 Hz, 2H) , 4.87 (m, 1H) , 4.97 (in, 1H), 6.37 (brs, 1H) , 7.14 (in, 2H) , 7.20 (in, 10H) , 7.59 <d, J- 9 Hz, 1H) .

Пример 62

Получаване на £lS-£1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-£3-££3-££ (1,1Диметилетокси)кар&онилЗ аминоЗ—2-хидрокси-4— фенилбутилЗ аминоЗ—2-хидрокси-1— (фенилметил) пропилЗ-ЬЕ*— £ (фенилметокси) кар6онилЗ-1_-фенилаланилЗ-1_—валинамид (Съединение 62)

Посоченото като заглавно съединение 62 (бяло твърдо вещество) се получава от съединение 61 и Cbz-фенилаланин съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52.

т.т. : 215 - 218°С; ГоСЗо ·-= -20.7° (С 0.15, АсОН).

14. С. ; (14 + Н ~ 824) .

Анал. изчислено за C^-zH^iΝ-,ϋε» · 0.90 H₂0s

С, 67. 19 Η, 7.5 3

8,53

Получено: C, 67.25;

Ν, 8.27.

181

Пример 63

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SE1R*,2S*(2S~,3R~)33 —Е2—Хидрокси—3—ЕЕ2-хидрокси-3—Е Е(1нафталенилокси)ацетилЗ аминоЗ-4—фенилбутилЗ аминоЗ — 1 — (фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 63)

Посеченото като заглавно съединение 63 се получава от съединение 48 съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 52, като единствената разлика е, че се използва (1-нафтокси)оцетна киселина.

т.т. : 182 -- 185°С; [.обЗ r> - --58.5° (с = 0.19, MeDH) .

Високочувствителна М. С. : (М+Н - 628.3397; β.·»·^Η^_ΑΝ»8_Λ; грешка 1.7 ppm).

Пример 64

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S*(2S*,3R*)33-Е2-Хидрокси-3-ЕЕ2-хидрокси-3-Е(2нафталенилкарбонил)аминоЗ-4—фенилбутилЗ аминоЗ-1 — (фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина

BocHN

ОН

N Н

182

Посоченото като заглг^вно съединение 64 се получава от съединение 48 съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 52, като единствената разлика е че се използва 2-нафтоена киселина.

т.т. : 188 - 192°С; Е^З_Г> = -64.1° (с = 0.19, МеОН).

Високочувствителна М. С. : (М<-Н - 598.3292; С грешка 1.8 ppm).

Пример 65

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2B*(2S*,3R*)3З-Е2—Хидрокси—З-Е Е2-хидрокси—4-фенил-ЗЕ (2-хинолинилкарЬонил)аминоЗБутилЗаминоЗ-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 65)

Посоченото като заглавно съединение 65 се получава от съединение 48 съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение? 52, като единствената разлика е че се използва хималдинова киселина.

т.т. s 192 - 196^,:’С; [oL3t> == -67.2° (с = 3.75, МеОН).

Високочувствителна М. С. : (М+Н ~ 599.3257; СзаЩ.-зЬиО-,; грешка 4 рр).

183

Пример 66

Получаване на ES-E1R*,2S*(2S*,3R*)J3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2—хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№-метил-№— Е(фенилметокси)карбонилЗ—L-валинамид (Съединение 66Ь) (а) Съединение 66а.

Към охладен до 0°С разтвор на N--Cbz-L-валин (2.51 г, Ю.О ммол) и СН»1 (5.0 мл, 80.0 ммол) в сух TFIF (30 мл) се добавя на порции МаН (0.90 г 807.-на дисперсия в минерално масло, 30.0 ммол). След добавката суспензията се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура, като в същото време се добавят допълнително СН₃I (1.5 мл, 24.0 ммол), последвано от добавяне на 0.25 Г МаН (807., 8.3 ммол). Суспензията се разбърква 24 часа и след това се добавя EtOAc (50 мл). Получената смес се разбърква 30 мин при стайна температура кт се охлажда до 0°С. За да се разруши NaH, на капки се добавя H»D. Разтворителите св изпаряват под ваккум и полученият мазен остатък се разделя между Н_а0 κι Ets»O, след което водният слой се екстрахира с Et»O. Събраните заедно разтвори на ЕЕиО се екстрахират с 4О7.-ен воден разтвор на NaHCD», получените водни фази се събират заедно, подкисляват се с 4N разтвор НС1 go pH 2 и се екстрахират с EtOAc. Получените екстракти се промиват е Н_я0, 5-ен воден разтвор на NaS_a0₃,

................-......I......-...........

184.

Н_я0, изсушават се над HgBLu и се изпаряват до сухо под вакуум. Полученият слабожълт маслен остатък се кристализира от EtsitD/пентан и се получава съединение 66а (2.97 г, 977. добив), Бяло кристално вещество. т.т.: 66-67хС.

(Ь) Съединение 66Ь.

Посоченото като заглавно съединение 66Ь се получавал от съединения 54 и 66а съгласно процедура, аналогична на изпол званата за синтезиране на съединение 55 (със съединение 54 се добавя едновременно и 1 екв.N-метилморфолин).

т.т. : 67 - 70°С; ЬСЗ-*» = -59.3° (с 0.8, МеОН).

М. С. (FAB): CM + HJ* : 691

Анал. изчислено за Css^HeB^hUO-p. · 1.15 Н_я0:

С, 65.84 Н, 7.97; 14, 7.87

Получено: С, 65.94; Н, 7.62; 14, 7.77.

Пример 67

Получаване на ES—С1R*,2S*(2S*,3R*)33—№-££2,3—Дихидро—1Н— инден-1-ил) оксиЗ карБонил-14-[3-С СЗ-С £ (1,1-диметилетокси) карБонилЗаминоЗ—2-хидрокси—4—фенилБутилЗаминоЗ— 2-хидрокси-1— (фенилметил)пропилJ-L-валинамид (Съединение 67с) (а) Съединение 67а.

185

Към разтвор на 537 мг (4.00 ммол) от (q)-1-инданол в ма сух CHstClra при 0°С се добавят 1.01 г (5.00 ммол) р-нитрофенил хлороформиат и 0.70 мл Et₃N. Получената смес се разбърква в продължение на 2 часа при 0°С и още 2 часа при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда със 100 мл CHjaClsK, промива се с: 57.--ен разтвор на KHSD^, 0. IN разтвор IMaOH (2x50 мл) и наситен разтвор на NaCL (50 мл) . Органичния слой се изсушава над NaaSD.*, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се подлага на бърза колонна хроматография (силикагел, СС-7; буфериран, рН=7, елуиране с 0-ЮХ-ен разтвор? EtDAc-хексан) и се получава 1.24 г (прибл. 1007. добив) от съединение 62а, (бяло твърдо вещество).

(Ь) Съединение 67Ь.

Н

Суспензия на 117 мг (1.00 ммол) 1_-валии в 1 мл 1N разтвор на NaOH се разбърква в продължение на 30 мин и след това св обработва с разтвор на 299 мг (1.00 ммол) от съединение 67а в 2 мл трет.-бутанол и 1 мл диоксан» Получената реакционна смес се разбърква една нощ при стайна температура. За да се ускори реакцията, към сместта се добаЕ-ят 0.2 мл

186

Et-sN и разбъркването продължава още 48 часа. Получената реакционна смес се разрежда ς 50 мл EtOAc, ПрОМИВЛ СС С 5 °/₀~ ен разтвор на KHSOa (2x23 мл) и с наситен разтвор NaCL (25 мл) . Органичният слой се изсушава над Ма =»80а , филтрува се, концентрира се под вакуум и се получават 335 мг сурова киселина. Чрез бърза колонна хроматография (силикагвл, елуиране с 5О7.-ен разтвор EtOAc/хексан и след това с 507.-ен разтвор EtOAc/хексан с 037. НОАс) се получават 209 мг (737.) от съединение 67Ь (бяло твърдо вещество).

(с) Съединение 67с.

Посоченото като заглавно съединение 67с се получава като смес от диастереомери на съединение 54 и съединение 67Ь - по процедура, аналогична >ча използваната за синтез на съединение 55.

т. т. : 202 -· 206°С;

_::: _₁₅о ₍₁. _β 0,07! , CH_aOH> ; М. С. : 703 (М ·+ Н>*.

Елементен анализ (7.) , за CaoH_SaNaLP

Изчислено

Получено ϋ -6 8,35·

Н 7.74

68.73

7.84

7.97

7.70

187.

Пример 68

Получаване на £8—£1R*,28*(2S*,3R*)31—N2-E(Е 1,1'—БифенилЗ—4илметоксиЗкарБонил-И-ЕЗ-ЕСЗ-Е С (1,1-диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4-фенилБутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1(фенилметил)пропилЗ-L—валинамид .

(Съединение 68)

Посоченото като заглавно съединение 68 се получава от съединение 54 съгласно триетапна процедура, аналогична) на използваната) за синтезиране на съединение 67с, като разликите са, че в първия етап се използва) 4-Бифенилмеганол, а във втория етап се използва 1.1 екв. от Et.^N вместо t-BuOH) .

т.т. : 208 ~ 211°С; W/)³*⁰,, = -19° (с = 0.077, СН-зОН) .

N. С. : 75	3 (М + Н)-
Елементен	анализ (X),	за)
	Изчислено	Получено
С	70. 19	69. 91
£1	7.50	7.48
N	7.44	7.23

Пример 69

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на £1S£lr*,2S*(2S*,3R*)3 З-2-Хидрокси-З-С[2-хидрокси-З-С£ £метил(фенилметил)аминоЗ карБонилЗ аминоЗ-4-фенилБутилЗ аминоЗ-1(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина

188.

(Съединение 69)

Посоченото като заглавно съединение 69 (бяло твърдо вещество) се получава от съединение 48 и М-бензил-~1М--метил карбамил хлорид (Bull. Chem. Soc. Jpn., 50, 1872 (1977) ) съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 50.

т.т. : 97 - 99°С·; ад» = -18.8° (с 0.5, CH^DH) .

1'1. С. (FAB) : (1'1 + Н) * = 591.

Анал. изчислено за ф Ct. 89 Н_а0:

С, 67.31 Н, 7.94; 'N, 9.23

Получено: С, 67.42; Н, 7.83; N, 9.12.

Пример 70

Получаване на LS-C1R*,2S*(2S*,3R*)11-N-C3-EСЗ-СЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси—4—фенилбутилЗ— аминоЗ-2—хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№-Е (2— пиридинилмето кси)кар бонилЗ—L—валинамид (Съединение 70d) (а) Съединения 70а (i) и 70а ii).

/ СОгМе х

N^CI ₊ у-<н

I СОгМе

189 към разтк<ор на L--валим метилов естер х и у р о хлорид (2 . 5 при стайна температура се добавя три лорметил хлороформиат (1.5 г, 7.6 ммол)

Получената смес се загрява 3.5 часа при

0° С. Чистият р а з~ гвор се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум □т полученото маслено вещество, след азеотропна дестилация от сух толуол (2x10 мл), се получават съединения

70а (i)

70а (И) (Ь)

Съединение 70Ь

Към разтвор на суровите съединения 70а (i) и 70а (ii) (2.3 г, 14. д ммол) в 4Е< мл сух толуол се добавя 1.6 г (14.9 ммол) 2-пиридинилкарбонил. Получената смес, се нагрява под обратен хладмик в продължение на 12 часа и след това се концентрира под вакуум до получаване на остатък, от който остатък след прилагане на бърза колонна хроматография (сили кагел, елуиране с 25%-ен разтвор ацетон/хексан) се получават 1.ОВ г (27% добив в два етапа) от съединение 70Ь.

(с) Съединение 70с.

Към разтвор на съединение 7ОЬ (223 мг, О.ВЗ ммол) в

190

3.3 мл сух диоксан се добавят 3.0 мл 0.51М L.i 0Н Реакционната смес престоява 12 часа при стайна температура, след което се подкислява с IN НС1 (1.5 мл) и се изпарява до сухо.

При следващо изсушаване над Р-aDe» (под вакуум и при стайна температура) се получават 300 мг (прибл. 100?/. добив) кафяв остатък, който съдържа съединение 70с.

(d) Съединение 70d

Посоченото като заглавно съединение 70с1 се получава от съединения 54 и сурово съединение 70с1 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 55 (използва се 1 екв. N-метилморфолин).

т. т.	: 175 ~ 178°С;	1г£4 о = -16.0° (с	0.13, МеОН)
14. С.	(14 + Η) 678.
Елементен анализ (7.)	, за Ε₃χΗ->ιΝ_αϋ-ζ ·	2.90 Н₂0
	Изчислено	Получено
С	60.87	60.84
Н	7.54	7.30
N	9.59	9.57

Пример 71

Получаване на ER-E 1S*,2R* <(2R*,3S*) J 3-N-E3-E ЕЗ-Е E (1 ,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4— фенилбутилЗ аминоЗ-2—хидрокси-1-фенилметил)пропилЗ—№191

Е(фенилметокси)карБонилЗ-Д-валинамид (Съединение 71)

Посоченото като заглавно съединение 71 се получава от съединения 54 и N-Cbz-D-валин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 55.

т.т. : 185 - 187°С; ЕоСЗ-^о =² +16.25° (с 0.16, МеОН) .

М.С. FAB ЕМ + НЗ* : 677.

Анал. изчислено за C-soHssNaCi-z · 1.63 Н₃0:

С, 64.63 Н, 7.89; Ν, 7.93

Получено! С, 64.63; Н, 7.70; Ν, В.12.

Пример 72

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на 1SE1R*,2S*(2S*,3R*)33-Е2-Хидрокси-3-ЕС2-хидрокси-3Е(феноксиацетил)аминоЗ—4—фенилЬутилЗаминоЗ—1—(фенилметил)— пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 72)

192

Посоченото като заглавно съединение 72 (Зяло твърдо .вещество) се получава от съединения 54 и феноксиоцетна киселина съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 55 (използва се ек в.

N-метилморфолин).

т. т. : 162

-17.6°

СН^ОН).

М. С. (FAB) (М + Н) * =-· 578.

Анал. изчислено за C^H^aNaOAi

С, 68.61 Н, 7.50;

Получено: С, 68.59; Н, 7.58;

N, 7.27

N, 7.33.

Пример 73

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на £(S,R)-3—££R,S)-3— ££2-££(Фенилметокси)карЗонилЗаминоЗ-2,3-диметил-1оксиЗутилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилЗутилЗ аминоЗ-2-хидрокси1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 73d)

Суспензия на N-Cbz-L-валин (2.51 г, 10.0 ммол), параформалдехид (2.0 г) и р-толуенсулфонова киселина (0.2 г) в 200 мл толуол се нагрява под оЗратен хладник в продължение на 2 часа. Получената реакционна смес се охла,жс)а до стайна температура, промива се с наситен разтвор на IMaHCOas и със солен разтвор и се изсушава над МдБСЦ. Полученият филтрат се концентрира под вакуум и се получава съединение 73а (светло..........I............—

193.

жълто твърдо вещество).

(Ь) Съединение 73Ь

Към разтвор на сурово съединение 73а (0.76 г, 2.88 ммол) в 10 мл сух и охладен go -78°S THF в продължение на 13 мин на капки се добгявят 6.62 мл (3.31 ммол) KN(TMS)₂ (0.5 моларен разтвор в толуол). Получената реакционна смес се разбърква още 15 мин при същата температура и след това на капки се добавя СН»1 <0.216 мл, -5.46 ммол). Получената смес се разбърква 20 мин при температура -78°С, 20 мин при температура -20°С и 1 час. при 0°С. Реакционната смес се залива с 10 мл буферен разтвор (pH 7) и се екстрахира с СН₂С1₂(2x50 мл). Събраните заедно органични разтвори се промиват с Н₂0, със солен разтвор и се изсушават над MgSDz,. Филтратът се концентрира до сухо и полученият мазен остатък се пре чиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел, подвижна фаза 20%-ен разтвор EtOAc/хексан) . Получават се 0.487 г от съединение 73Ь (безцветно мазно вещество).

(с) Съединение 73с.

CbzNH СООН

Разтвор на съединение 73Ь (0.46 г, 1.66 ммол) в 5 мл

МеОН и 5 мл 1N разтвор на blal'JH се загрява в продължение на мин при 55°С. След израпяване на МеОН, водната фаза се

194 подкислява с IN разтвор на НС1 go pH 1-2 и се екстрахира с

СНаС1я <2x30 мл) . Събраните заедно фази на CHs»C 1 => се промиват с вода, със солен разтвор, изсушават се над МдбЩ след концентриране под вакуум се получава 0.44 г 1007.) от съединение 73с, Безцветно масло.

(d) Съединение 73d.

Посоченото като заглавно съединение 73-d се? получава като смес 1:1 от диастереомери на съединения 54 и 73с съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 55.

т. т. : 66 - 68°С; = -5.6° (с 0.25, МеОН).

N. С. Е ΓΊ + HJ* * 691.

«»· Анал. изчислено за Cs^Hw^NaO-z · 0.46 Н₌0:

С, 67.00 Н, 7.92; N, 8.01

Получено: С, 66.88; Н, 7.88; N, 8.13.

След това диастереомерите (означени с *) се разделят чрез високоефективна течна хроматография (ВЕТХ).

Пример 74

Получаване на трихидрохлорид Е ER-(R*, S*)]-1.1-Иминобис(3 амино-4-фенил-2—бутанол) (Съединение 74)

195

Ph

NH₂

Посоченото като заглавно съединение 74 се получаЕ-^а от съединение 2 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 32.

R* « 0.054 (208278 MeOHsNH^OHsСН_ЯС1_я).

Пример 75 Получаване на CS-(1R*,2S*)З-Ν,Ν'-СИминобисС2-хидрокси-1~ (фенилметил) -3,1-пропанедилЗ бисЕ№-С Сметил(2пиридинилметил) аминоЗ карБонилЗ-1_-валинамид (Съединение 75-f) (а) Съединение 75а.

СН/4Н-Вос

Към разтвор на ди-трет.-Бутилдикарбонат (63 г, 0.29 мол) е< 600 м/s СН_яС1_а при 0°С на капки се добавя разтвор на 2-(аминометил)пиридин (31.36 г, 0.29 мол) к 150 мл СН_ЯС1_Я. След добавянето се изчаква сместа да се охлади до стайна температура и с.лед това се разбърква една нош,. Получената реакционна смес се промива с Н_:г0 (3x800 мл) и със солен разтвор, изсушава се (Na^SO^) и след концентриране се получават 58. 6 г (977. добив) от съединение 75а (Бледожълто т ечно маслено вещест&о) .

<Ь) Съединение 75Ь.

196

И⁴! сн₃ k_NA^N-Boc

Съединение 75а се превръща в съединение 75Ь съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 66а, като вместо THF се използва DMF.

(с) Съединение 75с.

СН₃

NH 2HCI

Съединение 75Ь се превръща в съединение 75с съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 32, като разликата е, че реакцията протича при 40° С.

(d) Съединение 75d.

СО2СН3

Съединение 75сЬ се превръща в съединение 75d съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 70Ь с тази разлика, че СН_аС1_я се заменя с толуо/ч и се добавят 2.5 екв. N-метилморфолин.

(е) Съединение 75е.

Съединение 75d се превръща в съединение 75е съгласно ' ‘ ' - I

197 процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 70с (реакционната смес се залива с 1 екв. 1М разтвор на НС1).

(f) Съединение 75-F.

Разтвор на смес от съединение 74 (1 ммол) ceмг, 0.55 ммол) и съединение 75е il 48 мг

0.55 ммол) в·· 0.6 мл сух DMF се охлаждал до

0°С

Последователно се добавят EDCI (108 мг, 0.55 ммол) и екв. 14-метилморфолинил (167 ммол). Получената смес се разбърква няколко часа при

0°С, изчаква ният остатък се да се охлади бавно до стайна температура една нощ. DMF се иапарява под вакуум и получе.....

се разделя между NaHCD» (10 мл) и EtOAc (15 мл). Слоят EtOAc се промива допълнително наситена NaHCD» и със солен разтвор, изсушава се над MgSO-o и се изпарява.

Полученото сурово жълто на цвят твърдо вещество се пречиства (колонка кварц 30 мл /(СС--7, pH 6.8/, елуиране с 57.-10Х-ен разтвор Ме0Н/СН_аС1а + 0. IX ΝΗζ,ΟΗ) и се получават 86 мг (417.) от посоченото като заглавно съединение 75+ (безцветно rbipflO вещество) .

т. т. ! 178 - 182°С; СоСЗо - -22.4° (с 0.25, МеОН) .

Анал. изчислено за С^аН^.-зП^Ол, · 2.0 Н_а0:

С, 63.21 Н, 7.73; Ν, 14.42

198

Получено: С, 63.51;

Н,

N, 14.12.

Пример 76

Получаване на ES-E1R*,2S*(2S*,3R~)33-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси—1- (фенилметил) пропилЗ-№-Е Еметил(2пиридинилметил)аминоЗ карбонилЗ-L—валинамид (Съединение 76)

Към разтвор на съединение 54 (111 мг, 0.25 ммол), НОВТ (42 мг, 0.275 ммол) и съединение 75е (74 мг, 0.275 ммол) в сух DI4F (0.5 мл) при 0°С се добавя EDCI (53 мг, 0.275 ммол), последвано незабавно от добавяне на N-метилморфОлин (91 мкл, 83 мг, 0.825 ммол). Реакционната смес се разбърква няколко часа при 0°С, след което бавно се загрява до стайна температура и се разбърква една нощ. DMF се изпарява под вакуум и полученият остатък се разделя между EtOAc. (10 мл) и HseO (10 мл). Органичният слой се промива с наситена NaHCD» и солен разтвор, изсушава се над MqSOz» и се концентрира до получаване на сурово вещество, което се пречиства Е20 мл колонка кварц СС-7, СрН 6.8), елуиране с 37. - 1О7.-ен МеОН/СН»С1» +

0.17. NH4»DH3. Получава се стъклообразен остатък, от който след лиофилизиране от диоксан/Н»0 се получават 48 мг (287.)

199 съединение 76 (безцветно твърдо вещество).

т. т. : 194 - 188°С; E°C3_r.> = --16.4° (с = 0.2, МеОН).

Високочувствителна М. С. (FAB) : С.₃®Н_в«ЬиО<ь - 691.4183;

г р е ш к а = 0.35 р р п>.

Пример 77

Получаване на ES-E1R*,2S*(2S*,3R*,№R*)]J-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутил1аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ-№-(2-хидрокси—1оксо-3-фенилпропил)-L—валинамид (Съединение 77)

Посоченото като заглавно съединение 77 (бяло твърдо вещество) се получава от съединение? 61 κι L-фенилоцетна киселина съгласно двуетагтна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 49 в съединение 52.

т.т. : 176 - 178°С; [<ЪЗ_О = -49.5° (с 0.16, МеОН).

М. С. FAB* йон: (М -»· Н) = 691.

Анал. изчислено за С₃«»Нях,МлО-7 · 0.61 Н^О:

С, 66.75 Н, 7.93; Ν, 7.90

Получено: С, 66.01; Н, 7.69; Ν, 7.92.

Пример 78

Получаване на ES-E1R*,2S*E2S*,3R*,№S*3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ200 аминоЗ-2-хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ-№— (2-хидрокси-1оксо-3-фенилпропил)-L-валинамид (Съединение 78)

Поеоченото като заглавно съединение 78 (бяло твърдо вещество се получава от съединение 61 и D-фенилоцетна киселина съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщаме на съединение 48 в съединение 52.

т. т. : 188 - 194°С; = +7.6° (с 0.17, МеОН) .

М.С. FAB* йон; (М + Н) = 691.

Анал. изчислено за Ca^He^N^El-z · 1.42 Н_я0:

С, 65.38 Н, 8.00; N, 7.82

Получено; С, 65.26; Н, 7.84; N, 7.94.

Пример 79

Получаване на ES-C1R*,2S*(2S*,3R*)33-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карБонилЗ амино1—2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№- (2нафталенилкарБонил)-L-валинамид (Съединение 79)

201

Посоченото като заглавно съединение 79 се по/\учава от съединение 61 и 2-нафтоена киселина съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52.

т. т. : 192 - 196°С; = -12.6° (с = 0.18 МеОН) .

Анал. изчислено за C^iH_raaNx»0^ · 0.6 Н_я0:

С, 69.59 Н, 7.58; N, 7.92

Получено: С, 69·. 64; Н, 7.59; N, 7.87.

Пример 80

Получаване на £S-E1R*,2S*(2S*,3R*)31-N-E3-CСЗ-СС(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропил!-№- (2хинолинилкарбонил)-L-валинамид (Съединение 80)

р>

Посоченото като заглавно съединение 80 се получава от съединение 61 и хиналдинова киселина съгласно двуетапна про цедура, аналогична на използваната за превръщане на съедине ние 48 в съединение 52.

-I—

202.

т.т. : 192 - 194°C; Ьб-Jo ~ --14.5° (c= 0.24, MeCJH) .

Анал. изчислено за C^oHi-hNebOa · 0.64 Н_я0:

С, 67.73 Н, 7.43; Ν, 9.87

Получено: С, 67.98; Н, 7.56; 14, 9.62.

Пример 81

Получаване на E2R-E2R*(2S*,3S*),3S*33-1,1'-Иминобис(3-амино4-фенил—2-бутанол) хидрохлорид (Съединение 81)

Посоченото като заглавно съединение 81 се получава като три-HCl сол от съединение 5 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 32.

R., = 0.07 <15:1.5:84.5 MeOH: NH^DH: СН_ЯС1 _я)

Пример 82

Получаване на ES-E 1R*,2R* (2S*,3R·) 3 3-1Ч-Е2-Хидрокси-3-Е Е2хидрокси-4-фенил-З-Е Е EN- (фенилметокси) карбонилЗ-1_-валилЗаминоЗ БутилЗаминоЗ-1-(фенилметил)пропилЗ-№-С(фенилметокси)кар БонилЗ-L-валинзмид (Съединение 82)

Cbz„

X/ ^NYV^bz

203.

Посоченото като заглавно съединение 82 се получава от съединение 81 и Cbz-L-валин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 75-f.

т. т. * 216 - 219°С; ΙΧ-Κρ'® - -34.8° (с 0.28, DMSO) .

И. С. (FAB) : 810 (М + Н) .

Анал. изчислено за СалН_яч>Мя0о :

С, 68.21

Н, 7.34;

Получено: С, 67.88; Н, 7.50;

Ν, 8.65

1'4, 8.64.

Пример 83

Получаване на ER—(R*,S*)J-Ν,ΝЕИминобисЕ2-хидрокси-1(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ Ьисбензолацетатамид (Съединение 83)

Посоченото като заглавно съединение 83 се получава от съединение 74 и фенилоцетна киселина съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 75f.

т. т.	< ра злагане)	216		1^С,С;
Е oCJ »“	» « +11.4°	(с	0.22,	DMSD);
М. С. :	(CI/NH_S):	580	(М+Н)
Анал.	и зчислено	зз С	з*Нл ι	· 0.3 НиО:

С, 73.90 Н, 7.17; |\Ц 7.1 8

Получено: С, 73.88; Н, 7.03; N, 7.20.

Пример 84

204

Получаване на фурмаратна (2:3) сол на ES-E 1R~,2S~(2S*,ЗКЩ.) 3N-CN—ЕЗ-С СЗ-£[(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2-хидрокси4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1—(фенилметил)пропил)-LвалилЗ-1_-фенилаланамид

Разтвор на съединение 62 (153 мг·, 0.185 ммол) в 2 мл НОАс се разбърква 1 час при стайна температура в Н₌ атмосфера (балон) над 207.-ен F'd(DN)-» /С (50 мг). Катализаторът се отстранява чрез филтруване през филтър 0.45 микрона Nylon-66 и полученият филтрат се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в 5 мл МеОН и се добавя разтвор на фумарова киселина (43 мг, 0.370 ммол) в гореща МеОН. МеОН се изпарява под вакуум и остатъкът НОАс се подлага на азеотропна дестилация с хептан. След неколкочасово изсушаване под висок вакуум, полученото твърдо вещество се разтваря в прибл. 2 мл МеОН и докато се разбърква енергично, на капки се добавя Et»O (прибл. 12 мл). Получената суспензия се филтрува, изсушава се под вакуум в продължение на 48 часа при 60°С и се получават 149 мг (937.) съединение 04 (бяло прахообразно вещество) .

т.т. : 125 - 136°С; ЬбЗ_о = -20.7 (с: 0.15, МеОН).

М. С. (FAB) + йони: М+Н ~ 690.

Анал. изчислено за C.-»«»HK»s»N_raO_A · 0.52 НжО:

0, 61.89 Н, 7.16; N, 8.02

205

Получено: С, 61.91; Н, 7.23; N, 8.00.

Пример 85 Получаване на LS-(1R*,2S*,3R~)3-N=-C3С[ (Фенилметокси) карбонилЗаминоЗ-1-оксо-З-фенилпропил)-N-C3£[3-££1,1-диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4—фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) -пропилЗ~1_-валинамид (Съединение 85Ь) (а) Съединение 85а.

При 0°С към енергично разбъркван разтвор на З-амино-Зфенилпропионова киселина (1.0 г, 6.05 ммол) в 3.05 мл 2N разтвор на NaDH в продължение? на повече от 5 мин последователно се добавят бензилхлороформиат (1.0 мл, 6.70 ммол) и 2N разтвор на NaDH (3.1 мл, 6.2 ммол). Получената смес се разбърква 30 мин при 0°С и още 30 мин при стайна температура. Добавят се 114 разтвор на NaDH <10 мл) и вода (50 мл) и реакционната смес се промива с Et₂D (3 х 50 мл). След подкисляване на водния слой с 6N разтвор на НС1 до рН<1 се екстрахира с Et»O. Слоят Et₃D се промива с H2U и със солен разтвор, изсушава се над MgSOz, и се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество, което се прекристализира от EtDAc: хвксан \1:1). Получава се 1.02 г (617.) от съединение

а.

206 (b) Съединение 85b.

Посоченото като заглавно съединение 85Ь (бяло твърдо вещество) се? получава като смес от диастереомери (при маркирания със * въглероден атом) на съединения 61 и 85а съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52.

‘Н F.M.F. (DMSO-cl*; 70x0 : А' 0.57 (d, J= 7 Hz, 1,5Н),

0.63 (d, J= 7	Hz,	1.5H),	0.69 (d, 3 = 7	Hz,	1.5H), 0.72
(d, <3= 7 Hz, :	L. 5H)	, 1.25	(s ,	9H), 2.56	(ID ,	8H), 2.95
(ιτι, 2H), 3.43	(m,	2H), 3.	57	(m, 1H), 3.	91	(m, 1H),
4.04 (m, 2H),	4.55	(bre,	1H)	, 4.97 (in,	3H)	, 6.33 (brs,
1H), 7,25 (m,	29H)	, 7.59	(m,	2H), 7.56	id,	8.5 Hz ,

1Н) .

Пример 86

Получаване на фурмаратна (2:3) сол на CS-£1R*,2S*(2S*,3R*)3№-(3-Амино-1-оксо-З-фенилпропил)-N-C3-C СЗ-СС(1,1диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ-Ь-валинамид (Съединение 86)

2ογ

Съединение 05b се превръща в посоченото като заглавно съединение 86 (бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 84.

т.т. : 138 - 146°С; LoUd = -13.0° (с 0.2, МеОН) .

М. С. FAB-· ЙОН! (М + Н) = 690.

Анал. изчислено за ·1.5 Сх»Нх»0а у0.92 Н_я0:

С, 61.98 Н, 7.15; Ν, 8.03

Получено: С, 61.95; Н, 7.21; Ν, 8.06.

Пример Θ7 Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS— £ 1R*,2S*(2S*,3R-)3 3-Е2-Хидрокси-3-£ С 2-хидрокси-З-С £ С1ЕС(фенилметокси)карбонилЗаминоЗциклопентилЗкарбонилЗаминоЗ4—фенилбутилЗ-амино—1—(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 87Ь) (а) Съединение 87а.

208

Съединение 87а се получава or 1--аминоциклопентанкарЬокси/чна киселина (циклолевцин) съг/чаено процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 85а.

(Ь) Съединение В7Ь.

Посоченото като заглавно съединение 87Ь се получавах от съединения 54 i 87а съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 55.

т.т. : 70 - 73°С; [^.1 „ ~ -+9° (с: 0.2, Ме£)Н) ;

N. С. FAB (И + Н)* : 689.

Ана/ч. изчислено ?а СиюНюяЬиОт» · 0.65 IL-.8:

С, 66.87 И, 7.67; N, 8.00

Получено: С, 66.82; Н, 7.58; N, 8.05.

Пример 88

Получаване на фенилметилов естер на E1S—E1R*— £1R*,2S*(2S*,3R*)!1!-2,2—Диметил—1 —£ ££3—££3—£ £(1. 1Диметилетокси)кар БониламиноЗ —2-х идрокси—4-фенилБутилЗ аминоЗ —

2-хидрокси-1-фенилметил)пропил!аминоЗ кар БонилЗ пропил! карБаминовата киселина (Съединение 88Ь)

Са) Съединение 88а.

209

Съединение В8а се получава от 1_—трет-левцин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 85а.

(Ь) Съединение 8ВЬ.

Посоченото като заглавно съединение 8ВЬ се получава от съединения 54 и ВВа съгласно процедура, аналогична на изпол званата за синтезиране на съединение 55 (единствената разлика е, че DMF се използва с 1 екв. N-метилморфолин).

т.т. : 144 - 147°С; ЕА]»^⁵ = -14.8° (с 0.15, МеОН).

ЕЕ ’ ]»_Αβ = -62.7° (с. 0.15, МеОН)>.

М.С. : (FAB/SIMS): 691 (М + Н) .

Анал. изчислено за · 0.13 Н=>0:

С, 67.58

Н, 7.89;

Получено: С, 67.32;

Н, 7.76;

N, 8.08

N, 8.34.

Пример 89

Получаване на CS-E 1R*,2S* (2S*,3R*) ]]-N-C3-L ЕЗ-С Е 1 ,1Диметилетокси)карЬонилЗамино]-2-хидрокси—4-фенилбутил)— амино]-2—хидрокси-1-(фенилметил)пропил]-№-Е(фенилметокси) 210 карбонил]-1_-ли зинамид (Съединение В9Ь) (а) Съединение В9а.

NH-TEOC

Съединение (39а се получава от '“M-Cbz-L-лизин и триметилсилилхлороформиат съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 85а.

(Ь) Съединение В9Ь.

Посоченото като заглавно съединение В9Ь (Бяло твърдо вещество) се получава от съединения 48 и 89а ..............

³ еъгласни дву-етапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 52 (използват се 6 еквивалента d-BluNF).

т.т. : 129 - 131°С; 1<3_О ··= .....19.4° (с 0.35. МеОН).

..............-I-.............-........211.

1*1. C. FAB -V йон: (Μ + Η) = 706.

Анал. изчислено за C.^^H-jrsNsOz · 1.49 Н_а0:

С, 63.93 Н, 7.98; 14, 9.56

Получено: С, 64.01; Н, 7.68; 14, 9.48.

Пример 90

Получаване на трихидрохлорид на CS—(1R*,2S*3~N,N’-[I4mmho6hcС2-хидрокси-1-(фенилметил-3,1-пропанедилЗ 3 бисEL-валинамидЗ (Съединение 90)

W·

Посоченото като заглавно съединение 90 се получава от съединение 34 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 32.

R< « 0.29 (20:2:78 MeGH: ИЩОН: СН_ЯС1 _я)

Пример 91 Получаване на ES- (1R*,2S*) 3-14,N ' — ЕИминобис£2—хидрокси— 1(фенилметил) -3,1-пропанедилЗ 3 бисЕ№— EI4-E (1,1 — диметоксиетил)карбонилЗ-L—фенилаланилЗ-С-валинамид (Съединение 91)

212

Посоченото като заглавно съединение 91 се получава от съединение 90 и Е<ос-С-фенюлаланин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 75f.

R«= --= 0.31 (10:189 МеОН: ΝΗχ,ΟΗ; СН_аС1 _я) ;

М.С.-. (FAB): 1036 (M+N).

Пример 92

Получаване на трихидрохлорид на ES-(1R*,2S*)3-N,N’СИминобисС2—хидрокси-1-(фенилметил)-3,1—пропанедилЗ 5исЕ-№— (L—фенилаланил)—L—валинамидЗ (Съединение 92)

Съединение 91 (81 мг, 78.2 мкмол) се разбърква с methanolic НС1 (1 мл 2.09 моларен разтвор) е? продължение на 30 мин при 0°С и още 2 часа при стайна температура. Летливите вещества се изпаряват, остатъкът се изпарява от Et»O и се суши една нощ под висок вакуум. Полученото твърдо вещество се разтваря в МеОН, утаява се с Et₂U3 и след това се титрува с Et_aO и EtOAc. Получава се светлооранжево твърдо вещество.

т.т. (разлагане) 180 - 1Е37°С;

toe == -16.5° (с 0.12, МеОН).

М.С.: (FAB): 836 (М+Н).

213

Анал. изчислено за Ο.»_θΗ_ΛβΝ-Α)<«. * 2.58 Н->0:

8, 58.13 Η, 7.43;

Ν, 9.88

Получено: С, 58.20;

Η,

Ν, 9.81.

•wПример 93

Получаване на ES-E1R*,25*(25*,3R*)33-N-E3-EE3-EE(1,1Диметилетокси)карбонил]амино!-2~хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропил!-№-Е (1Нбен зимид а зол-2-илметок си)к ар бонил]-L-валинамид (Съединение 93f) (а) Съединение 93а.

Разтвор на смес от 3.24 г (30.0 ммол) о-фениленедиамин и 3,42 г <0.45 ммол) глчвколова киселина в 30 мл 4N разтвор на НС1 се нагряват под обратен хладник в продължение на 45 мин. Полученият разтвор се охлажда до стайна температура и се алкализира (ρΗ-·8) с ΝΗ-,ΟΗ. Така получената суспензия се охлажда в ледена баня, твърдото вещество се отделя чрез филтруване, промива се със студена Н_а0 и се прекристализира от Н»0. Получават се 2.70 г (617) съединение 93а (светлокафяво твърдо вещество) .

(Ь) Съединение 93Ь.

214.

Към разтвор на 500 мг· <3.37 ммол) съединение 93а в 5 мл DMF се добавят 357 мг (3.37 ммол) Na-aCO» и 0.58 мл (3.37 ммол, 80% чист) бензил хлорметилов етер. Получената смес се разбърква 1 час про 0°С и още 24 часа при стайна температура. Получената смес се разделя между EtOAc и Н»0 и събраните заедно органични екстракти се изсушават над Na_aSD^, след което се фиАтруват и концентрират под вакуум до получаване на 945 мг сурово вещество. Чрез бърза колонна хроматография (силикагел, елуиране с 25-1007. EtOAc-хексан и след това с 57.-ен CH^I-EtOAc) се получават 339 мг (397.) съединение 93Ь.

(с) Съединение 93с.

O₂N

Is Οχ/ Ph

Към разтвор на 260 мг (1.01 ммол) съединение 93Ь ъ 3 ма CHaCl я и 1.5 мл пиридин при 0'-’С се добавя разтвор на 214 мг (1.06 ммол) р-нитрофенилхлороформиат в 1.5 мл СН_жС1_а. Получената смес се разбърква 1 час при 0°С и още 3 часа при стайна температура, разрежда се със 100 мл EtOAc и се промива с 1М разтвор на NaOH (3x25 мл), Н_я0 (2x25 мл) и със солен разтвор (25 мл). Органичният слой се изсушава над MgSD.A, филтрува се и се концентрира под вакуум. Получават се 396 мг съединение 93с.

d) Съединение 93d.

215

Към разтвор на 105 мг (0.893 ммол) L-валин в 0.9 мл

114 разтвор на NaOH се добавя разтвор на 387 мг· <0.893 ммол) съединение 93с в 3 мл диоксан и 0.2 мл Et»N. Получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура и се разделя между EtOAc и Н»0. Водният слой се подкислява до рН=4 с 57.на KHS0< и се екстрахира с EtOAc (2x25 мл). Събраните заедно органични екстракти се изсушават над Na»S0^, филтруват се и се изпаряват под вакуум до получаване на 0.79 г непречистена киселина. Чрез бърза колонна хроматография (силикагел, елуиране с 5О7.-ен разтвор EtOAc:/хексан и след това с 107.-ен разтвор МеОН/СНС.1₃) с:е получават 1.51 мг (417. добив) съединг?ние (е) Съединение 93е

НО'

Към разтвор на 242 мг (0.588 ммол) съединение 93d в 3 мл МеОН се добавя разтвор на НС1 <0.74 ммол) в 5 мл МеОН и 200 мг Pd(ON)». Получената смес се разбърква в Н» атмосфера (балон) в продължение на 4 часа, като през това време се добавят още 0.1 мл 1N разтвор на НС1 и 50 мг Pci (0N)». Получената смес се разбърква в Н_г атмосфера още 2.5 часа, след което се филтрува и изпарява под вакуум. Полученият остатък отново се изпарява под вакуум от CHCl»/Et»O и се получават

326 мг непречистено съединение 93е, като сол на НС1.

(f) Съединение 93f

216

Към разтвор на 270 мг (прибл. 0.448 ммол; 607. чисто, с примеси от разтворител) съединение 93е в 3 мл сух DMF при

0°С се добавят 228 мг (0.48В ммол) съединение 54, 99 мг (0.73 ммол) HDBT, 110 мкл 14~метилморфолин и 104 мг <0.54 ммол) EDC. Получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура, разрежда се със 100 мл EtOAc и се промива с наситена NaMCD₃, Н_я0 и със солен разтвор. Органичният слой се изсушава нгзд Na»S0^, филтрува се и се изпарява под вакуум Получават се 0.41 г непречистено вещество. Чрез бърза колон на хроматография (силикагел, елуиране с 57, CH»OH/CI 1С1 и след това с 5-77. СН®0Н/СНС1₃) и следващо утаяване от горещ MeOH с EtssO се получават 150 мг от посоченото като заглавно съединение 93f.

т.т. 161--165°С; М. С. : 717 (М+Н)*.

Пример 94

Получаване на фенилетилов естер на E1SEE1R*E1R*,2S*(2S*,3R*)333-E2-EE3-EE3-EE(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2—хидрокси-4-фенилбутилЗ аминоЗ—2-хидрокси—1(фенилметил)пропилЗ аминоЗ—2—оксо—1-фенилетилЗ карбаминовата киселина (Съединение 94)

217

Посоченото като заглавно съединение 94 се получава от съединение 54 и Cbz-L-фенилглицин съгласно процедура, анало гична на използваната за получаване на съединение 55 (използва се само DMF с 2 екв. N-метил морфолин).

Е*<1_О ·.,= +16.2° (с

0.22, АсОН).

Елементен анализ (7.) за Ε^ιΗοοΝ^Ο·ζ · 0.24 Н_я0

Изчислено

068.86

Н7.11

N7.83

Получено

68. 98

7. 13

7.71

Пример 95

Получаване на ES-E1R*,2S*(2S*,3R*)33-Ν-Ε3-ΕЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№-С1ЧЕ (фенилметокси) карБонилЗ-1_-аланилЗ-1_-валинамид (Съединение 95)

Посоченото като заглавно съединение 95 се получава от аналогична на използваната за превръщане на съединение 48i в съединение 61 и Cbz-аланин съгласно двуетапна процедура съединение 52

218

Пример 96 .Получаване на фурмаратна сол на ES-E1₽Д,2Б*(2S*,3R*)3-N-E3ЕЕЗ-ЕЕ <1.1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенмлбутилЗ аминоЗ-2—хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ—№— (1_аланил)-L-валинамид (Съединение 96)

сол на фумаратна киселина

Съединение 95 се превръща в съединение 96 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение В4.

т.т. : 168 - 174°С; Е<ЛДп-^гз ~ -19° (с 0.15, СН_ЖОН).

Високочувствителна N. С. (FAE<) : С₃.-зН_;зяМ_в0г, =

614.3908·*'; » 1.6 ppm.

Пример 97

Получаване на ES-E1R*,2S*(2S*,3R*)33-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4—фенилбутилЗаминоЗ—2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№-С1Ч— Е(фенилметокси) карбонилЗ—L—левцилЗ—L -валинамид (Съединение 97)

219.

Η 5_H Η Л. 0

Посоченото като заглавно съединение 97 се получава от съединение 61 и СЬг-С-левцин съгласно процедура, аналогична на използваната за двуетапно превръщане на съединение 4В в съединение 52.

Пример 98

Получаване на фумаратна сол на ES-C1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-E3ССЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметл)пропилЗ—N®(L-левцил)-L-валинамид (Съединение 98)

Фумаратна сол

Съединение 97 се превръща в съединение 96 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 84.

т.т. : 184 -- 190°С; -12° (с 0.16, CH^CJH) .

Високочувствителна М.С. (FAB): С-ч<«,Ня-./1Ч_г.»С)<., 656.4382*; Δ = 0.8 ppm.

220.

Пример 99

Получаване на ES—<1R*,2S*)3 —Ν,Ν’ —ЕИминобисЕ2-хидрокси-1(фенилметил) —3,1—пропанедил] 3 бисЕ№—Е Е Е (1 , 1-диметилетокси) карбонилЗаминоЗацетилЗ-Е-валинамид (съединение 99)

Посоченото като заглавно съединение 99 се получава от .съединение 90 и Вос-глицин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 75-F.

т.т. ·. 212 - 215°С; ЕЛЗо = -26.2°С (с = 0.1, АсОН) .

Елементен анализ (X) за CaaI^vNyOjo · 0. 78 Н»0

	Изчислено	Получено
с	60.74	60.81
н	е. 17	8.08
м	11.27	1 1.20

Пример 100

Получаване на ES-E1R*,2S*(2S*,3R~)3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1-Б

Диметилетокси)карВонил]аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилВутилЗамино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ-№Е <фенилметокси)кар Вонил]—1_-треонинамид (Съединение 100)

221

Посоченото като заглавно съединение 100 (бяло твърдо вещество) се получава от съединение 54 и Cbz-L-треонин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтези ране на съединение 55 (използва се само DI*IF)

...у

0.18, МеОН)

679 (И + Н)

Елементен анализ (%) за

Изчислено

Получено

64.20

64.25

В. 04

Съединение 101

Получаване на ES—Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-E3-EЕЗ-Еt(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил) пропилЗ-№-Е (1НБензимидазол—2-ил)карбонилЗ—L-валинамид (Съединение 101Ь) (а) Съединение 101а.

Към разтвор на 0.500 г (3.37 ммол) съединение? 93а в 10 мл кипяща вода се добавят 10 капки — Разтвор на Na0N.

Температурата на получения разтвор се поддържа Ю0°С в

222 продължение на 10 мин, като в това време се добавя разтвор) на 0.8 г (5.05 ммол) КМпО^ в 50 мл вода. В продължение на още 30 мин температурата на разтвора се поддържах 100°С.

Горещата смес се филтрува през селит, охлажда с:е до стайна температура и се подкислява с НОАс. Е»ялата утайка се улавя във вакуумфилтър и се прекристализира от Н_я0. Получават се 185 мг (347.) от съединение 101а.

•т.т. 170'-- 172°С (-CDs.) .

(b) Съединение 101Ь.

Посоченото като з-аглавно съединение 101Ь се получава от съединенид 61 и 101а съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в w

съединение-’ 52.

-30° (с 0.32, СНзОН).

И. С. : 687 (М + Н)*.

Елементен анализ (7.)

С.-лгаНяоПв,0

	Изчислено	Получено
c	66. 45	66. 53
H	7.34	7.38
N '	12.24	12.21

Пример 102

Получаване на £S—£ 1R*,2S* (2S* ,3R*) J 3-N-C £ £3-£ £3-12 E (1 , 1223

Диметилетокси)карбонил] амино]-2—хидрокси-4—фенилбутилЗ— амино]—2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил]-№-[фенилметокси)карбонил]-1_~прониламид (Съединение 102)

Посоченото като заглавно съединение 102 (бяло твърдо вещество) се получава от съединение 54 и Cbz-L-пролин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезира не на съединение 55 (използва се само DMF) .

т.т. : 142 - 146°С; L<Ck> = -31.7° <с 0.81, МеОН).

М. С. : 675 (И + Н)*

Елементен анализ (7.) за С^Н-^ЩОт, · 0.69 Н_я0

Изчислено

С66.42

Н7.53

N8.15

Получено

66. 29

7.41

8. 28

Пример 103

Получаване на ES—£ 1R*,2S* (2S*, 3R*) J-№-£3- (1 Н-Бензимидазол2-ил)-1-оксо-пропил]-М-СЗ-Е ЕЗ-Е Е(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]—4-фенилбутил]аминоJ-2-хидрокси—1(фенилметил)пропил]-L-валинамид (Съединение ЮЗЬ) (а) Съединение 103а.

224

V СН£Н£^ООН

Смес от с.'-фениленедиамин <2.70 г, 25 ммол) и янтарна киселина <5.02 г, 42.5 ммол) се нагрява 3 часа под обратен хладник в 150 мл 5N НС1 . След това сместа престоява една нощ при стайна температура, филтрува се и чрез добавяне на 5N разтвор на NaCN се постига рН-=5. Получената водна смес се насища с NaOAc и се съхранява една нощ при 0°С. Непречистеното твърдо вещество с кафявочервен цвят се утаява, кристализира се от HssO/EtOH <91) и се получава съединение 103а.

Виж Chemical Abstracts СА: 19953д (1961); Патент на Франция 1,179,933 (Май 29, 1959).

(Ь) Съединение ЮЗЬ.

Посоченото като заглавно съединение

ЮЗЬ се получава от съединения 61 и 103а съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52.

т.т. : 1.82 - 185°С; £«63»-’« - -20° (g 0.25, CH₃DH) .

Ана л изчислено за СлоНм^М^Сл • 2.5 мол Ня>0:

С, 63.22

II о л у ч е но: С , 63. 06;

Н, 7.80;

Н, 7.47;

N,11.06

Ν,10.90.

Пример 104

Получаване на С1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-E3-EСЗ-СС(1,1диметилетокси)—карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ— аминоЗ-2-хидроксиЗ-1-(фенилметил)пропил^-№-С(1Н-индол-2илметокси) карбонилЗ-1_-валинамид (Съединение 104е) (а) Съединение 104а.

PhS=O

U о

Разтвор на Li ВН«» (1.61'1 в THF, 2.5 мл, З.В ммол) се добавя при -7В°С към непрекъснато разбъркван разтвор на 1. Ог 3.5 ммол, от 2-формил“1-фенилсулфонил индол (Saulnier et al., J. Org. hem., 47, 757 (1982) ) в 30 мл Et»l3. Получената w смес престоява докато достигне стайна температура, след кое“ то се разбърква в продължение на 30 мин. Сместа се охлажда внимателно и се добавя наситена NaHCO.-s, разрежда се с. EtOAc и се разбърква 30 мин. Органичният слой се отделя, изсушава се над MgSCU, концентрира се и се получават 0.975 г (977.) съединение 104а.

(Ь) Съединение 104Ь.

226

Към разтвор на съединение 104а <0.97 г. 3.38 ммол) в

1.5 мл 2-метоксиетанол се добавят 3 мл 207. екв. КОН. Получената смес се нагрява 3 часа под обратен хладник, изчаква се да достигне до стайна температура и се разделя между EtOAc и солен разтвор.Органичният слой се промива със солен разтвор, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Полученото кафяво на цвят непречистено маслено вещество се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел/хексан-ЕЮАс 5:1 до 1:1) и се получават 0.45 г (917. добив) съединение 105Ь (жълто твърдо вещество).

(с) Съединение 104с.

Към непрекъснато разбърквана суспензия на L-валин метилов естер хидрохлорид (3.0 г, 17.9 ммол) в 10 мл сух диоксан се добавя трихлорометил хлороформиат (1.08 мл). Получената смес кипи 1.5 часа в обратен хладник, концентрира се и остатъкът се дестилира бързо (температура на банята 100--125°С, 0.5 мм вакуум); получава се 1.0 г L-валин метил естер изоцианат. Разтвор на 0.55 г (3.5 ммол) L-валин метил естер изоцианат в 7.5 мл сух толуол се обработва с 4М разтвор на НС1 в диоксан (79 мл, 0.315 ммол) и се разбърква 5 мин при стайна температура. Получената смес се обработва с

1.0 г твърд KasHFCU <5 мин) и след това се добавя съединение104b (0,.464 г, 3.15 ммол). Получената смес се нагрява 9 часа под обратен хладник, разрежда се с EtOAc и се промива с наситена NaHCO.·» и със солен разтвор. Получената органична

227 фаза се изсушава (MgSCU), концентрира се и суровото вещество се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел/ хексан до EtOAc-хексан 1:9 до 1:4, стъпково градиентно елуиране) . Получава се 0.51 г (537.) съединение 104с (жълто лепкаво вещество).

(d) Съединение 104d.

Към разтвор на съединение 104с (0.5 г, 1.64 ммол) в 7 ма диоксан с:е добавят 0.54 М Li ОН (3.05 мл, 1.64 ммол), разбърква се 12 часа при стайна температура, концентрира се и остатъкът се обработва трикратно с толуол.

Получената бледожълта литиева сол (0.5 г от киселината се използва като такава в следващия етап.

(е) Съединение Ю4е.

Към разтвор на съединение 1046 (0.15 г, 0.51 ммол) и

НОВТ (0.101 г, 0.66 ммол) в 1.5 мл сух DMF се добавя EDC (0.108 г, 0.56 ммол) и N-метил морфолин (0.111 мл, 1.02 ммол). Получената смес се разбърква 1 час при 0°С, след което се обработва със съединение 54 (0.226 г, 0.51 ммол), разбърква се 12 часа при стайна температура, концентрира се и полученият остатък се разделя между EtOAc и наситена NaHCO_a.

228.

Органичният слой се промива със солен разтвор, изсушава се .над NgSLU, концентрира се и суровото вещество се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел, елуиране с СНС1 ®/MeOH/NHz»OH 99:1:0.5 до 90:10:1) и след това чрез препаративна високоефективна течна хроматография (ЕЕТХ) (колонка Waters Prep Nova-Pack R B18, 6 микрона, 30x300 мм; елуиране с NeOH/H₌OTFA 75:25:0.05 до 80:20:0.05; У. В. 254 нм). Подбраните фракции се сзлкализират с наситена NaHCO», концентрират се и полученият остатък се разделя между EtOAc./ 1:1 солен разтвор - наситена NaHCOn*. Органичната фаза се изсушава над MgSOz», концентрира се, полученото бяло твърдо вещество се стрина на прах със смес 10:1 хексан-EtaD и се получава 0.181 г (50%> от посоченото като заглавно съединение 104е (бяло твърдо вещество).

т.т. : 115 - 120°С; (оСЗо = +3.0° (с= 0.5, СН_ЯС1₃) ^? Високочувствителна N. 0.: (М+Н) *! 716.4010 теоретично: (Ν+Η)*! 716.5023, грешка А =1.8 ppm.

*** Пример 105

Получаване на S-E1R*,28*(2S*,3R*)3-N-E3-EЕЗ-СЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№- (1Н-бензимидазол2-илацетил)-L-валинамид (Съединение 105)

229

Посоченото като заглавно съединение 105 се получава от съединение 61 и 2-Бензимидазолоцетна киселина (Copeland et al. , J. Am. Soc.. , 65, 1072 (1943) ) съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 4Е) в съединение 52.

т.т. : 177 - 182°С; М.С. (FAB) 701 (М + Н) .

Елементен анализ

Изчислено за C₃«fHd^Nz.0«, « 0. 78 Н_и0:

С, 65.52 Н, 7.55;

Получено: С, 65·52; Н, 7.40;

N,11.75

N,11.68.

Пример 106 Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S— Е1R*,2S*(2S*,3R*)3 3-3-Е Е 3-Е Е 3,3-Диметил-1-оксо-2(фенилметокси)БутилЗаминоЗ-2-хидрокси-4—фенилБутилЗаминоЗ-2— хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карЬаминовата киселина (Съединение 106е) (а) Съединение 106а

Разтвор на 1.18 г (10 ммол) 3,3-диметил-2-хидрокси-1—

Бутанол и 3. 1 г трифенилметил хлорид к< 25 мл пиридин се разбърква една нощ при стайна температура. Получената реакционна смес: се изпарява до сухо, остатъкът се разрежда с

Е'1'.DAc и се промива с 1N разтвор на НС1 , със солен разтвор, с наситена NaHCD-, и със солен разтвор. След изсушаване (MgSCL·») и отстраняване на разтворителя се получава мазен остатък,

230 който се пречиства чрез бърза колонна хроматография (колонка

400 см²¹, силикагел, елуиране с. 57.-ен разтвор етер/хексан) .

Получават се 3.0 г <8.5 ммол, добив 857.) съединение 106а (бистро безцветно масло, което след престояване кристализира) .

(Ь) Съединение 106Ь.

ШиКъм разтвор? на 750 мг (2. 1 ммол) от съединение 106а в мл сух THF при -10°С на капки се добавят 4.6 мл (2.3 ммол) 0.5 моларен разтвор KN(TMS)» в толуол. Изстудяването се прекратява и разтворът се разбърква 0.5 часа. Получената реакционна смес се охлажда в лед и на капки се добавят 309 мкл (2.6 ммол) неразреден бенгзил бромид. Сместта се разбърква още 1 час: при стайна температура, след което се разрежда със солен разтвор и се екстрахира с EtOAc. Екстрактите се промиват със: солен разтвор, изсушават се (MtjSO^.) и разтворителят се изпарява до получаване на мазен остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография (400 см³ колонка силикагел, елуиране с 207 СН»С1«-хексан). Получават се 880 мг (1.95 ммол, 947. добив) от съединение 106Ь (безцветно маслено вещество).

(с) Съединение 106с.

O^Ph азтвор на съединение 1О6Ь (0.8 г, 1.8 ммол) и 40 мг

231 р—толуолсулфонова киселина в 20 мл МеОН се разбърква 3 часа при стайна температура. Получената реакционна смес се изпарява до сухо и остатъкът се прекарва през колонка 400см³ силикагвл (елуиране с 207, ЕЛяО-хексан и след това с 307.

EtaO-хексан) . Получават се 233 мг (1.12 ммол, 637») от съединение 106с (бистро безцветно маслено вещество).

<d) Съединение 106d.

Към разтвор на 5.8 г (16.8 ммол) пиридин дихромат в 8 мл DMF при стайна температура с:е добавя на капки разтвор на 1.0 г (4.8 ммол) съединение 106с в 2 мл DMF. Полученият тъмен разтвор се разбърква една нощ, прехвърля се в 80 мл лед/вода и се екстрахира с Et_aO. Екстрактите се филтрират през смес селит-MgSDA и се екстрахират с наситена 1'4аНС0.-з и вода. Събраните заедно водни фракции се промиват еднократно с Et_aO, подкисляват се със 6N разтвор на НС1 и се екстрахират с Et_aO. Събраните? заедно екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (hlgSO^) и след изпаряване на разтворителя се получават 480 мг бистро безцветно маслено вещество. След дестилиране? (кугел 140°С, 0.05 мм) се получават 410 мг (1.В ммол, 38%) съединение 106d (бистро Безцветно маслообразно, вещество) .

(е) Съединение 106е.

рмес от д и ε-ι етер камери при *>

Посоченото като заглавно съединение 106е (бяло твърдо

232.

вещество) се получава от съединения 54 и 106с1 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 55 (само DI'IF; използва се 2 екв. N-метил-морфОлин).

т.т. : 1 14 - 117°С; М. С. (14 + Н) 648

Елемент ен анали з

Изчислено за C₃e>H_s;3N»O,«, :

С, 70.45 Н, 8.25; N, 6.49

Получено: С, 70.09; Н, 8.27; N, 6.57.

Пример 107 Получаване на фенилметилов естер Ha-C1S~C1R*,2S*(2S*,3R*)33ССЗ—ССЗ—СС(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси—4фенилбутилЗС(9Н—флуорен-9-илметокси)карбонилЗаминоЗ-2— хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 107)

Съединение 45 се превръща в посоченото като заглавно съединение 107 по процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 39.

*Н Я.М. Р. (CD₃OD) % 1.23 (m, 9Н) , 2.42 (m, lh).

2.59 (т, lh), 2.91 (т, 1Н), 3.07 (т,1Н), 3.18 (т,

1Н), 3.28 (т, 1Н), 3.44-3.88 (m's, 6Н). 4.27 (т, 1Н),

4,52(т,‘ 2Н) , 4,87 (т, 2Н) , 7.05-7.47 (m's, 19Н) , 7.64 (т, 2Н), 7.78 (т, 2Н).

233

Пример 108

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗ-Е(3-Амино-2-хидрокси-4—фенилбутил)Е (9Н-флуорен— 9—илметокси) карбони/\ЗаминоЗ-2-хидрокси—1 — (фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 10В)

Съединение 107 се превръща, в посоченото като заглавно съединение 108 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 61 (вместо МеОН се използва EtOH). Съединение 108 се използва без допълнително пречистване при получаване на описаното по-долу съединение 109.

Пример 109

Получаване на ES-E1R*,2S*(2S*,3R*)33-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карЬонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗЕ(9Нфлуорен—9-илметокси)карбонилЗ аминоЗ—2-хидрокси—1 — (фенилметил)пропилЗ-№-Е(фенилметокси)карбонилЗ—L-валинамид (Съединение 109)

234

Съединение 108 се свързва с Cbz-валин съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 51 и се получава посоченото като заглавно съединение 109.

N. С. (F-AB) : 899 (М + Н) *.

Пример 110

Получаване на монохидрохлорид £S-£1R*,2S*<2S*,3R*)3 J—N—£3— £(3-Амино-2-хидрокси-4-фенилБутил)—£(9Н—флуорен-9илметокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ№—£ (фенилметокси) карбонилЗ-1_-валинамид (Съединение 110)

При 0°С към МеОН (560 мкл) се добавят поеледователно ацетил хлорид (39.8 мкл,

56.0 ммол, екв.) и съединение ммол)

Полученият гъст разтвор се разрежда с 1 л МеОН и се добавя допълнителни разтвор на ацетил лорид (39.8 мкл) в МеОН (2 мл) . Получената мътна смес с Бял цвят престоява до достигане на стайна температура, след което се разбърква и Бавно се заг рява до 40° С.

След 1 час летливите вещества се изпаряват под вакуум и се получават 46 мг (997. добив) съединение 110, което се използва непосред— ствено Без допълнително пречистване.

Пример 111

235

Получаване на £S-t 1R*, 2S* (2S*, 3R* ) 3J-N-12-Хидрокси-З-С£2 хидрокси~4-фенил-3-[ LN—L ( фвнилметокси) -карбонилЗ-1_ вали л Jами но 3 бу т и л 3 £(9Н-флуорен-9-илметок с и)кар δон и л 3 ами н о 3

1-(фенилметил)пропилЗ-М^-С(фенилметокси)карбонилЗ

-L-acпарагипамид (Съединение 111)

Съединение 110 и Cbz-L-аспаргинамид взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 5.1 и се получава посоченото като заглавно съединение 111.

M.C.S ОЮ: 1047.5 (М + Н)-.

Пример 112

Получаване на монохидрохлорид £S-£1R*,2S*(2S*,3R*>33-N-E2Хидрокси-3-£ £2-хидрокси-4~фенил-3-£ £N-£(фенилметокси) карбонилЗ-1_-валилЗаминоЗ БутилЗ аминоЗ —1 - (фенилметил) пропилЗ№-(фенилметокси)-карбонилЗ-Ь-аспаргинамид

CbzHN (Съединение 112)

HCL

236

Съединение ill се превръща в посоченото като заглавно съединение 112 съгласно процедура, аналогична _на използваната за синтезиране на съединение 42. Съединение 112 се изолира като НС1 сол, която се прекристализира от MeDH/Et_аП.

т. т. : 198 - 200°С; Е<=03₀ = -31° (с 0.2, АсОН) .

N. С. : (FAB) : 825 (М + Н) ♦.

Анал. изчислено за C^ssHssaNaO^ · 2.30 Н_я0:

С, 59.93 Н, 6.77; 1'4, 9.32

Получено: С, 60.26; Н, 6.56; N, В.99.

Пример 113

Получаване на фенилметилов естер на Е1S-E1R“,28“(2R*,3R*)3— ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ <1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2-хидрокси-4фенил&утилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 113с) (а) Съединение 113а

Съединение 113а co получава при редукцията, използвана за получаване и изолиране на описаното по-горе съединение 44а.

(b) Съеди пение '11ЗЬ

237

Съединение 113b се получава от съединение 113а по про цедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение lb (ii).

(с) Съединение 113с.

Съединения 113b i 16b (по 1 екв. от всяко) взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 4Ь и се получава посоченото като заглавно съединение 1 ГЗс (бяло твърдо вещество).

1_Н	Я. М	i. F^:;-	(CDsOD:	• 1.29 (е, 9H)	, X.	.56	(dd	, J= 10.5,
14 Н		1 Η)	, 2.66	(in , 2Fl) , 2. BO (	fl),	311) ,	2.	91 (dd, J«
5.5,	13	. s	Hz, 1Η)	, 3.09 (del, J=3	-5,	14	Hz ,	1H), 3.60
(т,	2Н)		. BO (m,	1H), 3.Θ6 (m,	1H)	, 4.	99	<m, 2H),

7.20 (гп, 15Н).

Пример 114

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на С1S[1R*,2S* <2R*,3R*)] —СЗ-[(3-Амино-2-хидрокси-4-фенилбутил)амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина

238 (Съединение 114)

Съединение 113с: се преобразува в посоченото като заглавно съединение (Бяло твърдо вещество) при условия, аналогични на използваните при синтезиране на съединение *Н '4. М.Р.

(CD₃OD) S 1.29 (s, 9Н) , 2.54 (dd, J= 10.5)

Hz, ,1Н) , 2.63 (dd, J=

7.5, 12

Hz , (del, .3“ 9.5,

12.5 Hz,

2.91 (m, 2Н),

Н) , 7.28 (п),

10Н) .

Пример 115

Получаване на ES-E1R*,2R*(2S*,3R*)3-N-E3-CЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карБонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4~фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-фенилметил)пропилЗ-№-Е(фенилметокси)карБомилЗ-1_-валинамид (Съединение 115)

Съединение 114 и Cbz—валин взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 55 (като разтворите/', се използва само DMF) и се

239 получава посоченото като заглавно съединение 115.

т. т. : 183 -	186°С;	ЕобЗг» = -38.7° <с	0. 23	, МеОН)
М. С. (FAB):	(М + Н)	= 677.
Анал. изчислено за (	· 0. 81	H«D:
С,	66. 01	Н, 7.82;	N,	8. 10
Получено: С,	Z. «=; Q R . ΟI—¹ · 7 ъ-’ 5	Н, 7.72;	14,	8. 16.

Пример 116

Получаване на 1,1-диметилетил фенилметилов естер на [5<R*,R*)3-ЕИмино6ис£2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ

Ьискарбаминовата киселина

(Съединение 116)
^Р1	z^ph
	NHCbz
ОН ^Н OH
Съединения 27а и 113b (но 1 екв.	от всяко)	взаимодей-

стват съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 4Ь и се получава посоченото като заглавно съединение 116 (бяло пенообразно вещество).

*Н Я. М.Р (CD.-3OD-. .S. 1.34 (в, 9Н) , 2,52 (m, 4Н) , 2.75 (m, 2Н), 2.87 <m, 2Н), 3.69 (m, ЗН), 3.82 (m, 1Н).

4.98 (в, 2Н) , 7.22 (tn, 15Н) .

Пример 117

Получаване на ES-C1R*,2R* <2R*,3R~)JJ-N-E3-E£3-£E(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ— аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ-№-С(фенилметокси)240 кар БонилЗ-L-валинамид (Съединение 117)

Съединение 116 се превръща в посоченото като заг лавно съединение 117 съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 115 (при отстра няване на Cbz-групата се използват условия, аналогични на тези за получаване на съединение 7, и свързването на полученото вещество към Cbz-валин е аналогично на описаното за съединение 55 Сизползва се само DMF-J).

т. т. ; 170 - 175°С; » = -51.5° (с 0.20, МеОН).

М.С. (FAB) + йони: М+Н = 677..

'W

Анал изчислено за C»_raH»aN^0? S’ 0.59

Н«0:

С, 66.30

Получено: С, 66.25;

Н, 7.80;

Н, 7.61;

N, 0.15

N, 0.20.

Пример 110

Получаване на ES-(R*,R*)1-1,1'-ИминоБис(3-амино4-фенил-2— Бутанол) (Съединение 118)

ОН

241

Съединение 3 се превръща е< посоченото като заглавно

I съединение 118 (което без допълнително пречистване се използва като три-HCl сол в следващия пример) по процедура, аналогична; на; използваната за синтезиране на съединение 32.

R._r = 0.035 (20:2:78, МеОН: NI-U0H: СН_аС1 ₃.

Пример 119

Получаване на ES—(1R*,2R*)J—Ν,Ν' —ЕИминобисЕ2-хидрокси-1(фенилметил) -3,1-пропанедил] 1 бисЕ№-С фенилметокси) карбонилЗL-валинамид] (Съединение 119)

Съединение 118 и СЬг-С-валин взаимодействат съгласно процедура, съединение аналогична на използваната за синтезиране на

75f и се получава посоченото като заглавно съединение

119 < ра злаг ане)

206

208°С;

ЕЛ«Зг>^яи

-42.8° (с

Анал. изчислено за

Н_а0

С, 66.62

Н, 7.43;

М, 8.44

Получено: С, 66.71;

Н, 7

N, 8.35

Пример 120

Получаване на CS-L1R*,2S*(2S*,3R*)33-N-C3-E(З-АминоЗ-2 хидрокси-4—фенилбутил)амино]-2-хидрокси-1 -(фенилметил) —

242 пропилЗ-№-£ (фенилметокси) карбонилЗ-L—валинамид (Съединение 120)

Съединение 52 се превръща в посоченото като заглавно съединение 120 (използвано без допълнително пречистване в следващия пример) съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 110.

»Н 3.Μ.Р. (CD₃DD)s S 0.52 (d, 6.6 Hz , ЗН) , 0.56 (cl, J= 6.6 Hz, 3H) , 1.70 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.95 (in, 1H> , 3.05 (id, 4H) , 3. 17 <m, 2H) , 3.58 (d, J'- 7.2

Hz, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.B0 Cm, .1.H) , 4.07 (m, 1H) ,

4.28 (in, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 7.12-7.42 (M's, 15H) .

Ш.*·

Пример 121

Получаване на ES-E1R*,2S*(2S*,3R*)33-N=-E(1,1Диметилетокси)карбонилЗ-М-Е2-хидрокси-3-Е Е2-хидрокси-4фенил-3-Е EN-E (фенилметокси) карбонилЗ-1_-валилЗаминоЗ бутилЗамино—1-(фенилметил)пропилЗ-L-аспарагинамид (Съединение 121)

243

Съединение 120 взаимодейства с Boc-L-acnaprин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 55 (използва се само E>MF; добавят се 2 екв.

Ν-метил морфолин) и се получава посоченото като заглавно съединение 121.

т.т. : 199 - 202°С; Е<<3_О == -31° (с 0.2, AcDH) .

М.С. : (FAB) <М + Н) * 791.

w*·

Анал. изчислено	за С		).61 Н_я0:
С, 62.	90	Н, 7.44;	N,	10. 48
Получено: С, 63	. 04;	Н, 7.33;	N,	10. 34

Пример 122

Получаване на Бис(1-метилетилов естер на ER-(R*,S*)3Е Е(Фенилметил)-иминоЗ БисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1пропанедилЗ БискарБаминовата киселина (Съединение 122)

Към разтвор на съединение 32 (165 мг, 0.35 ммол) и

0.27 мл (1.56 ммол) i-F'r^NEt в 0.35 мл сух DMF при 0°С се добавят 0.78 мл (0.78 ммол) изопропил хлороформиат. Получената реакционна смес се разбърква 72 часа при стайна температура и след това се залива с наситен воден разтвор на

NaHCO». Екстрахира се с Е1_я0, органичният слой се промива

244 със солен разтвор и се изсушава (Na_aSCU). Получените соли се филтруват и разтворителят се изпарява под вакуум. Полученият остатък се пречиства хроматографски (силикагел, градиентно елуиране с 70s25 go 50s50 хексан/EtOAc) и се получават 100 мг от съединение 122 (бяло твърдо вещество).

Я.М.Р. (CDS1₃)·. £ 1.11 (d, 6Н) , 1.70 (1Н), 1.17

(d	, 614),	2.50-	2.59	(m, 4Н),	2.70-2.83	(m,	4Н) ,	3. 40-
3.	51 (т,	2Н) ,	3. 60-	3.83 (т,	5Н), 4.69	(in ,	2Н) ,	4.76-
4.	82 <т,	2Н) ,	7. 13-	7.35 (in ,	15Н) .

Пример 123

Получаване на бис<1-метилетилов) естер на CR-(R*,S*)3СИминобисС2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ бискарбаминовата киселина (Съединение 123)

Съединение 122 се превръща в посоченото като заглавно съединение 12.3 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 2»

т.т. : 195 - 2006°С. [«СЗ» - -13.2° (с 0.09, МеОН)

М. С. (CI) (М + Н) 518.

Елементен анализ (7.) · 0.63 Н_а0

И зчи слоно Получено

С 65.22 64.00

8. 01

7.88

245

8. 15

7.80

Пример 124

Получаване на фенилметилов естер на £1S-E1R*,2R*(2S*,3R*)33£3—£ £3-£ £ (1,1—Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2—хидрокси-4— фенилбутилЗаминоЗ—2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 124)

Съединения 27а и 44а (по 1 екв.

от всяко) взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за .»·<. синтезиране на съединение 4Ь (бя/мз прахообразно вещество) и се получава посоченото като заглавно съединение 124.

^:1Н Я.Μ.Р. (DMSO-d^A): $ 1 · 3⁽-’ ^(гл 9Н) , 2.57 (in, 6Н) ,

2. ВО	(dd ,	- 5.	5, 13	.5,	1H) ,	3.01 (d, J		1 1 Hz ,	1H) ,
3.41	(in,	1Н) ,	3.50	(in,	1H)	, 3.60 ( Я) ,	1H	) , 3.70	(in,
1Н) ,	4.73	(m,	1H) ,	4.85	(nr,	1H), 4.88	<d	, J= 13	Hz ,
1Н) ,	4.93	(d,	3= 13	Hz ,	2H)	, 6.40 (d,	J	9 Hz ,	1H) ,

7.27 (in, 15Н).

Пример 125

Получаване на £S-£1R*,2S*(2R*,3R~)3-N-C3-EСЗ-ЕЕ(1,1—

Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2—хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ-№£(фенилметокси)—

246.

t.........

карБонил]-Е-валинамид (Съединение 125)

Съединение 124 се превръща в посоченото като заглавна съединение 125 съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 115 (за отстраняване на Cbz-групата се използват условия, аналогични на условията за получаване на съединение 7 (вместо MeDH се използва АсОН) и свързването на полученото вещество с Cbz-Lвалин е аналогично на съединение 55 (само DMF).

• т. т. : 175 - 180°С; Е«Б]_О = -26° (с 0.15, MeDH) .

М.С. (FAB) + йони: М + Н - 677.

