BG98904A - Метод за получаване на буспирон и негов хидрохлорид с висока чистота - Google Patents

Метод за получаване на буспирон и негов хидрохлорид с висока чистота Download PDF

Info

Publication number
BG98904A
BG98904A BG98904A BG9890494A BG98904A BG 98904 A BG98904 A BG 98904A BG 98904 A BG98904 A BG 98904A BG 9890494 A BG9890494 A BG 9890494A BG 98904 A BG98904 A BG 98904A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
decane
pyrimidin
piperazin
aza
dione
Prior art date
Application number
BG98904A
Other languages
English (en)
Inventor
Tibor Mezei
Gabor Blasko
Zoltan Budai
Margit Csoergo
Eva Furdyga
Imre Klebovich
Laszlo Koncz
Ilona Sztruhar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of BG98904A publication Critical patent/BG98904A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Методът намира приложение във фармацевтичната и химическата промишленост за получаване на съединения, свободни от странични продукти и с висока степен на чистота. По метода се получава 8-[4-[4-(пирими дин-2-ил)- пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро[4,5]-декан-7,9-дион(буспирон) с формула и негови хидрохлориди чрез подлагане на въздействие на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин- 1- ил]-бут-2-инил]-8- аза-с пиро-[4,5]-декан-7,9-дион с формула на каталитично хидрогениране в присъствие на паладиев или рений-никелов катализатор в инертен органичен разтворител и избирателно превръщане на получен ия 8-[4-[4-(пиримидин- 2- ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро[4,5]-7,9-дион в негов хидрохлорид. Методът включва непрекъснато прибавяне на разтвор на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин- 1-ил]-бут-2-ин ил]-8-аза-с пиро-[4,5]-декан-7,9-дион, обработен с инертен разтворител с концентрация най-малко 40% тегл. На суспензия от катализатор в инертен органичен разтворител, отстраняване на катализатора и сл ед това изолиране на 8-[4- [4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро[4,5]-декан-7,9-дион основата, и/или обработка на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза- спиро[4,5]-декан -7,9-дион основата е хлороводород в етанол или изопропанол, като се разбърква при температура между 15 и 400с и се отделя 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-

Description

Изобретението се отнася до нов и подобрен метод за получаване на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-азаспиро[4.5]-декан-7,9-дион (Буспирон) и негов хидрохлорид, имащи висока чистота и свободни от странични продукти, използвани във фармацевтичната и химическа промишлености.
Предшестващо състояние на техниката
Съединението 8-[4-(4-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион от формула I
е познат и полезен противообезпокоителен активен компонент (Патент на Великобритания № 1, 332,194).
Познати са някои процедури за получаване на това съединение.
Съгласно патент на Великобритания № 1, 332, 194 съединението с формула I се получава чрез реагиране на 8-окса-спиро- [4.5]-декан-7,9-дион с 1-(4-аминобутил)-4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин.
Реакцията се провежда в пиридин, при температура на кипене на реакционната смес.
Желаното съединение от формула I е получено във формата на суров продукт с умерени добиви.
Суровият продукт е пречистен във формата на свободна основа или чрез кристализация, или чрез фракционна дестилация под вакуум.
W·' гг
Недостатък на първо споменатия пречиствателен метод е, че се получават големи загуби, фракционната дестилация се извършва при висока температура (240-265°С) и ниско налягане (13,3 Ра) и по тази причина, продуктът е подложен на сериозно термично натоварване, което води до разлагане.
Съгласно друг метод, описан в патент на Великобритания № 1, 332, 194, 8-(4-хлорбутил)-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион реагира с М-(пиримидин-2-ил)-пиперазин в присъствието на натриев карбонат в n-бутанол при температура на топене на реакционната смес. Времето за реакцията е 3 дни. Вследствие на извънредно дългото реакционно време, методът е неподходящ за индустриален мащаб на производство. Друг недостатък на метода е, че пречистването на продукта е много комплицирано, скъпо и изисква операции, които се осъществяват с големи трудности. Един следващ недостатък на този метод се свежда до факта, че 1-бром-4-хлор-бутана, използван за получаването на изходния материал
8-(4-хлорбутил)-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион е много трудно за доставяне съединение и получаването му среща сериозни трудности.
Съгласно друг последващ метод, описан в патент на Великобритания Ns 1, 332, 194 в първата стъпка 1-(4-хлор-бутил)-4-(2пиримидинил)-пиперазин, получен от 1-бром-4-хлор-бутан реагира с 8-азаспиро-[4.5]-декан. Този път на синтезиране включва обаче множество свързани стъпки, които могат да бъдат осъществени със значителни трудности. Желаният краен продукт от формула I може да се получи в подходяща чистота за фармацевтична употреба само чрез подлагане на суровия продукт на много стъпки на пречистване.
