BG98041A

BG98041A - Използване на хинони при лечение на рак или спин

Info

Publication number: BG98041A
Application number: BG98041A
Authority: BG
Inventors: Washington AYUKO
Original assignee: Radopath Limited
Priority date: 1991-02-13
Filing date: 1993-08-13
Publication date: 1994-05-27
Also published as: GT199200009A; FI933595A0; GB2254554A; FI933595A7; OA09810A; ZA921037B; HU9302347D0; IN178929B; DZ1559A1; JO1719B1; GB9203084D0; TNSN92015A1; IE920464A1; AU1233992A; EP0499467A3; MY131098A; AP9200356A0; IL100906A; JPH06505231A; HUT65634A

Abstract

За лечение на спин и вирусни инфекции се използвафармацевтичен състав, съдържащ най-малко един хинон, разтворен или диспергиран в течен разредител или носител, при концентрация 10-3 моl/l или по-ниска, за предпочитане 10-18 моl/l. В състава се включва най-малко един хинон, за предпочитане антрахинонов гликозид, най-добре карминова киселина. Хиноните, използвани в състава, са с формула в която r1 е водород, захар, например -с6н1105, хидроксил игрупа с формула в която r5 е -сн2nнас, сн2он, -сн(nн2)соон или -сн2nн2; r2 е метил или -соон; r3е водород, -соон, -nн2 или -sо3х, като х е н, nа или к, и r4 и r6 са еднакви или различни и означават водород или хидроксил, или хинхидрони с формула или тетрахидроксихинони с формула

Description

Настоящото изобретение се отнася за фармацевтичен състав, по-специално за състав, съдържащ най-малко един хиион и за използва· нето му при лечение иа забодявания, по-специално рак и вирусни инфекции.

Традиционните лечения иа рака обикновено включват хирургическа намеса, рентгенотерапия, химиотерапия или комбинация от тези. Докато този лечения често са ефективни за продължаване на живота на пациента или понякога за премахването иа рака, те в същото време причиняват добре известни сериозни странични ефекти. Напоследък се р^евявлепитн за алтернативно лечение на някои видове рак. Една такава методика, имунотерапията“, има да цел да засили естествената способност на имунната система на пациента да се бори срещу рака.

• · · · ·· ·· ··· · ··· ···· » · ~· ··· ·· »· ·· ·· ·ίζ ф

Докато методиките за диагностика и лечение се подобриха значително през поеледайте десетилетия, коефициентът на оцеляване на пациентите показна твърде слабо подобрение, по-специално при тези със сериозни тумори, лекувани с ортодоксални методи. Нещо повече, въпреки че алтернативните методики като ’’имунно терапията” дават надежди, леченията прилагани до този момент могат да помогнат на ограничен брой пациенти. В същото време, те все още причиняват токсични странични ефекти и/или са сложни и скъпи за да се прилагат В моята заявка за патент /1/, публикувана като /2/ и претендираща за приоритет, Inter а11а. от /3/, подадена на 13 февруари 1991» а описания з&явежза използване при лечение или профилактика на тумори или вирусни инфекции при човека и животните формулировка, съдържаща:

/а/ едно нли повече съединения от общата Формула:

X - Р в която Р е трииитрофенил и X е избран от ОН, ΝΗ₂, халоген, сулфо нова група, жарбоксилна група, ОСН^ или заместена или не заместена хидразилна група от формулата^

.. н- N I \

У А в която А е водород или нечифнов електрон на азотния атом, У е водород ида органична група и z е ододаична група, или У и 7- заедно е прилежащия азотен атом образуват азот-съдържащ хетероцикъл; ирн условие, че когато X е заместена или незаместена хидразилна група, както е посочено по-го ре, една от N0₂ групите можа да бъде заместена със ефлфонова група; и /б/ хинон, по избор аитрахинон, който има гликозидаа половина, за предпочитане кармииова киселина.

