BG98454A

BG98454A - Имидазолилалкенови киселини

Info

Publication number: BG98454A
Application number: BG98454A
Authority: BG
Inventors: Richard Keenan; Joseph Weinstock
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1994-02-11
Publication date: 1995-02-28
Also published as: FI940642A0; AU667824B2; PT100779A; EP0641203B1; ATE226073T1; PL177234B1; SK281252B6; HK1012246A1; MA22626A1; AP526A; JPH07500579A; HU9400413D0; MX9204737A; OA09884A; CA2115170C; NO940476L; US5185351A; HUT70157A; IL102813A0; DE69232817D1

Abstract

Ангиотензин ii рецепторните антагонисти, представляващи имидазолилалкенови киселини, се използват при регулиране на хипертензия и при лечение на конжестивно сърдечно увреждане, бъбречно увреждане и глаукома. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, включващи тези антагонисти, и до методиза употреба на съединенията за продуциране на ангиотензин ii рецепторен антагонизъм при бозайници.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови имидазолил-алкено ги киселини, които са ангиотензин II рецепторни антагонисти и са полезни при регулиране на свръхнапрежение, предизвикано или усили от ангиотензин II и при лекуването на конжестивно / свързано е нахлуване на кръв/ поражение на сърцето, бъбречно увреждане и глаукома. Това изобретение се отнася щъщо до фармацевтични състав* които съдържат тези съединения и до методи за използване на тези съединения като антагонисти на ангеотензии II, като антихипертен— зивни средства и като средства за лечение на конжестивно сърдечно увреждане, бъбречно увреждане и глаукохма.

НИВО НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Класът на пептидния просорен хормон, известен като ангио— тензии е отговорен за едно вазопресорно действие, което се намеси в етиологията на хипертензията /свръхнапрежението/ при човека. Неподходящата активност на ренини -ангиотензиновата система изглежда е ключовият елемент при основната хипертензия, конжестивното сърдечно увреждане и при някои форми на бъбречни заболявания

-2Освен директното въздействие върху артериите и артериолите, ангиотензин II / All / известен като един от най—мощните ендогенни съдосвиващи средства, проявява и свойството да стимулира освобождаването на алдоетероя ет бъбречната кора.Следователно, системата рейиж-.-ангиотензин, по сжлата на своето участие в контролирането на преработването на натрия от бъбреците, играе важна роля при сърдечносъдовата хемеостаза.

Било е доказано, че прекъсването на системата бъбрекангиотензин е превръщащи ензимни инхибитори, такива като капро— прил е от полза при клиничното лечение на хипертензия и конжестивно сърдечно увреждане / Abrawij , VV.B.,h сътрудници,/1984/, Federation Proc·,-43 1314/.Най-ηрекият път към инхибиране иа системата ренжж:-ангиотензин може да блокира действието на All при рецептора .Пе неоспорими доказателства се счита, че All също така допринася аа свиването на кръвоиооните съдове на бъбрека и за задържането на натрия, което е характеристика за редица разстройства, такива като сърдечно увреждане, цироза и усложнени, при бременност / Hollenberg , М.К., /1984/, J, Саг^«о7а.$ .

РКагмасol., 6, 5 176/. В допълнение, направените напоследък изследвания при животни дават да се предположи, че инхибирането на системата . ренин -ангиотензин може да бъде благоприятно при колебание или забавяне на развитието на хронично бъбречно увреждане / AnJerion, S. и сътрудници, /1985/, J. CI/п. InVeSt., 76, 612/. Също така, в един патент напоследък / Патентна заявка на Т)жна Африка !₽ 87/01,653 / претендира, че All антагонистите са полезни като средства за намаляване ж контролиране на повишен налягане в окото, по-специално глаукома, при бозайници.

Съединенията на настоящото изобретение инхибират, блокира и имат антагонистично действие спрямо действието на хормона All

-3к следозателяо са полезни при регулиране и смекчаване на предизвиканата от ангиотеизин хипертензия, конжеетивно сърдечно увреждане, бъбречно увреждане и други разстройства, дължащи се на действието на All. Когато съединенията на това изобретение се прилагат иа бозайници, повишеното кръвно налягане, дължащ© се на All се намалява и другж прояви, базирани на XXI посредничестх то на All се свеждат до минимум и се контролират.Очаква се също така, че съединенията на това изобретение проявяват диуретична активност.

Оценяването на значението от блокиране и инхибиране на действието на All стимулира усилията на изследователите да синтезират антагонисти на All.Следващото по-нататък описание разкрива имидаз©лови производни, които са описани че притежават активност, която блокира All и са полезни като хипотензивни средства.

F-arnxaVVa. ж сътрудници, Патент на САЩ 4,340,598 описват имидазол-б-ил-оцетни киселини ж имидазел-5-ил-пропанови киселия Специфично, описани са 1-беизил-2-и.-бутил-5-хлоримидазол-4— оцетна киселина ж 1-бензил-2-фенил-5-хл©римидазел-4-пропанова киселина.

РигикаУУа и сътрудници, Патент на САЩ 4,355,040 описват зачестени производни на имидазол-5-оцетна киселина.Специално описаното съединение е 1-/2-хлорбензил/-2-н.-бутил-4-хлоркмидазол-5-ецетна киселина.

Carini н сътрудници, в ЕР 253,310 описват някои имидаз®лилпропеновж киселини.Описаните в този патент две междинни съединения са етил 3-/1-/4-нитробензил/-2-бутил-4-хлоримидазол-5-ил/пропеноат ж етжл 3-/2-бутил-4-хлор—1-/4-аминобеязил/ имидаз ол-5-ил/проп ен оат.

Warein в РСТ /ЕР 36/00297 описва като междинни съеди

-4нения някои имидазолилпропеноатнн съединения.На стр. 62, Формула /СХ/ е етил 3-/1-/4-флуорфенил/-4-изопропил-2-фенил-1Н-имидазол-5-ил/-2— пропеноат.

ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съединенията на настоящото изобретение, които еа средства за блокиране рецепторите на ангиотензин II са: /Е/-3-/2-я.-бутил-1-//4-карбоксинафт-1-ил/метмл/-1Н-имидазол-5— -ил/-2-/2-тженил/метил-2-пропенова киселина и

Етилов естер на /Е/-3-/2-я..-бутил—1—//4-карбоксияафт—1-ил/метил/—1Н-жмидазол-5-ил/-2-/2-тиекил/метнл-2-пропенова киселина ·, или техните фармакологично-поносими соли, н

Метансулфомат на /Е/-3-/2-н.-бутил-1-//4—карбоксифемил/метил/-1Ήимждаз ол-5-жл/-£-/2-тиенил/метил-2-пропенова кис елина.

Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи фармацевтичен носител и ефективно количество от посочен? то по-горе съединение.

В обхвата иа настоящето изобретение са включват също така и методи за антагонизиране на ангиотензин II- рецепторите, който включва приложение към обект, който се нуждае от това, иа ефективно количество от посочено по-горе съединение.В това изобретение се включват също така и методи за лечение на свръхнапрежение /хипертензия/, конжеетивно сърдечно увреждане, глаукома и бъбречш увреждане, чрез прилагане яа тези съединения.

Съединенията на това изобретение се получават по методи, които са описани тук и са илюстрирани с примерите.Реагиращите вещества, защитните групи и функционалността по отношение на имидазола и другите части яа молекулата трябва да бъдат в съответствие с предложените химически трансформации.Етапите на синтез трябва да бъдат съвместими с функционалните групи и защитните

-5— групи върху имидазола и другите части на молекулата.

Изходният материал, 2-н.-бутилямидазол, е известен в практиката / J. Ог^. Chevn. 45:4038, 1980/ или се синтезира чрез познати методи. Например, имидазол се превръща в 2-в.-бутиличидае зол чрез взаимодействие на имидазол с триетилортоформиат и р-толу олсулфонова киселина, за да се получи 1-диетоксиортоамид имидазол и след това се обработва с н-бутиллитий до получаване на 2—литиев производно на ортоамида и се алкилира е н.-бутилйодид в подходящ разтворител, такъв като тетрахидрофуран / ТН₽/.