Анал. изчислено за СзеНвяЩО? · 0.95 Н»0:

С, 65.77 Н, 7.83; N, 8.07

Получено; С, 65.55; И, 7.59; N, 8.29.

Пример 126

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S*(2S*,3R*)]1-ЕЗ-ЕЕЗ-Е(3,3-ДиметилБутил)амино]-2хидрокси-4-фенилБутил] Е Е2- (триметилсилил)етокси]карБонил]амино]-2->:идрокси-1- (фенилметил) пропил] карБаминовата киселина (Съединение 126)

247

(300 мг

Към разтвор на съединение 46

0.51 ммол) в

1.55 мл МеОН с АсОН) диметилбутилалде?-:ид (70 мкл, 0.56 ммол, 1.1 екв. ) и малко количество пулверизирано молекулно сито 4А. Към получената смес, при стайна температура се добавя на две порции NaCNBH^ (48 мг, 0.77 ммол). След 2 часа реакционната смес се залива с 10 мл наситен* разтвор NaHCDrs и се екстрахира с СН_аС1_а.

Събраните заедно екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се над NgSEL». филтруват се, концентрират се и се изсушават под вакуум. Получават се? 330 мг сурово течно масло, което се пречиства хроматографски (колонка 3x16 см, силикагел, елуиране с СН_аС1_а и след това с 98:.9:1:0.1 и 97.8:2:0.2 NeOHsNHaOHsСН«С1» ) и се получават 238 мг (697. добив) съединение 126.

N. С. : 672 (N + Н)⁺.

Пример 127

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на [ΙΞΕ 1R*,2S*(2S*,3R*)3 З-ЕЗ- Е ЕЗ-[(3,3-Диметилбутил)аминоЗ-2— хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1—(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 127)

I..........243.

Съединение 126 се превръща в посоченото като заглавно съединение 127 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 21.

т.т. 5 89 - 91°С. L<L3_n = +90 (с 0.24, MeDH) .

1'1. С. : FAB (М » Н .) * : 528.

Ана/-'·, изчислено за C^iFU^N.-sOz» · 0.74 НиО:

С, 68.82 Н, 9.40; 1'4, 7.7 7

Получено: С, 68.. 57; Н, 9.16; 1'4, 8.02.

Пример 128 • Получаване на 1,1—диметилегилов естер, моноацетатна сол на £1S-C1R*,2S*(2S*,3R*)3 3-£3-£ £3—Амино—2-хидрокси-4— фенилбутилЗС <9Н-флуорен-9-илметокси)карбонилЗаминоЗ-2хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 128)

Н НО FMOC ОН . СН₃СО₂Н

Разтвор на 1.69 г (2.1 ммол) от съединение 107 и 2.0 мл 1 ,4-циклохексадин в 60 мл EtOH, съдържащ 225 мг 107,~ен

Pd/С катализатор, се разбърква 3.5 часа във водородна атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през

249 селит и се добавят 0.5 ма ОАс. Получената смес се изпарява до сухо и се получава 1.0 г (предполагаем добив 1007) от съединение 12&· (бяло твърдо вещество) .

[(Тънкослойна хроматография: R._f = 0.30, 107-ен разтвор

МеОН:СН_яС13; М. С. 666 (М+Н).

Пример 129

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)J З-ЕЗ-Е Е(9Н—Флуорен-9—илметокси)карбонилЗ—

ЕЗ-(формиламино)-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ аминоЗ-2-хидрокси1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 129)

Н НО FMOC он Н

Чрез добавяне (при О^,:,С) на 260 мкл мравчена киселина към 745 мкл оцет анхидрид се получава ацет анхидрид на мравчената киселина. Полученият разтвор се нагрява 2 часа при 50°С, след което анхидридът се разтваря в 5 мл THF и полученият разтвор се добавя към суспензия от 1.0 г (предполагаемо 2.1 ммол) от съединение 128 в 20 м/s THF. Получената реакционна смес се разбърква 30 мин при 0°С, изпарява се до сухо и се получава непречистено пенообразно вещество.

Така полученото вещество се пречиства чрез бърза хроматография (колонка 75 см³, силикагел, елуиране с 507 EtOAc/хексан и след това със 1007 EtOAc) и се получава 1.16 г (1.67 ммол, 80% добив в два етапа) съединение 129 (твърдо пенооЬразно

250 вещество с бял цвят).

[Тънкослойна хроматография: R^ = 0.29, EtOAc3;

N. С. 694 (М+Н).

Пример 130

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, моноацетатна сол на [1S-С1R*,2S* (2S*,3R*)3 3-Е 3-[[(9Н-Флуорен-9-илметокси)карбонилЗ[2—хидрокси-3-(метиламино)-4-фенилбутилЗ аминоЗ-2хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 130)

Н НО FMOC он Н «СНзСОгН

Към разтвор на 785 мг (1.13 ммол) от съединение 129 в мл THF при 0°С на капки се добавят 2.85 мл 2М разтвор на боран-метил сулфат в THF. След като престане да се образува пяна, получената реакционна смес се загрява 1 час при 50°С, последвано от охлаждане до 0°С. Излишъкът от боран се хидро лизира, като на капки се добавят прибл. 10 мл метанол.

Изчаква се спирането на реакцията, добавят се 0.5 мл НОАс и полученият разтвор се нагрява 6 часа при 50°С, при което образуваният комплекс амин-бор се разлага. Полученият разтвор се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (35 см³ колонка силикагел, елуиране със 1007.

Ϊ · >

EtOAc, 107. MeOH:EtOAc и c 20% MeOHs EtOAc). Получените след изпаряване фракции се събират заедно, добавя се 0.5 мл НОАс и разтворителят се изпарява. Получават се 625 мг (0.Θ4 ммол,

251

757. добив) от съединение 130 (бяло пенооБразно твърдо вещество), съдържащо прибл. 3 екв. НОАс (установено чрез ‘Н Я. М. Р. ) .

Е Тънкослойна хроматография: 0.43; 107. MeONs СН_ЯС1 »3 М. С.

690 (М + Н) .

Пример 131

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗ-ЕЕЗ-СЕ(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4—фенилбутилЗ Е(9Н—флуорен—9—илметокси) — карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ метилкарбаминовата киселина (Съединение 131)

Н НО FMOC он СНз

Към разтвор на 160 мг (0.166 ммол, базирано на 3 екв.

НОАс) от съединение 130 и 13)	' мг	(0. 63	ммол) ди-трет-бутил
дикарбонат в 1 мл DMF при 0°(	на	капки	се добавят 146 мкл
Et»N. След 30 мин се добавят	още	65 мг·	д и- т р ет- Бу т и л д и к а р

Бон а т и 75 мкл Et₃W, като ра творът се нато още 30 мин.

Получената ре а к ц и о н н а смес се разрежда с

EtOAc и се промива с вода и със солен разтвор

Ра зтворителят се изпарява и полученият осίатъ к с е r ί р е ч и с: т в а ч р е з Б ъ р з а хроматография (20 см³ колонка силикагел, елуиране с 257.

EtOAc/хексан и с 507. EtOAc/хексан). Получават се 129 мг (0. 166 ммол, Θ9Χ добив) съединение 131 , като Бяло оенообраз

252 но твърдо вещество.

ЕТънкослойна хроматог*рафия: 1Д --О. 30; 507. ЕЮАс/хексан]

М. С. ; 780 (М+Н) .

Пример 132

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS— £1R*,2S*(2S*,3R*)3 3-3-С Е-З-С £ (1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ~2—хидрокси-4-фенилЗутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1— (фенилметил)пропилЗметилкарбаминовата киселина (Съединение 132)

Съединение 131 се превръща в посоченото като заглавно съединение 13.2 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 42 (вместо DMF се използва СН_аС1_я> .

ЕоСЗю = -19.6° (с= 0.6, МеОН).

М. С. : (М + Н)Т 558; MW = 557

Анал. изчислено за C_:Xi Η₄7·Ν₃0* · 0.33 Н_а0;

С, 66.06 Н, 8.52; Ν, 7.46

Получено: С, 66.00; Н, 8.47; Ν, 7.52.

Пример 133

Получаване на ES-E1R~,2S*(2S~,3R~)33-Ν-Ε3-££3-££(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилЬутилЗ£(9Нфлуорен-9-илметокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1253 (фенилметил) пропилЗ-Г4-метил-№-[ (фенилметокси) карбонилЗ— L-валинамид (Съединение 133)

Н НО FMOC ОН

Към разтвор на 75 мг (0.087 ммол) на съединение 130 в

0.5 мл МеОН се добавя разтвор на 6.2 мкл (0.087 ммол) AcCL в 1 мл МеОН. Полученият разтвор се изпарява cjo сухо, остатъкът отново се изпарява от толуол, при което се отстраняват следи от НОАс. Така получения остатък се суши 2 часа под висок вакуум и се получават 68 мг хидрохлоридна сол (бяло твърдо вещество). Това вещество се разрежда с 1 мл СН_аС1_а, разтворът се охлажда до 0°С и се добавят (като твърди вещества) 44 мг (0. 174 ммол) Cbz-L-валин и 49 мг (0. 192 ммол) £<0Р~С1 , последвано от добавяне на 46 мкл (0.261 ммол) j.-Pr₃NEt . Така полученият разтвор се разбърква 4.5 часа при 0°С и веднага след това се обработва хроматографски( 16 см³ колонка силикагел, елуиране с 507. EtDAc/хексан) . Получава се посоченото като заглавно съединение 133 (бяло пенообразно вещество) .

[Тънкослойна хроматография: R+-0.27, 307. EtOAc/хексанЗ

М. С. ; 913 (М+Н).

Пример 134

Получаване на CS-E1R*,2S~(2S*,3R*)33-N-C3-CСЗ-СL(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4—фенилбутилЗ254 амино!-2—хидрокси-1- (фенилметил) пропил]-14-метил~№Е (фенилметокси) карБонилЗ-1_-валинамид (Съединение 134)

Н ¹ Ph

'W^;

Съединение? 133 се превръща в посоченото като заглавно съединение (Зяло твърдо пенообразно вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната зя синтезиране на

съединение 42 (вместо	DMF се	и зползва	СН_ЯС1_я).
£*✓3» = -35.6° (с	0.82,	МеОН);
И. С. : 691 (М +	Н) .
Елементен анализ	(/.) за	Ο-.-,χ^Η-,ζ,Να	0, · 0.36	Н_я0:
Изчислено: С,	67. 18	Н,	7.91;	N,	8.03
Получено: С,	67.12;	Н,	7.83;	N,	8.09

Пример 135 Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R~)33 —ЕЗ—ЕЕЗ—Е Е Е(1,1-Диметилетил)амино]карЬонилЗметиламино]-2—хидрокси-4—фенилБутилЗ£(9Н-флуорен—9илметокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил]— карБаминовата киселина (Съединение 135)

н НО FMOC ОН СНз Н

255

РазтЕ<ор на 110 мг· съединение 130 (0.13 ммол, съдържай»·⁰ екв. HDAc /анализ 3.1*1. F'./) и 14.5 мкл (0.16 ммол) третБутил изоцианат в 2 мл СН»С1» се разбърква 3 часа при стайна температура. Добавят се още 7 мкл трет-Бутил изоцианат и се разбърква непрекъснато 2.5 часа. Полученият разтвор се изпарява до сухо и се получават 112 мг Бяло пенообразно вещество което се смесва с веществото, получено при подобна реакция (общ добив 130 мг·). Така получената смес се пречиства чрез бърза хроматография (20 см³ колонка силикагел, елуиране с 507.--ен EtOAc/хексан) и се получават 1 10 мг (0.14 ммол, 887. добив) от посоченото като заглавно съединение 135 (Бяло твърдо пенообразно вещество) .

Е Тънкослойна хроматография: = 0.66, 1007. EtDAc 3

М.С. : 799 (Μ + Η).

Пример 136

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SС1R*,2S*(2S~,3R*)3З-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е Е (1,1-Диметилетил)аминоЗкарБонилЗметиламиноЗ-2—хидрокси-4-фенилБутилЗ аминоЗ-2— хидрокси-1-(фенилметил))пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 136) °\ · н но н он сн₃ н

Съединение? 135 се превръща в посоченото като заглавно съединение 136 (Бяло пенообразно твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на

256 съединение 42 (вместо DMF се използва CH₂C1₂).

£ Тънкослойна хроматография; R<· - 0.31,

CH₂Cl«-MeOH-NH*£)H, 90:10:13; М. С. : 557 (Μ + Η) ·

Анал. изчисЛено за (	:3>Η_4ΒΝ4θ_π · 0.28	Н₂Е) <	! 561.79)
С, 66.28	Н, 8.71;	Ν,	9.97
Получено: С, 66.40;	Н, 8.59;	Ν,	9.85.

Пример 137

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S*(2S*,3R*)3З-ЕЗ-ЕЕЗ-Е£С <1,1-Диметилетил)аминоЗтиоксометилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2хидрокси-1-(фенилметил))пропилЗкарбаминовата киселина (Съединение 137)

Съединение 48 се превръща в посоченото като заглавно съединение 137 (бяло твърдо вещество) съгласно двуетапна процедура), аналогична на използваната зя получаване на съединение 50 (вместо трет-бутилизоцианат се използва третбутили зотиоцианат) .

т.т. : 85 - 87°С (размекване при 75~85°С).

ЕАД» = -12.8° (с= 0,40, МеОН) .

Пример 138

Получаване на бис(1,1—диметилпропил) естер на ER—(R*,8*)3—

Е Иминобис£2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропандилЗ 3257 бискарбаминовата киселина (Съединение 139)

Съединение 138а се получава като бяло твърдо вещество при взаимодействие на съединение 32 с ди-трет-амилдикарбонат като се използват условия, аналогични на условията за синтезиране на съединение 131 (вместо EtwN се използва i-PraNEt). N. С. 662 (И + Н) .

(Ь) Съединение 138Ь.

Съединение 138а се превръща в съединение 138Ь (бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 2.

т.т. ! 161 - 163°С. L<V3„ = +1.47° (с 0.2, СН_жС1_а).

Елементен анализ (7.) , за · Η_Ώ0

	И зчислено	ΓΙο/'.y чено
с	66.13	66. 42
н	8. 68	8. 73
N	7.23	6. 94

258.

Пример 139

Получаване на Бис(2,2-диметилпропил ) естер на E1S(1R*,2S*) 3~ЕИминоБисЕ2—хидрокси-1-(фенилметил)-3,1пропанедилЗ 3 БискарБаминовата киселина (Съединение 139)

Съединение 139 (твърдо вещество) се получава при взаимодействие на съединение 32 с неопентил хлороформиат <4.

Org. Che., 49, 1174 (1984) ) и последващо премахване на защитата, съгласно процедура, аналогична на двуетапната процедура за синтезиране на съединение 123.

-12.5° (с= 0.1, СН^ОН).

Тънкослойна хроматография: R·. - 0.43 (силикагел) ;

Разтворител 90:9:1 МеОН:NHaOH:СН»С1я.

Пример 140

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R* ,2S*(2S*,3R*)3 3-Е 3-Е Е 3-(5,5-Диметил-2-оксо-Зоксазолидинил)-2—хидрокси-4-фенилБутилЗ аминоЗ-2-хидроксю-1(фенилметил)пропилЗкарБаминовата киселина (Съединение 140-f) (а) Съединение 140а.

259

Към разтвор на СЬз.-междинна съставка, получена в първия етап за синтезиране на съединение 48, (100 мг, 0.138 ммол) в сух CHraCls (1 мл) при стайна температура се добавя етил винилов етер (300 мкл, 3.14 ммол), последвано от добавяне на пиридинов р-толуол сулфонат (10.7 мг, 0.042) ммол). Получената реакционна смес се разбърква 18 часа при стайна температура, разрежда се с EtOAc и се промива с наситен NaHCCb. Събраните заедно органични екстракти се изсушават (MgSCL·,), филтруват и се концентрират под вакуум. Полученото лепкаво бяло твърдо вещество се пречиства хроматографски (силикагел, елуиране с EtOAc (10 до 407.)/хексан) ) . Получават се 105 мг съединение 140а (887. добив) , вещество с бял цвят.

Тънкослойна хроматография (силикагел/хексан: EtOAs 1:1)

R* = 0.7 .

<b> Съединение 140b

Ph

Teoc o

Boc-N

CH

Съединение 140a се превръща в съединение 140b (Безцветно течно масло) съгласно процедура, аналогично. НО.

М. С. 732 (М+Н).

използваната за синтезиране на съединение 54.

260 (с) Съединение 140с.

Ph ^Ph

Boc-hVC^^K ^Н .° Теос °к ^Н ОН сн₃сн_го^\ / осн_гсн₃

Е* съд под налягане, към разтвор на съединение 140Ь (175 мг, 0.24 мил) в EtDH (2 мл) г.е добавя изобутиленов окис (0.66 мл, 7.17 ммол). Съдът се запушва плътно в аргонова атмосфера, нагрява се 4 часа при 110°С и още 2 часа при 150°С. Разтворителите се изпаряват под вакуум и полученият маслен остатък се пречиства хроматографски (силикагел, елуиране с СН-,ОН (1 до 107.)/СНС1» )) и се получават 138 мг (717. добив) от съединение 140с, безцветен лепкав остатък.

1'1. С. : 805 (М+Н).

(d) Съединение 140d.

Към разтвор на съединение 140с (103 мг, 0.13 ммол) в сух СН»С1» <375 мкл) при 0°С се добавя пиридин (125 мкл, 1.54 ммол) и след това 207.-ен разтвор CGCla в толуол (166 мкл, 1.931'1). -Получената реакционна смес се разбърква 25 мин при 0°С, залива се с наситен NaHCOrs и се екстрахира с EtOAc. Полученият органичен остатък се изсушава (MgSO^.) , филтрува

261 се и се концентрира nog вакуум. Получават се 98 мг съединение 140d (91% добив, непречистено), пенообразен остатък с:

Тънкослойна хроматография ( силикагел/СНС1 .·»! МеОН 98:2) :

R+ = 0.26.

(е) Съединение 140е.

Към разтвор на съединение 140D <98 мг, 0.12 ммол) в 1.5 мл ацетон се добавя пиридинов. р-толуол сулфонат (98 мг, 0.12 ммол) и полученият жълт на цвят разтвор се разбърква 18 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява, полученият остатък се разтваря в EtOAc (10 мл) и се промива с наситен NaHCO». Органичните екстракти се изсушават (безводен NassSCU) , филтруват се и се концентрират до сухо. Полученото сурово вещество се пречиства хроматографски (силикагел, елуиране с СНзОН (1 до 18%)/105)) и се получават 68 мг съединение 140е (81% добив), вещество с жълт цвят.

() Съединение 140+.

съединение 140+ (вещество с жълт цвят) съгласно процедура,

Съединение 140е се превръща в посоченото като заглавно

262.

аналогична на използваната за синтезиране на съединение 21.

т.т. s 55 -- 91°С. = -3.96° (с = 0.24, СН_ИС1_Я).

Анал. изчислено за 1	* 2.19	Н_я0:
С, 62.00	Н, В.22;	N, 7.23
Получено! С, 62.25;	Н, 7.63;	N, 6.98.
	Пример 141
Получаване на CS-E1R*	,2S(2S~,3R)3-N-	СЗ-ССЗ-ЕС <1

Диметилетокси)карбонилЗ метиламиноЗ-2-хидрокси—4фенилбутилЗамино-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ—№С (фенилметокси) карбонилЗ-1_-валинамидЗ (Съединение 141 е) (а) Съединение 141а

НО FMOC OH Н •НС1

Съединение 129 се превръща в съединение 141а (твърдо вещество с жълт цвят) съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 32.

(Ь) Съединение 14lb

Н НО FMOC OH Н твърдо вещество) съгласно процедура аналогична на и зползваСъединение 141а се превръща в съединение 14lb (бяло

263 · ната за синтезиране на съединение 51 (като разтворител се и зползва СН»С 1 =>> .

Тънкослойна хроматография: R'._f - 0.21, 100% EtOAc .

(с) Съединение 141с.

Н НО FMOC OH Н

Съединение 141Ь се превръща в съединение 141 с (Бяло пенообразно вещество) съгласно процедура, аналогична на\ използваната за синтезиране на съединение 130.

Тънкослойна хроматография: Rf 0.42,

СН»С1МеОН:NHaDH, 90;10:1.

(d) Съединение 14Id.

Съединение 141с се превръща в съединение 141d (бяло пенообразно вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 131.

(е) Съединение 141 е

204

Съединение 1410 се превръща в съединение 141 е (бяло пенообразно вещество) съгласно процедура, аналогична използваната за синтезиране на съединение 42.

Тънкослойна) хроматография: Rf = 0.38,

СН_яС1₌:Ме0Н:1\1Щ0Н, 90:10:0.1 (У. В. детектор).

£ό6·.\|=:ο_η =	-27.9° (с =	0.72, МеОН)
Елементен	анализ (7.)	, за C.:s4.H“3j»IMz,(L
	Изчислено	Получено
С	67.80	67.51
Н	7. 88	7.94
N	8. 11	8. 14

Пример 142

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на E1S—

E1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4—фенилбутилЗ аминоЗ-2-метокси-1(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 142d) (а) Съединение 142а н он

Разтвор» на 300 мг <1.14 ммол) съединение lb (i > , 1.86 мг <2.85 ммол) NaN» и 111 мг (2.05 ммол) NHaCL в 6 мл МеОН се разбърква) една нощ гтод обратен хладник. Разтворителят се изпарява, полученото бяло твърдо вещество се разтваря в

EtOAc и се промива с Н^О и със солен разтвор. След изсушаване (MgSCU) κι концентриране се получават 300 мг (0.98 ммол,

2б5

86% добив) съединение 142а (бяло твърдо вещество).

Тънкослойна хроматография; R^ = 0.21, 25%-ен разтвор

Е tDAc/хексан.

(Ь) Съединение 142Ь.

Към разтвор на 48 мг (1.2 ммол) 607.-ен NaN (промит с хексан) в 1 мл сух THF при стайна температура се добавя разтвор на 295 мг> (0.96 ммол) съединение 142сч в 4 мл THF. Реакционната смес се разбърква 2 часа, като същевременно се добавят 89 мкл (1.44 ммол) метил йодид. Разбъркването продължава още 1 час, след което получената реакционна смес се разрежда с EtDAc, промива се с Н_а0, 107.-ен Na^S^D^ и със солен разтвор, изсушава се (MgSCU) и разтворителят се изпарява. Полученият бял твърд остатък се пречиства чрез бърза хроматография (130 см³ колонка силикагел, елуиране с 207.-на смес EtDAc/хексан) и се получават 206 мг (0.64 ммол, 677. добив) съединение 142Ь (бяло твърдо вещество).

Тънкослойна хромгАТОграфияг R* -- 0.55, 257.—на смес

Е tDAс/хексан.

(с) Съединение 142с.

Разтвор на 150 мг (0.47 ммол) съединение 142Ь в 3 мл

МеОН (съдържащ 45 мг \<УУ.-ен Ft.l/C) се хидрира часа (в балон)

266 при стайна температура. Получената реакционна смес се разреже) а с МеОН, добавя се 0.5 мл МЬЦОН и се разбърква 15 мин без прекъсване. Катализаторът св отстранява чрез филтруване през селит <промиване с МеОН) и полученият филтрат се концен трира. Остатъкът се разтваря с CH^Cls», изсушава се (MgSOx,) и разтворителят се изпарява. Получават се 122 мг· (0.41 ммол, 887. добив) съединение 142с (бяло твърдо вещество).

Тънкослойна хроматография; R-f ~ 0.28, смес

СНаС1_а:МеОН s NH^DH (90:10:1).

(е) Съединение 142d.

= ⁰гАлА I X I Н О_ч Н

СНз (1) взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 4Ь и се получава посоченото като заглавно съединение 142d (бяло пенообразно вещечетво) .

Тънкослойна хроматография; R-f - 0.37, смес

СНй.С1_а!	ΜθΟΗϊΝΗζ,ΟΗ (9	0:10:0.1).
ИЛ» «	-3.9° (с 0.	67, МеОН).
Елементен анализ (7.)	С-.-л 1 *
	И зчислено	Получено
С	65. 11	64.75
Н	8. 56	е. 22
N	. 7,55	7 71

Пример 143

207

Получаване на 1,1—диметилетил 2,3-дихидро-1Н-инден~1-ил естер на Е15-(1Я*,2В*)3-££Е£2-Триметилсилил)етокси3карбонилЗиминоЗ бис£2->:идрокси-1- (фенилметил) -3,1-пропанедилЗ бискарбаминовага киселина (Съединение 143)

Към разтвор на 33 мг (0.0924 ммол) от съединение 48 в

200 мкл СНзСМ при стайна температура се добавят 29 мг· съединение 67а и 26 мкл Et₃N. След 22 часа към реакционната смес се добавят още 3 мг съединение 67а и 5 мкл Et₃N. След часа получената смес се разрежда с 50 мл СН_аС1_я и се промива с ΙΟ'Ζ-на лимонена киселина и наситен NaHCO». Органичният слой се изсушава нас; NassSO^, филтрува се и се концентрира под вакуум. Чрез бърза хроматография (силикагел,

Ш#· елуиране с 10—507. EtOAc/xексан) се получават 57 мг (847. добив) съединение 143.

Пример 144

Получаване на 1,1—диметилетил -2,3-дихидро-1Н-инден-1-ил естер на £ IS-(1R*,2S*)3 —£Иминобис£2-хидрокси—1-(фенилметил) — , 3,1—пропанедил)3бисЕкарбаминова киселина] (Съединение 144)

268

Съединение 143 се превръща в посоченото съединение 144 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 21. (Is 1 смес R:8 при *) .

т.т. : 157 - 166°С. = -11° (с =

И. С. : 604 (М + Н)*.

Елементен анализ (7.) С_зг5Нх,_юП₃8_А*0.71 Н^О:

С	Изчислено 68. 18	Получено 68. 40
н	7.59	7.55
N	6. 81	6. 59

Пример 145

Получаване на 1,1-диметилетил(В)-2,3—дихидро-1Н-инден—1-ил естер на Е IS-(1R*,2Б*)3-ЕИминобисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)3,1—пропанедил)3 бискарбаминовата киселина (Съединение 145)

Съединение 48 се превръща в посоченото като заглавно съединение 145 съгласно двустайна i ipoueqypa, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 144 (разликата е,

269 че се използва р-нитрофенил карбонат на R- (--) -инданол. )

т.т. : 187 - 190°С. EoGJ^sor> = -4.9° (с =* 0.-35, DMSO) .

М.С. : 6-04 (М-Ж)*.

Елементен анализ (7.) за + 0.51 Н_я0:

с	Изчислено 68. 5 Е)	Получено 68. 24
н	7.57	7. 29
N	6. 86	7.20

Пример 146

Получаване на 1,1-диметилетил (S)-2,3~дихидро-1Н-инден-1-ил естер на СIS—(1R*,2S*)3-СИминоБисС2-хидрокси-1-(фенилметил)3,1—пропанедил)3 БискарБаминовата киселина (Съединение 146)

w

Съединение 48 се превръща в посоченото като заглавно съединение 146 съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 144 (разликата е, че се използва р-нитрофенил карбонат на S-(-)-инданол.>

т. т. ·. 175 - 178°С. Εόϋ3«^οο = -26° (с - 0.12, СНаОН) .

М.С. : 604 (М ·+ Н)*.

Елементен анализ (7.) за С_зг»! 1^_в1Ч_я0_А »0. 25 Н-_й0 -

	Изчислено	Полччено
С	69.12	68.96
н	7.54	7.62
N	6.91	7.07

270

Пример 147

Получаване на 1,1—диметилетил 2,3— дихидро-2-[ (1,1диметилетил)диметилсилилЗоксиЗ-1Н-инден-1—ил естер на E1S— (1R*,2S*)3 —С СИминобисС2-хидрокси-1—(фенилметил)—3,1 — пропанедилЗ3 бискарбаминовата киселина, смес в съотношение 1:1 от 1R,2R- и 1S,2S- диастереомери на индановия пръстен (Съединение 147d) (а) Съединение 147.

НО

Към разтвор на 200 мг OsOa в 100 мл сух СН₃С1₃ се добавят 14.6 г (125 ммол) N-метилморфолинов окис и 15.2 г (125 ммол) фенилборониева киселина. Към получения разтвор в 'продължение на 10 мин се добавя разтвор на 11.6 г инден в

200 мл СН_яС1а и полученият оранж.ев на цвят разтвор се разбърква 45 мин при стайна температура. Този разтвор се охлажда с 10%·-ен натриев тиосулфат (1 час, стайна температура). Получената смес се разрежда с EtOAc, промива се със солен разтвор, органичният слой се изсушава над №=»50α и се Филтрува. Остатъкът се концентрира и се получават 27 г

междинен	фенилборонат,	който се разрежда в	250 мл THF	и с е
добавят 3	0Q мл 2N NaOH.	Получената смес се	охлажда до	0°С,
добавя	т се на капки	200 мл 307.--ен )-1=,0=.,	след което	сместа

се разбърква 2 часа при стайна температура и още 1 час при

50°С. След охлаждане до стайна температура, водният слой се насища с NaCL, разрежда се с 500 мл EtOAc, органичният слой се отделя и сеч концентрира под вакуум. Полученият воден слой

271 се екстрахира с EtOAc и съБраните заедно органични вещества се промиват със солен разтвор. Органичният слой се изсушава след концентриране под вакуум се г остатък, хроматография < силикагел.

е л у и р а н е с 10-1007.

EtOAc/ ексан) . Получават се 6.64 г (447. добив) съединение 147а (b)

Съединение

147b (i). и съединение

147b (ii)

Към

6.4 г (42

TBSO разтвор на ммол) ммол) имидазол

147b (i) и 147Ь съединение 147а в 70 мл

DMF се добавят трет-Бутил-димегилсилил хлорид

Получената смес, която съдържа (ii), се разбърква 24 часа при съединенията стайна температура и разтворителят се изпарява под вакуум

Полученият остатък се разтваря в Е1я>0 и се промива с наситен NaHCD.·»

Органичният слой се изсушава концентрира под вакуум, при което се получават 9.27 г

Безцветно течно масло. Чрез

Бърза хроматография (силикагел, елу ир а не с 0-10

Et_ж0/х ексан) се получава 1 г (267. добив) съединение 147b(i), Безцветно течно масло.

(с) Съединение 147с

0₂N

Съединение 147b (i) се превръща в съединение 147с

272 съгласно процедура, аналогична на използваната .за синтезира не на съединение 67а Е като основен и помощен разтворител се

3:1 СН_ИС1«/пиридин)3.

(d) Съединение 147d.

(смес	1:1 при *: R,S :	S,R)
Към разтвор	на 211 мг	(0.476	ммол) съединение 54 в (
мл DMF се добавят	0.26 м/s i	-Pr^NEt	и слЕ?д това разтвор на

225 мг (0.523 ммол) съединение 147с в 2 мл СН₌.С1 _и пата смес се разбърква 72 часа при стайна температура след което се разрежда с EtDAc

NaOH и със солен разтвор и се промива с: 0. 1N разтвор на

Органичният слой с:е изсушава над

Na»S0^, филтрува се, концентрира се под вакуум и с:е получават 381 мг сурово вещество. Чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране с 95:5:0.25 CHCL₃/CH₃DH/NHz,OH) се получават 144 мг (41% добив·) от посоченото като заглавно с ъ е динение 14 7 d.

Пример 148

Получаване на 1,1—диметилетил 2,3-дихидро-2-хидрокси-1Н— инден-1-ил естер на Е IS-(1R*,2S)3-ЕИмин0бисЕ2-хидрокси-1(фенилметил)-3,1-пропанедил)3 бискарбаминовата киселина (Съединение 148)

273

*1:1 смес от диастереомери <R,S : S,R)

Към разтвор на 143 мг (0. 195 ммол) съединение 147с1 в

1.0 мл сух THF при 0°С се добавя 5 мл студен (0°С) разтвор на HF-пиридин (получен чрез добавяне на 1 мл HF-пиридин към изстуден с лед разтн<ор на 2 м/\ пиридин в 7 мл су:; THF) . Така полученият разтвор се разбърква при 2 часа при 0°С и още 2 часа при стайна температура. Получената смес се разрежда с СНС1» и се промива с наситен Na_aS0_A и със солен разтвор.

Органичният слой се изсушава над Na»S0A, филтрува се и се концентрира под вакуум. Получават се 123 мг (прибл. 1007. добив) от посоченото като заглавно съединение 148, което се? стрива с Et_aO и се лиофилизира от диоксан.

т. т. 135 -- 140°С (размекване при 75'°С;

СА/р-Оп = -3° (с 0.20, CH-sOH) ; М. 0. : 620 (М + Н>*.

Елементен анализ (7.), за CeesH^eNaO·?*0.054Н₌.О

	Изчислено	Получено
с	66.78	66.86
н	7.38	7.28
N	6.67	6.59

Пример 149

Получаване на 1,1-диметилетил 1,1-диметил-4С[<фенилметокси)карбонилЗаминоЗЬутилов естер на C1S(1R*,2S*)3 —[[С С2—(Триметилсилил)е гоксиЗ карбонилЗиминоЗ бис—

274 £2—хидрокси—1—(фенилметил)-3,1—пропанедилЗ3 бискарбаминова киселина (Съединение 149е) (а) Съединение 149а

Cbz-HN

СООН

Съединение 149а се получава от 4-аминобутиратна киселина съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 8’5а.

(Ь) Съединение 149Ь.

СООСНз

Към разтвор на съединение 149а (4.74 г, 20 ммол) в 65 мл МеОН при -20оС се добавя на капки тионил хлорид (2.91 мл, 40 ммл). Получената смес престоява до затопляне до стайна температура, след което се разбърква 18 часа и се разрежда с w#*

Et:зО. Полученият органичен слой се промиела с наситен NaHCDjs и със солен разтвор. Изсушава се над MgSDz, и органичният слой се концентрира, при което се получават 4.475 г (897. добив) сурово съединение 149Ь безцветно течно масло. 3.4 г от полученото вещество се хроматографирск (силикагел, колонка 5x15 см, елуиране с подвижна фаза хексан:EtOAc, 85:15 и хексан:EtDAc 75:25) и се получавгчт 3.28 г (84’7. добив) съединение 1495, безцветно течно вещество.

(с) Съединение 149с.

, ОН

Cbz-HN

275

Разтвор на съединение 149b (500 мг, 2.0 ммол) в 4 мл

ТИР се	добавя	към разтвор на съединение на	MeLi (.5,7	мл,
1.4М в	Et	8 ммол) в 6 мл THE при	-78°С.	Получената	реак-
ционна	смес с	е разбърква 5 часа при	-/ВаС,	след което	се
З сЧ А И Ϊ? ciA	С Не) СИ	тен разтвор NHz»CL. и се	екстра:·	:ира с Et_IS:O
Органичният с	лой се? промива с Н-_?П и	със солен разтвор	. СлЕ>д

·7·3ϊ&ι··^; изсушаване над MgSOz», органичният слой се? концентрира и полученото течно вещество се пречиства хроматографс.ки (силикагел, колонка 2.5x251 см, елуиране с подвижна фаза хексан/EtDAc 6:4). Получават се 294 мг (597. добив) съединение 149с, безцветно течно вещество.

(d) Съединение 149d.

Към разтвор на съединение 149с (280 мг, 1.11 ммол) в 2.5) мл СН_ЯС1 _ж и 0.5 мл пиридин се? добавя на капки разтвор на 4-нитрофенилхлороформиат (350 мг, 1.70 ммол) в 1 мл СН_ЯС1_Я. Получената смес се? разбърква 2 часа при 0^,:>С, след което се добавят още 0.25 мл пиридин и 4-нитрофенилхлороформиат (225 мг, 1.10 ммол). Реакционната смес се разбърква още 2 часа при 0°С, като едновременно се добавят 74 мл Е1._я0. Органичният слой се? промива с Ня-О, с 0.1 N разтвор на NaOH, с Н_я0, с 57.-ен разтвор меден сулфат, с Н»0 и със солен разтвор.

След изсушаване (MgSO^> и концентриране се получава твърд остатък, които се пречиства

2.5x20 см, елуиране с подвижна фаза ексан/Е10Ас се 370 мг съ egи пени е 149d

276 гечно масло.

(е) Съединение 149е.

Разтвор на сме.с от съединение 48 (447 мг, 0.76 ммол), съединение 149d (357 мг, 0.84 ммол) и i-F'r₂NEt (0.29 мл, 1.70 ммол) в 1.5 мл CH₃CN се разбърква 72 часа при стайна температура. Отново се добавя i-F'r₂NEt (0.15 мл, 0.86 ммол) и реакционната смес се загрява 18 часа при 45°С. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се разделя между EtOAc и H₂0. Органичният слой се промива с Н₂0, с

1N. разтвор на NaDH, Н₂0, с наситен екв. разтвор KHSDz», с Н_я0 и със солен разтвор. След изсушаване (MgSDa») и концентриране се получава остатък, от който след хроматог-рахриране (силикагел, колонка 2.5x15 см, елуиране с 47.-ен Ме0Н/СН₌С1₂) се получават 540 мг (827. добив) съединение 149е, бяло пенообразно вещество.

¹ Н Я.М.Р. (DMSD-d'»; 70°С) : £0.01 (s, 9Н) , 0.93 (t,,J«8, 8.5 Hz, 2Н>, 1.19 (s, 6Н), 1.23 (в, 9Н), 1.32 (го,

2Н) ,	1.53 (m, 2Н), 2.56 (т,	2Н) ,	3. 15	(т,	2Н>, 3.57 (го, 4Н),
3. 68	(го, 2Н), 4.07 (го, 2Н),	4.79	(го,	2Н) ,	5.00 (s, 2Н), 6.27
(Ьгв,	2Н), 6.90 (brs, 1Н), t	Ч. 90	(brs,	1Н)	, 7.11 (го, 2Н) ,
7. 18	Οτι, 8), 7.31 On, 5Н) .

Пример 150

277

Получаване на 1,1-диметилетил 1,1—диметил—4—

СС(фенилметокси)карбонилЗаминоЗбутилОв естер на CIS— (1R*,2S*)3—СИминобисС2-хидрокси-1-(фенилметил)—3,1пропанедип)3 бискарбаминовата киселина (Съединение 150) •&д]у

Съединение 14*?е

се превръща в посоченото като заглавно съединение

150 (бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 21.

т. т

155°С;

(с 0.10, МеОН).

М. С.

FAB+ йон: (М + Н)

Анал

С, 66.64

N, 7.77

Получено: С, 66.36;

N, 7.75

Пример 151

Получаване на 1,1-диметилетил 4-амино-1,1-диметилбутилов естер на СIS—(1R*,2S*)3-СССС2-(Триметилсилил)етоксиЗ карбонилЗиминоЗ-ЬисСС2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1пропанедилЗ3 бискарбаминовата киселина

278

Съединение 149е се? пре?г<рьща в посоченото като заглавно съединение 151 (безцветно течно масло) съгласно условия, аналогични на използваните за синтезиране на съединение 7.

‘Н	Я. I^vl	1. Р. (DFISO-d*; 70	°C) : £	ζ 0.01 (s,9H),	0.93 (t,
,1-9	В А	Is, 2Н) . 1.20 (е.	6Н) ,	1.22 (in, пера	зделен от
големи	единични пикове-?,	2Н) ,	1.23 (s, 9Н),	2.43 (m,
2Н), 2.	55 (m, 2Н), 2.93	<dd ,	J= 3.5, 14 Hz	, 2Н), 3.05
(m, 4Н)	, 3.53 (in, 4Н) ,	ч? » 6>'uj	(m, 2Н), 4.02	(in, 2Н) ,

6.23 (brs, 2Н) , 7.12 (m, 10Н).

Пример 152

Получаване на 1,1-диметилетил 1,1-диметил-4-Е(фенилметил) аминоЗбутилов естер на Е IS-(1R*,2S*)3—Е Е ЕЕ2-(Триметилсилил)етоксиЗ карбонилЗиминоЗ-бисЕ Е2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1пропанедилЗЗ бискарбаминовата киселина (Съединение 152)

При стайна температура към разтвор на съединение 151 (125 мг, 0.178 ммол) и бензалдехид (18 мкл, 0.178 ммол) в 1,2—дихлоретан се добавя NaHB(ОАс)₃ (57 мг, 0.178 ммол). Получената смес се разбърква 3 часа, разтворителят се изпарява под вакуум и полученият остатък се разделя между EtOAc и NaHCOas. Органичният слой се промива с Н₃С) и със солен разтвор' и се изсушава над MgSO*. След концентриране се получава сурово вещество, което се пречиства хроматографски

4(силикагел, колонка 2.5x8 см, елуиране с СН_аС1 : )4еОН: NH^DH,

279.

94.5:5. Os 0.5) и се получават 125 мг (867. добив) от посоченото като заглавно съединение 152 (пенообразно вещество).

¹Н	4. M.F. (DMSO-d*	η	70	°C) : ί	5 Ο	. 01 (	s,9H)	, 0.93 (t,
J-9 Е	3 Hz , 2Н). 1.21	<	s,	6H) ,	1.	χί 3 (s	, 9Η)	, 1.33 (m,
2Н) ,	1.58 (m, 2Н),	D	48	(m ,	2H)	, 2.5	7 (m,	2Η), 2.94
(dd,	0= 3, 14 Hz, 2	Η)	1	3. 15	(m,	2Η) ,	3.54	<m, 4Η),
3. 68	(m, 2Н), 3.72	(s	1	2H) ,	4.0	5 (ι»,	2Η) ,	4.80 (m,
2Н) ,	6.26 (brs, 2Н)	1	7.	17 (m	, 1	0Η) ,	7.30	(π), 5Η) .

Пример 153

Получаване на 1,1—диметилетил 1,1-диметил-4-С(фенилметил)— амино!Бутилов естер на Е IS-(1R*,2S*)!-ЕИмино5ис[2-хидрокси1—(фенилметил)-3,1—пропанедил! БискарБаминовата киселина (Съединение 153)

Съединение 152 се превръща посоченото като заглавно съединение 153 (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на иаползваната за синтезиране на съединение 21. т.т. : 128 - 132°С; E4J» = -4.8° (с 0.42, МеОН).

М. С. FAB + йон: (М -»· Н) -· 677.

Анал. изчислено за 8»4>Η-5«,Ν^0_ώ 0.52 Н_а0:

С, 68.27 Н, 8,38; Ν, 8.16

Получено: С, 68.14; II, 8.25; М, 8.29.

280

Пример 154

Получаване на 1,1-диметилетил 1,1-диметил 1—2-фенилетилов естер на ER—(R*,S*)3—ИминобисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1пропанедил)3 бискарбаминовата киселина (Съединение 154)

,«С-Диметилфенилов алкохол се превръща в посоченото като заглавно съединение 154 (Бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат към съединение 48 се използват Et₃N и DI4F). т. т. : 161 - 164*’С.

Пример 155

Получаване на 1,1-диметилетил 1,1-диметил-5-фенил-2— пентинилов естер на [IS-(1R*,2S*)3—[ИминобисЕ2-хидрокси-1(фенилметил)-3,1-пропанедил)3 Бискарбаминовата киселина (Съединение 155Ь) (а) Съединение 155а.

Към охладен до -7В°С разтвор на 4--фенил--1--Бутин (1.00 г, 7.68 ммол) в 1HF (4.40 мл) се) добавя на капки

4914

281 разтвор на n-BuLi/хексан (3.24 мл) и полученият разтвор се разбърква 1 час при -78°С. При -78°С се добавя на капки разтвор на ацетон (0.59 мл, 8.07 ммол) в THF (1.0 мл) и полученият разтвор се разбърква 3 часа при ~7В°С, след което се добавя 1М воден разтвор на NH^CL (9 мл). Водният слой се екстрахира с EtDAc, събраните заедно органични екстракти се изсушават (безводен Na_aS0_A) и се концентрират под вакуум.

Полученото сурово вещество се хроматографира (силикагел /100 мл/, елуиране с 10:1 хексан: EtOAc) и се получава съединение

155а (1.36 г, 947. добив) бистро безцветно течно масло.

(Ь) Съединение 155Ь

Съединение 155а се превръща в посоченото като заглавно съединение 155Ь (бяло твърдо вещество) съгласно-триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитроФенил карбонат към съединение 4ЕЗ се използва DMF).

т.т. : 140 - 142°С; = 2.0° (с = 0.077, МеОН).

Елементен анализ· (X) , за Ся^Н»*N»0^·0. 87 Н_а0:

	Изчислено	Получено
с	69.55	69.40
н	7. 89	7. 73
N	6. 24	6.39

282

Пример 156

Получаване на 1,1—диметилетил-1-метил—1-фенилетилов естер на

С1S-(1R*,2S*)3—2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедил) Ьискарбаминовата киселина (Съединение 156)

Диметилфенил карбонил се превръща в посоченото като заглавно съединение 156 (бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149c: в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат към съединение 48 се използват Et₃N и OFF). т.тт. t 89 - 92°С.

Пример 157 Получаване на 1,1-диметилетил 1,1-диметил-2-(фенилметокси)етилов естер на СIS-(1R*,2S*)3-СИминобисЕ2-хидрокси-1(фенилметил)-3,1-пропанедил)3бискарбаминовата киселина (Съединение 157Ь) (а) Съединение 157а.

Ph

Съединение 157а се получава от бензоксиацегил хлорид

283 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 149с.

(Ь) Съединение 157Ь.

Съединение 157а се превръщал в посоченото като заглавно съединение 157Ь (бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149c в съединение 150 (за) свързване» на р-нитрофенил карбонат към съединение 48 се използва DMF).

т. т. : 129 - 135°С. [о|,]²⁰п = -3.5° (с 0.5, СН»ОН) .

Елементен анализ (7) , за C^-zH-siNeO·?·· 1.37 Н_я0:

	И зчислено	Получе
с	65.89	65.52
14	8.03	7.64
N	6.23	6.60

Пример 158

Получаване на 1,1-диметилетил 1,1-диметил-З-(фенилметокси)пропилов естер на Е IS-(1R*,2S*)]-ЕИминобисЕ2-хидрокси—1<фенилметил)-3,1—пропанедил]бискарбаминовата киселина (Съединение 15ВЬ) (а) Съединение 158а.

Ме

284·

Към ЗМ разтвор на MeMgCl в THF (5 мл, 15 ммол) при -20°С се добавят 5 мл THF и разтвор на 4-· Бензилокси-2Бутанон <1.735 мл, 10 ммол) в 5 мл THF. След като добавянето завърши, реакционната смес се затопля до стайна температура и с:е залива с 10 мл вода. Получената смес се екстрахира? с: CH_aCl_a. Органичната фаза се отделя, изсушава се <MgSD^») и след концентриране се получава съединение 15Ва (1.8 г, 927. добив), Безцветно течно масло.

(Ь) Съединение 158Ь.

Съединение

158а се превръща в посоченото като

3£ιΓ лавне съединение 158Ь (Бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична за превръщане на съединение

149с в съединение 150 <за свързване на р-нитро фенил карбонат към съединение 48 се използват Et^N и DMF).

т.т. : 122 - 125°С; = -4.8° (с = 0.5, СН»ОН).

Елементен	анализ (7.) ,	за СзаНвзМз
	Изчислено	Получено
С	6 6.41	86. 58
н	8. 15	7.89
N	6. 11	5.94

Пример 159

Получаване на 1,1—диметилетил 1—метил—циклопентилов естер на

2δ5

ΕIS-(1R*,2S*)З-ЕИминобисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1 пропанедил]3 ЬисЕкарбаминовата киселина] (Съединение 159)

1~Метил-1-циклопентанол се превръща в посоченото като заглавно съединение -159 съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната ва превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат към съединение 48 се използва DMF) .

т.т. : 160 - 1626°С; Е«ЛЗг> -4.3° (с: 0.21).

Елементен анали з (7.) , за ·1.54 Η»0

	Изчислено	Получено
с	64. 34	64.15
н	8. 45	8.03
N	7.03	7.22

Пример 160 Получаване на 1,1—диметилетил-1-метилциклобутилов естер на Е IS-(1R*,2S*)3-ЕИминобисЕ2-хидрокси-1—(фенилметил)-3,1 — пропанедилЗ 3 бисЕ карбаминовата киселинаЗ (Съединение 160)

286

1“Метил—1.....циклобутанол се ιпревръща в посоченото ка то заглавно съединение 160 съгласно триетагъна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат към съединение 48 се използват Et₃W и DMF).

т.т. : 179 - 182°С.

Елементен анализ (7.) , за СялН^вИзОлЛО. 47 Н_а0

с	Изчислено 66.00	Получено 65.89
н	8.21	8.00
N	7.45	7.56 .

Пример 161

Получаване на 1,1-диметилетил 2—[[(1,1—диметилетил)— диметилсилилЗоксиЗ-1,1-диметилетилов естер на [R-(R*,S*)3— [ИминобисС2—хидрокси—1—(фенилметил)—3,1-пропанедилЗ 3 бискарбаминовата киселина (Съединение 161д) (а) Съединение 161а.

^ps

Γ>^ΝΗ₂

Смес от съединение 44а (1.0 г, 3.36 ммол) и 57· Pd върху СаС0₃ с .примес РЬ (0.1 г, Aldrich) се разтваря в- 40 мл

MeDH и полученият разтвор се разбърква 2 часа в Н» среда (1 атмосфера). Катализаторът се отстранява чрез филтруване през подложка от селит и филтратът се концентрира» Полученото

287 сурово вещество се пречиства чрез хроматографиране (силикаr-ел, колонка 2.5x35 см, гргчциенгно елуиране с Cl 4=.-.01 ®- МеСНводен NFUOH, 98.8:1.8:0.2 до 95.0:4.5:0.5) и се получават 170 мг (31Х добив) съединение 161а, бистро масло.

(Ь) Съединение 16lb.

Към 26,25 м/ч 0. IM HC1CL». се добавят бавно 9.45 г (0.131 мол) изобутиленов окис и получената реакционната смес се разбърква 30 мин при стайна температура. От така получената смес чрез дестилиране най-напред се отстранява водата, а след това и полученото при реакцията вещество, което се дестилира при 80°С (10 мм Нд). Събраният чист дестилат представлява съединение 161Ь, безцветно течно масло (6.4 г, 547. добив) .

(с) Съединение 161с.

TBDMSO

Към охладен до 0°С разтвор? на съединение 161Ь (2.0 г,

22.22 ммол) в 10 мл СНагС! я последователно се добавят EtrsN (6.2 мл,· 44.44 ммол). и трет-бутилдиметилсилил хлорид (З.бв^ г, 24.44 ммол). Получената реакционна смес се затопля до стайна температура, разбърква се 2 часа и след това се добавя N,N-диметиламино пиридин (0.056 г, 0.44 ммол). Така получената реакционна смес се разбърква една нощ, разрежда

288 се с EtOAc и се промива с наситен разтвор на NaHCO» и със солен разтвор Органичната фаза се изсушава (MgSL)z>) и се концентрира. Полученото сурово вещество се хроматографира (силикагел, стъпко-во градиентно елуиране с хексан до 507. EtOAc-хексан) и се получава съединение 161с (4.2 г, 92 7. добив), безцветно масло.

(d) Съединение 161d.

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 161с (1.0 г, 4.9 ммол) в 10 мл сух СН_яС-1 _я се добавя 5.0 мл пиридин и след това бавно се добавя разтвор на р-нитрофенилхлороформиат (1.185 г, 5.88 ммол) в 6 мл СН_аС1_я. Получената суспензия се разбърква една нощ при 5°С. Гази реакционна смес се разрежда с EtOAc: и се промива с наситен разтвор на NaHCD» и със солен разтвор. Органичният слой се изсушава (MgSO^.) , концентрира се и полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, стъпково градиентно елуиране с хексан до 10% EtOAc/хексан). Получава се съединение 161d (1.05 г, 587. добив), гъсто масло.

<е) Съединение 161е.

^Ph-T н OTBDMS

Разтвор на съединение 161 сл (7'0 мг·, 0.429 ммол) , съединение 161d (1'74 мг, 0.472 ммол) и 1.....Г^:Т-_aNEt (90 мкл, 66..5 мг,

2S9

0.515 ммол) в 0.5 мл DMF се разбърква една нощ при стайна температура. Получената сурова смес се събира заедно със суровата смес от втора подобна на горната реакция, при която количествата са точно удвоени. Така получената смес от сурови вещества се концентрира, пречиства се :·:роматографски (силикагел, колонка 2.5x30 см, елуиране с 10Х EtOAc/хексан) и се получават 423 мг (837. добив) съединение 161 е, бистро масло.

(f) Съединение 161f.

Ph

J* OH

OTBDMS

Разтвор на съединение 161 е (420 мг, 1.07 ммол)

В 5 МА

EtDH и 5 мл 307.-ен воден NbUDH се барбутира с NH.-₅ в продължение на 30 мин. Полученият разтвор се разбърква 15 мин при 0°С и след това още 19 часа при стайна температура. Получената смес отново се ЗарЗутира няколко минути с аргон и летливите вещества се изпаряват. Полученото сурово вещество се хроматографира (силикагел колонка 2.5x15 см, градиентно елуиране с СН_ЯС1 ж-МеОН-воден МЩ0Н (98.0:1.9:0.2 до 92:7.2:0.8). Получават се 373 мг (857. добив) съединение 161-F (бяло твърдо вещество).

(д) Съединение 161д.

Ph

BOCNH

ОН ^н OH ^н

OTBDMS

2?0

Разтвор на съединение 161Е (223 мг, 0.543 ммол) и съе динение lb(i) <129 мг, 0.5475 ммол) в 1 мл DMF се разбърква

3.5 часа при 115°С. Получената смес се охлажда до стайна температура и се концентрира, при което се изпарява по-голямата част DMF. Получената сурова смес се хроматографира Есиликагел колонка 2.5::25 см, градиентно елуиране с CHaCl»s MeDHs NL-UOH (98. 0: 1.8: 0.2 go 92.0:7.2: 0.8)] и се получават 176 мг (537. добив съединение 161д (бяло твърдо вещество) .

Пример 162

Получаване на 1,1-диметилетил-2-хидрокси-1,1-диметилетилов естер на ER-(R*,S*)]-ЕИминобисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)-

3,1—пропанедил) бискарбаминовата киселина (Съединение 162)

Към разтвор на съединение 161д (170 мг, 0.252 ммол) в мл THF последователно се добавят Ъ мл НОАс и 1 мл Н»0.

Получената смес се разбърква 32 часа при стайна температура, разтворителите се изпаряват и суровото вещество се пречиствгч чрез хроматографиране (силикагел, колонка 2.5x25 см, градиентно елуиране с СН»С1»:MeDH:воден NHaOH (98.0:1.8:0.2 до 92.0:7.2:0,8)1. Получават се р)7 мг (767. добив) от посоченото като заглавно съединение 162 (бяло твърдо вещество).

(Алтернативно, съединение 157b се преобразува в съединение

162 съгласно процедура, аналогична на използваната за

291 синтезиране на съединение т.т. : 153 - 155°С; Елементен анализ (7.) Изчислено С 64.38

Н 8.10

N 7.51

2) .

LobJo --6.5° (c 0.54).

, за C_3OH4_SN₃0₇!

Получено

64.07

8. 16

7.91

Пример 163

Получаване на 1,1-диметилетил 2-ЕЕ(1,1— диметилетил)диметилсилил]окси]-1,1-диметилетилов естер на ER-(R*,S*)1 — ЕЕ Е(Триметилсилил)-етоксиЗ карБонил!иминоБисЕ2хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедил!1 бискарБаминовата киселина (Съединение 163)

OSiMe₂t-Bu

Съединения 161d и 48 взаимодействат съгласно процедурна, аналогична на използваната за синтезиране на съединение

143	(като основа	се използва i	-FTssNEt) и	се получава посоче-
ното	като	заглавно съединение	163 (бяло	твърдо вещество)	•
	л _н	8. 14. Р.	(CDrsDD) S 7.	23 - 7.08	(мит, 10Н) , 4. 13	(т,
	2Н) ,	3.81 -	3.60 (m, 6Н)	, 3.5 - 3.)	56 (т,, 2Н) , 3. ЗО	(т,

2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.59 (т, 2Н), 1.30 -1.08 (15Н),

0.98 (т, 2Н).

(14-1- Н) -

2? 2

Пример 164

Получаване на 1,1-диметилетил 2-хидрокси-1,1-диметилетилов естер на £К-(Р*,5*)3~ССС(Триметилсилил)-етоксиЗкарбонилЗиминобисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ3 Бискарбаминовата киселина (Съединение 164)

Съединение 163 се превръща в посоченото като заглавно съединение 164 (Бяло пенообразно вещества) съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 162. Тънкослойна хроматография (SiO^)x R< - 0.22 (507. EtOAc/хексан -·· PM A) .

Съединение 164 се превръща в съединение 162 (207. добив) съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 21.

Пример 165

Получаване на бис(2-хидрокси-1,1-диметилетил) естер на £RCR*,S*)3-СИминобис[2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1нропанедил)бискарБаминовата киселина (Съединение 165с) (а) Съединение 1б5ск,

293

Съединения 32 и 16Id (2 екв.) взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната зсч синтезиране на съединение 161 е и се получава съединение 165а.

(Ь) Съединение 165Ь.

Съединение 165а се превръща в съединение 1655 (бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 2.

(с) Съединение 165с.

Съединение 165b се превръща в съединение 165с съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съеди нение 162.

294

т.т. : 140 -	142^,;,С; ЕоБЗо -	„.·? *тс>	(с ~ 0.2,	СН=»ОН)
М. С. (FАЕО :	(М + Н)*: 576.
Анал. изчислено за С^.>ЕЦ_тП-	si-'e.t · J	> . 42 Н-.8:
с,	59.93 Н,	8.02;	N,	6.99
Получено: С,	60.14; Н,	7.68;	N,	6.78.

Пример 166

Получаване на 1,1-диметилетил-4-метилтетрахидропиран—4-ил— естер на Е IS—(1R*,2S*)3-ЕИминобисС2-хидрокси-1—(фенилметил)-

3,1—прапанедилЗ 3 бисЕ карбаминовата киселинаЗ (Съединение 166Ь) (а) Съединение 166а.

НО сн ό

о

Тетрахидро-4Н”Пиран--4~н0н се превръща в съединение

166а съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 149с.

(Ь) Съединение 166Ь.

Съединение 166а се превръща в посоченото като заглавно съединение 166Ь (бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитро295

фенил карбонат със съединение 48 се използва DI4F)

τ. (

146°С

Елементен анали в (7. > ,

Изчислено

64. 64

8. 14

8. Ο

7.06

6.97

Пример 167

Получаване на 1,1-диметилетил 1,1-диметил-5-фенил-3-пентилов естер на СIS-(1R*,2S*))1-СИминобис€2-кидрокси—1( фенилметил)-3,1-пропанедилЗ бискарбаминовата киселина (Съединение 167Ь) (а) Съединение 167а

Към охладен до -78°С разтвор на 3-фенил-1-пропин (4.00 г, 34.4 ммол) в I НЕ (16 мл) се добавя разтвор на n-BuLi (14.10 мл 2.52,М~ен разтвор в хексан) и след 30 мин се добавя

BF»yEt»O (4.24 мл, 34,5 ммол). Полученият разтвор се разбърква 1 час при -78°С и веднага след това се добавя разтвор на изобутилен оксид (2.55 г, 35.4 ммол) в THF (5 мл).

След 2 часа се добавя наситен воден разтвор на NaHC0₃ и получената смес се оставя да престои до достигане на стайна температура, след което се разделя между Н-_;0 и ЕЬ»П. Събраните заедно органични екстракти! се промивал· с Н_а0 κι със солен разтвор, изсушават се (безводен Na»SO^) и се концен

296.

трират nog вакуум. Получено го оранжевожълто вещество се хроматографира (силикагел 200 мл, елуиране с 10:1 хексан/EtOAc) и се получава съединение 167а <4.32 г, 677. добив), светложълто масло.

(Ь) Съединение 167Ь.

Съединение 167а се превръща в посоченото като заглавно

съединение	167Ь (бяло твърдо вещество) съгласно триетапна
процедура,	аналогична на използваната за превръщане на
съединение	149с в съединение 150 (за свързване на р-нитро-

фенил карбонат със съединение 48 се използва DFIF) .

г- т.	: 120 - 124°С; Г.<б1_п =·· -3.2° (с 0.25, МеОН) .
М. С.	CI): 658 (М + Н)

Пример 168

Получаване на 1,1-диметилетил 2-метокси-1,1-диметилетилов естер на ER—(R*,S*)J-СИминобисС2—хидрокси-1—(фенилметил)-

3,1-пропанедил) бискарбаминовата киселина (Съединение 168Ь) (а) Съединение 168а.

297

Метилетокси ацетат се превръща в съединение 168а съгласно процедура, аналогична на използваната за синте зиране на съединение 149с.

(Ь) Съединение 16ВЬ.

Съединение 168а се превръща в посоченото като заглавно съединение 16ВЬ (Бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат към съединение 48 се използва DMF).

т.т. : 151 - 155°С; = -5.8° (с 0.32, МеОН).

М. С. CI > : 574 (М + Н)

Пример 169

Получаване на 1,1-диметилетил-3-хидрокси-1,1-диметилпропилов естер на [15-(1К*,25*)!-Имино6ис[2->:идрокси-1-(фенилметил) —

3,1—пропанедил!] БискарБаминовата киселина (Съединение 169)

Съединение 169 се получава като Бяло твърдо вещество

298.

от съединение 158b съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 2.

т.т. : 133°С; Ε<λζ)^2οο = -5.0° (с 0.2, СНзОН) .

Елементен анализ (7.), за 0.95 H»(Js

	Изчислено
с	63.02
н	8. 34
м	7.11

Получено

62.98

8. 18

7.15

Пример 170 ййй'·

Получаване на ES-E1R*,25*(2S*,3R*)1-N-E3-EЕЗ-ЕЕ<1,1Динетилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4—фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1—(фенилметил)пропил]-№-Е Е(1-метил-1НЬензимидазол-2—ил) метоксиЗ карбонил]-1_—валинамид (Съединение 170Ь) (а) Съединение 170а.

сн₃

Разтвор на смес от 2-хидроксиметилБензимидазол (500 мг, 3.38 ммол), Безводен К=»СЕ)_Я (467 мг, 3.38 ммол) и Ме! (210 мкл, 3.38 ммол) в 5 мл DMF се нагрява 6 часа при 50°С. Реакционната смес, се разрежда с Н_а0 и се екстрахира с EtOAc. Получените екстракти се? промиват със солен разтвор, изсушават се (№»8(]α) и се концентрират. Полученото суров0 вещество се пречиства х о м а т or р а ф с. к и (колонка силикагел, елуиране с МеС)Н; Е1..ПАс

1:9) и се получават 146 мг· (277. добив) съ единение 17 0 а.

(b) Съединение 170b.

Съединение 170a се превръща в посоченото като заглавно съединение 170b съгласно триетапна прчоцедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 67с (за образуване на р-нитрофенил карбонат се използва пиридин; за свързване на р-нитрофени/ч карбонат с L-валин не се използва t-BuOH; при реакцията на получената киселина със съединение ‘54 не се използва СН_аС1_а).

т.т. : 148 - 152°С; ЕЛ-З» = -18.6° (с = 0.22, МеОН).

Високочувствителна М. С. (F-AB) :

С^оНвиЬиОу ·= 731.4142*; грешка - 1.4 ppm.

Пример 171

Получаване на S—С 1R*,2S* (2S*,3R*) ]-№-£ Е (2Бензоксазолил) метоксиЗ карбонилЗ-ГЧ-ЕЗ-Е L3-E Е (1,1диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4—фенилБутилЗаминоЗ-2->:идрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-1_-валинамид (Съединение 171Ь) (а) Съединение 171а.

зоо.

Към разтвор на смес от 2.50 г <22.9 ммол) на о-аминофенол и 1.74 г (22.9 ммол) глюконова киселина е< 50 мл толуол се добавят 150 мг р-толуолсулфонова киселина. Получената смес се нагрява) 18 часа поц обратен хладник и водата се изпарява азеотропно. Полученият разтвор се охлажда до стайна температура, разрежда се с EtOAc и се промива с 1N разтвор на NaDH. Органичният слой се изсушава <Na»SCU, филтрува се през подожка от селит и се концентрира под вакуум. Получава се 1.57 г (47% добив) твърдо органично вещество, от което, •'W след прекристализиране от смес EtOAc/хексан, се получават 647 мг съединение 171а (жълто твърдо вещество).

(Ь) Съединение 17lb.

Съединение 171 а превръща посоченото като заглавно с ъединение 171b съгласно триетапна процедура, аналогична на използванат а за синтезиране на съединение 67с (за получаване на р · нитрофени л карбонат се използва пиридин;

за свързване на р.....нит р офенил карбонат с: 1_.--валин не се използва t-Bi-iOH;

при взаимодействието на получената киселина със съединение не се използва СНаС1®>

т. т

86 (Μ T

Н)

Анал. изчислено за СяфН»

С, 63.9

Н, 7.24;

N,

9.56

Получено: С, 64.02;

Н, 7.13;

N,

9. 47.

301.

Пример 172

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E4S—4®( ,5fi (4R~,5S*)3-5-Е Е Е ЕЗ-Е(1,1-Диметилетокси)карбонилЗ-4-Е(4хидроксифенил)метилЗ—2,2-диметил-5—оксазолидинилЗметилЗЕ ΕΣΕ триметилсилил)етоксиЗ кар бонилЗ аминоЗ метилЗ-2,2-диметил-4(фенилметил)—3-оксазолидинкарбоксилната киселина (Съединение 172)

Разтвор на смес от съединение 20 <211 мг, 0.30 ммол), '2,2-диметокси пропан <250 мг, 2.4 ммол) и p-TsOH <1.5 мг) в сух бензол <1.6 мл) се нагрява 3 часа под обратен хладник и след азеотропно изпаряване на водата е разбърква една нощ при стайна температура. Получената смес се? разрежда с EtOAc, промива се? с наситен разтвор на 1ЧаНСО₃ и със: солен разтвор, изсушава се над безводен Na₃S8_A и се? концентрира под вакуум. Чрез Бърза хроматография (силикагел, колонка 190x20 мм, елуиране с хексан/EtOAc 10:1 до 6:1) се получават 230 мг (9ВУ. добив) съединение 172 (Бяло пенооБразно вещество).

‘Н 51. М. F. <400 Mhz , CDC1₃): 6.65-7.40 <ιη, UH), 4.044.3S (in, 6H) , 3.20-3.64 (in, 4H) , 2.81-3.06 (in, 4H) ,

1.25-1.94 (m, 30H) , 0.95 (in, 2H) , 0.00 (s, 9H) .

Пример 173

Получаване на 1, 1-диметилетилов естер на C4S-4*- ,5Х·*

302 (4R*,5S)3-5-E ЕЕ ЕЗ-Е(1,1-Диметилетокси)карБонилЗ-2,2диметил-4—Е Е4—L2-(4-морфолинил)етоксиЗфенилЗметилЗ-5— оксазолидинилЗметилЗЕ Е2-(триме гилсилил)етоксиЗкарбонилЗаминоЗметил]-2,2-диметил—4-(фенилметил)-3— оксазолидинкарБоксилната киселина (Съединение 173)

Ра зт вор на сме?с от съединение 172 < 200 мг

0.255 ммол)

4-(2-хлороетил)морфолин (191 мг, 1.28 ммол) и КаСОз, (88 мг, 0.638 ммол) в сух DMF (1.0 мл) се нагрява 14 часа при 100°С. Получената смес се разрежда с EtDAc, промива се последователно с вода, с: наситен Ма)· 18 (..)-, и със солен разтвор и се изсушава над Безводен NaaSCU. След концентриране под вакуум от получения остатък чрез Бърза хроматография (силикагел, колонка 200x20 мм, елуиране със 1007. СНС I.·» go CHCl»sMeOHs 99:1:0.1) се получават 163 мг <717. добив) съединение 1.73 (безцветно течно масло).

41- 8. Μ. Р. (400 МНз	:, CDC1.·*) :	7. 10-7	. 40	(т,	7Н), 6.84
(m, 2Н), 4.02-4.39	(т, 8Н), 3	» 7 6 (8,	J =	: 4.	70,	4Н) ,
3.20-3.60 (in, 4Н) ,	2.73-3.03	(т, 6Н)	'··> Ч Ж. fl	60	(т,	4Н) ,
1.24-1.Е	:)3 (т, ЗОИ)	, 0.95	(т,	2Н)	, о.	0О ( в , 9Н)
	Пример	174

Получаване на 1,1-димегилетилов естер на E1S303

C1R*,2S*(2S*,3R*)13-C3-C E3~[C(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-[4-C2-(4-морфолинил)етоксиJ-фенилJБу тилЗ С [2— (триметилсилил) етокси З-карБонилЗ аминоЗ-2—хидрок.си1-<фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 174)

10-1 С Ъ ! .·< > I'»·, И ··. П1 е·

173 ( 160 мг, 0.178 ммол) <.:т.· сюБавя

г)редв-арител1-ю	). ., ,1.1,,.)1., (j	O'·’ p) Oib;,	.....	MP	аъчена киселина (В.0
1-1/-,) . Полученат	а смес: се рг-	< -· ьр kв a	J. 5 мин	при 5след коотг-
1. е замра .-<- (	смес:: or сух	Z-.etl/ ¢-.1.1,/:¹ I	OH)	и	се лиофи.-.изира в
г 1 родължени е на	една нощ. 1		I oc	:та	тък се разтваря в
СНС l , промива	(.< . c нает e	и NaHCLb.	и c.	: е	изсушава над Безво.....
. ^r-r На-.;.-Б1.С\| „ Кошцч п рира м	ric*i\| F <1.	4ΊΜ	VI	'-lpi'3 . V \| , 1 .; · : Ч.< J :
графия ( Txt,·.;·	a :.:η.··.ι·ιγ·?ι I':.·	( -, .ui 5)./.1 IO <. 1	• c	loO'/i. ( 4 0 (\|i:.
1.161:,: i lei.ill: I II U	ill¹, r 98:2:0..	2) co ; и . -i-	u. a	1 1 12 ιίγ ( 77л, pt ..4-, (1 1
c ье-.п-нмп-н 1 74	, Е-езцветно	r eii io mo	c: /\cj_n
41..... 4,,11.	P. (400 Hl Is,	(,1 ..: 1. -,)	: 7	. 1'	ό-- / . 7.0 < m ., 7 Η) , μ ., 7 8
(m, 2H),		cn , -.:41) ,	4. 1 2		1. , J ~ 8. 76, 2Η) ,
4.00 ( 1; ,	•J - - . / f ч	ΊΙ>, : 2,:.5	.... T (.’)	Ό	(in , 411 ί , 2. 20--2. 95
Un, 411 > ,	2.7 0 (I , .1	- 4./O,	4H) ,		. 1 ο--.^:·. ..75 (ιιι, 4Η) ,
.2. 60.....2,9	5 (in, 411) , 3	:,. 7 o (t.,	- 5.	'.··' 7	, 2Π > , 2 „ 4Β (m , 414) ,
1 .. 3 I и .1.	.. 1 l-'i 1 j ( · 1 I	:- s-^: , 3.:--11)	, u.	'·/ h	i tn , .7'1 1' , (S, 9H) ·

304

Пример 175 Получаване на 1,1-диметилетилов естер на [ΙΞΕ 1R*,2S“(2S*,3R“)3 З-ЕЗ-Е ЕЗ-Е С(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-(4-Е2-(4-морфОлинилЗетоксиЗфенилЗ бутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 175е) (а)Съединение 175а

Към охладен <-20°С до ~25°С) разтвор на смес от N-Boc-

о -- L. - - т и р □ с κι н (2 5 ι	г·, 67.3 ммол)	в сух THE (90 мл)	последова-
телно се добавят	изобутил X	:лороформиат (8.7 мл,	67.3	ммол) и
4-· метилмор фоли н	(6. Е) мл, 67	ч пу	ммол). Получената	смес	се
р а з б ъ р к в а 2 0 м ин	, утайката	с е	отделя чрез филтруване	и с е

промива със сух THE. Полученият филтрат се охлажда до -5°С и се излива при 0°С в разтвор» на диазометан в етер [получен от 1-метил-3--нитро-1-нитрозогуанидин (29.7 г, 202 ммол)3 -както е описано в пример la (i). Полученият жълт остатък престоява 2 часа при 0°С и една нощ при стайна температура. След това разтворът се барбутира 30 мин с азот, изсушава се с Et«O (500 мл) , промива се с Н_а0, с наситен NaHCQ-s и със солен разтвор и се изсушава (I'lqSI U) . След концентриране под вакуум се получава жълт остатък, който остатък се стрива с хексан (500 мл) и се получават 24.5 г (927 добив от съответния

305

Ц-диазокетон (чистобяло твърдо вещество). Към охледен до -5°С разтвор на '-диазокетона <20.3 г, 51.4 ммол) е* 500 мл 1 ,4-gMOKcaH-DW се добавя на капки 487.-ен воден разтвор на НЬг <5.8 мл, 51.4 ммол). След 30 мин се добавя наситен NaHCOas <до постигане рН=7) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получената смес се разрежда с Н»0 и се екстрахира с EtOAc. Събраните заедно органични екстракти се промиват с Н»0 и със солен разтвор и се изсушават <Na«S0^») . Полученият остатък се концентрира под вакуум, прекристализира се от смес EtDAc/хвксан и се получават 20.9 г <91% добив) съединение 175а (белезникаво твърдо вещество).

<Ь)Съединение 175Ь

Към охладен до --5°С разтвор на смес от съединение 1/5а

(23.3 г	, 50.0	ммол)	в 250	мл MeOH-THF (1:1)	се добавя на
порции	N с< Ь ΐ J х\|.	(2.0	г , 50.	0 ммол).След 1 час	при 0°С се
добавя	ЮХ-ен	IMa_aSO	(75	мл), получената смес престоява до

стайна температура, след което се екстрахира с горещ EtDAc. Събраните заедно органични екстракти се промиват с Н_а0 и със солен разтвор, изсушават се (Ма->8Щ) и се концентрират под вакуум. .Полученият остатък се прекристализира от EtOAc (350 мл) и се получават 14.5 г (62% добив) syn Бромохидрин (бяло твърдо вещество) . Анализиране с високоефективна течна хроматография показа съотношение 95:5 на диг^стереомерите. Полученият съгласно описаното по горе разтвор на ®уп

3θ6.

бромохидрин <115.2 г, 0.256 мол) е·· 1.5 л 1ОО7.-ен EtDH се добавя при стайна температура към разтвор на КОН (17.2 г 87.67.-НИ пелети, 0.269 мол) в 300 мл 1007.--ен EtfJH. След 15 мин се добавя 1 /'» наситен воден разтвор на NHaCL и получената смес се разрежда с 6 л вода, за да се образува утайка. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, промива се с Н₃0 и се екстрахира в 1 л EtOAc. Органичното вещество се изсушава (Ν&=»Β0^) , концентрира се под вакуум и полученият твърд остатък се стрива с 1 л хексан. Получават се 79.3 г* w

(В47. добив) от съединение 175Ь (Бяло твърдо вещество).

(с)Съединение 175с

BocNH

Разтвор на смес от Η₃0 179b (5.0 г, 13.5 ммол) и

Pd(OH)» (500 мг) в 100 мл EtOH и 25 мл

EtOAc се разбърква

4.5 часа в H_:s а т мо с ф е р а

Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтърната подложка промива с EtDH, МеОН и

EtOAc. Събраните заедно промивки се концентрират под вакуум и се получават г (997.