• е · · • · • · • · • · е ·

Описано и ваяввно там също така а следното, а ммеио:

/А/ За използване врн терапия иа вирусна инфекция при човекоподобните животни формулировка, съдържаща аятрахмнонов гликозид, по избор карминова киселина, разтворен във водна среда при концентрация и рамките от 10~5 до 10“ мела на литър; и /Б/ Използване на антрахинонов глико зид, но избор карминова киселина, при формулировката на медикамент за профилактика или лечение на вирусна инфекция.

* Настоящата Ваявка също така претендира за приоритет пред /3/ и има за цел такъв подход към проблема за лечение на рака, който включва използването иа ниски концентрации на лесно достъпни хиноиови съединения като карминова киселина /самостоятелно или в комбинация/. Описаният и заявен тук за патент предмет е оригиналният предмет на /3/, който няма да бъде заявяван при Патентите предоставяни национално извън горепосочената Международна Заявка /1/. '

Така, изобретението и предмета на настоящата Заявка се основават на изненадващото и ново откритие, че хиноновите съединения са ефикасни вег se. later al Та. като анти-ракови и анти-вирусни агенти, когато се назначават в малки концентрации и по същество независимо от теглото на пациента. Не съществуват и проблемите за токсичността и разходите, свързани с досегашните методики.

Така, един от аспектите на настоящото изобретение е предоставянето на фармацевтичен състав, който състав съдържа най-малко един хипон, разтворен или диспергиран в течен разредител или носител при концентрации от около 10“^ можа/литър или по-ниски.

Докато механизмът или механизмите на противоболестния, например, противотуморен, ефект при използването на ниска концентрация от около 10’³ мола/литър или по-ниска на най-малко един хинон • · • · • · · ·

в настоящото изобретение не са съвсем ясни, смятам, че те могат да включват уговорката на едно или повече от следните:

/а/ свободни радикали, които могат да действат в клетъчната структура яа тялото, например непосредствено цитотоксично действие ва свободни радикали и техните продукти;

/б/ модулация иа имунната сисеема включително, например, индукция ва цитокини; и /в/ въздействие върху достъпа иа кръв, например, достъпа на кръв в тумора.

В състава иа изобретението най-малкото или най-малко един хияо* може да бъде в оксидирана или редуцирана форма и за иредяючитаие е:

Аитрахинонов глико зид, за предпочитаме кармкнова киселина.

Съединение от фодалата:

в която е зодород, захар, <7

където например -С^Н^О^, хидроксил, е -CHpNHAc, -СН₂ОН, -CB/'NH_a/C0₂H

НС или -CH₂NH₂j ₽₂ е метил или -С0₂Н; е водород, -НН₂ или чяо и е водород или хидроксил.

разли

-СО^Х, където X е Я, Ма иди К; и всяко ог ι е същото или • · • ·

5.

Татрахждрохсжхжяов ох формулата:

/111/ или негово производно, като:

.5»5 * 6 *7»8-х®жсахждрожсинафтохинон

111/а/

111/6/

1,2,3»4,5»6_#7,8-октахидроксж автрахжнов • ·

Предпочитаните съединения в рамките на формула /1/, на по-горе, могат да бъдат изолирани от бацилни инсекти и бъдат обобщени както следва:

досочемогат да

Шеллакове киселина > от формулата;

/1У/

Шел лакови кисели пи

1, R = GHgMHAc

B, R = CHgOK

C, R = CH/HHg/COgfl

Е, R = ^СЙ2^НН2

7·

Кермезитова киселина от Формулата: Keraesic acid of the formula:

Carminic acid of the formula:

Карминова киселина ..от формулата:

Me О OH

(VII)

Ceroalbolinic acid of the formula;

Цероалболинова киселина от формулата:

Ме Ο ОЧ

(VIII)

Чет'

(IX)

• · · · • · · ···· ··· • · · · · · ··· • · ♦ · ·· ·· ···· • · · ···· · ·«Λ ··· ·· ·· ·· ··

Така, по принцип, изобретението използва толихидрохсилираих хинони, които са способни на редоксициклнране, а също и да действат посредством един или повече от горепосочените механизми, например, въвеждането и увеличаването на верижна реакция па свободни радикали в тялото-домакин /на заболяването/ при посочените концентрации.

