BG98897A - Лекарствени средства - Google Patents

Лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG98897A
BG98897A BG98897A BG9889794A BG98897A BG 98897 A BG98897 A BG 98897A BG 98897 A BG98897 A BG 98897A BG 9889794 A BG9889794 A BG 9889794A BG 98897 A BG98897 A BG 98897A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
weight
propellant
monohydrate
water
beclomethasone dipropionate
Prior art date
Application number
BG98897A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61862B1 (bg
Inventor
Philip Neale
Anthony TAYLOR
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of BG98897A publication Critical patent/BG98897A/bg
Publication of BG61862B1 publication Critical patent/BG61862B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Лекарствените средства за инхалация и по-специално фармацевтичната аерозолна форма съдържа беклометазон дипропионат монохидрат, като размерът на частиците на цялото количество монохидрат е по-малък от 20 микрона, най-малко 0,015% от теглото на водата, освен кристализационната вода, свързана с монохидрата, и флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант. Методът за лечениена респираторни заболявания се състои в прилагане чрез инхалация на ефективно количество от фармацевтичната аерозолна форма.

Description

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави съдържащи беклометазонов естер и до подобрения в тях. По-специално изобретението се отнася до нови аерозолни форми за прилагане на беклометазон дипропионат чрез инхалация.
Беклометазон дипропионатът е 9а-хлоро-16β-метил1,4-прегнадиен-1 1 β, 1 7 а, 2 1 -триол-3,20-дион 1 7 а, 21 - дипропионат и може да се представи с формула (1)
II
Известно е, че кортикостероидът с формула (I) притежава локална противовъзпалителна активност и е описан в GB 1047519. При лечение на астматични състояния е установено, че е ефективен, когато съединението се прилага под форма на сухи прахове или аерозоли съдържащи малки частици от лекарствотвеното средство, обикновено получени чрез микронизиране. Известно е, обаче, че частиците съдържащи безводен беклометазон дипропионат се увеличават при съхранение, което се дължи на формирането на солвати до степен, щото частиците на лекарственото средство стават много големи за проникване в бронхиалната система.
Предложени са редица решения на проблема. При съставите под форма на сухи прахове съдържащи беклометазон дипропионат е предложено преодоляване на проблема чрез използване на беклометазон дипропионат под форма на неговия монохидрат (GB 2107715). При аерозолните препарати е предложено използването на микронизирани солвати на беклометазон дипропионат, например хлорофлуоровъглеродни солвати (GB 1429184), етилацетатен солват (DE-30 1 8550), C5_g алканови солвати (ЕР-0039369), диизопропилетерен солват (ЕР-0172672) и Cj_5 алкохолни солвати (WO 86/03750). В GB 2076422 е описан метод за получаване на хлорофлуоровъглеродни аерозоли, при който има нискотемпературен (5 до -40°С) етап, което също спомага за увеличаване кристалния растеж.
Известно е, че присъствието на вода в обичайните аерозолни форми за приложение е свързано с редица потенциални проблеми, а е прието, че тези препарати трябва да се поддържат по същество свободни от вода. Абсолютното изключване на атмосферната влага както при приготвянето, така и при съх ранението на такива форми за приложение увеличава трудностите при получаването на задоволителни аерозоли съдържащи лекарственото средство и увеличават общата цена на крайния продукт.
Сега е намерено, че някои нови аерозолни форми за приложение съдържащи беклометазон дипропионат и вода са неочаквано стабилни.
Съгласно изобретението е създадена аерозолна форма за приложение съдържаща :
а) беклометазон дипропионат монохидрат като частиците на по същество цялото количество монохиддрат са по-малки от 20 микрона,
б) най-малко 0,015 % от теглото на формата вода, освен кристализационната вода свързана с монохидрата и
в) флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.
Беклометазон дипропионат монохидратът може да се получи по известни на специалистите методи, например както е описано в GB 2107715. Размерът на частиците на кристалния монохидрат може да се намали като се използват обичаини методи, например чрез микронизиране, а методът трябва да бъде такъв, че да позволява инхалиране на по същество цялото количество лекарствено средство в белите дробове след прилагане на аерозолната форма. Така желателно е размерът на частиците да бъде от порядъка на 1 до 10 микрона, например 1 до 5 микрона.
Крайната аерозолна форма за приложение е желателно да съдържа 0,005-10 тегловни %, за предпочитане 0,005-5 тегловни %, по-специално 0,01-1,0 тегловни % беклометазон дипропио нат монохидрат спрямо общото тегло на формата за приложение.