от съединение 175с (Бяло твърдо вещество) (d)Съединение

BocNH

175d

О

УЛ

Към разтвор на смес от съединение 175с (150 мг

0.54 ммол), 4™(2-хидроксиетил)морфолин (141 мг,

1.0/ ммол) и PPh₃ в 1.5 мл сух THF се добавя DEAD <169 мкл,

1.07 ммол)

Получената смес се разбърква една нощ при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Чрез бърза х ром а тография <СНа»С1 i-PrOH: NI-ЦОН: 991:0.1 до 98:2:0.2) се полу но вещество) (907. добив) от съединение 175d (бяло пенообра з· (е)Съединение 175е t-BuO

Смес от съединение 175d (126 мг, 0.32 ммол) и съединение 16Ь <90 мг, 0.32 ммол) в 0.64 мл се нагрява 4 часа при «·*’· 100°С, след което се концентрира под вакуум. Чрез бърза w

хроматография (СНС1₃:MeOH:NHnCHs 99:1:0.1 до 96:4:0.4) се получава остатъчно вещество, което се стрива със смес хлороформ/хексан и се получават- 90 мг· (44% добив) от с ъ eg и нени е 17 '5 е.

т. т. : 140.0- 141.0°С;	ж> - -3.25	° <с 0.246, МеОН)
11. С. (FAB): 673 (И +	Н) *.
Анал. изчислено за		0.42 НиО:
С, 63.55	Н, В.42;	М, 8.24
Получено: С, 63.73;	II, 8.43;	N, 8.06.

Алтернативно, съединение 175е може да се получи както

308 е описано по-долу. Съединение 174 се превръща в посоченото като заглавно съединение 175е съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 21. Чрез бърза хроматография (колонка със силикагел, елуиране със 1007.

СНС1з go СНС1 .·»: MeOHs ΝΗζ,ΰΗ: 100s 4.5s 0.5) се получава съединение 175е (бяло твърдо вещество), от което, след лиофилизиране от хексан, се получава бял лиофилат.

Пример 176

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E4S-4* ,5' (4R*,5Ξ*)]-5-Е ЕЕЕЗ-Е(1,1-Диметилетокси)карБонил]-2,2диметил-4-фенилметил-5-оксазолидинил]метил]Е Е2-(триметилсилил)етокси] карбонил]амино]метил]-2,2-диметип-4-Е Е4-Е2-12пиридинил)етокси]фенил]метил]J—

3—оксизолидинкарбоксилната киселина

Към разтвор на смес от съединение 172 (184 мг, 0.235

ммол), 2-	(2-хидроксиетил)пиридин <40 мкл,	0.352 ммол)	и PPh₃
(93	мг, 0	.352 ммол) в сух THF (0.5 мл) се	добавя DEAD	(55
мкл,	0. 35	2 ммол). Полученият жълт разтвор	св разбъркв	а една
нощ с	тайна температура и след това се	концентрира	под
вакуум. Ч	\|рез бърза хроматография < колонка	силикагел,	елуи-

ране със хексан/ЕЮАс 4:1) се получават 143 мг (597. добив)

309 от съединение 176 \Безцветно течно масло).

^ХН Я. Μ. Р. (400 MHz, CD»OD ): 8.49 (cl, J == 5.13, 1H> ,

7.79 (m, 1H) , 7.44 (d, J = 7.69, 1H) , 7.13-7.38 (ni,

8H) , .687 (d, J - 7.69, 1H) , 4.34 (t, J = 6.41, 2H) ,

4.03-4.35 (m, 6H), 3.30-3.55 <m, 4H), 3.26 (t, J = 6.41, 2H>, 2.75-3.00 (m, 4H>, 1.30-1.79 (m, 3DH) , 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 9H) .

Пример 177

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S*(2S*, 3R*)3З-ЕЗ-ЕЕЗ-Е Е (1,1-Диметилетокси)карБонилЗ— аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗ Е Е2- (триметилсилил)етоксиЗкарБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-Е Е4-2-(2-Ниридинил)етоксиЗфенилЗметилЗпропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 177)

a) Отстраняване на Бис-ацетонид

Към съединение 176 (143 мг, 0.161 ммол) се доБавя предварително охладена (10°С) 967.--на мравчена киселина. (4.0 мл) . Получената смес се разбърква 15 мин при 5'-‘С, след което се замразява (смес сух лед/ацетон), лиофилизира се една нощ и се получава мазен остатък.

b) Полученият по-горе остатък се разтваря в. МеОН (2.3 мл) и към този разтвор се доБавят EEt^N (40 мкл. 0.242 ммол) и ди-трет-БутилдикарБонат (20 мкл, 0.08 ммол). Получената

310 смес се разбърква една нсмц при стайна температура и се концентрира под вакуум. Чрез Бърза хроматография (колонка силикагел, елуиране със 1007. СНС1 ₃ go СНС1 a/MeOH/NhUOH : 97:3:0.3) се получават 106 мг <817. добив) от съединение 177 (бяло пенооБразно вещество) .

*Н Я. Μ.Р. (400 MHz, С1)₃М) ): 8.42 (го, 1Н), 7.72 (го,

1Н) ,	7.36 (m,	1Н)	7.0	3-7	. 25	(т, ен)	, 6.75	(d, J =
7.69,	2Н), 4.	24 (t	, J	:я	6. 41	, 2Н) ,	4.12 (t ,	, J ~ 8.53,
2Н) ,3	50-3. 80	( П) ,	6Н)	5	. 17	(t, J =	; 6.41,	2H), 2.88-
3.30	(m, 4Н),	2.35	X.	64	(in,	2Н), 1.	25 (s,	1BH), 0.99
(t, J	~ 8.55,	2Н) ,	0.	ОС»	( S ,	9Н) .

Пример 178 Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS— E1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗ-ЕЕЗ-СС(1,1-Диметмлетокси)карБонилЗ. аминоЗ-2-хидрокси—4-(4-Е2—(2-пиридинил)етоксиЗфенилЗ—БутилЗ— аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 17В)

Разт вор на смес от съединени е 17/ 90.10Ь г, 0.131 ммол) и твърд n-Bu^NFyпН_ет0 (0.103 г·, 0.393 ммол) в 0.56 м/

THF се разбърква 4 часа ори 50°С. След охлаждане до стайна температура се добавя 1 г селит и разтворителят се изпарява под вакуум. Чрез Бърза хроматография (колонка със силикагел,

311 елуиране с СНС1 .-_Л/МеОН/ИНлОН: 98:2:0.2 go 95:5:6.3) се получава вещество, от което след стриване със смес Et_aO/xексан се получава 0.04 г съединение 178 (светложълто твърдо вещество) .

т.т. s 125.0 - 126.5°С; Е«СЗ» ----- -4.84° (с 0.248, МеОН).

М. С. (FA8) : 665- (М -ь Н)*.

Анал. изчислено за 1	'* 0. 5 ·_'.*· Нж	0:
С, 65.89	Н, /.93;	N , 8. 1
Получено: С, 66.07;	Н, 7.85;	N, 8.1
	Пример 179

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S·(2S*,3R*)3 З-Е3-Е Е3-Е Е(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4-фенилБутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1-Е Е 4— (фенилметокси)фенилЗметилЗпропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 179с) (а) Съединение 179а.

OCHjPh (Ь) Съединение 179Ь.

Съединение 18 се превръща в съединение 179а (277.

добив) съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 19. Единствената разлика е, 76?

реакцията не протича до край.

312

Съединение 179a се превръща в съединение 179Ь съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 131 (вместо 1')М1- се използва 14е(.)Н и реакцията протичах една; нощ при стайна температура) .

(с) Съединение 179с.

Съединение 179с (Бяло твърдо вещес тво) се получава от съединение 179Ь съгласно процедура, аналогична на използва-ната за синтезиране на съединение 21.

т.т. : 159 - 161°С; [<<3_r.> = -8.97° (с 0.245, DMSD) .

М.С. (F-AB): 050* (М + Н) *

Пример 180

Получаване на 4-амино-1,1-диметилБутил 1,1—диметилетилов естер, фурмаратна 2:3) сол на Е IS-(1R*,2S*)З-ЕИминоБисЕ2хидрокси—1— (фенилметил)—3,1—пропанедилЗ БискарБаминовата киселина (Съединение 180)

313

COOH

Съединение 180 (Бяло прахообразно вещество) се получава от съединение 150 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 84.

т.т. : 123 - 130°С;	Е 3 згья	= -12.7°	(с 0.	15, МеОН)
М. С. F- АВ + йони:	(М + Н)	=· 587.
Анал. изчислено за	С гд я Н я ο N	aCV/1.5 Са	НаОаУ	2.96 НяО:
С, 56.06	Н,	7.66;	N,	6. 88
Получено: С, 56.21;	н,	7.42;	N,	6. 73.

Пример 181

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S—

E1R*,2S*(2S*,3R*)3З-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е(2,2-Диметилпропил)сулфонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ—2-иидрокси—ΙΕ фенилметил) пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 181Ь) (а) Съединение 181а.

ОН ОН О t-Bu

Разтвор на съединение 48 (300 мг, 0.51 ммол) е·. 2 мл сух CH»CN се разбърква в аргонова атмосфера при --20°С и

314 едновременно се добавя 2,7-диметилпропил-1 -- сулфонилх лорид (Syntesis, 489 (1974) ) (96 mg, 0.56 mmol). Слеч това се добавя i-F'rssNEt (79 мг, 0.61 ммол), а след около 2 часа при -5°С се добавя допълнително количество сулфохлорид <48 мг, 0.28 ммол) и 1 --Рг»NEt (40 мг·, 0.31 ммол), при ~20°С. Получената смес се затопля до около -5°С и при тази температура се разбърква 4 часа, при което разтворът се адсорбира върху селит. Чрез; хроматография (силикагел, колонка 2.5x30 см, градиентно елуиране с хокеан и EtOAc) се получават 101 мг <277. добив) от съединение 181а (чисто пенообразно твърдо вещество).

<Ь) Съединение 181Ь.

Съеди пени е 181b (бял лиофилат) се получава от съедине ние 181 а съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 21.

т.т. : 134 -- 137°С (свиване при 65 - 134°С) ;

С'3_О = -11.0° (с = 0.77, СНяОН).

Елементен анализ (л), за 0₃οΗ^τΝ»0_Αδγ0.7 Н»0

Изчислено

С 61.03

8. 2 6

7. 12

Получено

61.05

(.<. 1 7

7. 10

315

Пример 182

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(28*,3R*)3 З-ЕЗ-ЕЕ (1,1- Диметилетил)-сулфонилЗ аминоЗ2—хидрокси—4-фенилБутилЗ амино32—хидрокси—1— ( фенилметил) — пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 182с) (а) Съединение 1В2а.

Към разтвор на трет-бутил дисулфид (4.8 мл, 25 ммол) в 25 мл НО Ас при 0°С се добавят 3. 18) мл (31.25 ммол) 307.-ен воден разтвор на Н»0^я. Реакционната смес се разбърква 24 часа при 5°C и след това се излива в 100 мл ледена вода. Получената смес се екстрахира с CHaCl® и събраните заедно екстракти се? промиват с наситен разтвор NaHSDrs, с наситен NaHCOa и с Н_ЯС). Органичният слой се изсушава (MgSO^) и се концентрира до получаване на безцветно течно масло. При ~78°С се кондензира газ СН_г (1,93 г, 27.18 ммол) и се добавя към охладен (0-10°С) разтвор на споменатото по-горе масло в 25 мл сух CHraCls». Получгзният жълт на цвят разтвор престоява до стайна температура, след което се кондензира и полученото тъмножълто течно масло се? дестилира при 47--48°С (налягане 9 мм Нд). Получава се съединение 182а (0.72 г, 20%) , безцветно течно масло.

(b) Съединение 182Ь.

316

Съединение 182а се )превръща в съединение 182Ь съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 181а (използва се Et»N/CH»Cl»).

Съединение 1В2с (бяло твърдо вещество) се получава от съединение 182Ь съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 21.

т.т. : 152 - 155°С (свиване при 55 - 70°С) .

Пример 183

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SC1R*,2S*(2S*,3R*)13-C3-CC3-CC(2,2-Диметилетил)сулфонил]амино]-2—хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2-х идрокси—1(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 1ВЗЬ) (а) Съединение 183а.

317

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 182Ь <0.22 г,

0.318 ммол) Е'· 2.5 мл CH»Clss се добавя 1.5 мл наситен воден разтвор на NaHCO». Получената суспензия се разбърква енергично и на капки се добавя разтвор на 757. in-CPBA (80 мг,

0.35 ммол) е< 2.5 мл СН_ЯС1_Я. Реакционната смес се раз&ърква мин (през което време температурата на сместа се изравнява със стайната температура), разрежда се с СН₃С1₃ и се промива последователно с наситен разтвор NaHS0₃ и с наситен NaHCD». Органичното вещество се изсушава (Мд80_л) и се кон центрира. От полученото сурово вещество чрез бърза хроматография (силикагел, двустъпково елуиране с 257.-ен EtOAc до 807.-на смес; EtOAc / х ек сан) се получава 0.193 г (857. добив) от съединение 183 (бяло твърдо вещество).

(Ь) Съединение 1ВЗЬ.

СНз съг/часно гίроцедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 21.

Съединение 183Ь (бяло твърдо вещество) се получава

т.т. : 86..... 90°С (размекване при 75-В6°С);

318.

Ε<<3^:·=^ο _ο = --18.7° (c = Ο» 2, CHisOH) .

Пример 184 Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S* <28*,3R*)3 З-ЕЗ-Е13-Е Е Е(1,1-Диметилетил)тио)карбонилЗ аминоЗ—2-хидрокси-4-фенилбутилЗ аминоЗ-2—хидрокси1—(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 184Ь) (а) Съединение 184а.

Съединение 184а се получава от трет-Бутил меркаптан съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 67а (използва* се пиридин).

(Ь) Съединение 184Ь.

Ph ^Ph ^н ОН ^Н ОН ^н

Пример 185

Съединения 184а и 54 взаимодейсгтват съгласно процедура аналогична на използваната за синтезиране на съединение 147d и се получава съединение 184Ь (бяло твърдо вещество).

т. т. : 140 ~ 141°С (размекване при 134 - 4^0° С)?

~ -20.0° (с = 0.05/, СНзОН) .

Получаване на фенилметилов естер на £28—£2R*,3S*(28*,3R*)3 J — £3—£ £3-£ £(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2~хидрокси-4— фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗ амино!

карБаминовата киселина (Съединение 185d) (а) Съединение 185а.

Смес: 3:2 от съединения 26а (i) и 26а (ii) се превръща в съединение 185а съгласно процедура, аналогична на използ Е*· а н а т а за синтезиране на с ъ е д и н е ни е 16 b ( р е а к ц и я т ε-ι п роти ч а в наситен с 1МН₃ разтвор МеОН при 50--60°С и в добре затворен с ъ С)) .

(Ь) Съединение 185Ь

Съединение 185а взаимодейства с Cbz хлорид съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 122 и се получава съединение 1855 (вместо DMF се и зползва СН»С1»>· (с) Съединение 185с.

4.

320.

Съ eg и нение 185Ь се превръща в съединение 185с: съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 32.

(d) Съединение 185d.

Съединения 185с и lb (1) взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 4Ь се получава посоченото като заглавно съединение lB5d (бяло твърдо вещество) . Изомерите се разделят чрез хроматография Есиликагел (28 г), стъпково градиентно елуиране с СНяС1_ж:МеОН:|\1Нд»ОН (98:1.0:0.1) до СН_гС1 _я: MeDH: NHz»PH (94.5:5.00.5), като стъпката за МеОН е 17.3 и стриване на полученото вещество с Et»D.

т. т. : 120 - 121 °C; iXJn ~ -5.0° (с 0.10, МеОН) .

М. С. : (М + Н) * @ 578*.

Анал. изчислено за CrsatH^stNadJL», · 0.01 НяО:

С, 68.59 Н, 7.50; N, 7.27

Получено: С, 68.52; Н, 7.65; N, 7.34.

321

Пример 186

Получаване на фенилов естер на E3S-E3R*,2<R*,S*)E2S*,3R~3-3ЕЕЗ—<1,1—Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4— фенилБутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4—фенилБутилЗаминоЗ карБаминовата киселина (Съединение 186)

Съединение 186 (Безцветно твърдо вещество) се получава от смес 1:1 hex съединения lb (1) и lb (ii) съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 185d.

т. т. : 90 - 95°С; £*3_Ю « --4.0° (с 0.10, МеОН) .

М. С. : (Μ + Н) * @ 578-.

Анал. изчислено за СяжН^яП^Ол * 0.96 Н_я0:

С, 68.40 Н, 7.81; N,7.25

Получено: С, 68.39; Н, 7.57; N, 7.26.

Пример 187

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E2SE2R*,3S* <28·“·,3R*) 3 3 —ЕЗ—Е ЕЗ—Е Е < 1 ,1—Диметилетокси) карБонилЗ— аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗ аминоЗ—2—хидрокси-4 фени/\БутилЗ аминоЗ—2—хидрокси—4-фенилБу тил!

карБаминовата киселина <Съединение 187)

322

Съединение 187 (Бяло твърдо вещество) се получава от (8) -·>;идроксил диастереомер на съединение 1858 чрез отстраняване на Cbz-групата при реакция, условията в която са аналогични с: използваните за синтезиране мах съединение 7, и вмъкване на Вос-групата съгласно процедура, аналогична на използваната при синтезиране на съединение 20 (като разтворител се използва СН_ЯС1_a/DMF).

[Xj_n = -4.0° (с = 0.097, МеОН).

, за Crs-.H^«NsCU· 0.44 Н_а0

Получено

65. 09

8. 22

7. 83

т.т. : 143 - 144°С;

Елементен анали з (7.)

Изчислено

С65.31

Н8.38

М7.62

Пример 188

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, смес 2:1 от диастереомери, на E3S-E3R*,2S*(2S*,3R*)3З-ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4—фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ карБаминовата киселина (Съединение 18В)

323

Съединение 188 ( бяло твърдо вещество) се получава от съединение 186 чрез, отстраняване на Cbz-групата при реакция, условията в конто са аналогични с използваните за синтезиране на съединение 7, и вмъкване на Вос-групата съгласно процедура, аналогична на използваната при синтезиране на съединение 20 (като разтворител се използва СН_аС1a/DMF). т. т. : 93 - 94°С. L^lr, = +4.0® (с = 0.10, MeDH).

Елементен анализ (7.) , за C.-s_OHx,_sN»D_A· 0.2 Н₌0

Изчислено

11олучено

65. 84

8. 39

В. 36

7.78

Wai··'

Пример 189

Получаване на фенилметилов естер на E2R-E2R*,3R*(2R*,3S*)J]ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4фенилбутилЗ амино]--2—хидрокси-4-фенилбутил] карбаминовата киселина (Съединение 189)

Съединение 189 (бяло твърдо вещество) се получава от (R)-хидроксил диастереемер на съединение 185 съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 185d.

12

0*·’ (с:

0.097, МеОН).

324

Елемент	ен анали з (7.) ,	за С:<.:лНа.-лМ:
	И зчислезно	11олучено
С	68.03	67.-94
Η	7.53	7.35
N	7.21	/ . 30

Пример 190

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1R—

E2R*,3R*(2R*,3S*)ЗЗ-ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутилЗ карбаминовата киселина (Съединение 190)

W»·¹

Съединение 190 (бяло твърдо вещество) се получава от съединение? 189 съгласно двустайна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 187.

т.т. : 132 - 134°С; Е'З^м« = -И.0° (с - 0.08, МеОН).

Елементен анализ (X) , за СзоНа»1Мз0л.у 1.34 Н_я0:

с	Изчислено 65. 63	Получено 65. 2 7
Η	7.96	7.83
N	6·. 96	7.32

Пример 191

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на СIS—(1R*,2S*)3—СЗ—

4.

325.

ЕЕЗ-СЕ(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-2(фенилметил)пропил]амино]-2-хидрокси-1—(фенилметил)пропил] карЬаминовата киселина (Съединение 191е) (а) Съединение 191а.

Съединение 191а се получава от епоксипропил бензол съгласно процедура, аналогична) на използваната за синтезиране на съединение 16Ь (използва се МеОН, наситен с 1МН^а , температура) 90°С, реакцията протича в стоманен съд) .

(Ь) Съединение 191Ь.

Съединение 191Ь се получава от съединение 191а съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 131 (използва се смес THF/НяД) (с) Съединение 191с.

Към непрекъснато разбъркван разтвор на (С(')С1 ) _я (0.104

32б мл, 1.20 ммол) в сух СН_аС1« <5.0 мл) при -78°С се добавя DMS0 (0.17 мл, 2.40 ммол). След 15 мин се добавя разтвор на съединение 191Ь (0.10 г, 0.40 ммол) в СН_ЯС1» (5.0 мл). Реакционната смес престоява 40 мин при -78°С, след което се добавя EtaN (0.39 мл, 2.80 ммол) и сместа се затопля до 0°С за 4 мин. Получената жълта реакционна смес се? залива с NHaCL. и водният слой се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се промива с наситен разтвор NaHCO® , изсушава се (Па^ЕСи) и се концентрира под вакуум. Получава се съединение 191с (жълто течно масло).

(d) Съединение 191d.

Към разтвор на съединение? 191 с: (0.10 г, 0.40 ммол) в THF <30 мл) в продължение на 3 часа се добавя пресен разтвор на илид (0.60 мл, 0.962 М), получен от кипящ под обратен хладник разтвор на триметилсулфоксониев хлорид (3.57 г, 29.16 ммол) и NaH (0.693 г, 28.88 ммол, 607.--на дисперсия, промита с хексан) в сух THF (30 мл) . След разбъркване (75 сек при 0°С) се добавя NaHCO» и реакционната смес, се разделя между разтвори на EtOAc и NaHCO.·^. Летливите вещества се изпаряват и се получава жълто течно масло, каете· представлява смес (1:1) от съединения 191 е:: и 19Id. Полученият маслен остатък се изсушава (трикратно) азеотропно с толуол и се подлага на висок вакуум, след което отново се подлага на условията за реакцията. Полученото сурово вещество с:е

327 пречиства хроматографски [колонка силикагел <10 г), елуиране с СН_аС1а! ИеОН: 1ЧЩ8Н (98.9:1.0:0.1, 97.8:2.0:0.2 и

96.7:3.0:0.3)]. Получава се 0.69 г <667. добив) съединение

19li:J (жълто течно мамело).

<е) Съединение 191 е.

Съединения 19Id и 16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 4Ь (използва се

МеОН при 50°С)	и се получава	съединение 191е (безцветно
пенообра зно вс-	чцество) .
т.т. : 6	5 - 67° С; W. Jd	= -3.0° (с 0.10, МеОН) .
Елемент е	н анализ (%),	за о. 35 НяО:
	Изчислено	11олучено
С	65.52	65.36
Н	8.37	8.42
N	7.64	7. 80

Пример 192

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

С1R*,2S* <3R*)]J-C3-C СЗ-С[(1,1-Диметилетокси)карбонил)амино]2-хидрокси-2-метил-4-фенилбутил]амино!-2-хидрокси-1(фенилметил)пропил]амино] карбаминовата киселина (Съединение 192с)

32’3 (а) Съединение 192a.

Към смес от МеРРЬ»*Вг (1.19 г, 3.34 ммол) в толуол (8 мл) при -78°С на капки се добавя KN(TMS)₂ (6.08 мл, 3.04 ммол) . След '5 мин сместа се затопля до стайна температура) и се разбърква 15 мин. Реакционната смес отново се охлажда до -78°С и се добавя разтвор на 38-3--Е (1 ,1-диметилетоксикарбонил)аминоЗ {Godfrey et al., Tetrahedron Letters, 28, 1603 (1987)3 (0.40 r, 1.52 ммол) в толуол (2 мл). След 35 мин реакционната смес се залива с: буфер (рН=7) и водният слой се екстрахира с EtOAc. Събраните заедно екстракти се изсушават (Na»SCU) и се концентрират под вакуум. Получава се 0.159 г (427. доБив) съединение 192а (бяло твърдо вещество) .

(Ь) Съединение 192Ь.

Към непрекъснато разбъркван при 0°С разтвор на съединение 192а (0.16 г, 0.61 ммол) в СН₂С1» (2 мл) се добавя ш-СРВА (0.13 г, 0.61 ммол) . С/\ед 30 мин реакционната смес се затопля до стайна температура, разбърква се още 30 мин, залива се с Буфер <рН=7) и разтворът се разделя между воден

329

NaHCO» и EtDAc. Получените органични екстракти се изсушават (NassSCL») и се концентрират под вакуум. Получава се се 0. 17 г сурово Бяло твърдо вещество, което се пречиства хроматограф.....

ски (силикагел /20 г/, елуиране с 107,-ен EtDAc/хексан).

Получава се 0.129 г съединение 192Ь (Бяло твърдо вещество), 8 7 7. добив.

(с) Съединение 192с.

Съединения 192Ь и 16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 4Ь (реакцията протича при МеОН и температура 50°С) и се получава съединение 192с (Безцветно пенооБразно вещество).

т.т. : 63 - 66° С; Е-СЗ» - -3.0° <с 0.10, МеОН).

Елементен анализ (7.), за C^ibU^N^O*,· 0. 42 Н_и(3:

	И зчислено	Получено
с	65.98	66. 15
н	8.37	8.52
N	7.44	7.28

Пример 193

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1S£1R*,2S*(3R*)]3—ЕЗ-£ £3-£ £(1,1-Диметилетокси)карБонил] амино]

2-оксо-4-фенилБутилЗ аминоЗ-2—хидрокси—1— (фенилметил)пропил]

330 карбаминовата киселина (Съединение 193Ь) (а) Съединение 193а.

Към разтвор на съединение la (iii) (197 мг,0.68 ммол), съединение 4а (250 мг, 0.66 ммол) и Nal (99 мг, 0.66 ммол) в DMF (1.8 мл) се добавя NaHCD» (200 мг, 2.38 ммол). Получената суспензия се разбърква 18.5 часа при стайна температура и след това се разделя между EtOAc и H_a0. Органичните екстракти се изсушават (Na_s»S0^) , концентрират се под вакуум полученото маслено-твърдо вещество се пречиства чрез Бърза хроматография (силикагел, колонка 3x11 см, елуиране с MeOH: NFUOH: СН«С1» <0.5:0.05:99.45 и след това 1:0.:98.9). Получава се съединение 193а (130 мг, 317. добив), безцветно твърдо вещество.

R.. « 0.36 (4:0.4:95.6; МеОН: МЩ0Н: СН»С1 _а );

М. 0. (FAB) : 632 (М+Н).

<Ь) Съединение 193Ь.

Ме

331

Съединение 193b (безцветно твърдо вещество) се получава от съединение 193а съгласно процедура, аналогична ο зпол

званата в пример	7 (използва се	СМЕ5С	1:1 THF:J*leOH)
т.т . (р азлаг ане)	116 - 120°С.
М.С. (CI/IMH-s) :	542 (М + Н) .
Анал. изчислено	за [zwoH^-sN^sU^. *	0- 26	Н_я0:
С, 65.	94 Н, 8.03	¹ ч	N, 7.69
Получено: С, 66	„00; Н, 8.05	Ч	N, 7.63.

Пример 194

Получаване на Бис(1,1-диметилетилов) естер на C2S— (2R*,2R*)1-Е Е (Фенилметил)иминоЗБисС2-иидрокси-4-фенил-3,ΙБутанедилЗ] БискарБаминовата киселина (Съединение 194Ь) (а) Съединение 194а.

Съединение 194а се получава от 1 екв. Бензил амин и

2.2 екв. съединение la (iii) съгласно процедура, аналогична на използваната ж« пример 193а.

(Ь) Съединение 194Ь.

332

Съединение 194b ( Бяло пенообразно вещество) се получава от съединение 194а съгласно процедура, аналогична на

изгюлзваната за синтезиране	на съединение 1	_t a < i v) и la (v) .
Разликата се състои в изпол	зване на 957.~ен	разтвор EtOH.
т.т. : 60.0 - 62.0.
Елементен анализ (%) ,	за C₃-zH<51Ν₃0_Λ:
Изчислено	Получено
С 70.11	69.67
Н В. 11	8.05
N 6.63	6. 43

Пример 195

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на Е1S-E1R*(3R*)]]-ЕЗЕЕЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4фенилбутил](фенилметил)амино]-2-оксо-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 195)

Съединение 195 (бяло твърдо вещество) се получава от

333 реакционната* смес по аналогичен начин на описания в пример

т.т. (размекване при 161.0‘-’С) 176.0°С - 177°С

Елементен анализ (X) , за С»>Щ<^М_аО_л

Изчислено

70. 34

11олучс?но

69.85

Н 7.82

IM 6.65

7.86

6. 77

Пример 196

Получаване на бис(1,1-диметилетилов) естер на (3S,3S')[Е(Фенилметил)нитрилоЗ-Бис(2—хидрокси-5-метил-З,1хександил)3 бискарбаминовата киселина (Съединение 196а) (а) Съединение 196а.

Съединение 196а се получава от Eoc-L-левцин съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение la (ΐ ϊ i ) .

334· (b) Съединение 196b.

Me

(g иаст ep вомер κι)

Съединение 196b (Бяло твърдо вещество) се получава съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната в пример 194Ь

т. т r-ι:

:·5. 0°С

Елементен анализ (7.), за L-.-31 НвсПзОа* О. Ьо Н_я0

Изчислено

Получено

64.72

64.6

7.30

7.39

Пример 197

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

С1R*(2S“,3R~)3 З-СЗ—С СЗ-С С(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ2-хидрокси—4—фенилБутилЗметилЗ аминоЗ-2-оксо—1(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 197Ь) (а) Съединение 197а.

335

MeNHs» съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране? на съединение 4а (реакцията протича при стайна! температура и реактив EI.OH) .

(Ь) Съединение 197Ь.

Съединение 197Ь (Бяло пенооБразно вещество) се получава от съединения 197а 1 a (iii) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 193а.

т.т. : 120 - 122°С

Елементен анализ (7.) , за

с	Изчислено 66. 14	Получено 66.01
н	8. 20	8. 08
N	7.46	7.28

Пример 198

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(3R*> 3 З-ЕЗ—Е ЕЗ-Е Е(1,1—Диметилетокси)карЬонилЗ аминоЗ—

2—хидрокси—4-фенилБутилЗметилЗ аминоЗ—2-хидрокси—1ззб.

(фенилметил)пропил3 карбаминовага киселина (Съединение 19В)

Съединение 198 (бяло пенообразно вещество) се получг^ва от съединение 197Ь съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединения la (iv) и la (ν) (с тази разлика, че се използва 95Х-ен разтвор EtOH.)

т.т. 62.0	- 70.0°С.
Елементен	анализ· (X) ,	за С:з 1 Η^,-xNrj
	Изчислено	Получено
е	86.76	66. 37
н	В. 49	8. 70
N	7.53	7. 27

Пример 199

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S—

Е1R*(2R*,3R*)3З-З-ЕЕЗ-С Е(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ2-хидрокси-4-фенилбутилЗметиламиноЗ-2—оксо-1 (фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 199)

337

Съединение? 199 (Бяло пенообразно вещество) се-? получава от с ье?динение lb < i :i ) по процедура, аналогична на описаната в пример 197Ь.

т.т. 72.0 -- ео.о°с

Елементен анализ (7.), з а С -λ * Н a es IM :д 0 л

Изчислено

Получено

С 67.00

66.84

Н 8.16

8. 14

Пример 200

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S— £1R*,2R*(1R*)3 3-£3-£ £3-£ £(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ2-хидрокси-4-фенилЬутилЗметилЗаминоЗ~2-хидрокси—1— (фенилметил) пропи/чЗ карбаминовата киселина (Съединение 200)

Съединение 200 (Бяло пенообразно вещество) се получава от съединение 199 съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединения la (iv) и ia(v). Разликата е, че с:е използва 957.-е н ELDH.

т.т. 70.0 - 75.0°С

Елементен анализ (У.) , за С_ж5.Ha-zN^O^.· 0.85 Н=.Н

с	Изчислено 64.98	Получено 65.31
н	8.5 7	8.30

N 7.33

7. 00

338

Пример 201

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на £15£1R*,2S*(2S*,3R*)3 З-ЕЗ-Е ЕЗ-Е £(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-£4-ЕЗ-(4-морфолинил)пропоксиЗфенилЗБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 201 d) (а) Съединение 201а.

Към разтвор на смес от морфолин <2.20 мл, 2'5 ммол) и NaseSCU (2.78 г, 26 ммол) в 4.5 мл EtOH при стайна температура се добавя етил-3-Бромопропионат (3.20 мл, 25 ммол). Получената смес се разбърква 30 мин при стайна т£?мпература и след това кипи 4 часа под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура и филтриране, полученият филтрат се концентрира и остатъкът се разтваря в Η₂ϋ. Добавя се наситена HSCU до получаване pH приБл. 1.5, след което кисе/\ата смес се промива с Et_aO. Към водния слой се добавят гранули КиСЕ)», докато в разтвора се постигне pH приБл. 9. Алкализиданата смес, се екстрахира с СН₂С1_Я, изсушава се (MgSEU) , концентрира се и се получават 4.75 г (100+7.; с микроколичес,тва от разтворител) етил-З-морфолинопроприонат (безцветно течно вещество). Разтвор на получения естер (935 мг·, 5 ммол) в 20 мл Etсе добавя при 0°С към суспензия на LIAIHa (400 ммол) в 80 мл Et®0.

Получената смес се разбърква 30 мин при 0°С, след което се о>; лажда чре з последователно добавяне на 0.42 мл Н₂0 и 0.42 мл 157.--на NaDH. Добавя се

339·

MigSOA, получената суспензия се филтрува и след концентриране’ се получава 531 мг (737.) съединение 201а (безцветно течно вещество) .

(Ь) Съединение 20lb.

Съединения 172 и 201 а взаимодействат по методи, аналогични на описаните в пример 176 и се получава съединение 201Ь.

(с) Съединение 201с.

Съединение 20lb се превръща в съединение 201 с: (бяло пенообразно вещество) съгласно метода, описан за съединение (d) Съединение 201d.

177.

340

Съединение 201с се превръща в посоченото като заглавно

т. т

122

124°С; E-CJv

-4.7°

MeDH)

687

64.10;

Н, 8.54;

N,

8.07

8. 02

Пример 202

Получаване на £ Е 1R*,2S* (2S*, 3R*) 3 ,N=- (R*) J-№-E <2,3Дихидроксипропокси) карБонилЗ-1Ч-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е <1 ,1-диметилетокси>карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1(фенилметил)пропил!-L—валинамид (Съединение 202е) (а) Съединение 202а.

(R) -2,2-Диметил--1 ,3~диоксан-4-метанол се превръща в съединение 202а (маслооБразно вещество със слабожълт цвят) по метод, аналогичен на описания в пример 1610.

(Ь) Съединение 202Ь.

341

С ι» е q i/ι н с-з i-ι и е 202а и валинме тилов естер в заимодейс тват по метод, аналогичен на описания в пример 161 е и се получава съединение 202Ь (маслообразно жълто вещество) .

(с) Съединение 202с.

Н °^Н

HaCQjC N^O^^I^OH ж ⁰

Непречистено съединение 202Ь се разтваря в ледена NOAs (10 мл) и Н»0 (2.50 мл) и в продължение на 3 часа се нагрява в маслена Баня при температура 40°--45°С. Летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученият оранжев на цвят маслообразен остатък се хроматографира (силикагел 100 мл, градиентно елуиране с 1:1 хексан: EtOAc до 1007. EtOAc) и се получава съединение 202с <0.552 г, 747. добив в два етапа), б л е д о ж ъ л т о м а с. л ο о б р а з н о в еще с т в о.

(d) Съединение 202d.

0Н

Съединение 202с се превръща в съединение 202d (бяло твърдо вещество) по метод, аналогичен на използвания за получаване на съединение 70с (като разтворител се използва THF) .

(е) Съединение 202е.

Съединения 54 и 202d взаимодейсгват по метод, аналогичен на описания за съединение 55 (добавят се 2 екв. Nметилморфолин; използва се само DMF-) и се получава посоченото като заглавно съединение 202е. Гова вещество се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография (хроматограф Waters Delta F'rep 4000, колонка Novapak C-1EJ, 30x300 мм, частици 6 мк; градиентно елуиране от 50:50 А: В до 1007. А /А 90:10:0.05 МеОН: Н_я0: )ТА; В = 90s 10:0.05 H«OsMeOHsTFA) и се получават 47 мг (217.) чисто съединение 202е (бяло прахообразно вещество).

т.т. : 167 - 170°С; Е 3» --15.9° (с 0.23; МеОН).

Високочувствителна М.С. (FAB) : Изчислено (М + Н)- (за C.sz,Hs»-sN«?0z,) -- 661 . ..?·81 ?>.

Отчетено (М + Н) - = 661.3798, - 2.3 ppm

Пример 203

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси) карбонилЗаминоЗ-2—хидрок(;и-4-фенилБ»/гилЗаминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ~№-Е Е2(фениламино)етокси)карбонилЗ-Ь-валинамид (Съединение 203е) (а) Съединение 203а.

2-Анилиноетанол, бензалдехид и NaC.NBH.-s взаимодействат по метод, аналогичен πει описания в пример’ 126 (използва се

МеОН/1% НОАс) и се получава съединение 203а (бистро масло).

(Ь) Съединение 203Ь.

Съединение 203а се превръща в съединение 203Ь (маслообразно жълто вещество, което след като престои се втвърдява) по метод, аналогичен на описания в пример 161d.

(с) Съединение 203с.

Съединения 203Ь и 61 взаимодействат по метод, аналогичен на описания в пример 161 е и се получава съединение 203с ( б ял с:> т в ъ р д о вещес т в о) .

(d) Съединение 203d.

344

Съединение 203с се превръща в съединение 203d (бяло твърдо вещество) по метод, аналогичен на описания в пример

Съединение 203d се превръща в посоченото като заглавно съединение 203е (бяло твърдо вещество) по метод, аналогичен на описания в пример 2.

т.т. : 162 - 167°С; Е'3о = -15.5° (с= 0	(размекване	при	150-162°С) ;
. 69,	МеОН).
М.С. (FAB): 706 (	М+Н*)	•
Анал. изчислено за	L/ Н ЧЯ	sIM-zOe,'/1.8	5 НяЕ	1:
С, 63.37		Н, 8.00;		N, 9.47
Получено: С, 63.32;		Н, 7.91;		М, 9.52.

Пример 204

Получаване на t1R*,2S*(2S*,3R*)J-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1— Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил]-М2-Е Е1,4-диоксо-4(фениламино)БутилЗ—L-валинамид (Съединение 204Ь) (а) Съединение 204а.

HQC

Н

345

Съединение 204 а се получава с: ъ г ‘ ла с: но пр оце? q у р а, аналогична на описаната

L i eb i q s An η. Ch em. 306, (1899).

(b) Съединение 204b.

Съединение 204 (Бяло твърдо вещество)се получава от съединения 61 и 204а съгласно двуетапен метод, аналогичен на използвания за превръщане на съединение 48 в съединение 52.

т.т. : 218 - 220°С (размекване при 210-21В^оС);

[ <λ з _r, = - з. у ο (_c = ₀. 4 у , _{№ ои}) ,

Μ. C. (FAB): 718 (M+H-);

Анал. изчислено зъл ♦ 0.94)1^0:

С, 65.38	Н, 7.80;	N,	9.53
Получено: С, 65.44;	Н, 7.65;	N,	9. 47

Пример 205

Получаване на Е1R*,2S*<2S*,3R*)3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1—

Диметилетокси)карБонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ—2—хидрокси—1—(фенилметил)пропилЗ—№— Е(фенилметокси)—карБонилЗ—L—алотреонинамид (Съединение 205Ь) (а) Получ.ав;ане на Cbz-L-алотреанин (съединение 205а)

Към разтвор на смес от L-алотреонин (0.2'5 г, 2.1 ммол) и NaC0:s (435 мг, 5.18 ммол) в 2.5 мл Н_а0 при стайна температура се добавя Бензилхлороформиат (0.35 мл, 2.3 ммол). След като престои 3 часа, реакционната смес се разделя между Et»D

346 и Η»ϋ. Водният слой се промива е Et»O, подкислява се е: 6N-·ен разтвор на НС1 до рН<2 и се екстрахира е CH»Cl_a. Органичният слой се изсушава (MgSO^), концентрира се и се получават

320 мг (637) Cbz-L-алотреонин.

(b) Съединение 205Ь.

Съединения 205 и 54 взаимодействат по метод, аналогичен на описания в пример 55 (използва се само DMF) и се получава посоченото като заглавно съединение 205Ь (Зяло твърдо вещество).

т.т. : 155 - 157°С; ЕЛЗ» » -21.0° (<:: 0.45, МеОН).

М. С. (FAB) + йони: М+Н = 679.

Анал. изчислено за С₃-ζΗ-,οΝζ,0_ю«0. 61 H»Os

С, 64.43 Н, 7.48; Ν, 8.12

Получено! С, 64.46; Н, 7.35; М, 8.09.

Пример 206

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E4S-E4ct ,5К. — <4R*,5S*>3 J-5-E Е Е ЕЗ-Е(1,1-Диметилетокси)карбонилЗ-4-Е Е4-Е2(фенюлметокси)етоксиЗ фенилЗметилЗ-2,2—диметил—5— оксазолмдинилЗметилЗ Е Е2-(триметилсилил)етоксиЗ карбонилЗ 3 — аминоЗметилЗ—2,2-диметил—4—(фенилметил)—3— оксазолидинкарЬоксилната киселина

347.

(Съединение 206)

Към смес от съединение 172 (250 мг, 0.32 ммол), 2бензилоксиатанол (91 мкл, 0.64 ммс:?л) и Ph»F (167 мг, 0.64 ммол) в сух THF (0.64 мл) се добавя DEAD (100 мкл, 0,64 ммол). Получената смес се разбърква една нощ. Концентрира се под вакуум и чрез бърза колонна хроматография (елуиране с х ек сан/ Е t0 Ас 10:1 до 8:1) се получават 251 мг (867.) съединение 206 (бяло пенообразно вещество) .

*Н Я. 1'1. F'. (400 MHz , CDCL.·,): 7.10-7.55 (in, 12Н), 6.85 (m, 2H) 4.66 (s, 2H), 4.02-4.38 (m, 8h) , 3.85 (in, 2H), 3.20-3.60 (iti, 4H) , 2.70-3.05 (in, 4H) , 1.20-1. BO (m, 30H) , 0.92 (in, 2H) , 0.00 (s, 9H) .

Пример 207

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на £1R*,2S*(2S*,3R*)3— £3-£ £3-£ £(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-£4£2-(фенилметокси)етоксиЗфенил]БутилЗ £ £2—(триметилсилил)етоксиЗ карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 207)

348

I · ь м с ъ е g и н е н и е? 2 0 6 ( 2 51 мг., 0.274 ммол) се добавя предварително изстудена <10°С) 967.-на мравчена киселина <6.0 мл). Получената смес се разбърква 20 мин при 5°С, след което се замразява (смес сух лед-ацетон) и се? лиофилизира в продължение на една нощ. Полученият остатък се-? прехвърля в МеОН и към този разтвор се добавят последователно Et»N (115 мкл, 0.82'2 ммол) и ди-трет-бутилкарбонат (60 мг, 0.274 ммол) Получената смес се? разбърква една нощ при стайна температура и се? концентрира под вакуум. От получения остатък чрез бърза колонна хроматография (1007, СНС1я go СНС.1 ^-MeGH-NH^DH: 95:5: 0.5) се получават 219 мг (97%) съединение 207 (бяло пенообразно ве:?щество) .

*Н	Я. И. Р	. (400	Ml-fe ,	C1WJD)	: 7.05-7.	•3 b	(п>,	12Н), 6.79
(cl	, 0= 8	. 12,	2Н) , 4	.55 (в	, 2Н), 4.	12	(П) ,	2Н) , 4.06 (1
0---=	4.70,	2Н> ,	3.75	(1. , 0-	4.70,2Н)		. 54-	3.85 (in, 6Н)
•\т	10-3.30 (ш,	2Н, N	-СН_а),	2.54 и 3	. 00	(и	двете in, 4Н)

1.25 и 1.26 (и двете в, 18Н) , 0.99 (m, 2Н), 0.00 (е,

9Н) .

Пример 20В

Получаване на 1,i-диметилетилов естер на С1R*,2S*(2S*,3R*)3ЕЗ-ССЗ—EC(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]-2~хидрокси-4—С4(2-(хидроксиетокси)фенилЗ бутилЗ Е С2—(триметилсилил)етоксиЗкарбонил] амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карЬаминовата киселина (Съединение 208)

349

Към разтвор на съединение 207 (219 мг, 0.265 ммол) в

4.0 мл МеОН се добавя 75 мг Fd (OH) Получената смес се разбърква една нощ в Н₃ атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтриране, полученият филтрат се концентрира при понижено налягане и се получават 195 мг съединение 208 (безцветно маслообразно вещество), което се използва непосредствено в следващия пример.

¹ Н Я. Μ. Р. (400 MHz, CD₃DD)s 7.05-7.25 (in, 7Н) , 6.79

(d, 3 =	7.69, 2Н.) , 4.12	(m, 2Н).	3.95 it, J-	4.91,2Н),
75.79 (t	, 4.91, 2Н) ,	3.50-3.80	(m, 6H), 3	.10-3.32
(in, 2F-I)	2.52 и 3.00 (и	двете πι,	4H), 1.25 и	1.27 (и
двете? s	, 18Н) , 0.99 (t	, 3= 8.55,	2Н), 0.00	(в, 9Н).

Пример.' 209

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)33--E3-E ЕЗ-Е Е(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминс)3--2-хидрокси-4—Е4- (2-хидрок.сиетокси) фенилЗ БутилЗ аминоЗ 2--хидрокси-1 - (фенилметил) пропил!

к а р Б а ми нов ат а к и с е л и н е?

(Съединение 209)

Смес: на съединение 20Θ (195 мг, 0.265 ммол) и твърд нагрявеч 4 часа при 50°С. След охлаждане до стайна температу ра се добавя селит (1.0 г) и разтворителят се изпарява при п-BuaNF. пНаО . (208 мг, 0.795 ммол) в _t;yx 11 IF ( I „ у _мл) _Г(.

350 понижено налягане. Чрез бърза хроматография (100/. £;НС1» до

СНС1 aj-MeOH-NH^DH: 94:6:0.6) през силикагел се получават 122 мг (787.) съединение 209 (бяло твърдо вещество).

т.т. : 152	~ 154°С; Kl,_:> = -	•2.9°	(с 0.	49, ΝοϋΙ-Ι
И. С. (FAB)	: 604··· (Μ -ι-	Н) - .
Анал. изчислено за Сг__т.г:Н	ср N ГЛ5 L	Д,»1 .	16 Н_я0:
С	. , 61.52	Н, 1	3.28;		Ν, 6.73
Получено:	С, 61.44;	н, :	7.90;		Ν, 6.81.

Пример 210

Получаване на 1,1-диметилетил-4-(фенилметокси)-1,1— диметилбутилов естер на [IS-(1R*,2S*)]—ЕИминобис—С2хидрокси-1-(фенилметил)-3,1—пропанедил]] бискарбаминовата киселина (Съединение 210Ь) (а) Съединение 210а.

Съединение 210а (гъсто маслено вещество) се получава от 5~Бензилокси~2-пентанон (Jiang et al., J. Org. Chem., 48, 2001 (1983) ) no метод, аналогичен на описания в пример 15Ва (Ь) Съединение 210Ь.

351

Ct -единение 210a се превръща в съединение 2100 (Бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение

150 (при свързване на р-нитропенгил карбонат със съединение се използва DMF) .

т. т. : 139 - 142°С (свиване при 120 - 135°С) ;

Е'3_Ю «= -3.4° (с 0.23, CH₃UH) .

Високочувствителна М.С. (М+Н)* - 678.4092 ( ррт=3.8).

Пример 211 Получаване на фурмаратна (2s3) сол на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-NЕЗ-Е ЕЗ-Е Е(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутилЗаминоЗ—2—хидрокси-1—(фенилметил)пропилЗ—№—(2— хидроксифенилаланил)-L-валинамид (Съединение 211) (а) Съединение 211а.

DL.-0-тиросин се превръща е< съединение 2.11а (Безцветно твърдо вещество) по метод, аналогичен на описания в пример а

352

Съед и не ни я 211а и 61	се превръщат в съединение 2.1 lb
(Безцветно твърдо	вещество) съгласно двуетапна процедура,
аналогична на и зползваната	за превръщане на съединение 48 в

съединение 52.

(с) Съединение 211с.

(смес 1:1 от изомери)

Съединение 21 lb се превръща в съединение 211с (безцветно твърдо вещество) по метод, аналогичен на описания в пример 84.

В и с о к ο ·-1 у в ι::: ί в и т е л н а И. С. (f- Π1.'·) : С» ч» Η п л. N I..) ·?

(М+Н>* ~ 706.4180* - 3.7 ppm ['],, - -12° (с = 0.2, МеОН).

Пример 212

Получаване на фумаратна (2:3) сол на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-NEN-E3-E ЕЗ—£ £(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутилЗаминоЗ—2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил]1_-валилЗ-1_-серинамид (Съединение 212Ь) (а) Съединение 212а

353

CHnOH

Съединение 61 и N-Cbz-L-cepnn се превръщат в съедине ние 212а (безцветно твърдо вещество) съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52.

(Ь) Съединение 212Ь

Съединение 212а се превръща в съединение 212Ь (Безцветно твърдо вещество) по метод, аналогичен на описания в пример 84.

т.т. : 1'78 - 184°С.

Високочувствителна 14. С. (FAB) : СзаНяяМ-вО·^ (М-Ж)* =

630.3850*; =2.7 ppm.

Пример 213

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CS—

L1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-СЗ-t L3-C(3,З-Диметил-1,2-диоксобутил)аминоЗ—2—хидрсзкси-4-фенилбутилЗаминоЗ -2-хидрокси~1 (фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 213с)

354.

(а) Съединение 213a.

Ο

Към разтвор на 600 мг (3.8 ммол) трет.- Бутил етил оксилат CJ. Org. Chem., 35, 3726 (1970)3 в 7 мл МеОН се добавя 7 мл ΙΝ-ен воден разтвор КОН. След като престои 3 часа, реакционната се изпарява почти до сухо, полученият остатък се разтваря в Н»0 и се промива с Et_aD. Водният слой се подкислява до pH-Ι, насища се с твърд NaCl и се екстрахира с Et»O. Събраните заедно екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (Мд8Щ) и разтворителят се изпарява до получаване на Безцветен маслооБразен остатък. Чрез дестилиране (кугел , 165-175°С, 50 мм) се получават 427 мг (867. добив) съединение 213а (Безцветно маслооБразно вещество, което след престояване кристализира).

(Ь) Съединение 213Ь.

Н НО FMOC ОН Н О

Към разтвор на съединение 128 в МЕоН се добавя 1 екв.

НС1 /I'leOH. Получената смес се филтрува, филтратът се изпарява и се* получава хидрохлоридна сол, която взаимодейства със съединение 213а съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 51, при което се получава съединение 213Ь (гъсто пенооБразно 'вещество) .

(с) Съединение 21Зс.

4.

н но Η OH Η ο

Съединение 213b се превръща в съединение 213с (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 42.

т.т. : 133 -- 134°С; I J,> -14.3° (с 0.96, МеОН).

М.С. : 556 (Μ -Η Н) .

Анал. изчислена за Ε’λ^ιΗζ,-,Ν^Ο*, (555.7):

c	:, 67.00	Η,	8.16;	IM, 7.56
Получено:	C, 66.87;	Η,	8.01;	Ν, 7.37

Пример 214

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S£1R*,2S*(2S*,3R*>0 З-ЕЗ-Е ЕЗ-Е(3,3-Диметил-1,2-диоксоБутил)аминоЗ—2-хидрокси-4-фенилБутилЗамино]-2—хидрокси-1(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 214Ь) (а) Съединение 214а.

НООС

ОН

Съединение 106d се превръща в съединение 214а (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 7 (използва се EtOH).

(b) Съединение 214Ь.

ВОС ^Ph\ z^Ph vVyV'Afk н ОН Н ОН н OH

356

Съединения 54 и 214а взаимодействат съгласно процедя ра, аналогична· на описаната в пример 55 (добавят се 2 екв.

N.....метилморфолин; използва се само DMF ) и се получава посоченото като заглавно съединение 2.14b (бяло пенообразно вещество).

Анал. изчислено за С₃ л Hz«.-zN₃0e»y 1 75 Н_я0«

С, 63.20	Н,	8. 64;	N,	7.16
Получено: С, 63.71;	н,	8.36;	N,	6. 67
В и с о к оч у в с т в- и т е л е н Н	Я. И. 1	·: (14+41)=-	558.:	3533*

Пример 215

Получаване на 1,1-диметилетил 2,3-дихидро-2—хидрокси-1Нинден-1—ил естер на [IS—(1R*,2S*)(транс)3—СИминоБисС2~ хидрокси-1—(фенилметил)-3,1-пропанедил)3

БискарБаминовата киселина (Съединение 215) (а) Съединение 215а.

CQ •II ОН .сд •|| OCOPh(m-CI)

OCOPh(m-CI) - OH

215a(i) 215a(ii)

Към разтвор на инден (1 мл, 8,57 ммол) в СН₂С1₂ (28 ml> се добавя т-СРВА (2.1 г, 9.13 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 21.5 часа, филтрува се и летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученият остатък се р«ззделя между LHssClas и наситена 1ЧаНСО₃, водният с/\ой отново се екстрахира с СН»С1_я и събраните заедно органични слоеве се изсушават (Na_xSOx«.) . След изпаряване под вакуум се получават маслосъдър жащи съединения 215а (i) и 215а (ii) (общо 1.9 г), които се

357 използват в следващата реакция.

(Ь) Съединение 215Ь.

Към мътен разтвор на непречистени съединения 215а <1) и 212а (ii) (<1.9 г, </= 6.89 ммол) в МеОН <50 мл) се добавя NaDMe <1.9 мл, 8.31 ммол), 257. в МеОН) . Полученият разтвор се? разбърква 1 час при с тайна температура, летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се разделя между EtOAc и солен разтвор. Събраните заедно органични слоеве се? изсушават <Na_aS0A> и се концентрират под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел, колонка 5x17 см, елуиране с EtOAc:СН_ИС]® /3:2 и след това 2:1/) и се? получава съединение 2.15b (140 мг). Безцветно твърдо вещество. Фракцията, съдържаща малко количество съединение 215Ь се кристализира от EtOAc и се получават допълнително 74 мг <214 мг, общ добив 20.77.).

(с) Съединение 215с.

CQ^ioh

O₂COPh(p-NO₂)

Съединение? 215b се превръща в съединение 215с съгласно процедура, аналогична на използваната за синтез на съединение 161d. Съединение 215с се разделя от своя региоизомрр чрез бърза колонна хроматография (силикагел, колонка 5x10 см, елуиране с EtsaO: пентан /1:1 и след това 3:2/).

358.

(d) Съединение 215d.

смес 1:1 на диастереомери при . (S,S:R,R)

Съединения 215с и 54 взаимодействат съгласно процеду· ра, аналогична на използваната в пример 1470 (използва се само DMF) и се получава съединение 215d (Безцветно твърдо вещество).

т.т. : 131 - 133°С; [4,3» = -12.3° (с 0.20, МеОН) .

1'1. С. (CI) : 620 (М ·+ Н) .

Анал. изчислено за . 1.42 Н_ЖС:

С, 65.14 Н, 7.47; N, 6.51

Получено: С, 65.22; Н, 7.10; N, 6.43.

Пример 216

Получаване на 2-амино-1,1-диметилетил-1,1-диметилетилов естер на СIS-(1R*,2S*)3-[ИминоБис[2-хидрокси-1-(фенилметил)3,1-пропанедилЗ Бискарбаминовата киселина (Съединение 21бе) (а) Съединение 216а.

ИзоБутилен оксид взаимодейства с бензил амин съгласно процедура.

аналогична на описаната в пример 4а (с тази

359 разлика, че се използва MeUH при 105°С /запушен със;/).

(Ь) Съединение 216Ь.

Съединение 216а взаимодейства с карБобензилокси хлорид

съглаеhd процедура,	аналогична на използваната в пример 122
(р а зли к ат а е, ч е с е	използва CH₃CL₃ и реакцията протича при
с т а й на темпера тур а)	и се г 1 о л у ч а в а с ъ egинение 216Ь.

(с) Съединение 216с.

Съединение 216Ь се превръща в съединение 216с съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане съединение? 149с в съединение 149е (за свързване на р-нитрофенил карбонат към съединение 48 се използва DI'1F) .

(d) Съединение 216d.

NH₂

Съединение 216с се превръща в съединение 216d съгласно

360 процедура, аналогична на използваната в пример 54.

Ph

II N-CН

nh₂

Съединение 216d се превръща в посоченото като заглавно съединение 21бе (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 21.

т.т. : 118 - 12О°С..

Анал. изчислено за С_зоНх,_лМ^0_А·! . 12 Н_а0:

С, 62.24 Н, 8.40; N, 9.68

Получено: С, 62.65; Н, 8.19; N, 9.27.

Пример 217 Получаване на 1,1—диметилетилов естер на £1S£1R*,2S*(2S*,3R*)]3-L3-E £3-£ С(1,1-Диметилетокси)-карБонилЗамино]-2-хидрокси-4-£4-£2—£ метил(4-метилфен-ил)аминоЗетоксиЗфенилЗБутилЗаминоЗ-2-хидрокси—1-(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 217Ь) (а) Съединение 217а.

^НзС\_^/^{М(СНз,СН2СН}2°^Н

Сме с о у N-- ме ти л-- р·- г олу κι д и н карбонат (4 г) се загрява 3 часа ммол) и етилен при 100°С и още 10 часа при

150°С. След охлаждане до 0°С се добавят 15 мл 4Ν НС1 и

361 получената смес се разделя между СН«С1_а и 4N НС1 . Чрез добавяне на твърд К»СО_Я, pH на водния слой се настройва прибл.

9, водният слой се екстрахира с 0Η»01», изсушава се (МдБЩ) и се концентрира до сухо. Полученият остатък се хроматогра— Фира (силикагел, колонка 5x20 см, елуиране с 257.-ен EtOAc /хвксан) и се получават 2.63 г <557. добив) съединение 217а (светложълто течно вещество) .

(Ь) Съединение 217Ь.

Съединение 217а и съединение .172 взаимодействат съгласно четириетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение!72 в съединение 178, и се получава посоченото като заглавно съединение 217Е'· (Бяло твърдо вещество) .

т.т. : 120 - 127°С; ИЗ» = -5.6° (с 0.27, МеОН).

М. 0. FAB т йони: М+Н = 707.

Анал. изчислено за (	-^юНг5е»М^,(	З-z »1.27 Н_а0:
С, 65.83	Н, :	Ь л ц	N,	7.6В
Получено: С, 66.05;	Н, 1	В. 09?	N,	7.46.

Пример 218

Получаване на Е1R*,2S* (2S*,3R*)3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ—2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№-Е (2— хидроксиетокси)карБонил]-L-валинамид (Съединение 218с) (а) Съединение 218а.

Н

Бензилоксиетанол и валии метилов естер на хидрохлорид се превръщат в съединение 2.18а съгласно процедура, аналогиина на използваната за превръщане? на съединение 161с в с ъ е д и не ни е 161 е.

(Ь) Съединение 218Ь.

Н

Съединение 218а се превръща в съединение 218Ь съгласно процедура, аналогична на използваната в пример <с) Съединение 218с.

Съединения 218Ь и 54 се превръщат в посоченото като заглавно съединение 218с (Бяло твърдо вещество) съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната зл превръщане на съединение 202с в съединение? 202е.

т.т. : 174 - 179°С; - -16.1° (с = 0.23, MeDH).

Високочувствителна 14. С. (F AEO: Изчислено (М + Н) *

363.

(за C^-sHaiNz»D_ra - 631.3707

Отчетенс? (Μ + Н) - = 631.3709; Δ = 0.3 ppm

Пример 219

Получаване на Е Е 1R*,2S* (2S* ,3R~) 3 ,№- (S*) 3-№-E (2,3Дихидроксипропокси)карБонилЗ-И-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е(1,1диметилетокси)карБонилЗ-аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗ— аминоЗ-2—хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-1_-валинамид (Съединение 219)

И зх ождай к и от (S)-(+)-2,2 диметил-1,3-диоксолан-4метанол, посоченото като заглавно съединение 219 (Бяло твърдо вещество) се получава съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 202е.

т.т. : 200 - 205°С (разлагане);

Е^СЗо =·· -3.3° (с == 0.30, МеОН).

Високочувствителна М. С. (FAE9 : Изчислено (М ·+· Н) * (за С.-ях»Н5.-зМч>0^ ·— 661.3831;

Отчетено (М + Н) - -- 661.3798; = 2.3 ppm

Пример 220

Получаване на Е 1R*,2S* (2S*,3R*) 3-№-Е Е2-Бензимидазол)метоксиЗ карБонилЗ-N-E ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е(1,1-диметилетокси)карБонилЗаминоЗ —2-х идрокси—4-фенилБутилЗ аминоЗ-2-х идрокси—1(фенилметил)пропилЗ—L—валинамид

Збл.

(Съединение 220 d)

(а) Съединение 220а.

N ^{И V} SI(CH₃)₃

Съединение 93а и 2-(триметилсилил)-етоксиметил хлорид с:е превръщат в съединение? 220а съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 93Ь (реакцията протича при 70°С) (Ь) Съединение 220Ь.

Съединение 220а и аланин взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 93Ь в съединение 93d и се получава съединение 220Ь.

(с) Съединение 220с.

Разтвор на съединение 220Ь в 414 НС1 /диоксан (23 мл) се разбърква 2.5 часа при 50°С, охлажда се до стайна температура и престоява една нощ. Получената реакционна смес се концентрира и отделеното пенообразно вещество с жълт цвят се пречиства хроматографски lколонка със силикагел, стъпков

365.

ррадиент на елуиране с E-WAc, EtUAcsAcOH (98:2) и EtDAc:

MeOHsAcOH (78:20:2)] и с;е получава 0.498 г (707.) съединение 220с.

(d) Съединение 220d.

Съединения 220с и 54 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съединение 93f и се получава посоченото като заглавно съединение 220d (Бяло твърдо вещество) .

т. т. : 106 - 108°С; [оСЗо ~ -1.0° (с 0.10, МеОН) .

М.С. FAB: (М + Н) * & 689*.

Анал. изчислено за C.-s-7Ha®Na0-z*0. 65' Н»0:

С, 63.63 Н, 6.83; 14,12.03

Получено: С, 63.66; Н, 7.13; 14,11.99.

Пример 221

Получаване на С 1S-C Е 1R*, 25* (2S* ,3R*) ] ,№- (S*) ] J-I4-E3-E ЕЗЕЕ(1,1—Диметилетокси)карБонил]амино]-2~хидрокси-4фенилБутил]амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил]-№-(2— хидрокси-1-оксо-пропил)-L—валинамид (Съединение 221)

I........

Збб.

Съединение 61 и D-млечна киселина взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за

превръщане на съединение	48 в съединение	52 и	се получава
посоченото като заглавно	съединение 221	( бяло	твърдо
вещество).
т.т. 8 213 -· 219°С;	W/.I_I:> == -56.8°	(с 0	.19, Ас13Н> .
ΙΊ. С. FAB* йон: ΙΊ+Η	(Л'5.
Амал. и зчис лено з а	C.-s^HboN^Dg, · 1.34	Н_я0:
С, 62.04	Н, 8.31;		N, 8.77
Получено: С, 62.02;	Н, 7.87;		N, 8.79.
	Пример 222

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)]-№-ЕЕЗ,4-Дихидро-4-оксо-2хина золинил) метокси] карбонил]-Ь1-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е ( 1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2хидрокси-1-(фенилметил)пропил]-L—валинамид (Съединение 222d) (а) Съединение 222а.

Съединение 222а се получава съгласно процедура по

Bergman et al.. Tetrahedron, 46, 1296 (1990).

(b) Съединение 222b.

367

Съединение 222а и L-валин метилов естер на хидрохлорид взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за преобразуване на съединение 161 с: и се получава съединение 222Ь.

<с) Съединение 222с.

Съединение 222Ь се превръща в съединение 222с съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 70с.

(d) Съединение 222d.

Съединения 222с и 48 взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52 (при етапа за свързване с EDC1 не се използва N.....метилморфолин) и се получава посоченото като заглавно съединение 222d (Бяло твърдо 1вещество

т.т. : .105 ..... 107°С? CdZIn -· +1.8° <с « 0.5, MetJl-l) .

Високочувствителна 14. С. : (14 + Н) * = 745.3925, теоретично: (14+44)* = 745.3925 (грешка 0.0 ppm

368.

Пример 223

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S* С 2S*,3R*)]J-Е 3-Е Е 3-Е Е(2,3-Дихи дро-3-оксо-1Низоиндол-1-ил)карБонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 223Ь) (а) Съединение 223а.

През поставен в студена водна Баня МеОН разтвор (50 мл) на 2-карБсзксиБензалдехид (5.0 г, 0.033 мол) в продължение на 15 мин се пропуска газ ΝΗ₃, след което разтворът се разбърква 1 час при стайна температура. Към получения разтвор в продължение на повече от 15 мин на капки се добавя воден разтвор на NACN (1.63 г, €>.033 ммол в .50 мл Н_я0) . След 1 час летливите вещества се изпаряват под вакуум и получе ният жълт разтвор се обработва с 6Ν-ен разтвор на НС1 (40 мл). След добавянето на няколко милилитра НС1 започва образуване на утайка и реакционната смес постепенно се хомогенизира. Получената реакционна смес се загрява 1.45 часа при

100°С и след	това се поставя в счудена водна Баня (приБл.
18°С) . Бързо	се образува жълта утайка, която се отделя чрез
филтруване и	се промива с вода и ацетон. Полученият филтрат
се оставя да	престои няколко дена при стайна температура,
обра зуваната	твърда утайка се събира чрез филтруване,

36s¹ промива се с вода и ацетон и се получава съединение 223а (2.2 г, добив прибл. 387.), което не е съвсем чисто. Една част (6'70 мг) от така полученото вещество се кристализира от гореща вода, твърдият остатък отново се промива с вода и се изсушава под вакуум. Получава се съединение 223а (359 мг), безцветно твърдо вещество.

<Ь> Съединение 223Ь.

дчри,

(1:1 смес от диастереомери при .)

Съединения 223а и 54 взаимодействат съгласно процеаналогична на описаната в пример 939 и се получава посоченото като заглавно вещество)

М. С. (FAB): 6()

Анал. изчислено за C.-saHassNaEU·0. 82

С, 66.14

Ν, 9.07

Получ вно: С, 66.10;

N, 9.11.

Пример 224

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SE1R*,2S*(2S*,3R*)33—ЕЗ-СЕЗ—£Е(1,1-Диметилетокси)~ карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-Е4-(2-метоксиетокси)фенилЗЬутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 224с)

370 (а) Съединение 224a

Към разтвор на смес от съединение 172 <250 мг·, 0.32 ммол) , 2~метокс:иетанол (150 мкл, 0.64 ммол) и F'F'h₃ (167 мг, 0.64 ммол) в сух THF (0.64 мл) се добавя DEAD (100 мкл. 0.64 ммол). Получената смес се разбърква една нощ при стайна температура и се концентрира под вакуум. Чрез бърза хроматография (елуиране с хексан/EtDAc 10:1 до 7:1) се получават 225 мг· 847.) съединение 224а (безцветно пенообразно вещество).

<Ь> Съединение 224Ь.

Към съединение 2124а (225 мг-, 0.276 ммол) се добавя предварително охладена (10°С) ?67.-на мравчена киселина (5.0 мл). Получената смес се разбърква 20 мин при 5°С, замразява се (баня със: сух лед-ацетон) и се лиофилизира една нощ.

Полученият остатък се разтваря в МеОН (5 мл) и последователно се добавят EtN.·» (112 мкл 0.80 ммол) и ди-трет.БутилдикарБонат (88 мг, 0.40 ммол). Сместа се разбърква една

371 нощ при стайна темература и се концентрира се под вакуум.

Чрез Бърза хроматография (елуиране със 100% СНС1« до

СНяС!МеОН:NHaUH 96:4:0.4) се получават 203 мг (100 добив) съединение 224Ь (Бяло пенообразно вещество) .

(с) Съединение 224с.

Смес от съединение	224Ь	(203 мг	, 0.27 ммол) и	твърд
η.....BuANF.nHaO със сух THF	<1.3	мл) се	з а г р я в а 4 ‘-i а с а	при 50°
След охлаждане до стайна	температура	към получената	смес, се

добавя селит (1.0 г) и летливият разтворител се изпарява при понижено налягане. Чрез бърза» хроматография (елуиране с 100% CHCls до СН_ЯС1 as-MeDHsNHaOH 94:6:0.6, колонка със силикагел) се получават 128 мг (73%) от посоченото като заглавно съединение 224-с (гел, от който след стриване със смес Et«Oхексан се получава Бяло твърдо вещество) .

т. т. :	136 -	13е°С;	=--2	. 3°, 1 ' Змс (436 ) --6. 1°,
1. 3 ц<а	(365)	= --14.	2°, (с 0	.53, МеОН).
N. С.	(FAB):	61Θ--	(М + Н)-.
Анал.	изчислено за	C.-.i.-sHe^N-.s	0»·0.83 H»Oj
	С,	61- 6Ъ	н,	8.39; N, 6.64

Получено: С, 62.52; Н, В.12; N, 6.77.

Пример 225

Получаване на £1S-EЕ1R*,2S*(2S*,3R*)1,№-(R*)3-N-E3-E£3££(1,1-Диметил—етокси)карБонилЗаминоЗ—2—хидрокси—4—

372 фенилбутил]амино1-2-хидрокси—1-( фенилметил)пропил!—№-(2хидрокси)-1-оксо-пропил)—L-валинамид (Съединение 225)

Съединение 61. и L-млечна киселина взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52 така, и се получава посоченото като заглавно съединение 225 (бяло твърдо вещество).

т. т. : 210 - 214°С; ЕоСЗо = -24.8° (с 0.31, МеОН) .

М. С. (FAEH· йон): (М + Н) =615.

Анал. изчислено за C^HesobUOm· 1.00 Н_я8:

С, 62.63 Н, 8.28; N,8.85

Получено: С, 62.37; Н, 7.84; N,8.74.

Пример 226

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на [ΙΞΕ 1R*,2S*(2S*,3R*)J J-E3-E ЕЗ-Е Е (1,ί-Диметилетокси)карБонил]амино]-2-хидрокси-4-(4-Е2—(4-морфолинил)—2-оксо—етоксиJ— фенил]Бутил]амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 226Ь) (а) Съединение 226а.

373

BocNH

Natl (48 мг, 607-на дисперсия в минерално масло, 1.2 ммол) се промива двукратно с хексан и се суспендира в 10 мл сух DI4F. Получената суспензия се охлажда до 0°С, добавя се разтвор на съединение 175с (280 мг, 1.0 ммол) в 1.5 мл сух DMF и се разбърква 30 мин при 0°С. Добавя се една порция 4-· (2- бромоацетилморфолин EJ. Med. Chem., 35, 1685 (1992)3, <270 мг, 1.3 ммол) и след това o-BliaNI (185 мг, 0.5 ммол).

Получената смес се разбърква една нощ при стайна температура, охлажда се до 10°С, добавя се Н»0 (10 мл) и» се екстрахира с EtOAc. Събраните заедно екстракти се промиват с Н^О и със солен разтвор, изсушават се (Wa_aS0A> и се концентрират под вакуум. Полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза колонна хроматография (силикагел, елуиране с хексан/EtOAc: 1:1 до 1:4) и се получават 392 мг (967) съединение 226а (бяло твърдо вещество) <Ь) Съединение 226Ь.

Смес от’ съединения 226а (407 г,

1.0 ммол) и 16Ь (280 мг, 1.0 ммол) с 1.0 мл сух DMF се загрява 4 часа при 100°С и

374 след това се концентрира под вакуум. Полученият остатък се обработва чрез Бърза колонна хроматография (силикегел, елуиране с CHL'la“ МеОН: МЩОН: 98:2:0.2 до 95:5:0.5) и се полу.....

чават 501 мг (73Z).съединение 226b (бяло твърдо вещество).

Пример 227

Получаване на 2,3-дихидрокси-1,1-диметилпропил 1,1диметилетилов естер на tIS-(1R*,2S*),(R*)3-£ИминобисС2хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ БискарБаминовата киселина (Съединение 227с) (а) Съединение 227а.

1*1 е ти л (8)-(-)-2,2 - д и ме т и л-1,3 - д и о к с а н- 4 - к а р Б о к с и л а т с е превръща в съединение 227а съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 158а.

(Ь) Съединение 227Ь.

Съединение 227а се превръща в съединение 2275 съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръща не на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р

I

375 нитрофенил карБанат със съединение 48 се използва DMF ) .

(с) Съединение 227с.

Съединение 227Ь се превръща в съединение 227с (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 202 с.

т.т. ; 104 - 105°С.

Високочувствителна N.С. (М + Н)* = 590.3463;. теоретично: (М+Н) + = 590.3441 (грешка 4ррт).

Пример 228

Получаване на 2,3-дихидрокси-1,1-диметилпропил 1,1диметилетилов естер на Е IS-(1R*,2S*,(S*)З-ЕИминоБисЕ2хидрокси—1—(фенилметил)—3,1—пропанедилЗ3 БискарБаминовата киселина (Съединение 228)

Метил (R) · < + ) -2,2-диметил-1 ,3-диоксам-4-~карБоксилат се превръща в посоченото като заглавно съединение 228 (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на изпол376 званата зй синтезиране на съединение 227с_л

т.т. : 69 - 72°С; ЕсС1_ю - -6.0° (с

0.2, CDatOD).

Анал. изчислено за Сз,_а *1.03 Н_а0:

Н, 8.13;

Получено: С, 61.26;

Н,

1'4 , 6.91

1'4, 6.85.

Пример 229

Получаване на 4-хидрокси-1,1-диметил-бутил 1,1-диметилетилов естер на ER-(R*,S*)3—СИминобмсС2—хидрокси-1-(фенилметил)—

3,1—пропанедил)3 бискарбаминовата киселина (Съединение 229)

НО

Съединение 210Ь се превръща в посоченото като заглавно съединение 229 (бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 2.

т.т. ; 80 -- 84°С; [с03_о = -2.6° (с 0.2, СН»ОН).

Високочувствителна 1'1.8. (М + Н) * -- 588.3649 (грешка ppm - = 1.2.

Анал. изчислено за Β^κΗζ,^Ν-,Ο-ζ’Σ. 69 Н_а0:

С, 60.42 Н, В.61; N, 6.60 'Получено: 8, 60.46; Н, 8.22; Ν, 6.56.

Пример 230

Получаване на 2,3-дихидроксипропил 1,1-диметилетилов естер на [IS—(1R*,2S*,(R*)3-ЕИминобисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)+

377

3,1-пропанедилЗ3 бискарбаминовата киселина (Съединение 230)

(R) -2,2--Диметил-1,3-диоксан--4-метанол се превръща в посоченото като заглавно съединение 230 (бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат със съединение 48 се използва DMF).