За предпочитане, съставът от изобретението се основава на един или най-малко не. един хиион в качеството щу на единствено активен ингредант, а за предпочитане на най-малко два хинона. Също така; са предпочитане е активните съединения, тоест хиионитв, да присъствуват в най-малко/поне приблизително равни количества.

Изключително предпочитан състав е този, който съдържа кармииова киселина, хинхидрон и/или тетрахидрохинон. По-специално, такъв състав съдържа приблизително еднакви количества карминова киселина, хьихидрон и тетрахидрохинон.

В съставът от настоящото изобретение активното хиноново съединение или съединения трябва да присъствуват в ниски концентрации, ври които се осъществяват по скоро реакции на свободни радикали, а не алкилирещи реакции. Последните могат да се осъществяват при концентрации 10 ~ мела на литър и следователно съставите на изобретението обикновено използват най-малко един хинои при концентрация от около 1С~³ мола на литър или по-ниска. При такава концентрация активният хинон/и/ може да предизвика ендогенни реакции на свободни радикали вътре в животното-домакин /на заболяването/. Такива реакции избирателно убиват клетките, които са ракови или но друг начин заболели, като например вследствие на вирусна атака или атака на други микроби или дори химическа атака, например, антиоксиданти.

• ·

За предпочитане, концентрацията на всеки хинон е от около 10*-⁵ до около 1θ^,δ кола/ литър, по-до бре оти около ю“^ до около Ю“¹^ мола/литър, най-до бре от около 10*6 до около ю¹5 ^л&/ литър.

В състава ва настоящото изобретение разредителят или носителят може да бъде течен разредител или носител, който е Фармацевтично приемлив. Следователно разредителят или носителят може да бъда или да съдържа вода, аолнетилеиглижол, масло, като Фастъненото масло, или течен парафин.

За предпочитане, разредителят или носителят е двойно или тройно дестилирана дейонизирана вода илн пслнетиленгликол, къдее то е необходимо по-бавно освобождаване, докато двойно или тройно дестилираната дейонизирана вода е прелочитанжжн течен разтвор/ суспензия, могат да бъдат използвани също така и други разредите ли/ностиле , като например разтвор на диметихсулфоокис/вода, фастъчено масло, зехтин, раженчуково масло или царевично масло.

Изобретението включва също състав, съдържащ най-махко един хинон разтворен или диспергиран във Фармацевтично приемлива течна среда при концентрация от около 10**^ до около 10“^® мола на литър за използване при лечението или профилактиката на заболяважил при човека и животните.

Такъв състав е както е определено тук и всички посочени състави могат да бъдат назначавани през устата или вътрешно, тоест подкожно или мускулно. Обикновено, съединенията могат да бъдат използвани при дозировъчен режим от около 10*^ моха/кг живо тегло до около 10“’6 мола на килограм живо тегло, въпреки че, както бе посочено по-горе, тикнато въздействие е практически независимо от теглото. За предпочитане, състав за приемане през устата ще • · ··· ···· ··· • · · · · ·· ·· « « ··

10.

кма концентрация за всеки хиион от около 1С -до около 10 мола/литър. Алтернативно, когато приложението е посредством вкарване на състава подкожно или мускулно, всеки хиион за предно чи-0 -15 тени има по-ниска концентрация, обикновено от около 10 ⁷ до 10 ' мола/литър.

Съставите от настоящото изобретение са изключително полезни ва лечението да рак и вирусни инжекции като СПИН. Обаче, те могат да бъдат използвани също така за лечение на бактериални и гъбички инфекции, както н ва лечение яа метаболични ни дегенеративни заболявалия . Всъщност, винаги когато има нарушение на клетъчната функция, причинена от противоокислителен дисбаланс вътре в клетката, тогава съставите от настоящото изобретение могат да помогнат за коригирането на тоди дисбаланс. Така, проявите на заболяването на макро-ниво, причинени от дисбаланса на мнкро-ниво се поставят под контрол и евентуално се елиминират чрез възстановяване иа баланса между противоокислителни/окислителии функии да клетъчното ниво.