Аерозолната форма за приложение съгласно изобретението съдържа най-малко 0,015 % (напр. 0,015 до 0,1%) от теглото на формата вода (като се изключи кристализационната вода свързана с беклометазон дипропионат монохидрата), за предпочитане най-малко 0,02 тегловни %, напр. 0,025 тегловни % или повече добавена вода. Изненадващо, аерозолните форми за приложение с микронизиран беклометазон дипропионат монохидрат и флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант , приготвени по същество без вода, напр. с по-малко от 0,005 тегловни %, показват нарастване на кристалите при съхранение и са неприемливи. Предпочитаните форми за приложение съгласно изобретението съдържат най-малко 0,026 тегловни %, например 0,026 до 0,08 тегловни % вода, освен кристализационната вода свързана с беклометазон дипропионат монохидрата.
Все пак, ясно е, че водоразтворимостта на отделните флуоровъглерод и водород съдържащ хлорофлуоровъглерод използвани като пропеланти не е еднаква и съобразно това минималното количество вода, което се изисква, за да се стабилизира аерозолната форма за приложение съгласно изобретението ще зависи от специфичния пропелант, който се използва. Така например, аерозолните форми за приложение съдържащи беклометазон дипропионат монохидрат и 1,1,1,2-тетрафлуоретан като пропелант за предпочитане съдържат поне 0,026 тегловни %, например 0,03 до 0,08 тегловни % добавена вода. Аерозолни форми за приложение съдържащи беклометазон дипропионат монохидрат и 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоро-норм.пропан като пропелант съдържат най-малко 0,015 тегловни %, напр. 0,02 до 0,05 тег5 ловни % добавена вода.
Като пропелант съгласно изобретението може да се използва който и да е флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод или техни смеси, притежаващи достатъчно налягане от пари, за да ги направи ефективни като пропеланти. За предпочитане пропелантът не трябва да бъде разтворител за беклометазон дипропионат монохидрата. Подходящи пропеланти са напр.С|_4 съдържащи водород хлорофлуоровъглероди като CH2C1F, CC1F2CHC1F, CHF2CC1F2, CF3CHCIF, chcifchf2, СРзСН2С1 и CC1F2CH3 ,Cj_4 съдържащи водород флуоровъглероди като CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 и CF3CHFCF3 и перфлуоровъглероди като CF3CF3 и CF3CF2CF3Когато се използват смеси от флуоровъглероди или съдържащи водород хлорофлуоровъглероди, те могат да бъдат смеси от горецитираните съединения или смеси, за предпочитане бинерни смеси, с други флуоровъглероди или съдържащи водород хлорофлуоровъглероди, напр. CHC1F2, CH2F2 и CF3CH3. За предпочитане е да се използва един флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант. Особено предпочитани пропеланти са съдържащ водород флуоровъглероди като 1,1,1,2-тетрафлуороетан (CF3CH2F) и 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоро-норм .пропан (CF3CHFCF3).
Желателно е формата за приложение съгласно изобретението да не съдържа компоненти, които могат да предизвикат разпадане на озона в стратосферата. Особено е желателно формите за приложение по същество да не съдържат хлорофлуоровъглероди, по-специално несъдържащи водород хлорофлуоро-въглероди като CCI3F, CC12F2 и CF3CCI3. Както е използван тук изразът по същество да не съдържат означава по-малко от 1 тегловен % спрямо флуоровъглерода или съдържащия водород хлорофлуоровъглерод използвани като пропелант, поспециално по-малко от 0,5 %, напр. 0,1 % или по-малако.
В даден случай пропелантът може да съдържа добавка с по-висока полярност и/или по-висока точка на кипене отколкото пропеланта. Полярните добавки, които могат да се използват са (напр.С2-5) алифатни алкохоли и полиоли като етанол, изопропанол и пропиленгликол, за предпочитане етанол. Найобщо, само малки количества полярна добавка (напр. 0,05-3,0 тегловни %) могат да се използват, за да се подобри стабилността на дисперсията - използване на количества повече от 5 тегловни % може да доведе до разтваряне на лекарственото средство. Формите за приложение съгласно настоящото изобретение могат да съдържат за предпочитане по-малко от 1 тегловен %, напр. около 0,1 тегловен % от полярната добавка. Все пак, формите за приложение съгласно изобретението за предпочитане по същество не съдържат полярни добавки, по-специално етанол. Подходящи летливи добавки са наситени въглеводороди като пропан, норм.бутан, изобутан, пентан и изопентан и алкилови етери като диметилов етер. Най-общо, до 50 тегловни % от пропеланта може да бъде летливата добавка, напр. 1 до 30 тегловни % летлив наситен Cj.g въглеводород.