т.т. : 151 -· 154°C (разлагане);

[4,3» = -5.3° (с--= 0.30, МеОН).

Високочувствителна 1*1. С. (FAB) :

Изчислено (М+Н)* (за Ся^Н^ЬМЗ») = 562.3128;

Отчетено (|*1+Н)* - 562.3147, грешка = 3,4 ppm

Анализ за Css^H^asNasO»·1.31 Н_а0:

С, 59.51 Н, 7.86; N, 7.48

Получено: С, 59.19; Н, 7.47; N, 7.18.

Пример 231

Получаване на 2,3—дихидроксипропил 1,1—диметилвтилов естер на СIS-(1R~,2S*,(S*)3-СИминобисС2-хидрокси-1-(фенилметил)-

3,1-пропанедилЗ3бискарбаминовата киселина

I

(S) диоксолан-4-метанол се превръща в посоченото като заглавно съединение (Бяло твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение ISO (за свързване· на р-нитрофенил карбонат със съединение 48 се използва DMF).

т. т. : 157 “ 160°С; ЕоСЗ» = -8.7° (с= 0.31, МеОН) . Високочувствителна ΙΊ. С. (FAB) :

Изчислено (М+Н)- (за Ο^^Η^αΝοΟ») = 562.3128;

Отчетено	(М+Н)* = 562.31	Z / 5	грешка	= 0.2	ррго
Анализ за	* о«	4L-	Н_и0:
	С, 61.13	И,	7.77;	N, ’	7.38
Получено:	С, 60.94;	н,	7. Ь2;	N, '	7.57

Пример 232

Получаване на 1,1-диметилетил 2-хидрокси-1,1—диметилпропилов естер на Е IS-(1R*,2S*),(R*)3-[ИминоБисЕ2-хидрокси-1— (фенилметил)-3,1—пропанедилЗ3 БискарБаминовата киселина (Съединение 232d) (а) Съединение 232а.

EtO^Y⁰» OSIMe₂f-Bu

Към разтвор» на 0.5 г (0.48 мл, 4.23 ммол) (8)-Етил~ лактат в 8.5 мл СН₂С1₂ при 0°С последователно се добавят

379

1.13 мл <1.2 екв. 5.07 ммол) 2,6-ди-трет-бутилииридин и 1.16 мл <1.2 вкв. , 5.07 ммол) трет™бутилдиметилсилил трифлат.

Получената смес престоява 1 час при 0°С, добавят се Et®0 и ΙΝ-на НС1 и срганичният слой се промива с Н^О, наситен WaHCDis и със солен разтЕ<ор. Получените екстракти се изсуша.....

ват (MgSCU), изпаряват се до сухо под вакуум и полученото сурово течно вещество се прочие: т в а чрез Бърза колонна хроматография <колонка 25мм х 7, елуиране с 27. EtDAc/хексан и след това с 5Х EtOAc/хексан). Получава се 0.89 г <907.

W добив) съединение 232а (Безцветно твърдо вещество).

(Ь) Съединение 232Ь.

_н<Хг^сНз

OSIMe₂f-Bu

Съединение 232а се превръща в съединение 232Ь съгласно процедура, ана/югична на използваната в пример 149с.

(с).Съединение 232с.

Ph / О ^Н ОН н OSIMe₂t-Bu

Съединение 232Ь се превръща в съединение 232с съгласно не на съединение 147b (i) в съединение 1470 д ву ет апна пр оцeg у р а, аналогична на използваната за превръщаI............—

3δΟ.

Съединение 232с се превръща в съединение 232d (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 162.

т.т. : 129 -- 131°С (размекване при 90°С)

ЕеОЗ» = -20.9° (с 0.32, МеОН).

М. С. : FAB + йони: (М-Ж) = 574.

Анал. изчислено за С.^гЩЖ^О-т^О. 15 Н«0:

0, 64.59 Н, 6.27; N, 7.29

Получено: 0, 64.47; Н, 6.25; 14, 7.41.

Пример 233

Получаване на 2-хидрокси-1,1-диметилетилов естер на E1SС1R*,2S*(2S~,3R~)3 3—ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е(1,1—Диметилетокси)карБонилЗ— аминоЗ-2—хидрокси—4-(4-хидроксифенил)БутилЗ аминоЗ-2— хидрокси-1—(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 233с) (а) Съединение 233а.

BOCHN

OSiMe₂t-Bu

- Съединения 19 и 161d взаимодействат съгласно процеду381 ра, аналогична на използваната в пример 143 \и.згмзлзват се i ••-Рг-,τΝΕ/t и DMF) и се ι ιγ·λ'г ιλι т· съединение 233 а.

(Ь) Съединение 233Ь.

Н НО ТСОС ин Н

Съединение 233а се превръща в съединение 233Ь съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 162.

(с) Съединение 233с.

Съединение? 233Ь се превръща в съединение? 233с (бяло твърдо вещество) , добив 287., съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 21.

т.т. : 135 -- 137°С; = -4.9° (с 0.55 MeDH).

Високочувствителна М. С. : (М-Ж)* 576.3290*

Анал. изчислено за C»oHas>N.-sDc»:

С,-62r59 Н, 7.88; N,7.-30

Получено: С, 62.20; Н, 7.86; N, 7.38.

Пример 234

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S—

382

E1R*,2S*(2S*,3R*),(R*)33-E3-EЕЗ-ЕЕЗ,3-Диметил-2(формиламино)-1-оксобутилЗ амино]-2-хидрокси—4-фенилБутил!— аминоЗ-2—хидрокси-i-Eфенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 234с) (а) Съединение 234а.

BocNH

Ph

Към смес от съединение 88Ь (286 мг, 0.414 ммол) и i-Pr_raNEt (94 мкл, 0.538 ммол) в '2.5 мл сух DMF’ при 0°С се добавя 9-флуоренилметилхлороформиат (124 мг, 0.48 ммол). Получената смес се разбърква 1 час при 0°С и се добавя Н₃0, екстрахира се с EtOAc и екстрактите се промиват с наситен NaHCD» и със солен разтвор. Получената смес се изсушава нас; Na_aSO.» и се концентрира под вакуум. Чрез бърза колонна хроматография (колонка силикагел, елуиране с хексан/EtOAc 4:1 до 1:1) се получават 341 мг (907.) съединение 234а (Бяло твърдо вещество).

Тънкослойна хроматография (SiDa)R^ = 0.51 (СНС1₃ - МеОН 95:5 - РМА) .

(Ь) Съединение 234Ь.

BocNH

Смес от съединение 234а (341 мг·

0.3/4 ммол)

1.4~

383 циклохексадин (356 мкл) и 10% pd--C (40 мг) в 11 ма EtOH се разбърква 2 часа в Н® атмосфера. След 2 часа и след 4 часа последователно се добавят 25 мг 10% Pd-C. След общо 6 часа катализаторът се отстранява чрез филтруване· през къса подложка селит. Към получения Филтрат се добавят 90 мкл НОАс, сместа се? изпарява до с.ухо κι се гюлучавггт 308 мг амин ацетатна сол (бяло твърдо вещество).

Чрез добавяне на 46 и кг, ледено изстудена As»0 се получава мравчен ацет анхидрид.

Разтворът «=·.

часа при 50°С. Полученото вещество

THF и полученият разтвор? се добавя към ледено изстуден разтвор? на 308 мг амин ацетатна со/\ в 2 с:·

THF. Сместта се разбърква 1 час при 0°С и още 15 мин при стайна температура. Получената реакционна смес се разделя между H«D и EtOAc, органичните екстракти се промиват със солен разтвор и се» изсушават (На_я80х>). След концентриране под вакуум и обработка чрез препаративма високоефективна течна мроматография (колонка Nova-Pak HR силиций 60А, елуиране с 60%-ен разтвор на EtOAc в х екс ан) се получаЕ<ат мг

W=’ (41% добив, в два етапа) от съединение 2346 (Бяло твърдо вещество) .

Тънкослойна мроматография (8i0»>R* = 0.17 (СНС1.-3 - МеОН 95:5 - РМА) .

(с) Съединение 234с.

Към разтвор) на съединение

мг ,

ммол) в

2.7 м/\ сух CHssCl» се добавя пигиаридин <132 мкл, 1.34 ммол)

Получената смес се разбърква 1.5 часа» при стайна температура. Концентрира се под вакуум и чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране е СНС1 я-МеПН НН^ОН s 99s Is 0.1 go

92:8:0.8), последвано от стриване на прах с СНС1я~хексан се получават 84 мг (94л добив) от посоченото като заглавно съединение 234с (бяло твърдо вещество).

т.т. : 166 - 168°С; LoUJo = -23.8°, [']4з_Дсн_в,= -54.8° (с 0.21, МеОН).

М. С. (FAB)s 585- (М + Н)*.

Анал. изчислено за (;_3alU^Nz,(j_AeO. 34Н_а0:

С, 64.93 Н, 8.46; 1'4, 9.47

Получено: С, 64.99; Н, 8.20; N, 9.41.

Пример 235

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R-,(Е)]]]-ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)карбонил! амино]-2-хидрокси-6—(4-хидроксифенил)-5-ксенилЗамино]-2—хидрокси-1-(фенилметил)пропил! карбаминовата киселина (Съединение 235е) (а) Съединение 235а.

N

SMe

Съединение 235а се получава съгласно процедура по

Ορροί zer et al . , Tetrahedron Lett. , 30 (44), 6009 (1989).

3^5 (b) Съединение 235b.

OSIPhjt-Bu

Към охладен go -78°С разтвор на n-BuL.i (4.4 мл, 11 ммол, 1.5М-КН разтвор в хексан) в 25 мл сух THF се добавя разтвор на съединение 235а (3.77 г, 10.0 ммол) в 15 мл сух THF. Получената смес се разбърква 1 час при -78°С, след което на капки (в просуьлжение на 10 мин) се добавя разтвор на 4-трет- Бутмлс;ифйнилсилилоксицинамил Ьромид (Young et.

al., J. Med. Chew., 35, 1702 (1992)); 6.8 r,‘ 15.0 ммол) в 10 м/ч Is 1 IMF —I IMF А. След това се добавя и- Е)д_лМ1 (2и0 мг) и за .2 часа температурата на сместта се повишава от -78°С до стайна температура. Получената реакционна смес отново се охлажда до -20°С и се добавя Н₃8. Екстрахира се c.EtDAc и събраните заедно екстракти се промиват с Н₃8 и със: солен разтвор, след което се изсушават над· MgSO^. Полученият остатък: се концентрира под вакуум и се получава мазен остатък, който се пречиства чрез Бърза хроматография (силикагел, елуиране с 10:1 хексан-хлороформ до 100% хлороформ). Получават се 5.2 г (697. добив) от съединение 235Ь (Безцветно мазно вещество, което след престояване се втвърдява).

(с) Съединение 235с.

звб ο

OSlPhjt-Bu

Към разтвор на съединение 235Ь (14.7 г, 19.7 ммол) в

280 мл THF и 125 мл DME се добавя ΙΝ-ен разтвор на НС1 (1.25 мл). Получената хомогенизирана смес се загрява една нощ при 40°С, доБавя се Н_я0 (200 мл) и със 61М--на КОН се настройва pH 12.Получената смес се екстрахира с EtOAc и събраните заедно органични екстракти се промиват с Н^О, с наситен NaHCO», със солен разтвор и се изсушават над 14а_я80л». След изпаряване? на разтворителя при понижено налягане се получават 13.9 г непречистен амин (Белезникаво пенооБразно вещество), което се използва Без допълнително пречистване.

Към охладена до 0°С суспензия на непречистения амин (13.9 г) в 85 мл сух CH_SCN се добавя ди-трет-Бутил дикарБонат. Получената реакционна смес се разбърква една нощ при ***· стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и полученият остатък се пречиства чрез Бърза хро— матография (силикагел, елуиране с хексан/EtDAc : 4:1). Получават се 13.7 г 14-Вос карБамат (Белезникаво пенообразно вещество).

Към охладен до 0°С разтвор на L:iUH.H_aO (1.5 г, 36.8

ммол) в НиО	(36 мл) се	доБавя 30а	~ен разтвор? Н_:	-.4ь-	(11.3 мл,
110 ммол). ! 5 ι ; t	Получената	смес се раз	Б ь р к в а	1 час	< \|ри	0°С и се
добавя към	охладен до	0°С разтвор	на получения	ПО”	горе 14-Бос
карБамат (1	3.7 г· , 18.4	ммол) в 38	0 мл смес 3: 1	THF	оьо.
Получената	реакциопна	смес се раз	Б ь р) ква	15 ми11	При	0°С и се

----------------------I-.....—

307 добавя i.5N-en разтвор на Na»SO₃ (85 мл) . Сместта се разбърква още 30 мин, след което се подкислява до рН=2 с 31Ч-ен разтвор на НС1 и се- екстрахира с EtOAc. Събраните заедно екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се над

Νη»50α и се концентрират йод вакуум. Чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране с СНС1₃-МеОН-ЕСОН 95:5:1) се получават 7.74 г (77% добив) от съединение 235с (Бяло твърдо вещество) .

Съединение 235d.

BocNH

OSIPhjt-Bu

Съединение 235с се превръща в съединение 235d съгласно процедура, аналогична на използваната за получаване на съе ди нение 17 5 б.

(е) Съединение 235е.

.Съединения 235d и 16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за синтезиране на'съединение

4Ь и се получава посоченото като заглавно съединение 235е (Бяло твърдо вещество).

3Βδ·

112^,:,С; £о6] _о •Ц .6° (с 0

МеОН).

М.С. (FAB)

(14 + Н)⁴.

Анал. изчислено за СжаЩ^М^О-х^О. 82 Н»0:

С, 64.00 Н, 8.05; N, 6.85

Получени; С, 64.15; Н, 8.05; N, 6.85.

11ример 236

Получаване на 2—(формиламино)-1,1-диметилетил 1,1 — диметилетилов естер на С18-(1В*,28*)3-СИминобисС2-хидрокси1—(фенилметил—3,1—пропанедилЗ3 бискарбаминовата киселина (Съединение 236Ь) (а) Съединение 236а.

Ш®·

Съединение 216d взаимодейства с формилоцет алдехид в

THF съгласно процедура, аналогична на описаната е< пример 129 и се получава съединение 236а.

(Ь) Съединение 236Ь.

Съединение 236а се превръща в посоченото като заглавно съединение 236Ь (бяло твърдо вещество) съгласно процедура.

— '#

3-39.

аналогична на използваната в пример 21. Полученото вещество се пречиства чрез високоефективна течна хроматография (оБратна фаза, колонка 19x300 мм С18, елуиране при плавен градиент 30:70 А: В до 80:20 А: В; А - 9071 СН»ОН/Н»О + 0.057. IFA; В = 107. Cf Ι^ϋΗ/Η^Ο -» 0.037. If н) . Полученото Бяло пенсуоБразно твърдо вещество се лиофилизира от СН^ОН/НжО.

т.т. : 78 - 81°С; £«4/3 ,> = --7.8° (с 0.2,СН-,0Н).

Анал. и зчислено за 1..--. HzkJ'U(,Ъ · 1.89 8-.(,1:

С, 59.98 Н, 8.08; N, 9.02

Получено: С, 60.45; Н, 7.73; , М, 8.55.

Пример 237

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S— £1R*,2S*£2S*,3R*(транс)3 3 З-ЕЗ-Е£3-££(2-Дихидро-2-хидрокси1Н-инден-1—ил)карБонилЗ аминоЗ-2—хидрокси-4-фенилБутил! — аминоЗ-2-хидрокси-(фенилметил)пропил! карБаминовата киселина (Съединение 237с) (а) Съединения 237a(i) и 237а(ii)

237a(i) 237a(ii)

Към охладена до 0°С смес от NaBI-Li (230 мг, 6.08 ммол) и воден разтвор EtOAc (30 мл, 957.) се добавя 1-карбоетокси2--инданон (0.62 г, 3.03 ммол, получен по J. Chem. Soc. , 121, 1562-1571 (1922) ). След разбъркване в продължение на 1 час се добавя твърд NH<C1 и получената смес престоява докато достигне стайна температура. След 2 часа последователно се добавят още твърд NfUCl (440 мг, 8.22 ммол) и NaBl-Ц (59 мг,

390

1.56 ммол). В следващите 11.5 часа периодически се добавят допълнителни количества Nl-UCL <995 мг за 11.5 часа) и след това NaBl-U <573 мг, за 11.5 часа). Получена та смес се изпарява под вакуум и остатъкът се суспензира в наситена МЩС1 , след което се екстрахира с EtOAc. Събраните заедно органични слоеве се изсушават WMassSCU) и летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученото маслообразно вещество се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, колонка 3x20 см, елуиране с EtOAc:СН_ЯС1_s /1, 2,3 и след това с 57. EtOAc/') Получават се съединения 237а (i) и 237а (ii) (350 мг, съотн.

3:2, отчетено с ^ХН >1. М. Е. , 567. добив), Безцветно маслообразно вещество.

<Ь) Съединение 237Ь.

Към чисти съединения	237 a (i)	и 237а	(i i) (350	мг,
1.70 ммол)	се	добавя	IN-ен	разтвор	на NaOH	<3 мл,	т;	ммол).
След 1 час	: се	добавя	IN-ен	разтвор	на НС1	( ’Т ci К cl Ч	че	pH на

разтвора» да» достигне рН=1). Полученият разтвор се екстрахира» с: Et.»O, събраните заедно органични слоеве се изсушават над Ма»₃5С>А и се концентрират гюд вакуум, при което се получава мазно твърдо вещество. Полученият остатък се разтваря в горещ EtOAc, разрежда се с горещ пентан и се оставя да се охлади Бавно. След това разтворът се разбърква една нощ при -•20°С, полученият твърд остатък се стрива двукратно на прах със студена смес пентан/EtOAc (4:1) и след изсушаване под

391 вакуум се получава съединение

37Ъ (2:19 мг, 727· добив), слаБооранжево твърдо вещество.

(с) Съединение 237с.

смес 1ϊ1 на диастереомери при . )

Съединения 237Ь и 54 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната в пример» 55 (използва се само

DMF) и се г	1 о л у ч а в а с ъ е д и н е н и е 2. 3 7 с	(безцветно	твърдо
вещество).
т. т. :	(свиване при	141°С> раз	лагане при	161 - 165°С;
£ г>	-- 1.0. 7 ° (с 0 .	412, НО Ас)	•
м. с.	(СI) : 604 (И ч-	Н) .
Анал.	изчислено за	8₃₌₅Ηζ»«Ν₃0λ,	• 0.51 Н₂П:
	С, 68.58	Н, 7.	57;	Ν, 6.86
Получено: С, 68.53;	Н, 7.	41 ;	Ν, 6.91.
		Пример	238
Получаване на 1,1	-диметилетилов естер	на £15-

С(2S*,3R*)33—£3-£ЕЗ-£С2-СЗ—(2-Бензимидазол)пропоксиЗ—

3,3—диметил—1-оксоБутилЗаминоЗ-2—иидрокси—4—фенилБутилЗ— аминоЗ-2~хидрокси-1—(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 238е) (а) Съединение 238а.

3?2

ТрифЛат на 4--пенген-1-ол, получен чрез добавяне на 5.5 мл ( ммол) трифлик анхидрид в 50 мл СНжС1», в продължение при температура --10°Ссе добавя към разтвор на ι- <30 ммол)

4-пентен-1-ол и мл (45 ммол) ииридин в 150 м/ч 1 _а завърши, студената реакци опна смес: се промива два пъти с lN-ен разтвор на НС1, два пъти със:

с олен разтвор, с наситен разтвор на NaC0₃ и два със с: олен ра зтвор

Иолччепият разтвор се изсушава (Мд8Щ) , р а зт в ор и т еля т се? изпарява и се получават 6.6 г (приети 30 мм ол, 100X) от трифлата (бледожълто масло), което се използва непосредствено в следващия етап

При стайна температура, към суспензия на

1.7 г (15 ммол) на 35Х КН суспензия (промита с хексан) в мл THF, на капки» се до Бавя разтвор на 4.8 г (13 ммол) от съединение

106 а в

След 2 часа полученият разтвор се охлажда разрежда се със 75 мл DMF и към получения разтвор се добавя разтвор на прясно приготвен и охладен (~78°С) разтвор на 4-пентен-1 -ол триф/чат в 10 ма THF. След разбъркване в продължение на 0.5 часа при 0°С и още 1 час при стайна температура, реакционната смес се разрежда със. солен разтвор и се екстрахира два пъти с: Et»0. Получените екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (MgSCU) и разтвори телят с е и зпаряв а

Полученото маслообра но вещество се ripeх р о м а т ο ι р а ф и я < 4 00 с м^:3 килон ка силикагел, елуиране с 25Х--ен

СН®С1 ж/хексан) и се получават 2,9 г (Ь1Х д оБив) с ъединение

238а (безцветно' течно масло)

393.

(b) Съединение 238b

Разтвор на 1.7 r (4 ммол) съединение 238а, 1!9 г <12 ммол) KMnOz, и 75 мг n-Ikt^Nbr к смесени 20 мл толуол, 20 мл Η»0 и 4 мл НОАс се разбърква в продължение на 2 часа. Към получената гъста смес при непрекъснато разбъркване се добави наситена MaHSlJ.-.:, докато реакционната смес стане безцветна. Получената суспензия се екстрахира с. EtOAc и събраните заедно екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се?

(MgSOzi·) и разтворителят се изпарява. Полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза хроматография (125 см³ колонка силикагел, елуиране с: 25% EtOAc/хексан) и се получава 1.1 г (62% добив) съединение 238Ь (безцветно течно масло).

(с) Съединение 23Вс.

(2 ммол) от съединение 238Ь

0.42 мл (3 ммол) EtssN и 10 мл

THF, при температура -10°С на ммол) :i. - бу т и л х л ор οψοр ми ат.

След 0.5 часа към получения разтвор мг (2.5 ммол) о-фениленедиламин в 5

270 мл THF. След 1.5 часа и при -10°С,реакционната смес се? разрежда с EtOAs и се? промива с НиО, с наситен NaHCtl.·» и със солен разтвор, изсушава се (MgSOz,) и разтворителят се изпарява. Получава се бяло пенообразно вещество, което се разтваря в 25 мл НОАс и получе

394 ният разтвор се нагрява 3.5 часа при 65°С. След охлаждане разтворът се изпарява до сухо. Полученият остатък се смесва с EtOAc, промива се с: наситен разтвор IMaHCD» и със солен разтвор, изсушава се и разтворителят се изпарява. Полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография < колонка 125см^;з силикагел, елуиране с 1007. EtOAc) и се получават 266 мг (44% добив) от съединение 238с (твърдо пенооЬразно вещество) .

(d) Съединение 238d.

мг (0.27. ммол) от съединение 238с се превръща в съответен алдехид по процедура, аналогична на описаната в

пример?	191 с. Към разтвор	на 50 мг	ОТ	междинния	алдехид в 0.5
мл THF	и 0.9 мл <1.8 ммол) 2М-ем	TFIF-	paзтвор на	'2-метил-2-
бутен	на капки се добавя	разтвор	на 2	!3 мг (0.2	ммол) натриев
хлорид	в 0.5 мл ацетатен	буфер? с	р 3.	95. След 1	час реакци-

опната смес се изпарява ди сухо и полученият остатък се разтваря в 1 мл наситен £<оден разтвор на твърд натриев хлорид. Чрез добавяне на HOAc pH на разтвора се настройва до рН=5.0. Полученият разтвор се екстрахира с EtOAc и събраните заедно органични слоеве се? промиват еднократно с минимално количество солен разтвор, изсушават се (MgSLU) и разтворителят се изпарява. Полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза хроматография (15 см³ колонка със силикагел, елуиране с 57.,

107. и 20 7. МеОН/СНС 1_в) и се получават 35 мг (457. добив) от съединение 238d (бяло твърдо вещество).

395 (е) Съединение 238е.

(смес 1:1 от uviHi ι ореомери при *)

Съединения 23Вс1 и 54 взаимодействат по процедура, аналогична на описаната в пример 93f ‘•Ш*¹ и се получава посоченото като заглавно съединение 238е (твърдо пенообразно вещество) - като смес 1:1 от диастереомери.

Високочувствителна М.С.

(М + Н)* * 716.4375;

измиелено: 716.43В7

Анал.

изчислено за CAiHs-zNaO^^HaO (733.9):

С, 67.09 Н, 8.10;

Получено: С, 67.01;

Н, 8.00;

N, 9.54

N, 9.21.

Пример 239

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер А на C1SЕ 1R* , 2S* (2S* , 3R* ) 3 3-Е З-Е Е 3-Е Е(5 ,5-Диметил-2-оксо-4 оксазолидинил)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил) карбаминовата киселина (Съединение 239d) (а) Съединение 239а.

НОгС N^Ph

0Н

Получава се суспензия на диметилакрилна киселина и

I

3?б натриев волфрамат вьв вода (0.67 мл/г киселина) и чрез доба.....

вяне на воден разтвор на Na(JH, pH се настройва до рН==6.5. При стайна температура към получената суспензия на капки се добавя 357.“ен разтвор Н»0» (4.1 мол екю. ) , като чрез допълнителни количества воден разтвор NaDH, pH се поддържа неизменно. След това получената реакционна смес се разбърква 1 час при 40°С, като едновременно се добавя Ma=»SO₃, който разгражда излишния перокис. Добавя се бензинамид (1.2 екю.) и получената смес се разбърква 2 часа при нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира частично и с: добавяне на концентрирана НС1 се настройва рН=6. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, полученото твърдо вещество 239а се отделя чрез филтруване и се промива със студена вода и EtOH (287. добив) .

(Ь) Съединение 239Ь.

^HQ?C

ОН

В продължение на 1 час (35°С) и в 4=» атмосфера, съединение 239а с:е разбърква в МеОН (10 мл/г) и F'd/C. След отделяне на катализатора чрез филтруване, реакционната смес се концентрира частично и се охлажда до 0°С. Добавя се разтвор на съединение 239а в ацетон (7 мл/г) и полученото твърдо вещество (съединение 239Ь) се отделя чрез филтруване? и се промива с ацетон (100% добив).

(с) Съединение 239с.

I

397

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 239Ь (1.33 г, 10.0 ммол) ί?· 12.5%-на КОН (37 мл) се добавя разтвор на фосген (1.93М) в толуол (11 . “7 мл) . Получената смес се разбърква 1 час. при 0°С и слоят толуол се отделя. Водният слой се промива с EtasO, подкислява се с 3N-en разтвор на НС1 до pH-З, концентрира се под вакуум и се получава твърд остатък, който остатък се екстрахира в горещ метанол (200 мл) и твърдото вещество се отделя чрез филтруване. Полученият филтрат се разделя между 57. KHSOa и EtOAc. Водният слой се екстрахира с горещ EtOAc,и събраните заедно органични слоеве се изсушават (Na»SD^> и се концентрирсзт. Получават се се 1 , ЗВ г (87% добив) от съединение 239с (бяло твърдо вещество).

(d) Съединение 239d.

Съединения 54 и 239с взаимодействат по процедура, аналогична на използваната в пример 93f, при което се получава съединение 239d (смес 1:1 с неговия диастереомер, съединение 240). След пречистване чрез високоефективна течна хроматография (S--10 018; 120А ODS; МеОН-Н_жО-ТЕА 60:40:0.1) се получава посоченото като заглавно съединение 239d (бяло твърдо вещество), което е по-бавно движещия се (по-бавно елуирания) и зомер.

398

т.т. : 108 - 110°С;

-5.0° (с 0.2, МеОН).

М. С. (FAB) : 585* (М + Н) *.

Анал. изчислено за С₃, Нх»х,14^8₃:

С, 63.68 Н, 7.58;

Получено: 8, 63.75; Н, 7.79;

14, 9.51

14, 9.51.

Пример 240

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер В на C1SE1R*,2S*(2S~,3R~)ЗЗ-СЗ-ЕСЗ-ЕЕ(5,5-Диметил-2-оксо-4оксазолидинил)карБонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-( фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 240)

Съединение 240 (по-Бързо движещият с:е изомер, Бяло твърдо вещество) се изолира чрез препаративна високоефектив**· на течна хроматография гю процедура, описана в пример 239.

т.т. : 120 - 122°С; СД.З» « -18.3° (с 0.25, МеОН).

М. С. (FAB) s 585* (М ·+ Н) *.

Анал. изчислено за C.₃iH^aN^0-7· 1.39Н_а0:

С, 61.63 Н, 7.70; 14, 9.27

Получено: С, 61.70; Н, 7.62; 14, 9.20.

Пример 241

Получаване на 1,1-диметилетил-2-хидроксиетилов естер на ER(R*,S*)3-ЕИминоБисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1— гчропанедил) 3 БискарБаминовата киселина

399 (Съединение 241c) (а) Съединение 241a.

OSiMe₂t-Bu

Бензоксиетанол се превръща в съединение 241 а по процедура, аналогична на) описаната) в пример 161 с.

(Ь) Съединение 241Ь.

OSIMe₂t-Bu

Съединение 241а се превръща в съединение 24lb по процедура, аналогична на описаната в пример 7.

(с)

Съединение 241с.

Съegинения 241b (бяло твърдо вещество) и 48 се превръщат в съединение 241с съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (в реакцията ва свързване на съединение 48 с р-нитрофенил карбонат от съединение 24lb като разтворите/·» се използва DI4F) .

т. т. : 168 - 172°С; 1 ' J_D = -8.3° (с= 032; МеОН) .

14. С. (FAB) : (14 + Н) * = 532;

Елементен анализ: (за С_авН₄₁ Ν-,Ο-χ ·0. 27 Η»θ)

Изчислено: С, 62.68

Получено: С, 62.69;

Н, 7.80;

Н, 7.68;

М, 7.83

14, 7.82.

................J- —

400

Пример 242

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)3З-ЕЗ-Е Е4—Е4-Е(2-Бензоксазолил) метоксиJфенил]—З-Е Е(1 ,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2хидроксибутил]амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 242)

Съединения 171а и 172 взаимодействат съ ι- ласно четири етапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 172 в съединение 178 и се получава посоченото като заглавно съединение 242 (бяло твърдо вещество).

т.т. : 145 - 150°С; '·= -21.7° (с 0.27, МеОН).

N. С. FA.B + йони: (М + Н) = 691.

Анал. изчислено за C.-5E>Hr,oNz,0s*l. 09 Н_я8:

С, 64.24 Н, 7.40; N,7.89

Получено: С, 64.16; Н, 7.14; N, 7.97.

Пример 243

Получаване на Е1R~,2S~(2S~,3R*)3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ-2хидрокси-1-(фенилметил) пропилЗ-№- Е(фенилметокси)карбонилЗL-валинамид (Съединение 243)

401

Съединение 54 и И-карБоБензилокси-к-аланин взаимодействат съгласно процедура, аналогична* на използваната в примсчр 55 (използва се само DMF) и се получава посоче-?ното като заглавно съединение 243 (Бяло твърдо вещество).

т.т. : 156 - 157°С; [<AJJ_D = -10° <с 0.10, МеОН) .

И.С. IONSPRAY + йон; (М + Н)* » 649*.

Анал. и зчислено за »1.39Н₌0:

С, 66.18 Н, 7.48; N,8.58.

Получено: С, 66.21;

Н, 7.47;

Ν, 8.55.

Пример 244

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S~(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(1,1-Диметилетокси)-карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси—4—Е4—ЕЗ-Е(2-Бензоксазолил)пропоксиЗфенил! БутилЗаминоЗ—2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил!

карБаминовата киселина (Съединение 244Ь) (а) Съединение 244а.

N

У-(СН₂)₃ОН

Разтвор на смес от о-аминофенол (2.5 г, 23 ммол), 4пентинова киселина (2.33 мл, 23 ммол) и р-толуолсулфонова

-· . ·, ’ . I I С . .·' ч ' киселина (1550 мг) в 50 мл толуол кипи под оБратен хладник 30 часа и водата от сместта се отстранява азеотропно. След

402 охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разделя между EtDAc и IN NaOH и органичният слой се промива с ΙΝ-ен разтвор на NaOH, с вода и със солен разтвор. Получе пата смес се изсушава над MgSO^, обезцветява се над активен въглен (Darco) и органичният слой се филтрува и се концентрира. Получават се 793 мг (207. добив) междинно течно вещество с жълт цвят, бензоксазол-2-проп-З-илен. В продължение на около 3 мин и при температура -78°С през разтвор на така полученото междинно вещество в 13 мл МеОН (492 мг, 2.8 ммол) се Барбутирг, озон. Реакцията се спира, когато изходното вещество се отдели чрез тънкослойна хроматография (EtDAc:хексан, смес 1:1) Получената реакционна смес се продухва с кислород, затопля се до -35°С и последователно се добавят 1.5 мл Н_а0 и NaBH^ <163 мг, 4.2 ммол). За 1 час получената реакционна смес се затопля до 0°С, като в същото време се добавя наситен воден разтвор на МН_АС1 (3 мл) . Неголямата час от МеОН се изпарява под вакуум и полученият остатък с е ра зделя между EtOAc и наситен воден разтвор на

MH^CL

Орг аничният слой се промива с наситен воден ΝΗ_Λ(ΐ1 със солен разтвор.

Остатъкът се изсушава над MgSO^, концентрира се и полученото вещество се хроматографира (силикагел, колонка 2.5x5 см, подвижна фаза EtOAc). Получават се 400 мг (81X добив) от съединение 244а оранжево твърдо вещество).

<Ь) Съединение 244Ь.

лоз.

Съединения 244а и 172 взаимодействат съгласно четириетапна процедура, аналогична на използваната за превръщани на съединение 172 с съединение 178 и се получава посоченото

като заглавно съединение	244Ь (бяло твърдо вещество).
т.т. : 121 - 126°С;	£А/3_ЗЛО = -3.6°	(с 0.48, МеОН).
И.С. (FAB + йони):	(М + Н) = 719.
Анал. изчислено за	8αοΗε,αΝαΟ®·1.28	Н₃0:
С, 64.75	Н, 7.68;	Ν, 7.55
Получено: С, 64.59;	Н, 7.43;	N, 7.71.
	Пример 245

Получаване на £1R*,25*(2S*,3R*)3*Ν-£3-££3-££(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ—2-хидрокси-1— ( фенилметил)пропилЗ—№-£ Е(1НЬензимидазол-2-ил-метил) метиламиноЗ карбонилЗ-1_-валинамид (Съединение 245d) (а) Съединение 245а.

CHfNMeH

Н

Към охладен до 0°С воден разтвор на метиламин (100 мл) се добавя бавно 2-хлорометил бензимидазол (6.0 г·, 36 ммол). След 1 час при 0°С получената реакционна смес се разрежда с Ня>0 и се екстрахира с CHs»Cl₂. Събраните заедно екстракти се изсушават (NaSCLi.) и разтворителят се изпарява под вакуум. Полученото сурово вещество се пречиства хроматографски (силикагвл, градиентно елуиране с 5 до 107. МеОН/СНаС!« +

0.1% МНаОН) и се получават 680 мг (12 добив) съединение 245а

404.

( Безцветно твърдо вещество) .

(Ь) Съединение 245Ь.

При 0°С към суспензия на L-валин метилов естер на х идрох лорид (1 г , 6 но пиридин (1.19 г, ί1.33 г , ό.6 ммол) .

ммол) в CHaCls» се добавят последовател.....

ммол) и р-нитрофенил-хлороформиаг

Получената смес се разбърква 2 часа при

0°С и един час при стайна температура. Получената реакционна смес се разрежда с EtOAc: и се промива с 1О’/.-ен КНБОа, с наситен разтвор NaHCO.-з, с Н_а0 и със солен разтвор. Органичният слой се изсушава (NaSO^»), концентрира се и се получава

1.4 г (807. добив) съединение 245Ь (светложълто твърдо вещество).

(с) Съединение 245с.

Разтвор на смес от съединение 245а (282 ммол), съединение 245b (518 мг, 1.75 ммол) и

3.5 ммол) в 9 мл сух СН^СП се разбърква е?дна мг , 1.75

Et»N (345 мг, нощ при стайна температура) . Летливите вещества се изпаряват, полученото сурово вещество се пречиства хроматографски (колонка сили.....

кагел, градиентно елуиране от 2 до 57. 1'1еОН/СН_жС1 =» + 0.17. NHaOH) и се получават 136 мг (247. добив) съединение 245с (Безцветно твърдо вещество).

405.

(d) Съединение 245d.

Съединения 245c и 54 взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 70Ь в съединение 70d (използва се само L>I^VIF; не се добавя М-метил морфолин) и се получава посоченото като заглавно съединение (безцветно твърдо вещество)

т.т. : 184 - 188°С (разлагане);

ЕАД» = -18.5° (с = 0.25, NeOH).

Високочувствителна N. С. (FAEO : (N + Н) * = 730.4292*;

грешка = 1.5 ppm.

Пример 246

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗ амюноЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропил]-№- (2метоксикарбонил)—З-метил-L—валинамид (Съединение 246Ь) (а) Съединение 246а.

В продължение на 5 мин и при 0°С към разтвор на <L>

трет-левцин <0.600 r

4Ο6.

, 4.57 ммол) във 21М--ен воден разтвор на

МаОН (2.80 мл) алтернативно се добавят на порции метил хлороформиат <0.388 мл, 5.03 ммол) и 2.0М-ен воден разтвор на NA8H (2.20 мл). Полученият разтвор се разбърква 30 мин при 0°С и 1 час при стайна температура. Водният разтвор се промива с Et.₌»fJ, подкислява се до рН=1 с ЗМ-ен воден разтвор на НС1 и се екстрахира с EtOAc. Събраните заедно органични екстракти се изсушават (NassSCU) и се концентрират под вакуум Получава се съединение 246а (0.867 г, s 1007» добив), безцветно твърдо вещество което без пречистване се използва непосредствено в следващия етап.

(Ь) Съединение 246Ь.

Към разтвор на съединение 246а (0.094 г, 0.496 ммол) и НОВТ.Н»0 (0.114 г, 0.744 ммол) в DMF (1.0 мл) се добавя EDC (0.095 г, 0.496 ммол) и полученият разтвор се разбърква 1 час при 0°С. Към този разтвор» последователно се добавят разтвор на съединение 54 (200 мг·, 0.451 ммол) в 1 мл DI'IF и N-метил морфолин (0.165 мл, 1.50 ммол). Полученият разтвор престоява до достигане на стайна температура и след това се разбърква 36 часа, като едновременно летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученият остатък се разделя между

507.-ен разтвор naNaHCO» и EtDAc. Събраните заедно органични екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се <Ν3»80α> и се концентрират под вакуум. Полученият твърд остатък с:е >:роматографира (силикагел /ЮОмл/, градиентно елуиране с 99:1:;0.1 до 90:10:1 разтвор СН_ЯС1_ж:меОН;MFUOH) и се получава съединение 256Ь <135 мг, 497. добив), бяло твърдо вещество.

т. т. : 153 - 156°С; ЕАД» = -16.1° (с 0.33, 14еШ) .

М.С. (FAB): (14 + Н) * = 615;

Елементен анализ (за Ся,»НюоЬиОт · 1.09 Н_я0) :

Изчислено: С, 62.48 Н, 8.29; N, 8.83 'Получено: 0, 62.48; Н, 8.06; 14, 8.83.

Пример 247

Получаване на Е1К*,25*,38*)3—М-ЕЗ—ЕЕЗ-ЕЕ(1,1—Диметилетокси)— карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1(фенилметил) пропилЗ-№- (2—метоксикарбонил) -L-валинамид (Съединение 247)

Съединение 54 и L-валин се превръщат в посоченото каго заглавно съединение 247 (бяло твърдо вещество) съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната в пример 246.

т.т. ; 202 - 205°С; 1<ЪЗ» - -33.3° <0.06, МеОН) .

Анал. изчислено за С_ая1 ·_ζ0ζ» ·0.28 Н«0:

С, 63.44 Н, 8.08; 14, 9.25

Получено: С, 63.51; И, 8.03; 14, 9.18.

I...............

408

Пример 248

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)]-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси) карбонил] аминоЗ-2->:идрокси-4—фенилбутил]аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил) пропил]-№-(1-оксопропил)L—валинамид (Съединение 248)

СН₂СН₃

Съединение 61 и пропионова киселина се превръщат в посоченото като заглавно съединение 248 (бяло твърдо вещество) съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52« т.т. s 222 - 225°С; Е<М_Ю ^а -28.5° (с 0.07, I'leDH) . Анал. изчислено за C₃sHnoN.«,CL»*0.64 Н_я0:

С, 64.95 Н, 8.47; IM, 9.18

Получено: С, 64.90; Н, 8.31; N, 9.23.

Пример 249

Получаване на ацетатна (2:3) сол на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-E3ЕЕЗ-Е Е(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]—2-хидрокси-4фенилбутилЗ-амино]—2-хидрокси—1- (фенилметил) пропил]-№—Е (1Нимидазол-2-илметокси)карбонил]-L-валинамид (Съединение 249с) (а) Съединение 249а

409 f(Ph)₃ но-сн_а

Към охладен до 0°С разтвор, съдържащ 1-тритил--2-формил имидазол <1.54 г, 4.55 ммол; J. Org. Chem., 43, 4381 (1978)) в смесени 12 мл THF и 12 мл EtDH, на порции се добавя NaBbU <300 мг, 7.93 ммол). След 45 мин студената (0°С) реакционна смес се залива с фосфатен Буфер с рН-4 и се екстахира с

СН«С1®. СъБраните заедно органични екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (MgSD^) и се концентрират под вакуум. Получава се 1.47 г съединение 249а (непречистено восъкообразно твърдо вещество, добив 957.) .

(Ь) Съединение 259Ь.

Съединение 249а и 61 се превръщат в съединение 2495 съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на съединение 61 с р-нитрофенил карбонат от съединение 349а се използва. Et.r-.IM) .

(с) Съединение 249с.

410

Съединение 249b <250 мг, 0.275 ммол) се разтваря в смес dt :·. мл абсолютен EtOH и 12 мл НОАс. Получената редакционна смес се нагрява в запушен съд 3.5 часа при 40°С, след което се концентрира под вакуум и се стрива на прах със смес

СН_аС1₂/хексан. Получава се посоченото като заглавно съединение 249с <180 мг, добив 837.), бяло твърдо вещество.

т.т. : (размекване при 129°С)	, 135 - 152°С;
3 „ = ч-1.2° (с	0.2, МеОН);
М. С. (FAB): (М +	Н)* == 667*..
Елементен анализ:	С-ляНяоПлО·? ·	1.5С_яНа0я-1.8	Н_а0:
Изч ислено: С,	57.82	Н, 7.61;	N, 10.65
Получено: С,	57.77;	Н, 7.27;	N, 11.04.

Пример 250

Получаване на t1R*,2S*(2S*,3R*)3-№-E3-(1,З-Дихидро-З-оксо2Н-индазол-2—ил) — 1-оксопропилЗ-Ь1— С3~Е СЗ-Е [(1,1диметилетокси)-карбонилЗ аминоЗ—2-хидрокси—4-фенилбутилЗ— аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ-Б-валинамид (Съединение 250е) (а) Съединение 250а.

Към разтвор на 0.380 мг· (16.5 ммол) метал Na. в 25 мл анхидриден EtDH се добавят 2.01 г (15.0 ммол) индазолинин.

Получената суспензия се нагрява 15 мин под обратен хладник и едновременно равномерно се добавят (15 мин) 1.9 мл (16.5 ммол) Бензил хлорид. Получената реакционна смес се нагрява 7

411 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура, концентрира се под вакуум и полученият остатък се? разрежда със 150 мл IN NaDH, след което се екстрахира с Et®0. Водният слой се подкислява до рН=5 с НОАс и след това се екстрахира с Eta>D. Получените EtaO-екст рак ти се изсушават (NaaSO.·,), филтруват се и се концентрират под вакуум. Полученото твърдо вещество се прекристализира от Н_ж0/Ме0Н и се получават 990 мг <297. добив) съединение 250а.

(Ь) Съединение 250b (i)

О

250b(ii)

250b(i)

Към разтвор на 0.253 мг <11.0 ммол) метал Ма в 20 мл анхидриден EtOH се добавят 2.29 г (10.2 ммол) съединение 250а. Получената смес се нагрява 15 мин под обратен хладник и едновременно равномерно се добавя (в продължение на 10 мин) 1.13 мл (12.0 ммол) разтвор на 3-бромопропанол в 5 ма толуол» След 4 часа се добавят още 0.3В мл (1.1 ммол; 21%-ен тегловен разтвор в етанол) натриев етоксид и Ο. 1 мл 3бромопропанол. Получената смес, се нагрява 2 часа под обра тен хладник и след това се разбърква 12 часа при стайна температура. Охладената смес се? концентрира под вакуум и полученият остатък се разрежда със 150 мл 1N—на NaOH. Така получената смес се екстрахира с EtaO, екстрактите се промиват с изсушен (Ma^BOz,) солен разтвор, филтруват се и се концентрират под вакуум. Чрез Бърза хроматография (силикагел, елуиране с 1050% EtOAc/СН_5вС1 = и след това с 5% СН»0Н/СН»С1 а) се получа412 ват 634 мг <227. добив) съединение 250а (i) Е тънкослойна хроматография R._r. =0.10 (107. Е1 iJAcL H₃L1 ₃) 3 и 2 г съединение

250b (ii) £ тънкослойна хроматография R-r =0.37 (107.

EtOAc/CH»Cl_а)3.

(с) Съединение 250с.

Към разтвор на 200 мг (0.708 ммол) от съединение 250Ь (i) в 3.5 мл сух DMF се добавя 1.03 г (2.73 ммол) пиридиниев дихромат. Получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура, след; което се излива в смес 1:1 Н_а0/солен разтвор (100 мл) и се екстрахира с Et_aO. Органичният слой се изсушава (Ма₃Е>0.а> , филтрува и се изпарява под вакуум. Получават се 130 мг (627. добив) от съединение 250с.

(d) Съединение 250d.

Към разтвор на 238 мг (0.439 ммол) съединение 59, мг (0.439 ммол) съединение 250с и 119 мг (0.88 ммол) НиЕТ в

2.5 мл сух DMF при 0°С се добавят 93 мг (0.483 ммол) EDCI.

Получената смес се разбърква 3 часа при 0°С и още 18 часа при стайна температура, след което се концентрира под

413 вакуум. Полученият остатък се разрежда с EtOAc и се промива с наситен NaHCD», с Н_в0 и със. солен разтвор. Органичният слой се концентрира гюд вакуум, пречиства се чрез бърза хроматография (силикагел, 2-107. СН.яОН/СН_яС1 _а с 1.0 NH^OH) и се получават 265 мг от съединение 250d Е747. добив- (887. пречистено чрез високоефективна течна) хроматография)!.

(е) Съединение 250е.

Разтвор на 185 мг (0.225 ммол) от съединение 250с1 в 12 мл’горещ МеОН се охлажда до стайна температура и се обработва със 100 мг 107.-ен Pd/C. Получената реакционна смес се разбърква 24 часа в Н_я атмосфера, след което се добавят още 100 мг 107.-ен Pd/C и получена та смес се разбърква още? 12 часа в В» атмосфера. Така получената смес се филтрува, промива се с горещ МеОН и се изпарява под вакуум. От получения остатък чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране с СНжСН/СНжС! S8 и след това с 3-107. CH«DH/CHa»Cl as + 0.3-1.07 ΝΗζ,ΟΗ) се получават 81 мг (497 добив) от посоченото като заглавно съединение 250е (безцветно твърдо вещество.

т.т. : 187 - 192°С (разлагане);

[<!,:> = -22° (с 0.32,СНя0Н) ; М. С. : 543 (М ·+· Н)*.

Елементен	анализ: за	(. 4оИвоН<«,0f ,	0. 3	2 Н-Т1) :
Изчислено:	С, 65.21	Н, 7.48;		N, 11.41
Получено:	С, 65.31;	Н, 7.53;		N, 11.31.

414

Пример 251

Получаване на 1,1-бис(хидроксиметил)етил 1,1—диметилетилов естер на CR—(R*,S*)J-СИминобисС2-хидрокси-1-(фенилметил)3,1—пропанедил)2 бискарбаминовата киселина (Съединение 251d) (а) Съединение 251а.

Съединение 251а се получава гю метода на Curran et.

al., Synthetic Coinm. 20, 3775, (1990).

(b) Съединение 251b.

бензйодоксол-3 <1Н>-он>

(3.8 г, 8.96 ммол) в 10 мл сух СН_ЯС1_Я се добавя трет.-ВиОН <0.929 мл, 9.856 ммол). Получената смес се охлажда до 0°С и се добавя разтвор на съединение 251а (1.434 г, 4.48 ммол) в 5 мл СН_ЯС1_И. Така получената смес се затопля до стайна температура и се разбърква 2 часа, след което се разрежда със 74 мл EtOAc и се добавят 90 мл смес 1: 1: 1 от н а с и т е н N а Н С 0 _а / 10 % - на N а => S0 _а 7 с о /\ е н р а з т в ο р. Π о/х у ч е -пата смес стз разбърква енергично в продължение на 1 час, слой се промива със и се концентрира. Суродвете· фази с:е разделят и органичният солен разтвор, изсушава се? <Na_=;S0x,) вият остатък се пречиства чрез бърза хроматография (силиций, стъпково градиентно елуиране с хексан до 507. EtOAc/хексан) и

415 се получава съединение 251Ь (0.775 г, 547. добив), безцветно течно масло.

(с) Съединение 251с.

t-BuMejSIO

OSIMejt-Bu

Към 1.95 мл (2.681 ммол) 1.4М-ен разтвор на MeL.i в

EtjeO се добавят 5 мл THF. Полученият разтвор се охлажда до -78°С и бавно се добавя разтвор на съединение 251Ь (0.775 г,

2.437 ммол) в 5 м/s THF. През интервали от по 1 час се добавя още 1 мл Mel.i-разтвор и получената смес Бавно се затопля до -40^<:>С. След още един час реакционната смес се охлажда чрез добавяне разтвор на 0.4 мл HDAc в· 5 мл THF , затопля се до .стайна температура и се разрежда с: Н_я0. Получената смес се екстрахира с EtDAc, екстрактите се промиват с наситен разтвор на NaHCD» и със солен разтвор, изсушават се и се концентрират. Полученото сурово вещество се прсччиства чрез Бърза хроматография (силикагел, елуиране при стъпков градиент с хексан до 757. EtDAc/хексан) и се получава съединение 251 с (0.475 г, 587» добив) , Безцветно течно масло.

(d) Съединение 251d.

Съединения 161а и 251с взаимодействат съгласно пететапна процедура, аналогична на използваната за превръщане

416.

на съединение 161с в съединение 162 (за свързване на р-нитрофенил карбонат от съес]инение 251с със съединение 161а се използва Ε1»Ν> и се получава посоченото като заглавно съединение 251с1 (белезникаво твърдо вещество).

Е<исокочувствителна М.С. (М+Н)+ = 576.3205 ( =.2ррт)

Пример 252

Получаване на 2-флуоро-1,1-диметилетил 1,1-диметилетилов естер на CIS—(1R*,2S*)]-ЕИминобисЕ2-хидрокси-1-<фенилметил)3,1—пропанедил]] бискарбаминовата киселина (Съединение 252d) (а) Съединение 252а.

Съединение 48 и 2-метил-1-флуоро-2-пропанол (Bergman

J. Chem. Soc., 2259, 1958) ) се превръща в съединение 252а съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в 149е.

(Ь) Съединение 252Ь.

OEt

417

Съединение 252а с.е превръща в съединение 252Ь по процедура, аналогична на използваната в пример

140 а.

Съединение 252Ь се превръща в съединение 252с по процедура а н а л о г и ч н а н а и з π о л з в а н а т а в п р и м е f :> 2.1 .

Съединение 252с се превръща в посоченото като заглавно съединение 252cJ (бяло твърдо вещество) по процедура, аналогична на използваната в пример 140е (с тази разлика, че реакцията протича 18 часа при стайна температура и кипенето под обратен хладник продължава 2 часа) .

т. т. ; 174 - 176°С; LoL.1» = -6.0° (с 0.2, СН₃ОН) .

Анал. изчислено за L.₃oHz,ziN₃8aF* 1« о9 Н₂0:

С, 64.15 Н, 7.90; N,7.48; F, 3.38

Получено: С, 63.99; Н, 7.96; М, 7.81;. F, 3.35

418.

Пример 253

S'

Получаване на 1 , 1— димети/\етил(4—фенил-1Н— имидазол— 2-ил) — метилов естер на CR-(R*,S*)1-СИминобисС2-хидрокси-1(фенилметил)-3,1-пропанедил бискарбаминовата киселина (Съединение 253е) (a) Съединение 253а.

<yO и

I

CPh₃

Разтвор на 4~фенилимидазол (2.5 г,17.3 ммол) и трити,л хлорид (4.8 г, 17.2 ммол) в смесени ацетон (37 мл) и Et₃N (2.9 мл, 20.8 ммол) се разбърква 3 часа. Получената смес се концентрира, разтваря се в CH»C1₃, промива се с Н»0 и със солен разтвор, изсушава се (Νβ»80„) и се концентрира. Полу.....

ченето вещество се кристализира, изсушава се под вакуум и се получава съединение 253а (6.49 г, 977. добив, т. т. 185-188°С) (b) Съединение......253р, h-^J~O о

CPh₃

Разтвор на съединение 253а (2.0 г, 5.17 ммол) в 50 мл THF се охлажда до -45°С и към него на капки се добавя третбутил литий (1.7М—ен разтвор в иексан, 6.1 мл, 10.34 ммол). Получената ре?акционна смес се разбърква 30 мин, добавя се I)MF (1.9 мл, 25.85 ммол) и се разбърква още 1 час, след което се добавя наситен разтвор на NH^CL. Полученото при

41?

реакцията вещество се екстрахира с EtOAc, промива се с Н«1 ’ и със солен разтвор, изсушава се <Na₌SOx».) и се концентрира пор вакуум. Получава се съединение 253Ь <2.09 г, 947. добив, т.-г. 185 - 188°С), кристално вещество.

(с > С ъ е q и не ни е 253с.

носн₂—{ Ί \ 7 гг

I

CPh₃

Съединение 253Ь <2.09 г·, 5.0 ммол) се разтваря в смес THF: EtOHs СНС1-s < 15мл; 15мл: 20мл) , разтворът се охлажда до 0°С и на порции се добавя NaEM-lz, <<0.33 г, 8.57 ммол). След 1 час реакционната смес се разрежда с CHssCls», промива се с Η»0 и със солен разтвор, изсушава се (Na^ESOz,) и се концентрира. Полученото вещество се кристализира от Et_aD и се получава съединение 253с <1.8 г, 867.· добив, т.т. 183--190°С) .

<d> Съединение 253d.

BOCNH

Ph₃CN

Съединения и 48 взаимодействат съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (при взаимодействието между р-нитрофенил карбонат от съединение 253 и съединение 48 се използват EtjsN и DMF) и се получава съединение 253d.

(е) Съединение 233е

Съединение 253d се разтваря в смесени EtDH (4.7 мл) и НОАс (19 мл) . Получената реакционна смес се разбърква 2 часа при 40°С, концентрира се под вакуум и остатъкът се стрива с EtssO. Полученото твърдо вещество се хроматографира Есилика.....

гел 80 г, елуиране с СНС1МеОН: ΝΗζ,ΟΗ (89:101)] и се получава посоченото като заглавно съединение 253 е (0.12 г, 547. добив), бяло твърдо вещество.

т.т. : 109 - 115°С; [А]_о ·.= -5.6° (с = 0.85, МеОН) .

Анал. изчислено за · 1 . 13 Н_а0:

С, 65.11	Н, 7.17;	Μ, 10.55
Получено: С, 65.12;	Н, 6.99;	N, 10.54.
	Пример 254	-

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)H-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонил]амино]-2—хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2—хидрокси—1-(фенилметил)пропил]-№-(3,4—дихидрокси1-оксобутил)—L-валинамид (Съединение 254-F) (а ) Съединение·;. 2^4.а

421 'Ще

Към охладен до 0°С разтвор на диазометан/Е1«0 С за получаване на разтвора виж описаното за съединение la (1)1 в продължение на 5 мин се добавя на капки 3-бутенова киселина (4.94 мл, 58.0 ммол). Полученият разтвор се разбъркхза до обезцветяване, промива се с воден разтвор на МаНСО» и се? изсушава (143=.80^). Et₃O се отстранява чрез дестилиране и се получава съединение 254г» (4.32 г, 74 добив).

<b) С ъ е д и н е ни е 254b.

НзСргС^^у^^4, ОН

ОН

Към разтвор на съединение 254а (4.25 г, 42.4 ммол) и N-метилморфолинов N-оксид (8.07 мл, 6О7.-ен разтвор тегловно в- Н»0) в смес от ацетон (30 мл) и Н»0 се добавя OsOa (70. υ мг, 0.275 ммол). Полученият разтвор се разбърква 18 часа орно стайна температура. Добавя се разтвор на 14аН8О:_Т. (0.50 г в 5 мл Н_ж0), полученият черен на цвят разтвор се разбърква 30 мин при стайна температура и се филтрува през селит (промива се с ацетон) . Летливите вещества се изпаряват, полученият воден разтвор се насища с NaCL и с::е екстрахира с EtOAc.

Събраните заедно екстракти се изсушават (Kla^SCU) , концентрират се и се пречистват хроматографски Есиликагел (150 мл), градиентно елуиране с 1:1 хексан/EtOAc до 1007. EtOAc.3.

Получава се съединение 254Ь (3.15 г, 557. добив), светложълто течно масло.

(с) Съединение 254с .

НзСОгС^^Г^о

422

.] Към разтвор на съединение 245Ь (1.00 г, 7.46 ммол) в смес от ацетон (10 ма) и 2,2-диметоксипропан (10 ма) се добавя хидрат на р-толуолсулфоновата киселина (7 мг, 0.037 ммол) и полученият разтвор се разбърква 18 часа при стайна температура. Добавя се наситен воден разтвор на NaHCO» и получената смес се се концентрирах под вакуум. Остатъкът се разделя между Н_я0 и EtOAc и събраните заедно органични екстракти се промиват с Н_я0, изсушават се (Nas»S0^> и се концентрират под вакуум. Полученото течно масло се пречиства хроматографски [силикагел (150 ма), смес 10:1 хексан/EtOAcΊ и се получава съединение 254с (1.260 г, 977. добив·), безцветно течно масло.

- (с!) Съ еди1нение 2540.

Съединение 254с се превръща в съединение 2540 съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 70с (като разтворител се използва THF).

(е) Съединение 254е.

Съединения 2450 κι 61 взаимодействат съгласно двуетапна, процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 4В в съединение 52 и се получава съединение 254е

423 (Бяло пенообразно вещество) .

\ ¹ Съединение 254f .

(смес 1:1 при *)

Съединение 254е се· превръща в посоченото като заглавно

W съединение 254f (Бяло твърдо вещество; смес от диастереомери при *) съгласно процедура», аналогична на използваната в пример 202с.

т.т. : 156 - 160°С; 1^1« « -11.1° (с = 0.28, МеОН). Високочувствителна М.С. (FAB):

Изчислено (Μ -ι- Н) * (за C₃aH_CT3NaO«): 645.(5861;

Отчетено (М + Н)* : 645.3862, грешка = 0.2 ppm

Пример 255

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на tΙΞΕ 1R*,2S*(25*,3R*)3З-ЕЗ—Е ЕЗ-Е(3,4-Дихидрокси-1-оксо-Ьутил)амино]-2—хидрокси—4-фенилБутил]аминоЗ—2-хидрокси—1(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 255Ь) (^а) Съединение 255а.

Съединения 254d и 48 взаимодейс: ι ва г съглсг.но < гг. ^:-if ι з’ пи

4?4 процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52 и се получава съединение 255а (Бяло твърдо вещество).

(b> Съединение 255Ь.

N Н i ОН

Р ί 0 он н (смес 1 от диастереомери при *)

Съединение 255а се превръща в посоченото като заглавно съединение 255Ь (Бяло твърдо вещество; смес от диастерео мери) съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 202с.

т.т. : 145	- 150°	С; Г. '	:ι» = +5.о° (с о	Ι.20, 14е0Н
М. С. (F A.EO	: (14 +	Н) - =·	546;
Елементен	анали з:	( за	1.19	Н₂0:
Изчислено:	С, 61.	42	Н, 8.07;	N , 7.4-1
Отчетено :	С, 61.	20;	Н, 7.83;	Ν, 7.63.

Пример 256

Получаване на 1,1-диметилетил-З-пириопнилметилов естер на [R—(R*, S*)J—СИмнноБис[2-хидрокси-1-(фенилметил)— 3,1—пропанедил)3 БискарБаминовата киселина (Съединение 256)

425

посоченото като заглавно съединение 256 (безцветно твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат от 3-пиридин карбонил към съединение 48 се използва 1)1 И) .

т.т. : 167 - 170°С;	LVLJo = -16° (с	О.24,СН.,0Н)
ΙΊ. С. : 579 (Н + Н)	-н
(-))-1 ал» изчислено за	Crs · V » -3 /	Н_а0:
С, 65.66	Η, 7.36;	Ν, 9.57
Получено: С, 65.65;	Η, 7.39;	Ν, 9.58.

Пример 257

Получаване на (2-Бензоксазолил)метилов естер на ESС1R*,2S*(2S*,3R*) J ] - Е 2 ,2-Диметил-1-Е Е Е 3-Е Е 3-Е Е(1,1диметилетокси)—карБонил]аминоЗ-2—хидрокси-4—фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗамино]карбонилЗпропил] карбаминовата киселина (Съединение 257с) (а)

Съединение ···) Г.· X. t.

j / & „

Към разгвор на 350 мг- (2.35 ммол) от съединс?ние 171а г426 смес 5 мл CK_aCls» и 2.5 мл пиридин при 0°С се добавят 475 мг

ММОЛ) р а зтвор на р-ни тр офени лх лор оформиат

Получената; смес, се разбърква 2 часа при 0°С, разрежда се с EtOAc и се промива с

1N н.· NalJH, и със солен разтвор. Органичният слой се и зсушава и се концентрира под вакуум остатька се получават 567 мг· <77’7. добив) съединение 257а.

<b) Съединение 257Ь

Към чист трет-К-левцин (146 мг, 1.11 ммол) се добавя

ΙΝ-ен воден разтвор? на NaOH (1.1 мл) . Полученият разтвор се разбърква няколко минути, след което последователно се добавят разтвор на съединение 257а (140 мг, 2.61 ммол) в диоксан и Е 1...-44 <0.23 мл, 1.65 ммол).

Реакционната смес се

разбърква	?6 часа, разрежда се с Н_а0 и се под >·: и сля в а до рН=4
с 5У.~ ен ра:	зтвор на KHSlJxj. Полученият воден разтвор се
екеч раиира	с ElOAc, към водния слой се добавя допълнително

количество 5Х-ен KHSD* (до рН=3> и така полученият разтвор се екстрахира с. EtDAc. Събраните заедно органични слоеве се изсушават (Na₃SC)^) и се? концентрират под вакуум. Полученият остатък (течно масло) се пречиства чрез бърза хроматография [силикагел, колонка 3x5 см, елуиране с Etс:СН2С12 (1:1) и след това с. 10Х--ен MeOl4s < )1-.,-01 -_ж.) и се получава съединение /127

257b (227.7 мг·, 67X доЬив)

Безцветно твърдо мазно

BdlV С I >·', (с)

С ъ е qmh&h ие

Към разтвор на съединение 257Ь (1.52 мг, 0.50 ммол) в

DMF <2.5 мл) при 0°С и в аргонова атмосфера се добавят последователно HOST (105 мг, о.78 ммол) и EDCI (95 мг, 0.50 ммол) След 45 мин се добавя (като твърдо вещество) съединение 54 (226 мг, 0.51 ммол) и получената смес престоява дока то достигне стайна температура. Получената реакционна смес се разбърква 24 часа и се разделя между Е 1.0Ас и наситен разтвор NaHCOis. Събраните заедно органични вещества се изсушават (Na^SOz,), летливите вещества се изпаряват нос.; вакуум и полученото мазно твърдо вещество се пречиства чре.з»бърза хроматография 1 силикагел, колонка 3>:15 см, елуиране с МеОН: NH^OH: CHssCl» (5:0.5:94.5, 6:0.6:93.4 и след това с 7:0.7:92.3)3. Получава се посоченото като заглавно съединение 257с <151 мг, 42Х добив). Безцветно твърдо вещество.

149

CdOJn®“ = -18.2° <с

МеОН).

М.С. : <КАЕ): 732 (ГНИ).

Анал» изчислено за

С, 65.64

11олу чет-ю; С , 65. 79;

Н, 7.30;

Н, 7.54;

М, 9.57

Н, 9.66.

ο.

Пример 258

J Получаване на 1,1-диметилетил-1-(3-пиридинил)етилов естер на

ER-(R*,S*)П-СИминобис[2-хидрокси-1~(фенилметил)-3.1пропанедил)]-бискарЬаминовата киселина (Съединение 258Ь) (а) Съединение 258а.

Към разтвор на 536 мг· (5.00 ммол) 3-пиридинкарбоксалдеиид в 16.5 мл сух THF при -78°С се добавят 3.4 мл (5.5 ммол) метиллитий (1.6М-ен разтвор е? Et»8) (вътрешна температура < -SS'-’C) . Получения т жьлг разтвор се за топля до О°С и се залива с 30 мл наситен разтвор на NH^CL. Получената реакционна смес се екстрахира с Et_a8, органичният слой се?

изсушава (Na^SCb,) филтрува се и след концентриранс? под вакуум се получават 458 мг· съединение 258а. Водният слой се насища с WaCL. и се екстрахира с Et®0. След концентриране под вакуум се получават още 74 мг съединение 258а (общ добив 532 мг) .

(Ь) Съединение 258Ь.

(смес 1:1 от ν:τερε.·οηзомери при

*)

429

Съединения 258а и 48 се превръщат в посоченото като заглавно съединение 25ВЬ (безцветно твърдо вещество) съгласно гриетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат от съединение 258а към съединение 48 се използв<а DMF ) .

т. т. ! 161 - 170®С; LU-3„ = -14® (с 0.2.1, CHA’H) .

N. С. : 593 (М + Н) *.

Анал. изчислено за Ο^Η^ΝζιΟβ· 1.39Η®0:

С, 66.87 Н, 7.48; Ν, 9.45

Получено: С, 66.54; Н, 7.64; Ν, 9.28.

Пример 259

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)J-N-E3-EЕЗ-ЕЕ<1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси—4фенилбутилJ-аминоЗ—2—хидрокси-1-фенилметил)пропилЗ-№( х идроксиацетил)—L-валинамид (Съединение 259)

С ъ е д и н е н и е? 61 и глюкслова киселина е< з а и м о д е» й т в а т съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52 и се получава

430.

посоченото като заглавно съединение 259 (бяло твърдо вещество).

т.т. : 208 - 210°С.

Високочувствителна М.С.: 601.3595, грешка 1.0 ppm, теоретично: 601.3601.

Анал. изчислено за · 1.34 НяЕ):

С, 61.50

Н, 8.17;

Ν, 8.97

Получено: С, 61.77; Н, 8.15;

Ν, 8.70.

Пример 260

Получаване на £1R*,2S*<2S*,3R*)3-Ν-Ε3-Ε£3-££(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ—2—хидрокси-4фенилбутилЗ—аминоЗ-2-хидрокси—1—(фенилметил)пропилЗ— №-£3- (1Н-индол-3-ил) -1-оксо—пропилЗ-1_-валинамид (Съединение 260)

Съединение 61 и 3-индолпропинова киселина взаимодействат съгласно двуетажна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 48 в съединение 52 и се получава посоченото като заглавно съединение 260 < бяло твърдо вещество) .

т.т. ; 212 ..... 2144.-, £ 3„ =---3(3. 1 °C (с. == 0.2, ).11-.,04).

4.

Анал. изчислено за Cz» ιΗ»»Ν-3θ_β·Ο. 65 Η» Ο:

C, 67.86

Η, 7.82;

431.

Получено: С, 67.95; Η, 7.77;

I J,

Пример 261

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

С1R* ,2S*C 2S-,3R*(R*) 3 3 3-С 3-С С 3-С(2-Хидрокси-2,3,3-триметил1-оксобутил)аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ аминоЗ-2хидрокси-1-<фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 261с) (а) Съединение 261 а.

Разтвор на етил пироват (5 г, 43.1 ммол) в THF св разбърква при -7В°С и към него се добавя разтвор) на третбутил магнезиев хлорид (2М~ен разтвор в Et_aO, 21.55 мл, 43.1 ммол). Получената реакционна смес се разбърква 15 мин при ~78°С и още 1 нас при стайна температура, разрежда се с EtOAc и се промива последователно с ΙΝ-на НС1 и с наситен NaHCO». Органичният слой се изсушава (MgSOz») , концентрира се и полученото течно масло се ректифицира под вакуум. Получават се 3.5 г (47л добив) съединение 261а, (безцветно течно масло; т. к. 45- 50°С при 1.2 мм воден стълб).

(b) Съединение 261b.

ОН

432

Към разтвор на съединение 261а (1.0 г, 5.75 ммол) се добавя 0.5М-ен екв. разтвор иа LiOH (10.64 мл). Получената смес се разбърква 8 часа при 75°С, концентрира се под вакуум и остатъкът се концентрира от толуол. Полученият остатък се стрива е Et»O и се получава 0.9 г (прибл. 1007. добив) (с) Съединение 261 с»

Към разтвор на смес от съединение 261Ь (0.114 г, 0.75 ммол) и НОВТ монобутират (0.135 г, 0.88 ммол) в сух DMF при 0°С последователно се добавят N-метил морфолин (0.1634 мл, ,1.49 ммол) и EDCI хидрохлорид (0.1434 г, 0.75 ммол). Получената смес се разбърква 15 мин при 0°С, добавят се съединение 54 (0.3 г, 0.68 ммол) и се разбърква още 20 часа при стайна температура. Получената смес се концентрира и остатъкът се разделя между EtOAc и наситен разтвор NaHCD₃. Органичният слой се¹ изсушава (HgSDz,) , концентрира с:е и суровото вещество се обработва чрез? Бърза хроматография Есиликагел/СНиС!жМеОН: МЩ0Н (95:5:0.5)3. Получава се смес от двата диастереомера (0.193 мг, 5OZ добив), която сс·? обработва чрез препаративнн високоезфективна течна хроматография Е колонка Waters Prep Nova-Pack IIP 818, 6 микрона, 30x300 мм; елуиране с MeOH/HeO/TFA (30:70:0.05 до 90: 10’: 0.05) ; У. В. детектор, 254 нмЗ. Отделените фракции на по-бавно елуирания (по-бавно

433 движещия Се) изомер се алкализират с наситен IMaHCD_a, концентрират се и полученият остатък се разделя между EtOAc/1:1 солен разтвор: наситен NaHCO.·». Органичният слой се изсушава (MgS('iU) , концентрира се и полученото бяло твърдо вещество се стрива с хексан/EtaO <10:1). Получават се 19 мг (5% добив) от посоченото като заглавно съединение 261с (бяло твърдо вещество) .

т. т. s 97 - 100°С; = -5.2° (с= 0.91, МеОН) .

Високочувствителна М. С. : <М + Н) * - 572.3688, •теоретично (М+Н)* = 572.3699 (грешка = 1.9ррт) Фракциите от по-бързо елуирания пик се обработват по подобен начин и се получават 23 мг (67. добив) от съединение 2621.

Пример 262

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SС1R*,2S*С2S*,3R*(S*> ]]J-E3-L· СЗ-С(2-Хидрокси-2,3,3-триметил1-оксобу тил)амино]—2-хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2хидрокси—1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 262-f) (а) Съединение 262а.

7 0%—ен	разтвор	на	грят-бутил	х и д р ο п е р о к с и д в Н _а □
(340.5 мл, 2.	38 мол)	се	екстрах пра	с 300 мл L H-.-l 1 . Органи·-)
ният слой се	добавя	к ъ м	разбъркван	разтвор на SeG_a (3.67 г.

33.1 ммол) и бензоена киселина (8.1 г, 66.2 ммол) в 50 мл

434

CHaClsa. Получената смес: се охлажда до 0°С, добавя се 2,3,3триметилБутен <65 г, 0.662 мол) и сместа се разбърква .14 часа при стайна температура. Така получената смес се промива с 57. екв. КОН и със: солен разтвор и се изсушава. Летливите вещества се отстраняват чрез дестилиране и остатъкът се охлажда до около 0°С. Добавят се 100 мл НОАс и след това, на капки в продължение на 15 мин, 100 мл Me₃S. Реакционната смес се разбърква 3 часа при стайна температура, охлажда се до 0°С и се алкализира с 207. екв. К_ЯСО^. Получената смес се екстрахира с Et»O, органичните екстракти се промиват с наситен NaHCO», изсушават се (MgSOx,) и разтворителят се отстранява чрез дестилация при атм. налягане. След дестилиране на отделеното вещество (25 мин, 90-100°С) се получават 20 г (26Х добив) съединение 262а.

(b) Съединение 7262b.

Суспензия на активирано праховидно (4А) молекулно сито в 175 мл сух СН--.С1 _а се разбърква при 0°С и се добавят д и ме тил D-тартарат (618 мг·, 3

2.5 ммол). Получената смес се 5.5М-ен разтвор на трет-бутил триметил-пентан (18.2 мл, 100 разтвор на съединение 262а (5 получената смес се разбърква та на сместа се повишава до 0 ммол) и TidF'rD)^ (0.744 мл, охлажда до -20°С и се добавя ии д р onерокси д в 2,2,4ммол) . C/seq 20 мин се добавя г, 50 ммол) в 25 мл СН_аС1-_г и часа при -20°С. Температура.....

С, добавят се 15 мл Н_я0 и се разбърква 30 мин при стайна температура. Към получената смес

435 се добавя 30%.....ен воден разтвор на NaOH, наситен с NaCI (3 мин при стайна температура. Водният с CHaCls», събраните заедно екстракти се изсушават (MgSLU) , концентрират се чрез дестилиране наляг· а не, след което чрез дестилация мм) получава съединение 262Ь (4.75 г добив)

Съединение 262с

Разтвор на съединение 262Ь (2.3 г, .17.7 ммол) в 10 мл Εί»0 се добавя към суспензия на LiAlt-Ц (1.477 г , 38, 9 ммол) в 100 мл Et»O при -5°С и получената смес се разбърква 30 мин при стайна температура, след което се охлажда до 0°С и се залива с 10’7.-ен воден разтвор Н_а80^, наситен с NaaSO*. Водният слой се екстрахира с Е 1.0Ас, събрани те заедно екстракти се промиват с наситен NaHCD-s и със солен разтвор и се изсушават (MgStU)- Остатъкът се концентрира под вакуум, прекристализира се от хексан и се получава 1.5 г (64% добив) съединение 262с (бяло твърдо вещество).

(d) Съединение 2620.