'—· Съставът от настоящото изобретение можо да бъде фармацевтична или ветеринарна формулировка и може да бъде използван за получаването иа медикамент за лечение иа човек или животни.

От значение е, че ся установи, че карминовата киселина проявява противо-раково въздействие, когато се използва самостоятелно при ниски моларни концентрации, съгласно настоящото изобретение. Така, един важен аспект на изобретението & използването да карминова киселина и нейните производни при получаването на лекарство за профилактика или лечение на рака или вирусна инфекция. Такива производни имат следната обща формула:

• · · · · ·

в която Re СООН /тоест, карминова киселина/ или някоя друга органична или неорганична група, като №₂» /К, Н» Ка/» и

С-гликозида а която м да е захар. Също така, аитрахиноиа може по набор да бъде бензохинои /единичен пръстен/ или нафтохиио /двоен пръстен/.

Без да бъдат свързвани с някакъв конкретен механизъм се смята, че съединенията, споменати във връзка е горната функция чрез стартирането и увеличаването на механизма на свободните радикали, по този начин произвеждат активни химични видови, които избирателно атакуват ненормалните клетВчяи структури. В Д/ са описани възможните механизми на свободните радикали във връзка с известните биологични въздействия на хлнок-сьдържащн анти-ракови лекарства. Предполага се, че тези лекарства могат да породят зависими от кислорд свободни радикали като перокис или хидроксилни радикали. В настоящото изобретение е възможно горепосочените съединения да служат за катализатор ва редокс-рециклиращс механизъм, който непрекъснато поражда свободни радикали като перокиси. Свободните радикали или техните странични продукти могат да дейвтвуват селективно при разрушаването на раковите клетки или последствия та от вирусите и други подобни. Алтернативно, един клк повече от останалите механизми, посочени по-горе, могат да бъдат също така важни или доминиращи.

12.

Карминевата киселина са използва лабораторно за потъмнянане на нуклеинови киселини и, което е интерсно, въздействието й върху VNA се препятствува от, Inter alia. акцепторите за свободни радикали /5/.

Типична единична доза от състава от настоящото изобретени· в разтвор иля суспензия о за предпочитане то коло 2 ywls. Обаче, могат де, бъдат употребявани и ,з рамките на от около 2.0 до около 5.0 уч,Ь , което е особено /доено, когато съставът се назначава чрез инжектиране. От друга страна, когато състават се приема през увтата, за да се направи дозата годна за пиене до около ЮОумлз· се използва разредител, приемлив sa приемане през устата като, например, вода.

Тези дози могат очевидно да бъдат значително независими от живото тегло на жизотнотс-домакин /на болестта/ и обикновено назначаването, например чрез инжектиране, е около три пъти седмично, което кри рака продължава докато туморът изчезне. След което може да последва поддържаща доза, приемана през устата до примерно, четири пъти дневно.

Съгласно друга характеристика на настоящото изобретение, ефикасността на предполагаемия механизъм от верижната реакция ва свободните радикали може да. бъде увеличена посредством назначаване ва желязо или всеки друг преходен метал, по-специално мед. Друг полезен катализатор за механизма на свободните радикали е /ниска концентрация/ нолиненаситена мастна киселина, която свободна карбояова киселина с дълга верига, обикновено откривана в липидите.