В даден случай, аерозолните форми за приложение съгласно изобретението могат да съдържат още едно или повече повърхностноактивни вещества. Повърхностноактивните вещества трябва да бъдат физиологично допустим за приемане чрез инхалация.
тивни вещества
В тази категория се включват повърхностноак като олеинова киселина, сорбитантриолеат (Span®85), сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, полиокси етилен (20) cop битанмонолаур ат, полиоксиетилен(20)сорбитанмоноолеат, природен лецитин, олеилполиоксиетилен(20)етер, лаурилполиоксиетилен(4) етер стеарилполиоксиетилен(2) етер, лаурилполиоксиетилен(4) етер блок-съполимери на оксиетилена или оксипропилена, синтетичен лецитин, диетиленгликол диолеат, тетрахидрофурфурилолеат, етилолеат, изопропилмиристат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетилов алкохол, стеарилов алкохол, полиетиленгликол 400, цетилпиридиниев хлорид, бензалкониев хлорид, маслинено масло, глицерилмонолаурат, царевично масло, масло от семена на памук и слънчогледово масло.
Ако се желае повърхностноактивното вещество може да се включи в аерозолната форма във вид на повърхностно покритие върху частиците на беклометазон дипропионат монохидрата. В този случай, използването на по същество нейонно повърх ностноактивно вещество, което има умерена разтворимост в по същество неполярни разтворители често е изгодно, тъй като това
Чие»-·· улеснява покриването на частиците на лекарственото средство като се използват разтвори на повърхностноактивни вещества в неполярни разтворители, в които лекарственото средство има ограничена или минимална разтворимост.
Така съгласно друг аспект на изобретението, аерозолните форми за приложение могат да се приготвят чрез суспендиране на микронизиран беклометазон дипропионат монохидрат с разтвор на повърхностноактивно вещество като лецитин в по същество неполярен разтворител (напр.нисш алкан като изопентан или хлорофлуоровъглерод като трихлорофлуорометан), в даден случай хомогенизиране на суспензията (напр. чрез ултразвук), отстраняване на разтворителя и ако е необходимо едно временно и/или след това разрушаване на получената в резултат твърда утайка и диспергиране на така полученото покрито с повърхностноактивно вещество лекарствено средство в избрания пропелант в подходящ аерозолен контейнер, напр. с помощта на ултразвук. Може да се предпочете прибавянето на съразтворителя след като са смесени покритият солват и пропелантът, с оглед да се намали до минимум солубилизиращият ефект на съразтворителя и по такъв начин да се увеличи стабилността на дисперсията.
Количеството на използваното повърхностноактивно вещество за покриване на частиците на лекарственото средство е желателно да бъде от порядъка 0,1 до 10 тегловни %, за предпочитане 1 до 10 тегловни % спрямо лекарственото средство. Когато повърхностноактивното вещество се намира като повърхностно покритие, количеството му може да бъде избрано изгодно така, че да се образува по същество мономолекулно покритие с повърхностноактивното вещество.
Все пак, за предпочитане е формите за приложение съгласно изобретението по същество да не съдържат повърхностноактивни вещества. Особено предпочитано изпълнение съгласно изобретението е фармацевтична аерозолна форма за приложение състояща се по същество от беклометазон дипропионат монохидрат, най-малко 0,015 тегловни % вода и един или повече флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.
Ясно е, че аерозолните форми за приложение съгласно изобретението могат ако се желае да съдържат една или повече допълнителни активни съставки. Аерозолните състави съдържащи две активни съставки ( в обичайна система пропелант) са известни напр. за лечение на респираторни заболявания като астма. Съобразно това, съгласно настоящото изобретение са създадени аерозолни форми за приложение, които съдържат едно или повече допълнителни оситнени на частици лекарствени средства. Допълнителните лекарствени средства могат да се изберат от всички други подходящи лекарства за инхалационна терапия и които могат да бъдат представени във форма, която е по същество напълно неразтворима в избрания пропелант. Така подходящи лекарствени средства могат да се изберат например от аналгетиците като кодеин, дихидроморфин, ерготамин, фентанил или морфин, препарати против стенокардия като дилтиазем, антиалергични средства като хромогликат, кетотифен или недокромил, средства против инфекции като цефалоспорини, пеницилини, стрептомицин, сулфонамиди, тетрациклини и пентамидин, антихистамини като метапирилен, противовъзпалителни средства като флутиказон, флунизолид, будезонид, типредан или триамцинолон ацетонид, средства против кашлица като носкапин, бронходилататори като салметерол, сулбутамол, ефедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилефрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, тербуталин, изоетарин, тулобутерол, орципреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлоро-а-[[[6-[2-(2-пиридинил)етокси]хексил]амино]метил]бензенметанол, диуретици като амилорид, антихолинергични средства като ипратропиум, атропин или окситропиум, хормони като кортизон, хидрокортизон или преднизолон, ксантини като аминофилин, холинтеофилинат, лизинтеофилинат или теофилин и терапевтични протеини и пептиди напр. инсулин или глюкагон. За специалистите е ясно,че където е подходящо, лекарствените средства могат да се използват под формата на соли (напр. като соли на алкален метал или аминосоли или присъединителни с киселина соли), или естери (напр. алкилови естери), или като солвати (напр. хидрати), за да се оптимизира активността и/или да се сведе до минимум разтворимостта на лекарственото средство в пропеланта.
Особено предпочитаните аерозолни форми за приложение съдържат салбутамол (напр. като свободна база или сулфатна сол) или салметерол (напр. като ксинафоатна сол) в комбинация с беклометазон дипропионат монохидрат. Комбинациите на салметерол ксинафоат и беклометазон дипропионат монохидрат се предпочитат.
Формите за приложение съгласно изобретението могат да се приготвят чрез диспергиране на лекарственото средство и добавената вода в избрания пропелант в подходящ контейнер, напр. с помощта на ултразвук.
Формите за приложение съгласно изобретението образуват слабофлокулиращи суспензии при съхранение, но изненадващо за тези суспензии е установено, че лесно се редиспергират при внимателно разбъркване като се осигуряват суспензии с превъзходни характеристики на освобождаване, подходящи за използване в инхалатори под налягане, дори при продължително съхранение. Свеждането до минимум и за предпочитане избягването на употребата на ексцепиенти при приготвяне на формите, като напр. повърхностноактивни вещества, съразтворители и пр. при аерозолните форми за приложение съгласно изобретението също е изгодно, тъй като формите за проложение могат да бъдат по същество без вкус и мирис, по-малко дразнещи и по-малко токсични отколкото обичайните форми за приложение.
Химическата и физическата стабилност и фармацевтичната приемливост на аерозолните форми за приложение съгласно изобретението могат да бъдат определени по техники добре познати на специалистите. Така например, химическата стабилност може дабъде определена чрез високоефективна течна хроматография напр. след продължително съхранение на продукта. Данните за физическата стабилност могат да се получат по други обичайни аналитични методи като например изпитване за изтичане, измерване на количеството пропуснато от клапана (средно тегло на изхвърленото количество при задействуване) чрез измерване на възпроизводимостта на дозата (активна съставка при задействуване) и анализ на разпределението на спрея.
Разпределението на размерите на частиците на аерозолните форми за приложение съгласно изобретението е особено впечатляващо и може да бъде измерено чрез обичайни техники например чрез аналитичния метод каскадно изтласкване или посредством ''двойно изтласкване''. Както е посочен тук за справка методът двойно изтласкване означава Определяне на отлагането на излъчената доза от инхалатори под налягане като се използва апаратът А както е дефинирано в Британска фармакопея 1988,с. А204-207, допълнение XVIIC. Такава техника позволява да е пресметне вдишваната фракция от аерозолната форма за приложение. Както е използвана тук вдишвана фракция означава количеството активна съставка събрано в долната камера за изтласкване при задействуване,изразено като процент от общото количество активна съставка освободена при задействане като се използва методът на двойно изтласкване споменат по-горе. Формите за приложение съгласно изобретението показват вдишвана фракция 20 тегловни % или повече, за предпочитане 25 до 70%, напр. 30 до 60 %.
Формите за приложение съгласно настоящото изобретение могат да се напълнят в метални съдове подходящи за освобождаване на аерозолните фармацевтични форми. Съдовете най-общо са контейнер способен да издържа на парното налягане на избрания пропелант, като пластмасови или покрити с пластмаса стъклени бутилки или за предпочитане метален съд напр. алуминиев съд, който може по избор да бъде анодизиран, покрит с лак и/или покрит с пластмаса, който контейнер е затворен с измерваща клапа. Измерващите клапи са направени така, че да освобождават измереното количество от формата при задействане и включва в себе си уплътнение за предотвратяване изтичането на пропеланта през клапата. Уплътнението може да бъде от който и да е еластомерен материал като напр. полиетилен с ниска плътност, хлорбутил, чер и бял бутадиенакрилонитрилов каучук, бутилов каучук и неопрен. Подходящите клапи са търговско достъпни от добре познати в аерозолната промишленост производители, напр. Valois,Франция (напр. DF10,DF30, DF60), Bespak pic. Великобритания (напр. ВК300, ВК356) и ЗМNeotechnic Ltd, Великобритания (напр. Spraymisery™).
Обичайните мащабни методи за производство и машини, добре познати на специалистите от областта на производството на фармацевтични аерозоли могат да се използват за приготвяне на големи партиди за търговска продукция на напълнени съдове. Така например при един мащабен метод за производство измерващата клапа се поставя на алуминиев съд и така се получава празната опаковка. Оситненото на частици лекарствено средство и водата се поставят в зареждащ съд,а от зареждащия съд под налягане се вкарва втечнен пропелантът в произвеждания съд. Лекарствената суспензия се смесва преди рециркулация в пълначната машина и аликвотна част от суспендираното лекарствено средство се напълва след това през мерителната клапа в празната опаковка. При алтернативен мащабен метод, водата се разтваря във втечнения пропелант преди приготвянето на суспензията от лекарството в съдържащия вода пропелант. Лекарствената суспензия след това се напълва под налягане в празните опаковки по обичаен начин.Обикновено при партиди приготвени за фармацевтична употреба всяка напълнена опаковка се проверява на тегло, кодира се с партиден номер и се нарежда в тави за съхранение преди изпитване за освобождаване.
Всеки напълнен съд обикновено се снабдява с подходящо устройство преди употреба, така че да се получи инхалатор с измервани дози за прилагане на лекарственото средство в белите дробове или устната кухина на пациента. Подходящо устройство е това, което съдържа напр. задействаща клапа и цилиндричен или конусоподобен канал, през който лекарственото средство може да бъде доставено от напълнения съд през измерващата клапа към носа или устата на пациента, напр. пусков мундщук. Инхалаторите с измервана доза са направени така, че да доставят фиксирана единична доза от лекарственото средство за едно задействане или духване напр. от порядъка на 10 до 5000 микрограма лекарствено средство за едно духване.
Лекарственото средство може да се прилага за лечение на леки, умерени или тежки, остри или хронични симптоми или за профилактично третиране. Разбира се, точната приета доза ще зависи от възрастта и състоянието на пациента, специфич ното оситнено лекарствено, което се използва и честотата на използване и в крайна сметка се определя от лекуващия лекар. Когато се използват комбинации от лекарствени средства, дозата на всеки компонент от комбинацията е най-общо такава каквато би била ако компонентът се използва самостоятелно. Обикновено приемането може да бъде на един или повече пъти, напр. от 1 до 8 пъти дневно като се правят по 1,2,3 или 4 духвания всеки път.
Подходящи дневни дози могат да бъдат например в порядъка от 100 до 2000 микрограма беклометазон дипропионат, в зависимост от тежестта на заболяването.
Така например всяко задействане на клапата може да достави 50,100,200 или 250 микрограма беклометазон дипропионат. Обикновено всеки съд напълнен за използване като инхалатор с измервана доза съдържа 100,160 или 240 измерени дози илр духвания'' на лекарственото средство.
Пълните съдове и инхалаторите за измервани дози описани тук са друг аспект на настоящото изобретение.
Един друг аспект на настоящото изобретение е метод за лечение на респираторни заболявания като например астма, който се състои в приемане чрез инхалация на ефективно количество от формите за приложение както са описани тук.
Следващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават.
ПРИМЕР 1
В чиста, суха, покрита с пластмаса стъклена бутилка се претегля микронизиран беклометазон дипропионат монохидрат (68 mg) заедно с вода (6,1 mg). От вакуумирана колба се прибавя сух (приблизително 17 ppm Н2О) 1,1,1,2-тетрафлуо роетан (до 18,2 g ). Бутилката се затваря бързо с измерваща клапа. Полученият в резултат аерозол (330 ррт Н2О) освобождава 250 микрограма беклометазон дипропионат (като монохидрат) за 75,8 mg задействане.
ПРИМЕР 2
Микронизиран беклометазон дипропионат монохидрат (52,2 д), вода (44 ml) и 1,1,1,2-тетрафлуороетан (до 72,8 д) се прибавят в съд под налягане и се смесват напълно с бъркалка с висока раздробяваща способност. Аликвотни части (18,2 д) от *** суспензията се напълват в алуминиеви съдове затворени с измерваща клапа,като пълненето става под налягане през клапата като се използва обичайна апаратура. Получените в резултат инхалатори съдържат 605 ррт добавена вода и 13,04 mg беклометазон дипропионат монохидрат. Всеки аерозол освобождава 50 микрограма беклометазон дипропионат за 75,8 mg задействане.
ПРИМЕР 3
Микронизиран беклометазон дипропионат монохидрат (260,7 д), вода (44 ml) и 1,1,1,2-тетрафлуороетан (до 72,8 kg) се поставят в съд под налягане и се смесват напълно с бъркалка с висока разделителна способност. Аликвотни части (18,2 д) от суспензията се напълват в алуминиеви съдове затворени с измерваща клапа,като пълненето става под налягане през клапата като се използва обичайна апаратура. Получените в резултат инхалатори съдържат 605 ррт добавена вода и 65,2 mg беклометазон дипропионат монохидрат. Всеки аерозол освобождава 250 микрограма беклометазон дипропионат за 75,8 mg задейст ване.
ПРИМЕР 4
Микронизиран беклометазон дипропионат монохидрат (62 mg) се претегля директно в отворен алуминиев съд заедно с 6 микролитра вода. След това се закрепва на мястото на мерителната клапа и през клапата под налягане се вкарва 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуороетан (до 21,4 д). Полученият аерозол съдържа 258,3 микрограма беклометазон дипропионат монохидрат за 89,2 mg задействане.

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Фармацевтична аерозолна форма за приложение, характеризираща се с това, че съдържа:
    а) беклометазон дипропионат монохидрат като размерът на частиците на по същество цялото количество монохидрат е по-малък от 20 микрона,
    б) най-малко 0,015 % от теглото на формата вода, освен кристализационната вода свързана с монохидрата и
    в) флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.
  2. 2. Фармацевтична аерозолна форма за приложение, характеризираща се с това, че съдържа беклометазон дипропионат монохидрат, най-малко 0,015 тегловни % вода и един или повече флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.
  3. 3. Форма за приложение съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 0,015 до 0,1 тегловни % добавена вода.
  4. 4. Форма за приложение съгласно някоя от претенции
    1 до 3, характеризираща се с това, че съдържа най-малко 0,026 тегловни % добавена вода.
  5. 5. Форма за приложение съгласно някоя от претенции
    1 до 4, характеризираща се с това, че съдържа 0,026 до 0,06 тегловни % добавена вода.
  6. 6. Форма за приложение съгласно някоя от претенции
    1 до 5, характеризираща се с това, че пропелантът представлява С}_4 съдържащ водород флуоровъглерод.
  7. 7. Форма за приложение съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че .пропелантът е 1,1,1,2,3,3,3,хептафлуоро-норм.пропан.
  8. 8. Форма за приложение съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че пропелантът е 1,1,1,2-тетрафлуороетан.
  9. 9. Форма за приложение съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 0,03 до 0,08 тегловни % добавена вода и 1,1,1,2-тетрафлуороетан като пропелант.
  10. 10. Форма за приложение съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 0,02 до 0,05 тегловни % добавена вода и 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоронорм.пропан като пропелант.
  11. 11. Форма за приложение съгласно някоя от претенции
    1 до 10, характеризираща се с това, че беклометазон дипропионат монохидратът е в количество от 0,005 до 10 тегловни % спрямо общото тегло на формата.
  12. 12. Форма за приложение съгласно някоя от претенции
    1 до 11, характеризираща се с това, че съдържа една или повече допълнителни активни съставки.
  13. 13. Форма за приложение съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че съдържа салметерол или салбутамол или тяхна физиологичноприемлива сол в комбинация с беклометазон дипропионат монохидрат.
  14. 14. Форма за приложение съгласно претенция 13, характеризираща се с това, че съдържа салбутамол и беклометазон дипропионат монохидрат.
  15. 15. Форма за приложение съгласно претенция 13, характеризираща се с това, че съдържа салметерол ксинафоат и беклометазон дипропионат монохидрат.
  16. 16. Форма за приложение съгласно някоя от претенции
    1 до 15, характеризираща се с това, че съдържа вдишвана фракция 20 тегловни % от лекарственото средство.
  17. 17. Съд подходящ за освобождаване на аерозолна фармацевтична форма за приложение, характеризиращ се с това, че се състои от контейнер способен да издържа на парното налягане на използвания пропелант като контейнерът е затворен с измерваща клапа и съдържа фармацевтична аерозолна форма за приложение съдържаща:
    а) беклометазон дипропионат монохидрат като размерът на частиците на по същество цялото количество монохидрат е по-малък от 20 микрона,
    б) най-малко 0,015 % от теглото на формата вода, освен кристализационната вода свързана с монохидрата и
    в) флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.
  18. 18. Инхалатор измерващ дозата, характеризиращ се с това, че се състои от съд съгласно претенция 17 снабден с подходящо провеждащо устройство.
  19. 19. Метод за лечение на респираторни заболявания характеризиращ се с това, че чрез инхалация се прилага ефективно количество от фармацевтична аерозолна форма за приложение съдържаща:
    а) беклометазон дипропионат монохидрат като размерът на частиците на по същество цялото количество монохидрат е по-малък от 20 микрона,
    б) най-малко 0,015 % от теглото на формата вода, освен кристализационната вода свързана с монохидрата и
    в) флуоровъглерод или съдържащ водород хлорофлуоровъглерод като пропелант.
  20. 20. Метод за приготвяне на фармацевтична аерозолна форма за приложение съгласно някоя от претенции 1 до 16, характеризиращ се с това, че лекарственото средство се диспергира и се добавя вода в пропелант.
BG98897A 1992-02-06 1994-07-08 Лекарствени средства BG61862B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929202519A GB9202519D0 (en) 1992-02-06 1992-02-06 Medicaments
PCT/EP1993/000223 WO1993015741A1 (en) 1992-02-06 1993-02-02 Medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98897A true BG98897A (bg) 1995-02-28
BG61862B1 BG61862B1 (bg) 1998-08-31

Family

ID=10709929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98897A BG61862B1 (bg) 1992-02-06 1994-07-08 Лекарствени средства

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5695744A (bg)
EP (1) EP0625046B1 (bg)
JP (1) JP3675474B2 (bg)
CN (1) CN1048394C (bg)
AP (1) AP419A (bg)
AT (1) ATE157875T1 (bg)
AU (1) AU667074B2 (bg)
BG (1) BG61862B1 (bg)
CA (1) CA2128688A1 (bg)
CZ (1) CZ281942B6 (bg)
DE (1) DE69313825T2 (bg)
DK (1) DK0625046T3 (bg)
ES (1) ES2106360T3 (bg)
GB (1) GB9202519D0 (bg)
GE (1) GEP19991820B (bg)
GR (1) GR3025363T3 (bg)
HU (2) HUT68986A (bg)
IL (1) IL104628A (bg)
IS (1) IS1622B (bg)
MX (1) MX9300620A (bg)
MY (1) MY108748A (bg)
NO (1) NO306453B1 (bg)
NZ (1) NZ246889A (bg)
OA (1) OA10091A (bg)
RO (1) RO118173B1 (bg)
RU (1) RU2120285C1 (bg)
SK (1) SK279291B6 (bg)
TW (1) TW299234B (bg)
WO (1) WO1993015741A1 (bg)
ZA (1) ZA93800B (bg)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5919435A (en) * 1990-11-09 1999-07-06 Glaxo Group Limited Aerosol formulation containing a particulate medicament
WO1993011744A1 (en) 1991-12-12 1993-06-24 Glaxo Group Limited Medicaments
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant
DK0617610T3 (da) 1991-12-18 1997-10-06 Minnesota Mining & Mfg Suspensionsaerosolformuleringer.
US7101534B1 (en) 1991-12-18 2006-09-05 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
US5833950A (en) * 1992-07-31 1998-11-10 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate-1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane solvate
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
WO1996019198A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Astra Aktiebolag Aerosol drug formulations
US6013245A (en) * 1995-01-26 2000-01-11 Glaxo Group Limited Aerosol formulation containing beclomethasone dipropionate and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane as propellant
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
PT835098E (pt) 1995-06-27 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nova composicao farmaceutica estavel para a producao de aerossois sem gas propulsante
JP3825811B2 (ja) * 1997-01-14 2006-09-27 エルティエス ローマン テラピー−ズュステーメ アーゲー 胃腸系での活性物質の制御放出を用いた膨張性胃内貯留治療システム
US6054487A (en) * 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
WO1998041232A2 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US5891419A (en) * 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US6129905A (en) * 1997-04-21 2000-10-10 Aeropharm Technology, Inc. Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant
US5891420A (en) * 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe triancinolone acetonide aerosol formulations for oral inhalation
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
KR20010041623A (ko) * 1998-03-05 2001-05-25 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 흡입 투여용 지방 유제
TWI243687B (en) * 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
US6136294C1 (en) * 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
US6458338B1 (en) 1998-09-22 2002-10-01 Aeropharm Technology Incorporated Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations
IT1303692B1 (it) * 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.
US6261539B1 (en) * 1998-12-10 2001-07-17 Akwete Adjei Medicinal aerosol formulation
US7074388B2 (en) * 1998-12-10 2006-07-11 Kos Life Science, Inc. Water stabilized medicinal aerosol formulation
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
US6540982B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US6540983B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US6565833B1 (en) 2000-05-01 2003-05-20 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6447750B1 (en) 2000-05-01 2002-09-10 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6548049B1 (en) 2000-05-01 2003-04-15 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US7442388B2 (en) 2000-05-10 2008-10-28 Weers Jeffry G Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
AU2001247123A1 (en) * 2000-07-19 2002-02-05 Aeropharm Technology, Inc. A medicinal aerosol formulation
AU2001278115A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
US7582284B2 (en) 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
AU2007231727B2 (en) * 2002-09-03 2010-12-16 Kos Life Sciences, Inc. Water stabilized medicinal aerosol formulation
ME00420B (me) * 2003-03-20 2011-12-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc Formulacija, za inhalator u kojem se odmjerava doza, u kojoj se kao propelenti koriste hidro-fluoro-alkani
US20040191176A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-30 Kaplan Leonard W Formulations for treatment of pulmonary disorders
EP1658105B1 (en) * 2003-08-29 2018-03-14 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
US20050238632A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Alburty David S Propellant formulations
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
BRPI0512878A (pt) * 2004-07-02 2008-04-15 Boehringer Ingelheim Int formulações de suspensão de aerossol, com tg 227 ea ou tg 134 a como agente propulsor
GB0417481D0 (en) * 2004-08-05 2004-09-08 Etiologics Ltd Combination therapy
US9084799B2 (en) 2005-02-11 2015-07-21 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Inhaled combination therapy
MX2007009698A (es) 2005-02-11 2007-09-26 Argenta Discovery Ltd Combinacion de compuestos de metilxantina y esteroides para tratar las enfermedades respiratorias cronicas.
DE102006017320A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
DK2425820T3 (en) 2007-02-11 2015-07-13 Map Pharmaceuticals Inc A method for the therapeutic administration of DHE in order to enable quick relief of migraine, while minimizing the adverse event profile
RU2504402C1 (ru) * 2012-11-20 2014-01-20 Шолекс Девелопмент Гмбх Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63672C (fi) * 1980-05-19 1983-08-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av en blandning av beklometasondipropionat och triklorfluormetan eller diklordifluormetan
GB2107715B (en) * 1981-10-19 1985-11-13 Glaxo Group Ltd Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it
KR890000664B1 (ko) * 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
AU658854B2 (en) * 1990-10-18 1995-05-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation comprising beclomethasone 17,21 dipropionate

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993015741A1 (en) 1993-08-19
ES2106360T3 (es) 1997-11-01
MX9300620A (es) 1993-08-01
NO942923L (no) 1994-08-05
HK1009588A1 (en) 1999-06-04
CN1048394C (zh) 2000-01-19
HU211696A9 (en) 1995-12-28
ZA93800B (en) 1993-10-06
US5688782A (en) 1997-11-18
GR3025363T3 (en) 1998-02-27
DE69313825D1 (de) 1997-10-16
IL104628A (en) 1998-12-27
IS3974A (is) 1993-08-07
EP0625046B1 (en) 1997-09-10
US5695744A (en) 1997-12-09
IS1622B (is) 1996-10-18
IL104628A0 (en) 1993-06-10
NZ246889A (en) 1996-11-26
RU2120285C1 (ru) 1998-10-20
TW299234B (bg) 1997-03-01
GB9202519D0 (en) 1992-03-25
ATE157875T1 (de) 1997-09-15
JP3675474B2 (ja) 2005-07-27
AP419A (en) 1995-10-24
NO306453B1 (no) 1999-11-08
SK92494A3 (en) 1995-04-12
BG61862B1 (bg) 1998-08-31
SK279291B6 (sk) 1998-09-09
NO942923D0 (bg) 1994-08-05
AU3452593A (en) 1993-09-03
DE69313825T2 (de) 1998-02-05
CZ184694A3 (en) 1995-03-15
HU9402301D0 (en) 1994-10-28
RO118173B1 (ro) 2003-03-28
AP9300484A0 (en) 1993-04-30
MY108748A (en) 1996-11-30
CA2128688A1 (en) 1993-08-19
AU667074B2 (en) 1996-03-07
CN1078633A (zh) 1993-11-24
OA10091A (en) 1996-12-18
DK0625046T3 (da) 1998-04-27
EP0625046A1 (en) 1994-11-23
JPH07503476A (ja) 1995-04-13
GEP19991820B (en) 1999-11-05
CZ281942B6 (cs) 1997-04-16
HUT68986A (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP419A (en) Pharmaceutical aerosol formulation comprising beclomethasone diproprionate monohydrate.
US5955439A (en) Pharmaceutical aerosol containing at least one sugar
RU2179037C2 (ru) Баллон для доставки фармацевтического состава, дозирующий ингалятор
EP0616525B1 (en) Pharmaceutical aerosol formulation
CA2455115C (en) Pharmaceutical aerosol formulation
US5916540A (en) Aerosol formulations containing P134A and/or P227 and particulate medicament
HK1009588B (en) Pharmaceutical aerosol formulations comprising beclomethasone dipropionate
HK1111611A (en) Medicaments