В продължение на мин при -78°С към ра бъркван разтвор на оксалил

X лорид

M/S ,

18.2 ммол) се добавя на капки разтвор на DMSO (2.578 мл, 36.3 ммол) в 3 мл CH_aCl_a и

436 получената смес се разбърква Ю мин при -78°С. На капки се добавя разтвор на съединение 262с (2.18 г, 16.5 ммол) в -25 мл СН»С1»,и разтворът се разбърква още 15 мин ιтри ~78°С, след което се добавя Et₃N (11.51, 82.6 ммол) и реакционната смес се оставя да престои до стайна температура. Получената смес се разрежда с СН»С1_Я, промива се трикратно с 10%--ен H^SCU и събраните заедно водни слоеве се промиват с CH^Cls». Събраните заедно органични слоеве се промиват с. наситен NaHCO-s, изсушават се (MgStC,) и се концентрират чрез дестилиране при атмосферно налягане. Получават се 2.15 г (100% добив) съединение 262с1 (белезникаво лепкаво вещество).

< е? ) Съединение 26.2 е?

Към разбъркван при 0°С разтвор на съединение 262с1 (2.0 г, 15.4 ммол) в 30 мл смес (1:1) THF7H»0 последователно се добавят 1МаС10_я (1.81 г, 20 ммол) и сулфаминова киселина (1.94 г, 20 ммол) . Получената смес престоява до стайна температура, разбърква се 30 мин, разрежда се с Н_я0 и последователно се добавят прибл. 1 мл Ме^Б и малко количество Н_а0. Органичният слой се отделя, водният слой се? екстрахира двукратно с СН_ЯС1_Я, събраните заедно органични слоеве се изсушават (MqSO^) и се концентрират. Получава се жълто лепкаво вещество, което се прекристализира от хексан и се· получава 1.4'5 г (64% добив) съединение 262е (белезникаво твърдо вещество).

437 ( -f ) Съединение 2624

Към разбъркван при стайна температура разтвор на смес от съединение 262е <45 мг, 0.31 ммол) и съединение 54 (137 мг, 0.31 ммол) v 0.5 мл сух DI4F последователно се добавят Ν'метил морфолин (0.037 мл, 0.34 ммол) и бензотриазол-1.илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (150 мг, 0.34 ммол). Получената смес се разбърква 60 часа при стайна температура, концентрира се под вакуум и остатъкът се разделя между EitDAc и наситен NaHCO-s. Органичният слой се изсушава (MgS0A> и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография СсиликаРел,колонка 1х12, елуиране с СН₃С1₃ до СН»С1_я:МеОН:воден MFUOH (99:1:0.1, стъпково go 92.5:7.5:0,75)3. Получават се 120 мг (687. добив) от посоченото като заглавно съединение 2621 , (бяло твърдо вещество) .

т.т. : 2024- 205°С.

Анал. изчислено за Ο^^Ηα^Ν^Ο*·1.22 Н₃0:

С, 64.73

Н, 8.42;

Ν, 7.08

Получено: С , 64.73;

Пример 263

Получаване на £1R*,2S* (2S*,3R*>3-N-L3-[С3-СС(1 , 1 Диметилетокси/карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ430 аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ-№-Е(метиламина)карБонилЗ-З—метил-1_-валинамид (Съединение 263d) (а) Съединение 263а.

Съединения 88а и 48 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 5.1 и се получава съединение 263а (Зяло пенооБразнп вещество).

(b) Съединение 263Ь.

Съединение 263а се превръща в съединение 263Ь (Бяло пенооБразно вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 61.

(с> Съединение 263с

ИНСНз

Съединение 263b и метил изоцианат взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 46 и се получава съединение 263с (безцветно течно масло).

(d) С ь е д и н е н и е 263d.

Съединение 263с се превръща в посоченото като заглавно съединение 263d (бяло твърдо вещество) по процедура, аналогична на използваната в пример 21.

т.т. : 174 - 178°С. - -15.0° (с= 0.28, МеОН).

Високочувствителна N.С. (FAB):

Изчислено:	(М +	Н) *	\ Зй С.з:^5Ня52ОаН-!5 ) ™	614.3917;
Отчетено:	(М +	Н) *	= 614.3963 (г решка	=3. 1 ррп»)

Пример 264 *** Получаване на С 1R* ,2S* (2S* ,3R*) 3-N-C3-E СЗ-С С (1,1Диметилетокси)карБонил]аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутил]— амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил) гтропил]-№-С (фенилметокси) карБонилЗ-1_-валинамид 264d (Съединение 264d) (а) Съединение 264а.

CbzN

440

Към разтвор на L-хомо-серин (156 мг, 5.0 ммол) и

NaHC0:₃ (420 мг, 5.0 ммол) в 14 м/> смес Н_а0/ ацетон (1:1) се добавя N.....бензилоксикарбонил окси сукцинимид (1.25 г, 5.0 ммол) .. Получената смес се разбърква една нощ при стайна температура, след което ацетонът се изпарява при понижено налягане. Водният разтвор се промива с СН_аС1_я, подкислява се? до рН---2.5 с ΙΝ-ен НС1 и се екстрахира с EtOAc. Събраните заедно екстракти се промиват с Н_а8 и със солен разтвор и се изсушават (Na_aS0z») . След концентриране под вакуум се получават 980 мг (777. добив) от съединение 264а.

(Ь) Съединение 264Ь.

SOSiMe₂t-Bu

CbzNH^COzH

Разтвор на съединение? 264а <506 мг, 2.0 ммол) в 10 м/ч сух DMF се разбърква и към него се добавят последователно трет“бутилдиметилсилил хлорид (1.81 г, 12.0 ммол) и имифазол (1.63 г, 24.0 ммол). Получената смес се разбърква 24 часа при стайна температура, след което се добавя СН^ОН (35 мл) и разтворът се разбърква още ч4 часа. Разтворителят се изпарява при намалено налягане и полученият остатък се разтваря в EtOAc. Органичният слой се промива със солен разтвор, изсушава се? над Na_a80^. и се концентрира. Чрез бърза хроматография (елуиране с СНС1 я,/EtOAc/НО Ас 8 60:40:1) се получават 638 мг (877 добив) от съединение 2465 (безцветно течно масло) ..

441.

(c) CwcwHtwie 264c .

OSiMe2t-Bu

W'

Съединения 54 и 264b взаимодействат съгласно процедура аналогична на описаната в пример 93f и се получава съединение 264с.

(d) Съ единение 264d.

Съединение 264с се превръща в посоченото като заглавно съединение 264<::1 (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на използваната в пример 162.

т.т. : 168 - 170°С. [dU3_i:, ~ -25.6° (с 0.36, МеОН).

ΙΊ. С. (FAB): 697* (И + Н)*.

Анал. изчислено за Ο^-ζΗκ,οΝαΟιμ^Ο. 20 Н»Ог

С, 65.12 Н, 7.44; N, 8.21

Получено: С, 65.04; Н, 7.48; N, 8.29.

Пример 265

Получаване на С1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-C3-CС3-[[(1,1Диметилетокси)карБонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗ

442 аминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№-£ £ (4-фенил-1Нимидазол-2-ил) метоксиЗ карбонилЗ-1_-валинамид (Съединение 265Ь) (а) Съединение 265а.

Съединения 253с и 61 в за имо д ей стват с ъ глас но тр и ет а ηна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (при реакцията между р-нитрофенил карбонат от съединение 253с и съединение 61 се използват Et₃N и DMF) и се получава съединение 265а.

Съединение се превръща в съединение ( бяло т в? ъ р д о в еще с г в о) съглаено процедура, аналогична па описаната в пример 253е.

т« т. :

£<41 „ = -1.8° (с= 0.5,

МеОН).

Анал» изчислено за СдхНвдМаОт*1.61

N, 10.89

Получено; С, 63.75;

И, 7.39;

М,10.94

443

Пример.....„266

Получаване на___1 ,1-диметилетилов естер на Е 1S—

LIE*x.2S* A2S* j.3R* )„_12~ £3-(4.4.3- Lt3.v3~ Д^имет ил-5- о .к с о-2пиролидинил) карбонилЗ аминоJ-2-χидрокси-4-а.енилб-чтил J амино.1

2-хидрокси-1 -- <фенилметил) пропил].......кар Баминовчз ткисшъина (Съединение 226с) (а) С ъ е д и н е? н и е 266а.

W¹’'

Съединение? 266а се получава по метода на Jamazaki et al., Chem. F'harin. Bull., 24, 3011 (1976).

(b) Съединение 266b.

Съединение 266a се превръща в Η»0 2666 съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 70с (използва се ’Ш'

THF:H»D:DME 2:1:0.5).

(с) Съе динение 266с.

(единичен изомер при *)

Съединения 266Ь и 54 взаимодействат съгласно описаната

444 в пример 92-f процедура, при което се получават посоченото като заглавно съединение 266с и неговият диастереомер съединение 267 (смес 1:1). Съединение 266с (Бял лиофилат) се изолира чрез Бърза хроматография ίсиликагел, елуиране с

СНС1₃/MeDH/ΝΗζ,ΟΗ (95:5:0.5 до 90:10:1)3, последвано от пречистване чрез препаративна високоефективна течна

1ОН) ,

1.9

4.27 (е,, (т, 2^!

S 7.10-7.30 (т,

(т,	1Н) , 3.70 (в,	1Н) ,	3.58-3.75 (т, ЗН), 3.1
Н) ,	2.50-2.84 (т,	6Н) ,	2.26 (d, J = 16.7. 1Н),
(8,	8= 16.7, 1Н),	1.29	е, 9Н) , 0.79 (ъ>, ЗН),
;н).

0. 76

ВисокочувствителнеЗ М. С.

сс

Изчислено за СзиН^ЩОл,: 583.3496;

грешка /3)

Пример 267 Получаване на 1,1-диметилетилов естер на 11S[1R*,2S*(2S*,3R*)3 J-C3-[СЗ-С С 3,3-Диметил-5-оксо-2пиролидинил)карБонилЗ аминоЗ—2—хидрокси—4-фенилБутилЗаминоЗ — 2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 267)

(единичен изомер при *)

445·

Съединение 267, диастереомер на съединение 266с изолира чрез препаративна високоефективна течна хроматогра· фия, както е? описано в пример 266 с.

Я. Μ. Р. <400 MHz, CDrsOD): S 7. 10-7.30 (m, 10H) ,

4.16 (in, 1Н) , 3.63 (я,	1Н), 3.56-3.73 (т,	ЗН) ,	3. 1 0
(m, 2Н), 2.63-2.80 (т,	5Н), 2.58 (м, 1Н),	2.4 7	(d, J
16.7, 1Н), 2.38 (d, J=	16.7, 1Н), 1.29 (а	, 9Н) ,	0. 9 7

<s, 3H), 0.93 <s, 3H).

Ви c: □ k ом у вс т ви т е?лн a М. C η

14зчи(*ас?)'-Ю за (1-rs-saΗzi.'λN□ <*,» ·ι·»4·£?όΐί w

Отчетено: 583.3505, грешка Δ -·- 1.7 ppm.

Пример 268

Получаване на <1 Н-имидазол-2-ил)-метил 1,1-диметилЬтилив естер на СИминоБисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1пропанедил)3БискарБаминовата киселина (Съединение 268Ь) <а) Съединение 268а.

Съединения 249а и 48 взаимодействат съгласно триетапна процедура, аналогична на превръщане на съединение 149с в съединение Гп<> (при реакцията на р.....нитрофенил карбонат от съединение 249а със съединение 48 се използват Et.3N и DMF-) .

446 (b) Съединение 268b .

Съединение 268а се превръща в съединение 26ВЬ ( Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната е пример 253е.

т.т. : 143 - 147°С	(разлагане);
ЕАД» = .....3.9° <с.= 0.	16, МеПН).
Анал. изчислено за	Ο.τ.οΗζ,^Ν-,ϋΑ’Ο-45 Н_ЯСЗ	(575.79)
С, 62.58	И, 7.34;	N,12.16
Получено: С, 62.57;	Н, 7.35;	N,12.08.

Пример269

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)33—ЕЗ-ЕЕЗ-Е(2,2-Диметил—1-оксо-пропил)аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутил!аминоЗ-2-хидрокси-1~ <фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 269)

посоченото като заглавно съединение 269 (Бяло твъроо веще

Съединение 54 и триметилоцетна киселина се превръщат в

4.4.7 ство) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример

262-f (използва се смес от £>NF и CH₂C1 _й и не се добавя

N.....метилмгзрфолин) .

т.т: ! 100 - 104°С (размекване при 84 - 99°С;

С<ЪЗю = +10.1° (с--· 0.85, НеОН) .

Високочувствителна N. С. 528.3428* за С₃оН_4АМ_в0з (изчислено 52В.3437*)....= 1.7 ppm.

•>w

Пример 270

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SE1R*,2S*(2S*,3R·)ЗЗ-ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(2-Формил-2,3-дихидро-1Низоиндол—1—ил)карБонил]аминоЗ—2-хидрокси~4—фенилБутилЗ— аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 270а) (®> Сь&О++ нение 270а.

Разтвор на смес от Бензоил пероксид (97, 0.043 г),

N—Бромосукцинимид (11.74 г, 0.066 мол) и о~толилоцетна киселина (10.0 г, 0.066 мол) в СС1_А (600 мл) се нагрява 3.5 часа при 90°С. Получената жълта утайка се отделя чрез филтруване при охлаждане на разтвора, филтратът се концентрира под вакуум до жълто твърдо вещество и този остатък се прекристализира от СС1-». Получават се 9.20 г· (647. добив) от съединение 170а (Бяло кристално твърдо вещество)

443 ( b > C ъ e q и н е н и е 2 70 b.

Разтвор на съединение 270а (9.0 г, 0.04 мол) в БОС!» (9.0 мл) се нагрява 3 часа при 50°С, след което излишният реактив се изпарява при понижено налягане и полученото жълто течно масло се нагрява до 80°С под 250-· ватова лампа. Към получения разтвор? се доЬечвя Вт_а (2.5 мл) и реакцията протича още 4 часа при 80°С след което разтворът се охлажда и останалият реактив се изпарява при понижено налягане. Полученият кафяв остатък се разбърква 30 мин МеОН при стайна температура и се концентрира под вакуум до оранжево течно масло. Чрез хроматографиране (колонка силикагел, елуиране с толуол) се получават 8.0 г (65'4 добив) от съединение 2706, жълто течно масло.

(с) ( ъ е д и н е н и е 270е .

Разтвор на съединение 2706 (2.0 г·, 6.23 ммол) в толуол (13 мл) се разбърква при 0°С и се добавя бемзиламин (.2.04 мл, 18.69 ммол). Получената, реакционна смес се затопля до стайна температура и престоява 72 часа, след което жълтата утайка се отделя чрез филтруване в арсенова aiMocit>epa. Но/ту.....

ченото твърдо вещество се промива обилно с толуол и

449 филтратът се разрежда с разтвор на безводен Εί^Ο, наситен с газ НС1. Матерният разтвор се декантира и останалото жълто лепливо вещество се изсушава под висок вакуум. Получава се 1.35 г <50Х добив) от съединение 270с, жълто пенообразно вещество.

( d) Съединение 270d.

Съединение 270с се превръща в съединение 270d съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 2· (е) Съединение 2 7Ое.

Съединение 270d се превръща в съединение 270е съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 129 (към реакционната смес се добавя и 1.1 екв. М-метилморфолин).

( f ) Съ е 0 и н е ни е 2704 .

TIIF (1 мл) се добавя 1N воден разтвор на NaOH (0.736 мл) .

Към енергично разбъркван разтвор на съединение 270е в

450

След 20 мин полученият разтвор се концентрира под вакуум и се изсушава под висок вакуум. Получава се 0.136 г <517. добив) съединение2704, кафявожълто твърдо вещество.

(0> Съединение 270д.

(смес: от диастереомери при *)

Съединения 2704 и 54 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 55 (използва се само

DMF) и се получава посоченото като заглавно съединение 270д (Бяло твърдо вещество, смес от диастереомери).

т.т. : 174 - 176°С ; £<λ/]_ο = -30° (с:= 0.1, МеОН).

Високочувствителна М. С. , 617.3328*· за Сж«На»ЬС»0а (изчислено 617.3339*)....= 1.8 ppm.

Пример 271

Получаване на 1,1-диметилетилов естер (изомер А) на C1SС1R*,2S*(25*,3R*)J]-£2—Хидрокси-1—(фенилметил)-3—С£2хидрокси-4-фенил-3-£(3,3,3-трифлуоро-2-хидрокси-1— оксопропил)амино]Бутил]амино]пропил] карБаминовата киселина (Съединение 271)

451

(единичен изомер при *>

КЪМ р <3 11 на 'грι·ι |./·.>)<·}·м/\е·· ιна кис елина (0. 1 07 ммол), получен по

Chem., 39, 1948 (1961)), и НОВ!

монохидрат (0.135( г , 0.88 ммол) в 2.1 мл сух

DMF при стайна температура последователно се добавят разтвор на

N.....метил морфолин (0.1634 мл, 1.49 ммол), съединение 54 (0.3 г, 0.68 ммол) и EDCI хидрохлорид (0.1434 г, 0.75 ммол).

Получената смес се разбърква 16 часа при стайна температура, концентрира се и остатъкът се разделя между EtOAc и наситен

NaHCDns. Органичният слой се из<сушава (MgEOz») , концентрира се и полученото сурово вещсчство се пречиства чрез бърза хроматография tсиликател/СНяС1 _я до СН_ЯС1 _я: MeOH:NH<,OH (90:10:1), елуиране при стъпков градиент] и се получава 0.21 г (54’7.

добив) смес от два диастереомера. Тази смес се обработва чрез препаратипна високоефективна течна хроматография £ колонка Waiters Prep Nova-Pack HR Cl9, 6 микрона, 30:-:300 мм; елуиране с МеОН/НяО/TFA <20:80:0.05 до 90:10:0.05); У. В.

детектор, 254 нм]. Отделените фракции, съдържащи по-бързо елуираната съставка на С18, се алкализират с наситен NaHCO.·», концентрират се и полученият остатък се разделя между EtOAc и солен разтвор. Органичният слой се изсушава (MgSD^), концентрира се и полученото твърдо вещество се стрива с 5:1 пентан/Е1ж0. Получават се 51 мг (137 добив) от посоченото като заглавно съединение 271а (бяло твърдо вещество).

452

т.т. : 160 - 163°С. [dZIo =·· +2.25° (с = 0.2, МеОН).

Високочувствителна М.С.: (М+Н)* » 570.2009, теоретично: (М+Н)- -- 570.2791 (грешка - 3.1 ppm)

Пример 272

Получаване на 1,1-диметилетилов естер (изомер В) на [1S-E1R*,2S*(2S*,3R*)3 ]-С2-Хидрокси-1-(фенилметил)-3СС2— хидрокси—4—фенил-З—С (3·,3,3—трифлуоро-2—хидрокси—

1-оксопропил) аминс»] бутил] амино] пропил] карбаминовата киселина (Съединение 272)

(единичен изомер при ·*)

Съединение 272 (бяло твърдо вещество), диастереомерът на съединение 271, се изолира чрез препаративна високо ефективна течна хроматография (обработва се фракцията на побавно елуираната съставка) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 271.

т.т.-. 127 - 130°С.	tdb3_n == +5.0°	(с= 0	. 3, МеОН).
В и с ο к о ч у в с: г в и т е л н а	М., С. : (М+Н)-	5 70.2786,
теоретично! (М+Н)*	= 570.2791 (г	решка	- 0.9 ppm)

Пример 273

Получаване на С1R*,2S* (2S~,3R~)]-№-[С(1Н-Бензимидазол-2

453 илметил)амино]карбонил]-]4-Е З-ЕЕЗ-Е Е (1 ,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2~хидрокси—ΙΕ фенилметил) пропил]-L-валинамид (Съединение 273Ь) (а) Съединение 273а.

Съединение 245Ь и 2-аминометилбензимидазсл взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример

245с и се получава съединение 273а.

<b) Съединение 273Ь.

Съединения 273а и 54 взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за прег-ръщане на съединение 70Ь в съединение 70d (използва се само DMF; не се доба.вя N-метилморфолин) и се получава посоченото като заглавно съединение 273Ь (Бяло твърдо вещество), заедно със своя диастереомер на валим, съединение 274. Диастереомерите се разделят чрез хроматографиране Еелуиране с 2-8%

454.

MeOH/CHaCla, увеличавано със стъпка 0.5% с 0.1%

ΝΗ^ΟΗ;колонка (30 мм, силикгггел) ].

Т.С. X. <SiO«) R<. « 0.40 (СН»С1 _ж: МеОН: МЩОН, 90:10:1) т.т. s 182 - 186°С (разлагане); Е«К4_О - -22° (с= 0.25, МеОН).

Анал. изчислено за C_a5vHssatN-zO^*2,5 Н*0:

С, 61.57 Н, 7.68; N,12.89

Получено: С, 61.23; Н, 7.33; N,12.78.

Пример 274

Получаване на £ IS*,2R*(2R*,3S*) 3-№-£ £ (1НБензимидазол-2-илметил)аминоЗ карбонилЗ—N-E3-E £3£ £(1,1—диметилетокси)—карбонилЗаминоЗ—2-хидрокси-4— фенилбутилЗ аминоЗ-2-хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ-D— валинамид (Съединение 274)

Съединение 274 (бяло твърдо вещество) с:е изолира като по-бавно елуирания изомер съгласно процедура, а н а лог ична н а описаната в пример 2730.

Т. С. X. (S102) Rf 0.35 (000,01 -.: МеОН: М1Ц8Н , 90:10:1)

455

т.т. s 186 - 189°С (разлагане);

Е4/З_ю = -10.5° (с= 0.25, МеОН) .

Анал. изчислено за С»ч>Н»₃14-лО_а . 2.4 Н»0:

С, 61.7 Н, 7.67 14,12.93

Получено: С, -61.54; Н, 7.28; 14,13.03.

Пример 275

Получаване на 1,1-диметилетил 2-хидрокси-1,1-диметилпропилов естер на ЕlS—(1R*,2S*,(S*)3—ЕИминоБисЕ2—хидрокси—1(фенилметил)—3,1-пропанедилЗ3 БискарБаминовата киселина (Съединение 275) (а) С ъ е д и н е »ч и е 2 7 5 а

НдСООС

OSiMe₂t-Bu

Съединение 275а се получава от (Р)-мртил лактат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 232а.

(b) Съединение 275Ь.

Съединение 275а се превръща в съединение 275Ь съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149Ь в съединение 1490.

(с. ) Съ еуиненгн!“·;. 27.5с .

NHCbz

СН

456

Съединение 16b взаимодейства с Бензил хлороформиат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 122 (реакцията протича 2 часа при 0°С) и се получава съединение 275с.

(d) Съединение 275d.

NHCbz

Към наситен разтвор на газ НС1 в 45 мл EtOAc при 0°С се добавя (като твърдо вещество) съединение 275с. Реакцията се прекъсва и разтворът се разбърква 3 часа при 0°С, след което разтворът се БарБутира 15 мин с Ν». Летливите вещества се изпаряват под вакуум и се получава 1.03 г (приБл. 1007. добив; съдържа следи от разтворител) съединение 275d (Бяло твърдо вещество).

(е) Съединение 275е.

CbzHN

457

Съединения 275b и 275d взаимодействат съгласно проце дура, аналогична на описаната в пример 161 е и се получава съединение 275е.

<t) Съединение 2754.

Съединение 275е се превръща в съединение 2754 съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 61.

OSiMe₂t-Bu

Съединения lb (1 ) и 2754 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 4b i се получак-а съединение 275^· (h) Съединение 275h

I

458.

Съединение 275g се превръща в посоченото като гаглавно съединение 275И (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 162.

т.т. : 77 87°С (разлагане);

СА/З» « -8.5° (с 0.27, МеОН) .

Г-ι. С. (ΗΎ-Ι.Β) : (14 + Н) = 574 (I4+H) .

Анал. изчислено за C._S1 Щ7N3O7 . 0.64 Н_я0;

0,

Получено: С, 63.57;

Н, 8.31;

N, 7.18

N, 7.23.

Пример 276

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на С ΙΞΕ 1R*,2S* C2S*,3R*)3 З-СЗ-ЕЕЗ-Е С(1,1-Диметилетокси)карБонилЗамино-2—хидрокси-6-Е 4-С 2-(4—морфолинил-2-оксоетоксиЗ фенил!5-хексилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил!

карбаминовата киселина (Съединение 276d) (а) Съединение 276а.

Съединение 235е се превръща в съединение 276а съгласно процедура, .аналогична на описаната в пример 18.

<b) Съединение 276Ь.

459

Съединение 276а и 4- (2-бромоацетил)-морфолин (J. Mecl.

Chem., 35, 1685 (1992) се превръщат в съединение 276Ь съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение в съединение 173.

(^с > Съединение? 276с.

BocNH

Съ ед и н е ни е 276Ь се превръща в съединение 276с съгласно двуетапна процедура, аналогична на описаната в пример.? 177.

4бо

Съединение 2 76с се превръща в 'посоченото съединение съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 2.1..

т.т. :115 ~-116°С; Е<^3_М« (365) = -27.1° (с= 0.1.4,

МеОН).

М. С. (FAB) : 713* (МНО*.

Анал. изчислено за С₃®Ня,4.М^0ч>:

С, 64.00 Н, 7.92; Ν, 7.86

Получено: С, 63.78; Н, 7.93; Ν, 8.08;

Пример 277

Получаване на 1,1-диметилетил-2-хидрокси-1—(3-пиридинил)етилов естер на СК-(Р*,8*)]-[ИминобисЕ2-иидрокси~1(фенилметил)-3,1-пропанедил)] бискарбаминовата киселина (Съединение 277е) ( а) С~ь е Q и не ни е 27 7а.

Към разтвор на винил магнезиев Бромид (41.0 мл 1.ОМ разтвор в THF) при 0°С в продължение на 1 час се добавя на капки разтвор на пиридин 3-·-карбоксалдехид (4.00 г, 37.3 ммол) в Η II- (50 мл) . Полученият оранжевожълт разтвор престоява до стайна температура и се разбърква 24 часа в аргонова атмосфера. Реакционната смес се охлажда до 0°С„ залива се Бавно своден разтвор NFUCL (55 мл 1М разтвор) и полученатаБ емулсия се филтрува под вакуум през свлит в синтерована стъклена фуния. Водният слой се екстрахира с EtOAc, събра461 ните заедно органични екстракти се изсушават концентрират под вакуум. Получава се червено което се пречиства хроматографски [силикагел течно масло, (500 мл), стъ и ково градиентно елуиране със смес

1:1 до иексан: етил ацетат1 и се получава съединение (3. 89г·, с ла б о ж ъ лт о т е ч но м а е л о (Ь) Съединение

През разтвор на съединение мл СНзОН в продължение на 20 мин при -7В°С

7.40 ммол) в се Барбутира

След пречистване с N® и затопляне до 0°С, реакционната смес се разрежда с мл Н_и0 и се добавя NaBF-L» (420 мг, 11.1 ммол). Получената смес се разбърква 30 мин при 0°С и още 1 час при стайна температура, след което се залиЕ<а с 10 мл наситен разтвор NHnCL. Чрез добавяне на 20 мл 114 разтвор I4C.1 pH на разтвора се настройва до рН=4 и получената смес се концентрира под вакуум. Чрез Бърза хроматография [силикагел, елуиране с 27.-ен СН₃0Н/СН₃С1=» и след това с 3-197.

СН»0Н/СН»С1 я (с IX NHaOH )J се получават 7.1.7 мг <70Х добив) от съединение 277Ь.

(с) Съединение......27.7с ,.

4б2

Към разтвор на 677 мг (4.86 ммол) съединение 2//Ь в '/(.>

мл сух СН_аС1и при 0°С последователно се добавят 0.75 мл (5.4 ммол) El.r^N, 50 мг ОМАР и 769 мг (5.10 ммол) третбутилди.....

метилсилилхлорид. Получената реакционна се затопля до стайна температура в продължение на 4 часа, след това се разбърква 4 дена и се разрежда със 75 мл EtOAc. Промива се с наситен разтвор NaHCO» и със. солен разтвор. Полученият органичен слой се изсушава (Ma«SO^.> , филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране с: 25-100% EtOAc/хексан) и се получава 1.12 г (91% до Бив) с ъ единение 277с.

(d) Съединение 277d.

Съединения 277с и 54 взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 147Ь в съединение 147d и се получава съединение

277cJ.

(е) Съ еди нение_27.7 е_,.

(смес 1:1 от изомери при ·*)

463.

Съединение 277 се rip евръща в посоченото като заглавно съединение

277е (бяло твърдо вещество) съгласно п роцеду р а, аналогична на описаната в пример 162

т. т.

--13° (с

N. С (Н+Н) *.

Анал.

и з ч и с л е н о з а С » _а Н * + N * IJ ₇

С, 63.10

Н, 7.40;

N,

Получено: С, 63.28;

N,

Пример 278

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на CISС1R*,2S* (2S*,3R*>]]—С2—Хидрокси—3—С С2—хидрокси—3—С(2— хидрокси-2-мвтил-1-оксопропил)амино]—4 фенилбутил1амино]-1- (фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 278)

Съединение 54 и 2-хидроксиизобутанова киселина взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 26'7 и се получава посоченото като заглавно съединение 278 (бяло твърдо вещество).

т.т.: 162 - 166°С (размекване” при 156 - 161^,:’С);

СЛДнс, 365 --= -2.9° (с~“ 0.99, СН_а8Н) .

464

ΙΊ. С. (FAEO , 530 <1'1 + Η ’ ) .

Анал. изчислено за С_:гч>Щ.₃Г4₃0<«, . 0.48 H»Gs

С, 0:.4.70 Н, 8.23; М, 7.81

Получено: 8, 64.72; Н, 8.32; N, 7.79.

Пример 279 Получаване на 1,1-диметилеТилов естер на E1S— ElR*,2S*(2S*,3R*)]]-£2-XngpoKCH-3-CE2-xwgpoKCH-3-E£2хидроксометил)—2-метил-1—оксопропил)амино]-4— фенилБутил]-амино]-1-(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 279)

Съединение 54 и 2,2-диметил-З-хидроксипропинова киселина взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 269 (използва се само СН₃С1₃) и се получава посоченото като заглавно съединение 279 (Бяло твърдо вещество).

т.т. : 73 - 76°С . (размекване при 66 -- 72°С) ;

ЕсЪЗ» = 3.6° (с= 0.76, СН«0Н) .

М. С. (FAB), 544 (М -> Н*) .

Анал. изчислено за С^оН^яИ^Оа . 0.29 Н_а0:

С, 65.64 FI, В. 37; |\|, 7.81

Получено: С, 65.64; Н, 8.33; Ν, 7.81.

465

Пример 280

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-W-E3-EЕЗ-Е [ (1 ,1Диметилетокси)карБонилЗ аминоЗ—2—хидрокси—4—фенилБутилЗ— аминоЗ-2-хидрокси-1—<фенилметил)пропилЗ-№-ЕЕ(1Н-инден-2ил) метоксиЗ карБонилЗ-1_-валинамид (Съединение 2В0Ь) < а) Съединение 280а.

Му.

СНгОН

Разтвор на 2~карБоетокс:и инден (1.0 г, 6.24 ммол; виж Treib'», Chem. Per·, 93, 545 (1960)) в 15 мл сух голуол се обработва при стайна температура с 4 екв. 1М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуол (24.96 мл). Получената смес престоява 4 часа при стайна температура, след което се охлажда в ледена баня и се добавя МеОН. Тази смес се филтрува, летливите вещества се изпаряват и полученото сурово вещество (безцветно течно масло) се пречиства хроматографски (колонка със силикагел, елуиране със 607. EtOAc/хексан) . Получават се 593 мг (777. добив··) съединение? 280а, Безцветно т в ъ рд о вещество.

(b) Съединение 2В0Ь

466

Съединения 2В0а и 54 взаимодействат сл гλ,η,:.ι н двуетапна процедура, аналогична на описаната за превръщане на съединение 171 а в съединение 257с и се получава посоченото като заглавно съединение 2В0Ь (безцветно твърдо вещес тво) ,

т. т. : 14 8 ·-15 4 ° С ( р а з л а г а н е) ;

I.. Azl о .....1 8.5° (с 0.22 , МеПН) .

М. С. (FAB) : 715* (1’1 + Н) * .

Анал. изчислено за СгцНклГиСь + 0.75 Н^С1:

С, 67.61 Н, 7.68; N, 7.69

Получено: С, 67.62; Н, 7.52; N, 7.68.

Пример 281

Получаване на C1R*,2S*(2S*,3R*)33-N-C3-[C(1,1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенипбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ-№-С (2хинолинилметокси)карбонилЗ-L-валинамид (Съединение 281с) <а) Съединение 281а

7.25 мл разтвор (7.25 ммол; 1.0М в Et«O) на LiAlFU се разрежда с 4 м/ч сух Et_aD и се охлажда до -60^оС. Към получения разтвор в продължение на 30 мин се добавя разтЕ«ор на

1.15 г метил хиналдат в 7 мл сух Et_aD. Получената смес се затопля до --25°С, разбърква се 15 мин и се обработва с 10 мл

Et»O, предварително наситен с Н_а0. Тази смес се затопля до

4^7 ο

О°С и се залива разтвор на 360 мг NaOH в 2 ма Н»0. Получе ната смес се разрежда със 100 мл Е1_Я8 и се промива с Н»0 и със солен разтвор. Органичният слой се изсушава (1Ма_я80^) , филтрува се? и се концентрира под вакуум. Полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране с 25.....1007 EtQAc/хексан) и се получават 445 мг (467 д о би в) с ъ eg и н е ни е? 281а.

(b) Съединение281Ь

Съединение 281а и L-валин взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на описаната за превръщане на съединения 70а (i) и 70а <ii) в съединение 70с, при което се получава съединение 281Ь.

(с) С ъ е? д и н е н и е 2.81 с.

Съединения 2В1Ь и 54 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 55 (използва се? само DMF) и се получава посоченото като заглавно съединение 281с. (Зяло твърдо вещество).

177

190°I; (р а злаг ане> ;

ДбЗ

Пример 282

Получаване на 2—хидрокси-1,1-диметилетилов естер на C1SС1R*_T2S*(2S*,3R*)3 З-ЕЗ-ЕЕЗ-Е Е(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси—1-С Е4-Е2(2-пиридинил)етоксиЗ фенилЗметилЗпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 2B2q) (а) С ъ е ц и н е ни е 2 В 2 а.

Към суспензия на съединение 175с <400 мг, 1.43 ммол) в

THF (1.5 мл) последователно се добавят F'F'h-, (0.524 г, 2.15 ммол), 2- (2-хидроксиетил)пиридин (252.5 мг, 2.15 ммол) и DEAD (0.374 г, 2.15 ммол). Полученият разтвор се разбърква 18 часа при стайна температура, концентрира се под вакуум и се пречиства хроматографски Ссиликагел,'елуиране с разтвор

EtDAc <10% до 100%)/хексанЗ и се получава съединение 282а <0.254 г, 457. добив).

469 (Ь> £ъедьйИ®.ние......2.82 b .

Към разтвор на съедине»ние 282а (200 мг

0.52 ммол) в

МеОН (прибл. 8 мл) се добавят NaN₃ (101.45 мг, 1.56 ммол) и

NHaCL (50 мг, 0.93 ммол) и сместа се разбърква 18 часа под обратен .хладник. Полученият разтвор се охлажда до стайна температура и летливите вещества се изпаряват под вакуум.

Остатъкът се разтваря в EtOAc и се промива с Н_а0 и със солен разтвор. Събраните заедно органични вещества се изсушават и се? концентрират под вакуум. Получава се съединение 282Ь (187 мг, 717. добив), бяло лепливо вещество.

( с) Съединение

H₂N •2HCI

Разтвор на съединение 2В2Ь (180 мг, 0.42.1 ммол) в? 4М

НС1 в диоксан (3.36 мл) се разбърква 1 час при стайна температура, след което се концентрира под вакуум. Полученият жълт остатък се изпарява азеотропно от СНС1» и след това от толуол. Получава се съединение 282с, непречистено пенообраз ··

470 но жълто твърдо вещество (197 мг, прибл. 1007. добив) .

(0) Съединение 2820.

Към разтвор? на съединение 2В2с (195 мг, 0.595 ммол) еDMF (0.5 мл) се добавят последователно i-Pr^NEt (0.72 мл, 4.16 ммол) и разтвор на съединение 1.61 d (242 мг, 0.655 ммол) в Di’1F (прибл. 0.5 мл) и получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря & EtDAc и се промива със смес (1:1) наситен 1МаНС0:₃/солен разтвор. Събраните заедно органични слоеве се изсушават (MgSO-,) , филтруват се и се концентрират под вакуум. Полученото жълто леплитко вещество се пречиства чрез бърза хроматография [елуиране с СН_;3ОН <17. до 30%)/СН»С1я> и се получава съединение-? 2820 (250 мг, 75л добив) , жълто TBbpcjo вещество.

(е)

Съединение

Към разтвор на съединение 2820 (235 мг, о. 421 ммол)

471

THF’ <2.5 мл) се добавят последователно H-..L) (12 мкл) и трифенилфосфин (122 мг, 0.463 ммол). Получената смес се разбърква 10 часа при стайна температура, след което се концентрира под вакуум и се пречиства >;роматографски

Е силикагел, елуиране с СНя»С1 »: СН»0Н: воден 1ЧН_ЛОН (99:1:0.02

Ш·' ( Ί ) Егк^инение до 85:15:0.1)3 и се получава съединение ммол), получената смес

Бяло лепливо вещество

К ъ м р а з т в о р н а с ъ е д и н е ни е

(.) съединение 1Ь <66

10 °C пр и

Ь мг , мг, се нагрява 6

252 ммол) е

и се концентрира под вакуум

Полученото сурово вещество пречиства хроматографски Е силикагел, елуиране с CH^Cl®:

СН»0Н: воден ПН^ОН <99:1:0.02 до 90:10:1)3 и като остатък се получава съединение 282-1 (114 мг, 57% добив) , Бяло твърдо вещесгво.

Тънкослойна хроматография (SiE)») R_f = 0.22 (9:1:0.1

С Н»С1₃/Ие0Н/воден NН*0Н - - Rуdοп).

<д) Съединение 2В2д.

472

Разтвор на съединение 282-F (114 мг, 0.143 ммол) в смес

HOAc/FHF/H_aO (3:1:1, 1.5 мл) се разбърква 40 часа при стайна температура и с:лео това се нагрява 4 часа при 50^,:,С. |'1о/\уче.....

ната реакционна смес се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски £силикагел, елуиране с

СН»С1 /СНаОН/воден N1UDH (97.5:2.5:0.0,25 до 90:10:1)] и се получава Посоченото като заглавно съединение 282д (50 мг,

517. добив) (бяло пенообразно вещество).

т.т. : 106 - 108°С. W/U = -4.0° (с= 0.2, CH»DH ).

Анал. изчислено за . 0.84 Н_и0

С, 63.85

Получено: С, 63.86;

Н, 7.77;

Н, 7.58;

Ν, 8.05

Ν, 8.04.

Пример 283

Получаване на 2-хидрокси-1,1-диметилетилов естер на £IS-£1R*,2S*<2S*,3R*)]J-£3-£E3-££ <1,1Диметилетокси)карбонил]-амино]-2-хидрокси-4фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1-£ £4-(2метоксиетокси)фенил]метил]пропил] карбаминовата киселина (Съединение 283)

Съединение 175с и 1-метоксиетанол се превръщат в посоченото като заглавно съединение 283 <бяло твърцо вещесгво)

473 съгласно седиметапна процедура, аналогична на описаната е пример 282.

т.т. : 118 - 120°С; Ld5l_I:> = --3.90° (с= 0.2, CH₃DH) .

Анал. изчислено' за С.-з.-жН-яМзОч»·’!*· 38 Н»0:

С, 81.87 Н, е.14; М, 6.56

Получено: С, 61 . f:<B; Н, 8.08; N, 6.55.

Пример 284

Получаване на £1R*,25*(2S*,3R*)3-N-E3-E£(1,1Диметилетокси)карБонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил]аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил]-№-(Ν-φορΜΜΛ-Lаланил)-З-метил—L-валинамид (Съединение 284d) (а) Съединение 284а.

NHCbz

Съединение 263Ь и 14- кар Бобензилокси-L-аланин взаимо действат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 51 и се получава) съединение 284а.

\b) Съединение 2В4Ь.

474

Съединение 2В4а се превръща в съединение 284b съгласни процедура, аналогична на описаната в пример 61 (вместо МеОН с::е използва Е1..(.)Н) .

'^с; > Съединение 284с.

NHCHO

Съединение 285Ь взаимодейства с анхидрид на мравчената киселина съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 129 и се получава съединение 284с.

(d) Съединение 2B4d.

I

Съединение 2В4с се превръща в посоченото като заглавно съединение 284d (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната пример/ 21.

т.т. : 167 - 170°С; СДД» ”25.7® (МеОН, С = 0.6)..

М. С. : 656 (М + Н)*.

Пример 285

Получаване на Е 1R*, 2S* > (28* ,3F<*> J-N-L3-L L (1 , 1Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2—хидрокси—4—

475 фенилбутил]-амино]-2-хидрокси-1- (фени/\метил) пропил]№—(N—формил—L-фенилаланил)-З-метил—L—валинамид (Съединение 285)

Съединение 263Ь и N-карБоб^ензил-Ь-фенилаланин се превръщат в посоченото като заглавно съединение 285 (бяло твърдо вещество) съгласно четириетапна процедура, аналогична на описаната в пример 284.

т.т. 5 117 - 119°С; t<Uo -9.6° (МеОН, С 1.12)..

М. С. : 732 (М+Н)*.

Пример 286

Получаване на С1К*,28*(28*,ЗР*)]-1М-СЗ-£С(1,1-Диметилетокси)карБонил]амино]-2—хидрокси-4-фенилБутил]аминоJ-2-хидрокси-1(фенилметил)пропил]-№-(N-формилглицил)-З-метил-L—валинамид (Съединение 286Ь) (а) (е д у нени ,е....28.6 а....

NHCHO

Съединение 263Ь и N- форми/>ι·лици) ι взаимодействат

476.

съгласно процедура, аналог ична на οпис аната в пример 51 и се полу ч а в а с ъ е д и не ни е 286а.

(5) Стьеди не ние.....2 865,

Съединение 286а се превръща в посоченото като заглавно съединение 2865 (бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 21.

т.т. : 180 --- 183°С.

Пример 287

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на CIS—

С1R*,2S*(2S*,3R*)J]-С 3-С С 3-С С 3,3-Диметил-2-С С(метиламина)кар Бонил]окси]-1-оксобутил]амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина ^вв*· (Съединение 2B7d) (а) Съединение 287а.

Винил магнезиев Бронид се добавя към пивалдехид съгласно процедура, аналогична на описаната ъ пример 277а и се получава съединение 287а (жълтооранжево течно масло).

(b) Съединение 2875.

477

При 0°C към суспензия на промит с IHF-paзткюр на NaH (0.116 г 857.-на маслена дисперсия) в безводен THF (5 мл) се добавя на капки разтвор на съединение 287а (0.400 г, 3.50 ммол) в THF (10 мл) . Получената реакционна смес престоява до стайна температура, след това се разбърква 1 час и отново се охлажда до 0°С. Добавя се на капки разтвор на метил изоцианат (0.25 мл, 4.20 ммол) в IHF (1.5 мл) , получената реакционна смес престоява до стайна температура и се разбърква 4 часа, след което се добавят 1М-ен воден разтвор на NН_АС1. (Юмл) и EtOAc (20 мл) . Водният слой се насища с MaCL и се екстрахира с EtOAc. Събраните? заедно органични екстракти се изсушават (Na-aSO.*) и се концентрират под вакуум. Получава се съединение 2875 (0.302 г, 507. добив) , жълто течно масло.

<,> Съединение2В7с.

NHCH₃

Съединение 287Ь се превръща в съединение 287с съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 2385.

(d) Съединение 287d.

478.

(1:1 изомерна смес при *)

Съединение 267с се? превръща в посоченото като заглавно съединение 287d (бяло твърио вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 93f.

ч® т. т. : 85 - В9'-‘С (размекване при 65~70°С);

[dOJ_D = -5.8° (с 0.12, МеОН).

М.С. (Μ -I- Н)* - 615

Анал. изчислено за 0»₃₁Η_!»οΝα0·>··0.80 Н_я0:

С, 63.00 Н, 8.27; 14, 8.91

Получено! С, 63.00; Н, 8.20; Ν, 8.63.

Пример 288

Получаване на Е 1R*,2S* (28*, 3R*) ]-№-Е Е2-Бензоксазолил) метоксиJкарбонилЗ-М-ЕЗ-ЕЕЗ-ЕЕ(1,1-диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2—хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1—Е(4хидроксифенил)метил]пропил]-L-валинамид (Съединение 288-f ) (а) Съединение 288а.

N3 -HCI

ОН

479

Съединение 175b се превръща в съединение 288а съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръща не на съединение 282а в съединение282с.

(Ь> Съединение 2ВВЬ.

Съединение 288а се превръща в съединение 28ВЬ съглаене процедура, аналогична на описаната в пример 12.2 (използва се

Ьензилх лороформиат) .

Съ eg и не ни я 288b и 1Ь <1 ) се превръщат в съединение 2ВВс съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 282d в съединение 2824 (при втория етап се използва i-F'rOH ори ВО°С) .

< d) Съединение 2BBd.

480

Разтвор на съединение 2В8с (120 мг, 0.175 ммол) в 10 мл МеОН се хмдрира (балон) над 10%-ен разтвор на катализатор

Pd/C. Получават се 80 мг (0.174 ммол. 1007. добив) съединение

2BBd (твърдо пенообразно вещество).

Съединение 288е се получава съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 171.

( + > Съединение 288-1.

Съединения 2BBd и 2ВВе взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 93-f и се получава посоченото като заглавно съединение 2881 < Бяло твърдо вещество) .

т.т. : 175 - 177°С; ЕХЗ» = --20.1° (с 0.92, МеОН).

М. С» : (1161)- 734 - .

Ан ал - и зч и с л е но з a С ,-_л l·I _β, N 0«? · 0.33 Η» 0:

С, 63.32 Н, 7.04; Ν, 9.47

Получено: С, 63.32; Н, 7.03; м д ?у •и<,

481

Пример 289

Получаване на (1Н-бензимидазол-2-ил)метил 1,1-диметилетилов естер на ЕR-(R*,S*)3-ЕИминобисС2—хидрокси-1-(фенилметил)—

3,1—пропанедил)3 бискарбаминовата киселина (Съединение 2В9е) (а) Сгодинение.....289а.

Съединения 93с и 48 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 149е (използва се DMF) и се получава съединение? 289а.

(b) С ъ е д и н е ни е 289b.

Съединение 289а се превръща в съединение 2В9Ь съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 140а.

4δ2 ·

Ph

Съединение 289b се превръща в съединение 289н съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 21.

(d) Съединение 2890.

Съединение 289с се превръща в съединение 2890 съгласно процедура, аналогична на описаната в пример' 14С>е.

(е) Съ eg инение._ „289е......

Съединение 2890 се превръща в посоченото като заглавно съединение (бяло твърде вещество) съгласно процедура, аналогична на описана та в пример 7 (добавя се се 1 екв. хидразин монохидрат).

ι„τ.95 - 105'4,; 1«/ Н> - 9. (с 0.2., 014510.

433

14.1:. (FAB) (14 -ν Н) ' 618.

Анал.. изчислено за C.-saFU.'sNssLL.· 1. 02Н»0:

(·, 64.1.9 Н, /.14; 14,1.1.01

Получено: С, 64.39; Η, 6.В9; N,10.81.

Пример 290

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1S£1R*,2S*(2S*,3R*)3 ]-£3-£ ЕЗ-Е £(1,1—Диметилетокси)карбонил]аминоЗ-2-хидрокси-4—Е4-Е2-(1Н-имидазол-1-ил)-етоксиЗфенилЗ БутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 290d) (а > Сь единение 290а

COOEt

Разтвор на смес от имидазол (2 г*, 29 ммол) , етил бромацетат (3.2 мл, 29 ммол) и К»СП₃ <8. 1 г, 58 ммол) в 30 мл DMF се нагрява 18 часа при 65° С. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се филтрува през шотов филтър κι се концентрира под вакуум. Полученият остаък се пречиства хроматографски (силикагел, колонка 5x15 см, елуиране с подвижна фаза 5%-ен MeOH/CHs-Cl») и се получават 2.1.0 г (497. добив) съединение 290а, светлооранжево течно масло.

< b) Съедине κι и е__290Ь.

484.

Съединение 290a се превръща в съединение 290Ь съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 281а.

(с: > Съ ,ед.и нецие ..._290с

Съединения 290Ь и 175с. взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример» 282а и се? получава съединение 290с.

(d) Съединение 290d

Съединения 290с и 16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 226Ь и се получава посоченото като заглавно съединение? 290d < Бяло твърдо вещество).

т.т. : 130 - 135°С (разлагане);

= .....14.1° (о.зз, неон).

1'1. С. CI: 543: М. С. (.:.1: 5Ί 3: (II I ID 654 Анал» изчислено за С_Я!5Н»ιΝ»0·χ·0.52 Н»0:

485

С, 63.38	Н,	'7 .91;	N , 1 О . 5<i
Получено: С, 63.31;	н,	7.97;	М, 1 0.6/
	Пример 291

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

C1R*,2S*(2S*,3R*)33—С2—Хидрокси-3—СС2-иидрокси-3-С(4хидрокси-2,2—димеТил-1-оксобутил)аминоЗ-4-фенилбутилЗ аминоЗ1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 291 d) (а) Съединение 291а.

ко₂с-^—

СН

Съединение 291а се получава съгласно патент ма САЩ, No (b) Съединение .291 b.

OSIM^t-Bu

Към разтвор на съединение 291а (2.0 г, 11.76 ммол) в

DMF се добавя трет-бутилдиметилсилил хлорид (10.635 г, 70.56 ммол) и имидазол (8.006 г, 117.6 ммол). Получената смес се разбърква 24 часа при стайна температура, добавя се МеОН (100 мл) и реакционната смес се разбърква 24 часа при стайна температура. Получената смес се разрежда с EtOAc, промива се с 10%-на лимонена киселина (докато водният слой достигне рН=2) и след това с Н»() и със солен разтвор. Органичният слой се отделя, изсушава се (MgSOz,) и се концентрира.

Полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза хромато

486 графия Е колонка силикагел, елуиране с хексан/ЕЮАс/НОАс (90:9:1 и след това 80:19:1)1. Получава се съединение 29 lb (1.8 р, 627. добив), Безцветно течно масло.

(с > Съединение 291 с.

ТЙв4й'

OSiMejt-Bu

Съединения

291h и 54 взаимодействат съгласно процес) у р а, а н а ло г и ч на в пример 55

ГIС)/\’•••j Н <:·( ей съединение 29It (cl) С ъ еди нение 2 91 d

С ь е д и н е н и е 2 91 с се г т р е в р ъ щ а в с ъ е д и н е н и е 2 91 d < Б я л о твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 162.

г, т.	: 7 0 -·	74°С (размекване	при 60“65°С;
Е «03»	= -1. /	0:.:= 1.0, CH--OH) .
М. С.	(FAE+)	(14 + Н)- = 558
Анал.	и :?.чис	:лено за C.·^ i Ha-zI4»0₄	.•0.35 Π.·.0:

С, 66.01 Н, 8,S2

N, /.45

Н, 8.55;

По л у ч е но: С , 6 '5.91;

N, 7.55.

4-8$·

Пример 292

Получаване на (2-бензотиазолил) метилов естер на CSC1R*,2S*(2S*,3R*)33-С2,2-Диметил-1-ССЕЗ-ЕСЗ~СЕ <1,1 — диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2—хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ аминоЗ карбонилЗпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 292Ь) (^а I £ъ един ение. .2.9 2а

У-СНгОН

Глюколова киселина и 2-аминотиофенол взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 171а и се получава съединение 292а.

(b) Съединение.....292Ь.

Съединение 292а и

L. - т р е т - л е в и, и н в з а и м о д е й с т в а т с ъ г л а с но триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 171а в съединение 257с и се получава посоченото като заглавно съединение 292Ь (Безцветно твърдо вещество) .

488

ι. т. : 146 - 154°C (разлагане);

= -14.5° (c= 0.25, MelJH).

И.С. (FAB): (M + 8) ' . - 748*

C, 61.60

8, 7.31;

Ν, 8.98

4.11

Получено: C, 61.62;

Fl, 6.96;

Ν, B.96

S,

Пример 293

Получаване на 1,1-диметилетилов естер (изомер А) на E1SС1R*,2S*(2S*, 3R*)]]-£2-Хидрокси-3—Е2-Хидрокси-1-оксо—2— (трифлуорометил)пропил]амино]-4—фенилбутил]амино]—1<фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 293b) (а) Съединение 293а.

Към 5 мл концентрирана П_а£50_л се добавя 1,1,1 трифлуороацетон цианохидрин (5 г, 39.4 ммол), като разтворът се разбърква непрекъснато при стайна температура. Получената смес се? нагрява 15 мин при 120°С и с:е? добавят 20 мл ледено студена вода. Реакционната смес кипи под обратен хладник 15 часа, след което се охлажда до стайна температура, насища се с Na_aS0z» и се екстрахира с Et_aD. Събраните заедно Et_aOекстракти се изсушават (MgSCU) , Et_aO се дестилира ΐ· колона на Вигрьо (атмосферно налягане) и полученият остатък сублимира <0.5 мм при 150-200°С) . Получават се 4.3 г (697. добив) л8?

съединение 293а < Бяло твърдо вещество).

(b> Съединение 2935.

Към разтвор на смес от съединение 293а <117.5 мг, 0.75 ммол) и HOST моно?··:идрат (0.135 г, 0.88 ммол) в 12 мл сух DMF при стайна температура последователно се добавят съединение 54 (0.3 г, 0.68 ммол), N-метил морфолин (0.1634 мл, 1.49 ммол) и EDCI хидрохлорид (0.1434 г, 0.75 ммол). Получената смес се разбърква 14 часа при стайна температура, концентрира се и остатъкът се разделя между EtOAc и наситен разтвор NaHCD®. Органичният слой се изсушава над FlgSCL», концентрира се и суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография L'силикател/СНг.гС1 _я до СН_аС1 ₃/MoOH/NHaDH 90:10:1) , равномерно градиентно елуиранеЗ. Получава се се 0.3 т (76Z добив) смес: от двата диастереомера (при *) . Тази смес се обработва чрез препаративна високоефективна течна хроматография (колонка Waters F^;rep Nova-Pack CIS, 6 микрона, 40x300 мм; елуиране с FleOH/H-aCl/TFA 50:50:0.05 go 100:0:0.05; У. В. детектор, 254 нм). Фракциите, съдържащи по.....бързо елуираната съставка се алкализират с наситен NaHCCJss, концентрират се и полученият остатък се разделя между EtOAc/1:1 солен разтвор-наситен МаНС0₃. Органичният слой се изсушава (FlgSC'z,) и се концентрира. Получават се 100 мг (257. добив) от посоченото като заглавно съединение 2935 (единичен диастереомер) бяло твърдо вещество.

490

т.т. : 203 -- 204°C; +1.5° (t* 1.2, МеОН) .

M. C. : 584 (M + H) - .

Ннйл. изчислено за 1.·^«ζΗζ,οΙ1₃(.1ζ·>1'₃·)-). 55 Н_аО»

0, 58.69 Η, 6.98;

Ν, 7-08;

9. 60

Получено: 0, 58.55; Η, 6.81; Ν, 7.22; FΙΟ.04.

Пример 294

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, (изомер В) на

Е1S-Е1R*,2S*(2S*,3R*)]]-Е2-Хидрокси-3-Е2-хидрокси—1оксо—2-(трифлуорометил)пропил]амино]-4— фенилбутил]аминоЗ-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 294)

'4 р е з пр е η а р а т и в н а вие ο к о е ф е к т и в н а теч н а χ р о м а т о г р а ф и я (както е описано в пример 2936) и обработка на фракцията от по-бавно елуираната съставка се получават 95 мг (247. добив) от посоченото като заглавно съединение 294 (единичен диастереомер), бяло твърдо вещество.

т.т. ; 92 - 95°С; Е Az]» == -2.5° (с 0.75, МеОН) .

ГИ. С. : 584 (IH + Н) - .

Анал. изчислено за C₌,₄»Hz»oN₃8z‘_>F.-_s· 1.23 Н_а0:

С, 57.50 II, 7.06; N, 6.94; F, 9.41

Получено: С, 57.70; Н, 6.70; μ, 6.47; F, 9.67.

491

Пример 295

Получаване на 1,1—диметилетилав естер на £1S£ 1R*,2S*(2S*,3R*) ] ] - £ 2-Хидрокси-З-£ £ 2-хидрокси-З-£ £2(хидроксиимино-3,3-диметил-1-оксоБутил1амино]-4-фенилЬутил]аминоЗ-l-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 295)

Разтвор на смес от съединение 213c (60 мг, 91% чисто, 0.10 ммол), хидроксиламин хидрохлорид (22.5 мг, 0.324 ммол) и три капки пиридин в 1.0 мл абсолютен EtOH се разбъркват 2 часа при стайна температура. Погчучената реакционна смес се концентрира под вакуум и мазният остатък се пречиства хроматографски (силикагел, колонка 11 мм х 20 см, елуиране с СН»С1 _я/МеОН/воден разтвор NH^OH, градиент от 981.,8:0.2 до 92:7.2:0.8). Получават се 36 мг (637. добив) от съединение 295 (Бяло твърдо вещество), единичен изомер (с неопределена о к с и м н а г е о м е т р и я) .

т.т. : 100 -- 104^c,C (размекване при 87-100^8):

£<Ь]_О - -12.4° (с= 1.1, СН-...ОН).

14. 8. (FAE) : 571 (14 + КГ) .

Анал. изчислено за C.-xoHaaNa0s*0.87 Н_а0:

8, 63.49 Н, 8.21; N,9.55

Получено: 8, 63.47; Н, 8.02; N, '7.57.

492

Пример 296

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S—

E1R*,2S*(2S*,3R*)33-E2-Xиgpoκcи-3-EE2-xиgpoκcи-3-EE2<мeτoκcииминo— 3,3-диметил-1—оксоБутилЗаминоЗ—4фенилбутилЗ-аминоЗ-1—(фенилметил)пропилЗ карЬаминовата киселина (Съединение 296)

Съединение 213 взаимодейства с метоксиамин хидрохлорид съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 295 и с:е получава посоченото като заглавно съединение 296 ( Бяло твърдо вещество).

т. т. : 199 - 201°С (размекване при 175-198°С);

= -13.5.4°; (с= 0.381, СН»ОН) .

М. С. (FAEO: 5В5 (М + Н*) .

Пример 297

Получаване на С1R~,2S~(2S*,3R*)3-N-E3-EЕЗ-ЕЕ(1,1Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилЬутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-Е Е4-Е2-(2—пиридинил)етоксиЗфенилЗметилЗ пропилЗ-№— (2—метоксикарЬонил) -З-метил—L—валинамид (Съединение 297д) (а) Съединение 297а.

493

Разтвор на съединение 282с (410 мг, 1.25 ммол) в СНявШж (40 мл) и C-HsDH (5 мл) се разбърква 1 час при стайна температура, филтрува се и филтратът се концентрира под вакуум. Получава се свободният амин (390 мг, прибл. 957. добив), лепливо жълто вещество. Това вещество се свързва със съединение 88а (350 мг, 1.31 ммол) в 2 мл DMF·’, заедно с 251 мг (1.31 ммол) EDCI , 177 мг (1.31 ммол) НОЕ«Т и 170 мкл (1.55 ммол) N-метилморфолин (съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 937) и се получава съединение 297а <412 мг·, 617. добив).

(b) Съединение 297Ь.

Съединение 297а (420 мг, 0.729 ммл) се обработва с разтвор на трифенилфосфин (210.5 мг, 0.802 ммол) & THF (4.5 мл) и вода (20 мкл) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 282е. Получава се съединение 297Ь (318 мг, 79% добив), лепкаво вещество.

494.

() Съединение 297c.

Съединение 297b (314 мг, 0.571 ммол) с:е разтваря в DMF (1.0 мл) и се? нагрява заедно със съединение? lb (i) (150.2 мг, 0.571 ммол) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 2B2-F . Получава се съединение 297 с (296 мг, 63% добив), жълто вещество.

(d) Съединение 297d.

Към разтвор на съединение 297с <291 мг, 0.35В ммол) в

DMF (1 мл) при 0°С се добавят i-Pr^NEt (130 мкл, 0.752 ммол) и 2-триметилсилилетилхлороформиат (71 мг, 0.394 ммол) и получената смес се разбърква 2.5 часа. След това реакционната смес се разрежда с EtOAc и се излива в смес 1: 1 от наситен NaHCOa/HssO. Органичният слой се промива със солен разтвор, изсушава се (MgSO^) и се концентрира под вакуум. Полученият лепкав остатък се пречиства хроматографски (силика

495 гел, елуиране със СНаОН (3 go 87/СН»С1ж). Получава се съединение 297d (305 мг, 89% добив) , бяло пенообразно вичество.

Тънкослойна хроматография (SiD«) R^ = 0.53 <ε?·Χ CHasOH/CHssCla/Rydon) .

(е) Сь t -уи ητ·ι in е 297 е.

Разтвор на съединение 297d (303 мг, 0.316 ммол) в EtOH (4 мл) се обработва с 20л-ен Pd(OH)»/C (104 мг) в продължение на 18 часа в Н_я атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира и полученото сурово вещество се пречиства хроматографски (силикагел, елуиране с СНзОН (2.57. до 7.5Z) /СН»С1 «3. Получава се съединение 297е (185 мг, 717. добив, жълто твърдо вещество.

Тънкослойна хроматография (Si0»> R< 0.27 (87. CH.-sDH/CH®Cl«/RydQ>·.) .

(4 > Съединение 2У7Т .

496

Към разтвор на съединение 29'7е (85 мг, 0.103 ммол) в р-диоксан (0.8 мл) последователно се добавят смес: МаНСПи/НяС) (400 мл) и метил хлороформиат (0,114 ммол, 8.7 мкл) и получената смес се разбърква 30 мин при стайна температура. На малки порции се добавя допълнително количество хлороформиат (3.3 екв., 27 мкл общо) и получена та смес се разбърква 3.5 часа при стайна» температура.

EtOAc и се промива с наситен

Реакционната смес се разрежда с

Ι-laHi (4 и със солен разтвор.

Орг аничният слой се изсушава и се концентрира под вакуум.

Получава се сурово съединение

7-F (86

947.

добив), сиво

Iьнкослойна хрома»ография (Е f^:4 (Зл СН₃0Н/СНяС1я/FHA) (9) Съединение 297д.

Към разтвор на съединение 297-f (86 мг, 0.097 ммол) в сух THE (1 мл) се добавя n-Bu^NF (76.6 мг, 0.293 ммол). Получената реакционна смес се разбърква 4 часа при 45°С, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски [силикагел елуиране с СН»0П (257. до 6.5%) /СН»С1 я с воден ΝΗζ,ΟΗ (о. 25% go 0.67.)1. Получава се посоченото като заглавно съединение 297д (44 мг, 627. добив), бяло твърдо

497 вещест во.

т. т. : 127 - 130°С; С^З» = -16° (с= 0.2, СН_ЯОН) .

Анал. изчислено за СА_оЕ1~,-_ЛГ1~;8_К)*0.52 (1---1):

С, 64.46 Н, 7.85; 14, 9.40

Получено: С, 64.31; Н, 7.49; N, 9.55.

Пример 298

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

C1R*,2S*(2S*,3R*)]!-С2 Хидрокси-З-С[2-хидрокси-З—С С(2— хидрокси-1,1—диметилетокси)карбонил!аминоЗ-4-(фенилбутил!аминоЗ-1—С С4-С2-(2-пиридинил)етокси!фенил!метил!пропил! карбаминовата киселина (Съединение 29Ве) (^а ’ Съврипение298а.

Към разтвор на 1.4 г· (4.6 ммол) съединение 142а в .10 мл диоксан се добавят 10 мл 414-разтвор на НС1 в диоксан.

'*«* Получената смес се разбърква 4 часа при стайна температура, разтворителят се изпарява и се получава 1.24 г(s100% добив) съединение 298а (Зяло пенообразно вещество).

(Ь) Съединение 298Ь t-BuMe₂SiO'

N3 н ОН

498

Разтвор hei смес от 381 мг (1.37 ммол) '· <. ье?оин<?ние·? 298 а,

579 мг <1.5'7 ммол) съединение 161d и 1.48 м/ч (8.65 ммол)

i.....Pr_aNEt в 10 мл r..;y:·; DMl· ct; ρ·<·< On рква 5 дни при i.тайна температура. След това разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в EtOAc, промива се с IN-разтвор НС1 и със солен разтвор и се изсушава (МдБЩ) . Летливите вещества се изпаряват и полученото сурово вацество се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране с 107.-ен EtOAc/хексан).

Получават се 589 мг (867. добив) съединениЕ? 298Ь (бяло твърдо вещество).

(е) Съединение 298с .

Разтвор на съединение 2980 (550 мг·, 1.26 ммол) се хидрира (балон) 2 часа при стайна температура над 55 мг 10лен Pd/C катализатор в Ю мл ΓΊε-ΌΗ. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през селит, разтворителят се? изпарява и се? получават 423 мг (827. добив) съединение 298с (бяло пенообразно вещество).

( d) Съеди,нение_.298.0......

/

Разтвор на '184 мг (0.45 ммол съЕ>оинение 298с и 165 мг

499 (0.43 ммол) съединение 282а в 1 мл сух DMF се нагрява 7 часа при стайна температура. Алеи това разтворителят се изпарява, полученият :.ч п<ьк се пречиства чрез бърза» хроматография £силикагел, колонка 35 см³, елуиране с СНС1»: МеОН: NFUI3H (95:5:0.5)3 и се получават 113 мг 33% добив) съединение 289d (Бяло твърдо пенообразно вещество).

(е) Съединение 298е.

Разтж-ор на съединение 298с1 (110 мг, 0.14 ммол) в 1 мл НОАс:Н_а0:THF (3:1:1) се разбърква 48 часа при стайна температура. След това разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, колонка 35 смг³, елуиране с СНС1 _а: МеОН: NtUOH, 95:5:0.5). Полученото вещество <67 мг) се пречиства допълнително чрез стриване с Et»O и се получават 60 мг (63% добив) от посоченото като заглавно съединение 29Ве (Бяло твърдо прахообразно вещество)

т. т. : 125 -- 126°С;	Г.А/]_г> -3,,4° (с '	0.82 ,	МеОН)
М. С. : (Μ Ъ Н)* 681*
Анал. изчислено за С	^•zHr,_s.NA0e»0.87 Н»	□:
С, 63.81	1!» 7.78;	N,	8. 04
Получено: 0, 63.88;	Н, 7.53;	N,	8.04.

Пример 299

Получаване на 1-(хидроксиметил-1—метилетилов естер на £15500 £1R*,2S* C2S*, 3R*)3—£3—£ C (1 ,1-Диметилетокси)карбонил]аминоЗ2-хидрокси-4—£4-(2-метоксиетокси)фенилЗ БутилЗ аминоЗ-2— хидрокси—1—(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 299b) (^г') Съ единение 29.9а.

Към разтвор на смес от .200 мг (0.72 ммол) съединение

175с, 113 мкл (1.44 мол) 2-метоксиетанол и 377 мг (1.44 ммол) РРЬ» в 3 мл сух при стайна температура се добавят 226 мкл (1.44 ммол) DEAD и разтворът се разбърква една нощ. След изпаряване на разтворителя се получава маслен остатък, който •се пречиства чрез Бърза хроматография (силикагел, елуиране с

25Х-ен Et.OAc/хексан) . Получават се 198 мг (817. добив) съединение 299а (бяло твърдо вещество).

(b) С ъ е д и н е? н и е? 299b.

Н ОН н

Съединения 298с и 299а взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 29Вс в съединение 298е и се получава

501

поеоченото като заглавно	съединение 299Ь	(бяло т	в ъ р q о
вещество) .
т. т. : 128 ..... 130°C;	I <ЬЬ:> '-·* 4,0” (С	0.89,	НеПП
N.. С. ; UI + Н)·- 6-6	4*.
Анал» изчислено за	C^H^NrsD^O. 42	Н_а0:
61.81	Н, 8.15;	N,	6. 55
Получено: С, 61.88;	И , 8·. 21 ;	N „	6. 48.

Пример 300

Получаване на 1,1-димегилетилов естер на E1S£1R*,2S*(2S*,3R*)]J-E3-EЕЗ-Е£(1,1-Диметилетокси)карБонилЗамино]—2—хидрокси—4—£ 4—(4-метоксиЬутокси)фемилЗ БутилЗ — аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил! карБаминова киселина (Съединение 300d) (а) Съединение 300а.

Към суспензия на промит с пентан МаН (770 мг 60Z--ен разтвор в масло; 19.2 ммол) в 35 мл DMF· при 0°С е продълже.....

ние на 1 час се доБавя на капки 4.....пентен-1-ол (1.,80 мл, 17.5 ммол)» Получената смес v.o разбърква 30 мин при O'-’C, слео това в продължение на 15 мин се добавя на капки метил йодид (1.40 мл, 21.8 ммол) и реакционната смес престоява до стайна температура. След това сместа се разбърква още 18 часа при стайна температура, остатъкът от метил йодид се изпомпва (охладен в Баня сух лед улоиител), добавя се IW и получена.....

та смес се екстрахира с Et=»O. Органичиинт слой се промива с

Н_а0 и със солен разтвор, изсушава се (MgSDa> и голяма част

502 от Et_aO се изпарява при атмосферно налягане. Получава се концентриран разтвор на съединение 300а в Е?(:.-_г0, който се използва без допълнително прениетване.

(Ь > Съединение 300L).

Съедине) <ие 300а	се	! »р <:·* ) .> Ъ Ι.'Ι.Τ! В	с ъеди» юни в	ЗООЬ	със ла
процедура, аналогична	Hrl	О! inс англт а к	: пример 277	Ь.
( с ) С >: е(лИ1-И;?_ъ1ие J	j.OOc

Съединения 175с и ЗООЬ взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в- пример 282а и се получава съединение ЗООс„

Съединения ЗООс и 16Ь взаимодействат съгласно проце дура, аналогична на описаната в пример 226Ь и се получава

503 посоченото като заглавно съединение ЗООс! (Бяло твърдо вещес тво) .

т. т. : 118 - 125°С; Ιλζ.Ι_Γ> +1.4° (0.59, МеОН).

М. С. FAB: М+Н ~ 646.

Анал. изчислено за Β^,-ΛΙ-^ΐΥ,ϋρ,·1.39 Н_я0:

С, 62.67 Η, 8.68; Ν, Ь.'2.Ь

Получено: С, 62.50; Η, 8.43; N, 6.43..

Пример 301

Получаване на фенилметилов естер, изомер А на C1SE1R*,2S* (2S*,3R*)33-E1-EEE3-EEU,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ—2-иидрокси-4-фемилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1(фенилметил)пропилЗ аминоЗ карбонилЗ-2—хидрокси-2—метилпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 30lb ) (а) Съединение 301 а.

Съединение 239Ь се превръща в съединение 301а съгласно процедура, аналогична на описаната, в пример 205а.

(Ь ) Съединение 3<И 0 ....

5°4·

Съединение 301а и 54 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 55 (използва се само DMF) и се получава съединение 301Ь, заедно със своя диастереомер (при у) съединение 302. Чрез Бърза хроматография Ссиликагел колонка 5x10.5 см, стъпково градиентно елуиране с МеОН: NH.4.0H: CHssCl а» (5:0.5:94.5 до 8:0.891.2)3 и стриване на фракцията на по-Бързо елуирания изомер с горещ Et»O се получава посоченото като заглавно съединение 3011· (53 мг, 177. доБив), Безцветно твърдо вещество.

R^ - 0.39 (10:1:89 МеОН: ΝΗζ»0Η·. СН_аС1 _а) ;

т.т. : 164 -· 166°С; L ' 3„ ~ +7.89° (г.: 0.34, МеОН).

Н₌»0:

Ν, 7.97

М, 7.90.

йнал. изчислено за Ο^θΗ-,^ΜαΟο·*-». 58

С, 64.90 Н, 7.62;

Получено: С, 64.97; Н, 7.55;

Пример 302

Получаване на фенилметилов естер, изомер В на £15C1R*,2S*(2S*,3R*)33-£1-£££3-£Е(1,1Диметилетокси)карБонилЗ-аминоЗ-2-хидрокси-4— фенилбутилЗ аминоЗ—2—х идрокси—1 — (фенилметил)пропилЗ амино!карбонилЗ-2-хидрокси—2— метилпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 302)

509

Получената съгласно пример 301 смес от диастереомери се обработва чрез бърза хроматог·рафия, след което по-бавно елуираният изомер се стрива с горещ, Et_aO и горещ EtOAc. Получава се съединение 302 (48 мг, 157. добив), безцветно твърдо вещество.

R< = 0.33 (10:1:89 МеОН:NH«0Н:СН_аС1«);

т. т. : 185 - 189°С;	[оСЗг> = -1	7.3°	(с	0.15, МеОН)
Ана/s. изчислено за ('	..· :5 г ;> Η нN -n (. j гл	•0.26	1Ь(	j·
С, 65.44	Н, 7.	59;		N, 8.03
Получено: С, 65.54;	Н, 7.	Е.·:··:·' _мί...’·...' η		Ν, 7.93.
	Пример	303

Получаване на 1-(хидроксиметил)карбонил 1,1 диметилетилов естер на tIS—(1R*,2S*)]-ЕИминобисЕ2—хидрокси-1-(фенилметил)—

3,1—пропанедил]]бисЕ Е карбаминовата киселина] (Съединение ЗОЗе) (а) Съ eg .инени е..„303 а_.

Amer « Clxem (1949).

Съединение

303а се получава съгласно описаното в D.

506

(Ь) Съединение 303Ь.

OSiMeat-Bu

Съединение 303а се превръща в съединение ЗОЗЬ съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 277 с.

(с) Съединение ЗОЗс.

Теос

Съединения ЗОЗЬ и 48 се превръщат в съединение ЗОЗс . съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщаме на съединение 149с в съединение 14*?е (при свързване на р-нитрофенилкарБонат от съединение ЗОЗЬ със съеди.....

не ни е 48 се използва DI4F) .

(cl) Съединение 303d.

Теос процедура, аналогична на описаната в пример 162.

Съединение ЗОЗс се превръща в съединезние 303d съгласно

507

Съединение 303d се превръща в посоченото като заглавно съединение 303е (светлокафяво твърдо вещество) съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 2В9а в съединение 298d.

т.т. s 139 - 145°С; (<bk> ==· - 5.1° <с 0.2, СН-,ΟΗ) .

N.. С. (FA.B) : <14 + I I) ' - 572.

Анал. изчислено за 1	I:·: 1. НхцдМя	0-7·2.05	Н_а(3:
С, 61.17	Н,	В. 13-,	Ν,	6.90
Получено: С, 60.95;	II,	7.70;	Ν,	7.12

Пример 304

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на E1S£1R*,2S*(2S*,3R*)3 3 —£3—£ £3—£ £ <1,1-Диметилетокси)карбонилЗ— аминоЗ-2-хидрокси—4-£4-Е2-(3-пиридинилокси)етокси]фенилЗБутилЗаминоЗ—2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 304с) (а) Съ еди яение_304аВг

508.