По принцип, карминова киселина и т.н. в терапевтично-ефективни концентрации, както е описано тук, стимулират имунната система. Нещо повече, карминовата киселина и други хинони могат да се използват при посочените концентрации наред със съединение, както е определено в /1/, а име но:

едио или повече съединения с обща формула:

X - Р в която Р е тринитрофенил и X е избран от ОИ, КН₂, халоген, сулфонова група, карбоксллна група, ОСН_Х или заместена или незаместена хидразилна група от Формулата:

2- ц - τι У А в която А е водород или нечивтов електрон на азотния атом, У е водород или органична група и Λ е органична група, или У и У заедно с прилежащия азотни атом от азот-съдъркац хетероцикъл;

ори условие, че когато X с заие стеааили не заместена хидразилна група, както е казано по-горе, е дка от NOg групите може да бъде заместена от сулфонова група, всяка при концентрация от около 10**^ пола/литър или по-ниска.

Състави, съгласно настоящото изобретение и тяхпата употреба це бъдат описани чрез илюстративни примери посредством следните спе циди чии Ирине ри.

.......1

Състав за употреба пр« лечението на СПИН се получава съгласно следната Формулировка:

Кармииова киселина

Двойно дестилирана, деЙонизирана вода, балнс, при който концентрацията е ΐθ“θ мода/литър.

ПЕИБО

В едно експериментално изследване, на ед»тридесет и седем годишен мъх е поставеха диагноза, че е Н1У положителен чрез стандартния тест EL1SA. при първия преглед през ноември 1990 годяха пациентът има млечница в устната кухина, много остър херпес зостер на левия лицев нерв засягащ лявата орбитална област, твърда двустранни лимфни възли на шията и увеличена черен дроб и далак. След това, пациентът беие обработен с карминова киселина в състав, съгласно Пример 1, даван посредством подкожни инжекции. В течение на пет дни пациентът получава. една 1,0 мл инжекция и» ден. След жест дни се повтар. подобен петдневен курс /по една инжекция на ден в течение на пет дни/. След четвъртия курс /20 инжек! цнк/ пациентът е в добро общо състояние, не з вече анемичен, а млечните в устната кухина, шийиитн лимони възли в инфекцията от херпес зостер са изчистени. Далакът и черният дроб са нормални и пациентът е наддал ва тегло. Недо повече, белите кръвни телца ва пациента АВС/ са се увеличили от 2,000 клетки/мм^ до 12,400 клетки/мм^, заедно със съответно увеличаване на хемоглобина /ВЬ/ от 11.8 до 14.7 грама на децилитър.

ПРИМЕР 3

Състав за употреба при лечение на рак се получава съгласно следната форму лиро вка: Карминова киселина Тройно дестилирана, деиодивирана вода баланс, при който концентрацията е 10 ^у мола/литър.

Р583 миши лимфатични клетки се отглеждат в BOFI мишка. Подкожно се слага една инжекция от 3 мл от формулировката, посочена в Пример J. След шестмесечен период мишката е все още жива.

• ···---’ ·«· ·· ·· i5.

ets

АБ, 36 годишна домакиня се чувства добре до авгудт 1991> когато забелязва узелачаване на лимйе.я възел на врата си, свързан е вътрешнсхоремни маси. Клиничните изследвания по това време подтвърждават общо увеличаване на лимфните възли и увеличен далак и черен дроб. Далакът и черният дроб са съответно 6 см и 4 см под ребрената област. Резултатите от хистологичното изследване и СТ сканирането иотвърмдават диагнозата за ниска стенен лимфома, включваща лимфовъзли, далак, черен дроб и костен мозък. Тя отказва палиативната хемотеракия. След това й се назначава комбинация от карминова киселина, хинхндрон и тетрахидроксихинон. Във формулировката трите лекарства се смесват в еднакви uponopfe ции в стерилна дестилирана де йонизирана вода при концентрация от 10*^G И. Тя получава 2 uSs от тази формулировка посредством подкожни инжекции с помощта на чиста, стерилна стъклена спринцовка в първия, третия, петия и седмия ден. След това тя е поставена на поддържаща терапия посредством приемане /на лекарството/ през устата на същата Формулировка в продължение на три месеца. По време на оралната терапия тя взема 10G ДОз от горепосочената формулировка четири пъти на ден на праден стомах. Тя реагира незабавно и е края на третия месец от лечението тя е в пълна клинична ремисип. По времето на написване на този материал /февруари ¹992/ тя все още е в добро здравословно състояние.