1-заместеният нафтил или бензилната група се включват в 2-н.-бутилимидазол чрез познати процедури, например чрез взаимодействие със заместен нафтил или бензилхалид, мезилат или ацетат, такива като 2-хлорбеязилбоомид или 4-карбометоксибензилбромид, в присъствието на подходящ разтворител, като например диметилформамид /ДИФ/, в присъствието на подходящ киселинен акцептор, като например натриев алкилат, калиев или натриев карбонат или метален хидрид,, за предпочитане натриев хидрид при реакционна температура около 25®С до около 100°С, за предпочитане при около 50°С«Полученият 1-заместен-нафтил или бензил-2-н.-бутилимидазол се хидрокси**· метилира в 5-та позиция, например чрез взаимодействие с формалден хид в присъствието на натриев ацетат в оцетна киселина, за да се осигур5^т^-заместения-нафтил или бензил-2-н.-бутил-5-хидроксиметих имидазоловите междинни съединения.

Алтернативно, полученият по-горе 5-хидроксиметилимидазолоЕ междинни съединения се получават чрез взаимодействие на имидомии етер, като например валерамидинметилов етер, с дихидроксиацетон в течен амоняк под налягане, за да се получи 2-н-буткл-5-хидрокс1 метжлимидазол. Това междинно съединение взаимодействуза с оцетен анхидрид и се получава 1-ацетил-5-ацетоксиметил-2-н-бутилимидазод. Диацетатното междинно съединение е N-алкилираяо, например като с

-6използува 2-хлорбензилтрифлат или 4-карбометоксибензилтрифлат, а получения 1-заместен-2-н-бутил-5-ацетоксиметил-имидазол се обработва с воден разтвор на основа, като например 10 % разтвор на натриева основа, за да се получат 5-хидроксиметилимидазоловите междинни съединения, описани по-горе.

Хидроксиметилната. група, на описаната по-горе и получена междинно съединение се окислява до алдефлдна чрез обработване с подходящ реагент, като например хромна киселина-силикагел в; безводен тетрахидрофуран или за предпочитане, с активиран мангано двуокис, в присъствието на подходящ разтворител, такъв като бензол или толуол или за предпочитане метиленхлорид, при температура около 25*С до около 140°С, за предпочитане при около 25®С. Имидазол-5-карбоксалдехидите взаимодействуват с подходящ фосфонат като например триметил-3-/2-тиенил/-2-фосфонопроприонат.Фосфона— тите се получават например от триалкилфосфоноацетати чрез алкилиране с подходящ халид, мезилат или ацетат, в присъствието на подходяща основа, такава като натриев хидрид, в подходящ разтворител, за предпочитане глим / glyiwa / при температура на реакционната смес около 25®С до около 110^оС, за предпочитане около 55°С, за да се осигури подходящия фосфонат.Реакцията на имидазол-5-карб ксалдехидите с фосронатите ее осъществява в присъствието на подходяща основа, като например метален алкохолат, литиев хмдрид или за предпочитане натриев хидрид, в подходящ разтворител, като например етанол, метанол, етер, диоксан, тетрахидрофуран или за предпочитане глим, при температура на реакционната смес около Ю°С до около 50®С, за предпочитане около 25®С, за да се осигури една варираща смес на транс и цис, например /е/ и / / /, 1заместежи-2-н.-бутил-5-СН=С // 2-тиенил/метил/-/С00алкил/-имидазо ли. Тези изомери се разделят лесно чрез хроматография върху силик

-7— гел в подходяща разтзорителна система, за предпочитане хексан з етилацетатни омеси.Естерите се хидролизират до съответните киселинни съединения, като се използува основа, такава като калиева основа, литиева основе или натриева основа, в подходяща разтворителна система, като например воден разтвор на алкохоли или диглим Алтернативно, 1-замеотени-2-н.бутилимидазол-5-карбоксалдехиди се получават чрез следващата процедура.Започва се с взаимодействие на 2-н.бутилимидазел-5-карбексалдехиди с Τϊ-алкдлиращ защитен реагент, такъв като хлорметилпивалат / РОМ-CI /, в присъс «* внето на основа, като например кариев карбонат, з подходящ разтзорител, такъв като например диметилформамид, при температура около 20°С до около 50°С, за предпочитане при около 25°С, за да. се получи N-алкилиране / например Р(Ж-деривация/ по отношение на последния несвободея азотен атом на имидазоловото ядро.

1-заместена-нафтилна група или -бензилна група се включва, в имидазола чрез N-алкилиране на полученият по-горе анхидрид с халометилбензелови съединения, такива като метил 4-бромметилбен— зоат или 4-бро?<метилнафталин-1-карбоксилат, при температура около 80*С до около 125®С, за предпочитане около 1ОО°С. Защитната група *·· върху З-азота на имидазоловия пръстен се отстранява чрез хидролиза с основа, например като се използува двойно-фазова смес на етилацетат и воден разтвор на натриев карбонат, за да се получат 1-заместени-н.-бутилимидазол—5-карбоксалдехидни съединения.Съединенията на това изобретение могат да се получат от тези 5-карбокс алдехидни съединения чрез описаните по-горе методи.

Алтернативно, 2-н.-бутилимидазоловите изходни материали зваимодействуват с три.метилсилилетоксиметил / 5 Ш/ хлорид до получаване на 1-/триметилсилил/-етоксиметил-2-н.-бутилимидазол. Реакцията се извършва например в присъствието на натриев хидрид за» —<3— в разтворител, такъв като диметилформамид. Производните 5-трибутг. тин се получават чрез литииране, например е бутиллитий з подходящ разтворител, за предпочитане диетилетер, след което се извършва обработване на литиоимидазоловото производно с трибутилтинхалогенид, за предпочитане ΣΧ три-н.-бутилтинхлорид, при температура около —10^ftC д© около 35°С, за предпочитане около 25°С. 1_- $Ш—2-н.-бутил-5-трибути.атинимидазолът се спряга, с , р -ненаситен киселинен естер, имащ отцепваща се група върху β- позицията, като например халогенид или трифлуорметжжсулфонилокси група, напр: MepBrC3P^=C//2—тиенил/метил/ /СООалкил/ в. присъствието на фосфжнов лиганда, като например бис/дифенилфосфино/продан или трифенилфосфин и паладиево /II/ съединение или за предпочитане тетракие /трифеннлфосфин/ паладий/0/, със илн без основа, такава като трибутиламии, при температура окфл© 50°С до около 1.50°С,_; за предпочитане при ©коло 120°С. Както /Е/, така и / 7 / олефиновите изомери се получават посредством тази процедура и из©мерните естери се разделят лесно чрез хроматография върху силикагел.

1— 5Ж групата от /Е/ и / Z / изомерите се хидролизира с киселина, например воден разтвор на солна киселината подходящ алкохолен разтворител, такъв като метанол или етанол и 1-незаместемите имидазолови производни се превръщат до 1—т..-бутоксикарбоннл /т.-ВОС/ имидазоли с ди-т.-бутилдикарбонат / Heppe— Seylor*-f Р/\У$1о1· Chewi. ,/1976/, 357, 165$/. т.-ВОС естерите се алкилират и хидролизират например с 2-хлорбензилтрифлат или е 4-карбометоке бензилтрифлат, в присъствието на подходяща основа, за предпочитан диизопропилетиламии, в подходящ разтворител, за предпочитане метиленхлорид, за да се получат 1гзаместени-имидаз©лози произведи /естери/. /Е/ и / 2 / изомерите се хидролизират до /Е/ и / 2 / киселини чрез описания по-горе метод.

-9Съединенията на това изобретение се получават също така чрез следната процедура. 1-заместени-2-н.-бутил-имидазол-5-карбокс алдехидите, получени както е описано по—горе, ззаимодействува^гсъс заместено полукиселинно, полуестерно производно на чалонат, такова като етил 2-карбокси-3-/2—тиенил/пропионат, в присъствието на основа, такава кат© пиперидин, в подходящ разтворител, такъв като толуол, при температура около 80®С до около 110®С, за предпочитане при около 100*0.. Получените 1-заместени-2-н.-бутил—5— -СН=С/Ф^/СООалкялимидазоли се хидролизират до съответните съединения на настоящото изобретение чрез алкална хидролиза, както е описано п©-горе.

Алтернативно, съединенията ма това изобретение се получава както следва. 1-заместените-2-н-буткл-1-имидазел-5-карбоксалдехид получени както е описано по—горе се обработват с литиево производ но на заместен етил или метилов естер.Тези литиопроизводни ее получават от реакцията на литиев диизопропиламжд > подходящ разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран, е киселинен естер, такъв кат© Ж00С-СН2-СН2-/2-тиеяил/, за да се образуват с£ -литиопроизводни при температура около —78°C до около —1О°С, за предпочз тане при около —78®С, конто след това се обработват с ичидазолкарбокеалдехид.Междинната β -хидрокси група на имидазоловия естер се превръща до мезилат или ацетат и мезилатът, яли за предп читане ацетатът се нагрява в подходящ разтворител, такъв като толуол с един до два еквивалента 1,8-диазобицикло /5.4.0/ ундек— -7-ен, при температура около 50 до около 1Ю°С, за предпочитане при около 80°С, за да се получат естери на 3—/имидазол-5-ил/-2/2-тиеннл/метил-2-пропенова киселина, /е/ изомерът е преобладава щият олефинов изомер.Киселините се получават от естерите чрез описания по-горе метод.

Съединенията иа настоящото изебретен«е, в които заместите

-10лят в 1-ва позиция на имидазоловия пръстен е заместен с карбокси ее получават от съединенията, в които тази група е заместена с COgC^-C^ алкил, като се използува алкална хидролиза, като например воден разтвор на натриева или калиева основа в метанол или етанол или като се използува киселинна хидролиза, такава като воден разтвор на солна киселина.

Фармацевтично- приемливите, киселинно-адиционни соли на съединенията с формула /I/ се получават с подходящи органични или неорганични киселини посредством познати в практиката методи. Например, основата взаимодействува с подходяща органична или неорганична киселина в смесващ се с вода разтворител, такъв като етанол, като солта се изолира чрез отстраняване на разтворителя или в смесващ се с вода разтворител, когато киселината е разтворима в него, като например етилов етер или хлороформ, при което желаната сол се отделя директно или се изолира чрез отстраняване на разтворителя. Примера на подходящи киселини са малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, памоена, сукцинова, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, тартарова, салицилова, лимонена, глюконова, аспартинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензолсулфонова, солна, бромоводородна, сярна, циклохексх сулфаминова, фосфорна и азотна киселина.

Фармацевтично-приемливите, присъединителни с основи соли θ на съединенията с формула /I/, з които В е Н се получават чрез познати методи от органични ихх неорганични основи, включващи нетоксични алкалометални х алкалвяемни метални основи, например кал ци«» литиЯ®^анатри!ва и калиева основа ж нетоксични органични основи, такива като триетиламин, бутиламин, пжперазин, меглумин, холим, диетаноламин и трометамин.

Антагонистичната активност на съединенията с рормула /I/ спрямо ангиотензин ^тт се изследва чрез ин виво и ин витро методи. Ик витро антагонистичната активност се определя чрез способността

125 на съединенията да заставят I-ангиотензин II да се свърже към васкуларнита/кръвоносните/ ангиотензин II рецептори и чрез тяхната способност да антагонизират свизащата реакция спрямо ангиотензин II в изолирана аорта от заек. Ин виво активността се оценява чрез> ефикастността на съединенията да инхибират пресорнаа реакция спрямо ексогенен ангиотензин II при плъхове в съзнание

и да понижават кръвното наляган· при модел на плъх с ренин-завмсима хипертензия.

Свързване

Опитът на радцолигандно свързваме е една модификация на метод, описан преди това подробно / GanJer и сътрудници, Cire. ®е$ . 47:278, 1980/.Една определена част от мезентериални артери1

125 на плъх се инкубира в Трие буфер с 80 pH на I-ангиотензин II със или без. ангиотензин II антагонисти за 1 час при температура 25®С. Инкубирането завършва с бързо филтруване и уловеният

125 рецепторно свързан 1« ангиотензин II върху филтъра се определя количествено е гама-брояч.Активността на ангиотензин II антагонис тите ее изразява като 1Сзд, коете представлява концентрацията на антагониста, необходима да измести 50 % от общият специфично свързан ангиотензин II.. Примери на £

на съединенията на из.

бретенкето / Е изомери/ включват от около 0.1 нМ до около 30 мМ.

Аорта

Способността -а съединенията да антагонизират свиването н съдоветеу предизвиквано от ангиотензин II се изследва при аорта от заех. Нарязват се кръгови сегменти от гръдната аорта на заек и се суспендират в баня за органи, съдържаща солен физиологичен

-12разтвор,Кръговите сег?денти се монтират върху метални държатели и се прикрепват към преобразуватели за силово изместване, които с« свързани към регистриращ уред. Кумулиранжте криви на реакцията в резултат от концентрацията спрямо ангиотензин II се получават при отсъствие на антагонист или 30 минути след инкубация е антагонист .Дисоциационните константи /К-θ/ на антагониста се изчисляват чрез метод на съотношението на дозата, като се използуват средните ефективни концентрации .Примери на Kg на съединенията, на изобретението / £ мзомерж/ включват ©т около 0^,1 нМ до около 0.50 нМ.

Инхибицжя на пресорна реакция към ангиотензин II при плъхове а съзнание.

Подготвят се плъхове с бедрени артериални и венозни катетр и със стомашна тръбичка / Qellai и сътрудници, Kidney Ιπϊ-. 15:419 1979/. Два до три дена след операцията, плъховете се поставят в ограничител и кръвното налягане се следи от артериалния катетер с преобразувател за налягане и се отчита върху полиграф.Промяната в средното артериално налягане в отговор на. венозно инжектиране иа 250 мг/кг ангиотензин II се сравнява и в различни периоди от време преди и след ттргд ожени ето на съединенията венозно или орално при дози 0.1 до 300 мг/кг. Дозата от съединението, необходима за да предизвика 50 инхибиция на контролната реакция към ангиотензин II / ΙΟ^θ/ се използва за определяне на активността на съединенията.

Антихипертензижна активност,

Антихипертензивната активност иа съединенията се измерва посредством тяхната способност да понижат средното артериално налягане при плъхове в съзнание, които са поставени в състояние на ренин-зависима хипертензия чрез свързване на артерията иа t

левия бъбрек / Canoiano и сътрудници, J. Pharmacol. Ехр.Т^ег.

-13208:310, 1979/. Подготвят се плъхове чрез свързване на бъбречна артерия с катетхри, както е описано по-горе.Седем до осем дни след свързване на бъбречните артерии се отчита нивото на ренина в плазмата и плъховете в съзнание се поставят в ограничителни съоръ жения, където средното артериално налягане се отчита непрекъснатс преди и след прилагане на съединенията венозно или орално.Дозата на съединението, необходима за да предизвика средно артериално налягане 30 мм /IC^q/ се използва за установяване на активнос та.

Ефекта от понижаване на вътрешно-очното налягане, използвах в това.изобретение може да бъде измерен чрез процедурата, еписанх от VVaSfcin^ и сътрудници, J. Ocalar PAarmacoI., 1/2/ : 161168 / 1985/.

Съединенията на настоящото изобретение се включват в удобн] за приложение дозирани форми, такива като препарати за инжектирах или за орално активни съединения, капсули или таблетки.Използват се твърди или течни фармацевтични носители.Твърди носители оа нишесте, лактоза, дихидрат на калциев сулфат, терра алба, захароза, талк, желатин, агар, пектин, акация, магнезиев стеарат и стеаринова киселина.Течни носители са сироп, фастъчено масло, маслинен· масло, солен разтвор и вода«Подобно, носителите к разредителите могат да ад включват всякакъв материал с удължен период на освобождаване, такива като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат самостоятелно или с вооък.Количеството на твърдите носители варира широко, но за предпочитане ще бъде от около 25 мг д® около 1 грам дозирана единица. Когато се изпвлзув течен носител, препаратът ще бъде във формата на сироп, елексир, емулсия, мека желатинова капсула, стерилна течност за инжектиран такава като ампура или във вид на водна или безводна течна и суспензия.

-14За повърхностно приложение върху очите, фармацевтичните състави се адаптират така, че да съдържат разтвори, суспензии, помади и твърди добавки.Типични фармакологично-поносими носители са например вода, смеси на вода и смесващи се с вода разтворители такива като низши алкохоли или растителни масла и водоразтворими офталмологично-приемливи нетоксични полимери, например целулозни прсиззодни, такива като метилцелулоза.Фармацевтичните препарати могат да съдържат също така нетоксични спомагателни вещества, такива като ечулгиращж, консервиращи, умокрящи и сгъстяващи агент: като например полиетилвнгликоли, антибактериални компоненти, таки като кватернерни амониеви съединения, буфериращи ингредиенти, так. ва като алкалометален хлорид; противоокислителни средства, такива като натриев метабясулфит* ; и други общоприети ингредиенти, такив като сорбитан монолаурат.

Допълнително, псдходящи офталмичии носители могат да бъдат използвани като среда-носител за целите на настоящото изобретение включващи общоприети сиетеми-носители о фосфатен буфер.

Фармацевтичните препарати могат да бъдат използвани също така и във формата на твърди включения .Например, може да се използва твърд, зодо-разтворим полимер като носител за медикамента. Твърди, неразтворими във вода включения, такива като тези, получе ни от етилен·» вииилацетатен съполимер могат също да бъдат използвани.

Фармацевтичните препарати ее приготвят като се следват конвенционални техники иа фармацевтичната химия, включващи размес ване, гранулиране и пресоване, когато е необходимо да се приготвя таблетирани форми, или разчесване, пълнене и разтваряне иа ингредкентите,както е подходящ® за да се приготвят желаните продукти за орално, парентералио или повърхностно приложение.

Дозите на съединенията на настоящото изобретение във фарма

-15— цевтичните дозирани единици както е описано по-горе ще бъдат ефикастяите, жетоксичнм количества, избрани от обхвата на .01. — 200 мг/кг активно съединение, за предпочитане 1— 100 мг/кг. Избраната доза се прилага към човек, който се нуждае от ангиотензин IT рецепторен антагонизъм от 1-6 пъти дневно, орално, ректално, повърхности®, чрез инжектиране или чрез· непрекъснато вливане. Оралните дозирани единици за приложение кам човек за предпочитане съдържат от 1 до 500 мг от активното съединение.За предпочитане,, за парентераляо приложение се използват по-ниски дози.За орално приложение обаче могат да се използуват по-високи дози, когато е безопасно и подходящо за пациента.Повърхностните състави съдър» жат активното съединение в количество, избрано от 0.Ό001 до ОД /тегло/обем %/ , за предпочитане от 0..0001 до 0^01. Като дозирана единица-форма, количество активно съединение между 50 нг да 0,05 мг, за предпочитане 50 нг де 5 мг. се прилага към око на човек за повърхностно приложение.

Не се очакват никакви неприемливи токсикологични ефекти* когато съединенията на изобретението се прилагат съгласно настоящото изобретение.

Методът на тоза изобретение за антагонизиране на ангиотензин II рецептори при бозайници, включително хора, се състои в това, че се прилага към обекта, нуждаещ се от такъв антагонизъм* ефективно количество от съединение на настоящото изобретение. Методът на това изобретение за продуциране на антихипертензизна активност и методът за лечение на конжестивно сърдечно увреждане, глаукома и бъбречно увреждане, включва приложение на съединение на настоящото изобретение към обект, който се нуждае от ефектизне количество, за да се получи споменатата активност.

Планираните еквиваленти на съединенията на настоящото

-16изобретение са тези съединения, съответстващи на тях и. където са прибавени субетитуенти към която и да е от незаместените позиции на тези съединения, при условие, че такива съединения имат фармацевтичната 5потреба на съединенията на настоящото изобретение».

Следващите примери илюстрират получаването на съединенията ма това из обретениа.Прим ерите не са предназначени да ограничат обхвата на това изобретение, както е определено по-горе и както се претендира по-нататък.

Пример 1/Е/-3-/2-н.-бутил—1-//2-хлорфенил/метил/-1Н-имидазол-5— ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропенева киселина /1/ 2-н .-бутмл—1-/2-хлор-фенил/метил—1Н-и?<идазол

Имидазол се превръща де 1-диетоксиортеамидно производно чрез метода на СйгЯв и EraVVn , J. . /1980/, 45,

20. Имидазел /12.8 грама, 0.,19 мжла/ и 118,4 грама /0.8 мола / триетилортоформиат взаимодействуват в присъствието на р-толуолсулфонова киселина, за да ее получи 20.6 г /61 %/, точка на кипене 65—70®С / 0.1 мм / 1-диетоксиортоамидимидазолТази про— *·. дукт / 24.0 грама, 0.14 мола/ се разтваря в сух тетрахидрофуран /250 мл./, охлажда се до -40®С и се прибавях н.^-бутиллитий /0.14 мола, 56.4 мл 2.5 М в хексам/ при температура -40*С до. -35®С. След 15 минути се прибавя н.-бутилйодид /31.1 гр.,0.169 мола/ при температура -40®С и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура.Реакционната смес се фракционира между етер и 0.3 N солна киселина и органичният слой се екстрахира бързо с разредена солна киселина.Обединените водни екстракти се неутрализират е разтвор на натриев бикарбонат екстрахират се с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрират.Мигновена дестилация /изпарителна/ върху апарата —17— яа Кюгелрор осигурява 14.8 гра?ла / 85 % / 2-н.-бутилимидазол.

2-н.-бутилимидазол / 9.7 грама, 0.Ό78 мола/ се разтваря а метанол / 50 мл./ и се прибавя на капки към разтвор на натриевметилат / от натриев хидрид /2U31 гр.,0.0934 мола? в метанол /250 мл./. След един час разтворът се изпарява да сухо и натриев та сол се поема в сух диметилформамид / 150 мл./ и 2-хлорбензилбромид / 13.3 гр., 0.079 мола/ се прибавя.Сместа се нагрява при 50®С за 17 часа под аргон, изсипва с© върху ледена вода и продукта се екстрахира в етилацетат.Екстрактът се промива, суши се и се концентрира, при което се получава 18.5 грама суров продук! който се хроматографира върху силикагел със смес на 2:1 етилацетат/хексан, при което се получава 11.,9 грама /61 %/ 2-н.бутил-1-/2-хлорфенил/меткл-ΙΗ-имидазол във вид на масло.Хижи При тънкослойна хроматография върху силикагел е 4:1 етилацетат/ хексан се получава ί£ стойност 0.59., /2/ 2-н.-бутил—1-/2—хлорфенил/метил-5—хждроксиметил—1Е-жмидазол. Метод 1.

Смес на 2-н.-бутил-1-/2-хлорфенил/метил-1Н-имидазол ** /95.5 грама, 0.384 мола/, 37 % формалдехид / 500 мл./, натриев ацетат / 80 грама/ и оцетна киселина / 60 мл./ се нагряват при температурата на кипене на разтворителя на сместа под обратен хладник в продължение на 40 часа под аргон.Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъка се разбърква с 500 мл. 20 % разтвор на натриева основа за 4 часа, разрежда се с вода е се екстрахира с метиленхлорид.Екстрактът се промива, суши се и се концентрира .Суровият продукт /117 грама/ се подлага яа изпарите, на хроматография над 500 грама силикагел с гредиент иа етилацетг към 10 % метанол в етилацетат, при което се получава 8.3 грама

-18— изходен материал, 24.5 грама смес на изходен материал и продукт и 44 грама 2-я.-буткл-1-/2-хлорфенил/метил-5-хидроксиметкл-1Нимкдазол ; точка на топене 8б-88°С / от етилацетат/.При допълнително елюиране се получава бис /4,5—хидроксиметил/ производно ; точка на топене 138-140°С / от етилацетат /.

Иетр^д.

Смес на хидрохлорид на валерамидинметилетер / 250 грама, 1.66 мола/ и дихидроксиацетон / 150 грама, 0.83 мола/, разтворен в течен амоняк се оставя да престои една нещ при стайна температура з съд под налягане и след това се нагрява при температура 65°С в продължение на 4 часа при 375 пои. Амонякът се оставя да се изпари и остатъка се разтваря в метанол / 3 л./.Получената суспензия се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа под обратен хладник с прибавен ацетонитрил / 1 л./. Разтворът се отдекантира от твърдия амониев хлорид докато е още горещ. Тази процедура се повтаря и обединените ацетонитрилни екстракти се обработват с въглен, филтрува се на горещо и филтрата се концентрира под вакуум, при което се получава тъмно масло, което е 2-н.-бутил-5-хидроксиметилимкдазол / 253 грама, 1.63 мола, 93 % /.

Този суров алкохол / 253 г./ се обработза с оцетен анхидрид / 400 мл./ при температура -15°С и след тоза се остазя да се затопли до стайна температура при разбъркване, след което се разбърщва в продължение на още 19 часа. Оцетният анхидрид се изпарява при намалена налягане, остатъкът се поема в метиленхлорид и органичната фаза се промива о 5 $ разтвор на натриев бикарбонат и вода. Екстрактът се суши над натриев сулфат и се концентрира, при което се получава 323 грама / 83 / 1-ацетил-4-ацетоксиметил-2-н,-бутилимидазол.

-19—

Този диацетат се К-алкллира чрез следната процедура.Към разтвор на трифликанхидрид /120 мл., 0.71 мола/ в метиленхлорид /200 мл./ при температура —78°C под аргон, се прибавя разтвор на диизопропилетиламин / 123 мл., 0.73 мола/ и 2-хлорбензилов алкохол / 104 грама, 0.72 мола/ в метиленхлорид / 350 мл./ в прод' жение на 20 минути.След разбъркване в продължение на още 20 минути при —78°С, този разтвор след това се обработва е 1-ацетил-4ацетоксиметил-2-н.-бутилкмидазол / 145 грама, 0.51 мола/, разтвор в метиленхлорид / 300 мл./ в продължение на 20 минути интервал. След това сместа се разбърква при стайна температура за 13 часа и разтворителите се изпаряват. Остатъчният 2-н.-бутил-5-ацетоксиметил-1-/2—хл0рфенил/метил-1Н-имидазол се използува без пречиства не, за хидролизата на ацетатната група.

Разтвор на суров 2-н.-бутил—5-ацетоксиметил—1-/2-хлорфенил/метил-1Н-имидазол / 250 грама/ в метанол / 200 мл./ се обраб© ва с 1.0 % разтвор на натриева основа / 700 мл./ и сместа се нагря ва върху пара в продължение на 4 часа. След охлаждане се прибавя метиленхлорид, органичната фаза се разделя, промива се с веда, суши се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етер, охлажда се и желира, при което се получава суровият продукт. При извършва' на прекристализация от етилацетат се получава 176 грама 2-н.-бути —1-/2-хлорфенял/метил-5-хидроксиметкл-1Н-хмидазвл ; точка на топене 85-88*С. Този материал е идентичен във всяко отношение на продукта, получен по метод 1..

/3/ 2-н.!-бутил-1-/2-хлорфенжл/метил-1Н-имедазол-5—карбоксалдехид.

Разтвор на 2-н.-бутил-1-/2-хлорфенил/метил-5—хидроксиметил -1Н-имидазол / 5.4 грама, 0.0194 мола/ в толуол / 25 мл./ се прибавя към суспензия на активиран манганов двуокис / 27 грама/ в метиленхлорид / 325 мл./.Суспензията се разбърква при стайна

-20температура в продължение на 17 часа.Твърдите вещества ое филтрува' и филтрата се концентрира и се прави изпарителна хроматография на материала върху силикагел с елюентна смес 6:4 хексан/етнлацетат при което се получава 4.16 грама / 78 %/ 2-н.-бутил-1—/2-хлорфени.

метил-1Н~имидазол-5-карбоксалдехид като масло. ЯМР и ИТ спектър са в съответствие със структурата.

/ 4/ /Е/-3-/2-Н .-бутил-1-//2-хлорфенил/метил-1Н-имидазол— —5-ил/-2-/2-тиенил/меткл-2-пропенова киселина.

/а/ Триметдл 3-/8--тиенил/-2-фосфонопропионат

Към разтвор на 2-тиофенметанол / 2.28 грама, 0.02 мола/ в хкхдаподожххвдхд тетрахлорметан / 25 мл./ се прибавя трифенилфосфин / 6.81 грама, O.J026 мола/ и разтвора се нагрява при температурата на кипене на разтзорителя на сместа под обратен хладник в продължение на 3 часа. Охладената реакционна смес се разрежда с хексан / 60 мл./, охлажда се рязко и се филтрува. Концентрираният филтрат /4.5 грама/ се подлага на изпарителна хроматография върху силикагел със 7 : 3 хексан/етилацетат, при което се получава 2-хлорметилтиефен / 1.52 грама, 57 // като масло.

Суспензия на натриев хидрид / 0,271. грама, 11.3 ммола/ в сух глим / 40 мл./ под аргон се обработва чрез прибавяне на капки на триметилфссфоноацетат / 1.87 грама, 1Ό.3 ммола/ в глим /15 мл./ Получената смес се разбърква при стайна температура за 1.5 часа. След това се прибавя 2-хлормотил-тиофен /1.5 грама, 11.3 ммола/ и сместа се разбърква при 65°С в продължение на 18 часа.Реакционната смес се фракционира между вода и етилацетат и органичният слой се промива с вода и със солен разтвор, суши се с безводен магнезис сулфат и се концентрира до 1.9 грама масло.Това масло се хромато— графира над силикагел, елюира се със смес 4:1 етилацетат/хексан

-21и се получава 300 мг. / 23 /о/ триметил-3-/2-тиенмл/-2-фосфонопропи( яат.

/б/ Метил /Е/-3-/2-н.-бутил-1-//2-хлорфенил/метил/-1Н-имидаз ол- 5-ил-2-/2- ти енил/.метил-2-проп енсат.

Към суспензия на натриев хидрид / 69 мг., 2.37 ммола/ з глим / 5 мл./ се прибавя на капки разтвор на триметил 3-/2-тиенил/· -2-фосфояопропионат в глим / 3 мл./ под атмосфера на аргон.Когато отделянето на газ престане, сместа се нагрява до 50°С з продължение на 15 минути. Прибавя се разтвор на 2-н,-бутпл-1-/2-хлорфенил/ метил-1Е-имкдазол-5-карбоксалдехид / 0.53 грама, 1.92 ммола / > глим / 3 мл./ и сместа се разбърква при температура 60-65°С з продължение на 5 часа.Охладената реакционна смес се фракцконира между веда и етилацетат и органичният слой се. промива с вода, суши се и се концентрира, след което се подлага на изпарителна хроматография върху силикагел, при което се получава 336 мг. / 41 £/ от метил /Е/-3-/2-Н.-бутил—1-//2-хлорфенил/-метил/-1Н- имидазол-5— -ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропеноат като масло, чиито ЛИТ е изцяло съвместим с транс или Е формата на олефина.

/в/ /Е/-3-/2-Н.-бутил-1-/2-хлорфенил/метил/ —1Н-еми даз ол—5-ил/-2-/2-тиенил'метил-2-пропенова киселина.

Разтвор на метил /2/-3-/2-Н ,-бутил-1-//2-хлорфенил/мотил/—1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропеноат / 336 мг»,0.783 ммола/ в етанол /10 мл./ се обработва с 10 $ разтвор на натриева основа / 4 мл./ к разтвора се разбърква в продължение на 3 часа о при температура 25 С. pH се регулира до 5 и твърдото вещество се утаява. Сместа се разрежда с вода, охлажда се и се филтрува, при което се получава 309 мг. твърдо веществе.При кристализация от етилацетат се получава 195 мг. / 60 %/ /Е/-3-/2-Я.-бутил-1—//2-хлорфенил/метил/-1Н-имидаз ол-5-кл/-2'-/2-тиемил/метил-2-проп енова киселина ; точка на топене 177-179°С.

-22-Метод Б, /а/ метил 3-/2-н-бутил-1-/2-хлорфенил/метил/-1Н-имидазол-5-ил/-3-хидрокси-2—/ 2-тиенил/метилпропаноат

Към разтвор на диизопропиламин / 1.56 грама, 0.0194 мола/ в сух тетрахидрофуран / 40 мл./, държан при -78°С под аргон, се прибавя н.-бутиллитий / 7.3 мл., 0.0183 мола, 2.5 ?! в толуол / и сместа се разбърква в продължение на 10 минути. След това се прибавя метил 3-/2-тиенил/пропаноат / 2.83 грама, 0.0166 мола/ в тетрахидрофуран / 2 мл,/ и реакционната смес се разбьркза за 30 минути при температура -73®С. Прибавя се разтвор на 2-н-бутил—1—/2-хлорфенил/петил-1Н-имидазол-5-карбоксалдехид. / 3 грама, Cplll мола / в тетрахидрофуран /4 мл./ и получената смес се разбърква при температура -78®С в продължение ма 30 минути.Реакционната смес се фракционира между наситен разтвор на амониев хлорид и етер, органичният екстракт се промива със солен разтвор суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира до 6.67 грама суров продукт.Този продукт се подлага на изпарителна хроматография върху 70 грама силикагел, като се елюира със смес 4:1 на етклацетат/жексан, при което се получава 4.03 грама / 81 / метил 3-/2-н-бутил-1-/2-хлорфенил/-метил-1Н-имидазол-5-ил/-3хидрокси-2-/2-тиенил/метилпропаноат.

/б/ Метил 3-ацетокси-3-/2-н-бутил-1~/2-хлорфенил/метил—1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/ метилпропаноат

Разтвор на метил 3-/2-н-бутил-1-/2-хлорфенил/иетил-1Н— Е’4идазол-5-ил/-3-хидрокси-2-/2-тиенил/-метилпропацоат / 4.03 гра 9,02 ммола/ в метиленхлорид / 100 ил./ ое обработва с 4-диметиламинопирвдин / 0.336 грама, 3.16 ммола/. След това, към разбъркалата смес се прибазя ма капки оцетен анхидрид /3.5 мл., 9.02 ммола/. Реакционната омес се разбърква в продължение на 18 часа,

-23— прибавя се вода / 35 мл./, сместа се разбърква за един час и след това се разрежда с етер и наситен разтзор на натриев бикарбонат. Етерният слон се нкихр прониза със солен разтвор, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до сухо, при ксето се получава посоченото в заглавието 3-ацетокси производно във вид на масло / 4.37 грама, 99 % /· /в/ Метил /3/-3-/2-н-бутил-1-//2-хлорфенил/метил/-1Н— -илидаз ол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропеиоат

Смес на метил 3-ацетокси—3-/2-н-бутил-1-/2-хлорфенил/меткл-1Н-кмидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/-метилпропаноат / 4.36 грама, S.92 ммола/ в сух толуол / 30 MJL.f се обработва с 1.,3-диазабицикло /5.4.0 / ундек-7-ен / DBU / /3.2 мл.,21.4 ммола/ и получения разтвор се нагрява при температура 80°С под атмосфера на аргон в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява, остатъка се размаза с етер м се прибавя активирам въглен. След филтруване, филтратът се концентрира до 6.29 грама масло, което се хроматографира върху силикагел,като се елюира със смес 55:35 хексан/етилацетат, при което се получава 2.39 грама /76 X / метил /Е/-3—/2-Нбутил-1-//2-хлорфенил/метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропеноат, чиито ШР ж тънкослойна хроматография / 50 -X етилацетат в хексан върху силикагел/ са идентични на продукта, получен чрез метод А.

/г/ /Е/-3-/2-н-бутил—1-//2—хлорфеиил/метнл/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/2—тиенил/метил-2-пропенова киселина.

При алкална хидролиза на естера, получен съгласно метод А /в/ /2.33 грама, 6.71 ммола/, се получава 2.59 грама /93 X/ от /Е/-3-/2-н-бутил-1-//2-хлорфенил/метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2/2-тиенил/метил-2-дроненова киселина ; точка на топене 175-177°С, който продукт е идентичен на продукта от ^етод А.

-24Пример 2 /Е/-3-/2-н-бутил-1—//4-карбокскфенил/меткл/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропенова киселина /1/ През процедурата па пример 1 / /б/ Метод 2, /з/ и /г/ Метод В/, като се използува 4-карбометоксибеязнлоз алкохол вместо 2-хлорбензилоз алкохол, се получава съединението от заглавието; точка на топене 250-253 С.

/2/ Получаване на .монометансулфонат

Посоченото в заглавието съединение, 3600 грама,се прибавя

Разбърканата суспензия се охлажда до около 8°С. Към енергично разбърканата суспензия бързо се прибавя метансулфонова киселина /2443 грама/.Изходният материал се разтваря бързо, за да се получи бистър разтвор за две минути. Наблюдава се слаба екзотермична реакция до около 11'°С. От разтвора започва да се утаява финно бяло твърдо вещество в следващите три минути. Суспензията се разбърква при кххйхх температура 3®С в продължение на 5.5 часа и твърдото зецедтво се събира чрез центрофугиране. След промиване с 10 литра 2-пропанол, продукта се суши под вакуум при 45®С до достигане на постоянно тегло от 4.21 кг. / 94 % добив, неточен за анализ/.

Суровият продукт / 4.20 кг./ се зарежда като твърдо вещес?

тзо към 12.6 литра разбъркана ледена оцетна киселина з емайлиран реактор с вместимост 10 галона.Суспензията се загрява до 30°С, при което се получава хомогенен разтзор.Разтворът се филтрува топъл през филтър и реактора и филтъра се промиват с 4.2 литра допълнително количество оцетна киселина.Обединените разтвори на оцетна киселина се разбъркват и бавно се охлаждат до 25°С от отделен, 10 галонов емайлиран реактор.Утаяването на твърдото вещество започва да настъпва при около 45°С. След 2.5 часа суспет

-25— зията се разрежда с 42 литра етилацетат, прибавен в две еднакви части с един час интерзал '-цгжду прибавянето .Суспензията се раз-бъркза още 18 часа за да се постигне цялостно утаяване.Твърдият продукт се събира чрез пентрофугиране и се промива с 10 литра етил— ацетат.След сушене до постоянно тегло под вакуум при 40°С се извлича 3.80 х^аама килограма продукт / точка на топене 251-252®С /90.4 /, некоригирано за анализ/.

Пример 3 /Е/-3—/2-я-бутил—1—//2—хл орфенил/м етил/-1Н-имидаз ол-5-и л/ -2— —/4-пиридил/метил-2-пропенова киселина /1/ Метил 3-/2-н-бутил—1—/2—хлорфенил/метил—1Н-имидазол-б-мл/—З-хидрокси-2—/4-пиридил/метилпропаноат·

Към разтзер на диизопропиламин / 3.58 мл.., 25.6 ммола/ в сух тетрахидрофуран /50 мл./, държан при температура —78°C под атмосфера на аргон, се прибавя н-бутиллитий / 10.2 мл., 25.6 ммол с 2.5 М з толуел/ и сместа се разбърква в продължение на 10 минути.След това се прибавя метил 3—/4-пнридил/пропаноат / 4.22 грама 25.6 ммола/ /получен чрез взаимодействие на 4-пиридинкарбоксалдехид с триметилфосфоноацетат в присъствието на натриев хидрид в етиленгликолдиметил©в етер, последвано от каталитично хидрогениране на двойната връзка с 10 % паладий върху въглен при 3 атмосфери водород в етилацетатен разтвор / 98 %/, за да се получи наситения естер/ в тетрахидрофуран /40 мл./ и тази смес се разбърква за 30 минути при температура—78®С.. Прибавя се разтвор на 2-н-бутял—1-/2—хлор-фенил/метил-1Н-имидазол-5-карбоксалдехид /5..9 грама, 21.. ммола/ в тетрахидрофуран /10 мл./ и разбъркването продължава още 30 мипути при —78®С, Реакционната смес се фракционира между насит разтвор на амониев хлорид и етер, органичните екстракти се промиз със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, концентрират се —26— и се подлагат на изпарителна хроматография върху силикагел, като се елюира с 5 метанол в етилацетат, при което се получава 3.32 грама / 30 %/ метил 3-/2-н-бутил—1-/2—хлорфенил/-метил-1Н-имида— зол-5-ил/-3—хидрокси-2-/4-пиридил/метил-пропаноат. Тънкослойната хроматография зърху силикагел, при елюиране с 5 % метанол в етилацетат показва хомогенен продукт с 0.,79..

/2/ Метил 3-ацетокси-3-/2-н-бутил-1-/хлорфенил/метил— —1Н-имидазол-5-ил/-2—/4-пиридил/пропаноат

Разтвор на метил 3-/2-н-бутил-1-/2—хлорфенил/метил—1Яч*· -имидазол-5-ил/-3—хилрокси-2-/4-пиридил/метилпрспаяоат / 3.52 гр.

7.5 ммола/, метиленхлорид /50 мл./, 4—диметиламинопиридин /150 мг

1.3 ммола/ и оцетен анхидрид /7.1 мл., 75 ммола/ се разбърква при стайна те?.шература в продължение на 18 часа.Прибавя се зода /5 мл./ и сместа се разбърква още два часа, след което сс разрежда с метиленхлорид и 5 % разтвор на натриев бикарбонат.Органичнат фаза се промиза с кидх 5 / разтвор на натриев бикарбонат и солен разтвор и се концентрира, при което се получава 4 грама. от необра ботеното съединение, посочено в заглавието. Тънкослойната хроматография върху силикагел, като се елюира с 5 % метанолов етилацетат показва главно материал на едно петно с 0*36. Не се открива никакъв изходен материал.Полученият материал не се пречиства допъ нителяо.

/3/ Метил /Е/-3-/2-н-бутил-1-//2—хлорфенил/метил/-1Н— -имидазол-5-ил/-2-/4-пиридкл/метил-2-пропеноат.

Смес на метил 3-ацетокси-3-/2-н-бутил-1-/2-хлорренил/метил —1Н—имидазол-5-ил/-2-/4-пкридил/-пропеноат / 7.5 ммола/, толуол /50 мл./ и 1,8-диазабацикло/5,4,0/-ундек-7-ен / Ί> В U / /3.4 мл.,

22.5 ммола/ се нагрява при температура 90°С в продължение на 13 часа под атмосфера на аргон.Охладената смес се разрежда с етер и се промива със солен разтвор, суши се и се концентрира, при което се долучаза 3.1 грама / 97 %/ от съединението от заглавието. ЯМР показва, че транс или Е изомерът е главния продукт.

/4/ /Е/-3-/2-н-бутил-1-//2-хлорфенил/метил/-1Н-имндазол-5-ил/-2-/4-пиридил/-метил-2-прспенова киселина.

Разтвор на метал /Е/-3-/2-н-бутил-1-//2-хлорфенил/метил/— —1Н-имидазол-5-ил/-2-/4-пьридкл/метил—2-пропеноат / 3.1 грама,

7.3 ммола/ в етанол / 16 мл./ се обработва с 10 разтвор на яатр! еза основа и сместа се разбърква в продължение на 18 часа при температура 25°С. Разтворът се концентрира под вакуум, прибавя се вода, pH се. регулира до 6.5 и полученото твърдо вещество се филтрува, промива се с вода и се кристализира от смес на метажол/ етер, при което се получава 0..48 грама ®т /Е/-3-/2-н-бутил-1—//2-хлорфенил/метил/—1Н-имидаз ол—5-ил/-2-/4-пиридил/метил-2пропенова киселина; точка на топене 178-182% / разлагане/..

Пример 4 /Е/-3—/2-н-бутил-1-// 4-карбоксинафт—1-ил/метил/—1Н-имидаз е. —5—ил/-2-/2-тиенмл/метил-2-пропеноза киселина.

/1/ 2-н-бутил—5-хидроксиметил—4-йодоимидазол.

N-йодосукцинимид / 148.75 грама, 0.661 мола/ се прибавя ·*« към разбъркан разтвор иа 2-н-бутил-4-хидроксиметилимидазол /100..76 грама, 0.852 мела / в 500 мл. абсолютен етанол. След 20 минути разтворът се нагрява до 40—45°С в продължение на 45 минути, разре: да се с 2.5 литра вода и се охлажда рязк®,Кристалният продукт е® събира чрез филтруване, промива се с вода и се суши до получаване на 174.5 грама / 95 %/ кристали ; точка на топене 166-1бб.5°С.

/2/ 2-н-бутил-4-йодоимидазел-5-карб оксалдехид.

Разбъркана смес на 174.1 грама / 0.62 мола/ 2-н-бутил-5— -хидроксиметил-4-йодоимидазол и 360 грама / 4.14 мола/ манганов двуокис в 3 литра метиленхлорид се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа под обратен хладник /рефлукс/ в

-28— продължение яа 24 часа, като се използува вакуумен отделител за отстраняване на водата.Горещата реакционна смес се филтрува през Cel · , , който след това се промива с 4.5 литра кипящ метиленхлорид,. Обединените филтрати се концентрират до сухо, остатъкът се разтваря два пъти в 150 мл. метанол и разтвора се концентрира до сухо«Остатъкът се разтваря в 130 мл. метанол и се охлажда рязко. След като стане кристализацията се прибавя бавно 700 мл. вода. Сместа се охлажда рязко, твърдото вещество се събир чрез филтруване и се промива с вода, при което ее получава 145.2 грама /84 // продукт ; точка на топене 104-105°С., /3/ Гаетил 4-//2-н-бутил-5-формил-4-йод-1Н-имидаз ол—1-хл/ -метил/нафталин—1-карбоксилат.

Суспензия на 29.53 грама / 0.214 мола/ калиев карбонат на прах, 60.00 грама / 0.214 мола/ 2-н-бутил-4—йодоимкдазол—5— карбоксалдехид и 65.68 грама / 0.235 мола/ метил 4-бромметилнафта лин-1-карбоксилат / Е.А. Ρίχβπ, A. ₽-i'sclter и BPobinson, Сап.

J.Cke>n. 59, 2629 / 1981// в 600 мл. диметилформамид се разбърква в продължение на 5 часа под атмосфера на аргон при температур 70°С. Прибавя се допълнително количество от 5.56 грама /0.0235 от/ мола/ бромметиловкя естер и суспензията се разбърква още 15 часа при 70°С. Реакционната смес се изсипва във вода и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, промива се с зода и се размива няколко пъти с 250 мл. кипящ метанол, при което се получава 86.8 грама / 85 />/ твърд® вещество ; точка на топене

177.5 - 179°С.

/4/ Т.1етил 4-//2-н-бутил-5-формил-1Н-ЕмидйЗол-1-ил/метил/* нафталин—1-карбоксилат.

Суспензия на 40.0 грама /83.9 ммола/ метил 4-//2-н-бутил-5-формил-4-йодо-1Н-имидазол—1-ил/ метил/-нафталин-1-карбоксилат,

-299.07 грама / 92.4 м'»ела/ калиев ацетат и 6,0 грама 10 < паладий зърху зъглея в 1.2 лктра етилацетат се хидрира за 2 часа.Твърдите вещества се събират чрез филтруване и се прибавя допълнително количество от 3.0 грама 10 % паладий върху въглен и 9,01 грама /92.4 ммола/ калиев ацетат.След хидриранехк^ на реакционната смес още 2 часа, твърдите вещества се отстраняват чрез филтруване и разтвора се концентрира до около 1/3 обем. Етилацетатният разтвор се промива с воден разтвор на натриев карбонат, суши се пад магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, при което се получава масло, което кристализира. След, прекристализация от смес на метиленхлорид-хексан, се получават 25.77 грама / 37.6 /®/ безцветн кристали ; точка на топене 95..5 — 97°С.

/5/ Метил ЛЕ/-3-/2-н-бутил—1-//4-карбометоксинафт-1-ил/— метил/—1Н—имкдазол-5-ил/-2—/2—тиенжл/ метил—2-пропеноат

Посоченото в ааглавието съединение се получава от 25..0 гр.· метил 4-//2-6 у тил—5-формил -1Н-имидазол -1—и л/мещил/ нафталин—1— -карбоксилат, като се следва процедурата на пример 3, при което се получава 22.12 грама / 56 продукт във вид на хидрохлориднат сол ; точка на топене 217-218⁰С..

/б/ /Е/-3-//2-н-бутил-1—//4-карбоксьнафт—1-ил/метил/— —1Я-имидазол—5-ил/—2-/2-тиенил/метилпропенова киселина.

Суспензия, съдържаща 14.46 грама /16.14 ммола/ метил /Е/-3—/2-н-бутил-1-//4-карбоиетоксинафт—1-ил/метил-1И-имвдазол-5— -ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропеноат, 3.38 грама /2,09 ммола/ калиева основа в смес на 165 мл. етанол и 35 мл. вода се разбъркв при стайна температура в продължение на 13 часа.. При концентриран под вакуум и след разреждане с вода се получава 400 мл. бистър разтзор. pH се регулира до 4..03 със солна киселина и ее получават кристали, конте след прекристализация от метанол дават 9.89 грамг

-30/80 // безцветни кристали ; точка на топене 2'18—219°С във зид на парциален /непълен/ хидрат.

Етилов естер на

Л/7е/ -3-/2-н-бутил-1-//4-карбоксияафт—1-ил/метил/-1И—имидаз о.

—5-ил/-2-//2-ти енил/м етил/-2-проп енова киселина

Разтвор на 5.0 грама / 14.27 1<ела/ метил 4—//2-бутил—5формил—1Н—имидазол—1-ил/метил/нафталнн—1-карбоксилат в 60 мл.. етанол се обработва с разтвор на 2.0 грама /50 ммола/ натриева основа в 30 мл. вода. След разбъркване при температура 25°С в продължение на 13 часа, реакционната смес се концентрира под вакуум, разрежда се до 50 мл. с вода и pH се довежда до 3.15 с 12 N солна киселина.След филтруване на рязко охладената смес се получават 4.71 грама бели кристали ; точка на топене 183—184^вС. Прекристализацкята от етилацетат дава кристали с различна форма; точка на топене 134—135®С.

Към разтвор на 27.2 грама / 0^119 мола/ етил 2-карбокси-З— —/2-тиенил/пропионат в 250 мл. бензол се прибавя 4.71 грама / 14 ммола/ от горепосочените алдехид-киселина, 3.58 грама /42 ммола/ пиперидин и 10 мл. пиридин и разтворът се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа в продължение яа 18 часа, като се използува уловител за етстраняване на водата.След това, летливите вещества се отстраняват чрез вакуум, прибавя се толуол и летливите вещества отново се отстраняват.Остатъкът се обработва с 2.5 /5 разтвор на натриев бикарбонат и хексан, което причинява отделяне на масло.След прибавяне на етилацетат се получават две фази. Водната фаза се филтрува, pH се регулира до 3.86 с 12 ТТ солна киселина и се екстрахира е етилацетат.Този етилацетатея разтзор се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване яа гума, която се разтваря в етер и след това се

-31подкисляза с етерна солна киселина.При размиване на получената гум; с етер, се получават 5.32 грама финно разпределени бели кристали ; точка на топене 180-181.5*0, омекват при 17б°С /хидрохлоридна сол/

Пример 6

Орална дозирана форма за орално приложение /през устата/ на активните съединения с формула /I/ се получава чрез пресяване,, размесване и пълнене в твърди желатинови капсули, на ингредиентите з пропорции, както е показано например по-долу..

Ингредпенти /3/-3—/2-н-бутил—1—//4-карбохсифенил/— м етил/—1Н-ямидаз ол—5-ил/-2-/ 2-тиенил/ метил-2-пропенова киселина, метансулфонат

Магнезиев стеарат

Количества

100 мг.

мг.

Лактоза

100 мг..

Пример 7

Захарозният калциево-сулфатен дихидрат и орално-активните съединения е формула /I/ се смесват и гранулират с 1'0 % разтвор на желатин.Влажните гранули се пресяват, сушат се, смесзат се с нишесте, талк и стеаринова киселина, пресяват се и се пресоват в таблетки.

Пнгредиенти Колинеаваа /Е/-3—/2-н-бутил-1—//4-карбоксинафт—1-ил/— метил/—1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил—

-2-пропеноза киселин®	75	мг.
калциево-сулфатен дихидрат	100	мг.
захароза	15	мг.
нишесте	3	мг..
талк	4	мг„

стеаринова киселина мг

-32Примес 8 /Е/-3-/2-н-буткл-1-/ / 4-κ арбоксинафт- 1-ил/метЕл/ —1Н—пмидазол

-5-ел/-2—/2-тиенил/метил-2-пропеноза киселина, етилестер, 50 чг^ се диспергира з 25 мл. нормален солен разтвор, за да се приготви препарат за инжектиране..

Пример 9

Офтамологичен разтзор за повърхностно приложение върху очите, за приложение на съединенията с формула /I/_гсе получава чрез·· смесване при стерилни условия на ингредиентите в пропорции,.

както е показано например по-долу.

Ингредиенти /Е/-3—/2-н-бутил—1-//4-карбоксифенил/метил/—

Количества /мг/мл/ —1Н—имидаз ол-5-ял/-2-/2-тиенил/метил-2— пропенова киселина, метансулфонат 1.0

Двуосновен натриев фосфат 10 „4 моноосновен натриев фосфат 2„4 хлорбутанол 5.0 хидроксипропанол метилцулулоза 5..0 стерилна вода

1^0 ΙΊ натриева основа за довеждане до 1^0 мл.

довежда се pH 7..4

Трябва да ее разбира, че изобретението не. се ограничава до илюстрираните по-горе осъществявания,» се запазва правото за илюстрираните осъществявания и всички модификации, влизащи в обхвата на следващите патентни претенция.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1., Съединение, характеризиращо се с тоза, че е /Е/-3—/2-н-бутил—1-//4-карбоксинафт—1-ил/метил/-1Н-кмидазол-5-ил/-2—/2-тиенил/метил-2-пропеноза киселина или нейна рармац.евтично-приемлива сол.
2. Съединение, характеризиращо се с тава, че е /Е/—3-/2-н-бутил-1-//4 -карЗоксинафт—1-ил/метил/-1Н-имидазол-5-ил/—2—/2-тиенил/метил-2-пропенова киселина, етилов естер или тяхна фармацевтично приемлива сол.
3. Съединение, характеризиращо се с това, че е /Е/-3-/2-н—бутил-1-//4-карбоксифенкл/метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/ 2—тиенил/метил-2-пропенова киселина, метилсулфонаш.
4. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и съединението, съгласи® претенция 1.
5. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и съединението, съгласно претенция 2.
6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и съединението, съгласно претенция 3,
7. Метод за лечение на хипертензия, характеризиращ ее о това, ч; включва приложение кг·' обект, който се нуждае от него, на ефектис но количество от съединението съгласно претенция 1.

3. Метод за лечение на хипертензия, характеризиращ се е това, ч включва приложение нам обект, който се нуждае от него, на ефективно количество от съединението съгласно претенция 2.
9. Метод за лечение на хипертензия, характеризиращ се с това, ч зключва приложение към обект, който се нуждае от него, на ефективно количество от съединението съгласно претенция 3..
10. Метод за лечение на конжестивно сърдечно увреждане, характеризиращ се с това, че включва приложение към обект, който се нуждае от него, на ефективно количество от съединението съгласно претенция 1,
11. .'етод за лечение на конжестивно сърдечно узреждане, характеризиращ се е това, че включва приложение към обект, който се нуждае от него, на ефективно количество от съединението, съгласно претенция 2.
12. Метод за лечение на конжестивно сърдечно увреждане, характеризиращ се с това, че включва приложение към обект, който се нуждае от него, на ефективно количество от съединението, съгласие претенция 3«
13. Метод за лечение на бъбречно увреждане, характеризиращ се с това, че включва приложение към обект, който се нуждае от него, на ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
14. Метод за лечение иа бъбречно увреждане, характеризиращ се с това, че включва приложение към обект, която се нуждае от него, на ефективно количество от съединението съгласно претенция 2.
15. Метод за лечение на бъбречно увреждане, характеризиращ се с това, че включва приложение къ?« обект, който се нуждае от него, ефективно количество от съединението съгласно претенция 3.

15. Метод за получаване на съединението съгласно претенция 1,.. характеризиращ се с това, че включва обработване на /3/-3-/2-Н— бутил-1-//4-карбоксифенил/метил/-lH-кмидаз ол-5-ил/-2-/2-тп:енил/иетил-2-пропенова киселина в 2 пропанол при около 3°С с метан— сулфоиова киселина.
17. Приложение на съединението съгласно претенция 1, пои произз ството на лекарство за лечение яа болести, в които ангиотензин II рецепторен антагонизъм е един фактор.

15. Приложение на съединението съгласно претенция 1, при производството на лекарство за лечение на хипертенция.
19. Приложение на съединението съгласно претенция 1, при производството на лекарство за лечение на конжестивно сърдечно узрежд не.
20. Приложение на оъе^гяеяг.ето съгласно претенция 1, при п юиззодстзото на лекарство за лечение на бъбречно увреждане.