Към суспензия на 3••хидроксипиридин <1.00 г, 10.5 ммол) , <7.08 г, 27.0 ммол) и Ьрометанол <1.91 мл, 27.00 ммол) в Безводен THF- <30 мл) в продължение на 15 мин се добавя ма капки DEAD <4.25 мл, 27.0 ммол). Полученият жълт разтвор престоява до стайна температура и се разбърква 36 часа. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и се получава жълтокафяв остатък, който се разтваря в EtOAc и Et₃O (смес:: 1:1). Полученият разтвор се екстрахира с: ΙΝ-ен воден разтвор НС1 и водните екстракти се алкализират <при 0°С) с излишък на 1М-ен воден разтвор NaOH. Получената смес се екстрахира с EtOAc, изсушава се (MgSO^) и летливите вещества се изпаряват под вакуум. Остатъкът (течно масло) се пречиства хроматографски Ссиликагел (150 мл), стъпков градиент 3:1 до 1:2 хексан/EtOAc3. Получава се съединение 304а (1.27 г, 607. добив) , жълто течно масло.

(b) Съеди неми е__304Ь.. _

Към с	успензия на	Nall (0.032	г 607.-на	суспензия в
масло) в Бе	зводен DMF	<1.0 мл) при	0°С	с е	добавя	на капки
ра зтвор» на	съединение	175 с (0.200	г, 0	.716	ммол)	в DFIF.
Полученият	разтвор се	разбърква 1	н а с	при	стайна	температура
и отново се	охлажда до	0^,:>(.:. Де >Б-' в 71	с е	на у	апки р;	чзтвор на

смес от съединение 304а (0.167 r, 0.827 ммол), n-BuANI <0.015 г, 0.039 ммол) и 15-краун.....5 (0.159 мл, 0.80 ммол) в

509.

DMF <1 мл). Получената смес се разбърква 24 часа при стайна температура, летливите вещества се изпаряват nog вакуум и остатъкът се разделя между Н_я0 и EtDAc. Органичните екстракти се промиват с Н«0, изсушават се <Na®SO.») и се концентрират под вакуум. Полученото сурово течно мйсло се пречиства хроматографски [силикагел <100 мл), градиентно елуиране с хексан/EtOAc (3:1 до 1:3)3 и се получава съединение 304Ь (0. 16(3 г, 597. добив), Бяло твърдо вещество.

(е> Съединение 304с.

Съединение 304Ь

160 г , 0.400 ммол) взаимодейства 5 часа при 100°С с разтвор на съединение 16Ь (Ο.112 ммол) е< DMF. Летливите-? вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски Ссиликагел стъпково градиентно елуиране с СН_ЯС1 _г/MeOH/Nl-UCH

Получава се бяло твърдо вещество (0.125 г,

467 добив), което допълнително се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография (колонка 30x300 см, неподвижна фаза C--1Q 6 мк, стъпково градиентно елуиране при

50:50 до 75:25 А:В; А = 90:10:0.05 MeOH/H₃O/TFA;

В = 90:10:0.05 НжО/МеОН/TFА). Полученото вещество се алквлязи р а с наситен воден разтвор на NaHCOj екстрахира се с

EtOAc, концентрира се и след това се лиофилизира от смес

510 диоксан/Η₃0.

Получава се посоченото като заглавно съединение

304с (0.091 г, 347 добив), Бяло твърдо вещество.

т.т. : 127 ...... 130°С; £<М_п -3.5° (с::= 0.34, НеОН).

N. С. (С1) : (И + Н) * = 681.

Анал» изчислено за ί..--,·χΗ«ί₃Νχ>Οο^Ο» 80 H_aL):

C, 63.92 Η, 7.77; Ν, 8.06

Получено: С, 64.24; Η, 7.72; Ν, 7.74.

Пример 305

Получаване на £1R*,2S*(2S*,3R*)]-N-£3-££3-££(1,1Диметилетокси)карБонилJаминоЗ-2-хидрокси-4—фенилбутилЗамино]-2-хидрокси-1—(фенилметил)пропил]—№-£(диметиламино)карбонил)—З-метил-L—валинамид (Съединение 305Ь) (а) С ь единение 305а.

N(CH₃)₂

Към разтвор на съединение 263Ь (0.271 г, 0.387 ммол) в безводен СНаС.1» (4.0 мл) при 0°С се добавя на капки диметил карбамид хлорид (0.050 г, 0.464 ммол) и след това сух Et»N (0.129 мл, 0.930 ммол). 11олученаιа реакционна смес престоява до стайна температура и се разбърква 24 часа. Добавят се допълнителни количества диметил карбамид хлорид (0.040 г,

0.372 ммол) и EtasN 0.100 мл, 0.718 ммол) и реакционната смес:

се разбърква още 24 часа. Добавя се воден разтвор на NaHCO»

511 (10 мл 507.-ен наситен разтвор) и сместа се екстрахира с

СН₃С1_Я- Събраните заедно органични екстракти се изсушават (Nb^SOa)ч концентрират се под вакуум и полученото течно масло се пречиства хроматографски [силикагел (15<.) мл) , стъпково градиентно елуиране с ие?ксан/EtOAc (2:1 до 1:4)1. Получава се съединение 305а (0.193 г, 657. добив) , безцветно пенообразно вещество.

Съединение 305а се превръща в посоченото като заглавно съединение Зо5Ь (бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 21.

т.т. : 146 - 150°С; L ' 1« = --12.5° (с= 0.20, МеОН).

ΙΊ. 0. (F-AE): (М -ь Н) = 62В.

Пример 306

Получаване на 1,1-димегилетилов естер на E1S£1R*,28*(28*,3R*)З-СЗ-Е £(1,1-Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ2-хидрокси-4-Е4-(2-хидроксипропокси)фенилЗ бутилЗ аминоЗ-2хидрокси—1-(фенилметил)пропил! карБаминовата киселина (Съединение ЗОбе) (а) Съединение 306а.

МеОаС^СНз

ОВп

Към суспензия THF-/ промит NaH (1.0 г, 607.--на суспензия в масло) в продължение на 15 мин се добавя на капки разтвор на метил лактат (2.10 мл, 22.υ ммол) в 10 мл сух IHF. Полу...-4-.................

512.

чвната реакционна смес: се загрява оо 20°С и се разбърква 30 мин, след което се охлажда до O’-’C и последователно се добавят разтвор на бензил бромид (2.97 мл, 25 ммол) в 5 мл сух IHF и BluNI (0.092 г, 0.25 ммол). Полученият разтвор престоява до стайна температура и се разбърква 24 часа. Реакционната смес, се разделя между Н_я0 и EtOAc, събраните заедно органични екстракти се промиват с Н-гО и със солен разтвор и се изсушават над NassSCL». Летливите вещества се изпаряват под вакуум и се получава течен маслен остатък, който се п р еч и с т I? а х р о м а т or р а ф с к и (силиха г е/\, г р а д и е н т н о е л у и р а н е с: 10%-ен EtOAc/хексан). Получава се съединение 306а (2.46 г,' 57% добив), бистро безцветно течно масло.

(b) Съединение 306Ь.

ОВп

Съединение 306а се превръща в съединение 306Ь съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 281а (реакцията протича при 0°С до стайна температура) .

(с) Съединение ЗОбс.

Съединения 306Ь и 175с взаимодействат съгласно проце дура, аналогична на описаната в пример 2В2а и си получава

513 съединение ЗОбс:.

(cl) Съединение 306d.

Съединения ЗОбс и 16Ь взаимодействат съгласно процеwar дура, аналогична на описаната в пример 226Ь и се получава с:ъединение 306d.

Шии¹ (смес Is 1 от изомери при *)

Към суспензия на 10%-ен Pd/C (60 мг) в МеОН (2.5 мл) последователно се добавят съединение 306d (64 мг, 0.09 ммол) и воден ΙΝ-ен разтвор на НС1 (900 мкл). Реакционната смес се поставя под Н_;й атмосфера, след 1 час се неутрализира с 900 мкл 0.ΙΝ-ен разтвор? на МаОН, филтрува се през подложка от селит и се концентрира под вакуум. Полученото сурово вещество се пречиства хроматографски [силикагел, стъпково градиентно елуиране с СН_ЖС1®/ΜοΟΗ/ΝΗα0Н (98:2x0.2 цо 92x8:0.8)1

Получава се Съединение 306с? (35 мг, 65% добив) , бяло твърдо

514 вещество.

т. т. = 145 -- 147°С.

М.С. (CI ) : <М + Н) = 618

Анал. изчислено за С^зН»ιΝ^ϋ₆ *0.94 Н_я0:

С, 62.44 Η, 8.40; Ν, 6.62

Получено: С, 62.89; Н, 8.17; 14, 6.17.

Пример 307

Получаване на фенилметилов естер, изомер А на CIS—

L1R*,2S*(2S*,3R*) 33-E1-EEE3-EE3-EC(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ—2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси1-(фенилметил)пропилЗаминоЗ карБонилЗ—З-Е С(1,1—диметилетил)диметилсилилЗоксиЗ-2,2-диметилпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 307е) (а) Съединение 307а.

Към разтвор на дихидро-4,4--диметил-2,З-фурандион (0.5 г, 3.76 ммол) в НЕЗАс (20 мл) последователно се добавят КОАс (1.0 г, 0.01 мол) и HsaNOHyHCl (0.70 г, 0.01 мол) . След 1.2 часа получената смес се разделя между EtOAc и Н>-11 и водният слой се екстрахира с EtOAc. Събраните заедно органични екстракти се изсушават (Nas>SLU) и се изпарява под вакуум. Получава се съединение 307а (1.28 г, 89% добив, безцветно твърдо в ещес т во.

515 (b) Съединение 307b.

Към суспензия от 180 мг 57.-ен F8/C в ΕΙ.ΙΉ (10 мл) и

2N--paзтвор на НС1 (5 мл) ст? добавя разтвор на съединение? 307а (710 мг, 4.96 ммол) и получената смес се? разбърква в На

W атмосфера. След 4 часа реакционната смес се филтрува през подложка Nylon и филтратът се изпарява под вакуум; при повторно изпаряване от МеОН се получава съединение 307Ь (826 мг, s 1007. добив сурово вещество), мазно твърдо вещество (с) Съединение.....307с .

«ПГ

Към разтвор на съединение ЗО7Ь (зО.В.2 г, 53.47 ммол) във воден 0.83И.....ен разтвор NaHCLt;» (10 мл) при 0°С се добавя

Cbz-Cl (0.50 мл, 3.26 ммол). След 15 мин реакционната смес в продължение на 3 часа постепенно се загрява до стайна температура и се? добавя втора порция Cbz-Cl (0.10 мл, 0.65 ммол). След общо 5 часа реакционната смес се филтрува и полученото твърдо вещество се промива с H_aD и хексан. Гвърдият остатък се пречиства· чрез бърза хроматография (силикагел, колонка

516

5x10 см, елуиране с 27.-ен ЕЮАс/СН_аС1») . Получава се съединение 307с <567 мг·, 617. добив в два етапа), безцветно твърдо вещество.

(d) Съединение 3070.

Към разтвор на съединение 307с <500 мг, 1.90 ммол) в

THF <15 мл) се добавя воден разтвор на Li ОН <80 мг·, 1.91 ммол). След 1.45 часа летливите вещества се изпаряват под вакуум и се получава литиева сол, от която след повторно изпарение от сух THF и от сух DMF (826 мг·, slOOX сурово вещество), се получава мазен гвьрд остатък. Този непречистен остатък (з1.90 ммол) се разтваря в DMF <7 мл) и имидазол (320 мг, 4.7 ммол), след което се добавя трет-бутилдиметилсилил хлорид (630 мг·, 4. 18 ммол). Получената смес се разбърква 23 часа, добавя се МеОН (8 мл) и сместа се разбърква още 21 часа. Съхранява се при -8О'-*С, след което се затопля и /четливите вещества се изгι<·.·.·.>·,·.ί под вакуум. Полученият мазен остатък се разделя между EtOAc и наситен на разтвор NhUCL. Събраните заедно органични екстракти се изсушават над Na_aSLG>, Kohliентрират се под вакуум и полученото течно маслено вещество се пречиства чрез бърза хроматография [силикагел колонка 5x9 см, елуиране е EtOAc/СН»С1 _я (6,. 7 и 207.-ен EtOAc съдържащ IX АсОНЗ. Остатъкът се изпарява от хептан и се получава съединение ЗО7с1 (450 мг·, 60X добив в два етапа).

517

(единичен иг^омер при у )

Към разтвор на съединение 307 d (345 мг, 0.873 ммол) и Н»0 54 (410 мг, 0.925 ммол) в DMF (6 мл) при 0°С и е-· аргонова атмосфера се добавят НОВТ (190 мг, 1.41 ммол), EDCI (170 мг, 0.ΘΒ7 ммол) и N-метилморфолин (0.1 мл, 0.91 ммол). Получената смес престоява до стайна температура, след това се разбърква 20 часа и се разделя между EtOAc и наситен разтвор на NaHC0₃. Събраниче заедно органични екстракти се промиват със солен разтвор, изсушаватБ се над Na»S0A и след изпаряване под вакуум се получава течно масло. Този остатък се пречиства чрез Бър за хромат ография Г силикагел, колонка 5x10 см, градиентно елуиране с НеОН/ПИ^ОН/СИиС!» (20:0.2: 97.8, 3:0.3:96.7, 3.5:0.35:96.15, 4:0.4:95.6, 4.5:0.45:95:05 5:0.5:94.5 и 6:0.6:93.4)3 и се получава посоченото като заглавно съединение 307е (170 мг, 477. добив) , безцветно стъкловидно вещество (единичен изомер).

R4 (ШО-дг) - 0.45 (10: 1:89 НеП)I/NHaOH/UH^C.I. ») ; Изолира се и съединение 309а.

Пример 308

Получаване на фенилметилов естер, изомер А на С 1$518

E1R*,2S*(2S*,3R*)]]-E1-E Е E3-E C(1,1-Диметилетокси)-карбонил!— амино]—2—хидрокси-4—фенилбутил]амино!-2—хидрокси—1(фенилметил)пропил]амино]карбонил]-2-(хидроксиметил)—2метилпропил карбаминовата киселина (Съединение ЗОВ)

( е д и > -I и -> е н и з о м е : р г ι р и * )

Разтвор на съединение 307е (162 мг, 0.197 ммол) в смес

АсОН/THF/HssO (5 мл, 3:1:1) се разбърква 59.5 часа при стайна температура, летливите вещества се изпаряват под вакуум и полученият твърд мазен остатък се изпарява последователно от хептан и двукратно от смес нептан/СН»С1». Така полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография [силикагел, колонка 2.5x18 см, елуиране с MetJH/ΝΗζ,ΟΙ-|/СН»С.1 _я (60.6:93.4 и 7:0.792.3)]. Получава се посоченото като заглавно съединение •ЗОВ (9В мг, 707. добив) , 6е»зцввт>ю твърде) вещество.

R* (Si0_я) = 0.29 (10:1:89 МеОН: NFUCiH: СН»С1 _а> :

т.т. : 6В - 70°С; [<Ur> » -19.0° (с 0.19, МеОН).

(FAB) : 707 (Μ -ι- Н) .

Анал. изчислено за С._зч>Н-,/,МлП«*0. 46 Ня>0:

С, 65.51 Н, 7.74; N, 7.83

Получено: С, 65.45; Н, 7.62; М, 7.89.

519

Пример 309

Получаване на фенилметилов естер, изомер В на CIS— £1R*,2S*(2S*,3R*)33~£1-££f3-££ (1,1-Диметилетокси)карбонил]аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБугилЗаминоЗ-2-хидрокси-1(фенилметил)пропилЗ аминоЗ карБонилЗ-2-(хдроксиметил)-2метилпропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 309Ь) (а) Съединение 309а.

Съединение 309а (диастереомерът при у на съединение 307е) се получава чрез Бърза хроматография от реакционната с м е с, on и с а н а в η р име р 3 0 '7 е.

Rf (SiOa·) = 0.43 (10; 189 MeDH/NFUGH/CH^Cl _а) .

(b) Съединение.....309b.

Съединение?

в посоченото като заглавно с ъ eg и нение 0 9Ь (безцветно твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 308.

520

Fs> (S	1(9.0 --=	0. 35	(10:1:89 II	еON:N1U	1 II I: (31 l-..С 1 -/) ;
т. т.	: 7 2 -	76°С	; 1оС.1„ ·- -9.	72'-’ (с	0.26, АсОН).
N.. С. :	(FAE):	707	(М + Н) .
Анал.	и зчисг	,ено	Зсл (. т.U	_г ·<_>. 4 7	N=0:

С, 65.49 Η, /.74; N,7.83

Получено? С, 65.50; Н, /.64; N,7.82.

Пример 310

Получаване на 3-тетрахидрофуранил 1,1—диметилетилов естер на СIS—(1R*,2S*)3—ЕИминобис[2-хидрокси—1(фенилметил)3,1— гтропанедилЗ 3 бисС карбаминовата киселина (Съединение 310)

(смес Is 1 на изомери ори *) единение 48 и 3~хидрокситетрахидрофуран взаимодействат съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149 в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенилкарбонат със съединение 4Е< се използва DMF) и се получава съединение 310 (бяло, твърдо вещество) .

т.т. 8 200 - 203°С; E»Ulr> ~ -11° (с= 0.2, СН₃ПН> .

Анал. изчислено за С-г,<-,Нл%Ν₃ϋ·ζ . 0.26 Н_я0

С, 63.84

Н, 8.13;

Ν, 7.44

521

Получено:

N,

Пример 311

Получаване на (2-хиноксалинил)метилов естер на ES[1R*,2S*(2S*,3R*)!3-Е 2.2-Диметил-1-Е Е Е 3-Е Е(1,1-диметилетокси) карбонил!аминоЗ-2~хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2хидрокси-1-( фенилметил)пропил!аминокарБонилЗпропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 311с) (а) С ь eci и ме ни е 311 а „

Разтвор на 2-х идроксиметил хиноксалин (Lindquist, J.

Chem. Soc. , 2052--8 (1956)) (160.2 мг·, 1.0 ммол) в 4 мл . CHsbCIss се охлажда до 0°С и последователно се добавят пиридин (87 мг, 1.1 ммол) и разтвор на р--нитрофенилхлороформиат (222 мг, 1.1 ммол) в 2 мл СН_ЯС1. Получената смес се разбърква 3 часа при О‘-’С, бавно се затопля ι.ιο стайна температура и се ** разбърква една нощ. Получената реакционна смес се? разрежда с

EtOAc, промива се с Η«·0 и със солен разтвор и след изсушаване над Na^SOn летливите вещества се изпаряват. Полученото сурово жълто твърдо вещество се пречиства хроматографски ЕСС-7 Буфериран силиций (рН=7), елуиране с EtOAc/хексан (1:1)3 и се получават 304 мг (93'л добив) съединение 311, Безцветно твърдо вещество,, tts' ί ί-<

L-трет-левцин (112 мг, 0.85 ммол) се разтваря в 0.85 мл ΙΝ-на NaOFI и при стайна температура последователно се добавят разтвор на съединение 31.1а (275 мг, 0.85 ммол) в 1 ^: мл диоксан и Et.-3-.N (91 мг·, 1.55 ммол). Получената реакционна смес се разбърква една нощ, разрежда се с 57.~на I (HR 1 ϊ и ¹ ‘· екстрахира с EUJAc. Събраните заедно EtOAc.....екстракти се

I )ромиваг С H-..II И СЪС :.ι·Λ<·ιι fl .<:·· I FO|I , разтворителят r г- ΙΊ ! ι;ί рява и се гюлучавс! светложълто твърдо вещество, което с:о пречиства хромагографски (колонка силикагел, ялдиpane с 5 ЮХ-ен MeOH/CH-_sCl _я) . Получават се 19В мг от съединение 31 И? (73Z добив),, безцветно твърдо вещество.

( с ) С ι еди' in е3111:»

Смес от съединение 34 мг, 0.6 ммол), съединение

311h (195 мг, 0.6 ммол) и НОВ I СМ ,._п· _ч о„/··, |.<·..-ι ря в сух DMF' и разтворът се охлажда до 0°С. Добавя се E.o^f I (118 мг, 0.6 ммол) и гюлччвната смес се разбърква часа при 0°С, след кое го бавно се? затопля до стайна темпераура и св разбърква още една нощ. Реакционната смес се

5?3· разрежда с EtOAc и се промива последователно с 57.-на KHSOa, с NaHCO», с НяО и със солен разтвор ряват под вакуум и суровото вещество се пречи с т в а :· р о м а т о~ графски ( к олонк а с:или к аг· ел, елуиране ен МеОН/СНяГДя +

0.1%-ен

NFUOH)

Получават се 198 мг· ί 44 7. добив) от посоченозаглавно съединение 311с, безцветно твърдо вещество

178

14.5° (с= 0 '“У

МеОН)

М. С (FAB); (Μ + ΗΙза С_А1НмаМлОт·0.45

НяО

С, 65.58

Н, 7.37;

М,

11.1 о

П, 7.41;

Ν,

11.15

Пример 312

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер А на C1SС1R*,2S*(2S*,3R*)J J—СЗ—С СЗ-С С2-(1,1-Диметилетил)—4-хидрокси1-оксобутил]аминоЗ-2—хидрокси-4-фенилбутил]аминоЗ—2хидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовата киселина w

(Съединение 312d) (а > Съединение......31.2 а

Съединение 312а се получава съгласно описаното в Chem.

Вег. 123, 2167-2172 (199о).Ь

524 (b ) Съ eg и мени е3..121).

Н О₂ С^^/χ^. OSi Ме₂1- В и

Съединение 312а се превръща в съединение 312Ь съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 291Ь.

(с) Сьединение 312с

Ви ъм разтвор на смес от съединение 312Ь (250 мг, 0.91 ммол) и НОВТ хидрат <149 мг, 1.1 ммол) в СН_аС1_а (1 мл) и DMF (0.5 мл) се добавя EDCI хидрохлорид <192 мг, 1.0 ммол). Получената смес престоява до стайна температура, след това се разбърква една нощ, концентрира се до изпаряване на голямата част DMF и остатъкът се разделя между EtOAc и наситен воден разтвор на NaHCOa,. Събраните заедно органични екстракти се промиват с Н_а0 и със солен разтвор, изсушават се (Na»SCL») и се концентрират. Полученото сурово вещество се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел елуиране с EtOAc/хексан (80s 20) и се получават 324 мг (917. добив) съединение 312с (бяло твърдо вещество).

(d) Съединение... .3.1.2d

525

Разтвор на смес от съединение 54 <365 мг, 0.82 ммол) р съединение 312с <269 мг, 0.69 ммол) в 1.2 мл сух DFIF се нагрява 4 часа при 75-80°С. Получената смес се охлажда до стайна температура, концентрира се <до изпаряване на голямата час от Di'IF-) и остатъкът се разтваря в EtOAc. Полученият разтвор се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO»,Н»0 и със солен разтвор, изсушава се над N3₃SDa и се концентрира. Получават се 600 мг полутвърдо вещество, което се разтваря в смес от 3 мл THF и 3 мл Н_а0, след което се добавят 9 м/ч НОАс. Полученият бистър разтвор се разбърква една нощ при стайна температура, реакционната смес се концентрира и полученото сурово вещество се пречиства хроматографски [силикагел, градиентно елуиране с

СН_ЯС1и/MeOH/MlUOH (98:1.В;02 до 927.2:0.8)3. Получават се получистите диастереомери (ори *) , съединения 312с1 и 313. По.....Бър зо елуираният диастереомер се пречиства повторно

Г.препаративна тънкослойна хроматография, силикагел, елуиране с CHsbCI»/МеОН/воден NHaOH (909:1) 3 и се получават 57 мг (147. добив) от посоченото като заглавно съединение 312d (бяло т в >, р д о в ещес т во) .

Тънкослойна хроматография, R^ <Si(3₃) -- 0.19, <СН_яС1»/МеОН/воден МНаОН 909:1);

т.т. : 158-162°С<размекване при 150-157хС;

1X3» = -0.57° (С = 1.23, СН-,(ЗН)

52б

М.С. (FAB) : 586 (М-ПГ)

Анал. изчислено за СжзНк^МгдОл,· 0.05 Н_ЯО

8, 6 7.56; Н, 8.78; 14, 7.16;

Получено: С, 67.45; Н, 8.69; 14, '7.2,7.

Пример 313

Получаване на 1,1—диметилетилов естер, изомер В на CIS— £ 1R*,2S* (2S* ,3R*) 3 3-£3-£ £3-£ £2- < 1,1-Диметилети/\) — 4—хидрокси—

1-оксобутилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 313)

Съединение 313 (бяло твърдо вещество) се получава от по-бавно елуирания изомер съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 312.

Тънкослойна хроматография, R< (SiOa) = 0.13, (СНжС.1 _я/МеОН/воден ПЩ8Н 90?! 1) ;

т.т. : 140-143®С; W/1_D = -5.62°; (с - 1.30, CH»DH)

14. С. (F-AB) , 586 (М+Н-)

Анал. изчислено за С^А1и1П^8л.*0.52 Н_я£):

С, 66.61; Н, 8.81; N, 7.06;

Получено: С, 66.53;Η, В.87; N, 7.14.

, 527

Пример 314

Получаване на 1,1-диметил-З-метил—3-тетрахидрофуранилов естер на Е IS-(1R*,2S*)3-ЕИминоБис£2—хидрокси—1-(фенилметил) — 3,1—пропанедилЗ3БисСкарБаминовата киселинаЗ (Съединение 314с) (^а) Сь ^е Г-1^{μι не}-ни ^е 314а

Към охладена до ЮхС суспензия на пиридинов хлороформиат (32 г, 0.15 ммол) и активирано молекулно сито (4А) (40г, фино смляно) в 200 мл сух СН_ЯС1_Я се добавя разтвор на 3-·хидрокситетрах идрофуран <8.9 г·, 0. 1 ммол) в 50 м/ч сух СН_ЯС1_Я. Получената смес се разбърква 2.5 часа при стайна температура и след това се филтрува през къса колонка Florisil. Полученият филтрат се изпарява при внимателно дестилиране на разтворите/»я. След повторно дестилиране на остатъка (т.к. : 136-137x0 се получават 4.9 г (56% добив) съединение 314а (Безцветно течно вещество).

(b) С ъ е д и н ен и е 31 4 b

Съединение 314а се превръща в съединение 314h съгласно

ПрОЦ€?дурс;Ц йНй/ЮГИЧНВ НЗ ΟΙΊΓΊΓ.Ζί?.!Ί3 ГЗ £-? ПрИМрр ‘7^:ίЯ3

( t- > C ъ e g^{1/1 н} вние 314 c

(смес 1:1 от диастереомери при *)

Съединения 314b и 46 се превръщат в посоченото като заглавно съединение 314с (бяло твърдо вещество) съгласие?

’⁴·»“ триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат от съединение 314Ь със съединение 48 се иг^ползва DMF) .

т.т. : 166~167°С; М.С. (FAE) : 572* (I'1 + Н*)

Анал. изчислено за СзяНаюН^О^жО. 18 Н₃0

С, 64.75; Н, 7.95; N, 7.31;

Получено: 6, 64.77; Н, 8.00; N, 7.29.

Пример 315

Получаване на (2-оксо-4-оксазолидинил)метилов естер на LS— £1R*,2S*(2S*,3R*)33-Е2,2—Диметил—1 —£ ££3-££3-£Е(1,1диметилетокси)карБонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4—фенилБутилЗ— аминоЗ-2-хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗаминоЗ карБонилЗ— пропилЗкарБаминовата киселина (Съединение 315Ь) (а) Съединение 315^

ОН

529

Разтвор на 2—амино-1,3-прс>пандиол <1.58 г; 0.01 ммол) във воден 1.73М--ен разтвор КОН (20 мл) се разбърква при 0°С и едновременно се добавя разтвор на фосген (11 мл, 0.021 ммол) в толуол. Реакционната смес се затопля Бавно (за една нощ) , след което се екстрахира с хексан. Водният слой се изпарява при иЗОхС и се получава мазно твърдо вещество. Този остатък се промива некслкократно с горещ EtOAc μι събраните заедно отмивки се изпаряват под вакуум. Полученото твърдо вещество се изпарява от хеггтан и се получава съединение 315а (1.28 63% добив) , Безцветно твърдо вещество.

(b) Съegинение 315Ь

(смес 1st от изомери при у)

Съединение 315а, съединение 54 μι трет-левцин взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 257а до 257с и се получава посоченото като заглавно съединение 315Ь (безцветно твърдо вещество).

т.т. 104-1 14°С; СД,]» ~ --16,6° (с 0.22, НеОН)

М.С.г (FAB') : 700 (М+Н)

Анал. изчислено за С-.-5._лН.«-,глМ«С|._г:

5, 61.78; Н, 7.63; Ν, 10.01

Получено! С, 61.62;Н, 7.91; Ν, 9.65.

530

Пример 316

Получаване на 4-хидрокси-З-тетрахидрофуранил 1,1диметилетилов естер на С IS- (1R*,2S*) , (3S—транс) 3-СИминобис£2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1-пропанедилЗ 3

Бис£карБаминовата киселинаЗ (Съединение 316) «ад»'

1.4-Анхидро.....L-треитол се превръща в своя моно-р-нитро фенил карбонат, който взаимодейства със съединение 48 съгласно процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат със съединение 48 се използва DMF) и се получава посоченото като заглавно съединение 316 (бяло твърдо вещество).

т.т. : 183-184°С; L<LU_e = -27.2° (с 0.2, Ме(ЗН)

М.С. (FA8) : 574-· (М+Н)*.

Анал. изчислено за

С, 62.81; Н, 7.55; Ν, 7.32.

Получено: С, 62.77;Н, 7.72; Ν, 7.25.

Пример 317

Получаване на 4—хидрокси-3—тетрахидрофуранил 1,1диметилетилов естер на £ IS-(1R*,2S*),(ЗН-транс)З-ЕИминоБис£2-хидрокси—1 — (фенилметил)-3,1-пропанедилЗ 3 бис£карбаминовата киселинаЗ

531 (Съединение 317)

1.4-Анхидрс<-П-треитол (получен от D-триитол CTer-Fort, Synthesis, 951 (1992)3 съгласно Otey et al., J. Org. Chem., 26, 1673 (1961)) се превръща е·· своя моно-р-ни трофенил карбонат, който взаимодейства със съединение 48 съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръща.....

не на съединение 149с в съединение? 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат със съединение 48 се използва DMF) и се получава посоченото като заглавно съединение '317 (бяло твърдо вещество)

т.т. : 181-182°С; [«6]_о - -31.3° (с 0.63, МеОН).

М.С. (FAR) : 574* (MHD*.

Анал. изчислено за C₃oHa»N₃0o*0.45 Н»0:

С, 61.93; Н, 7.61; N, 7.22.

Получено; С, 62.01; Н, 7.55; Ν, 7.14.

Пример 318

Получаване на 1,1-диметилетил-3—тетрахидропиранилов естер на £1S-(1R*,2S~)3—£Иминобис£2-хидрокси-1-(фенилметил)—3,1пропанедил)3бис£карбаминовата киселина] (Съединение 318)

532

<смес 1:1 от изомери при» )

Съединение 48 и 3-хидрокситетрахидропиран EZweifel et. al . , «J. Drg. Chern., 35, 898--902 (1970)1 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитрофенил карбонат със съединение 48 се използва DMF) и се получава посоченото като заглавно съединение 318 (бяло твърдо вещество) .

т.т. 1В5-187°С; CdUn = -1.80° (с 0.36, СНС1;,>.

М.С. (FAB) : 572 (М+Н).

Анал. изчислено за С^аШвМиО-^О.09 Н_я0

С, 64.95; Н, 7.94; М, 7.35

Нолученох С, 64.68;Н, 8.00; N, 7.33.

Пример 319

Получаване на 1,1-диметилетил 4-оксетанилов естер на E1S(1R*,2S*)1—£ИминобисС2-хидрокси-1-(фенилметил)3,1 — пропанедил)1ЬисЕкарбаминовата киселина!

(Съединение 319с) ( а > С ъ е д и н е н и е 319 а

533

Съединение 319а се получава съгласно описаното от Baum et al., 3. Org. Chem., 48, 2953-2956 <1983).

(b) Съединение 319Ь

Към разтвор на съединение 319а (670 мг, 4.58 ммол) в МеОН (7 мл) се добавя пиридинов р-тосилат (277 мг, 5 ммол). След 4 часа се добавя NaHCD» (150 мг) и летливите вещества се изпаряват под вакуум. Полученото сурово твърдо вещество се пречиства чрез бърза хроматография [силикагел, колонка 3x15 см, елуиране с МеОН/СН»С1_а <3% и след това 3.57. МеОНЗ и се получава съединение 319Ь (148 мг, течно масло.

(с) Съединение 319с

Съединения 319b и 48 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на използваната за превръщане ма съединение 149с в съединение 150 (за свързване на р-нитро--фенил карбонат със съединение 48 се използва DMF) и се получава посоченото като заглавно съединение (Безцветно твърдо вещество).

т.т. 196--199°С; Ε<3» - -9.06° (с 0.23, МеОН) .

М.С. : ' 0-АЮ : 544 (Ν-+-Η) .

534·

Анал.	и з·чие лено	за С	Щ,М₃ ί J л:
	С, 64.С	7; Н,	7.60; М, 7.73
1 1олу-1Е	»но: С, 63.	99; Н,	7.74; Ν, 7.63.
			Пример 320
Получаване	на метилов	естер	на ES-E1R,2S,(2S,3R)]-Е2,2-

Диметил—1-E Е ЕЗ-Е ЕЗ-(1 ,1-диметилетокси)-карбонил!аминоЗ-2— хидрокси-4-фенилбутил]амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)— пропил!амино!карбонил]пропил] метилиарбаминовата киселина (Съединение 320с) (а) Съ е д и не ни е 320а

Съединение 246а с:е превръща в съединение 320а съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 66а.

(b) Съедипение32Qb

Съединение 320а се превръща в съединение 3201..> съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 70с (липсва обработка с киселина).

535 (с) Съединение 320с

Съединения 320Ь и 54 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 93f и се получава посоченото като заглавно съединение (Бяло твърдо вещество) .

т. т. - 78-~81°С; 14. С. (СI ) : (14+Н) = 629

Анал. изчислено за 8»λΗ»₃Να.0₃· 1.35 Η₃0:

С, 62.52-, Н, 8.44·,. Ν, 8.58

Получено: С, 62.74;Н, 8.27; Ν, 8.36.

Пример 321

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер А на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)33-Е 3-Е Е 3-Е Е 2,2-Диметил-1хидроксициклопентил)-карБонилЗ аминоЗ-2—хидрокси-4фенилБутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1(фенилметил)пропилЗ к ар Ьаминовата киселина (Съединение 321d) (а) ('· ье.ч.| имение......321 а

Суспензия на Безводен серум (III) хлорид (4.25 г, 17 ммол) в прясно дестилиран ГН1^:: о? разбърква 2 часа при стайна

536 температура, след това се охлажда до -78хС и в продължение на н15 се добавя на капки винилмагнезиев Бромид (17 мл 1 . ОМ-ен разтвор в THF, 17 ммол). Получената светлооранжева суспензия се разбърква 1.5 часа при -78.хС, след което се добавя 2,2-диметилциклопентанон <1.27 г, 11 ммол) и реакционната смес се разбърква 1.5 часа при -78.x С. Добавя се 50 мл наситен разтвор на NFUCL. и сместа престоява до стайна температура, като се разбърква непрекъснато, след което се разделя между Е1_ЯС) и Н_я0. Органичният слой се промива с Н_я0 и със: солен разтвор, изсушава се (MgSCU) и по-голямата част от разтворителя се изпарява под вакуум. Получават се 3.38 г светложълто течно вещество, което представлява н507.-тен тегловен разтвор на съединение 321а в THF. Този разтвор Без допълнително пречистване се използва непосредствено в следваш,ия етап.

(b)Съединение 321b

НО

През разтвор на смес от съединение 321а <1.6 г, 50л—ен тегл. разтвор в IHF', 5.6 ммол) и НаНСО-._; (42 мг) в 50 мл МеОН при -78x8 в- продължение на W1O мин се барбугира смес озон/кислород. След продухване на разтвора' <15 мин) се добавя Me_aS <4.5 мл), получената смес престоява до стайна температура, след което се разбърква един час. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и полученият остатък се разделя между Et®0 и Н_я0. Органичният слой t:e промива със солен разтвор, изсушава се (I'lqSLU) и след концентриране се

53Ί получават 760 мг (967. добив) съединение 321Ь, Безцветно твърдо вещество.

(с > Съедине! ine......321. с

НО соон &Към Бързо разбъркван разтвор на смес от съединение

321b (720 мг, 5.06 ммол) и сулфаминова киселина (641 мг, 6.6 ммол) в 5 мл Н_я0 се добавя натриев хлорит (746 мг, 6.6 ммол, 807. чист) . Полученият разтвор се разбърква 30 мин при 0°С и след това последователна се добавят 0.5 мл Μετ,,.Β и 20 м/s ΙΝ-ен разтвор на NaoH. Така получената смес се екстрахира с ЕСяО, водният слой се подкислява до pH wl.5 (наситен разтвор на KHSOa) , насища се с NaCL. и се екстрахира с EtOAc. Събраните заедно органични екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се и се концентрират. Полученото твърдо вещество се прекристализира от хексан и се получават 456 мг (57% добив) съединение 321с: (безцветно твърдо вещество).

(d> Съединение 32Id

Към разтвор на смес от съединение 321с (90 мг.

(66 мкл, 0.60 мол) в 1 мл DMF при 0°С се добавя (на една ммол), съединение 54 (252 мг, 0„569 ммол) и N.....меιилморфолин

538 порция) ЙОР.....реактив (265 мг, 0.60 ммол). Получената реакционна смес престоява до стайна температура, разбърква се 16 часа и се разрежда с EtClAc:. Органичният слой се промива последователно с Н_я0, наситен воден разтвор на МаНСО» и със солен разтвор, изсушава се (MqSOa) и разтворителят се изпарява под вакуум. Полученият остатък се пречиства хроматографски [силикагел, колонка 5x12 см, елуиране с 2Х-ен MeOH/CHsaCla и след това градиентно с 3-77.-ен МеОН/СН»С1_я + 0.3-0.77.-ен NHaOH (съответно през стъпки 0.57 и 0.057.)3. Побавно елуираният изомер (при *) отново се хроматог·рафира (силикагел, колонка 2.5x15 см, елуиране съгласно посоченото по-горе) и полученото вещество се стрива с Et_aO. Получават се 23 мг (77. добив) съединение 321 d, Бяло твърдо вещество.

R«. = 0.25, СН_яС1_я/Ме8Н/М-Ц8Н (90:9:1); У. В. и РМА детектори; т.т. 108-111°С;

£ХЗ„ = --15.2° (с 0.25, МеОН); М.С. FAB : 586 М*Н= 584. Анал. изчислено за С₃₅₅Нач»М»С1_а ·0.57 Н_я8:

С, 66.73; Н, 8.51; М, 7.07;

Получено: С, 66.66;Н, 8.44; Ν, 7.14.

Пример 322

Получаване на 1,1—диметилетилов естер, изомер В на tlS[1R*,2S*(2S*,3R*)3 3 —£3-£ С3~[[2,2-Диметил-1-хидроксициклопентйл)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2— хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 322)

539

По-бързо елуираният изомвр (пример 321d) се хромато графира повторно (силикагел, колонка 2.5x25 см, последователно елуиране с 17.-ен МеОН/СН_яС1_я, 27.-ен МеОН/СН_яС1 _я, 2.571ен МеОН/СН_яС1» и 3-57.-ен МеОН/СН_яС1 _я + 0.3-0.5%-ен ΝΗζ,ϋΗ, съответно стъпки 0.257. и 0.0257.). Полученото вещество с.е концентрира, стрива се с Е8_я0 и се получават 41 мг· (127. добив) съединение 322, Бяло твърдо вещество.

R,. » 0.28, СН_ЯС1 _я/Ме0П/ΝΠζ,ΟΗ (90:9:1); У. В. и РМА детектори; т.т. 108-111°С;

т.т. 185-190°С; Kiln “ +15.5° (с 0.33, МеОН).

ΙΊ. 8. FAB ; 586 I IΗ 1· = 584

Анал. и з·-! и >:: лено з а 8 » =»Ηz, <?N0ζ. · 1. 17 Н»0

8, 65.53; Π, 8.5б; Ν, 6.95;

Получено: 8, 65.45;Η, 8.25; Ν, 7.03.

Пример 323

Получаване на (2-фуро£3,2-ЬЗпиридинил)метилов естер на ES— E1R*,2S*(2S*,3R*)3 З-Е2,2-Диметил—1-ЕЕЕЗ—Е £3—Е Е (1,1диметилетокси)карБонилЗаминоЗ—2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ аминоЗкарБонилЗпропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 3238) <^а > 8ъдуимение......323 .:<

540

Съединение 323а се получава съгласно описаното от

Shiotani et a.l. , J. Het. Chem. , 23, 665 (1986).

(b) Съединение 323b

Съединение 323a се превръща в съединение 323b no метода, описан от Morita et. al.

J. Meter, hem., 24, 373, (1987).

(^l) Съединение 323c

Към охладен go 0°C pa твор на съединение

23b (1.

10.195 ммол) в 100 мл 3;3:4 THF/ЕtOH/CHd_a се добавя на порции Ν«ΒΗα (0.675 г, 17.841 ммол), слец което получената смес се разбърква» 30 мин при O'-’L и се екстрахира с CHaCl». Събраните заедно екстракти се изсушават (MgSCU). концентрират се и от полученото сурово вещество чрез бърза хроматография (силикагел, стъпково градиентно елуиране с 257. до 1007. EtOAc/хексан) се получава съединение 32Зс (1.42 г, 937. добив), бежово твърдо вещество.

541 (d)........Съединение 323d

Ο

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 323с (0.745 г, 5 ммол) в 30 мл СН_яС1ж последователно се добавят 2 мл пиридин и р-нитрофенилхлороформиат (1.00г, 5 ммол; твърдо вещество). Получената реакционна смес се разбърква 16 часа при стайна температура, разрежда се с EtOAc и се промива с нас и тен разтвор на NaHC-Оя и със, солен разтвор. Органичният слой се концентрира и се получава съединение 323d (1.56 г, 99% добив, сурово вещество), съдържащо следи от р-нитрофенилхлороформиат и р-нитрофенол.

(е) Съединение

(0.75 г, 2.38 ммол) в 5 м/s диоксан при стайна температура пое ледователно с е добавят разтвор на L-трет-левцин (0.314

2.38 ммол) в 2.4

NaOII и EteN (365 мкл, 2.62 ммол)

Р е а к ц и о н н а т а с м е с престоягг ва 5 часа при стайна температура.

след което се разрежда с

10%-·на KHSO.

и се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се промиват с Н»0 и със солен разтвор, изсушават се (MgSO^) и се концентрират

Полученото сурово вещество се обработва

542 чрез Бърза хроматография (силикагел, елуиране с: СН_:гС1_я и след това с 57.--ен МеОН/СНз»С1 _я + 0.5‘4-ен НОАс) и се получава

0.28 г (387. добив) съединение 323е, оранжево твърдо вещество.

(ί ) Съединение 3231

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 323е (0. 173 г, 0.56 ммол) в 3 мл CHsaCl» последователно се добавят НОВТ (1.115 г, 0.84 ммол) и EDCI (0.114 г, 0.59 ммол). След 30 мин се добавят последователно съединение 54 <0.25 г, 0.65 ммол) и 0.5 мл DMF. Реакционната смес се разбърква 30 мин

Мри 0°С и още 40 часа при стайна температура, след което се разрежда с СН₃С1₂. и полученият г-· пор се промива с )Ι„4', щ* н а с: и т е н в о д е н р а з т в о р р га ни ч ни те е кс т р ак ти и полученото вещество на се се

Na НСО с ъ с с о ле н р а зт в ор к онцентрират ·; р о м а т о г р а ф с к и 1 с или к а· гел, градиентно елуиране с СН-;.С1 .--./МеОН/МН^ОН (98.91:0.1 до

89? 10: 1)3. Получава се се 0.26 г (657. добив) от посоченото като заглавно съединение 3231 <Бяло твърдо вещество).

т. т. 101:+112°С. (размекване при 95-105°С) ;

E'3r> = -16.5° (с - 0.2, СН-,8Н).

М„ С. (Fftli) (М + Н) * 732

Анал.

изчислено за С^_оН_гезМ-,0_с,

N, 9.17;

543

Получено! C, 62.91;H, 7.17; N, 9.17.

Пример 324

Получаване на диметилов естер на IS-(1S*,2R*)-N, N'ИминоБисС2—хидрокси—1-(фенилметил)—3,1-пропанедилЗ Бис— (имино)БисС1-(1,1-диметилетил)-2-оксо-2,1-етанедилЗ 3 БискарБаминовата киселина (Съединение 324)

Съединения 74 и 246а взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 75f и се получава посоченото като заглавно съединение 324 (безцветно твърдо вещество) .

т.т. 98-102°С; ЕАД» =- -37.7° (с 0.25, CHCl»).

М.С. : (FAB) : 686 (Μ-ι-Η) .

*W·'

Анал. и	1:<числено за Ο^,Η-β-,Ν-,Ο	θ·0. 73 Η»'
	С, 61.86; Н, 8.14;	N, 10.02
Получет	ю: С, 61.86; Н, 8,09;	М , 10.06

Пример 325

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

С1R*,2S*(2S*,3R*)3 3-С 2-X и д р ок с и-3-С С 2-х ид рок с и-3-С(2метокси—3,3—диметил—1-оксоБутил)аминоЗ—4—фенилБутилЗаминоЗ

1—(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина

544 (Съединение 325b) (а) Съединение_325а

Разтвор на 4,4-диметил-З-метокси-1-пентен (J. Amer. Chem. Sec., 109, 3353, (1987); 0.512 г, 4 ммол) в 10 мл

СН®С1», охладен до -7В.тС, се барбутира в продължение на 2 часа с 0_а (докато разтворът добие? бледосин цвят). Към получената реакционна смес се добавя Me_aS (1.468 мл, 20 ммол). Разтворът добива жълт цвят и след това се разбърква 2 часа при стайна температура. По.....голямата част от разтворителя се отстранява (дестилиране) и полученият алдехид се превръща в съединение 325а съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 262е.

<b) Съединение 325Ь

(смес 1:1 от изомери при *)

Съединения 325а и 54 взаимодействат съгласно процедура аналогична на описаната в- пример· 55 и се получава посоченото като заглавно съединение 325Ь (бяло твърдо вещество).

т.т. :153 162°С;

546.

Ί¹ 1	.· 7 < · if.:, ‘ .·	44
‘ ч.	ί		•


	ί	М.С. (FAB) (Μ +	Н)* = 572
	ч/гл;	Анал. изчислено	С:згН.АрЬ1;з;0й> ? 0 5Θ HssDS

е

С, 66.02; Н, 8.60; N, 7.22;

Получено: С, 65.99; Н, 8.56; N, 7.25.

• ·ϊΐ··

Пример 326

Получаване на <2-(фенилокси)етилов естер на ES—

Е1R*,2S*(2S*,3R*)!1—Е2,2-Диметил—1 —Е ЕЕЗ—ЕЕЗ—Е Е(1,1— диметилетокси)карбонил!амино!—2—хидрокси-4—фенилбутил!— амино!-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил]амино!карбонил!пропил! карбаминовата киселина (Съединение 326)

2-Феноксиетанол се превръща в своя р-нитрофенил карбонат и така полученото съединение взаимодейства с левцин. Полученото при реакцията вещество се свързва със съединение 54 съгласно триетапна процедура, аналогична на описаната в примери 257а до 257 и се получава посоченото като заглавно съединение 326 (безцветно твърдо вещество) .

т.т. 138-140^оС (свиване при 120°С) ;

E°GJ» = -20.4° (с 0.3, СНС1_Я); М.С.: (FAB) : 721 (М+Н) .

Анал. изчислено _;за C^H^N-,Ο,. . 0.31 Н_я0:

С, 66.13; Н, 7.86; N, 7.71

547

Получено: С, 66.09; Н, 7.85; N, 7.75.

Пример 327

Получаване на С1R*,2S*<2S*,3R*)J-N-C3-CСЗ-СС<1,1Диметилетокси)карбонилЗ амино!-2-хидрокси-4-С4-С2-<2пиридинил)етоксиЗфенил]бутилЗ амино]-2-хидрокси—1(фенилметил)пропилЗ-№-(метоксикарбонил)-З-метил—L—валинамид (Съединение 327с) (^а) Съединение 327а

В аргонова атмосфера, към охладен в лед разтвор на смес от съединение 298а <608 мг, 2,5 ммол), съединение 246а (520 мг, 2.75 ммол), НОВТ (371 мг, 2.75 ммол) и 905 мкл N.....метилморфолин в 12.5 мл DMF се добавят 528 мг (2.75 ммол)

EDCI, получената смес се разбърква (при охлаждане) 1 час и след това една нощ при стайна ιе’ммература. Полученият разтвор се изпарява до сухо под висок вакуум при 30x0.Остатъкът се разтваря в EtOAc и се промива последователно със солен разтвор, с 1N.....ен разтвор на НС1, със солен разтвор, с наситен разтвор на Ма-аСО» и със солен разтвор, след което се изсушава (MgSOz») . Разтворителят се изпарява и се получава 1.03 г съединение 327а (бяло пенообразно твърдо веш,ество) .

(Ь) ь е д и н е ние 3 2 ! b

Ph Н О \ ^х у £ N Y NH₂

Разтвор на 250 мг· <0.66 ммол) съединение ‘327а в 8 мл

54θ

Е 1:.01-1, съдържащ катализатор <25 мг· 1О7.-ен F'd върху въглен), се разбърква 4 часа в Н_я атмосфера.

К а т а л и з ат о р ъ т се отстра.....

нява чрез филтруване през селит, разтворителят се изпарява! и полученият остатък се прекристализира от СНС1». Получават се .108 мг (477. добив в два етапа) съединение 327Ь (фин бял прах).

(с ) Съединение 327с:

Разтвор на 246 мг (0.70 ммол) съединение 327 b и 250 мг (0.65 ммол) съединение 282а в мл DMF се нагрява 5 часа аргонова атмосфера) при ЮОхС. Разтворитрелят се изпарява (ЗОхС, под висок вакуум) и полученият остатък се пречиства чрез бърза хрома гография Ссилпкагел, колонка 130 с№, елуиране с СНС1₃/Ме/1ЧЩ0Н <95:5:0.5)3. Полученото вещество се прекристализира от горещ ElOAc и се получават 170 мг съединение 327с (Бяло твърдо вещество).

т.т. 139-141 °C; СЛЗ» - -15.9° (_С 0.92, МеОН)

M.C. : ()141) - 736Анал. изчислено за C^oH-rzN-sQ^O. 46 Н_я0:

С, 64,58: Н, 7 „84; II, 9.41

Получено: С, 64.82;Н, 7.87; М, 9.41.

549

Пример 328

Получаване на фенилметилов естер на Е1S-E1R*,2S*(2S*,3R*)]3Е2-Е Е З-Е[З-Е[(1,1-Диметилетокси)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси4-(фенилбутил)амино]-2-кидрокси-1-(фенилметил)пропилЗамино2—оксо—1—(трифлуорометил)етил]карбаминовата киселина (Съединение 328Ь) (^а> Съединение 328а

F

Съединение 328а се получава от D,L-трифлуорометил аланин съгласно процедура, аналогична на описаната ΐ.< пример .85 а.

(смес 1:1 от изомери при *)

Съединения 328а и 48 взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 58 в съединение' 52 и се получава посоченото като

550

заглавно съединение 32	!ВЬ	( Бяло гг	ъ pqo	вещес	TBO> .
т.т. 166-169°С;	£^3	Ю -5.7	° (c	- 0.2	1, CHrsDH)
Анал. τιч и с /\ е н о	за		0 , .1.	21 H=,	Li
С, 59. с	>8;	Η , 6. 6ύ>;	N,	7. 73;	F, 7.87
Получено: С, 59.	74;	Η, 6.47;	N,	7.67;	F , 7.81

Пример 329

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на С 1 ΒΕΙ R*,2S* (2S*,3R“> □□ — С3—С С3-С С(1-Амино-2,2,2-трифлуороетил)карБонилЗ аминоЗ~2—хидрокси-4-фени/\БутилЗ аминоЗ-2—хидрокси-1 (фенилметил)пропил]карБаминовата киселина (Съединение 329)

(смес 1:1 от изомери при *)

Съединение 328Ь се гчревръща в посоченото като заглавно съединение 329 съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 19.

т.т. 152.....155°С

Пример 330

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на CIS— £1R*,2S*(2S*,3R*)J]-С2-хидрокси-3-С £2-хидрокси-3-£ С(тетра

551 хидро-З-хидрокси-З-фуранил)карбонил]аминоЗ-4-фенилбутил]— амино]-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение ЗЗОЬ) (а) Съединение 330а со₂н

Към разтвор на съединение 314а (2.02 г, 23.46 ммол) в СН_ЯС1 -.·» <2.5 мл) се добавят триметилсилил цианид (4.06 мл, 30.50 ммол) и ΖηI =» (0.22 г, 0.70 ммол) и разтворът се разбърква 18 часа ири стайна температура. Получената реакционна смес се продухва с: поток азот, концентрира се под вакуум и остатъкът се разтваря в 6 мл концентрирана НИ . Полученият разтвор се нагрява 2 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура и след това се насища с Na»SDz>, изсушава се (MgSOz») и се концентрира под вакуум. Полученото сурово вещество се събира заедно с втора порция (1.06 г, 12.3 ммол) от подобно сурово вещество и се пречиства частично Есиликагел, елуиране с (57. до 60%) СН_ЯОН/СН_ЯИ _к (с 17. до 27. НОАс)]. Полученото вещество се разтваря в ЗП-на NaDH и се промива с EtssO. Чрез добавяне на 6N-eH разтвор на НИ, водният слой се под кис лява .до рНи2, разтворът се насища с Na»SDz» и се екстрахира неколкократно с E+.DAr. Събраните заедно органични слоеве се изсушават (MgSOz») и се концентрират под вакуум. Получава се съединение 330а (2.5 г, 52 общ добив), кафяво течно масло.

( Ь > Съ единение ЗЗОЬ

552

Съединения

(смес. 1:1. от диастереомери при *)

330а и 54 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 262f и се получава посоченото като Заглавно съединение ЗЗОЬ.

т.т. 119-122°С; = -3.5° (с = 0.2, CH^DH)

Анал. изчислено за C.-._SoHn»N«Dz·0.45 Η=»0

С, 63.68; Η, 7.82; Ν, 7.43

Получено: С, 63.63;Η, 7.79; Ν, 7.48

Пример 331

Получаване на 3-тетрахидрофуранил 1,1-диметилетилов естер на

СIS-(1R*,2S*, 3R*)J-С ИминоБис[2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1пропанедилЗ]БисС карБаминовата киселина] (Съединение 331с) (^а) Съединение 331 а

Към охладен до 0°С разтвор на (8) - (-»·)- 3- х и д р о к с и— тетрахидрофуран (441 мг ммол) в 15 мл смес (5s1)

553

СН»С1а/пиридин се добавя разтвор» на пара-нитрс»фенилхлороформиат (1.0 г, 5.0 ммол) в 12.5 мл СН»С1_Я. Получената реакционна смес се разбърква 1 час мри 0°С и след това една нощ при стайна температура, след което се разрежда с EtOAc.

Полученият органичен слой се промива с наситен воден разтвор на МаНСО» и със солен разтвор и се изсушава. Чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране с хексан/EtOAc·; 10:1 до

2:1) се получава 1.25 г (997 добив) съединение 331а, безцветно течно вещество.

(b) Съединение 331b

Към разтвор на съединение 48 (200 мг·, 0.340 ммол) 1?

0.25 мл DMF се добавят последователно з.....Pr_s»NEt (220 мг, 1.7 ммол) и разтвор на съединение 331 а (112 мг·, 0.442 ммол) в 0.3 мл DMF Получената реакционна смес се разбърква една нов; при стайна температура, след коечо се концентрира гюд вакуум разрежда се с EtDAc и се промива последователно с ΙΝ-ен воден разтвор на NaOH, с наситен водегн разтвор на NaHCO» и със солен разтвор. Органичният слой се изсушава (МдБСи) и се концентрира под вакуум. Полученото сурово вещество се пре чиства чрез Бърза хроматография (силикагел, градиентно елуиране с 0.5-57.-ей МеОН/СН»С1 и се получава 0.2 г (837 д о би в) жъ лто пеноо бр а зно веще с тво.

М.С. (FAB): (М+Н>* 702*.

-4.

554.

Към разтвор? κε-ι съединение lb (220 мг, 0.204 ммол) в мл THF се добавя твърд п-BuaNF. nHssG (223 мг, 0.854 ммол) и γί о л у ч е? н а т а с м е с се разбърква 5 часа при 50лС. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря е<

EtOAc и се промива с наситен воден разтвор на МаНСО™ и със солен разтвор. Органичният слой се изсушава (NgSO^) и се концентрира под вакуум. Полученото твърдо вещество се пречиства чрез Бърза хроматография tсиликагел, градиентно елуиране с CH^Cl»/НеОН/ΜΠζ,ϋΗ (98.5:1.5:0.15 до 92.5:7.5:0.75)3 и се получава посоченото като заглавно съединение ив) , Бяло вещес t в ο.

с:·

N. С (N + Н>* 5

ΑκιείΛ изчислено за С™<_г.,Н^.™М™0-₇· 1.70

Получено: С, 61.10;Н, 7.45;

Пример

N, 7

М, 7

332

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)]J-E3-E ЕЗ-Е Е(1_т i-Диметилетокси)карБонилЗ

555 амино]-2-хидрокси—4-С4-С2-оксо-2-(1-тетрахидропиранил) етокси]фенил]бутил]амино]—2—хидрокси—1 — ( фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 332с) (а) Съединение... 332а

Разтвор на пиперидин (2.03 мл, 20.60 ммол) в безводен

Et_aD (21 мл) се разбърква при 0°С и се добавя на капки бромацетил бромид (0.В7 г , 10 ммол). След 20 мин реакционната смес се филтрува и твърдото вещество се промивa с Et»O.

Филтратът се концентрира пор вакуум и суровото вицество се обработва хроматографски (колонка СС7, елуиране с EtDAc) и се получава 1.27 г (627 добив) съединение 332а, жълто течно масло.

(Ь > С ъ е д и н е н и е? 332b

Съединения 175с и 332а взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 226а и се получава съединение 332h.

-- (с) Съечиктение 332с

556

съединени??

16t< и 332b взаимодействат съгласно процеаналогична на описаната в пример 226Ь и се получава посоченото като заглавно съединение 332с (безцветно твърдо вещество) .

т.т. 116-118°С; С ' ]„ ··= -6.0° (с, 0.10 МеОН).

М.С. : (Μ -ι- Н) 685

Анал. изчислено за Са^НвлЬЦОе»· 0.53 Н_ж0

С, 64.00; Н, 8.28; N, 8.0/;

Получено: С, 64.05; Н, 8. 43; N, 8.02.

Пример 333

Получаване на 2—хидрокси-1,1-диметилетилов естер на CIS— C1R*,2S*C2S*,3R*(S*)]]]-СЗ-ССЗ-С(2-Хидрокси-2,3,3-триметил1—оксобутил)амино]—2—хидрокси-4—фенилБутил]амино—2—хидрокси— 1-(фенилметил)пропил]карБаминовата киселина (Съединение 333d) ( ) Cbjgg и. не ни е_ 333а.

4557.

Към разтвор на съединение 298с (ЗВО мг, 0.93 ммол) вр DNF (0.5 мл) се добавя съединение 44а (276 мг, 0.93 ммол) и разтворът се нагрява 4 часа при ЮОхС. Получената реакционна смес се охлажда до стайна температура и разтворителят (DMF) се изпарява под вакуум. Полученият остатък се пречиства хроматографски С силикагел, стъпково градиентно елуиране с: СН_аС1_я/СН_а0Н/воден NF-UGH (99.5:0.5:0.005 до 90:10:1)] и се получава съединение 333а <367 мг, 557. добив), бяло твърдо вещество.

N. С. : <11140⁴· = 706.

(Ь ) Съединение.....3330

Към разтвор на съединение 333а <365 мг, 0.52 ммол) в смес EtOH <14 мл) и EtOAc (3.5 мл) се добавя 20У.~ен F^::,d(DH)_s»/C <110 мг, добавени на три порции към реакционната смес ). Получената суспензия се разбърква една нощ в Н_аа т м о с ф е р а, с л е д к о е т о с е ф и л т р у в а, и з п а р я в а и π о /\ у чене т о твърдо вещество се стрива. Получава се съединение ЗЗЗЬ (230 мг, 777. добив), бяло твърдо вещество.

Ν. С. : <1Н Н)* = 574 (с ) Съ egине ни е. 3ЗЗс «ВиМе_гЗ.О^_оА_м1^_м^Х_н1^

0Н ^Н он ^н но

558

Към разтвор на съединение ЗЗЗЬ (127 мг, о.. 22 ммол) в

DMF <0.25 мл) последователни се добавят разтвор на съединение 262е (35.6 мг, 0.243 ммол.) в 0.25 мл DFIF , ВОР-реактив <107.5 мг, .0.243 ммол) и N-метилморфолин (53.45 мкл).

Получената реакционна смес се разбърква 36 часа, след което DMF се изпарява под вакуум и полученият остатък се разтваря в EtOAc, разтворът се промива с наситен NaHCDs и със солен разтвор и се изсушава (MgSOA.) - Чрез хроматографиране [силикагел, стъпково градиентно ел,уиране с подвижна фаза

СН_ЯС1к/СНяОН/воден NHaOH (98:2:0.2 go 90:10:1)3 се получава съединение ЗЗЗс (105 мг, 677. добив) , твърдо вещество.

1'1 „ С. : < l'1-ι-Н) * = 702 (d) Съединение 333d

Ph ^Ph hoJZ_oA _NX^L _ν^Α _ΝΛ^<

^H OH ^H OH ^HHO ъ

Към разтвор на съединение ЗЗЗс (103 мг·, 0.146 ммол) в

THF (1.5 мл) се добавя Н₃() (0.5 мл) и НОАс (0.5 мл) .

Получената реакционна смес се? разбърква 2 дена при стайна температура, след което се пречиства хроматографски Г.силикагел, стъпково градиентно елуиране с СН_ЯС1 _Я/СН«ОН/воден NHaOH (98:2:0.2 go 90:10:1).1. Получава се посоченото като заглавно съединение 333d (74 мг, 86 7. добив), Бяло твърдо вещество.

т.т. 185-1ВВ°С; lAJn = +19.5° (с = 0.2, СН₃ОН)

559.

M.C. (CI) : (Μ + Η) * 588 .

Анал. изчислено за C«»l-U«»N®O-z ·0.75 Н_я0

С, 63.93; Н, 8.47; N, 6.99

Получено: С, 63.93; Н, 8.32; Ν, 7.11

Пример 334

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

Е1R* ,2S* Е 2S*,3R*(S*)]]J-Е 3-Е Е 3-Е(2-Хидрокси-3,3-диметил-1оксобутил)амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил!амино]-2-хидрокси1-(фенилметил)пропил]карбаминовата киселина (Съединение 334)

Към охладен в лед разтвор на 73 мг (0.55 ммол) (R)-3,З-диметил-2-хидроксибутанова киселина (Ito et al.,

Synthesis, 137 1993)), 244 мг (0.55 ммол) съединение 54, 111 мг (0.83 ммол) HDBT и 121 мкл <1.1 ммол) N-Метилморфолин се добавят 105 мг <0.55 ммол) твърд EDCI и при същата температура полученият разтвор се разбърква 1 час и още една нощ при стайна температура. Получената смес се добавя (при непре къснато разбъркване) към смес лед/наситен разтвор на ИаНСОя. Получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се с Н_ЯС) и суровото вещество се разтваря в СН_ЯС1_Я. Полученият след изсушаване (MgSEL») остатък се обработва мроматографски (силикагел, колонка 50 см³, елуиране с СНС1 .-«./ΜεζΌΠ/ΝΗ^-ΟΗ;

95:5:0.5). Полученото непрсзчистено вещество се прекристали560 зира от СН»С1» и отново се обработва хрома т ографски (силикагел, колонка 100 см³, градиентно елуиране с СНС 1 _:s/МеОН/NH^DH

95:5s 0.1 go 0.5). Получават се 20 мг· съединение 334, фин бял прах.

т.т. 175-176^<:‘С; Cob]» - +1.1° (с 0.08, МеОН).

М.С. : (М+Н)* 558*

Анал. изчислено за C^tH^-zN-sD^mO. 25 Н_ж0:

С, 66.23; Н, 0.52; N, 7.47.

Получено: С, 66.23,Н, 0.46; N, 7.39.

Пример 335

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS— C1R*,2S*C2S*,3R*(R*)ПJ-C3-CC3-C(2-Хидрокси-3,3-диметил-1оксобутил)амино2-2“Хидрокси-4-фенилбутил]амино]—2-хидрокси1-<фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 335)

Съединение 335 (бяло твърдо вещество) се получава от (S) - 3,3.....д и ме т и л- 2 -- х и д р о к с к ι бу ι а н ов а к и с е ли н а и с ъ е д и н е ни е 5 4 съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 334.

т.т» : 92--96°С; WJ» -2.7° (с 0.01, МеОН).

М.С. : (М+Н”) *

Анал. изчислено за С·.·^ιΗζι-ζΗ/Η-α 1 »Ο Н^»0:

С, 64.60; Н, S.58; н, 7.29.

Получено; С, 64.60; Н, 8.57; Ν, 7.02.

561

Пример 336

Получаване на изомер А на N, N'-СИминобисС<1S,2R)-2—

Хидрокси-1-(Фенилметил)-3,1-пропанедилЗ 3 бис-[1—хидрокси-2,2диметилци клопентанк ар Боксамид 3 (Съединение 336Ь) (а> Съединение 336а

Разтвор» на съединение 32Id (115 мг, 0.197 ммол) в 3 мл (наситен с НС1) EtDAc се разбърква 1 час при 0°С. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и се получават 109 мг· (997. добив) съединение 336а (Белезникаво втвърди вещество).

!_Н	1. Μ. Р.	(CD	asOD)	: S '	0.82	(s , ·;·	H) ,	(s,	3H), 1.65
(in, Е	Ή) , 2	.05	(in ,	1Н) ,	2.80	(d d ,	J =	10.	5, 13.5 Hz
1Н) ,	2.91	(dd ,	J =	8.5,	14.	5 Hz,	1H) .	_t ·/.	04 (in, 3H)
-г .· ··, ·_' > 2~ X.	(in	Η) ,	3. 70	(in,	1H) ,	3.90	(m.	1H)	, 4.03 (m,
1Н) ,	4.25	(in,	1Η> ,	7,33	< III ,	10H) .

(b) Съединение 336Ь

%2

Към разтвор на смес от съединение 336а (105 мг, 0.189 ммол), съединение 321 с (30 мг, 0.190 ммол) и М-метилморфОлин (65 мл, 0.5180 ммол) в 0.5 мл RMF при 0°С се добавя на една порция BOP-реактив (89 мг, 0.200 ммол). Получената реакционна смес се оставя да престои до стайна температура и се разбърква 18 часа. След това се разрежда с EtOAc, органичният слой се промива последователно с Н_я0, с: наситен разтвор на NaHCOzs. и със солен разтвор и се изсушава (Ма_я80<,) . Разтворителят се изпарява под вакуум полученият остатък се преаБсорБира от селит и се обработва хроматографски (силикагел, колонка 2.5x15 см, последователно елуиране с СН_ЯС1_Я;

1%-ен МеОН/ СН_ЯС1_Я; 271-ен ' МеОН/СН_яС1 _я; 2.57.-ен МеОН/СН_яС1_я и 3-5Х-ен МеОН/СН_яС1 _я + 0. 3-0.571-на МЩОН, стъпки съответно 0.257. и 0.02571). Получават се 14» 4 мг (127. добив) съединение 336Ь (бяло твърдо вещество), единичен симетричен изомер с неопределена абсолютна конфигурация.

т.т. 135-145°С; R^= 0.25, СН_ЯС1 _я: МеОН: МЩ0Н,

90:9:1 (8.8. и РМА детектори’> ;

КД_1:> = +28.2° (с 0.38, МеОН); М.С. : М+Н = 624.

Пример 337

Получаване на изомер В на N, N'-ЕИминоБисЕ(1S,2R)-2—

Хидрокси-1- (Фени/\метил) -3, 1—пропанеди/\] ] Бис-Е 1-хидрокси-2,2 диметилциклопентанкарбоксамид] (Съединение 337)

Съединение 337 (по-силно гюляризир гения изомер) се получава

563.

съгласно реакцията, описана в пример 336. След прекристализи реене от смес етер/хексан се получават 18 мг (157. добив), Бяло твърдо вещество)· •Т.Т. 109--1 12° С; «<=-- 0.19, CH_S.C1 s.: MeOHs NFUOH ,

90:9:1 (У. В. и FTIA детектори);

Е<03_злв^ +25.7° (с 0.33, МеОН) ; М.С. : М+Н= 624. Анал. изчислено за С_ЗЛН_Я31\1₃О<<_:>· 1.35 Н₃0:

С, 66.71; Н, 8.66; N,6.48.

Получено: С, 66.52; Н, 8.52; N, 6.67.

Пример 338

Получаване на бис(3-тетрахидрофуранилов) естер на E1S(1R*,2S*),(R*)3~СИминобисЕ2-хидрокси-1-(фенилметил)-3,1пропанедилЗ 3 бисЕ карбаминовата киселинаЗ (Съединение 338Ь) (а) Съединение 338а

(b) Съединение 338Ь

Съединение 32 взаимодейства с 3 екв. от съединение

331а и 10 екв. i-Pr^NEt съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 149е (вместо CH₃CN се използва DMF) .

4564.

Съединение 338а се превръща в посоченото като заглавно съединение 338Ь (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната е« пример '2.

т. т. 230.....231 °C; [<6]_о = -23.5° (с 0.2, HDAc).

М.С. (FAE) : 572* (М+Н)*.

Анал. и з'-Iи с лено за С.·»οНа ». Ν₃ϋθ:

С, 63.03; Н, 7.23; Ν, 7.35.

Получено: С, 63.19;Н, 7.33; М, 7.04.

Пример 339

Получаване на (2-фуроС2,3-с]пиридинил) метилов естер на CS[1R*,2S*(2S*,3R*)]]-С2,2-Диметил-1-С[[3-СС3-[[(1,1диметилетокси)карБонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилБутил2амино]—2-хидрокси—1-(фенилметил)пропил]амино]карБонил]пропил] карБаминовата киселина (Съединение 339-f) <^а) Съединение 339а

Съединение 339а се получава съгласно описаното от

Shiotani et al ., J. Heter . Chem. , 19, 1207 (1982).

< b) C ъ еq и н ен и е 339b

N

сно

I

565.

Съединение 339b се получава от съединение339а съгласно описаното от Shiotani et al., J. Heter. Chem., 24, 373 (198'7).

(c) Съединение 339c

Към охладен до 0°C разтвор на съединение 339b (0.66 г, 4.49 ммол) в 50 мл смес THF/EtOH/CHCl .·» (3:3:4) на порции се добавя NaBFU (0.298 г, 7.86 ммол), след което получената смес се разбърква 30 мин при 0°С, разрежда се с Н»0 и се екстрахира с СН_ЯС1_Я. Събраните заедно екстракти се изсушават (HgSC)^.) и се концентрират. Полученото вещество се обработва чрез Бърза хроматография (силикагел, стъпково градиентно елуиране с 257. до 1007-ен Et.ОАс/хексан и се получава

ъединение	337с (0.555 r, f	437 с	нь^;, ,	Бяло Ί	Г 1< h р (. \| (	□ веществ
(d)	1..;ъ единение 339с1

О

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 339 с (0.298 г, 2 ммол) в 15 мл СН»С1ж последователно се добавят 1 мл пиридин и р-нитрофенилхлороформиат (0.403 г, 2 ммол) — ^)<,:Т твърдо вещество. Получената реакционна смес се разбърква 16 часа при стайна температура, разрежда се с EtOAc и се проми

566 ва с наситен разтвор на МаНС;О_:!$ и със солен разтвор. Органичният слой се изсушава (MgSOz,) , концентрира се и се получава съединение 3390 (0.6 г, 95% добив сурово вещество), което съдържа следи от р~нитрофенилхлороформиат и р-нитрофенол.

(е) 0ъ еди нение 339е

Разтвор на съединение 3390 (0.6 г, 1.91 ммол) в 5 мл диоксан се добавя при стайна температура към разтвор на L-трет-левцин (0.25 г, 1.91 ммол) в 1.92 мл ΙΝ-ен разтвор на NaOH и след това се добавя Et»N (293 мкл, 2. 1 ммол). След като престои 24 часа при стайна температура, реакционната

смес се разрежда с 107.-·	-ен	разтвор	на KHSCU	и се екстра?·;	: и р а с
EtOAc. Към водния с/'.ой	се	до За г-ч ''	<'Г4- ен ра з	ιвор на NaOH	(д о
рН=3.5) и след това? се	е к t	страхира	с EtOAc.	Органичните	ек-

стракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (MgSOz,) и се концентрират. Получава се 0.5 г (857. добив) съединение 339е (Белезникаво твърдо вещество).

( '1 ) Съединение 339f

567.

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 339е (0. 17’-·

>’ 7	0.56 ммол) ’	в 3 мл СН2С13 последователно	се добавят	ΗΟΒΙ
(0.	115 г, 0.84	ммол) и EDCI (0.114 г, 0.59	ммол) . Слее]	30
МОН	се добавят	съединение 54 (0.25 г, 0.56	ммол) и 0.5	мл

DMF. Получената реакционна смес се разбърква 30 мин при 0°С и още 16 часа при стайна температура, след което се разрежда с CHaCla. и се промива с Н»0, с наситен воден разтвор ма NaHCO» и със солен разтвор. Органичните екстракти се изсушават (MgSO.»), концентрират се и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография [силикагел, градиентно елуиране с подвижна фаза СНжСЛж/МеОН/МНх»ОН (96.7:3:0.3 до 89:10:1)3.

Получава се 0.135 г (337. добих? от посоченото като заглавно съединение 3397 (белезникаво твърдо вещество).

т. т. 95--105®С; £<GJ» = -19.4° (с = 0.2, СН_ЯОН) .

М.С. (FAB) (М + Н)·- = 732

Ана/'·, изчислено за Οζ,οΗ-^Ν-,Οβ · 1.39 Н_я8:

8, 63.42; Н, 7.43; Ν, 9.25

Получено: 8, 63.33;П, /.23; Ν, 9.34.

Пример 340

Получаване на [IS*,1R*(2R*,3S*)J-N-C3-C£3-СС(1,1Диметилетокси)карбонил]аминоЗ-2-хидрокси-4—фенилбутил]— амино3—2—хидрокси—1—(фенилметил)пропил]—№— <2— метоксикарбонил)-3-метил-D-валинамид (Съединение 340)

568 (1)) -трет-Левцин и съединение 54 се превръщат в посоченото като заглавно съединение 340 съгласно двуетапна ηροι дура, аналогична на описаната в пример 246.