ПРИМЕР 6

Г.Дж. шестдесет и пет годишна жена с прогресивна метастааа на злокачествена мелакома, обхващаща дясната чолйстна кост и синусите и мнсгобройни кожни участъци е подложена на режима, описан в Пример 5 по-горе, на 22 декември 1991 година, след като • приложено безуспешно радагенрверапня и химична терапия. По времето, когато се подготвяше този материал, жест седмици след началото на лечението, тя вече показвал® забележителна реакция към лечението. Всичките много бройни поразени участъци по периферията на моката бяха напълно изчезнали /най-големият бе 4.5 на 4.5 ск/, а забляването на синусите ..започна да претъ^ц^ва щев^оза и да се преодолява от организма. ГЩдпухването и зачервяването бяха напълно иачоднали. Тя продължава постоянно да се поде оряза.

пжщо

РБ, четиридесет и тест годишна жена с метаставя на рак на цервикса стадий 4 има напреднало заболяване таза, включващо левия бъбрек и етерични отлагания на лумбалния гръбначен прешлен. Тя е подложена на режима, описан в Пример 5 яа 22 декември 1991. Шест седмици след началото не лечението се установява, че тя вече няма болки и туморът в цервикса е два пъти по-малък. Тя продължава да co подобрява.

sphw е

ВУ, двадесет иседем годишна жена има поставена през 1989 година диагноза СПИН, потвърдена от стандартния тест ЕШ>А. Състоянието и на 10 октомври 1991 година е постоянна температура, хронична диария, кашлица, остра млечница в устната кухина, силна загуба на тегло. Клиничният преглед установява силно вложено здравословно състояние, включвано остра анемия и общо увеличаване на лимфните възли. Кървящи рани з устата. Кръвният тест по това време потвърди анемията, Hb 6.5 /'пормалнито граници са 14.5 до 1 ?.5О и малък брой бели кръвни клетки:Л,ВС/ 2900 /нормалните граници са 4.500 до 5,80и/мм-^/. Тя е подложена на режима, описан

в Пример 5 иа 12 октомври 1991. При направения преглед осем седмици по-късно се установи че всички симптонп на заболяване са изчезнали и тя е наддала на тегло. Фсс още иа слаба анемия, но няма увеличени лимфни възли и никакви рани з устата. Нейният хемоглобин е

а белите кръвни клетки

481Ю/шР. Тя продължава постоянно да се до до брава.

Докато настоящото изобретение се описва отчасти посредством споменаване на различни предночитака изпълнения, то тези, които са специалисттм в областта ще разберат, че могат да бъдат направени различни модификации, замествания, пропуски и промени в рамките ка дука и обхвата па настоящото кзобротедие, както е опре делено от патентните дротонкин по долу.

Claims

1. Фармацевтичен състав, кайто състав съдържа най-малко едаи хинои, разтворен или диспергираи в течен равредитер или носител при концентрация от около 10*^ мола/литър или по-ниски.

2· Състав, съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, «е най-малкото или най-малко едни хинои е: аитрахииоиов глмкозид;

съединение от фоя<улата:

в която Kj е водород, захар, например -С^Н^О^, хидроксил,

Ή У в коЯто ₽₅ . -ch₂nha<, -сн₂он, -сн/мн₂/со₂и или -СН₂МН₂; е метил или -СО^Н, ® водород» -С0₂Н, -№₂ ^мли-50^Х, където X е В, На или Kj и всяко от 5^ и е същото или различно и е водород или хидроксил.

3. Състав, съгласно Претенция 2, характеризиращ се с това, че най-малкото иля най-малко един хинон е:

карминова киселина;

аеллакова киселина А, В, С, 0 или Е, кермезитова киселина, цероалболииова киселина, еритролакцин или деоксиервтролакцин;

хинхидрои от формулата: