CZ287531B6 - Process for preparing extremely pure buspirone and hydrochloride thereof - Google Patents
Process for preparing extremely pure buspirone and hydrochloride thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287531B6 CZ287531B6 CZ19941709A CZ170994A CZ287531B6 CZ 287531 B6 CZ287531 B6 CZ 287531B6 CZ 19941709 A CZ19941709 A CZ 19941709A CZ 170994 A CZ170994 A CZ 170994A CZ 287531 B6 CZ287531 B6 CZ 287531B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- decane
- pyrimidin
- piperazin
- dione
- spiro
- Prior art date
Links
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- URVJUARKBQLSGJ-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)but-2-ynyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CC#CCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 URVJUARKBQLSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N buspirone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 RICLFGYGYQXUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- -1 nitrile compound Chemical class 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDZXIAIZJIYEQH-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CN(C=2N=CC=CN=2)CCN1CCCCN(CC1)CCC21CCCC2 DDZXIAIZJIYEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XBVZKHPTGUWNEH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutyl)piperazin-1-yl]pyrimidine Chemical compound C1CN(CCCCCl)CCN1C1=NC=CC=N1 XBVZKHPTGUWNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDQAUSHJSHIVAD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=NC=CC=N1 YDQAUSHJSHIVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNBRBQCDHLCBD-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chlorobutyl)-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCCl)C(=O)CC11CCCC1 BCNBRBQCDHLCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960001768 buspirone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIWUBUREJMYXLM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound N1=C(N=CC=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1CCCC11CC(NC(C1)=O)=O HIWUBUREJMYXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanal Chemical compound ClCCCC=O DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecane Chemical compound C1CCCC21CCNCC2 AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSKDRFHEYJSVBB-UHFFFAOYSA-N spiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)CC(=O)CC11CCCC1 OSKDRFHEYJSVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Způsob přípravy vysoce čistého buspironu a jeho hydrochloridu
Oblast techniky
Vynález se týká nového a zlepšeného způsobu přípravy 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-lyl]-butyl}-8-aza-spiro-[4,5]decyl-7,9-dionu (buspironu) a jeho hydrochloridu, které mají vysokou čistotu a jsou prosté vedlejších produktů.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina přípravy 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro-[4,5]decyl-7,9-dionu vzorce I
je známá a jeho hodnotná anxioselektivní účinná přísada (GB-PS 1 332 194).
Pro přípravu této sloučeniny je známo několik postupů.
Podle GB-PS 1 332 194 se sloučenina vzorce I připravuje reakcí 8-oxa-spiro[4,5]dekan-7,9dionu s l-(4-aminobutyl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazinem. Reakce se provádí v pyridinu při teplotě varu reakční směsi.
Požadovaná sloučenina se získá v podobě surového produktu v nepříliš vysokých výtěžcích. Surový produkt se čistí ve formě volné báze buď krystalizacf, nebo frakční vakuovou destilací. Nevýhodou prvně zmíněného způsobu čištění je, že při něm dochází k vysokým ztrátám. Frakční destilace se provádí při vysoké teplotě (240-265 °C) a při sníženém tlaku (13,3 Pa) a z tohoto důvodu je produkt podroben tepelnému zatížení, které vede k částečnému rozkladu.
Podle jiného postupu, popsaného v GB-PS 1 332 194 se 8-(4-chlorbutyl)-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion uvádí do reakce s N-(pyrimidin-2-yl)-piperazinem v přítomnosti uhličitanu sodného v n-butanolu při teplotě varu reakční směsi. Reakční doba je 3 dny. Vzhledem k této extrémně dlouhé reakční době je postup nepoužitelný pro výrobu v průmyslovém měřítku. Další nevýhodou postupu je, že čištění produktu je velmi složité, drahé a vyžaduje operace, které je třeba provádět s velkou opatrností. Ještě další nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že 1brom-4-chlorbutan, který se používá k přípravě 8-(4-chlorbutyl)-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9dionu, je velmi obtížně přístupnou sloučeninou a jeho příprava je spojena s množstvím obtíží.
Podle ještě dalšího způsobu, popsaného v GB-PS 1 332 194 se v prvním stupni l-(4-chlorbutyl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin, připravený z l-brom-4-chlorbutanu, uvádí do reakce s 8aza-spiro[4,5]dekanem. Tato syntéza však může zahrnovat množství citlivých stupňů, jejichž provádění může být spojeno s obtížemi. Výsledný produkt vzorce I lze připravit v čistotě, vhodné pro farmaceutické použití, pouze tak, že se podrobí surový produkt řadě čistících stupňů. Další nevýhoda spočívá v obtížně přístupnosti l-brom-4-chlorbutanu, ze kterého se vychází.
- 1 CZ 287531 B6 l-(4—Aminobutyl)-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin je možno připravit dlouhodobým (asi 16 h) zahříváním l-(pyrimidin-2-yl)-piperazinu s 3-chlor-propionitrilem v n-butanolu jako reakčním prostředí. Takto získaný meziprodukt je nutno čistit krystalizaci (výtěžek 70 %). Meziprodukt, kterým je nitrilová sloučenina, se podrobí katalytické hydrogenaci, která se dá provést s výtěžkem kolem 70 % (GB-PS 1 332 194).
Dalším způsobem přípravy sloučeniny vzorce I je uveden v HU-PS 187 999. l-(4-Chlorbutyl)4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin se podle tohoto postupu převede na spiro-kvartémí amoniumpiperazinový derivát obecného vzorce III
(III) ( v němž X je halogenidový anion, načež se získaný produkt nechá reagovat s 8-aza-spiro[4,5Jdekan-7,9-dionem v přítomnosti silné zásady. Tento postup je však spojen s množstvím nevýhod. Výtěžek je nízký, syntéza je vícestupňová a čištění produktu je obtížné. Z těchto důvodů nemůže být použit k výrobě v průmyslovém měřítku.
Podle CH-PS 647 518 8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion se uvede nejprve do reakce s 1,4-dibrombutanem, načež se takto získaný 4-brombutylderivát nechá reagovat s piperazinem a na získaný produkt se působí 2-chlorpyrimidinem. Tento postup je určen k přípravě 14C-izotopem značené sloučeniny a je použitelný pouze v laboratorním měřítku, nikoliv však pro průmyslovou výrobu.
Podle EP-PS 536 286 reaguje draselná sůl 8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu s 4-chlor-butyraldehydem, načež takto získaný produkt se dále nechá reagovat s N-(pyrimidin-2-yl)-piperazinem v redukčním prostředí. Tento postup má jen teoretický význam a nehraje žádnou roli při výrobě v průmyslovém měřítku.
Cílem DE-OS 3 806 009 je eliminovat shora zmíněné nevýhody známých postupů. Podstata způsobu, popsaného v citovaném DE-OSu, je převést nenasycený 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion na požadovaný 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion katalytickou hydrogenaci.
Katalytická hydrogenace se provádí v přítomnosti kovového katalyzátoru, zejména palladiového, výhodně použitého na nosiči (např. aktivní uhlí) v organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí se používají alifatické alkoholy. Teplota tání takto získaného produktu je 91 až 99 °C.
Velmi rychlý rozvoj analytických přístrojů a metod, používaných pro stanovení čistoty a stále vyšší analytické požadavky kladené farmaceutickým průmyslem směřují k tomu, že pro přípravu farmaceutických výrobků (léčiv) je nutno používat účinné látky o stále vyšší čistotě.
V souladu s tím stanovuje lékopis horní hranici celkového množství nečistot obecně na 0,5 % hmotn., přičemž množství neidentifikovatelných kontaminantů by nemělo překračovat hodnotu 0,1 % hmotn.
Podle našich experimentů postup, popsaný v DE-OS 3 806 009 neumožňuje získat 8—{4—[4— (pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion vyšší čistoty. Produkt takto získaný obsahuje množství kontaminantů. Analýza struktury těchto nečistot
-2CZ 287531 B6 ukazuje, že jsou jednak důsledkem neúplné katalytické hydrogenace sloučeniny vzorce II (t.j. 8{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion), což způsobuje znečištění sloučeniny vzorce I, a jednak jde o látky vzniklé po hydrogenaci. Vznik těchto nečistot lze lehce vysvětlit na základě článku /G.F. Henion a G.A. Ferrino J.Org.Chem. 26, 1073 (1961)/. Podle tohoto článku se může C-N vazba rozštěpit po částečném nasycení trojné vazby.
Je známo, že hydrochloridová sůl 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu krystaluje v různých krystalických modifikacích, které mohou být jedna ve druhou převedeny. Jedna modifikace má teplotu tání 188 až 191 °C (popsaná jako P 188). Jiná modifikace má teplotu tání 201 až 203 °C (popsaná jako P 203). Tento produkt je popsán v US-PS 4 810 789. Obě modifikace jsou charakterizovány teplotou tání, stanovenou metodou DSC (Differential Scanning Calorimetry).
Je dále známo, že IR-spektrum různých modifikací se o málo liší /M. Kuhnert-Brondstadter, U. Porsche: Scientia Pharmaceutica 58, 37-53 (1990)/. Modifikace P 188 vykazuje absorpci při 1290 cm'1 a modifikace P 203 vykazuje absorbci při 1150 cm’1. Přítomnost nebo absence charakteristických absorpčních hodnot je indikátorem přítomnosti jedné či druhé modifikace a poměr intenzit může být použit ke stanovení poměru, v jakém jsou přítomny jednotlivé modifikace.
Podle EP-OS 304 940 Al se dá buspiron připravit v modifikaci P 203 zrušením krystalické struktury modifikace P 188 popřípadě ve směsi s modifikací P 203 částečným nebo úplným rozpuštěním, krystalizací sloučeniny při teplotě nad 95 °C a oddělením vzniklých krystalů. Jako rozpouštědlo lze použít výhodně butanol, cyklohexanon, nonan, xylen nebo směsi těchto rozpouštědel. Podle EP-OS 304 941 Al se modifikace P 188 buspironu hydrochloridu připravuje zrušením krystalické struktury modifikace P 203 buspironu hydrochloridu částečným nebo úplným rozpuštěním, krystalizací sloučeniny při teplotě pod 95 °C a oddělením vysrážených krystalů.
Podle údajů v EP-OS 304 940 Al a 304 941 Al hraje rozhodující roli teplotní hranice 95 °C. Proto při teplotě pod 95 °C dochází ke krystalizací P 188, zatímco při teplotě nad 95 °C krystaluje modifikace. Shora citovaný EP-OS neuvádí podrobnosti o konkrétním provedení chemických syntéz, kterými byl buspiron ve formě báze vzorce A připraven.
Cílem vynálezu je překonat nevýhody známých postupů, zejména postupu podle DE-OS 3 806 009.
Dalším cílem vynálezu je nalezení postupu, který umožňuje přípravu vysoce čistých hydrochloridů sloučeniny 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9dionu splňující normy lékopisu a v dobrém výtěžku bez dodatečného čištění.
Shora uvedených cílů se dosahuje podle vynálezu neočekávatelným způsobem.
-3CZ 287531 B6
Podstata vynálezu
Vynález je založen na překvapivém zjištění, že při hydrogenaci sloučeniny vzorce II
přidáváním roztoku sloučeniny vzorce II v inertním organickém rozpouštědle do suspenze katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle se získá velmi čistá sloučenina vzorce I, která obsahuje méně než 0,1 % hmot, kontaminantů (podle analýzy HPLC). Bylo zjištěno, že změna teploty (mezi 20 °C a 60 °C) a tlaku (mezi 0,1 až 0,8 MPa) nemá podstatný vliv na čistotu produktu a na výtěžek.