т. т.	135-143°С;	£ЛЗ	η + 13. ‘	1° (с = 0.2, ι	СЬЬОН)
14. С.	(FAB) (14 +	Н) *	= 615
Анал.	и зч ис. ле но	3с1		3®.1.39 Н_я0:

С, 61.95; И, е.31: Μ, 8.76

Получено: С, 61.95; Н, 8.12; N, 8.93.

Пример 341

Получаване на Е1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-E3-E£3-££(1,1Диметилетокси)карБонилЗ аминоЗ-2—хидрокси—4—фенилБутилЗ — аминоЗ—2-хидрокси-1—££4-Е2-(4-морфолинил)—2-оксоетоксиЗ— фенилЗметилЗпропилЗ-№- <2-метоксикарБонил) -З-метил— L-валинамид (Съединение 341е) < а) Съegи нение 341а

С ъ е д и н е? η и е 22 6а се? превръща в съединение 341а съгласно д в у етап н а π ρ о и, е t:j у р а, анал о г и ч н а на използваната за превръща— не на съединение 282а в'съединение 282с.

569 (b) Съединение 341b

Съединение? 341а се превръща в съединение 341Ь съгласно процедура, аналогична на описаната ·& пример 122 (използва се?

карбобензилонхи хлорид) .

(^,::: > Съединение? 341 с

Съединения 341Ь и lb (1 ) се превръщат в съединение 341с съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 2828 в съединение 2824.

( 8 ) Съ еди>-и?ни_е 34 I 8

570

J

Съединение 341c се превръща в съединение 3416 съг· /чаено процедура, аналогична на описаната в пример» 19.

(е) Съединение 341 е

Съединения 3416 и 246.., взаимодейсчват съгласно проце· дура, аналогична на описаната в пример 24бЬ и се получава η о с о ч е но т о к ат о з а г л а в н о с ъ е д и н е н и е 341 ( Б я л о т в ъ р д о вещество).

т.т. 128-130°С; СоЬЗ» ··= -12° (с = 0.07, МеОН).

14. С. : 758* <14 + Н)*.

Анал. изчислено за ο ·0.9 Н_и0:

С, 60.51; Н, 7.92; Ν, 9.05;

Получено: С, 60.79; Н, В.01; Ν, 8.65.

Пример 342

Получаване на С1R*,2S*(2S*,3R*)3-N-C3-EСЗ-СС<1,1Диметилетокси)карбонилЗ амино]-2—хидрокси—4—фенилбутилЗ— аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ~№—С(метиламино карбонилЗ—№—3-диметил—L—валинамид (Съединение 342-F)

571.

< a) Съединение 342 a

Съединение 88a се превръща в съединение 342а съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 66а (като разтворител се използва THF вместо DMF).

(b) Съединение 342Ь

Съединение? 342а се превръща в съединение 342Ь съгласно . процедура, аналогична на описаната в пример /Ос (реакционната смес не се подкислява преди изпаряване).

(с)......Съединение 342с

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 48 (200 мг,

0.34 ммол) и съединение 342Ь (102 мг, 0.35 ммол) в Безводен

DMF (0.68 мл) последователно се до&авят ВОР- реактив (0.154 г, 0.350 ммол) и N-метилморфолин (0.188 мл, 1.71 ммол).

572

Полученият разтвор престоява до стайна температура и се разбърква 36 часа. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и полученият остатък се разделя между наситен воден разтвор на МаНСО™ и EtOAc. Събраните заедно органични екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (Na;>SO^) и се концентрират под вакуум. Полученото гъсто маслено вещество се пречиства хроматографски (силикагел, градиентно елуиране с 10/.~ен EtOAc/хексан до 50%-ен EtOAc/хексан) и се получава съединение 342с <233 мг·, 817. добив), бяло твърдо вещество.

(d) С ъ е д и н е н и е 342d

Съединение 342с се превръща в съединение 34zd <бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 19.

< е).....С ьединение 34 2 е

Съединение 342d и метил изоцианат взаимодействат съгласно прюцедура, аналогична на описаната в пример 46 и се получава съединение 342е (Безцветно течно маслено вещество).

573

Съединение 342е се? превръща н< посоченото като заглавно съединение 342-f (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 21.

т.т. В7-90°С

М.С. (FAB) : (М+Н) = 628

Пример 343

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на Είδε 1R*,2S*(2S*,3R*)3 J — [ 1-[ ССЗ—СС(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси—4-С4-С2-(2-оксо—3—оксазолидинил)етоксиЗфенилЗ БутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗкарБаминовата киселина (Съединение 343с) (^а) Съединение 343а

НО

О

\_J

Диетаноламин се превръща в съединение 343а съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 315а.

-.....I574 (b) Съединение 343b

Съединения 175c и 343a взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 28.2а и се получава съединение 343Ь.

(^с) Съединение 343с

Съединения 16Ь и 343Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 226Ь (реакцията прD’тича с MeON при 60x0 и се получава посоченото като заглавно съединение 343с (безцветно твърдо ветесιво) .

т. т. 130.5.....133.5°С; [А.1 _г> =- -3.1° (с 0.27, МеПН) .

М.С. : (ЕАЮ : 673 (МНО.

Анал. изчислено- за СзезНииЬЦО.» · 0.25 Н»0

С, 62.07; Н, 7.81; N, 8.27

Получено: С, 62.04; Н, 7.84; М, 8.29.

Пример 344

Получаване на C2R-CR*(R*S*) J J- Ν,Ν'-[ИминобисС2—хидрокси-1 <фенилметил)-3,1-пропанедил]J 5исЕ2-хидрокси-2,3,34

575 триметилбутанамид] (Съединение 344)

Разтвор на смес от съединение 74 (0.15 г, 0.33 ммол), съединение 262е <0.102 г, 0.7 ммол) и N-метилморфолин в 0,75 мл сух DMF се разбърква и се добавя ВОР-реактив <308 мг, 0.7 ммол). Получената! реакционна смес се разбърква 14 часа при стайна температура, концентрира се и остатъкът се разделя между EtOAc и наситен разтвор на NaHCO®. Органичният слой се изсушава (14(::)8( ,.¼) , концентрира се и остатъкът се пречиства чрез Бърза хроматография (силикагел/СН_аС1», стъпково градиентно елуиране до 95:5:0.5 СН_ЯС1ж/MeOH/NH^OH). Полученото вещество се обработва с х р о м а г о г р а ф и я t к о л о н к а η р е г ι а р а т и вн а в и с. ο к о е ф е к т и ен а т е ч на

Polymer Labs. PLR'F'-S .100 А мкмм,

5)>300 мм; елуент: смес

1:1. А:1 елуенг

H_sD/CH-₅CN/N)UiJH (50% добив) от посоченото като заглавно съединение 344 (Бяло твърдо вещество)

159.....16О°С; ГсО.),:, 443.8'-’ (С 0.48, МеОН).

ΓΊ.8. : 600 (ГНИ) *

Анал. изчислено за С-л^Н_г-;-5МдИ_л»0.59 Н_а0:

0, 66.90; 0, 8.95; Ν, 6.88.

Получено: С, 66.89;Н, 8.90; N, 6.89.

576

55, 929-935 (1990)) метилпиперис^ин (250 при —78хС се добавя

Пример 345

Получаване на (4—фенил—2-оксазолил) метилов естер на ESE1R*,2S*(2S*,3R*)J J-[2,2-Диметил-1-CЕE3-EЕ3-СE(1,1диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил]— амино]-2-хидрокси—1-(фенилметил)пропил]амино]карбонил]пропил] карбаминовата киселина (Съединение 345Ь) (а> Съединение 345а

N

У-сн₂он 0

Към разтвор на 4-фенилоксазол (Whitney, J. Orд. Chew., (2.15 η, 14. EJ ммол) и 2,2,4,4-тетрамкл, 1.48 ммол) в 30 мл дестилиран THF . ЗМ-ен разтвор на s-BiL-i в циклохексан .(13.7 мл). Получената смес се разбърква 30 мин при -78хС· и след това св затопля де 0°С. В продължение на 5 мин разтворът се барбутира с газ формалдехид (от параформалдехид), след което, престоява до стайна температура и се разбърква ‘Ща* една нощ. Реакционната смес се залива с ΙΝ-на НС.1 , екстрахира се с СНжСДя», получените екстракти се промиват със солен разтвор и се изсушават (Па_;г!ЗЩ.) . Полученият остатък се изпарява и се пречиства се хдоматографски [колонка силикагел, елуиране с EtOAc/хексан (1;3) и ЕЕПАс/хексан (1:1)]- Получава се 1.75 г (68л добив съединение 345а.

5ΊΊ

Съединение 345а се прегръща в своя р-нитрофенил карбонат, който взаимодейства с трет-левцин и полученото вещество се свързва със съединение 54 съгласно триетапна процедура, аналогична на и ,.-i ю/\;.-т<а1 щ ι а в пример 757 с.:. Получава се посоченото като заглавно съединение 345Ь (безцветно твърдо вещество) .

т.т. : 178 - 184°С (разлагане);

№_п = ~11° <с 0.24, I'leOH) ; И. С. FAE: (1'1 -ι· Н)*: 758*.

Анал. изчислено за Са₃Ниго1Ч.-«0«»*0. 5 Н_я0:

С, 65.73 Η, 7.36; Ν, 9.12

Получено: С, 65.73; Н, 7.30; Ν, 9.12.

Пример 346

По/чучаване на 1 , 1—димегилетилов естер на CIS—

Е1R*,25*(25*,3R*)3 3-Е4-С4—(КарБоксиметокси)фенил)—З-ЕЕЗ— Е Е(1,1-димегилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси—1(фенилметил)пропил) карБаминовата киселина (Съединение 346с) (it) С ъ eg и тче ни е 346 а

578.

O^zCOjEt rS^’NHBoc

0^ч

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 175с. (0.080 г, 0.286 ммол) в DMF <0.60 мл) се добавя разтвор на Nahl (Т1*18) _я в THF <0.30 мл 1.0М;-ен разтвор, 0.30 ммол). Получената смес се разбърква 1 час при 0°С, след което се добавя на капки разтвор на етил бромацета г в DMF <0.30 мл l.OM'-ен разтвор, 0.30 ммол), последвано от добавяне на (0.011.

г, 0.029 ммол). Така полученият разтвор престоява до стайна температура и се разбърква 18 часа. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и полученият остатък се разделя между Н»0 и EtDAc. Събраните заедно органични екстракти се промиват с Н»0, изсушават се <Ма_ж80^») и се концентрират под вакуум. След хроматографска обработка (силикагел 50 мл, градиентно елуиране с 10:1 до 1:2 EtOAc/хексан) се получава съединение 345а <0.100 г, 957. добив), Бяло твърдо вещество.

< Ь)......Съединение......3.4.6 b

Съединения 346а и 1.6Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 226Ь и се получава съединение 346Ь..

М. С. (CI): ( М+Н) —^^6 ^мммшн·

579.

< +-)... C±е<-1 и не)IKI е 346с

Съединение 346Ь се превръща в посоченото като заглавно съединение 346с (Бяло твърдо вещество) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 70с (вместо диоксан се използва THF).

Пример 347

Получаване на (5—фенил—2—оксазолил) метилов естер на ES(1R*,2S*(2S*,3R*)33-Е2,2-Диметил-1 —Е ЕЕ3~ЕЕЗ-ЕЕ 1,1диметилетокси)карБонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ-2->:идрокси—1 — (фенилметил) пропилЗ аминоЗ карБонилЗ— пропилЗ карбаминоЕ<ата киселина (Съединение 347Ь) (а) С ъ е д ине»t и е 347а

Етилов естер на 5-фенилоксазс<л-2~карБоксилна киселина (Saito, J. Rharm. See. арап, 76, 305 (1956)) се превръща в съединение 347а съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 281 а (реакцията протича при температура от 0°С до стайна температура).

580

Съединение 347а се превръща в своя р-нитрофенил карбонат, който взаимодейства с трет-левцин и полученото вещество се свързва със съединение 54 съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната в пример 257а до 257с Получава се посоченото като заглавно съединение 347Ь (Бяло твърдо вещество).

т.т. : 168 - 174°С; [<41,, = -12.5° (с= 0.25, МеОН).

М„ С. (FAEO : (М + Н) *: 758*

Анал. изчислено за CAssHe-sIM-sCie^O. 68 Hath

(., 65.50

Получено: С, 65.46;

II, 7.38;

Н, 7.29;

N,· 9.09

N, 9.13.

Пример 348

Получаване на 1,1—диметилетилов естер на Είδε 1R*,2S*(2S*,3R“)33—C3-L С3—L[(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ—2-хидрокси—4—Е 2- (фенилметокси) фенилЗ БутилЗ аминоЗ—2хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 348d) (а) С гч;?д8Нтение_._348 а

581 но₂с

D,L~o.....’Тиросин се превръща в <L) анантиомера, съедине ние 348а, съгласно процедурата, описана в Сап. J. Biochem.,

49, 877 1971) (b).....Съединение 348b

но₂с

NHBoc

Съединение 348а се превръща в съединение 348Ь съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 28 b в съединение 28е.

ίс> Съединение 348с

Съединение 348Ь се превръща в съединение 348с съгласно процедура, аналогична на и.яитлзваната za синтезиране на съединение lb (i).

532 ( d) C ъ e q и неяхе-уЗ 4 8 d

Съединения 348с и 16b взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример» 226Ь и се получава посоченото като заглавно съединение 34Bd (Безцветно твърдо вещество) .

т. т. : 146 - 152°С; - -4° (с 0.8, НОАс).

И. С. (CD: (М -» HD = 650'.

Анал. изчислено за С.л-^Нл t Μ:._;ϋ-_Λ · 1.3 Н»0:

С, 65.65 Н, 8.04; 1'4, 6.41

Получено: С, 65.49; Н, 7.72; N, 6.66.

Пример 349

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на [ΙΞΕ 1R*,2S*(2Б*,3R*)3З-ЕЗ-Е Е3-1,1-Диметилетокси)-карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-(2-метоксифенил)БутилЗ-аминоЗ-2хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 349с) <а) Съединение? 349а

Съединение 348с: се превръща в съес1инение 349а съгласно

583 процедура, аналογ κιчна на опис анa r a в пример 175c.

(b) C ъ еди н е ни е 349b

Разтвор на съединение 349а (70 мг·, 0.25 ммол) в 0.5 мл сух DMF се охлажда до 0°С и към него се добавят 250 мкл 1 Ηβη разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид в THF (46 мг, 0.25 ммол). Получената смес се разбърква 15 мин, след което се добавят 10 екв. СН.·»! (0.15 мл, 2.5 ммол), сместа се разбърква 1 час при 0°С, престоява до стайна температура и се разбърква една нощ. Разтворителят (DMF) се изпарява и полученото сурово вещество се пречиства хроматографски (колонка 20 мл силикагел, елуиране с 15%-ен EtOAc/хексан). Получават се 613 мг (93'4 добив) съединение 3496.

(с) Съединение349с

Съединения 349 6 и 16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 226Ь и се получава посоченото като заглавно съединение 349с (безцветно твърдо вещество).

584

т.т. : 136 - 140°С; L ],·.> = --3.5° (с 0.5. НОАс).

14. С. (81): (14 + Н) - = 574'.

Анал. изчислено за C^tH^-zN^O-zy 1.45 Н₃0:

С, 62.07 Н, 8.38; N, 7.01

Получено: С, 61.92; Н, 8.08; IM, 7.16.

Пример 350

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на CIS—

С1R*,25*(2Ξ*,3R*)3 З-СЗ-С С3-£ С (1 ,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-(2-хидроксифенил)бутилЗаминоЗ2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 350)

Съединение 348d се превръща в посоченото като заглавно съединение (безцветно твърдо вещество) съгласно условията, използвани в пример 43.

т.т. : 156 -- 160°С; £<]„ .....5.2° (с 0.5, НОАс).

J4. С. (81): (14 + Н)*: 560

Анал. изчислено за Ο^οΗζ,-,Ν^Ο-ζ· 1 . 18 НяО:

С, 62.03 П, 8.22; М, 7.23

Получено: 8, 61.95; Н, 7.79; ΙΜ, 7.31.

Пример 351

Получаване на 2-(фенилметокси) етилов естер на CS585

C1R*,2S*(2S*,3R*)33—£2,2-Диметил—l-£££3-££3-££<1,1 — диметилетокси)карБонилЗамино3-2-хидрокси-4-фенилБутилЗамино2-хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ аминоЗ карБонилЗпропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 351)

2-Бензилоксиетанол се превръща в своя р-нитрофемил карбонат, който взаимодейства с трет-левцин, и полученото вещество св свързва със съединение 54 съгласно триетапна процедура, аналогична на използваната в примери 257а до 275с Получава св посоченото като заглавно съединение 351 (Бяло .твърдо вещество) .

т.т. : 99 ..... 101°С; САД,_:> = -13° (с 0.11, МеОН).

М.С. : 735 '·· (М + Н)-.

Анал» изчислено за Са j.Η»®ΝαΟ«· 1.61 Н»Os

C, 64.46 H, 8.08; N, 7.33

Получено: C, 64.15; H, 7.83; N, 7.51.

Пример 352

Получаване на (2-фуро£2,З-bЗпиридинил)метилов естер на £S£1R*,2S*(2S*,3R*)33-£2,2-Диметил-1-£ £ £3-£ £3-£ £(1,1димети/четокси) карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси—4-фенилБутилЗаминоЗ-2~хидрокси-1- (фенилметил) пропилЗ аминоЗ: карБонилЗ — пропилЗ карБаминовата киселина

586

(Съединение 352h) (a) Съединение 352a

COOH

OH

Съединение 352a се получава съгласно описаното в

Sliwa, Bull Soc. Chim. f-r . 631 (1970).

(b) Съединение 352b

O

Съединение 352a сс? превръща в съединение 352b съгласно процедурата, описана в Morita et al., ΰ. Meter. hem. , 23,

1465 (1986).

(c) Съединение 352c

Съединение 352b се превръща в съединение 352c съгласно процедурата, описана от Sliwa, Bull Soc. С-him. Fr . 646 (1970).

<d) Съединение 352d

5θ7

Съединение? 352с се превръща в съединение 352d с ъ г /час но процедурата, описана .в Morita et al.

J. Heter.

Chern.,

465 ( 1986) .

<> Съединение 352e

Към охладен go 0°C разтвор на съединение 352d (0.26 г, 1.769 ммол; w75% чисто) в 20 м/ч смес 3:3:4 THF/EtOH/CHCl» се добавя на порции NaBHx» (0117 г, 3.095 ммол). С/чед като добавянето завърши, сместа се разбърква 30 мин при 0°С, разрежда се с Н»0 и се екстрахира с СН®С1а. Събраните заедно екстракти се изсушават (MgSO^J и се концентрират. Полученият остатък се пречиства чрез Бърза хроматография (силикагел, стъпково градиентно елуиране с 25 до 10077-ен EtOAc/хексан) и се получава съединение 352е (0.16 г, 80% добив- (Бяло твърдо вещество).

( 4 ) Съединение 352-t

Към охладен до 0°С разтвор

НЕл съединение (0. 160 г , 1.07'3 ммол) в 8 мл ( )1,.-(.:) се добавя 0.5 м/ч пиридин и след това р-нитрофенилхлороформиат (0.216 г, 1.073 ммол; твърдо вещество) . Получената реакционна смес се разбърква 20 часа при стайна температура, разрежда се с EtOAc и се промива с

588 наситен разтвор на NaHCD™ и със солен разтвор. Органичното вещество се изсушава (MgSCU) и се концентрира. Получава се съединение 3529 (0.336 г, суров добив), съдържащо следи от р-нитрофенилх лороформиа г и р-нитрофенол ( 9) Съединение

Разтвор на съединение 3529 (0.336 г, 1.07 ммол) в 5 мл диоксан се добавя при стайна температура към разтвор на Lтрет-левцин <0.154 г·, 1.177 ммол) в 1.17 мл ΙΝ-ен разтвор на NaOH, след което се добавя (17? мкл, 1.234 ммол). Получената реакционна смес се разбърква една нощ при стайна температура, разрежда се с ЮХ-на KHSDa и чрез добавяне на 1N-на NaOH в разтвора се постига рН=2.0. Така получената смес се екстрахира с EtOAc, събраните заедно екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (МдВОх,) и се концентрират. Чрез бърза хроматография (силикагел, стъпково градиентно елуиране с 27. go 1 <>'/......ен 1'1г'ПН/( :11-.,.91 .... -ι 0.57. НОАс) суровият остатък се пречиства и се получава 0.23 r (wB07. чисто) съединение 352д.

( I') Съединение 3524

589

Към охладен до 0°С разтвор на съединение 352д (0.15г,

0.40 ммол, базиран на 807. чие то вещество) в 3 мл С)1_ЯС1 ·.- последователно се добавят ΗϋΒI (0.092 г, 0.676 ммол) и EDCI (0.091 г, 0.474 ммол) . С-лед 30 мин се добавят последователно съединение 54 (0.20 г, 0.451 ммол) и 0.5 м/\ DMF. Получената реакционна смес се разбърква 30 мин при 0°С и още 16 часа при стайна температура, след което се разрежда с. EtOAc и се промива с Η«0, с: наситен воден разтвор на NaHCO» и със солен разтвор. Органичните екстракти се изсушават (МдбО^.) , концентрират се и полученият остатък се пречистват чрез бърза хроматография (силикагел, градиентно елуиране с 98.9:1:0.1 до 90.1:9:0.9 СН»С1 _я/MeOH/NH_nOH) . Получава се 0.238 г (727. добив) от посоченото като заглавно съединение 352h (белезникаво вещество) .

т.т. : 99 -· 106°С; E<U» - -15.2° (с= 0.2, СН»ОН) .

М. С. (FAB): (М + Н)-· = 732.

Анал. изчислено за Β/,οΗ-.^Ν-,Πρ,* 1.28 Н_я0:

С, 63.64 Н, 7.42; N, 9.28

Получено: , 63.54; Н, 7.37; Ν, 9.38.

Пример 353 Получаване на 1,1—диметилетилов естер на E1SE1R*,2S~E2S~,3R*(S~)133—ЕЗ-ЕСЗ-Е(2-Хидрокси-1-оксо-2фени лг ip опи /\) амино ]-2-х и дрок с и-4- фени л бу ти лЗ амино J -2хидрокси—1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 353)

590.

към разтвор на съединение 54 (.1.00 мг, 0.225 ммол) в

DMF (0.4 мл) се добавя разтвор на (R) -2-хидрокс:и-2-фенилпропионова киселина (41 мг, 0.246 ммол) в 0.3 м/-> DI4F, след което последователно се добавят· BOF'-реактив (.109 мг·, 0.247 ммол) и N.....меттилморфолин (54 мкл, 0.49 ммол). Получават се 55 мг (417. добив) от посоченото като заглавно съединение 353 (съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 2624).

т. т. ; 161 - 163°С; 1^1» +2.5° (с 0.2, СН»0Н).

М. С. ( F А .Ю : (14 ч- И) * 592*.

Анал. изчислено за C₃₄Hz»-;M₃Dz>·0.51 Н_я0:

С, 67.95 Н, 7.72; N,6.99

Получено: С, 67.92; П, 7.48; М, 7.02.

Пример 354

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на [ΙΞΕ 1R*,2Ξ*(2S*,3R*)J3-E3-L[3-C[3,3-ДиметиЛ-2-[(метиламино)карбонил]-1-оксобутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ— 2—хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 354d) (^а) £ъ_ед?инеииеГ{2>^}а _Е.оМон

591

2.....трет-Бутил--диетилмало1чат се осапунва със: смес H/F.tOH и се получава съединение 354а, съгласно процедурата, описана от Efajwa et al . , 3. Amer. Chem. Soc. , 104, 6385 (1982) .

(b> Съединение 354b

NHCH₃

Разтвор на съединение 354a (1.0 r, 5.31 ммол) в 0.775 мл (10.62 ммол) 80С1» се нагрява 2 часа под обратен хладник. Излишният S0C1» се изпарява под вакуум и полученият остатък се разтваря в 20 мл сух ЕЬ_ЯО. През реакционната смес се бар-~ бутира безводен CH»NH», докато престане да се отделя утайка. Получената утайка се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира» Получават се? 865 мг (81% добив) съединение 3545 (с) Съединение 354с

О ноАЛ

NHCH₃

Съединение 354с -се получава от съединение 354Ь съглас но процедура, аналогична на използваната за по/чучаване на с ъ е д и н е н и е 354а.

Съеди пение......354с1

NHCH₃ (смес 1:1 от изомери при *>

592

Съединение 354d (Бяло твърдо вещества) се получава като смес от диастереомери от съединения 354с и 54 съгласно

т ipoueqypa,	аналогична	на
1 . т.	; 11 7	- 120	°C
14. С.	(FAB),	599	(И
Анал.	и зчислено	за

+ Н) омисатта т а в пример 334 <размекване при 114-117x0

Н,

8. 43;

14, 9.31

Получено: С

N, 9.34

Пример 355

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер А на C1S£1R*,2S*(2S*,3R*)J]-СЗ-[t3-[£(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4-С4~£2-хидрокси-2-(3-пиридинил)етокси]фенил]бутил]аминоЗ-2~хидрокси-1—(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение

355-f) (а) Съединение 355а

Разтвор на 3-карБоксалдехид (4.0 г, 37.3 ммол) в THE <50 мл) взаимодейства (най-напред при 0°С и след това 24 часа при стайна температура) с винил магнезиев Бромид (41.0 мл 1.0М-ен разтвор в THF, 41 ммол). Получената реакционна смес се охлажда до 0°С и Бавно се-? добавя воден разтвор на NI-UCL (55 мл 114-е н разтвор) и след това EtOAs 200 ml. Полу~ чената смес се филтрува през се/тич и водният слой се екстра хира с EtOAc. Събраните заедно органични екстракти се изсу4шават (MgSO^) и се концентрират под вакччм. Полученото вещество (течно масло) се пречиства чрез бърза (500 мл Si Ο», стъпково градиентно елуиране със

Е.Т КГ

1:5 хексан/ЕtOAc>. Получава се съединение 355а добив), бледожълто течно масло (b) Съединение 355Ь

Към охладен до 0°С разтвор» на съединение

593.

; р ома т ог р) афи я смес 1:1 до

2.96 ммол) в безводен DMF (3.0 мл) се добавят последователно трет-бутилдиметилсилил хлорид ().535 (0.467 г, 4.62 ммол) и DMA (0.036 г, смес престоява до стайна температура ммол), Et»N

0.296 ммол). Получената

Летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се

- разделя между воден разтвор» на NaHCDrs (20 мл, 50%-ен наситен наситен разтвор) и EtOAc: (20 мл) . Ечодният слой се с-?кстрахира с: EtOAc и събраните заедно органични екстракти се промиват с

НиС), изсушават се и се концентрират под вакуум. Полученото течно масло се обработва чрез бърза хроматография (Si Ой, 100 мл, елуиране със смес хексан/EtOAc. 10:1). Получава се пречистено съединение 355h (0.744 , 1007 добив), жълто течно масло.

'^t:; ·' Съединение 355:.:

OTBDMS

НО.

594

Охладен до -78хС разтвор на съединение 355b (0. 659 г,

2.61 ммол) в СНаШ-а <10.0 мл) в продължение на 15 мин се БарБутира с по ток СЪ« (докато разтворът стане Блесюсин) . След това разтворът се разбърква още 30 мин (при -78x0, последвано от БарБутиране с Na· (15 мин, до оБезцветяване) . Към получения разтвор в продължение на 5 мин се добавят на капки DIBAL-H (10.4 мл 1.0М-ен разтвор в хексан, 10.4 ммол) и след това 10 мл сух хексан. Този разтвор се разбърква 1 час при -79а-С и още 2 часа при -2().хС, охлажда се до -78хС, добавя се на капки МеОН (3.0 мл) и полученият разтвор престоява до стайна температура. След това се промива последователно със солен разтвор (5.0 мл) и с ЕtaO, добавя се MgSDz» (15 г) и получената смес разбърква 2 часа, филтрува се и се концентрира под вакуум. Получава се жълто течно вещество, което се обработва чрез Бърза хроматография (Si0₃, ЮОмл, градиентно елуиране със смес хексан/EtОАс 1:1 до 1:4). Получава се съединение 355с (0.234 г, 357» добив) , светложълто течно масло» (d) Съединение 355с1

OTBDMS

При стайна температура, съединение 355с (0.331 г, 1.31 ммол) и съединение 175с (0.183 г, 0.655 ммол) взаимодействат часа с разтвор на DEAD (0.228 г, 1.31 ммол).228 г, 1.31 ммол) и F-'h-,.F' (0.343 г , 1.31 ммол) в ТЕН. Полученият разтвор

595 се концентрира под вакуум и се адсорбира върху селит. Чрез Бърза хроматография (100 ил Si0₂, градиентно елуиране със смес 95:5 до 1:1 хексан/EtOAc) се получава съединение 355d <0.301 г, примесено с 1,2-дикарбетоксихидразин; изолиран е само един от двата възможни диастереомера), Бледожълто гъсто маслено вещество.

< е) Съ еди нени е......355е

NHBoc

Към разтвор на съединение 355d (0.301 г) в Безводен

THF при стайна температура се добавя п-EuaNF.пН_я0 (0.204 г,

0.779 ммол). Полученият жълт разтвор се разбърква 1.5 часа, летливите вещества се изпаряват под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография <100 мл Si0₌., градиентно елуиране със: смес 1:1 до 1:10 хексан/EtDAc) .

Получава се съединение 355е <0.096 г,37Х добив в два етапа), Бяло твърдо вещество.

< > Съединение 355-f

НО •Ί*

596.

Разтвор на съединение 355г» (0.030 г, 0.0'75 ммол) и съединение 16Ь (0.025 г, 0.090 ммол) в 0.20 мл МеОН се нагряват 4 часа при 60.x· С. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез Бърза хроматография [100 мл SiO», стъпково градиентно елуиране с СН®С1 а/МеОН/ЬИ-ЦОН (99:1:0.1 до 92:8:0.8)2. Полученото Бяло твърдо вещество се пречиства допълнително чрез препаративна високоефективна течна хроматография (колонка Polymer Labs PL.RP-S, 25x300 мм, частици 10 мкмм, стъпково градиентно елуиране с As В 70s 30 до 40:60; А= 90:10:0.2 Hs»O/MeCN/NaaSCU, В= 9010:0.2 MECN/HaO/NH^OH) и след това се лиофилизира от диоксан. Получава се посоченото като заглавно съединение 3554 (0.021 г, 41% добив), Бяло твърдо вещество (диастереомкр с неопределена конфигурация).

т.т. : 68 - 72 (разлагане);

L'cClo = -4.0° (с = 0.10, МеОН); М.С. (FAB): (М+Н)* 681 »

Пример 356

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер А на C1SC1R*,2S*(2S*,3R*> ЗЗ-СЗ-С СЗ-С(2,4-Дихидрокси-2,3,3-триметил1—оксобутил)аминоЗ—2—хидрокси—4—фенилбутилЗаминоЗ—2— хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 356tj) (а) Съединение 356а

Разтвор на СНЗМдС! (ЗМ-ен в THF, 14.32 мл, 43 ммол) се

597 добавя към охладен до - /8x0 раз м ор на оихидро.....4,4- -димет ил2,3-фурандион <5г, .9 ммол) в 30 мл 1HF. Получената смес престоява до стайна температура, разрежда се с Е(..₃О добавя разредена НС1

Органичния» слой се промива с наситен

IM<:-i.HC(.J:.s, изсушава се (MqSOa)

Vi с:е концентрира

Полученото вещество (3.5 г, Безцветно течно масло) се разммол) в 23 мл HssCJ и получената смес се нагрява 24 часа под обратен хладни к. След това разтворът се концентрира, остатъкът се разтваря в 30 мл Н_ж0, промива се с Et»O и водният слой се лиофилизира.

Получават се в жълто твърдо вещество и част от него (1 г) се разтваря в 5 мл Η»0. Полученият разтвор се подкислява с 10%-на НС1 , екстрахира се с EtOAc, органичният слой се изсушава и се концентрира. Полученият остатък, се обработва чрез бърза хроматография (силикагел, елуиране със смес 1:1 хексан/EtDAc) и се получава 0.815 г съединение 356а, Безцветно течно масло.

(I:.)) Съ ндинеъ1ие£>56Ь

(единичен изомер при *)

Разтвор на смес от съединение 54 (2.00 мг, 0.4'5 ммол) и съединение 356а (129.8 мг, 0.90 ммол) в 1 мл сух DMF се нагрява 14 часа при ЮОхС и още 2 часа при 145хС, след което се концентрира. Полученият остатък се обработва чрез бърза хроматография и се получава смес w 1 : 1 от двата циастерео598 мера (при *) . Така получено го дащство се пречиства чрез ирепаративна тънкослойна хроматография (0.5 мм плаки силикагел/СН»С1 s»: МеОН: НЩОН 9s 1:0. 1 , проявено двукратно) и се получава (като по-бързо елуирания изомер) посоченото като заглавно съединение 356Ь (11 мг, 4.1 а добив), бяло твърдо вещество»

т.т. : 73 - 75°С; 1^)_Ι:> = +В° (с~ 0.15, МеОН);

(Ъ (S10·;,) =0.23 (CH_aCl=./MeOH/NHx,OH, 8:2:0.2).

М. С. : 588 (М + Н)*.

Пример 357

Получаване на 1,1—диметилетилов естер, изомер В на C1SС1R*,2S*(2S*,3R*)]]—СЗ-ССЗ-С(2,4-Дихидрокси-2,3,3-триметил1-оксобутил)амино]-2-хидрокси-4-фенилБутил]аминоЗ-2хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 357)

(единичен изомер при *)

Съединение 357 (Бяло твърдо вещество) се получава чрез изолирано на но.....Бавно олч! ιρ αηιί<;·ι ич.мор (посредством nperia.....

ративна тънкослойна хроматография) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 356Ь.

т.т. : 71 -·· 75°С;

R< (Si0₌) 0.20 (I..H. L.I 3/Mel.)H/NH48H 8:2:0.2.).

М. C.

588 (Μ + Η)-.

599

Пример 358

Получаване на 1,1-диметилегилов естер на £1S£1R*,2S* (2S*,3R*)33-£3-££3-££(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-С4-(2-хидрокси-2—метилпропокси)фенилЗБутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 358Ь) ( а> Съединение 358а

Съединение 346а взаимодейства с СН^МдЕг съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 158а и се получава съединение 358а.

Съединения 358а и 16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на -описаната ν пример 726 Б и с:е получава

600 посоченото като заглавно съединение 358L· (Бяло твърдо вещество).

т.т. : 85 - В8°С; LoUl_г> -··= -4.5° (с = 0.11, СН₃0Н).

М. С. (FAE); (М + Н) = 632.

Пример 359

Получаване на Е1R*,2S*(28*,3R*)3-М-Е2-Хидрокси-3-СL2хидрокси-З—Е Е (2-хидрокси—1,1—диметилетокси)карбонилЗамино34-фенилбутилЗаминоЗ-1-(фенилметил)пропилЗ—№-(2метоксикарбонил)-3—метил-L-валинамид (Съединение 359Ь) (а) Съединение 359а

111.) с / > е е; о в а г олио се г, 0.191 ммол) в идрат (0.035 г, 0.261 ммол)

F1DCI (0.037 г·, 0.191 ммол) ! lo/.y-iei iaта смес се разбърква ори и последова· гелно се добавят съединение г, 0.174 ма),

N-метиАморфолин (0.058 мл, 0.5 ммол) ният разтвор се разбърква 20 часа при стайна температура, разрежда се с E'LGAc и се промива с наситен РаЮЬ: и със солен разтвор. Органичният слой се изсушава (MgSCU) и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се обработва чрез бърза хроматография (силикагел, стъпково градиентно елуиране

601.

c CHaCl a/MeOH/NFUClH 98.9:1:0.1 go 89:10:1) и се получава съединение 359а (0.096 г, 74Х добив), бяло твърдо вещество.

14. С. (1-()8) - (14-1-11) ⁴ - /45.

(Ь)

Съединение 359Ь

Разтвор на съединение 359а (0.095 г, 0.127 ммол) в 3 мл смес 3:1:1 ХОАС/ТНЕ/НаО се разбърква 16 часа при стайна температура, след което се концентрира под вакуум. Полученият остатък се хроматографира двукратно (силикагел, стъпка во градиентно елуиране с СН_ЯС1 а/МеПН/ИЩиН 98.9:1:0.1 до

89:10:1) и се получава твърдо врщнство, което се стрива двукратно с Etatl и се получава съединение 359Ь (0.07 г, 8/Х добив), бяло твърдо вещество.

т. т. : 93 -- 104°С; C<LK> == -21.2° (с = 0.2, СН_а8Н) .

14. С. (РПВ) : <11 ι II)' ·· · /5.1

Анал. и зч и с лено за C_aaH«soNzi0e-»*3.03 Η»0;

Н, 8.24;

14, 8.18

Получено; С, 57.92;

Н, 7.66;

N, 8.09.

Пример 360

Получаване на 1,1-диметилетил тетрахидро—1,1-диоксо-3тиенилов естер на ГIS—(1R*,2S*)3-СИминобисС2—хидрокси—1— ' · ' '

Гт

602.

(фенилметил)-3,1-пропанедил)]бисСкарбаминовата киселина] (Съединение 360c) ( а) С ь единение360 а х>

но

Съединение 360а се получава от тетрахидротиофен-З-он съгласно двуетапната процедура, описана от Dodd et al., J. Heterocyclic Chem., 27, 1453, (1990).

(> Съединение 360b

Съединение 360a се превръща в съединение 360b съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 149(1.

() Съединение 360c

(смес Is 1 lit и замери при *)

Съединения 360Ь и 54 се превръщат в посоченото като, заглавно съединение 360с (Бяло твърдо вещество, 13% добив) съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 1470 (използва се само DFIF).

т. т. : 197 - 201°С; М„ С. (FAR) : 606 (Μ -ι- Н) .

за C_3OH₄3N₃0_eS!

Анал. и зч и вно

603.

I , t.'/.-T,· II, II, /:..-/-1

Получено: C, 59.44; II, 7.17; M, 7.07

Пример 361

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер А на C1SL1R*,2S*(2S*,3R*)3З-СЗ-С СЗ-С £2,2-Диметил-1~хидроксициклохексил)карбонилЗ аминоЗ—2-иидрокси-4—фенилбутилЗ аминоЗ — 2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 361Ь) (а) С ъ е д и н е н и е 3 61 а но соон а

2,2-Диметилциклохексанон се превръща в съединение 361а съгласно триетапна πρι:?цедур.>а, аналогична на използваната за . получаване на съединение 321с.

(b) Съедш:1»гние__.36.11

(единичен изомер с неопределена абсолютна стереохимия при #)

Съединения 361а и 54 взаимодействат съгласно процедура аналогична на описана та в пример» 32 Id. Полученото сурово вещество се хроматографира (силикагел, колонка елуиране както следва; 17......ен МеОН/СН-,_гС] ->; 27.-ен МеОН/СНяС! _ж;

2.37.-ОН ПеПН/( :Н₃С1 ₃; 3·-4. 7? < п Иг-ОН.-1 Η,λ,.,1 ₃ + 0.3-0.757.~ен бод

1ΊΙ ЦО11 n!'f< c: ι ми: и l. ъ o i tc iih« O.Dj'Z. и 0.O257.). I li)· Ε··ι p/(· влуираният изомер се пречис тва оопълнително Е препаративна високоефективна течна хроматография (колонка 30x500 мм, неподвижна фаза YMC 8-10 ODS (С-18), стъпково градиентно елуиране със 76-86?4-ен МеОН/'Н_яО + 0. 172-ен TEA, .У. В.

детектор (220 нм)3 и полученото вещество се хроматографира (силикагел, колонка 2.5x5 см, елуиране с 57.-ен МеОН/СН»С1_я. ⁺0.57.-ен ΜΗζ,ΟΗ) . Получават се 59 мг (177. добив) от посоченото като заглавно съединение 3615 (бяло твърдо вещество).

т. т. : 175 - 180°С.

8,. = 0.20, СН«С1_Я: МеОН: NHz,0Н (90:9:1), У. В. и FMA детектори); E<Mt> ~ +6.2° (с 0.42, МеОН).

М. С. С1 + йони: М+Н == 598.

Анал. изчислено за CrsziHwj Ν^0_λ:

С, 68.31

Получено: С, 68.38;

N, 7.03

Ν, 7.08.

Пример 362

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер В на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)31-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е2,2-Диметил-1~хидрокси~ циклохексил)карбонилЗ аминоЗ-2—хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ2-хидрокси-1—(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 362)

(единичен изомер с неопределена аБсолтп тна ст ереохимия при *)

605.

По-бавно е/»уираният изомер, получен съгласно описаното в пример 361Ь се пречиства допълнително Спрепаративна високоефективна течна хроматография (ко/юнка 30x500 мм, неподвижна фаза YMC S-10 CDS (С-18), стъпково градиентно елуиране със 76-867.-ен МеОН/НжО + 0. 17»-ен TFA, .У. В. детектор (220 нм)] и полученото вещество се хроматографира (силикагел, колонка 2.5x5 см, елуиране с 57.-ен MeOH/'CHaCl ж + 0.5%-ен NFUOH) . Получават се 50 мг (15а добив) от посоченото като заглавно с;ъеди1 «?нив 362 < бяло твърдо вещество).

т.т. : 101 - 105x8;

ГЪ - 0.17, СНжСЬ;.: MeOII:NHnOH (90:9:1), У. В. и F'MA детектори); [.σθ.Ί» - -4.1° (с 0.49, МеОН) .

М. 8. (FA.B) + йони: МъН = 598.

Анал. и?»чис.лено за 8:Λζ»Η.%ιΝ.·>&υ^,^18 28 Нж8.

С, 67.74 Н, 8.62; Ν, 6.97

Получено: С, 67.70; П, 8.57; Ν, 7.01.

Пример 363

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SC1R*,2S*(2S*,3R*)]]-СЗ—ССЗ-СЕ(1,1-Диметилетокси)карбонилИамиио]-2-хидрокси-4-[4-С2-(3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил)етоксиЗфенилЗ бутил]амино]-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 363d) (а) С ъ eg и пени,е___363_а

О

CL УЧ Д

N о \__У

606

Към разтвор на съединение 343а (750 мг, 5.72 ммол) в

572 мкл сух Бензол се добавя SDC1_я (417 мкл, 5.72 ммол).

Полученият разтвор се нагрява 3 часа под обратни хладник, след което към реакционната смес се добавя допълнително количество SOCl^ (83 мкл, 1.14 ммол). След 30 мин се добавя NaHCOas <5 76 мг), получената смес се? филтрува и твърдият остатък се промива с 50 мл Бензол. Филтратът се обработва с активен въглен, филтрува се и се концентрира под вакуум.

Получава се съединение 363а <580 мг, 68% добив), Бистро кафяво течно масло.

(Ь) Съединение 363b

О

НО /ч А

N NMe V-/

Разтвор на съединение 363а <424 мг, 2.83 ммол) и метиламин <1.95 мл, 56.6 ммол; 40%--ен тегловен разтвор в НаО) се разбърква 6· дни при стайна темпсфатура. Получената реакционна смес се концентрира под вакуум и се пречиства хроматографски <силикагел, стъпково градиентно елуиране с 2% до 8%--ен МеОН/СН_гС1 _я. Получава се съединение 363Ь <333 мг,

82% добив), кафяво течно масло.

< с ) Съед%щени_е ,...363с

607.

Съединения 175c и 363b взаимодействат съг'льтсно прощдура, аналогична на описаната в пример 28.2 и се получава (d) Съединение 3636

Съединения 363с и

16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 226Ь и се получава посоченото заглавно съединет тие (Бяло твърдо вещество) .

т.т. : 63 - 66°С; £А>]» - +2.5° (с 0.12, СН₃ОН> .

Н. С. (FAFO : <М + Н) 686.

Пример 364

Получаване на 1,1—димегилегилов естер, изомер А на £1S£1R*,2S*(2S*,3R*)]]-£2-Хидрокси-3-С £тетрахидро-3-хидрокси4,4—димети/х-З—фурани/s) карБонилЗ аминоЗ— 4—фенилБутил3 аминоЗ—1— (фенилметил)-пропил] карбаминовата киселина (Съединение 364-f )

О

BnCL J1

608

U.). 1..,) -Нант олакт οι ι и.- превръща в сьединениЕ? 364а съг/чаено процедура, аналогична на описаната в пример 306а <Ь > СъЕ-Ч..1 ипение 3641>

Към охладен до ~78хС разтвор на съединение 364а (7.50 г, 34.0 ммол) в смес от Безводен толуол и СН_гС1я· (от всеки по 75 мл) в продължение на 1 час се добавя разтвор на DIBAL.Н (40.90 мл 1 . ОМ--ен разтвор в хексан, 40.9 ммол) . Получената реакционна смес се разбърква 2 часа при -78хС. Добавя се на капки МеОН (9.0 мл) и ιη:)Λ4’-ιεΉλτ а гче пензия престоява до стайна температура, след което последователно се добавят солен разтвор (31 мл), Et»O (1 л) и MgSCU (70 г), суспензията се разбърква 1-5 часа и се филтрува. Полученото твърдо вещество се промива с EtOAc и събраните заедно филтрати се концентрират под вакуум. Получава се гъсто маслено вещество, което, след като престои, се втвърдява до бяло твърдо вещество, съединение 364Ь (7.11 г, 95% добив, смес 5..4:1 от аномери).

(с) Съ единение 364с

Към охладен до -78хС разтвор на съединение 3645 (5.97 г, 26·, 8 ммол) в Безводен » последователно се· до£.авят ма

609.

капки EtaSiH (12.84 мл, . 4 μμολ'ι и №,^ΟΕΙ·_·.» (3.63 мл, 29.5 ммол). Полученият разтвор се разбърква 2 часа при ~78а'С, след което се затопля бавно до ОлС, разбърква се един час и отново се охлажда до -78хС. Добавя се воден разтвор на NaHCOa <9.0 г), сместа се разбърква 15 мин гтри -78хС, добавя се воден разтвор на WaHCOs и сместа се затопля бавно (за 1 час) до стайна температура. Водният слой се екстрахира с

EtDAc и събраните заедно органични екстракти се изсушават (I'IciSDa), концентрират се под вакуум и полученият остатък, се пречиства хроматографски CSiOs», 200 мл; стъпково градиентно елуиране с xeKcaH/EtaO (99:1 до 90:10)3. Получава се съединение 364с (4.89 г, 887. добив), (безцветно течно маслено вещество).

(11) Съединение 3644

Съединение 364с се превръща в съединение 3646 съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 19.

(е) Съединение_364е

Съединение 3646 се превръща в съединение 364е съгласно процедура, аналогична на описана та в пример 314а.

610 ( ί ) L ъ еои> 101 ivie364 +

( е? е; и ни ч е н и з о м е р г ι р и *)

Съединения 364е и 54 се превръщат в посоченото като заглавно съединение 364+ съгласно четириетапна процедура, аналогична на описаната в пример 321. Чрез бърза хроматогра— фии [100 мл SiCl.·», стъпково градиентно елуиране със. смес СН_яС1_я/МеОН/МНх,С)11 (99:1:0.1 до 90:10:1)3, последвано от препаративна високоефек г ивна течна х роматог рафия Г. колонка Polymer Labs PL.RP-S, 25х'ЗОО мм, 10 мкмм частици; стъпково градиентно елуиране с 70:30 до 45:55 As В; А-- 90:10:0.2 НиО/MeCN/NH^OH, В= 90:10:0.2 MeCN/H»0/NH^0H)3 се получава вещество, което се лиофилизира от смес диоксан/Н_я0. Получават се 19 мг съединение 364+ (бяло твърдо вещество).

т.т. : 84 ..... 87°С; 1X3» - +6.8° (с = 0.20, МеПН) .

f^:G (81(3_Я) = 0.29 (90:10:1 СН_ЯС1 _я/МеОН/1ЧЩ£ЗН) .

ΓΙ. С. (81 ) : (1'1 ι· Н) = 586.

Анал.

изчислено за С.·»»!8,·ζΝ.-.0·ζ·0.78

Н_я(3:

С, 64.07

Получено: С, 63.99;

Н,

8. 16;

7.97;

1'4, 7.01

1'4 , 7.09.

Пример 365

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер В на E1SЕ1R*,2S*(2S*,3R*)3]-Е2-Хидрокси-3-Е Е тетрахидро-3-хидрокси611

4,4-димет ил-3-фуранил) карбонил] гчмино]-4-фенилБутил] аминоЗ-1— (фенилметил)-пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 365)

Анал. изчислено за C.^^hu-zN^U-z· 0. 69

С, 64.25 Н, 8.15;

Получено: С, 64 . .24; Н , В. 02;

Мм*·

Пример 366

Получаване на 1,i-диметилетилов естер, ( еди ни ч е н и зоме р г 1р и *)

Чрез Бърза хроматография, последвано от препаративна високоефективна течна хроматография (както е описано в пример 17) се получава посоченого като заглавно съединение 365 (Бяло твърдо вещество).

т.т. : 82 - 85°С; СА,]» = --13.7° (с = 0.16, МеСН).

R., (Si0_да> = 0.19 (90:10:1 СН_ЯС1 _к/ МеОН/NhUOH) .

14. С. (CI): (14 + Н) * = 586.

N, 7.02

14, 7.03.

и зомер А на С15С1R*,2S*(2S*,3R*)]]-[3-[СЗ-С С2-Хидрокси-2-(хидроксиметил) — 3,3-диметил—1-оксоБутил]аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутил]амино]-2—хидрокси—1—(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 366d)

612

(а')	Съединени е 366 а	1

	^он
Към	разтвор на 80%	m.....С	РВН (8.5 г, 41	ммол) ь	:< 160 м/ >,
СН_ЯС1_Я се	добавя разтвор	Н г5	с ъ единени е 2 6 7.	а (3 ι· ,	26,27
ммол) в 3<	J мл СН₂С1_Я (40	мл)	и получената	смес се	разбър и

часа при стайна -температура. След това реакционната смес се охлажда до О.хС, залива се с Ме»8 (6 мл) и се промива с 10%~ен воден разтвор на NaНСО». Водният слой се екстрахира с CHs»Cls>, събраните заедно органични слоеве се изсушават (Na^SlU) , филтруват се и разтворителят се отстранява чрез дестилация. Остатъкът се подлага на фракционна дестилация (10-2.3 мм, 70-90x0 и се получава съединение 366а (2.63 г, 777. добив), светложълто течно вещество.

(b) Съединение 366Ь

7 г, 18.97 ммол) в

СП,₅СП (65 мл·.) последователно се добавят

0.85 мл НяО , NaI£F

56,92 ммол) и Rl.iC1s _ /

0.41/ ммол) . Получената суспензия се разбърква 2 мин при с т а й н а т е м п е р а т у р а, вакуум. Остатъкът се разтваря в ΙΝ-на NaDH (pH w!2) , екстрадобавя се 0.85 мл Н_и8 и сместа се разбъркьа ош.е 2 часа при с т а й Hi а т е мп е р а т у р а. Π о л у ч е н ата ре>аки,йонна смес се разрежда с

Ets»(3, филтрува се през селит и филтратът се кон щемтрира под

613

хира се с

Et_s»O, водния ι <. лой <..о о > деля и е:е? иодкислява

(рН=0.3) чрез добавяне на 3N.....на Hill. Водният слой се насищ.

с 1Ма_я80х,	екстрахира се с FIIVk: и се получава г.тединение
366b (1.5(	3 г, 58л добив), кафяво течно маслено вещество.
(с)	Съegи нение Зббс

Към разтвор на съединение 366Ь (1.58 г, 10.97 ммол) в нагрява В часа п р и 10 0 - 1 0 5 д С, с л е д (25 мл) и сместа на температура, насища се с. Ma^SOx, и се екстрахира с F'tOAc.

Органичният слой се? отделя, изсушава се (MgSOx,) и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се пречиства х роматог рафс ки ( силик аг ел, с?/>у иране с х екс ан/ EtOAc / НО Ас 00:20:0.2 до 0:100:1) и се? получава съединение Зббс (276 мг, 16% добив), бяло твърдо вещество.

(d) Съединение 366d

(единичен и зомер пр и * >

Към разтвор на съединение 5 (300 мг, 0.676 ммол) в

DI'IF (1.5 мл) при ОхС се добавят поеледователис разтвор ι ia съединение Зббс. (120 мг, 0.743 ммол) в 0.3 мл DMF

EOF'614

р е а к	тив (329	мг, 0.743	ммол) и	N.....tv · ι илмор,1	;.ОЛИН \ 164 мкл,
1.48	ммол).	Получената	смес	(е	нагрява 24	часа при 50x8 и
(... лпд	това с (.	ра ?6ъ ιή-.ι	24 -	. cl	1 1\|.)И Ί . ,И1 1.1	м?М1 ц..'ра ι дра. I>111'
се и	зпарява	гюд вакуум	И ПГ.ИЧЧК	ният остатък се разтваря в

EtOAc, промива и..· с наситен разтвор на NaHCO^ и със солен разтвор. Органичният слой се отделя, изсушава се (FlgSCu) и се концентрира под вакуум. Полученото сурово вещество (смес от диастереомери) се събира заедно с вещество от предходната реакция (мащаб 0.113 ммол). Така получената смес се хромато·графира (силикагел, елуиране е СН»С1 зе/CHsOH/воден NHaOH 99:1:01 до 92:80:0.8) и се получава съединение 366d, поБързо елуираният изоме|.. Слг?ч цопъ/чнително пречистване < п р е ria р а т и в н а в и с ο к о е ф е к т и в н а те ч н а х р о м а т о г р а ф и я ( к ο о н к а Polymer Labs. PLRP.....S 100 A, 10 мкмм, стъпково градиентно елуиране £65:35 8:1) до 55:45 8:1) (1 час); 0= 107.-ен

CH^DH/H^O + 0.2/. воден NHaOH; D= 907.-ен СН_я0Н/Н_я0 ч- 0.27.-ен NHaOH31· се получава посоченото като заглавно съединение 366d (1.3 мг, 3 7. добив) , бяло твърдо вещество.

т. т. : 83 -- 85° С;

Еч> (Sife)= 0.4 (90:10:1 СН«С1^/ΜθΟΗ/ΝΗαΟΗ)

Н. 8.. (FAB> : (Ι'Ί τ Η)* 588*.

Пример 367

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер В на E1SС1R*, 2S*<2S*,3R*)3 3 —СЗ-£ £ 3-LС2-Хидрокси—2-(хидроксиметил)3,3-диметил-1-оксоБутилЗ аминоЗ-2—хидрокси-4—фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 367)

615

(единичен изомер при *)

По.....Бавно е/чуирания т и зомер (пример 3668) се пречиства чрез гтрепаративна високоефективнн течна хроматография така, както е описано :<а съединение? 3660 и се получава съединение 367 (Бяло твърдо вещество).

т.т. : 84 - 86°С;

R* (S:i.CU,U 0.3 (90:10:1 CH^Cl _я/MeDH/NlUOH >

1'1. С. (FAB): (1'1 + ID* 588*.

Пример 368

Получаване на 2-хидрокси-1,1-диметилетилов естер, изомер А на Е 1S-E1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗ—ЕСЗ-ЕЕ(2,2-Диметил-1-хидроксициклопентил)карбонилЗ аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилБутилЗаминоЗ2-хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 368-f ) ( а > 8 ъ ^{Е> (}-1 и н е ни е 368а

<Y^Y^Cbz

Cbz ОН Η

Към охладен в лед разтвор на 1.75 г (3 ммол) съединение 45 и .1.03

МЛ ώ ммол) i -Ft ,..Нд t в 10 мл Ι.)ΙΊ)· се добавя на капки 470 мкл чист Бензол хлпрформиат и при същата темпера616 тура се сместа се разбърква Зо мин, а глец това ecu ia нощ при стайна температура. Полученият разтвор се изпарява до сухо и остатъкът ct? пречиства ; рома ι < с р .y.c кп (колонка 1230 см³, силикагел, елуиране с 407.--ен EtOAc/ ;·: ексая) . Получават се 2 г <94% добив) съединение Зб8а, бяло твърдо вещество.

Тънкослойна хроматография (51(3^.) R-r ~· 0.14 (смес 1:1 Et (ЗА (:.: / >' ек сан) .

( Ь > Снединем(^__3688

Към 1.88 г 2.64 ммол,' съединение 368а при ОхС се добавят 10 мл 4М-ен разтвор HCl/диоксан. Получената реакционна смес се разбърква, докато се получи разтвор, и още 3 часа при стайна температура. След това реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се изпарява двукратно от МеОН. Получава се 1.54 г <907. добив) съединение 3688, Бяло твърдо вещество.

Тънкослойна хроматография <810_я) Rt -= 0.33 (смес 1:1 10%-ен Ме8Н/СН81.

((c) Съединение 368с

TBDMSO^^^L _о Д гД^Ьг

Н OH Cbz он н

Разтвор на 1.38 г (2.13 ммол) съединение 3688, 0,06 Г

617.

<2.34 ммол) съединение 161d и 2.2 мл i-Prs.NEt в 10 мл DMF се разбъркват 5 дена при стайна температура. Полученият разтвор се изпарява до сухо, ос.: та ι ъ кът се разтваря в EtOAc, разтво.....

рът се промива последовате/шо с ΙΝ-на НС1, ΙΝ-на NaOH и със солен разтвор и се изсушава (FlqSCbi ) . Еа зтворит елят се изпаря.....

ва и полученият остатък се пречиства хроматографски (силикат ел, колонка 500 см³, елуиране с 25%-ен EtDAc/xексан и след това с 50%-ен Е!..Ойс/·;<:> сан) . Получава се 1.36 г (76% добив) съединение 368с, бяло пенооБразно вещество.

Тънкослойна хромат'orрафия (Si 0«) R< = 0.25 (смес 1:1

Е10Ас / х ек с ан) .

(b) Съединение 3686 о^Р\ _/^Ph твшзоО^оЛД^^^А _МНг н он н он

Разтвор? от 1.0 г (1.19 ммол) съединение 386с в 20 м/\

EtOH се хидрира над 100 мг 207.-ен Pd(OH)_a/C катализатор <2 часа при стайна температура). След това към реакционната смес се добавя 1 мл NI-ЦОН и разтворът се разбърква още 30 мин. Катализаторът се спстранява чрез· филтруване през селит и филтратът се изпарява до сухо. Получават се 717 мг (1007. добив) съединение 368«.), Бяло иенообразно вещество.

Тънкослойна хроматография <810®) R^ = 0.21 (СНС1 3,/MeON/воден ΝΗζ,ΟΗ 90: 10: 1) .

618· •1'

Ϊ1 ί

(е)

Съединения. чЗабВе «*

TBDMSO

(смес 1:1 от изомери

193

Към охладен в лед разтвор при *) на 700 мг (1.22 ммол) 36Bd, мг (1.22 ммол) съединение 321с и 148 мкл (1.35 ммол) Nметилморфолин в 5 мл DFIF се добавят 597 мг <1.35 ммол) ВОР реактив. Разтворът се разбърква (при същата температура) 2 часа и след това една нощ при стайна температура. След изпаряване на DMF под висок вакуум <30x0, остатъкът се ра тваря в EtOAc, промива се със солен разтвор и се изсушава (MgSOx>) . Разтворителят се изпарява и полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, колонка 125 , см^я, елуиране с СНС1₃/МеОН/108 95:5:0.5) и се получават 737 мг- (85% добив) съединение ЗбВе, бяло пенообразно вещество.

Тънкослойна хроматография (SiO_a) R+ и 0.34 (СНС1я/МеОМ/воден NFUOH 90:10:1).

(Т ) Съединение 36Θ-Γ

(единичен изомер при *)

HDAc/H_aO/THF (3:1:1) се разбърква 48 часа при стайна темпеммол) съединение 368е в 10 млЬд

619 ратура. След това реакционната смес се изпарява до сухи и остатъкът (Безцветно течно маслено вещество) се разтваря в f-I ОАс , промие-I се с насип·!! водг ·ι ι разтвор па N<4 ΙΐΌ.·_Λ и '>··<. солен разтвор и се изсушава (Г1дБСи)· След изпаряване на разтворителя се получава сурово вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (125 см³ колонка силикагел). Елуира се с СНС.1. .-_?/ΜοΟΗ/ΝΗαΟΗ (95:5:0.5) и се получава съединение? 368-f (по-бързо елуирания изомер) , което се стрива с Na НСО» и се получават 161 мг (0.27 ммол) от посоченото като заглавно съединение 3681 (Бяло твърдо вещество).

т.т. : 178 - 179°С; teL3_o «= +16.0° (с 0.73, МеОН).

R._r (SiOa) 0.20 (СНС1 «/ΜβΟΗ/ΝΗ,ΟΗ, 90:10:1).

М.С. : <М + Η)* 600*.

Анал. изчислено за 0»»Ηα«^Ν»0·₂·0. 85 Η=»0:

С, 64.45 Н, 8.31; Ν, 6.83

Получено: С, 64.20; Н, 8.09; Ν, 7.08.

Пример 369

Получаване на 2-хидрокси-1,1-диметилетилов естер, изомер В на [1S-C1R*,2S*(2S*,3R*)3J-E3-CЕЗ-СЕ(2,2-Диметил-1хидроксициклопентил)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутилЗ амино]—2-><идрокси—1— (фенилметил) пропил] карбаминовата киселина (Съединение 369)

/

Н ОН

Ph

(единичен изомер при *)

620

По-бавно елуиранин изомер or пример 3684 се пречиства допълнително fпрепаративна високоефективна течна хроматография, колонка '♦'ML.- 8.....10 (30h^r>o0 мм), градиентно елциране с 60.....

90Х-ен MeOH/HssO + 0. IX 1FA.1 и се получава бяло пенообразно вещество, което се пропуска през къса колонка силикагел (елуиране с СНС.1 «/ΜθΟΗ/ΝΗαΟΗ, 90; 10:1). Получават се 7.1. мг съединение 369 Бяло твърдо пенообразно вещество.

т. т. ; 90 - 100°С (размекване при 80а-С) ;

' 1,., = .....12.9° (с 0.79, Hi--011).

R<= (Sid-.,) = 0.17 (С:НСЖ/Ме0Н/ПНА0Н, 90:10:1).

М. С. : (Μ + Η)*: 600*

Анал. изчислено за С-_чЖа--Л'ФЖ-л*0.40 Н»0:

С, 65.30 Н, 8.27; 14, 6.92

Получено: С, 65.39; Н, 8.32; Ν, 6.83.

Пример 370

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1SЕ1R*,25*(2S*,3R*)3 З-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е (1 ,1-Диметилетокси)карБонилЗ— аминоЗ-2—хидрокси-4-(2-винилфенил)БутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1 (фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 370с) (a) (j./ijH'r'wvie З 7' ’ <

Към охладен до ОлС разтвор» на съединение 349а <1.9 г,

6.8 ммол) в СН2С12 последователно се доБавят N-фенилтри621 флимид (2.67 г, 7.47 ммол) и Et (1.15 мл,, 8. 25 ммол).

Получената реакционна смес се лед това престоява оо („чайна нощ и се добавят допълнителим

(800	μϊ· , 1.24	ммол) и ΕΙ-,Ν (3
на та	смес с е	разбърква 6 часа
с лед	което се	- разреже}а с Е1
НжО,	с ΙΝ-ен	р) а з т в о р н а N аО Н,

р а з б ъ р к в а 2.5 ч а с а п р и 0 х С, r pi.» к ч ,,а т > ц>а , ;,»а з ьркт.<а сс? една к ол и ч е с т в а N - фе н и /-·. т р и ф л и м и д мл, 2.48 ммол). Така полученри при стайна температура, промива се последовате/w с г: Н₃0 и със солен разтвор) и се изсушава (Na₃SOn) . Разтворителите се изпаряват и суровото вещество се пречиства (колонка 250 мл силиций, елуиране с EtOAc7>!ексан (1«4)>. Получава се 1.6 г <68% добив) съединение 370а, безцветно ту.трдо вещество.

(Ь) Съединение 3 701.)

Към разтвор на съединение 370а (610 мг, 1.5 ммол) в 10 мл 1 “метил-2-пиролидинио се добавят L1C1 (190 мг·, 4.5 ммол) и трфениларсин (90 мг, 0.3 ммол). Получената реакционна смес ст? дегазира с аргон, добавя се > |>ис: ( дибензилиде1 тацетон) дипаладий (0) (138 мг, 0.15 ммол) и сместа се разбърква 5

мин. Добавя	с е в и н и л т р 6 у г _{и л} а л а й (0.5 2 0	мл, 560	мг , 1.8
ммол) и ре а	кционната смес се разбърква ί	7.5 часа	при стайна
температура	и след това се нагрява една	нощ при	55x8. Доба-
вят се 25-ен трифениларсин (18 мг), Pdx	(28 мг)	и винилтри-
Бутилкалай	(104 мл), след което сместа с	е нагря.,	·> още 6

часа. Получената смес се излива в разтвор (1:1) МаНСОя/НжО и

622 се екстрахира с E/LDAc . СьБрани те заедно EtOAc.....екстракти се промиват с Н-_;>0 и със cdabh разтвор», изсушават се (Nas»SO_A> и ра з твори теля ι re и -«г чна. 11олуч< πι > > о сурооо вещесгро се пречиства (колонка 100 мл силиций, градиентно елуиране с 20л--ен EtOAc./хексан) . Получават се 190 мг (44% добив) съединение 370Ь, Бег^цветно твърдо вещество.

(с) £ъ единенкге37 Ос

Съединения 370Ь и 16Ь взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описана та в пример.» 304с и се получава посоченото като заглавно съединение 370с (безцветно твърдо

вещество).
т. т. :	173 - 17 6° С (р/	излагане) ;
1<Е]_О	-6.0° (с 0.3,	МеОН). 14. С.	: (14	+ Η) -	570 -.
Анал.	изчислено за С.-я^	»H_A-_zM-,i.U ·1.5	Η₌.0:
	С, 64.40	Η, 8.40;		Ν, 7.	05
Ι Ιο/ν τ ι е	исч С, 64.21;	Η, 8.03;		Μ, 7.	00.

Пример 371

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на E1S—

E1R*,2S*(2S*,3R*)]]—СЗ-ГСЗ—СЕ <1,1-Диметилетокси)карБонил] амино]-2-хидрокси-4-(2-етилфенил)Бутил]амино]-2хидрокси—1—(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 371)

623

Разтвор на съединение 370с <68 мг, 0»12 ммол) в 3 мл

МеОН, съдържаш, 7 мг 10%-ен Pd/C катализатор се разбърква 12 часа във водородна атмосфера <балон). Получената реакционна смес се филтрува, разтворителят МеОН се изпарява и се получават 66 мг <987. добив) съединение 371, безцветно твърдо вещество.

т.т. -. 178 -- 181°С; СЛДг» = -5.6° (с 0.5, МеОН).

М. 0. : <М+Н)* 572*.

Анал. изчислено за 1 . 75 Н_а0:

0, 63.61 Н, 8.91; N, 7.08

Получено: 0, 63.71; Η, Е1.77; N, 6.97.

Пример 372

Получаване на С1S-C1R*,28*(2S*,3R*)]З-СЗ-СС4-С4-С2С С (Диметиламино)карбонил]окси]егокси]фемил]-3-С[(1,1диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидроксибутил]аминоЗ-2хидрокси-1— (фенилметил) пропил] нарЗаминова киселина (Съединение 372d) < а) Съединение 372а

Към разбъркван при -60.кС разтвор на фосген в толуол (8.5 мл 1.93М—ен разтвор, 16.4 ммол) се добавя разтвор на

624

2.....бензилокс:иатанол (467 мкл, 3.28 ммол) и ииридин (583 мк/\,

7.22 ммо/ч) в 3 мл СН_аС1₂. След това се добавят още 20 мл CHaCla, изчаква се температурата на сместа да се повиши до 15а-С и след това се охлажда до -20хС. Получената мътна смес се разбърква една нощ при стайна температура и едновременно се барбутира обилно с N,N-диметиламин. Полученият разтвор се промива с: Η«.Ο, изсушава се (Na^SCn) и се концентрира. Суровото вещество се пречиства хроматографски Есиликагел, колона 5х 1.5 см, елуиране с EtOAc/хексан (20:80 до 25:75)]. Получават се 490 мг (67% добив) съединение 372а.

(b) Съединение., 37 2 !->

^н NMe₂

Съединение 372а се превръща в съединение 372Ь съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 208 (вместо ΙΊθΟΙΙ се използва EtOH).

i е) С ъ е д и н е н и е 572с.

О

Съединения 372b и 1.75с се превръщат в съединение 372с съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 282а.

625 (d) Съединение 372ii

Ο

Съединения 372с и 16b взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 304с и се получава посоченото като заглавно съединение 372d (бяло твърдо вещество).

т.т. : 128 - 132®С;	1 ' .1» - .....3.1® (с:	0.52, Me(JH) .
14. С. : (FAI1) , 675 (1'1	1 + Н)-.
Анал. изчислено за С	»„Η„ζ»Νζ»0^·0.54 1	ИжО:
С, 61.41	Н, 8.11;	N, 8.18
Получено: С, 61.40;	Н, 7.95;	IM, 8.19.

Пример 373

Получаване на метилов естер, изомер А на [ΙΞΕ 1R*,2S*(28*,3R*)]]-£l-[[[3—ЕE3-EE(1,1-Диметилетокси)карбонил]амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил]амино]—2-хидрокси-1— (фенилметил) пропил] амино] карбонил.1-1,2-диметилпропил]карбаминовата киселина (Съединение 373d) (а) Съединение373а

( м м |ιή iohui' .-/..,1 ι.: r· пи/'.ι·ι,π..ι cъ глаено

626 (Ч ПК <1» к > ι I

Obrecht et al., Helv. Chim. Acta, 75, 1666 (1992).

(b) Съединение......37 3 b h₂n cooh

Разтвор на съединение 373a (1.2

7.1 ммол) в 25 мл концентрирана НС1 се нагрява в затворен съд (7 дена, 130x0

След охлаждане до стайна температура, разтворът се изпарява до сухо и се получава твърд остатък, който се разтваря в 102 и се промива

Полученият разтвор отново се изпарява до сухо и се получава

1.6 г съединение? 373Ь, светлокафяво (с) съединение 373с

СНз

СООН

Съединение? 37ЗЬ се превръща в съединение 373с съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 246а.

(d) Съединение......373d

(единичен изомер при *)

Съединения 373с и 54 се превръщат в посоченото като

627 ο заглаЕ--но съединение 373d съгласно двувт-апна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 312d (мри υί'Γίοι.ΐΗ ι а на HUB I см. < » ι ч цн к ν пи· 3/.>с: се използва с:амо СН»С1_я>. Полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза хромат ография (45 см^л колонка силикагел> , елуира се с

СНС] ,·»/МеОН/108 (95:5:0.5) и се получаьча смес от изомери, които се разделят чрез препаративна високоефективна течна хроматография (колонка 30x500 мм, неподвижна фаза YMC S-10 (3DS) . След изократично разделяне (70%-ен МеОН/Н_яО + 0.1%

TFA) се получава по-бързо елуирания изомер при С-18, съединение 373d, което се пропуска през къса колонка силикаге?л (елуиране с: СНС1 .=,/МеОН/Е 1-0'1, 90:10:1) и полученото вещество се стрива с Et-гО. Получават се 42 мг (16% добив) от посоченото като·заглавно съединение 373d (бяло твърдо вещество).

т · т.	: 120 - 122°С;	L<1	П - -<Т.9° (с	0. 66 ,	МеОН)
М. С.	: (Μ -ι- Н)* 629*
Анз/ч	изчислено за С
	С, 64.94		Н, 8.33;	Ν,	8.91
По/чу	;чено: С, 64.54;		Н, 8.13;	Ν,	8.57.

Пример 374

Получаване на метилов естер, изомер В на E1S—

Е1R-,2S*(2S*,3R*)]J-Е 1-Е Е ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е (1,1-Диметилетокси)карбонил] амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил!аминоЗ-2-хидрокси-1 — (фенилметил)пропил]амино]карбонил]-1,2—диметил— пропил]карбаминовата киселина (Съединение 374)

628

По-Бавно елуираният изомер на г ι р е п а р а т и вн а в и с ο к о е ф е к т и в н а т е ч н а ρ ο μ stop ρ а φ и я описано в пример вещество се пропуска през къса колонка силикагел (елуиране с

СНяСιV/МеОН/Na^OH,

9010sl) и се стрива с Et₌»D. Получават се 54 мг (20% доБив) съединение 374 (Бяло твърдо вещество) .

168 - 179°С; ΓόΟΙ_Γ> --- 121.5° (с

0.75 МеОН).

М. С. :

(М + Н) * 629*.

Анал. изчислено за 0:Β-»Η»»Νκ»0·ζs

0, 64.94 Η, 8.33;

Получено: С, 64.75; Н, 8.33;

N, 8.91

Ν, 8.68.

Пример 375

Получаване на 1,1-диметилетилов естер изомер А на C1SL1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗ-СЕЗ-СС(2,3-Дихидро-1-хидрокси-1Нинден—1-ил) карБонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4—фени/\БутилЗаминоЗ-2— хидрокси—1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 375)

(единичен·) изомер при *)

629

1.....Ипцанон се превръща х.< cmvi: 1:1 or съединения 375

1.....Инданон се превръща в смес: 1:1 от съединения 375 и

376 съгласно четмриетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединения 321 и 322. Съединение

375 (бяло твърдо вещество) се получава чрез изолиране (силикагел, елуиране с СН_ЯС1 =./СН-₅0Н/воден разтвор 1МН_ЛОН, 99:1:0.1 до 94:6:0.6) на по-бързо елуирания изомер.

т.т. : 189 - 192°С; = -15.7° (с 0.2, СН_а0Н) .

R9 (Si Оя) ~ 0.32 (99:1:0.1, СН_ЖС1 я/СН^ОН/ воден NHaOH ) М.С. (FAB): (М + Н)* 604.

Анал. изчислено за Ο^-,Ηχ,κΙΜ^Ολ.:

С, 69.63

Н,

Π ο л у ч е н о: С, 69.28;

14, 6.96

Пример 376 Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер В на C1SC1R*,2S*(2S*,3R~)]]-ЕЗ-СЕЗ-СС(2,3-Дихидро-1-хидрокси-1Нинден-1-ил)карбонил] амино]-2-хидрокси-4-фенилбутил]аминоЗ-2хидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 376)

( е д и н и ч е н и з о м е р п р и *)

Съединение 376 (бяло твърдо вещество) се получава чрез изолиране на по-бавно елуирания изомер съгласно процедура, бзо аналогична на описаната в пример 375.

т.т. : 100 - 102°С; [']„ ~ +15.0° (с 0.22, СН»ОН).

R.r (SID·;.) 0.23 (99:1:0.:1, ( 11-.,!.-1.-,/(Ή ,01I/ годен М1ЦСН)

М. С. (FAB) (М + Н) *: 604.

