PT100779B

PT100779B - Acidos amidazolil-alcenoico, composicoes farmaceuticas que os contem e seu uso

Info

Publication number: PT100779B
Application number: PT100779A
Authority: PT
Inventors: Richard Mcculloch Keenan; Joseph Weinstock
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-14
Publication date: 1999-07-30
Also published as: PL177234B1; SK281252B6; ATE226073T1; HK1012246A1; FI114796B; ZA926133B; NO305172B1; MY110205A; WO1993003722A1; SK13594A3; NO940476D0; IL102813A0; AP526A; DE69232817D1; FI940642A0; HUT70157A; MA22626A1; CA2115170A1; US5185351A; AP9200416A0

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 100 779

REQUERENTE: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, norte-americana (Estado de Pennsylvania), com sede em

One Franklin Plaza, Philadelphia, Pennsylvania 19101, Estados Unidos da América

EPÍGRAFE:Ácidos imidazolil-alcenóicos, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso

INVENTORES: Richard McCulloch Keenan e Joseph Weinstock

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América em 14 Agosto de 1991 sob o n° 07/746 262

INPt MOQ 113 HF 18732

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PATENTE N² 100 779

Ácidos imidazolil-alcenóicos, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso

RESUMO presente invento refere-se a antagonistas do receptor da angiotensina II que são ácidos imidazolil-alcenóicos e que são úteis na regulação da hipertensão e no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma, a composições farmacêuticas que incluem estes antagonistas e ao seu uso na produção de antagonismo do receptor da angiotensina II em mamíferos.

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-20 presente imidazolil-alcenóicos angiotensina II e que induzida ou exarcebada insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma. 0 presente invento refere-se também a composições farmacêuticas contendo estes compostos e a métodos de utilização destes compostos como antagonistas da angiotensina II, como novos ácidos do receptor da

MEMÓRIA DESCRITIVA invento refere-se a que são antagonistas são úteis na regulação da hipertensão pela angiotensina II e no tratamento da insuficiência renal agentes anti-hipertensivos e como agentes para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma.

ANTECEDENTES DO INVENTO tipo de hormona pressora peptídica, conhecida como angiotensina, é responsável por uma acção vasopressora que está implicada na etiologia da hipertensão no Homem. A actividade inadequada dos sistemas renina-angiotensina parece ser um elemento chave na hipertensão primária, insuficiência cardíaca congestiva e nalgumas formas de doença renal. Adicionalmente, a uma acção directa sobre as artérias e arteríolas, a angiotensina II (AII), sendo um dos vasoconstritores endógenos mais potentes conhecidos, estimula a libertação de aldosterona do córtex adrenal. Portanto, o sistema renina-angiotensina, em virtude da sua participação no controlo do processamento do sódio renal, desempenha um papel importante na hemeostase cardiovascular.

A interrupção do sistema renina-angiotensina com inibidores de enzimas de conversão, tal como captopril, demonstrou ser clinicamente útil no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva (Abrams, W.B., et al. (1984), Federation Proc., 43, 1314). A abordagem mais directa relativamente à inibição do sistema renina-angiotensina seria bloquear a acção de AII no receptor. A evidência sugere que a AII contribui também para a vasoconstrição renal e retenção renal de sódio, características de uma série de perturbações como insuficiência cardíaca, cirrose e complicações da gravidez (Hollenberg, N.K.,

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(1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6., S176). Adicionalmente, estudos recentes em animais sugerem que a inibição do sistema renina-angiotensina pode ser benéfico na eliminação ou abrandamento da progressão da insuficiência renal crónica (Anderson, S., et al., (1985), J. Clin. Invest., 76. 612). Da mesma forma um pedido de patente recente (Pedido de Patente Sul Africana Número 87/01653), refere que os antagonistas da AII são úteis como agentes para a redução e controlo da pressão intraocular elevada, especialmente glaucoma, em mamíferos.

os compostos deste invento inibem, bloqueiam e antagonizam a acção da hormona AII e são portanto úteis na regulação e moderação da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal induzidos pela angiotensina e na regulação de outras perturbações atribuídas às acções da AII. Quando os compostos do presente invento são administrados a mamíferos, a tensão arterial elevada devido à AII é reduzida e minimizam-se e controlam-se outras manifestações baseadas na intervenção da AII. Espera-se também que os compostos do presente invento apresentem uma actividade diurética.

reconhecimento da importância do bloqueio e inibição das acções da AII estimulou outros esforços para sintetizar antagonistas da AII. As referências que se seguem revelaram derivados de imidazol que são descritos como tendo actividade bloqueadora de AII e como sendo úteis como agentes hipotensores.

Furukawa e col., Patente E.U. 4 340 598 divulga ácidos imidazol-5-il-acéticos e ácidos imidazol-5-il-propanóicos. A divulgação inclui, especificamente, o ácido l-benzil-2-n-butil-5-cloro-imidazol-4-acético e o ácido l-benzil-2-fenil-5-cloroimidazol-4-propanóico.

Furukawa e col., Patente E.U. 4 355 040 divulga derivados de ácidos imidazol-5-acético substituído. Um composto especificamente divulgado é o ácido l-(2-clorobenzil)-2-n-butil4-cloro-imidazol-5-acético.

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Carini e col., na EP 253 310 divulga certos ácidos imidazolil-propenóicos. Dois intermediários descritos nesta patente são o 3-[l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloro-imidazol-5iljpropenoato de etilo e o 3-[2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)imidazol-5-il]propenoato de etilo.

Também Wareing, na PCT/EP 86/00297, divulga como intermediários certos compostos imidazolilpropenoato. Na pág. 62, a fórmula (CX) é o 3-[l-(4-fluorofenil)-4-isopropil-2-fenil-lH-imidazol-5-il]-2-propenoato de etilo.

DESCRIÇÃO DO INVENTO

Os compostos do presente invento, que são bloqueadores dos receptores da angiotensina II, são: ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxinaft-l-il)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico; e ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxinaft-l-il)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, éster etílico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, metano-sulfonato.

presente invento refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmacêutico e uma quantidade eficaz de um composto acima nomeado.

Incluem-se também no presente invento métodos para antagonizar os receptores da angiotensina II, que compreendem a administração a um sujeito necessitado, de uma quantidade eficaz de um composto acima mencionado. Os métodos de tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insuficiência renal, por administração destes compostos, encontram-se também incluídos no presente invento.