Следващият недостатък се свежда до затруднената доставка на 1-бром-4-хлор-бутан, използван като изходен материал.
1-(4-аминобутил)-4-(пиримидин-2-ил)-пиперазинът може да бъде получен чрез термична обработка на 1-(пиримидин-2-ил)-пиперазин с 3-хлоро-пропионитрил в n-бутанол като реакционна среда за дълъг период от време (около 16 часа). Така полученото междинно съединение трябва да бъде пречистено чрез кристализация (добив 70%). Междинното нитрилно съединение е подложено на каталитично хидрогениране, което може да бъде осъществено с добив около 70% (патент на Великобритания N? 1,332, 194).
Друг следващ метод за получаване на съединението с формула I е разяснен в унгарски патент № 187,999.
1-(4-хлорбутил)-4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин се превръща в спиро-четвъртичен амониево-пиперадин производно с обща формула III
(III) където X - е халиден анион. След това, така полученият продукт реагира с 8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в присъствие на силна основа. Този метод обаче е съпътстван от сериозни недостатъци. Добивът е малък, синтезният път се състои от множество стъпки и пречистването на продукта е затруднено. Поради тези причини, методът не може да бъде използван за индустриално производство.
Съгласно швейцарски патент № 647, 518 8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион първо реагира с 1,4-дибромо-бутан, след което така полученото 4-бромобутил производно реагира с пиперазин и така полученият продукт на този метод се обработва с 2-хлор-пиримидин. Целта на този метод е да се получи 14С-изотоп, маркиращ съединение и методът е подходящ само за лабораторен мащаб на получаване, но не и за индустриален мащаб на производство.
Според испански патент N? 536, 286 калиева сол на 8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион реагира с 4-хлор-бутилалдехид, след което така полученият продукт реагира с М-(пиримидин-2-ил)-пиперазин при редукционни условия. Този метод обаче има само теоретична значимост и не играе роля в индустриалния мащаб на производство.
Предмет на немски OS-патент N? 3,806,009 е да отстрани погоре посочените недостатъци на познатите методи. Същността на метода, описан в цитирания немски OS-патент е да превърне ненаситеното съединение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион чрез каталитично хидрогениране в желаното съединение 8-[4-[4-(пириминид-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро- [4.5]-декан-7,9-дион.
Каталитичното хидрогениране се осъществява в присъствие на метален катализатор, по-специално паладий, за предпочитане използван върху носител (напр. въглища) в органичен разтворител. Като реакционна среда се използват алифатни алкохоли. Точката на топене на така получения продукт се равнява на 91-99°С.
Извънредно бързото развитие на аналитичните съоръжения и методи, използвани за установяване на чистотата и по-високите аналитични изисквания предизвикани чрез фармацевтичната индустрия, правят употребата на активните компоненти с все по-висока чистота за получаване на фармацевтични продукти много важна потребност.
Според рецептурите на фармакопеята горната граница на общата сума от всички примеси понастоящем възлиза обикновено до 0,5% тегловни, съгласно което сумата на неизвестните замърсявания не трябва да превишава стойността от 0,1% тегловни.
Според нашите експерименти и по методът описан в немски OS-патент № 3, 806, 009 не е възможно да се получи съединение 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дионс най-висока чистота. Така полученият продукт съдържа много замърсители. Определянето на структурата на такива примеси показва, че тези вещества се получават или от непълното каталитично хидрогениране на съединението с формула II и така замърсяват крайния продукт от формула I, или се образуват след хидрогенирането. Структурата на последните примеси беше определена чрез GC/MS (газ-колориметрични/ масспектрометрични методи) и бе намерено, че това са 1-(пиримидин-2ил)-пиперазин и 8-аза-спиро-[4.5]-декан-8-бутил-7,9-дион. Образуването на тези примеси може да бъде лесно обяснено на базата на статията на G.F. Hennion and G.A.Ferrino, J.Org. Chem., 26,1073 /1961/.
Според тази статия С-N връзката може да бъде разслоена (раздвоена) след частично насищане на тройната връзка.
Известно е, че хидрохлоридната сол на 8-[4-[4-(пиримидин2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион кристализира в различни кристални форми и различните полиморфни форми могат да бъдат превърнати една в друга. Една от полиморфните форми има точка на топене при 188-191 °C (описан като Р188), докато другата има точка на топене 201 -203°С (описан като Р 203). Този продукт е разкрит в американски патент № 4,810,789. Двете полиморфни форми се характеризират чрез точката на топене, определена чрез методите на DSC (диференциална сканираща колориметрия).
Известно е също, че ^-(инфрачервените) спектри на различните полиморфни форми показват незначителни разлики. [М. Kuhnert-Brandstaetter, U. Porsche: Scientie Pharmacentica, 58, 37-53/1990/]. Полиморфната форма Р188 показва абсорбция при 1290 cm1, докато полиморфната форма Р203 показва абсорбция при 1150 cm1. Присъствието или отсъствието на абсорбционна характеристика индикира присъствието на една или друга полиморфна форма, докато съотношението на интензитетите резултати може да се приеме като съотношение на полиморфните форми.
Според европейски патент OS- 304 940 А1 полиморфната форма Р203 на Буспирон хидрохлорид е получена чрез разрушаване на кристалната структура на полиморфната форма Р188, или на смес от полиморфните форми Р188 и Р203 чрез частично или пълно разтваряне, кристализиране на съединението при температура над 95°С и отделяне на утаените кристали. Като разтворител, за предпочитане могат да се използват бутанол, циклохексанон, нонан, ксилен или смеси от тях.
Според европейски патент OS-N° 304 941 А1 полиморфната форма Р188 на Буспирон хидрохлорид се получава чрез разрушаване на кристалната структура на полиморфната форма Р203 на Буспирон хидрохлорид чрез частично или пълно изсолване, кристализация на съединението при температура под 95°С и отделяне на утаените кристали.
Съгласно разкритието на европейски патент OS-304, 940 А1 и 304,941А1 температурната граница от 95°С играе решаваща роля. Така при температура под 95°С мястото се заема от кристализацията на Р188 полиморфна форма, докато при температура над 95°С кристализира Р203 полиморфната форма на Буспирон хидрохлорид. По-горе цитираните два европейски патента не разкриват достатъчно детайлният начин на химическите синтези, чрез които се получава Буспирон основата от формула А.
Същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение е да се преодолеят недостатъците на известните методи, по-специално тези на метода разкрит в немски патент OS 3, 806,009.
По-нататъшен предмет на настоящето изобретение е да се осигури метод, който да позволява получаването нахидрохлориди с висока чистота от съединението 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион, съчетаващ стандартите на фармакопеята с добрите добиви, без да се нарушат резултатите от пречистването.
По-горе посочените предмети се постигат чрез настоящето изобретение по един неочакван начин.
Настоящето изобретение се основава на изненадващото разкриване, че когато хидрогенирането на съединението с формула II
се извършва чрез прибавяне разтвор на съединението с формула II, образуващо с инертен органичен разтворител суспензия на катализатора в инертния органичен разтворител, се получава високо чисто съединение с формула I, което съдържа по-малко от 0,1% тегловни замърсявания (съгласно HPLC анализи).
Намерено бе, от друга страна, че промените на температурата (между 20°С и 60°С) и налягането (между 1 и 8 бара) не оказват някакъв съществен ефект на чистотата на продукта и на добива.
Според настоящето изобретение тук се дава метод за получаване на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро- [4.5]-декан-7,9-дион (Буспирон) с формула I и негови хидрохлориди, имащи висока чистота, чрез подлагане на въздействие на съединението 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион от формула II на катапитично хидрогениране в присъствие на паладиев или рений-никелов катализатор в инертен органичен разтворител и избирателно превръщане на така получения 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в неговия ходрохлорид, което включва непрекъснато добавяне на разтвор на 8-[4-[4-(пиперидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион, обработван с инертен органичен разтворител, имащ концентрация най-малко 40% тегловни на суспензия от катализатор в инертен органичен разтворител, отстранява се катализатора и впоследствие се прави:
а) изолиране на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основата и/или
б) обработка на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основата с хлороводород в етанол или изопропанол при разбъркване и при температура между 15°С и 40°С и изолиране на8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро- [4.5]-декан-7,9-дион хидрохпорид, топящ се при 188-191 °C, или
в) обработка на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основа с хлороводород в етилацетат или изопропанол при температура, не превишаваща 70°С, при разбъркване и изолиране на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, топящ се при 201-203°С.
Предпочита се да се използва разтвор на съединението с формула II, имащо концентрация между 40 и 70% тегловни.
Според едно предпочитано изпълнение на метода от настоящето изобретение, разтворът на съединението с формула II е образуван с полярен протонен разтворител и/или неполярен апротонен (не съдържащ подвижни водородни атоми) разтворител и/или полярен апротонен разтворител.
Съгласно едно отделно предпочитано изпълнение на метода от настоящето изобретение като разтворител за изходния материал от формула II се използва метанол и/или етанол (полярен апротонен разтворител), бензол (аполярен непротонен разтворител) и/или тетрахидрофуран (полярен апротонен разтворител). Като инертен органичен разтворител за суспендиране на паладий или рений-никелов катализатори може да се използва, за предпочитане метанол, етанол, бензол и/или тетрахидрофуран.
За предпочитане е да се използва паладиев катализатор, нанесен върху носител, по-специално въглерод.
Според едно по-специално предпочитано изпълнение на метода от настоящето изобретение, за сусперндиране на катализатора е използван същия разтворител, както използвания за разтваряне на изходния материал от формула II.
Според едно следващо особено предпочитано изпълнение на метода от настоящето изобретение, разтворът на изходния материал от формула II се добавя непрекъснато към суспензията на катализатора в такова съотношение, че тегловното съотношение на съединението от формула II и катализатора да възлиза на (0,01-1): 1.
Хидрогенирането се осъществява предимно при температура между 10°С и 50°С, за предпочитане при 20-30°С.
Хидрогенирането може да бъде извършвано предимно под налягане от 1 до 10 бара, за предпочитане при 1-5 бара.
Реакционната смес може да бъде подготвяна съгласно няколко метода.
Според една форма на реализиране на метода от настоящето изобретение основата от формула I се изолира (метод „а“). Този метод може да се осъществи чрез филтриране или центруфугиране и последващо изпаряване на филтрата. Висока чистота на съединението от формула I, съдържащо не повече от 0,1% примеси може да бъде директно получена без по-нататъшна кристализация или рекристализация.
Според една друга форма на реализация на метода от настоящето изобретение (метод „б“) основата от формула I се обработва с хлороводород при температура между 15°С и 40°С в етанол или изопропанол и се отделя 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, топящ се при 188-191 °C. Реакцията се провежда за предпочитане при температура около 20°С.
Според една още по-следваща форма на реализация на метода от настоящето изобретение (метод „в“) основата от формула I се обработва с хлороводород при температура, не надвишаваща 70°С в етилацетат или изопропанол и се отделя 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, топящ се при 201-203°С. Реакцията се провежда, за предпочитане при температура между 40°С и 65°С, по-специално при температура около 60°С.
Едно възможно предпочитано продължение на работа е използването на основата от формула I за състав на сол, във формата на разтвор, съдържащ това съединение, получено след отстраняване на катализатора.
Прибавянето на хлороводород в етанол или изопропанол или етилов ацетат, съответно към основата от формула I, може за предпочитане да бъде извършено за период от 5 до 30 минути.
Разбъркването подпомага кристализацията на 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид и по тази причина солеобразуването се провежда при разбъркване.
Основата от формула I се обработва с хлороводород в етанол или изопропанол, или етилацетат, съответно при разбъркване до добив на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион хидрохлорид за период от 1 до 5 часа.
Методът от настоящето изобретение има няколко предимства пред методите, описани в състоянието на техниката, които могат да бъдат обобщени, както следва:
а) Добивите са по-високи отколкото по познатите методи.
б) Получена е високо чиста основа от формула I, която съдържа само минимално количество примеси.
в) Получената основа от формула I може да бъде използвана за получаване на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид полиморфни форми с различна кристална структура без по-нататъшно пречистване.
Примери за изпълнение на изобретението
Допълнителните детайли на настоящето изобретение се намират в следващите примери, които служат само да илюстрират метода, но не и да ограничат обхвата на закрила. Точките на топене са измерени в капиляра по конвенционален начин и 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основата беше определена количествено чрез титруване в анхидридна среда с перхлорна киселина.
Пример 1
Получаване на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион
Разтвор от 100 g (0,26 mole) на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в 140 ml метанол се добавя към суспензия от 4 g пападий/въглерод катализатор (паладия е със съдържание около 5% тегловни) и 250 ml метанол при енергично разбъркване и въвеждане на водород под налягане от 1 бар и такава скорост, че водородът да се поглъща от ненаситеното съединение 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион, като е добавяно всъщност идентично количество с изчисления разход на водород (измерва се непрекъснато чрез предназначена за това газова бюрета). Това означава на практика, че когато прибавянето на изходния материал спре, консумацията на водород се прекратява след не повече от 5-10 секунди. Прибавянето на разтвор от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион отнема 2-4 часа, в зависимост от скоростта на разбъркване и от температурата (20-30°С).
След завършване на хидрогенирането, катализаторът се отфилтрува. Катализаторът може да се използва за следващите операции на хидрогениране без някаква допълнителна обработка, филтратът се изпарява, твърдият остатък се суспендира в изопропанол и се филтрува. Така се получават 100,3 g от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основа, под формата на бели кристали.
Добив: около 100%
Т.т.: 105-106°С (според състоянието на техниката - 90-98°С)
Съдържание (върху основата): 99,8-100,1%
Съгласно HPLC анализите, продуктът съдържа само около 0,1% замърсявания.
Пример 2
Получаване на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид
Разтвор от 100 g (0,26 mole) от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в 140 ml етанол се добавя към суспензия от 0,5 g на пладий /въглерод катализатор (съдържанието на паладий е около 5% тегловни) и 300 ml етанол при стайна температура, при въвеждане на водород под налягане от 5 бара. Когато прибавянето на изходния материал спре, консумацията на водород се прекратява незабавно. Катализаторът се филтрува при температура от
60°С. Катализаторът може да бъде директно използван в следващите операции на хидрогениране без някаква допълнителна обработка.
а) Към така получения разтвор се добавят 50 ml етанол, съдържащ 9,5 g (0,26 mole) хлороводород за не повече от 5-10 минути, при температура 20°С. Тази температура се поддържа чрез охлаждане, ако е необходимо. Реакционната смес се разбърква за един час и половина, след което утаеният продукт се филтрува и суши. Така се получават 107,8 g от 8-[4-[4~(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]-бугил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан7,9-дион хидрохлорид под формата на бели кристали.
Добив: 97,9%.
Т.т.: 188-189°С
DSC (10°С) Min 190°С
Съдържание (получена от количествено определяне на съдържанието на основата): 99,9%
Според HPLC анализите, продуктът съдържа не повече от 0,1% замърсявания.
При 1150 сит1 IR спектърът на продукта показва максимум характеристика на полиморфно топене при 201-203°С.
б) От разтвора на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основа, получена съгласно първият параграф на този пример, катализаторът се филтрува, след което разтворителят се заменя от 1000 ml изопропанол. Към образуваната суспензия се добавя 50 ml изопропанол, съдържащ 9,5 g (0,26 mole) хлороводород при 20°С за не повече от 15 минути. Температурата се запазва на горната величина чрез охлаждане, ако е необходимо. Разбъркването продължава за последващ период от един час и половина, след което утаеният продукт се филтрува и суши. Така се получават 106,2 g от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан7,9-дион хидрохлорид под формата на бели кристали. Добив - 96,8%. Продуктът е идентичен (точка на топене, чистота) с веществото, получено от използване на етанол (виж параграф „а“).
в) От разтвор на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основа, получена съгласно първия параграф на този пример, катализаторът се замества от 500 ml етилацетат. Към образуваната суспензия се добавя етилацетат, съдържащ 9,5 g (0,26 mole) хлороводород за не повече от 10 минути, при 60°С. Реакционната смес се разбърква за един час и половина, утаеният продукт се филтрува и суши. Така се получават 94 g от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид във форма на бели кристали.
Добив: 85%
Т.т.: 203-204°С
DSC(20°C)Min: 206,59°С
Според HPLC анализите, продуктът съдържа не повече от 0,1% онечиствания.
Съдържание (получено чрез количествено определяне съдържанието на оснавата): 99,5-100,5%
При 1290 cm1 IR спектърът на продукта показва непикова характеристика на полиморфно топене при 188-191 °C
г) Един начин на действие, както е описан в параграф „в“ отхвърля, че етилацетата е заместен от изопропанол. Така са получени 86,4 g от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион хидрохлорид.
Т.т.: 203-204°С
Чистотата на продукта е идентична с тази на 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, получен според параграф „в“.
Пример 3
Получаване на 8-[4~[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион
Разтвор от 100 g (0,26 mole) от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в 140 ml метанол се добавя към суспензия от 8 g рений-никелов катализатор и 250 ml метанол при температура от 20-40°С и под налягане от 5 бара, при такава скорост, че водородът да се поглъща от ненаситеното съединение 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9дион , което всъщност е идентично с постоянно измервания разход на водород. Прибавянето на изходния материал отнема 1-2 часа. Това означава практически, че когато прибавянето на изходния материал спре, редукцията на налягането в апаратурата прекратява за няколко секунди. Прибавянето отнема 1-2 часа, зависещо от скоростта на разбъркване. Реакционната температура е между 20°С и 40°С. Когато редукцията бъде завършена, катализаторът се филтрува. Катализаторът може да бъде използван директно в следващите операции на хидрогениране без допълнителна обработка, филтратът се изпарява, остатъкът се суспендира в изопропанол и се филтрува. Така се получава 93,7 g 8-[4-[4-(пиримидин2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основа, под формата на бели кристали.
Добив: 98,9%
Т.т.: 105-106°С
Съдържание (върху основата): 99,9%
Според HPLC анализите, продуктът съдържа само 0,1% примеси.
Пример 4
Получаване на 8-{4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]бутил}-8-аза-спиро-(4,5)-декан-7,9-дион
Разтвор от 100 g (0,26 mole) от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в 50 ml бензол, очистен от тиофен се добавя към суспензия от 2 g паладий/въглерод катализатор (съдържанието на паладий е около 5% тегловни) и 50 ml бензол, очистен от тиофен, след енергично разбъркване при температура от 2040°С, при въвеждане на водород под налягане от 1 бар и такава скорост, че водорода да се погълне от ненаситения 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион , като е добавен всъщност идентично с изчисления разход на водород, непрекъснато измерван с помощта на газова бюрета. Това практически означава, че когато прибавянето на активния компонент е спряло, водородната консумация прекратява след не повече от 5-10 секунди. Реакционната температура е 20-40°С и реакционното време е 1-4 часа. Когато редукцията бъде завършена, катализаторът се филтрува. Катализаторът може да бъде директно използван в следващите операции нахидрогениране, без допълнителна обработка, филтратът се изпарява и остатъкът се суспендира в изопропанол и се филтрува. Така се получава
100,3 g от 8-[4~[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион основа.
Добив: около 100%
Т.т.: 105-106°С (според състоянието на техниката 90-98°С) Съдържание (върху основата): 99,8-100,1%
Според HPLC анализите, продуктът съдържа само 0,1% онечиствания.
Получаване на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро-[4,5]-декан-7,9-дион
Разтвор от 100 g (0,26 mole) от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в 50 ml тетрахидрофуран се прибавя към суспензия от 1 g от паладий/въглерод катализатор (съдържание на паладий около 5% тегловни) и 50 ml тетрахидрофуран, след енергично разбъркване, при въвеждане на водород под налягане от 2 бара с такава скорост, че водородът да се поглъща от ненаситения 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион ; добавен е всъщност идентичен с изчисления разход водород. Това означава практически, че когато прибавянето на изходния материал е спряло, снижаването на водородното налягане в апаратурата престава за не повече от 5-10 секунди. Прибавянето на изходния материал отнема 1-4 часа, в зависимост от интензитета на разбъркването. Реакционната температура се регулира на 15-30°С през целия период на прибавянето. В края на хидрогенирането, катализаторът се филтрува. Катализаторът може директно да се използва в следващите опереции на хидрогениране без допълнителна обработка, филтратът се изпарява, остатъкът се суспендира в изопропанол и се филтрува. Така се получават 99,7 g от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион .
Добив: 98,7%
Т.т.: 105-106°С (според състоянието на техниката 90-98°С) Съдържание (върху основата): 99,8-100,1%
Съгласно HPLC анализите, продуктът съдържа само 0,1% онечиствания.
Пример 6
Сравнителен пример
Получаване на 8-[4~[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион (според DOS № 3, 806, 009)
Към разтвор на 38,15 g (0,1 mole) от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в 150 ml метанол се добавя 1 g паладий/въглерод катализатор. Така образуваната суспензия се хидрогенира при стайна температура под атмосферно налягане и след енергично разбъркване, докато водородния разход спре (2 еквивалента от водород, около 5,0 литра).
Катализаторът се филтрува. Катализаторът може да бъде директно използван в следващите операции на хидрогениране без допълнителна обработка. Разтворителят се отстранява под вакуум.
Така се получават 36,85 g от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-бутил-[-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион.
Добив:95,6%
Т.т.: 91-99°С (според литературата 90-98°С)
Съдържание (върху основата): 102,86%
Съгласно HPLC анализите, продуктът съдържа следните съединения:
98,33% тегловни от желаното съединение, т.е. 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бугил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион;
0,85% тегловни от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]буг-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион;
0,42% тегловни от 8-[4-[4-(3,4,5,6,-тетра-хидро-пиримидин-2ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион;
0,40% тегловни от вещества с непозната структура.
Продуктът с подходяща фармацевтична чистота може да бъде получен само чрез рекристализация на продукта два пъти от изопропанол.
Добив: 25,9 g (67,2%)
Т.т.: 105-106°С
Съдържание (върху основата): 99,8-100,0%
Според HPLC анализите, продуктът съдържа само 0,1% онечиствания.

Claims (16)

1. Метод за получаване на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион (Буспирон) с формула I и негови хидрохлориди, имащи висока чистота, чрез подлагане на въздействие 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион с формула II на каталитичнохидрогениране в присъствие на паладиев или рений-никелов катализатор в инертен органичен разтворител и избирателно превръщане на така получения 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион в негов хидрохлород, характеризиращ се с това, че непрекъснато се прибавя разтвор от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2-инил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион , обработван с инертен органичен разтворител, имащ концентрация най-малко 40% тегловни на суспензия от катализатор в инертен органичен разтворител, отстранява се катализатора и впоследствие се прави
а) изолиране на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион осовата, и/или
б) обработка на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основата с хлороводород в етанол или изопропанол, като се разбърква при температура между 15°С и 40°С и се отделя 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]декан-7,9-дион хидрохлорид, топящ се при 188-191 °C или
в) обработка на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основа с хлороводород в етилацетат или изопропанол при температура, непревишаваща 70°С, при разбъркване и отделяне на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, топящ се при 201-203°С.
2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се използва разтвор на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бут-2инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион от формула II, имащ концентрация от 40-70% тегловни.
3. Метод, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че се използва разтвор от 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бут-2-инил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион с формула II, обработван с полярен прогонен разтворител, и/или неполярен апротонен (несъдържащ подвижни водородни атоми) разтворител, и/или полярен апротонен разтворител.
4. Метод, съгласно всяка от претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съединението от формула II се обработва с метанол, етанол, бензол и/или тетрахидрофуран.
5. Метод, съгласно всяка от претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че се използва суспензия от паладий или ренийникелов катализатор, обработен с метанол, етанол, бензол и/или тетрахидрофуран.
6. Метод, съгласно всяка от претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че е използван паладиев катализатор върху носител, за предпочитане върху въглерод.
7. Метод, съгласно всяка от претенции от 1 до б, характеризиращ се с това, че е използан същия рзтворител за разтваряне на съединението от формула II, както използвания за суспендиране на катализатора.
8. Метод, съгласно всяка от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че добавянето на разтворът на съединението с формула II, към суспензията на катализатора е в такова съотношение, че тегловното съотношение на съединението с формула II към катализатора възлиза на (0,01-1): 1.
9. Метод, съгласно претенция 1б) или 2 до 8, характеризиращ се с това, че включва обработка на основата с формула I с хлороводород в етанол или изопропанол, за да се получи в последователност 8-[4-[4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, имащ точка на топене от 188-191 °C, при температура около 20°С.
10. Метод, съгласно претенции 1 в) или 2 до 8, характеризиращ се с това, че включва обработка на основата с формула I с хлороводород в етилацетат или изопропанол, за да се получи в последователност 8-[4[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, имащ точка на топене от 201-203°С при температура между 40°С и 65°С, за предпочитане при температура от около 60°С.
11. Метод, съласно претенции 16), 1 в), или от 2 до 10, характеризиращ се с това, че включва използване на основата с формула I за образуване на сол под формата на разтвор, получен след отстраняване на катализатора.
12. Метод, съгласно претенции 16), 1в) или от 2 до 11, характеризиращ се с това, че включва прибавяне на етанол, изопропанол или етилацетат, съответно съдържащи хлороводород към 8-(4-(4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4.5]-декан-7,9-дион основа с формула I в порядък да се превърне основата в 8-(4-(4(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]-бутил]-8-аза-спиро-[4,5]-декан-7,9-дион хидрохлорид за период от 5 до 30 минути.
13. Метод, съгласно претенции 16), 1в) или от 2 до 12, характеризиращ се с това, че включва разбъркване на реакционната смес, получана от обработката на 8-[4-(4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]бутил]-8-аза-спиро-(4.5]-декан-7,9-дион основата с формула I с етанол, изопропанол или етилацетат, съответно съдържащи хлороводород при получаване на 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бугил]-8-аза-спиро[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид за период от 1 до 5 часа.
14. 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион, всеки път когато е получен съгласно метод на всяка една от предишните претенции.
15. 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, топящ се при 188-19ГС, всеки път когато е получен съгласно метод по всяка една от предишните претенции.
16. 8-[4-[4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-бутил]-8-азаспиро-[4.5]-декан-7,9-дион хидрохлорид, топящ се при 201-203°С, всеки път когато е получен съгласно метод по всяка една от предишните претенции.
Чий*·
BG98904A 1993-07-16 1994-07-15 Метод за получаване на буспирон и негов хидрохлорид с висока чистота BG98904A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9302040A HU217129B (hu) 1993-07-16 1993-07-16 Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG98904A true BG98904A (bg) 1995-05-31

Family

ID=10983790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98904A BG98904A (bg) 1993-07-16 1994-07-15 Метод за получаване на буспирон и негов хидрохлорид с висока чистота

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5473072A (bg)
EP (1) EP0634411B1 (bg)
JP (1) JPH07165755A (bg)
KR (1) KR950003287A (bg)
AT (1) ATE180480T1 (bg)
BG (1) BG98904A (bg)
CA (1) CA2128164A1 (bg)
CZ (1) CZ287531B6 (bg)
DE (1) DE59408299D1 (bg)
ES (1) ES2082722B1 (bg)
FR (1) FR2709128B1 (bg)
GB (1) GB2280185B (bg)
HR (1) HRP940408B1 (bg)
HU (1) HU217129B (bg)
IT (1) IT1271677B (bg)
PL (1) PL176708B1 (bg)
RU (1) RU2131875C1 (bg)
SK (1) SK281622B6 (bg)
UA (1) UA44687C2 (bg)
ZA (1) ZA945210B (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain
CN118702676B (zh) * 2024-07-09 2026-01-27 济南大学 一种盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1943024B2 (de) * 1969-08-23 1972-12-21 Metallgesellschaft Ag, 6000 Frankfurt Vorrichtung zur abdichtung von end-windkaesten von wanderrosten
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4423049A (en) * 1981-12-28 1983-12-27 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines
JPS6310760A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd イミド誘導体の新規製造法
JPS6310786A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規イミド誘導体およびその製造法
PL152958B1 (en) * 1987-02-25 1991-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for manufacturing piperazine derivatives
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes

Also Published As

Publication number Publication date
ZA945210B (en) 1996-01-15
ITMI941492A0 (it) 1994-07-18
CZ170994A3 (en) 1995-04-12
ATE180480T1 (de) 1999-06-15
HRP940408A2 (en) 1996-10-31
SK86194A3 (en) 1995-03-08
ES2082722B1 (es) 1996-10-01
RU94026281A (ru) 1996-05-27
CZ287531B6 (en) 2000-12-13
EP0634411B1 (de) 1999-05-26
UA44687C2 (uk) 2002-03-15
DE59408299D1 (de) 1999-07-01
GB2280185B (en) 1997-04-16
HUT69720A (en) 1995-09-28
EP0634411A1 (de) 1995-01-18
KR950003287A (ko) 1995-02-16
ITMI941492A1 (it) 1996-01-18
IT1271677B (it) 1997-06-04
US5473072A (en) 1995-12-05
CA2128164A1 (en) 1995-01-17
FR2709128A1 (fr) 1995-02-24
GB9414325D0 (en) 1994-09-07
SK281622B6 (sk) 2001-05-10
GB2280185A (en) 1995-01-25
PL176708B1 (pl) 1999-07-30
HU217129B (hu) 1999-11-29
JPH07165755A (ja) 1995-06-27
RU2131875C1 (ru) 1999-06-20
FR2709128B1 (fr) 1996-02-23
PL304313A1 (en) 1995-01-23
HU9302040D0 (en) 1993-10-28
ES2082722A1 (es) 1996-03-16
HRP940408B1 (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2010498B1 (en) Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists
CN108948020B (zh) 一种枸橼酸托法替布的精制方法
WO2021214550A1 (en) Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
EP1789412B1 (en) Crystalline alfuzosin base
RU2320655C2 (ru) УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА
BG98904A (bg) Метод за получаване на буспирон и негов хидрохлорид с висока чистота
US4877884A (en) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide production
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
JP2012020970A (ja) ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
US6284913B1 (en) Selective hydrogenation of a C3-C5 alkyl alchol
KR101386530B1 (ko) 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법
RU2256663C2 (ru) Способ получения 3-аминорифампицина-s (варианты)
EP2212307B1 (en) High purity synthetic process for the preparation of dodecahydro-naptho-furanyl-carbamic acid ester intermediates
WO2022057842A1 (en) Preparation method of substituted pyrimidine piperazine compounds
US20080293938A1 (en) Novel Process for the Preparation of Didanosine Using Novel Intermediates
HK1146271B (en) High purity synthetic process for the preparation of dodecahydro-naptho-furanyl-carbamic acid ester intermediates
EP1337519A1 (en) Process for the preparation of 1,5-disubstituated-3-amino-1,2,4-triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds
HUP0003616A2 (hu) Eljárás di-2-piridil-keton előállítására
HK1125640B (en) Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists
MXPA00011527A (en) New process