Пример 377

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1S£ 1R*,2S* С 2S*,3R*(S*)3 3 3-£ 3-£ £ 3-С2-Хидрокси-1-оксо-2фенилетил)аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗ аминоЗ-2—хидрокси1-(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 377)

0Н

Към разтвор на (R)-манделна киселина (100 мг, 0.225 ммол) в DMF (0.5 мл) се добавя съединение 54 (37.6 мг, 0.247 ммол), а след това BOP-реактив (241 мг, 0.545 ммол) и N-метилморфолин (132 мкл, 1.20 ммол) при 0°С. Получената смес се разбърква 16 часа при стайна температура, DMF се изпарява под вакуум, полученият остатък се разтваря в EtOAc и се промива с наситен воден разтвор на №НСО₃ и със солен разтвор. Органичният слой се отделя, изсушава се (MgSO^) и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се пречиства хроматогряфски (силикагел, елуиране с СН_:гС1 _я/СН₃0Н/воде?н ΝΗχιΟΗ, 99:1:0.1 до 91.5: 0.5: Ό. 85) и се получава съединение

377 <94 мг·, 727. добив), бяло твърдо вещество.

631.

т.т. : 125 -· 127°8;	Г«Ъ.\|	г>	1 7. 0'·’ (<::	0.2 ,	СП-,,011) .
М. С. (FAE) : (И + Н)	* 5	78.
Анал. изчислено за С		Х\|. ® N гл	tp. · 0.80
С, 66.93		н,	7.59;	N,	7.10
Получено: С, 66.76;		н.	7.55;	1'4,	~У .···> -V / · X. / ·

Пример 37В

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на C1SE1R*,2S*C2S*,3R*(R*)]]З-СЗ-С[3-С2-Хидрокси-1-оксо-2фенилегил)аминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутил]аминоЗ-2-хидрокси1-(фенилметил)пропил] карБаминовата киселина (Съединение 378)

(S)-Манделна киселина и съединение 54 взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример· 377 и се получава посоченото като заглавно съединение (бяло твърдо вещество).

т. т.	: 135 -· 138°С;		·ι·4. 1	(c.:	0.22, (:8.-.1HO
Н. С.	(Ft''4.0 (М <· Н>	♦: 578*.
Анал.	изчислено за		(.0. · (	). 63	Н_я0:
	С, 67.28	н.	7.57;		N, 7.1 3
Полу··	leno: С, 67.12;	н,	ί r·; /I _u/ « v.M 4		PI, 7.29.

632

Пример 379 Получаване на 1,1-димегилетил 2—хидрокси-1-метилциклопентил естер на Е 1S~(1R*,2S*) (транс)J-СИминобис-[2-хидрокси-1(фенилметил)-3,1-пропанедил]J бис Е карбаминова киселина) (Съединение 379е) (а) Съединение 379а

Охладен до С>°С разтвор на NaOH (600 мг, 15 ммол) и

KMnOz> (2.81 г, 17.8 ммол) в 95 м/s Н_аС се добавя към суспензия на 1-метилциклопентен (1 г, 12 ммол), t-BuOH (120 м/s) H_s»0 и лед (60 г) мри - lO'-’C. Получената смес се разбърква 10 мин при -10°С, добавя се натриев сулфит (2.3 г) и сместа се филтрува през селит. Филтратът се концентрира до прибл.

м/s, като разтворителите се ι.ρ ... ι илират при атмосферно налягане. Добавя се NaCL. (до насищане на разтвора) , получената смес се екстрахира с EtOAc: и се изсушава (MgSOz») . Органичният слой се концентрира и се получава 1.03 г (74% добив) рацемат на съединение 379а.

(5)Съединение3795

OTBDMS

Съединение 379а се превръщав рацематно съединение

3795 съгласно процедура, аналогична на описаната в'пример

2645.

634

Съединение 3/9Ь се превръща в рацематно съединение

379с съгласно процедура, аналогична на описаната в пример

161с1.

(d) Съединение 379d

(смес 1:1 от изомери ири *; S,R:R,S)

Съединения 397с и 298а взаимодействат съгласно д^У“ етапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 282с в съединение 282е и се получава съединение 379с).

(е)Съединение.....379е

(смес 1:1 от изомери при к; S,R:R,, S)

Съединения 379d и lb (1) взаимодействат съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за превръщане на съединение 282е в съединение 2Е(2д и се получава посоче635 ΐ!·;ο като заглавно съединение 3,^?9н (бяло ι т.. ър(.)О вещество).

т. т. : 102 - 113°С (“свиване при 68-87°С);

1'1. С. (FOO) (1'1 Т П) ¹ = 586.

Анал. изчислено за 0^₃1ЦаМ-лПх· 0.98 Н»8:

С, 63.81 Н, 8.02; N, 6.98

Получено: С, 63.81; Н, 8.17; N, 6.98.

Пример 380

Получаване на 1,1-диметилетилов естер на £1S£1R*,2S*(2S*,3R*)J 3-£3-£ £3-£ £ (1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2~хидрокси-4-£4-£2-(З-оксо-4-морфолинил)етоксиЗфенилЗ БутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение 380d) (^а) С ьединение 380а

Към охладен до 0°С разтвор на диетаноламин (2.10 г,

20.0 ммол) в 40 мл сух СН_ЖС1₃ се добавят сух Et.-sN (4.2 мл, 30.0 ммол) и Бромаце?тил Бромид (2.1 мл, 24.0 ммол). Получената реакционна смес се разбърква 3 часа при 5°С и още една нощ при стайна температура. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се пречиства през кварцов пясък (100%~ен EtOAc). Получава се 1.5 г чисто съединение 380а (337. добив) .

636 (h) Съединение 38<.>L)

Към суспензия на NaH (260 мг, 6.63 ммол; 607.-на в минерално масло) в 1.0 мл сух DMF’ при 0°С се добавя разтвор на съединение ЗВОа (1.5 г, 6.63 ммол) в 5.5 мл сух DMF. Полученият разтвор престоява до стайна температура, след 6 часа се добавят още 260 мг <6.63 ммол) МаН и сместа се разбърква една нощ. Тази реакционна смес се залива с Н»0 и се концентрира гюд вакуум. Полученото сурово вещество се пречиства хроматографски (силикатмл, елуиране при стъпков градиент 27.-1(7.-е и MeDH/CH_s.CJ. »/0. 17.-ен ΝΗζ,ΟΗ) и се получава съединение ЗВОЬ (600 мг, 627. добив) .

(с:) Съ eg и стени! е _ ЗВО с

С ъ е д и н е н и я 1 7 5 с и

ЗВОЬ взаимодействат съгласно процедура ч аналогична на описаната в пример' 2В2а и се получава съединение ЗВОс.

Ο

Съединения 16Ь и 380с взаимодействат съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 304с и се получава посоченото като заглавно съединение 380d (Бяло твърдо вещес тво) .

т. т. : 108 - 111°С; Lobio = --3.3° (с. 0.03, СНхПН) .

1-1. С. (FAB); (И т П) = 687.

Пример 381

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер А на E1SE1R*,2S*(2S*,3R*)33-С2-Хидрокси-3-£Сг-хидрокси-З-С£2::идрокси-1-оксо-2- (2-пиридинил) пропилЗ аминоЗ-4—фенилБутилЗаминоЗ—1—(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина (Съединение ЗВ1Ь) (а) С ъ е д и н е н и е 3 81 а

СНз

COONa

Към разтвор на 2-ацетилпиридин (.1,10 мл, 9.8 ммол) и триметилсилилцианид (1.70 мл, 12.7 ммол) в 20 мл СН₃С1м при

0°С се добавя ΖηΙ₃ (96 мг, 0.3 ммол). Получената смес се разбърква 3 часа при стайна температура, разтвори телят се

I....................................

638· изпарява пор вакуум и остатъкът се разбърква 40 часа при стайна температура в прибл. 4 мл концент рирана НС1 . Получе ният разтвор се охлажда до 0°С, с добавяне на 6N NaCH pH се постига рН=9 и алкализираната смес се промива с EttlAc и се концентрира до прибл. 15 мл. Така полученият остатък се пречиства (колонка НР-20, елуиране с Ня-0) и се? получават 940 мг (507. добив) съединение 381а (Бяло твърдо вещество) .

(Ь) Съединение......3818

(е д и н и ч е н и з о м е р η р и *)

Съединения 54 и 381а взаимодействат съгласно процедура аналогична на описаната в пример 321cf mi се получава смес (1:1) от съединения 381b 382. Диастереомерите се разделят чрез препаративна високоефективна течна хроматография [колонка 30х500м, YMC S-10 ODS (С-18); елуиране при стъпков градиент, подвижна фаза 56-74%-ен МеОН/ Н-,.0 + 0. IX-ен TFA3. К р а й и о то из о л и р а н е н а η о- Б ъ р з о е л у и р а н и я и з о м е р с е и з в ъ р ш в а чрез хромагографска обработка (силикагел, колонка 2.5x10 см, елуиране с: 57......ph MeDH/CH_s»Cl _s.) . Получават се 88 мг (33% добив) от посоченото като заглавно съединение 381b (бяло твърдо вещество).

т.т. : .11.4 - 1 1 7 °C (размекване rip и 92° С) ;

R<. (810--0 = 0.25. СН2С12/1’1о0Н/ПН40Н (909:1); У. В. и

DMA детектори; £<СЗ_О = -/.7° (е 0.32,

МеОН).

639

N.. c:. FAB: l-l+H

Анал. изчислено за Е	2™ΗααΝα0λ.·0. 49 Н_та(
ι;, 65.90	Н, 7.54;	N. 9.31
Πολ'-ι ч ено: С, 66. 10;	Н, 7.45;	N, 9.11

Пример 382

Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер В на E1SE1R*,2S*(2S*,3R*) ] ]-Е2-Хидрок.си—З-Е Е2-хидрокси-3-ЕЕ2хидрокси-1-оксо-2-(2-пиридинил)пропил]амино]—4-фенилбутил]амино]-1-(фенилметил)пропил] карбаминовата киселина (Съединение 382)

( е д и н и ч е н и з о м е р г ι р и *)

Съединение 382 (бяло твърдо вещество) се получава чрез изолиране на по-бавно елуирания изомер (препаративна високоефективна течна хроматография, последвано от хроматографмране (силикагел) - съгласно процедура, аналогична на описаната в пример 38 lb.

т. т. : 92 ..... 96°С; R<= (81О._л) · 0.06, СН-..421 -·>/ΜεΟΗ/ΝΗ^ΠΗ.

9() ·. 9 г.	1) ,	ч.Е'·. и	81-1А де	г(?к ι ори;
ЕА/] ,,	·-·· ....	5.7° (с	0. 30,	МеОН).
М. С.	FAB	: М+Н =·--	593.
Al-ici л *	И) 3	числено	за (J.-чгч 1'	1А А N A (J Ζ» ·	0.26 Н-.>0:

С, 66.34 Η, 7.51; Μ, 9.38

Ν, 9.38

Получено: С, 66.46; Η, 7.65; Ν» 26 τ

640.

Пример 383

Получаване на Е 1R* ,₂3*Е28*,3R*(S*) 3J-N-C2-Хидрокси-З-С£2хидрокси-3-£ ,(2-хидрокси-2,3,3—тримет ил- 1-оксобу тил) амино!-4(фенилбутил) амино!-1- (фенилметил) пропилЗ№- (2-метоксикарбонил) —3—метил-1_-валинамид (Съединение 383е) (а) Съединение. 3.83 а

Към	разтвор на	е ъ е д и н е ни е? .298 а	(500	мг, 2.42	ммол) в
0.5 мл DI4F	се добавя	съединение 246а	(505	мг, 2.66	ммол) , и
след това	при 0°С последователно се	добав	ят НОВ! х	идрат (360

мг, 2.66 ммол), N-метилморфолин (318 мг, 3.15 ммол) и EDCI хидрсзхлорид (510 мг, 2.66 ммол). Получената смес се разбърква 21 часа при стайна температура, DMF се изпарява под вакуум, полученият остатък се разтваря в EtOAc; и се промива с наситен МаНСО.-_л и със селен разтвор. Органичният слой се отделя, изсушава се (MgSOn) и полученият след концентриране остатък се пречиства хроматографски [силикагел, елуиране с СП-..С1 я/СНглОН/воден ΜΗζ,ΟΗ (99.5:0,,5:0.05 до 96. 53.5: 0. 35) 1. Получава се съединение 383а (640 мг, 66% добив), бяло твърдо вещество.

Тънкослойна хроматография (810-.), R^ = 0.41 (9:1:0.1

СН_ЯС1 _я/СН-.;8Н/воден разтвор на NH40H-Rydon ) .

641 (b ) Съ f xjviHe) ii'ie 383b

Към разтвор на съединение 383а <604 мг, 1.60 ммол) в

THE \7 мл) и Н_я0 <43 мкл) се добавя Ph»P (462 мг, 1.76 ммол) и полученият разтвор се разбърква 18 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография [силикагел, стъпково градиентно елуиране с подвижна фаза

СНяС1 я/СН^ОН/воден NHv.ii! (99: .1.:(	). 1 до	87: 1	3: 1)3.	Получава ге
съединение 3831.» (478 мг, 03Л дс	/би в) ,	б ЯЛ(.	j IHbpt.H..	ι вещо	е тво.
Т ъ н >·: о с: /\ ой и а х р ом а г or р а фи я	(818_Я)	, R,	= 0. 15	(9: 1	: 0. 1

С Н _ЖС1 а СН0 Н / в од е н р а з т в о р N Н₄0 Н~ R у d οп) .

(с) Съединение 383с

Към разтвор на съединение ЗВЗЬ (468 мг, 1.33 ммол) в

DMF (0.6 мл) се добавя съединение 44а (396 мг, 1.33 ммол) и получената смес се нагрява 7 часа при 100°С. Разтворителят (DMF) се изпарява под вакуум, полученият остатък се пречиства хроматографски [силикагел, стъпково градиентно елуиране с

СН»С1я/СН^ОН/воден NEUOH (99:1:0.1 до 82:121)3 и се получава съединение 3B3t:. (377 мг, 437. добив) , Бяло твърдо вещество.

642 ънкослойна хроматография (810-,), R._f --· 0.28 (9:1:0.1

СНжС1 ж/СН-,ΟΗ/воден разтвор NHz,0H--Rydoo) .

( d ) (') еди ιιγ.·μι·'ι е 38 rd

Към	разтвор	на съединение ЗВЗс	(366 мг, 0.56	4 ммол)
смес EtOH	(1.2 м/\)	и EtOAc: (4 мл) се	добавя 207-ен	разтвор)
Rd(OH)=./0	(108 мг)	и ιполучена та смес	се разбърква	18 част»

Нж(д> атмосфера. След това реакционната смес се филтрува, филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът г:е пречиства чрез Бърза хроматография Е силикагел, стъпково градиентно елуиране с СН»С1 «./СНаОН/воден NFUOH 97.5:2.5:0.25 до 87: 13: 1 J Получава се съединение 389d (209 мг, 7 67 добив), Бяло твърдо вещество.

Тънкослойна хроматография (Si0_a), FU = 0.14 (9:1:0.1 СНжС1 ж/СН^ОН/воден разтвор) NH^OH-Rydon) .

(е) Съединение 383е

Към разтвор на съединение 383d (1Ой мг,

О.204 ммол) в

DMI- (0.5 мл) последователно се добавят съединение 262е

N-метилморфолин (52 мкл, 0.473 ммол). Получената смес се мг, 0.236 ммол), B0F.....реактив (104 мг, 0.236 ммол) и

643.

разбърква 18 часа при стайна температура, DMF се изпарява jncg вакуум, полученият остатък се разтваря в EtDAc и се промива с наситен разтвор NaHCO^ и със солен разтвор.’ Органичният слой се отделя, изсушава се (MgSDx») и се концентрира под вакуум. Полученото сурово вещество се пречиства хромато-графски Ссиликагел, стъпково градиентно елуиране с СИ₂С1₂/ СН-зОН/воден Nl-ЦОН (97.5:2.5:0.25 до 87:13:1)3. Получава се посоченото като заглавно съединение 383е (70 мг, 547. добив), Бяло твърдо вещество.

т.т. : 94 - 96°С; CAJd “ +4.54° (с 0.22, СН»ОН).

14. С. (FAB): (М + Н)*: 643*.

Анал. изчислено за 03»Η«^Ν_Λϋ·ζ · 1.00 Н₂0:

С, 63.62 Η, Θ.54; Ν, 8.72

Получено: С, 63.70; Н, 8.43; Ν, 8.40.

Пример 384 _} Получаване на 1,1-диметилетилов естер, изомер А на C1SС1R*,2S-(2S*,3R*)3 3-СЗ-С СЗ-СС2-Хидрокси-3,3-диметил-2С(метиламино)карбонилЗ-1-оксобутилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1—(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение 3B4d) (а) Съединение 384а

Към суспензия на съединение 366с (3.0 г, 18.5 ммол) в

644 )<-> м/\ Е:.1..г три 0°С се добия ι · -» .< ι ι. ι >| < [. получен ο ι 5.45 Γ .1 метил.....З—нитро.....1.....нитрозогуанидин, както е описано в пример· 1 а (:>.)] на диазометан в Et₃8 Полинената смес: се залива с няколко капки НОАс и се конценгрира под вакуум. Получава се съединение 384а (течно масло, 3.26 г, 100% добив).

(b) Съ f' д инени е 384b

Съединение 384а се превръща в съединение 384Ь съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 262е.

(с> Съеди нени е 384с

Разтвор на смес от метиламин (прибл. 5 г) и съединение 384Ь (0.9 г, 4.74 ммол) в 10 м/* НеОН се нагрява 3 часа при 150°С в запушена епруветка, слее.) което се концентрира под вакуум. Полученият остатък се разтваря в CH^Cl®, промива се с 20%-ен воден разтвор на сярна киселина и събраните заедно водни слоеве се екстрахират с СН_=гС1₃. Събраните заедно органични слоеве се изсушават (McjSD^) , концентрират се и се получава съединение 384с (0.55 г, 61% добив), безцветно течно масло.

645 (t.l) С ьедипение 384tl

(единичен изомер при *)

Съединения 384с и 54 се превръщат в посоченото като заглавно съединение 384с1 и неговият диастереомер (съединение 385) съгласно двуетапна процедура, аналогична на използваната за синтезиране на съединение 312d (при реакцията на НОВТ със съединение 384с се използва само СН_яС1_а). Получената смес се пречиства чрез бърза хроматография [слилкагел, елуиране с СН_ЯС1 _ж/МеОН/1ЧЩ8Н (99: 1:01 до 95:5:0.5)3 и се получава смес (1:1) от диастереомери, които се разделят чрез п р е п а р а т и в н а в и с ο к ое фе к т и в н а т ечн а х р ом а · г or р а фи я < к олон к а Polymer Labs. PLRP-S 100 A 10 мкмм, 25x300 мм; стъпково елуиране с 1:1 А: В; елуент А= H-.(l/CH_aCN/NH-»OH, 90:10:0.2, елуент Е<=^: H_aO/CH_aCN/NHx»OH, 10:90:0.2). Получава се посоченото като заглавно съединение 384d (по-бързо елуирания в полимерна колонка изомер), бяло твърдо вещество (25 мг, 9% доб)ив) .

Р₊· = 0.37 (силикагел/CH_s?C.l ^-MeOH-NFUOH, 9:1:0.1):

т.т. : 77 - 78°С; -7.5° (с 0.6, МеОН).

М. С,. : 615 (Μ -Γ Н)·.

Анал. изчислено за СззНзоЩОт · 0.77 Н_а0:

С, 63.05 Н, 8.26; N,8.91

Получено: С, 63.24; Н, 8.17; j-.j о д[ б4б·

Пример» 385

Получаване на 1 ,1—диметилетилов естер, изомер В на E1S£ 1R* ,2S- (2S* ,3R*)3 3-Е 3-Е £ 3-Е Е2- Хидрокси -3,З-димегил-2Е(метиламино)карБонилЗ-1-оксобутилЗ аминоЗ—2-хидрокси-4фенилБутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1 - (фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина (Съединение ЗВ5)

(еди нич ен и зомер ηри *)

Съединение 385 (Бяло твърдо вещес:тво) се получава чрез изолиране на по-бавно елуирания в полимерна колонка изомер (препаратикна високоефективна течна хроматография) съглаено процедура, аналогична на описаната в пример 384d).

R₊ '-· 0.37 ( силикагел/СН_жС1 я.....HeDH-NbUOH, 9: 1:0.1);

т.т. : 76 - 77°С. £2/1г> = -15.1° (с 0.55, МеОН) .

647.

По.....долу I и ./Броени оруии ι г (,?(..|ин(?ния, обхванати от настоящото и зо 5ретение;

1.. 1 , 1-диметил 3,3,3·-т рифлуоро-·а идрокси - 1 , 1 •диме гил

T'lfJOI 1ИЛОВ OCTCp Ha ER (R* ,S*) J ~ £ ИМИНоЬиС E 2 —X Hr.ipoKC. И” 1 (фенилметил) -3 , i-пропанедил] 3 бис. карБаминовата киселина.

2. 1 , 1-диметилетил (R, R: S, S) -2- -хидрокси--1-метилцикло- пентилов естер на ER--· <R* , S*) З-Е ИминобисЕ2-хидрокси-1 (фенилметил) -3,1 -прогтанедилЗ 3 БискарБаминовата киселина.

3. 1,1-диметилетил (R,S:S,R)-тетрахидро-4-хидрокси~3-

ФУранилов естер на ЕR.....(R*,S*)1 - ЕИминобисЕ2-хидрокси-1(фенилметил).....3,1-пропанедилЗ3 БискарБаминовага киселина.

4. 1 , i-диметилетилов eci ер на Е 18-Е 1 R* , 2S* (28* ,3R*) 3 3-Г2--

Хидрокси.....3---Г ГЗ-хидрокси.....З-Е Г (1.....хидрокси--2,2диметилциклоБутил)карБонилЗаминоЗ-4-фенилбутилЗаминоЗ-1(фенилметил)пропилЗ карБаминсвата киселина.

5. 1,1-диметилетилов естер на Е 1S-E1R*,28*(2S*,3R*>33-£2-

X и др о к с и- - 3- Е 12 - х и д р о к с и - 3 - Е 1' (4 - х и др о к с испи р о £ 2.4 3 х епт-4 ил)карБонилЗаминоЗ-4-фенилбутилЗамино3-1-(фенилметил)— пропилЗ кар Баминовата киселина.

6» 1,1.....диметилетилов естер на Е 1 S.....£iR*,2S*(2S*,3R*)33-£2Xидрокси-З- Е Г. 2-х идрокси-З-Е £ (5-х идроксиспироЕ 3. 43 окт-5ил) карБонилЗ аминоЗ--4--фенилбут илЗ аминоЗ -1 - (фенилметил) пропил3 карБаминов ата киселин а.

7. 1,1— диметилетилов естер на Е 1S- £ 1R*,2S*<2S*,3R*)3 3-Е2Хидрокси--3-Е £2-хидрокси-З-Е 1 (6-хидроксиспироЕ4.43 нон-6ил) карБонилЗ аминоЗ -4-фенилбут илЗ амино.) - 1 - ( фенилметил) пр оп и л 3 к ар Б а ми нов а т а к и с е ли на.

θ. 1 , 1-диметилетилов естер на £18.....£ 1R* , 28* (28* , 3R*) 3 3--Е2Хидрокси-З-Е£2-хидрокси.....З-Е Е(октахидро-1-хидрокси-164θ пен’1 аленил) к ар Бони ι > .1 амино.”.! - 4 фени лБу т и л 3 ами но 3 - 1 ( фенилметил) пропилЗ кар Баминовата киселина.

9. 1 , 1· Lji'ihie гиле гил rei рахиуро.....4,4--уимети/ч-З-фуранилов естер на Е R- (R* , S*) 3 - Е Иминобис Е 2->: идрокси—1- (фенилметил) -3,1 пропанедилЗ 3 БискарБаминоват а киселина.

10. 1,1-диметилетилов естер на £ 1£-£1R*,2S*(2S*,3R*)3 З-Е2-

Xидрокси—3-С £2-хидрокси-3-Г Е < 1 ,5--дихидрокси-2,2диметилциклопентил)карбонилЗ аминоЗ-4-фенилБутил3аминоЗ1.....(фенилметил)пропилЗ карБамиповата киселина.

11. 1,1-диметилетилов естер на Е 1S-£ 1R*,2S*(2S*,3R*)3 3-Е 2-

X идрок с и-3- £ £ 2-х идрокси-3- £ Е( 1,4-д и хидрокси-2,2диметилциклопентил) карБони лЗаминиЗ-4-фенилбути/чЗаминоЗ1-(фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина.

12. 1,1-диметилетилов естер на Е 1S-Е 1R* , 2S* (2S*3R*) 3 3-Е2-Хидрокси-З- Г. £ 2-хидрокси- 3·- £ £ 2--хидрокси-1 -оксо-2- (3-- пи р и д и ни /ч) πр οпи л 3 к а р Бони л 3 а ми но3 - 4 - фенилБу т и л 3 ами но 3 - 1 (Фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина.

13. 1,1-диметилетилов естер на £18.....t1R*,2S*(2S*,3R*)33-С2-

Хидрокси.....3-£ С2-хидрокси-3-££2,3,3-триметил-2£ (ме т и ла ми но) к а р Б они /\ 3 -1 - о к с о Бу ти л 3 к ар Бони л 3 а м и но 3 -4 фенилБутилЗаминоЗ-l-< фенилметил)пропилЗ карБаминовата киселина.

14. 1,1-диметилетилов естер на £1S-£1R*,2S*(2S*,3R*)33-C2~

Xиурокси.....3·· £ £ 2.....;·; идрокси· ο··· £ £ 2 циано2,3,3.....гриметил- 1 о к с о Бу т и ъ 3 к а р Б он и л 3 а м и но 3 - 4 - ф ени л Бу т и л 3 а м и н о 3 ··· 1 (фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина.

15. 1,1-диметилетилов естер на £1S-T1R*,2S*(2S*,3R*)33-E2-

Хидрокси-3-£ £ 2-хидрокси.....3-£ Г2-циано-3,3-диметил-1о к с о Б у т и л 3 к а р Б он и л 3 а ми но 3 -- 4 - ф е ни л Бу т и л 3 а м и г ι о 3-1 649.

(ф е? ни л м е τ и л) r ip ο п и л J к а р Ба ми н ο & а т а к и с е ли н а.

16. 1 , 1 -диметилетилов естер на LIS.....£1R*,28*(2S*,3R*)33-Е2.....

X и ρ ρ о к с и.....3 - L £ 2 - х и ρ ρ о к с и -- 3 - £ £ 4.....х и g ρ ο ι : с и- 2 £ (метоксикарБонил) амино3-3,3-риметил-1 -оксоБутилЗ карбонилЗ ами но 3-4-фенилБутилЗ аминоЗ-1 (фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина.

17. 1,1-диметилетилов ес тер на Е 1S--C 1R* , 2S* (2S* , 3R*) 3 3-C3-- £ЕЗ-Е£(1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ-2-иидрокси-4Е 2··- (хидроксиметил) фенил 3 Бут и л 3 аминоЗ-2-х и др ок си-1 (фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина.

18. 1,1-диметилетилов естер на £ 1S-£ 1R*,2S* (2S* ,3R*) 3 3--Ε3- £ ЕЗ-Е £ ( 1 , 1-Диметилетокси) карбонилЗаминоЗ-2- хидрокси-4-£ 2 - < 2 -- х и д ρ о к с и етил) ф е ни л 3 б у т и л 3 а ми но 3 - 2 - х и д ρ о к с и -1 < фенилмет и/ч) пропилЗ к ар бами нова та кис елина.

19. 1 , 1 -димет илетилов естер на L J S.....£ 1R* , 2S* <2S* ,3R*> 3 3--C3--

ΓЕЗ-£Е(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4Е 2 - (3—х и д ρ о к с и π ρ ο п и /ч) ф е ни /\ 3 б у т и л 3 а м и н о 3 — 2 - х и д ρ о к с и — 1 — ( ф е? ни лм е т и л) rip о пи л 3 к а р Б а м и н о в а т а к и с е л и н а.

20. 1,1-диметилетилов естер на Е1S-C1R*,2S*(2S*,3R*)33-£3- £ ЕЗ-Е £ (1 , 1-Диметилетокси) карбонилЗаминоЗ--2-хидрокси-4~

Е 4-£ Е(4-морфолинилкарбонил)оксиЗметил]фенил3БутилЗаминоЗ—2.....х иррокси.....1 -- < фенилметил) пропил] кар Баминовата киселина.

21. 1 ,1-риметилетилов естер на £ 1 В-£ 1R^и ,2S* <2В^М ,38*) 3 3.....ЕЗ-- £ ЕЗ-Е Е(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4£ 4- £ 3— < 4-морфолинил) —3-· оксопропил] фенилЗ БутилЗ аминоЗ—2— хидрокси-1.....(фенилметил)пропилЗ карбаминовата киселина.

Посочените по-горе съединения съответстват <по номер) н а с л е д н и т е с т ρ у к т у р и:

650.

н

-...............I—

651.

OH

652»

17.

18.

653

Изпитване на H1V протеаза

Стандартното изпитване на HIV протеаза Беше изпълнено в реакционна; среда, съдържаща; 50 mH натриев ацетат, pH 5.5, 100 микрограма/мл bovine серум албумин, 450 мкМ субстрат (Hs»N~Val.....Ser-01 n-Asn- < -нафтил-аланин) -Pro·--Vai.....11 е-ОН) и пречистена протеаза. Реакционната среда Беше инкуБирана в продължение на 30 мин при 37°С, след което беше валяна със 140 мкл 57.-на H-,F'Qa и анали вира на чрез високоефективна течна хроматография (колонка с обратна фаза, У.В. детектор, 220 нм) . При типичен контролен опит Беше хидролизиран 7Х от субстрата. За изпитанията Бяха използвани посочените в Таблица 1. аминдиолни инхибитори съгласно настоящото изобретение; за целта инхиБиторите Бяха подготвени като 0.5 м|*1 разтвор в DMSD, след което Бяха разредени до 30 мкл със смес 50 мМ натриев ацетат/bovine серум албумин. Полученият работен разтвор Беше трикратно разреден с реакционната среда така, че да с:е получи крайна концентрация 1.0 мкМ инхиБитор и 4Х DMSO. Получените резултати са посочени в следващата Таблица 1.

Анти-HIV активност на клетъчна култура

Антивирусната активност на аминдиолни инхибитори съгласно настоящото изобретение Беше оценена по метода с микрокултура, по който метод се определя повишението на клетъчната жизнеспособност при инфектирана култура след добавяне на лекарство. Опитът зависи от метаБоличната редукция на реактив тетразолиум, определящо се от жизнеността на клетките, при което полученият продукт е оцветен форма зин.

Изпитанието Беше изпълнено както следва: суспензия на

6541

CEi-M- SS клетки (5000/wel 1 ) Беше заразена c RE—pa зновидност на HIV -- чрез повтарящо се заразяване при 0.04 в 96-wel 1 плака. Към заразените и към незаразени контролни клетки бяха добавени изброените в по-долната Таблица .1. съес|инения съгласно настоящото изобретение, серийно разреждани наполовина. Като контролна проба Бяха използвани нетретирани клетки (заразени и незаразени). След инкуБиране при температура 37°С в продъл жение на 6 дни, жизнеспособните клетки във всяка проба бяха количествено определени въгз основа на абсорбция при облъчване с: видима светлина (450 нм) .

IС_Юо Беше изчислен като концентрация на лекарственото средство, повишаващо образуването на формазин в заразени клетки до 50% в сравнение с незаразени клетки, към които не беше добавено лекарство. Получените резултати са показани в по-долната Таблица 1.

655

ТАБЛИЦА 1

	HIV ι r г-л ι	H1V	(СЕИ клетки)
Съединение	7. и н x и би р а не п р и 10 м к л	1 Lso	( м к л)
2	100	0.09
3	0	>3.2
5	41	2.8
7	8	Н.О.
8	2	Н.О.
10	1	Н.О.
11	0 ·.	>6
12	1	Н.О.
13	45	5.3
14	100	1.1
15	98	0.38
16	83	£2.3
17	84	>1.5
21	99	0.09
22	90	>1.8
23	98	0.45
24	78	4.5
25	98	0.53
26i	57	Н.О.
26ii	41	Ή.Ο.
27	19	Н.О.
28	100 1	0.09
29	100	0.1
30	97	0.5
31	100	0.03
34	20	>9
36	36	>8
38	3	>4
42	100	0.6
43	21	1Н.О.
44	58	>5

656.

45	87	0.5
47	81	1.1
50	97	0.22
52	100	0.2
53	99	0.54
55	91	0.7
56	47	Н.О.
57	46	Н.О.
58	57	1.0
59	45.	Н.О.
60	78	1.2
62	98	0.05
63	53	Н.О.
64	72	>5
65	11	Н.О.
66	99	0.27
67	100	0.04
68	99	0.11
69	11	Н.О.
70	100	0.5
71	58	1.2
72	51>	3.2
73	99	0.6
75	100	5.0
76	100	0.6
77	99	0.2
78	99	0.16
79	99	0.4
80	98	0.3
82	94	>3
83	19	Н.О.
84	99	1.2
86	78	1.8
87	92	>0.88

4657.

88	100	0.03
89	23	Н.О.
92	100	39
93	100	0.18
94	80-99	Н.О.
96	100	>7.6
98	100	1.3
99	99	>100
100	99	0.23
101	99.	0.14
102	47	ΣΕ.Ο.
103	98	1.7
104	99	0.03
105	99	1.6
106	71	Н.О.
112	100	>8.6
115	58	Н;О.
117	14	Н.О.
119	10	Н.О.
121	73	>0.3
123	65	1.0
125	71	>1.5
127	15	Н.О.
132	65	>3
134	87	>5
136	73	Н.О.
137	92	>2.6
138	98	>0.8
139	73	Н.О.
140	61	В-О.
141	77	>2.3
142	30	Н.О.
144	88	1.0
145	95	>2.2

658

146	98	£3.0
148	88	2.0
150	93	>4.0
153	65	>0.55
154	96	>1.2
155	95	>0.2
156	85	>6.0
157	90	H.O.
158	97	>1.8
159	1Q0	1.3
160	99	0.08
164	99	0.04
165	100	0.62
166	89	1.7
167	97	>1.8
168	61	1.4
169	97	0.2
170	100	0.1
171	99	0.05
175	99	0.03
178	99	0.03
179	99	0.17
180	73	H.O.
181	46	H.O.
182	41	H.O.
183	35	H.O.
184	99	1.3
185	5	H.O.
186	0	H.O.
187	28	H.O.
188	21	H.O.
189	23	H.O.
190	<16	H.O.
191	13	H.O.

659

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

226

227

228

Н.О.

>5.0

Н.О.

>10 >14 >17 >15

0.04

0.2

0.17

0.07

0.03 >5 0.9 3.8 0.17

0.05

Ηί,Ο.

H. О.

0.48

I. 6

0.77

1.1

0.38

1.4

0.04

0.5

0.05

0.9

0.7

660

229	82	0.6
230	92	4.9
231	83	Н.О.
232	99	0.05
233	100	1.0
234	100	0.08
235	97	0.35
236	89	0.7
237	54	Н.О.
238	64	2.3
239	37	Н.О.
240	99	2.0
241	95	0.28
242	99	0.11
243	99	0.08
244	100	1.5
245	100	1.8
246	100	0.04
247	99	0.1
248	99	0.23
249	100	0.84
250	100	1.5
251	98	Н.О.
252	99	0.06
253	85	Н.О.
254	98	17
255	86	Н.О.
256	88	1.5
257	99	0.03
258	91	1.5
259	99	5.0
260	100	0.29
261	94	1.1
262	100	0.03

661

263	98	0.34
264	99	0.16
265	100	2.6
266	69	Н.О.
267	97	0.18
268	⁹⁴	Н.О.
269	61	Н.О.
270	27	Н.О.
271	99	0.06
272	87,	Н.О.
273	100	1.7
274	99	Н.О.
275	95	0.45
276	97	0.13
277	67	Н.О.
278	94	0.84
279	54	Н.О.
280	100	0.05
281	100	0.29
282	100	0.06
283	100	0.11
284	100	4.4
285	100	0.65
286	99	5.0
287	89	Н.О.
288	100	0.47
289	53	Н.О.
290	99	0.06
291	73	Н.О.
292	99	0.17
293	99	0.03
294	89	Н.О.
295	82	Н.О.
296	37	Н.О.

662

297	100	0.05
298	100	0.06
299	99	0.24
300	99	0.03
301	95	2.4
302	99	0.25
303	98	0.07
304	99	0.03
305	100	0.2
306	1Q0	0.06
308	100	0.02
309	100	1.8
310	100	0.18
311	100	0.05
312	95	3.5
313	65	H.O.
314	100	0.12
315	100	1.6
316	97	0.62
317	85	H.O.
318	100	0.1
319	93	1.37
320	100	0.22
321	100	0.2
322	100	0.02
323	100	0.014
324	100	0.22
325	90	1.54
326	99	0.03
327	99	0.05
328	99	0.54
329	84	H.O.
330	92	0.85
331	99	0.06

* ббЗ·

332	100	0.07
333	100	0.15
334	99	0.05
335	89	Н.О.
336	100	0.04
337	99	0.29
338	99	0.93
339	99	0.012
340	56	Н.О.
341 i	99,	2.1
342	99	0.07
343	99	0.05
344	99	0.03
345	99	0.33
346	98	>50
347	99	0.05
348	99	Н.О.
349	98	0.37
350	98	0.5
351	99	0.08
352	99	0.1
353	98	1.1
354	99	0.12
355	99	0.07
356	99	0.12
357	99	0.11
358	99	0.1
359	99	0.56
360	96	0.45
361	97	н;о.
362	98	Н.О.
363	99	0.04
364	98	0.22
365	72	Н.О.

664 “W

366	99	0.009
367	50	Н.О.
368	98	0.017
369	96	Н.О.
370	96	Н.О.
371	98	жо.
372	98	H.O.
373	85	Н.О.
374	28	НЮ.
375 i	98,	н.о.
376	63	Н.О.
377	95	н.о.
378	27	н.о.
379	98	н.о.
380	97	жо.
381	60	н.о.
382	89	н.о.
383	99	Н.О.
384	99	н.о.
385	99	H.O.

H.O. ш Пе е определяно

Claims

ПАТЕНТНИ

ПРЕТЕНЦИИ където

2) (3) (4) (5) (7) (8) (9)

Химично съединение със следната формула I й«=

А⁴*, н^ь и А означават, водород;

алкил;

R³ г юотде/тно и независимо

R³—S0₂

R³

R³—S

R⁵

R³—SO so₂

Z II •с или ббб [,'** И 1)^н ОЗНаЧаВЪ I , I и JU I ( И /м ιυ и нкньисими, ГрЧИИ С фСфМЧЛН I н:

----(СН₂)_р

R⁹’

I R’⁰ ¹ | —с--(СН₂)—с-)· 1.» hbijf-1 ο . 1)^л и 1)^ь са свързани съответно с. групите н* и н^ь чрез частта E-N-(R^e)-, като Е е единична връзка и/\и пептидна

верига, с ъдържаща 1 до 4 аминокиселини, чийто hl-край е св зан с А, когато Е е част ат 1)“ или с (?' , когато Е е част R и R-'- с •значават, поотделно и независимо; (1) водород; (2) алкил; < 3) алкенил; <4) ст р и л; (5) хетерен,икло ; или <6) карбоцикло ; R-’ и R* означават, поотделно и независимо:

(a) водород;

(b) алкил;

<с) арил;

(d ) е г е р ο ц и к л и;

(е) к ар боди к ло;

(f ) когато R® и R* са свързани с общ водороден атом,

R-· и R* могат да бъдат съединени заедно с. този водороден атом така, че да образуват хетероциклена пр ъ с т еннна с и с т ема; и /-.и (д) коса го Е е единична връзка и R^:s е част от А· или

66Ί

A^to , R·* миже, заepHt? с ΙΌ', qa образува алкиленива група;

R^r''‘, R*· vi R'^z означават, пиш цплни и вр.<аригимо:

(a) водород;

(b) алкил;

(c) а рил;

(ci) >; а р б о ц и к /\ о;

(е) флу оренил;

(1) хетероцикло;

(д) R®, R^A> и R^z могат, поотделно и независимо и заедно с въглеродния атом, към който са свързани, да се съединят така, че да образуват моно-, би- или т р и ία и к лен а к а р б о ц νι к /ъ е н а г ι р ъ с г е н и а с и с · т е ма, или моно-, би- или трициклена хетероциклена пръстенна система;

(1т) алкинил; (i ) алкенил; или (. ) когато Е е единична връзг .·. а и R®, R*· и R’^z са част от А^л или А^ь , един от R®, R*· VIА И р-7 може, заедно

R®, да образува алкиленова група;

<·» R® означава:

(a) водород;

(b) алкигл;

(c) R‘=‘ νι R** могат да бъдат съединени, заедно с атомите, към който са свързани, така, че да образуват хетероциклена пръстения система;

(d> R^tJ може да бъде? съединен заедно с R®, R*⁶* или F<“^z г а >··. а както е описано по-горе;

668

R' mi »i<c.· ga 6hi:)f> r 1t ·<ιπι κ τι jiiegHo c R⁵ ι·τκο, licU'-.K) ( ΟΓΙΗΟΒΗΟ 1 KJ - I LipE·'; или if ) _R<f _M pit могат да 6m|ji съединени, заедне с атомите към коиго са свързани, така, че да образуват хетеротоплена пръстенна система; R⁴” _и ρτ>· означават, поотелно и независимо: ( a) водород; (b ) алкил; (c) алкенил; id) алкини л; (e) ар и л; if ) хетероцикло; ( g) карБоцикло; (h) R*^? може да Бъде съединен заедно с така, като е? описано по-горе; или (1 ) R*⁵* и R'*' могат, заедно с въглеродния атом ъм който са свързани, да се съединят така, че Qr?

ο 6 ρ a :? 4 в а т к а ρ Б о ц и к л е? н а г р ч п а;

Rозначава:

(a) водород;

(b) алкил;

< с) алке!тил;

id) алкинил;

(е) н а р Б о ц и к л о;

(f) ар ил; или ig) R‘° и R⁴*, взети заедно, могат qa образуват връзка

Т К cl ч че да се получи кето група;

R¹* означа е· а:

,6б9· (Ь> хидроксилна защитна група;

<с) R¹¹ може да бъде свързан заедно с R® така,· както .е oi li/ιс ано ι ю.....> · оре; или

(d> R*^x може, заедно с R*°, да образува връзка '7' сЛ К S ·> ч е д а с: е получи кого група -както е описано ПО“ горе. Z е кислород или сяра; и

р и q означават, поотделно и независимо, цели числа от

0 до 4;

както и негови соли

2.. Химично съединение съгласно претенция 1 , в което А· и PU' означават, независимо и поотделно:

(A) водород;

(B) алкил;

(C) групата;

където:

Z е сяра? или кислород;

R» е алкил; и

R·* е водород или алкил;

\D) групата:

където:

R® е водород; карбоцикло; алкил; арил; хетероцикло;

или алкинил;

RM· V, |;7 .предпочитано означават водород или алкил; или

670 два оч R^r;i, R*’ и R^z, iauqiiu с водородния a ι ом към който са свързани, оБравуваг карБоцикло група и/ти хетероцикло rpyi ia;

(Е) групата;

R³---_с--II

Z където: Z е сяра или кислород;

R^;s е? водород; арил; алкил; карБоцикло; или хетероцикло; или (F) групите;

R³ -S0₂“

R³ -SOили където R^:3 означава алкил.

3.. Химично съединение съгласно претенция 2, в което А* и А^ьозначават, поотделно и независимо;

(С> групата:

R³-N--С-където Z е кислород;

R^:3 е незаместен нисш алкил; арилалкил, или хетероR^ означава водород;

(D) групата:

О

11_

671

R⁵ означава водороц, алкп/·., ари/ч или гхегероцикло;

R*⁸· и R⁷' означават водород или не?заместен нисш алкил и ли х и д р о к е: и а л к ил; и ι · и два от R⁵, R^z· и R^z, йедно с водородния ат ом към който са свързани, образуват група или хетероцикло група; или (Е) групата:

II

Z

ъдетos Z о значава кислород; R ^Д означат?;? ι карбоциило или алкил. ка го споменιия т к ар боци »' ло или алкил е заместен с един или повече

хидроиси, арил, хетероцикло, алкиламинокарбонил или флуоро.

4. Химично съединение съгласно претенция 1, в което Е означава единична връзка или пептидна верига съдържаща 1 или 2 амино--киселини.

5. Химично съединение сегашно претенция 4, в което Е означава единична връзка; или пептидна верига, съдържаща

1 или 2 амино.....кисе/чини, като споменатите аминокиселини имат структура съглесно формулата:

където

612

R^li;:> означава всчдороу или he- .<амес т ен нисш алкил;

R¹·⁴’ означава всздород, арил или нисш алкил; или и Η¹'·*, заедно с вкг/чЕ.родния а ι ом към свързани, образдваг циклоалкилна група;

R-·'-* означава водород или не заместен нисш

X и ми ч но с к е динени е?

съгласно гцлет енция 1, в кое го R® о знача е:а &од οро д;

алкил; R® и R·*, заедно с а томите, към които са свързани тези групи, образуват етер соди к ло заедно с образуват хетероцикло група; или R® и А“ или описано по •горе, заедно с атомите, към които с;а свързани тези групи, образуват :·: егероциило група;

7. X и ми ч н о с ъ е? д и не ни е съгласно ι ip·..· генция ¢:., в кое ϊо R'·’ означава водород. 8. X ими чно с ъ е д и пени е? c ъг лае: но претенция 1 , В КОЕ? ТО р и q с. а ну ли. 9„ Xимич но съеди нени е съглаено гтрет енция 1 , в което R'” Ο “>Н С^Ч сЛ Е^; с\ ci А К Vi Λ η водород, арил, алкеч НИЛ, ν; а р б с» ц и к ло, и ли R® _w R®, заедно c а т omit т е, към които с а свървани тези

групи, образуват хетероцикло гругта.

10. Химично съединение съгласно претенция 9, в което R⁴* е незамесген нисш алкил, или споменат ият заместен нисш алкил е избран от групата, състояща о от:

<А) циклоалкил-нисш алкил;

(ЕО X етероцикло ~ниг.л1.1 алкил;

(С) арилалкенил-нисш алкил; или <I)) ари/у-нисш алкил.

11. Химично съединение съгласно претенция 10, в което R⁴* е

673 арил-нисш алкил, със структура съгласно следната формула;

Ar(sub) където Аг(заместен) е:

\ 1 ) водород;

(i i) >: мор о кси;

\ iii) алкенил;

(iv) незаместен нисш алкил; или \ν) алкокси.

12.Химично съединение съгласно претенция 11, в което, ако

Аг(заместен) е алкокси група, споменатата алкокси група е избрана от групата, състояща се от: незаместен нисш а л к о к с и; а л к о к с и а л к о к с и; х и д р о к с и -- а л к о к с и; а р и л а л к о к с и;

х ет е р оц и к л о - а г> к о кси; а ми не а л к о к с и и ли а ми но к а р б они /\оксиалкокси, където амино групата е незаместена или моно- или двойно заместена от алк:ил или арил;

ет ер оци к. ло к а р б они лак о к с и;

е т е р о ц и к о г, о к с и а л к о к с и;

алк ο к. с и к. а р бони лал к ок с и; или к а р бо к с: и а л к ο ι ή с и

X и ми ч i i о с: ъ е д и нени е съглаено претенция 1,

Е<

о значака водород

X ими ч но с ъед и нени е претенция 1, :в което R¹⁰ означава! водород.

» р и а л к и гл, н е з а м е с т е н нисш алкил, или

R¹⁰ и заедно образуват

Химично с:ъеди>впие r ip етенция 1 4 означава водород

X и ми ч но с ъ eg и неми е ( >Т'/'.-(Γ НС' претенция 1, означава водород; алкоксиалкил; незаместен нисш алкил;

R¹¹ _и ro, заедно с атомите към kdhto са свързани тези групи, образуват хетероцикло група; или R¹³· и R*° заедно образуват кето група.

17 Химично съединение съгласно претенция 16, в което R^tx означава водород. 1В Химично съединение съгласно претенция 1, в което R¹ и R= означават водород или арилалкил.^ <* 19 Химично съединение съгласно претенция 18, в което R¹ и R² означават водород. 20 Химично съединение съгласно претенция 1, ‘ като споменатото

съединение е избрано от групата, състояща се от:

1 ,1-диметилетилов естер на Е 1S-E 1R*, 2S* <2S*, 3R* > 3 З-ЕЗЕ ЕЗ-Е Е 1 ,1-Диметилетокси)карбоНилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутилЗ аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)-пропилЗ карбаминова киселина;

1,1-диметилетилов естер на Е1S-E1R*,2S*(2S*,3R*)3З-ЕЗ> ЕЕЗ-ЕЕ 1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4(4-хидроксифенил) БутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1<фенилметил)пропилЗ на карбаминова киселина;

Е S- Е 1R*, 2S* (2S*, 3R*) 3 3 - Е. 3- Е Е 3- Е Е 1,1-Диметилетокси) карбонилЗ аминоЗ-2--хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2х идрокси-1-< фенилметил)-пропилЗ~№® Е Е метил(2-пиридинилметил)-аминоЗ-карБонилЗ—L-валинамид;

CS-E1R*,2S*<2S*,3R*)3З-ЕЗ-Е ЕЗ-Е Е 1,1-Диметилетокси) карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенилбутилЗаминоЗ-2х идрокси-1- < феилметил) -пропилЗ-№-Е (1 Н-Бензимидазол-2илметокси) карБонилЗ-1_-валинамид;

Е 1R* ,2S*.(2S* ,3R*) 3-N-E3-E ЕЗ-Е Е (1 , 1-Диметилетокси) - ‘ * карбонилЗ аминоЗ-2-хидроксиЗ-4--фенилбутилЗ аминоЗ-2675 идрокси··- 1 - < фенилме т мл) гчрс.ч ιηλ J [ ( 1Н индс:>л~2~

ИЛМОТ ОК Г.И ) ΙΠιρίτιΙ ΙΙ/Ιλ'Ι I ι :,(,· ,|-и |, Ι|.·ι> |( I',;

1 , 1.....димети/лчи/; 2-хидрикс.и .1. , 1. диметилетилов естер на [ R - ·; R ** , G ) 3 - £ Им и н о Б и L 2.....хи д р о к с vi --1 - (,j, е н и л м е т и z,) 3,1.....

οροί >анедил) Бис:карБаминоъа киселина;

1 , 1-диметилетилов естер на £ 1S--£ 1R*, 2S* (2S*,3R*) ЗЗ-ЕЗЕ £3~£ £ 1 , 1-Диметилетокси) карБонилЗаминоЗ-2->;идрокси-4(4-£ 2- (4-морфолинил) етокси3 фенилЗ БутилЗаминоЗ--2Xидрокси- I. - < фенилмети/·.) 11рогтилЗ карБаминова киселина;

1,1-диметилетилов естер на Е1S-E1R*,2S*(2S*,3R*)ЗЗ-ЕЗw^;

ЕЕЗ-Е£ 1,1.....Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ.....2-хидрокси.....4(4-£ 2-пиридинил)етоксиЗфенилЗБутилЗамино-2.....х идрокси-1 (фенилметил)пропилЗ карбаминова киселина;

1 , 1-диметилетилов естер» на £ 1 S-E 1R* , 2S* (2S* , 3R*) 3 3- £3£ ЕЗ-Е £ 1 , 1-Диметилетокси) карБонилЗаминоЗ-2-хицрокси-4£ 4- (2- х идроксиетокси) фенилЗ БутилЗ амино-2-х идрокси-1 (фенилметил)пропилЗ карбаминова киселина;

:1 , :1.....димот илетилов естер» на £ 1S-L1R*,2S*(28*,3R*) ЗЗ-ЕЗ£ ЕЗ-Е £ < 1 , 1 -Диметилетокси) иарбонилЗ аминоЗ--2-хидрокси-4£ 4-- (2-- метоксиетокси) фенилЗ БутилЗ аминоЗ-2-х идрокси-1 -( фенилметил)пропилЗ карбаминова киселина;

1,1.....димегилетилов ест ер на £ 1S-Е 1R*,2S*(2S*,3R*) 3 3 — £ 3.....

£ ЕЗ-Е£ (1,1-Диметилетокси)карБонилЗаминоЗ—2—хидрокси—4< 4.....£ 2..... (4.....морфолинил) -2-· ок co- етокси 3 фенилЗ БутилЗ амино.....

2-хидрокси-1-<фенилметил)пропилЗ карБаминова киселина;

1,1-диметилетилов естер на £ 1S-£ 1R*,2S*(2S*,3R*), (R*)3З-СЗ..... ЕЕЗ-Е£3,3.....Диметил.....2-(формиламино)-1-оксобутилЗаминоЗ-2-хидрокси-4-фенил-БутилЗамино-2хидрокси.....1-(фенилметил) пропилЗ карбаминова киселина;

676· [' 1R^M',2E?^M (2S· ,3R) ! NI 3--1.L3-E I J , 1 -Диме т и ле токси)нарбея тил] амино]-2··-хгидр<:>г:«.:и- 4 φον полбутил! амино]-2.....

хицрок(. и .1 ( фе»тилме > и/>' > q «οι ιμλ I 11 ·* (z mo ι 1 ¹ n.....

к ар бонил) - 3- ме тил-L--валинамиg;

(2-· бвнзокс а золил) ме тилов естер на CS-C 1R* , 2S* (2S*,3R*)1 J-E2,2-Диметил-1.....ЕСЕЗ-ЕЕ3-Е Е\1,1-диметилвт d к с и) к а р б о ни л 3 а м и н о J - 2 - х и д р о к с и - 4 - ф е ни л-бутил]амино]-2-хидрокси -1 - (фенилмети/s) пропил!-амино!

к ар бониI k а р бами нов а к и г. ели на;

1,1 диметилетилов естер на Е 1S-E1R*,2S*E2S*,3R*(S*) J JJ - Е 3- Е Е 3- Е 2- Хидрокси- 2,3,3--триметил-1 - ок с обу тил) амино! 2- х иt.ipoкс:и— 1 - φπι 1И/-.М1 ι и/ч) ι ιροηπΛJ kapбаминова киселина;

1 , 1 -- диметилет илов естер на £. 1S-Е 1 R* , 2В*Е 2S* , 3R* (S) 1.1!-

Е З-Е(2..... Хидрокси-2,3,3.....триметил-1-оксоБутил)амино]-2.....

х и д р о к с: и.....4 - фе ни /s бу т и /\ J а м и но.'.) - 2 - х и д р о кси.....1 - ( ф е ни лмет и /',) пр опи к а р 6а ми нов а к и с е ли на;

1,1- диметилетилов естер· (изомер А) на Е 1S-L 1R*, 2S* (2S*, 3R*) ]] — Е2-Хидрокси-1.....(фенилметил).....3-Е £2хидрокси.....4-фенил-З-£(3,3,3-трифлуоро-2-хидрокси-1о к с огιροιпи л) ами но ! бу т и л ] - а мино ] ι тр опи л 1 к ар баминова киселина;

2 .....хидрокси-1 , 1-диметилетилов естер па £ 1'3.....£ 1R*,2S* (2S*,3R*)J'I-СЗ-Е СЗ-С£(1,1.....Диметилетокси)карбонилЗа ми но !.....2 - х и д р о к с и - 4 - ф ен и л бу · т и л] а ми н ο 1 - 2.....х и д р о к с и-1 Е £4-£ 2- (2-пиридинил) етокс.и] фенилJ метил!пропил] к а р б а ми нов а к и с е /·. и н а;

1 , 1—диметилетилов естер (изомер А) на Е 1S-E 1.R* ,2S* (2S* , 3R*) ! 3--Е 2--Хидрокси--З-Е2~х идрокси - 1-ог-:со-2(трифлуорометил) προι тил! амино]-4--фенилбутил] амино!--1

677 \ фенилметил) r ipor 1илJ ι··,a|j Ьаминова киселина;

£1R*,2S*(2S*,3R*> ]-4НЗ-ГГ (1 , 1-Диметилн1г?кси).....

кар БонилЗ амино!.....2-х идрокси- 4.....фени л Бу ι ил! а мчно 3-2>; и с) р о к с и.....1 -£ £ 4 - £ 2 - (2 - и и р и q и и и л) е г о к с и 1 ф ен и л 3 м е т и л 3 пропил!-14-'·— (2-мв'гоксикар δοιчил).....3.....ме ι ил I....-· валинамид;

1 , 1 - g име! и лети лов естер на Е1 S- £1R*, 2S* (2S* , 3R*) 3 3 - C 2 Хидрокси-3-IЕ2-хидрокси-3-£L(2-xидрокси-1,1-диметилетокси)карБонилЗамино!-4-фенилБутилЗамино!-1-Е£4-£ 2(2-пиридинил)е токси 3фенилЗметил!пропил! карБаминова киселина;

1 , 1 -диме ι илетилпв е« гор на Г. 1S.....£ 1R*,2S* (7S*,’3R*) 33-13£ ЕЗ--Е £ (1 , i-Диметилеюкси) карБонилЗаминоЗ--2.....хидрокси.....4£ 4— £ 2— (3.....11иридинилок си 3 f? ток си.) фенилЗ Бу тил J а мино! -2хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карБаминова киселина; Фенилметилов естер, изомер А на Γ. 15-Е 1 R* , 2S* <2S*,3R*)33-£ 1-£ £ £ 3-£ £(1,1 - -Диметилетокси)-карБонилЗами но 3 - 2......х идр о к с. и--4 - фенил Бу т ил3 ами но 3 -- 2- х и с| р ок с и-1 ( фенилметил) -пропил.'! амино I кат БонилЗ-2'.....( хидрокси— метил)-2-метилпропилЗ карБаминова киселина;

(2-хиноксалинил) метилов естер на £S-£1R*,2S* (2S*,3R*)33-Е2,2-Диметил-1.....ΓΙ.Γ3.....£ £(1,1-диметилетокси)кар БонилЗ-аминоЗ-2-хидрокси.....4-фенил-БутилЗамино!-2х и д р о к с и.....1 - ( ф е ни лм е т и л) - π р о н и л 1 а ми н о- к а р Б о ни л ! пр о и и л.3 к а р Б а м и ι ι о в а к и с е ли > ι а;

1,1-диметилетилов естер, изомер В на £1S-£1R*,2S* (2S* , 3R*) 3 3 - Е 3- £ Е 3- £ Е 2,2 Диметил-· 1 - х идр о кс и- ци к лопентил) к ар Бони л 3 а.ми но 3 -2- х ид ро к с и-4- фенил Бу т и л ! - амино!- -2-хидрокси— 1 -- ( фенилмет^фил) ι ιροηπ/χ..! карБаминова киселина;

613 'W**' £ 1R* , 2S* (2S* , 3R*) II-N-£ 3.....I, I 3- I. £ ( 1 , 1.....Диметилетокси) карБонилJ.....амино J-2.....хищ)ог:си- 4- £ 4.....£ 2.....\ 2.....пи png hiтил).....

вт окси J фенил J Бутил] амино .1.....2-мпорокси.....1 - ( фенилметил) пропил]-№*- (метоксикарБонил) -3---метил-L-- -валинамид;

3--тетрахидрофуранил 1,1 циметилов естер на £18(1R*,28*,3R*) J-ЕИминобис£ 2-хидрокси-1-<фенилметил)-

3,1 -иропанедил] J J-Бис £ карБаминова киселина] ;

2-хидрокси.....1,1-диметилетилов естер на £1S~£1R*,2S* £ 28* , 3R* (8*) J J J-E 3-£ £ 3- [ (2-- Хидрокси-2,3,3-триметил-1 о к с о Бут и л) а ми н о J - 2 - х и д р о к с и - 4 ~ ф е н и л Б у т и /\ ] а м и н о- 2 ~ хидрокси......1 ( фопилмит ил) i ιροι in a I карБаминова киселина;

1 , 1 - диметиле ι-илов ес г ер на £ 1 £»- i. 1R“ , 28* £ 28 “ , 3R <S*)J J J.....£3.....££3.....£<2-Хидрокси-З,З-диметил- 1 -оксоБутил) амин о J.....2 - х и д р о к с и - 4 - ф е ни л Бу т и л 3.....амин о ] - 2 - х и урок с и -1 - \фенилметил)пропил] карБаминова киселина;

Изомер А на Μ , N ' - £ ИминоБис £ (1 £5,2R) -2-Хидрокси-1(Фенилметил)-3,1—пропанедилЗ ] Бис-Е 1 -х идрокси--2 , ‘2— д и м е т и лци к /\ο п е н г а? н к Ά р Б о f: с а ми д J ;

(2-фуроЕ2,3~с Зпиридинил) метилов естер на £S-E1R*,2S* <28*, 3R*) J3- £2,2-Диметил.....1-££ £ 3-Е £ 3-£1(1,1.....циметиле'т окси) кар Бони лJ амино]-2-хи др о к е и-4-фени л-Бутил]амино]-2-хидрокси-1.....( фенилметил) --прог >ил J амино] — карБонилЗиропил] карБаминова киселина;

£2R-- £ R* (R* , S^H ) J 3--N , N ' - £ ИминоБис £ 2-х идрокси-1 - ( фенилметил) -3, 1 -пропанедилЗ 3 БисГ.2-хидрокси--2,3,3-триметилБутанамид;

(2-фуроЕ2 , 3-Ь ]пиридинил) метилов естер на £6 -£ 1R^H', 28* (2S*,3R*) J 3~£2,2-Диметил-.I-£. £ £3-£ £3--£ £ <1 , 1-диметилето>:си) карБонилJ ами>-1оJ-2—хидрокси—4—ψе11илБутил]679 аминоЗ-2.....xис|рокси- 1.....(фе> ιηλμρ гил) пропил]амино]к а р Б о ни л 3 п р о г ι и л 3 к а р Бами нов а к ис елина;

1,1..... димет илеги/чов » < »( ?;.>, и ,?омер А на I. 1 !·.? I И\ ” , 28 <2S*, 3R*) 33-L3-L L3- £ 1(1, 1.....Диметилети/юкси) карбонилЗаминоЗ.....2--х иорокси.....4··· Г 4- I. 2- >; исц.>окси 2 ( З- миридинил).....

е тиксиЗ фенилЗ Бутил3 аминоЗ-.2-хидрокси- 1 - ( фенилметил) η р ο η и /\ 3 к а р Б а мин о е; а к и с е г\ и н а;

1 , 1 -диметилетилов естер, изомер А на С 1S--C 1R*,2S* (2Б* , ЗГБ*) 3 З-Г,3-· £ £3-· £ <2,4-Дииидрокси-2,3,3-триметил-1 о к с о Б у т и ) - а м и н о 3 - 2 -- х и д р о к с. и - 4 - ф е н и л Б у т и л 3 амин о 3 - 2. ·-х порокси- 1 ( фенилмет ил) ι ιροι >ил 3 и ар Бами нова киселина;

£ 1R* , 25* < 28* , 3R* ) 3 -N.....£ 2- Хидрокси-З- £ I. 2-х идрокси--3- £ £ 2хидрокси-1,1-диметилетокси)-карБонилЗ аминоЗ-4-фенилБутилЗаминоЗ-·· 1 -· < фе» ιπλμρι ил) пропилЗ-М^:·- (2 метиксик арБонил)”3-метил-L-валинами д;

1 , 1-диметилетилов естер, изомер А на £ IS— £ 1R*,2S* <2S* , 3R·») 3 3-£3-£ £3 - £ £2- Хидрокси-2- (хидроксиметил) -3,3д и и е ι и л.....1. - о к с о Б у т и л 3 -- ам и н о 3 --· 2 - х и д р о к с и - 4 - - ф е ни /\ Бу т и л 3 аминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил)-пропилЗ карБаминова киселина;

2—хидрокси-1 , 1 -диметилов естер', изомер А на Г.1‘3— t 1R* , 28* <28* , 3£< ^м ) 3 3£3- I. L3.....L £ <2,2-Диметил-1 - хидроксици к лο η е ηί и /\) к а р Б о ни л 3 а ми но 3 - 2 - х и д р о к с и · 4 - ф е ни л Бу т и л 3 амино3.....2-хидрокси-1 - < фетнилмЕ?тил) пропилЗ карБаминова кипелина;

1,1..... диметилетилов естер на E1S.....£1R*,28*£28*,3R* (8*) 3 3 3--Ε3-Ε СЗ-Г.2--Хидрокси.....1.....оксо-2-фенилет ил) аминоЗ2-хидров:си-4-фенилБутилЗ аминоЗ--2- хидрокси- (фенил метил)-пропилЗ карБаминова киселина; и

680 ^!4β»^: ί 1R* , 2Ε:·^Μ t 2S^M , 3R ^H (S) .1.1· II E 2 Xvx.iμυIt<: и.....3 I. I. 2 >: ицрикси- ·5Е (2.....хидрокси—2,3,3.....т риме гил-· .1......оксобутил) гчминоЗ-4фенидбутил] амино].....1.....\ ф>.тип.и гил) пропил..)--tF.....(2.....

меток с и к ар бини л) -3-- ме т и л-L-вали намид;

и стереои зомери, какт о и > ехни фармацевтично приемливи с оли.

21.Съединение съгласно претенция 20, като споменатото съединение е избрано от групата, състояща се от:

.1 ,1 диметилетилов естор на Е 1 Е- Е 1R*, 2S* < 2S*, 3R*) 1 ] - Е 3Е Е3-Е Е(1,1-Диметилетокси)карбонилЗаминоЗ-2-хидрокси-4фенилбутил]амино]-2-хпорокси-Е -<фенилметил)пропил] карЬаминова киселина;

1.1 .....диметилетил-2-хидрокси-1,1-диметилетилов естер на

ER- (R'^M ,S~) ].....Е Иминобис L2-- х идрокси--1 - < фенилме > ил) --3,1.....

пропанедил) бискарбаминова киселина;

1.1 диметилетилов естер на E1S-E1R*,2S* <2S*,3R*>]]ЕЗ-Е Е3-Е Е' (1 , 1-Диметилетокси) карбонилЗаминоЗ-2- хидрокси-4- · <4- Е.2- (4- Е2 - ( 4-морфолинил) втокси J фенилЗбутилЗаминоЗ-2-хидрокси-1-(фенилметил) - -пропил] к а р б а м и ι-1 о в а кисели н а;

1 , 1 - диметилетилов et: т ер на Е 1S- Е 1R* , 2S* (2S*, 3R*) 3 3 - Е 3ЕЕЗ- Е Е <1,1-Диметилетокси)карбонилЗамино]-2-хиорокси-4(4-Е2-(2.....пиридинил)етокси]фенил]бутилЗамино]- 2хидрокси.....1- < ф₍енилметил) · προι 1илЗ карбаминова киселина;

1 ,1-диметилетилов естер на Е1S-Е1R*,2S*(2S*,3R*>3З-ЕЗЕ ЕЗ-ЕЕ <1,1-Диметилетокси)карбонилЗамино]-2-хиррокси.....4(4-Е2-(4-морфолинил)-2.....оксо.....етокси3фенилЗбутил]аминоЗ2-хидрокси-1-ίфенилметил)пропилЗ карбаминова киселина;

Е1R* , 2S *· (2S*, 3R*) 3--Ν.....ЕЗ.....ЕЕ (1 , J-Димет илет окси) карбонилЗ

681 < ιΜΐ·ιι юЗ /πκμυι ι >: 6 φοι ιιί ? ι ι и/,3 ομιίι to..! ·2~ ;; ицрокси· 1.....

( фенилме гил) -пропилЗ-№- <2 mo i оксикарбонил' -З-метил.....Lвалинами ц;

1.1- димо ι иле гилов ес м-р па I 1S.....£ 1R ^м , 28* (25* , 3R* <5* ) 3 3 3- £ 3.....£ £ 3- £ < 2 - X идрок си- 2,3 , 3-триметил-1 - оксоБ у т и л) а ми н о ] - 2 - х и g р о к с и - 4 - ф е н и л Б у т и л 3 а м и н о-- 2 - х и g р о к с и 1—(фенилметил)пропил] карбанинова киселина

3—гетрахидрофуранил 1,1 диметилетилов естер на £15(1R* , .25* ι 3R ) З-Е ИминоБис-£ 2-хидрокси-1 - (фенилметил) -

3.1- пропанедилЗ3 бие-£ карбамидна киселина];

1.1- димет-илетилов естер на Е15-£1R*,2S*£2S*,3R* <5*)J 33-£3-£ £3-£(2-Хидрокси-З,3-диметил.....1-оксобутил)аминоЗ--2--х идрок си.....4·- рони лбч тплЗ аминоЗ.....2.....х идр окси-1 (фенилметил) про» 1ил3 карбаминова киселина;

Изомер А на N, N ' --£ ИминоБисЕ ( IS,2R)-2-Хидрокси-1(Фенилметил) -3,1 - пропанедилЗ 3 бис.-- Е 1 -х идрокси-2,2диметилцик/юпентанкар бок с амид 3 ;

1,1 диметилетилсш естер, изомер А наЕ1S-E1R*,25* (25*,3R*)3 3--£3~£ £3-£Е2-Хидрокси~2-(хидроксиметил)-3,3диметил.....1 - оксобутилЗ.....ами» ю.1.....2.....хидрокси-4.....фенилБутил.1 амино-2-хидрокси-1 - ( фенилме т ил) --пропил] кар Баминова киселина; и

2~хидрокси-1,1 --диметилегилов естер, изомер А на £ 15~ £1R*, 25*(25*,3R*)3 3~£3~Е £ 3-£ £ (2,2-Диметил-1х идроксиц и к /т о г ι е н т и л) - к а р Бон и /\ 3 а ми н о 3 - 2 - х и cj р о к с и - 4 - ф е ни л Бу т и л 3 амино.....2.....хидрокси-1-(фенилметил)пропилЗ карбаминова киселина;

и техни фармацевтично приемливи соли.

22. Метод за инхибиране? на H1V ирогеаза при пач.иеМг, като

682 мг? т мут r (..(.· а(.>акт ери .л-ц · · s е. ιΐ,ι ·>., '-it.· κιίομηιιγί чч ι η·.ιι.ι.ο<η 11 приема определено количг.н.. ) ви съединение, като спмена ι orc съединение г.· <. ъг/sat.rio ι ιρ·:· ι енцич I .

23. Методът съгласно претенция 22, х арактеризиращ се с това.

че споменатият пациент допълнително приема и съединение (наведнаж или на дози), като споменатото съединение е подбрано or групата на изброените по-долу съединения: инхиБитори ма HIM проточва, които се различават от тези съгласно претенция 1, н у к л е и д ни и ни б и r о р и н а о б р а т н а

24.

ненуклеидни инхиБитори на tat;

на CDz, при свързване на вируси;

ингег ра за,

Фармаце вти чен с ъстав инхиБитори и нх и битор>и на ри Бону кле— или ft·.'·, и имуномодулатори.

за им;·'.ибиране ма ШМ гц.;г>> еаза, характеризиращ се с товгч, че съдържа ефективно количест во съединение съгласно претенция 1, както и фармацевти чно гιρи емливи

Huci'iit..·/-. и разреди тел съединение, което е е състояние да инхибира HIV гтротеаза, като споменатото с ъ ед и нени е с ъ д ъ р жа с лeg на т а ч а с т

D^a

D^b където А*³ е:

(1) водород;

(2) алкил,;

(3) (4)

R³-—с--- ;

II

Z

R³—S0₂--- ;

(5) (6)

R³—N--S0₂--- ;

R⁴ r³—N—_c -II

683 (7)

R³—S (8)

Z

II —c или (9) R³—-SO —

D и са, независимо и (поспоелно, избрани οι групи c:

формулата:

(CH₂)_p (CH₂)_q където D“ и D^to са свързани съответно с групите CH(R*)~ и -- CH(R^a)~ чрез частта --С (R¹⁰) (OR¹¹)-·, като Е е единична връзка или пептидна верига, съдржаща 1 до 4 аминокиселини, С— краищаιа на кои го са свързани с група та .....N <Е^И)

R¹ и R^a означават, псют cier.no и независимо:

\ ;|.) воснзр оу г, (2) алкил;

(3) алкенил;
(4) ар ял;
(5) метероцикло; или

684 <6) карбоцикло;

R·'-’ и R·⁴ означават, поотцелно и независимо :

(a) водород;

(b) алкил;

(c) арил;

(d) х ет ер ори к ло;

<е) карбоцикло; или (-F) когато R·'³ и R·⁴ са свързани към общ азотен атом, R³⁵и R·⁴ могат, заедно с този азотен атом, да бъдат съединени така, че да образуват хетероциклена пръстемпа система;

R®, R*· и R^z означават, поотделно и независимо;

(a) водород;

(b) алкил;

(c) арил;

(cl) карбоцикло;

(t?) флуоренил;

<·ί ) хетероцикло;

<д) R®, R*⁶* и R“^z могат, поотделно и не зависимо и заедно с: въглеродния атом, към кой го са свързани, да се съединят така, че у л образуват моно....., би и/>.и трици к ле на к ар Боцик лена г >ръ с т е> »на с и с т ома, и/чи моно·, би или трициклена хетероциклена пръстенна сист ема;

(I )) а л к и ни л; или

(.>> алкенил;

R'³ означава:

<а) водород;

ί Ij ) а/лки/.;

(c) R° и R⁹ мигат qa Берат сьецпнЕНИ, :.:. ч-две; към коиго t.a свързани, iara, че qa образуват хегероциклена пръс: генна система; я/\и (d) R° и R ^{1 :|} могат ца Бера ι съединени, заедно с атомите към които са свързани, така, че да ο ί·ρ а з у в а т х е т е ρ ои, и к л е н а г ιρ ъ с. г е нн а с. ис: т ема;

R⁴ и R*”' означават, поотделно и независимо:

(a) водород;

(b) алкил;

< с) алкенил;

id) алкинил;

<е) арил;

(f) хетероцикло;

<д) карбицикло;

<h) R⁴* може да Бъде съединен заедно с: R® така, к е описано по-горе; или (i) R⁴* R⁴’·' могат да Бъдат съединени, заедно с в родния атом, към който са свързани, така, че образуват карБоциклена група;

685.

атоми т е акто съгледа

R‘° означава:

(а) водород; (Ь) алкил; (с) алкенил; (d) алкинил; (е) и ар Бон,и кло; (-f) арил; или (д) R¹’·’ и R¹¹,

мог а г де» оБра зу ва т

686 връзка така, че? да се ι юлучи кето група;

R** означава;

<а> кодорос;;

<. b) з ащм1 ι н а х и д ρ о к с и л ιι а г р ч 11 a;

(c) R“ може да бъде съединен с R® така, както е о писв нο по~г οре; или (d) R¹ * може, заедно с R‘°, да образува връзка така, че да се получи кето група, както е описано по- г оре

Z е кислород или сяра; и р и q са, поотделно и независимо, цели числа от 0 до 4;

както и техни соли.

26. Метод за получаване на халохидрин със следната формула?

Q¹—-Е es (I) (2)

R³

S0₂ (3) so₂ о

R³—S С (4) (5)

687 (6)

R®

R⁵—C--0

Z _JI___ θ >

ИЛИ‘ (7) R³—-SO— и E, Z, R^a, R^s, R·*, R^B, R^A, R^z, R®, R^tj>, R⁴* ’ и R^to ca съгласно дефинираното в претенция 1 , a X,,«i е хрома или брома, -характеризиращ се с. това, че олефин с формулата;

R⁹

I

С— с— сн \ / о

взаимодейства със съединението НОХ^«ж·

27. Методът съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че съдържа и допълнителен етап, при който етап спомена тият халохидрин взаимодейства с основа така, че се получава епоксид със следната формула