Os compostos deste invento são preparados por procedimentos aqui descritos e ilustrados pelos exemplos. Os reagentes, grupos protectores e a funcionalidade do imidazol e de outros

288 fragmentos da molécula devem ser consistentes com as transformações químicas propostas. Os passos de síntese devem ser compatíveis com os grupos funcionais e com os grupos protectores no imidazol e noutras partes da molécula.

material de partida, 2-n-butilimidazol, é conhecido na arte (J. Orq. Chem. 45:4038, 1980), ou é sintetizado por procedimentos conhecidos. Por exemplo, o imidazol é convertido em 2-n-butilimidazol por reacção do imidazol com ortoformato de trietilo e ácido p-toluenossulfónico para dar 1-dietoxiortoamida imidazol e tratamento subsequente com n-butil-lítio, para dar o derivado 2-lítio da ortoamida e alquilação com iodeto de n-butilo num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano (THF).

grupo naftilo ou benzilo 1-substituído é incorporado no 2-n-butilimidazol por procedimentos conhecidos, por exemplo por reacção com um haleto, mesilato ou acetato de naftilo ou de benzilo substituídos, tal como brometo de 2-clorobenzilo ou brometo de 4-carbometoxibenzilo num solvente adequado, tal como dimetilfor-mamida (DMF), na presença de um aceitador de ácido adequado, tal como alquilato de sódio, carbonato de sódio ou potássio ou um hidreto de metal, preferivelmente hidreto de sódio, a uma temperatura de reacção de cerca de 25°C a cerca de 100°C, preferivelmente a 50°C. 0 1-substituído-naftil ou benzil2-n-butilimidazol resultante é hidroximetilado na posição 5, por exemplo, por reacção com formaldeído na presença de acetato de sódio em ácido acético para dar os intermediários 1-substituídonaftil ou -benzil-2-n-butil-5-hidroximetilimidazol.

Alternativamente, os intermediários 5-hidroximetilimidazol acima preparados fazendo reagir um imido-éter, tal como éter valeramidina-metílico com di-hidroxiacetona em amoníaco líquido sob pressão, para dar 2-n-butil-5-hidroximetilimidazol. Este intermediário é feito reagir com anidrido acético para dar 1acetil-5-acetoximetil-2-n-butil-imidazole. 0 intermediário diacetato é N-alquilado, usando, por exemplo, triflato de 2clorobenzilo ou triflato de 4-carbometoxibenzilo e o 174 288

substituído-2-n-butil-5-acetoximetilimidazol resultante é tratado com uma base aquosa, tal como solução de hidroxido de sódio a 10%, para dar os intermediários 5-hidroximetilimidazol previamente descritos.

grupo hidroximetilo do intermediário acima preparado é oxidado para dar um aldeído por tratamento com um reagente adequado, tal como ácido crómico anidro-sílica gel em tetrahidrofurano ou, preferivelmente, com dióxido de manganês activado num solvente adequado, tal como benzeno ou tolueno, ou preferivelmente cloreto de metileno a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 140°C, preferivelmente 25“C. Os imidazol-5carboxaldeídos são reagidos com um fosfonato apropriado, tal como trimetil-3-(2-tienil)-2-fosfonopropionato de metilo. Os fosfonatos são preparados, por exemplo, a partir de fosfonoacetatos de trialquilo por alquilação com um haleto, mesilato ou acetato apropriado, na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, preferivelmente glima, a uma temperatura de reacção de cerca de 25°C a cerca de 110°C, preferivelmente a cerca de 55°C, para dar o fosfonato apropriado. A reacção dos imidazol-5-carboxaldeídos com os fosfonatos realiza-se na presença de uma base adequada, tal como um alcóxido metálico, hidreto de litio ou, preferivelmente, hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como etanol, metanol, éter, dioxano, tetra-hidrofurano, ou preferivelmente glima, a uma temperatura de reacção de cerca de 10°C a cerca de 50°C, preferivelmente a cerca de 25°C, para proporcionar uma mistura variável de trans e cis, p.e. 1substituído-2-n-butil-5-CH=C[(2-tienil)metil]-(COOalquil)-imidazóis, (E) e (Z). Estes isómeros são facilmente separados por cromatografia sobre sílica gel em sistemas de solventes adequados, preferivelmente misturas de hexano em acetato de etilo. Os ésteres são hidrolisados nos compostos ácidos correspondentes, usando bases, tal como hidróxido de potássio, hidróxido de litio ou hidróxido de sódio, num sistema de solventes adequado, tal como, por exemplo, álcoois aquosos ou diglima.

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Alternativamente, os l-substituído-2-n-butilimidazol-5carboxialdeídos são preparados pelo procedimento seguinte. Os 2n-butil-imidazol-5-carboxaldeídos de partida são feitos reagir com um reagente N-alquilante, protector, tal como pivalato de clorometilo (POM-C1), na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, num solvente adequado, tal como a dimetilformamida, a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 50 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C, para produzir a Nalquilação (p.e. derivação POM) no átomo de azoto impedido do núcleo do imidazol. 0 grupo 1-substituído com naftilo ou benzilo é incorporado no imidazol por N-alquilação do aldeído acima preparado com um composto de halometilbenzeno, tal como 4bromometilbenzoato de metilo ou 4-bromometilnaftaleno-1carboxilato de metilo, a uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de 125°C, preferivelmente a 100°C. 0 grupo protector no 3azoto do anel imidazol é removido por hidrólise básica, usando por exemplo uma mistura bifásica de acetato de etilo e de carbonato de sódio aquoso, para dar compostos 1-substituídos-nbutil-imidazol-5-carboxaldeídos. Os compostos deste invento podem ser preparados a partir destes compostos 5-carboxialdeídos pelos métodos acima descritos.

Alternativamente, os materiais de partida 2-n-butil-imidazol são feitos reagir com cloreto de trimetilsililetoximetilo (SEM), para dar o l-(trimetilsilil)etoximetil-2-n-butilimidazol. A reacção realiza-se, por exemplo, na presença de hidreto de sódio num solvente, tal como dimetilformamida. Os derivados 5tributil-estanho são preparados por litiação com, por exemplo, butil -lítio num solvente adequado, preferivelmente éter dietílico, seguida por tratamento do derivado lítio-imidazol com um haleto de tributilestanho, preferivelmente cloreto de tri-nbutil-estanho, a uma temperatura de cerca de -10’C a cerca de 35°C, preferivelmente a 25°C. o l-SEM-2-n-butil-5tributilestanho-imidazol é acoplado a um éster de ácido a,/?insaturado possuindo um grupo que se despede na posição β, tal como um grupo haleto ou trifluorometano-sulfoniloxi, por exemplo BrCR⁴=C[(2-tienil)metil](COOalquilo), na presença de um ligando fosfina, tal como bis(difenilfosfino)propano ou trifenilfosfina

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-8e de um composto de paládio (II) ou, preferivelmente, de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), com ou sem uma base, tal como tributilamina, a uma temperatura de cerca de 50°c a cerca de 150°C, preferivelmente a cerca de 120°C. Ambos os isómeros olefínicos (E) e (Z) são preparados por este procedimento e os ésteres isoméricos são separados por cromatografia sobre sílica gel. 0 grupo 1-SEM dos isómeros (E) e (Z) é hidrolisado com ácido, por exemplo ácido clorídrico aquoso, num solvente alcoólico adequado, tal como metanol ou etanol e os derivados imidazol não substituídos na posição 1 são convertidos nos 1-tbutoxicarbonil-(t-BOC)-imidazóis com dicarbonato de di-t-butilo (Hoppe-Seyler, Z. Physiol. Chem., (1976), 357. 1651). Os ésteres t-BOC são alquilados e hidrolisados com, por exemplo, triflato de 2-clorobenzilo ou triflato de 4-carbometoxibenzilo, na presença de uma base adequada, preferivelmente diisopropiletilamina, num solvente adequado, preferivelmente cloreto de metileno, para dar os derivados 1-substituídos-imidazol (ésteres) . Os isómeros (E) e (Z) são hidrolisados nos ácidos (E) e (Z) pelo método descrito anteriormente.

Os compostos do presente invento também são preparados pelo procedimento seguinte. Os l-substituídos-2-n-butilimidazol-5carboxaldeídos, preparados como descrito acima, são feitos reagir com um derivado meio-ácido, meio-éster substituído de um malonato, tal como 2-carboxi-3-(2-tienil)-propionato de etilo, na presença de uma base, tal como a piperidina, num solvente apropriado, por exemplo tolueno ou benzeno, a uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de 110°C, preferivelmente a 100°C. Os 1substituídos-2-n-butil-5-CH==C(R⁵) COOalquilimidazóis resultantes são hidrolisados nos compostos do presente invento correspondentes por hidrólise alcalina, como descrito acima.

Alternativamente, os compostos deste invento são preparados pelo procedimento seguinte. Os l-substituídos-2-n-butil-imidazol-5-carboxaldeídos anteriormente preparados são tratados com o derivado de lítio de um éster etílico ou metílico substituído. Estes derivados de lítio são preparados a partir da reacção de

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diisopropilamida de lítio num solvente adequado, preferivelmente tetra-hidrofurano, com um éster ácido, tal como ROOC-CH₂-CH2-(2tienil), para gerar os derivados α-lítio a cerca de -78°c a cerca de -10°C , preferivelmente a cerca de -78°C, os quais são, em seguida, tratados com o imidazol-carboxaldeído. 0 intermediário do grupo 0-hidroxi do éster de imidazol é convertido num mesilato ou num acetato e o mesilato, ou preferivelmente o acetato, é aquecido num solvente adequado, tal como tolueno, com um a dois equivalentes de 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno, a cerca de 50°C a cerca de 110°C, preferivelmente a cerca de 80°C, para dar os ésteres do ácido 3(imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico. O isómero (E) é o isómero olefínico predominante. Os ácidos são preparados a partir dos ésteres pelo método acima descrito.

Os compostos do presente invento em que o substituinte na posição 1 do anel imidazole está substituído com carboxi são formados a partir de compostos em que este grupo está substituído com C0₂-alquilo C-l-C^, usando hidrólise básica, tal como hidróxido de sódio ou potássio aquosos, em metanol ou etanol, ou usando hidrólise ácida, tal como com ácido clorídrico aquoso.

Os sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula I são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados por métodos conhecidos na arte. Por exemplo, a base é reagida com um ácido inorgânico ou orgânico adequado, num solvente miscível com água, tal como etanol, com isolamento do sal por remoção do solvente, ou num solvente imiscível com água, quando o ácido é nele solúvel, tal como éter etílico ou clorofórmio, separando-se o sal desejado directamente ou sendo isolado por remoção do solvente. São exemplos representativos de ácidos adequados os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, bismetileno-salicílico, metanossulfónico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, ciclo288

—10— hexil-sulfâmico, fosfórico e nítrico.

Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I em que R⁸ H, são preparados por métodos conhecidos a partir de bases orgânicas e inorgânicas, incluindo bases de metais alcalinos e alcalino-terrosos, não tóxicas, por exemplo hidróxido de cálcio, lítio, sódio e potássio; hidróxido de amónio e bases orgânicas não tóxicas tais como trietilamina, butilamina, piperazina, meglumina, colina, dietanolamina e trometamina.

A actividade antagonista da angiotensina II, dos compostos de Fórmula (I) é avaliada por métodos in vitro e in vivo. A actividade antagonista in vitro é determinada pela capacidade dos compostos para competir com ¹²^I-angiotensina II na ligação a receptores vasculares da angiotensina II e pela sua capacidade para antagonizar a resposta contráctil à angiotensina II, na aorta de coelho isolada. A actividade in vivo é avaliada pela eficácia dos compostos para inibir a resposta pressora à angiotensina II exógena, em ratazanas conscientes e para baixar a pressão arterial num modelo em ratazanas com hipertensão dependente da renina.

Ligação ensaio de ligação de radioligandos é uma modificação de um método descrito anteriormente em detalhe (Gunther et al., Circ. Res. 47;278. 1980). Uma fracção particular das artérias mesentéricas de ratazana é incubada em tampão Tris com 80 pM de ¹²⁵I-angiotensina II, com ou sem antagonistas da angiotensina II, durante 1 hora a 25°C. A incubação é terminada por filtração rápida e a ¹²⁵I-angiotensina II ligada ao receptor retida no filtro é quantificada com um contador gama. A potência dos antagonistas da angiotensina II é expressa como IC₅₀, que é a concentração de antagonista necessária para deslocar 50% do total de angiotensina II ligada especificamente, total. Como exemplo da IC₅₀ de compostos do invento (isómeros E) é cerca 0,1 nM a cerca de 30 μΜ.

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Aorta

A capacidade dos compostos para antagonizar a vasoconstrição induzida pela angiotensina II é examinada na aorta de coelhos. Cortam-se segmentos anelares da aorta torácica de coelhos e suspendem-se em banhos de órgãos contendo solução salina fisiológica. Os segmentos anelares são montados em suportes metálicos e ligados para forçar o deslocamento de transdutores que estão ligados a um registador. As curvas de resposta, de concentração cumulativa, à angiotensina II são obtidas na ausência de antagonista ou após uma incubação de 30 minutos com antagonista. As constantes de dissociação de antagonista (K_B) são calculadas pelo método do ratio da dose, usando as concentrações eficazes médias. 0 típico para a Kg dos compostos do invento (isómeros E) é de cerca de 0,1 nM a cerca de 0,50 nM.

Inibição da resposta pressora à angiotensina II, em ratazanas conscientes

Preparam-se as ratazanas com catéteres femorais arteriais e venosos e com um tubo no estômago (Gellai et al., Kidnev Int. 15:419, 1979). Dois a três dias após a cirúrgia, as ratazanas são colocadas num aparelho de restrição de movimentos e a pressão arterial é continuamente monitorizada a partir do catéter arterial com um transdutor de pressão e registada num polígrafo. A alteração da pressão arterial média em resposta a injecções intravenosas de 250 mg/kg de angiotensina II, é comparada em vários pontos no tempo antes e após a administração dos compostos por via endovenosa ou oral, em doses de 0,1 a 300 mg/kg. A dose de composto necessária para produzir uma inibição de 50% da resposta de controlo à angiotensina II (IC₅₀) é usada para avaliar a potência dos compostos.

Actividade anti-hipertensiva

A actividade anti-hipertensiva dos compostos é medida pela sua capacidade para reduzir a tensão arterial média em ratazanas

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conscientes tornadas hipertensas renina-dependentes por ligação da artéria renal esquerda (Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 208:310, 1979). As ratazanas com a artéria renal ligada são preparadas com catéteres internos como descrito acima. Sete a oito dias após a ligação da artéria renal, tempo ao fim do qual os níveis de renina no plasma são máximos, as ratazanas conscientes são colocadas em aparelhos de restrição de movimentos e a tensão arterial média é registada continuamente antes e após a administração dos compostos por via endovenosa ou oral. A dose de composto necessária para reduzir a tensão arterial média em 30 mm de Hg (IC₃₀) é usada como um avaliador da potência.

Os efeitos de redução da pressão intraocular empregues no presente invento podem ser medidos pelo processo descrito por Watkins, et al., J. Ocular Pharmacol., 1. (2):161-168 (1985).

Os compostos do presente invento são incorporados em formas de dosagem convenientes, tais como preparações injectáveis ou, para compostos oralmente activos, cápsulas ou comprimidos. Empregam-se veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábica, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Da mesma forma, o veículo ou diluente pode conter qualquer material de libertação prolongada tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, isolado ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido varia largamente mas, preferivelmente, estará compreendida entre cerca de 25 mg e cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando se utiliza um veículo líquido, a preparação apresentar-se-á na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectável estéril, tal como uma âmpola, ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

Para administração oftalmológica tópica, as composições farmacêuticas adaptadas incluem soluções, suspensões, unguentos e

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inserções sólidas. Os veículos típicos farmaceuticamente aceitáveis são, por exemplo, água, misturas de água e solventes miscíveis com água, tais como alcanóis inferiores ou óleos vegetais e polímeros solúveis em água, não tóxicos, oftalmologicamente aceitáveis, por exemplo derivados de celulose tal como metilcelulose. A preparação farmacêutica pode também conter substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes emulsionan tes, conservantes, molhantes e encorpantes, como por exemplo, polietilenoglicóis, componentes antibacterianos, tais como compostos de amónio quaternário; ingredientes tampão tais como cloreto de metal alcalino; antioxidantes tais como metabissulfito de sódio e outros ingredientes convencionais tais como monolaurato de sorbitano.

Adicionalmente, os veículos oftalmológicos adequados podem ser usados como meio veículo para o fim em questão, incluindo sistemas veículo convencionais de tampão fosfato.

A preparação farmacêutica pode também apresentar-se na forma de uma inserção sólida. Por exemplo, pode utilizar-se um polímero sólido solúvel em água como veículo para o medicamento. As inserções sólidas insolúveis em água, como as preparadas a partir de copolímero etileno acetato de vinilo, podem também ser utilizadas.

As preparações farmacêuticas são preparadas seguindo técnicas convencionais de química farmacêutica envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessária, para formas de comprimidos ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para dar os produtos orais, parentéricos ou tópicos desejados.

As doses dos compostos do presente invento numa unidade de dosagem farmacêutica como descrito acima, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, seleccionada de entre a gama de 0,01-200 mg/kg de composto activo, preferivelmente 1-100 mg/kg. A dose seleccionada é administrada a um paciente humano necessitado de antagonismo do receptor da angiotensina II, 1-6 vezes por dia,

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por via oral, rectal, tópica, por injecção ou contínuamente por infusão. As unidades de dosagem oral para administração a humanos contêm preferivelmente de 1 a 500 mg de composto activo. As dosagens inferiores são usadas preferivelmente para administração parentérica. Contudo, a administração oral em doses mais elevadas pode também ser utilizada quando é segura e conveniente para o paciente. As formulações tópicas contêm o composto activo numa quantidade seleccionada entre 0,0001 e 0,1 (% p/v), preferivelmente 0,0001 a 0,01. Como forma unitária de dosagem tópica, aplica-se ao olho humano uma quantidade de composto activo compreendida entre 50 ng e 0,05 mg, preferivelmente entre 50 ng e 5 mg.

Não se esperam efeitos toxicológicos quando os compostos deste invento são administrados de acordo com o presente invento.

processo do presente invento para antagonizar os receptores da angiotensina II em mamíferos, incluindo seres humanos, compreende a administração a um sujeito necessitado desse antagonismo, de uma quantidade eficaz de um composto do presente invento. 0 processo do presente invento para produzir actividade anti-hipertensiva e o processo de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insuficiência renal, compreendem a administração de um composto do presente invento a um sujeito necessitado de tratamento, numa quantidade eficaz para produzir a actividade requerida.

Consideram-se equivalentes contemplados dos compostos do presente invento os compostos que de qualquer modo lhes correspondem, aos quais se adicionaram substituintes em qualquer uma das posições não substituídas destes compostos, desde que tais compostos tenham a utilidade farmacêutica dos compostos do presente invento.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos e composições farmacêuticas do presente invento. Os exemplos não pretendem limitar o âmbito do invento tal como foi descrito

288 —15— acima e é reivindicado nas reivindicações.

Exemplo 1

Ácido (E)-3-r2-n-butil-l-í(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico (i) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol imidazol foi convertido no derivado 1-dietoxiortoamida pelo método de Curtis e Brown, J. Org. Chem. . (1980), 45., 20. 0 imidazol (12,8 g, 0,19 mol) e 118,4 g (0,8 mol) de trietilortoformato foram feitos reagir na presença de 1 g de ácido p-toluenossulfónico para dar 20,6 g (61%) , p.e. 65-70°C (0,1 mm) de 1-dietoxiortoamida-imidazol. Este produto (24,0 g, 0,14 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (250 ml), arrefecido a -40°C e adicionou-se n-butil-lítio (0,14 mol, 56,4 ml de 2,5M em hexano) entre -40°C e -35°C. 15 minutos depois adicionou-se iodeto de n-butilo (31,1 g, 0,169 mol) a -40°C e a reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reacção foi submetida a partição entre éter e ácido clorídrico 0,3 N e a camada orgânica foi repetidamente extractada com ácido clorídrico diluído. Os extractos aquosos combinados foram neutralizados com solução de bicarbonato de sódio, extractados com cloreto de metilenò, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. Uma destilação flash num aparelho de Kugelrohr proporcionou 14,8 g (85%) de 2-n-butilimidazol.

2-n-butilimidazol (9,7 g, 0,078 mol) foi dissolvido em metanol (50 ml) e adicionado gota a gota a uma solução de metóxido de sódio (a partir de hidreto de sódio (2,31 g, 0,0934 mol) em metanol (250 ml)). Uma hora depois a solução foi evaporada até á secura e o sal de sódio foi retomado em dimetilformamida seca (150 ml) e adicionou-se brometo de 2-clorobenzilo (16,3 g, 0,079 mol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 17 horas sob árgon, vertida em água gelada e o produto foi extractado em acetato de etilo. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado para dar 18,5 g de produto em bruto

288

que foi cromatografado sobre sílica gel com acetato de etilo/ hexano 2:1 para dar 11,9 g (61%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol como um óleo. A cromatografia em camada fina em sílica gel com acetato de etilo/hexano 4:1 deu um valor de R_f de 0,59.

(ii) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol

Método 1

Uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol (95,5 g, 0,384 mol), formaldeído a 37% (500 ml), acetato de sódio (80 g) e ácido acético (60 ml) foi aquecida ao refluxo durante 40 horas sob argon. A reacção foi concentrada in vácuo e o resíduo foi agitado com 500 ml de solução de hidróxido de sódio a 20% durante 4 horas, diluída com água e extractada com cloreto de metilenó. O extracto foi lavado, seco e concentrado. O produto em bruto (117 g) foi submetido a cromatografia flash sobre 600 g de sílica gel com um gradiente de acetato de etilo para 10% de metanol em acetato de etilo para dar 8,3 g de material de partida, 24,5 g de uma mistura de material de partida e de produto e 44 g (41%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p.f. 86-88 °C (a partir de acetato de etilo). Posterior eluição proporcionou o derivado bis(4,5-hidroximetil); p.f. 138-140 °C (a partir de acetato de etilo).

Método 2

Uma mistura de hidrocloreto de éter metílico de valeramidina (250 g, 1,66 mol) e de di-hidroxiacetona (150 g, 0,83 mol) dissolvida em amoníaco líquido foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente num vaso de pressão e em seguida aquecida a 65 °C durante 4 horas a 2,56xl0³ kPa (375 psi). 0 amoníaco foi deixado evaporar e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 1). A pasta resultante foi submetida a refluxo com acetonitrilo adicionado (1 1). A solução foi decantada do

288

cloreto de amónio sólido enquanto quente. Este procedimento foi repetido e os extractos de acetatonitrilo combinados foram tratados com carvão, filtrados quentes e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um óleo escuro, 2-n-butil-5-hidroximetilimidazol (253 g, 1,63 mol 98%).

Este álcool em bruto (253 g) foi tratado com anidrido acético (400 ml) a -15 °C e, em seguida, deixado aquecer até à à temperatura ambiente com agitação, e, em seguida, agitado por mais 19 horas. 0 anidrido acético foi evaporado a pressão reduzida, o resíduo retomado em cloreto de metilenõ e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% e água. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para dar 323 g (83%) de l-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol.

Este diacetato foi N-alquilado pelo procedimento seguinte. A uma solução de anidrido triflico (120 ml, 0,71 mol) em cloreto de metilenõ (200 ml) a -78 °C sob argon foi adicionada uma solução de di-isopropiletilamina (128 ml, 0,73 mol) e de álcool 2-clorobenzílico (104g, 0,72 mol) em cloreto de metilenõ (350 ml) durante um período de 20 minutos. Depois de ter sido agitada durante 20 minutos adicionais a -78°C, esta solução foi então tratada com l-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol (146 g, 0,61 mol), dissolvida em cloreto de metilenõ (300 ml) durante um intervalo de 20 minutos. A mistura foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e os solventes foram evaporados. O 2-n-butil-5-acetoximetil-l-(2-clorofenil)metil-ΙΗ-imidazol residual foi usado sem purificação na hidrólise do grupo acetato.

Uma solução de 2-n-butil-5-acetoximetil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol em bruto (250 g) em metanol (200 ml) foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% (700 ml) e a solução foi aquecida num banho de vapor durante 4 horas, após arrefecimento, adicionou-se cloreto de metilenõ, a fase orgânica foi separada, lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em éter, arrefecido e semeado para dar o produto em

288

bruto. A recristalização a partir de acetato de etilo deu 176 g de 2-n-butil-l-(2-clorof enil )metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p.f. 86-88°C . Este material era idêntico sob todos os aspectos ao produto preparado pelo método 1.

(iii) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído

Uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol (5,4 g, 0,0194 mmol), em tolueno (25 ml),foi adicionada a uma suspensão de dióxido de manganês activado (27 g) em cloreto de metileno (325 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado concentrado e submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 6:4 para dar 4,16 g (78%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído como um óleo. A RMN e IV eram consistentes com a estrutura.

(iv) Ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico

Método A (a) 3-(2-tienil)-2-fosfonopropionato de trimetilo

A uma solução de 2-tiofenometanol (2,28 g, 0,02 mol) em tetracloreto de carbono (25 ml) adicionou-se trifenilfosfina (6.81 g, 0,026 mol) e a solução foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com hexano (60 ml), gelada e filtrada. O filtrado concentrado (4,6 g) foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 7/3 para dar 2-clorometiltiofeno (l,52g, 57%) como um óleo.

Uma suspensão de hidreto de sódio (0,271 g, 11,3 mmol) em glima seca (40 ml) sob argon, foi tratada gota a gota com fosfonoacetato de trimetilo (1,87 g, 10,3 mmol) em glima (5 ml).

288

A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante

I, 5 horas. Em seguida, adicionou-se 2-clorometil-tiofeno (1,5 g,

II, 3 mmol) e a mistura foi agitada a 65 °C durante 18 horas. A reacção foi submetida a partição entre água e acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada até dar 1,9 g de um óleo. Este foi cromatografado sobre sílica gel e acetato de etilo/hexano 4:1 para dar 800 mg (28%) de 3-(2-tienil)-2-fosfonopropionato de trimetilo (b) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo

A uma suspensão de hidreto de sódio (69 mg, 2,87 mmol) em glima (5 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de 3-(2tienil)-2-fosfonopropionato de trimetilo em glima (3 ml) sob atmosfera de argon. Quando a libertação de gás deixou de se verificar, a mistura foi aquecida a 50°C durante 15 minutos. Adicionou-se um solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)-metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído (0,53 g, 1,92 mmol) em glima (3 ml) e a mistura foi agitada a 60-65°C durante 5 horas. A reacção arrefecida foi submetida a partição entre água e acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água, seca, concentrada e submetida a cromatografia flash sobre sílica gel para dar 336 mg (41%) de (E)-3-[2-n-butil-l-[(2-clorofenil) -metil]-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo como um óleo cuja RMN era perfeitamente consistente com a forma trans ou E da olefina.

(c) Ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico

Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-[(2-clorofenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo (336 mg, 0,783 mol) em etanol (10 ml) foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% (4 ml) e a solução foi agitada durante 3 horas a 25°C. 0 pH foi ajustado a 5 tendo precipitado um sólido. A mistura foi diluída com água, arrefecida e filtrada

288 /7

Οϊ-ζ’ΐ-' a

-20para dar 309 mg de um sólido. Uma cristalização a partir de acetato de etilo deu 195 mg (60%) de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico; p.f. 177-179°c.

Método B (a) 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)metilpropenoato de metilo

A uma solução de diisopropilamina (1,96 g, 0.0194 mol) em tetra-hidrofurano seco (40 ml) mantida a -78°C sob argon, adicionou-se n-butil-lítio (7,3 ml, 0,0183 mol de 2,5 M em tolueno) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se 3-(2-tienil)propanoato de metilo (2,83 g, 0,0166 mol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C. Adicionou-se uma solução de 2-n-butil-l-(2clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído (3 g, 0,0111 mol) em tetra-hidrofurano (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. A reacção foi submetida a partição entre solução saturada de cloreto de amónio e éter, o extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até 6,67 g de produto em bruto. Este foi submetido a cromatografia flash sobre 70 g de sílica gel com acetato de etilo/hexano 4:1 para dar 4,03 g (81%) de 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)metilpropanoato de metilo.

(b) 3-acetoxi-3-[2-n-butil-1-(2-clorofeni1)metil-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metilpropanoato de metilo

Uma solução de 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lHimidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)metilpropanoato de metilo (4,03 g, 9,02 mmol) em cloreto de metileno (100 ml) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina ( 0,386 g, 3,16 mmol). Em seguida, adicionou-se anidrido acético (8,5 ml, 9,02 mmol) gota a gota à mistura agitada . A mistura foi agitada durante 18 horas, adicionou-se água (35 ml), a mistura foi agitada durante 1 hora

288 e, em seguida, diluída com éter e solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada de éter foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada para dar o derivado

3-acetoxi do título como um óleo (4,37 g, 99%).

(c) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo

Uma mistura de 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienilJmetilpropanoato de metilo (4,36 g, 8,92 mmol) em tolueno seco (80 ml) foi tratada com l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (3,2 ml, 21,4 mmol) e a solução resultante foi aquecida sob argon a 80°C durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com éter e adicionou-se carvão activado. Após filtração, o filtrado foi concentrado até 6,29 g de um óleo que foi cromatografado sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 65:35 para dar 2,89 g (76%) de (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo cuja RMN e TLC (acetato de etilo a 50% em hexano) eram idênticas às do produto preparado pelo Método A.

(d) Ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico

A hidrólise básica deste éster (2,88 g, 6,71 mmol), de acordo com o Método A (iii) deu 2,59 g (93%) de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico; p.f. 175-177°C que era idêntico ao produto do Método A.

Exemplo 2

Ácido (E)-3-Γ2-n-butil-l-{(4-carboxifenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico (i) Pelo procedimento do exemplo 1 [(ii) Método 2, (iii) e (iv) Método B] usando álcool 4-carbometoxibenzílico em lugar de

-22álcool 2-clorobenzílico, 250-253°C.

preparou-se o composto do título; p.f.

(ii) Preparação de monometanossulfonato

O composto do título , 3600 g, foi adicionado a 2-propanol (54 1) num reactor revestido com vidro de 75,7 1 (20 galões). A suspensão agitada foi arrefecida a aproximadamente 8°C. Adicionou-se rapidamente ácido metanossulfónico (2448 g) à suspensão fortemente agitada. O material de partida dissolveu-se rapidamente para dar uma solução límpida em dois minutos. Observou-se uma ligeira exotermia a aproximadamente 11°C. Um sólido branco, fino, começou a precipitar da solução após três minutos adicionais. A suspensão foi agitada a uma temperatura de 3°C durante 5,5 horas e o sólido foi recolhido por centrifugação. Após lavagem com 10 1 de 2-propanol, o produto foi seco sob vácuo a 45°C até um peso constante de 4,21 kg (94% de rendimento, não corrigido para o ensaio).

O produto em bruto (4,20 kg) foi carregado como um sólido em 12,6 1 de ácido acético glacial num reactor revestido com vidro de 37,8 1 (10 galões). A pasta foi aquecida a 80°C dando uma solução homogénea. A solução foi filtrada morna através de um filtro in-line e o reactor e os filtros de revestimento foram lavados com mais 4,2 1 de ácido acético. As soluções de ácido acético combinadas foram agitadas com arrefecimento lento a 25°C num reactor separado revestido com vidro de 37,8 1 (10 galões). A precipitação do sólido começou a ocorrer a cerca de 45°C. Após 2,5 horas a suspensão foi diluída com 42 1 de acetato de etilo, adicionados em duas porções iguais com um intervalo de uma hora. A suspensão foi agitada por mais 18 horas de modo a permitir uma precipitação completa. O produto sólido foi recolhido por centrifugação e lavado com 10 1 de acetato de etilo. Após secagem até um peso constante, sob vácuo a 40°C, recuperaram-se 3,80 kg de produto; p.f. 251-252°C (90,4%, não corrigido para o ensaio).

288

Exemplo 3

Ácido (E)-3-r2-n-butil-l-((2-clorofenil)metilj-lH-imidazol-5-ill-2-(2-tienil)metil-2-propenóico (i) 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-piridil)metilpropenoato de metilo

A uma solução de diisopropilamina (3,58 ml, 25,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml), mantida a -78°C sob árgon, foi adicionado n-butil-lítio (10,2 ml, 25,6 mmol de uma solução 2,5M em tolueno) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, foi adicionado 3-(4-piridil)propanoato de metilo (4,22 g, 25,6 mmol) (preparado por reacção de 4-piridina carboxaldeído com fosfonoacetato de trimetilo na presença de hidreto de sódio em éter dimetílico etilenoglicol, seguida por hidrogenação catalítica da ligação dupla com paládio a 10 % sobre carbono a 304 kPa (3 atm) de hidrogénio numa solução de acetato de etilo (98%) para dar o éster saturado) em tetra-hidrofurano (40 ml) e esta mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C. Adicionou-se uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído (5,9 g, 21,3 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e a agitação continuou a -78°C durante 30 minutos. A reacção foi submetida a partição entre solução de cloreto de amónio saturada e éter, o extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, concentrado e submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com metanol a 5% em acetato de etilo para dar 3,32 g (30%) de 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)-metil-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-piridil)metil-propanoato de metilo. A TLC em sílica gel com metanol a 5% em acetato de etilo mostrou um produto homogéneo com um R_f de 0,79.

(ii) 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imi- dazol-5-il]-2-(4-piridil)propanoato de metilo

Uma solução de 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil}-lHimidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-piridil)metilpropanoato de metilo

Ί4 288

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24- '⁴’ (3,32 g, 7,5 mmol), cloreto de metileno (50 ml), 4-dimetilaminopiridina ( 150 mg, 1,3 mmol) e anidrido acético (7,1 ml, 75 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água (5 ml), a mistura foi agitada durante 2 hora e em seguida diluída com cloreto de metileno e solução de bicarbonato de sódio a 5%. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% e salmoura, seca e concentrada para dar 4 g de composto do título. A TLC em sílica gel com metanol a 5% e acetato de etilo mostrou essencialmente uma mancha do material com um Rf de 0,86. Este material não foi mais purificado.

(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenoato de metilo

Uma mistura de 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)propenoato de metilo (7,5 mmol), tolueno (50 ml) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (3,4 ml, 22,5 mmol) foi aquecida a 90°C sob árgon durante 18 horas. A mistura arrefecida foi diluída com éter dietílico e lavada com salmoura, seca e concentrada para dar 3,1 g (97%) do composto do título. A RMN mostrou que o isómero trans ou E era o produto principal.

(iv) Ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)-metil-2-propenóico

Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenoato de metilo (3,1 g, 7,3 mmol) em etanol (16 ml) foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% e a mistura foi agitada durante 18 horas a 25°C. A solução foi concentrada in vacuo. adicionou-se água, o pH foi ajustado a 6,5 e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e cristalizado de metanol/éter para dar 0,48 g de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenóico; p.f. 178-182°C (d).

288

-25Exemplo 4

Ácido (E)-3-r2-n-butil-l-(f4-carboxinaft-l-il)metil)-lH-imidazol-5-ill-2-f 2-tienil)metil-2-propenóico (i) 2-n-butil-5-hidroximetil-4-iodo-imidazol

Adicionou-se N-iodossuccinimida (148,75 g, 0,661 mol) a uma solução agitada de 2-n-butil-4-hidroximetilimidazol (100,78 g, 0,652 mol) em 500 ml de etanol absoluto. Após 20 minutos a solução foi aquecida a 40-45°C durante 45 minutos, diluída com 2,5 litros de água e gelada. O produto cristalino foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar 174,5 g (95%) de cristais; p.f. 166-166,5°C.

(ii) 2-n-butil-4-iodo-imidazol-5-carboxaldeído

Uma mistura agitada de 174,1 g (0,62 mol) de 2-n-butil-5-hidroximetil-4-iodo-imidazol e 360 g (4,14 mol) de dióxido de manganês em 3 litros de cloreto de metilenõ foi submetida a refluxo durante 24 horas usando uma ratoeira para remover a água. A mistura reaccional quente foi filtrada através de que foi em seguida lavada com 4,5 litros de cloreto de metilenõ em ebulição. Os filtrados combinados foram concentrados até à secura, o resíduo foi dissolvido duas vezes em 150 ml de metanol e a solução foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 130 ml de etanol e gelado. Após a cristalização ter ocorrido, adicionou-se lentamente 700 ml de água. A mistura foi gelada, o sólido foi recolhido por filtração e lavado com água para dar 145,2 g (84%) de produto; p.f. 104-105°C.

(iii) 4-[(2-n-butil-5-formil-4-iodo-lH-imidazol-l-il)me til]naftaleno-l-carboxilato de metilo

Uma suspensão de 29,53 g (0,214 mol) de carbonato de potássio em pó, 60,00 g (0,214 mol) de 2-n-butil-4-iodo-imidazol-5-carboxaldeído e 65,68 g (0,235 mol) de 4-bromometilnaftleno-l-carboxilato de metilo (E.A. Dixon, A. Fischer, e F.P. Robinson, Can. J. Chem. 59, 2629 (1981)) em 600 ml de

288

dimetilformamida foi agitada durante 5 horas sob argon a 70°c. Adicionou-se 6,56 g (0,0235 mol) de éster de bromometilo adicionais e a suspensão foi agitada durante mais 15 horas a 70°C. A mistura reaccional foi vertida em água e o sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e triturado várias vezes com 250 ml de metanol fervente para dar 86,8 g (85%) de um sólido; p.f. 177,5-179°C.

(iv) 4-[(2-n-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metil]naftaleno-l-carboxilato de metilo

Uma suspensão de 40,0 g (83,9 mmol) 4-[(2-n-butil-5-formil-

4-iodo-lH-imidazol-l-il)metil]naftaleno-l-carboxilato de metilo, 9,07 g (92,4 mmol) de carbonato de potássio e 6,0 g de paládio a 10% sobre carbono em 1,2 litros de acetato de etilo foi hidrogenada durante 2 horas. Os sólidos foram removidos por filtração e adicionou-se 8,0 g de paládio a 10% sobre carbono e 9,01 g (94,4 mmol) adicionais de acetato de potássio. Depois de hidrogenar a mistura reaccional durante mais 2 horas, os sólidos foram removidos por filtração, e a solução foi concentrada para cerca de 1/3 do volume. A solução de acetato de etilo foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para dar um óleo que cristalizou. A recristalização a partir de cloreto de metileno-hexano deu 25,77 g (87,6%) de cristais incolores; p.f. 95,5-97°C.

(v) (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carbometoxi-naft-l-il)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de etilo composto do título foi preparado a partir de 25,0 g de 4-[(2-n-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metil]naftaleno-lcarboxilato de metilo seguindo o procedimento do exemplo 3 para dar 22,12 g (56%) de produto como sal hidrocloreto; p.f. 217218°C.

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(vi) Ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboximetoxi-naft-l-il)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico

Uma pasta contendo 14,46 g (26,14 mmol) de (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carbometoxi-naft-l-il)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo, 8,38 g (2,09 mmol) de hidróxido de potássio numa mistura de 165 ml de etanol e 85 ml de água foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas.

A concentração sob vácuo e diluição com água deu 400 ml de uma solução límpida. O ajustamento do pH a 4,0 3 com ácido clorídrico deu cristais que quando recristalizados a partir de metanol deram 9,89 g (80%) de cristais incolores; p.f. 218-219°C como um hidrato parcial.

Exemplo 5

Éster etílico do ácido (E)-3-r2-n-butil-l-(f4-carboxinaft-lil )metil )-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metil-2-propenóico

Uma solução de 5,0 g (14,27 mol) 4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)metil]naftaleno-l-carboxilato de metilo, em 60 ml de etanol foi tratada com uma solução de 2,0 g (50 mmol) de hidróxido de sódio em 30 ml de água. Após agitação a 25°C durante 18 horas, a mistura reaccional foi concentrada sob vácuo, diluída para 50 ml com água e o pH foi ajustado a 3,15 com ácido clorídrico 12N. A filtração da mistura gelada deu 4,71 g de cristais brancos; p.f. 183-184°C . A recristalização a partir de acetato de etilo deu uma forma cristalina diferente; p.f. 134-135°C .

A uma solução de 27,2 g (0,119 mol) de 2-carboxi-3-(2-tienil)propionato de etilo em 250 ml de benzeno foi adicionado 4,71 g (14 mmol) do aldeído-ácido anterior, 3,58 g (42 mmol) de piridina e 10 ml de piridina foi submetida a refluxo durante 18 horas usando uma ratoeira para remover a água. Os voláteis foram em seguida removidos sob vácuo, adicionou-se tolueno, e os voláteis foram novamente removidos. 0 resíduo foi tratado com solução de bicarbonato de sódio a 2,5% e hexano, que originou a separação de um óleo. A adição de acetato de etilo produziu duas fases. A fase aquosa foi filtrada, levada a pH 3,86 com ácido clorídrico 12N e extractada com acetato de etilo. Esta solução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para dar uma goma que foi dissolvida em éter e em seguida acidificada com HC1 étereo. A trituração da goma resultante com éter deu 5,32 g de cristais brancos finamente divididos; p.f. 180-181,5°C, amolecimento a 176°C (sal hidrocloreto).

Exemplo 6

Produz-se uma forma de dosagem oral para administração dos compostos de Fórmula (I) oralmente activos por peneiração, mistura e enchimento em cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes em proporções, por exemplo, como as apresentadas abaixo.

Ingredientes Quantidades

Metanossulfonato do ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-

-(2-tienil)metil-2-propenóico	100 mg
Estearato de magnésio	10 mg
Lactose	100 mg

Exemplo 7

Místuram-se sacarose, sulfato de cálcio di-hidratado e os compostos de fórmula (I) do invento oralmente activos e granulam-se com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e prensados em comprimidos.

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-29Ingredientes

Quantidades

Ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxi-	75 mg
naft-l-il)metil}-lH-imidazol-5-il]-
-2-(2-tienil)metil-2-propenóico
Sulfato de cálcio di-hidratado	100 mg
Sacarose	15 mg
Amido	8 mg
Talco	4 mg
Ácido esteárico	2 mg

Exemplo 8

Para preparar uma composição injectável dispersa-se éster etílico do ácido (E)-3-[2-n-butil-l-[(4-carboxinaft-1-il)metil]-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, 50 mg, em 25 ml de solução salina normal.

Exemplo 9

Uma solução oftalmológica tópica para administração dos compostos de Fórmula I é produzida por mistura dos ingredientes, sob condições estéreis, em proporções, por exemplo, como as apresentadas a seguir.

Ingredientes

Quantidades (mg/ml)

Metanossulfonato do ácido (E)-3-[2-n-bu

til-l-{(4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico Fosfato de sódio dibásico	1,0 10,4
Fosfato de sódio monobásico	2,4
Clorobutanol	5,0
Hidroxipropanol-metilcelulose Água estéril Hidróxido de sódio 1,0 N	5,0 g.b. para 1,0 ml q.b. para pH 7,4

Deverá ser entendido que o invento não se limita às

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concretizações ilustradas acima e que se reserva o direito às concretizações ilustradas e a todas as modificações abrangidas no âmbito das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICACÔES

1 - Composto caracterizado por ser ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxinaft-l-il)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2 - Composto caracterizado por ser ácido (E)-3-(2-n-butil-l-{(4-carboxinaft-l-il)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, éster etílico ou um seu sal farmaceuticmente aceitável.
3 - Composto caracterizado por ser metanossulfonato do ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico.
4 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um portador farmacêutico e o composto da reivindicação 1.
5 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um portador farmacêutico e o composto da reivindicação 2.
6 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um portador farmacêutico e o composto da reivindicação 3.
7 - Uso do composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da hipertensão.
8 - Uso do composto da reivindicação 2 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da hipertensão.
9 - Uso do composto da reivindicação 3 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da hipertensão.
10 - Uso do composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
11 - Uso do composto da reivindicação 2 para o fabrico de

74 288 um medicamento para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
12 - Uso do composto da reivindicação 3 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
13 - Uso do composto da reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de insuficiência renal.
14 - Uso do composto da reivindicação 2 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de insuficiência renal.
15 - Uso do composto da reivindicação 3 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de insuficiência renal.