Podle vynálezu se 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7,9-dion (buspiron) vzorce I a jeho hydrochloridy o vysoké čistotě, připravují tak, že se 8—{4—[4— (pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butin-2-yl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion vzorce II podrobí katalytické hydrogenaci v přítomnosti palladiového nebo Raney-niklového katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle a takto získaný 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion se popřípadě převede na hydrochlorid, přičemž při tomto způsobu se kontinuálně přidává roztok 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butin2-yl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu, rozpuštěného v organickém rozpouštědle v koncentraci 40 až 70 % hmot, do suspenze katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle, odstraní se katalyzátor a potom se
a) izoluje 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion jako báze a/nebo
b) působí chlorovodíkem na 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro- [4,5]dekan-7,9-dion v podobě báze v prostředí ethanolu nebo izopropanolu za míchání při teplotě mezi 15 °C a 40 °C a izoluje se hydrochlorid 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-lyl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu, který taje při 188 až 191 °C, nebo
c) působí chlorovodíkem na 8-{4—[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro- [4,5]dekan-7,9-dion v podobě báze v prostředí ethylacetátu nebo izopropanolu při teplotě 40 až 70 °C za míchání a izoluje se hydrochlorid 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu tající při 201 až 203 °C.
Je výhodné používat roztok sloučeniny vzorce II o koncentraci 40 až 70 % hmot.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se roztok sloučeniny vzorce II připraví z polárního protického rozpouštědla a/nebo nepolárního aprotického rozpouštědla a/nebo polárního aprotického rozpouštědla.
Ve zvláště výhodném provedení způsobu podle vynálezu se jako rozpouštědlo pro výchozí látku vzorce II používá methanol a/nebo ethanol (polární protické rozpouštědlo), benzen (nepolární aprotické rozpouštědlo) a/nebo tetrahydrofuran (polární aprotické rozpouštědlo). Jako inertní
-4CZ 287531 B6 organické rozpouštědlo pro přípravu suspenze palladiového a/nebo Raney-niklového katalyzátoru lze výhodně použít methanol, ethanol, benzen a/nebo tetrahydrofuran.
Je výhodné použít palladiového katalyzátoru na nosiči, zejména uhlíkovém.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se používá stejné rozpouštědlo pro rozpuštění výchozí látky vzorce II jako pro přípravu suspenze katalyzátoru.
Podle dalšího výhodného provedení vynalezeného způsobu se výchozí látka vzorce II přidává kontinuálně do suspenze katalyzátoru v takovém poměru, že hmotnostní poměr sloučeniny vzorce II ku katalyzátoru je (0,01 až 1): 1.
Hydrogenace se výhodně provádí při teplotě mezi 10 °C a 50 °C, zejména při 20 až 30 °C.
Hydrogenací lze výhodně provádět při tlaku 0,1 až 1 MPa, zejména při 0,1 až 0,5 MPa.
Reakční směs může být zpracována několika způsoby.
Podle jednoho z možných provedení vynálezu se izoluje báze vzorce I (způsob a). Tento způsob lze provést filtrací nebo odstředěním a následným odpařením filtrátu. Lze získat přímo, bez další krystalizace nebo rekrystalizace vysoce čistou sloučeninu vzorce I, s obsahem maximálně 0,1 % nečistot.
Podle dalšího možného provedení vynálezu (způsob b) se na bázi vzorce I působí chlorovodíkem při teplotě 15 °C až 40 °C v ethanolu nebo izopropanolu a izoluje se 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion hydrochlorid, který taje při teplotě 188 až 191 °C. Reakce se výhodně provádí při teplotě kolem 20 °C.
Podle ještě dalšího provedení vynálezu (způsob c) se působí chlorovodíkem na bázi vzorce I v prostředí enthylacetátu nebo izopropanolu při teplotě nepřesahující 70 °C za míchání a izoluje se hydrochlorid 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9dionu tající při 201 až 203 °C. Reakce se výhodně provádí při teplotě mezi 40 °C a 65 °C, zejména při 60 °C.
Pro přípravu soli lze například použít báze vzorce I v podobě roztoku, obsahujícího tuto sloučeninu, získaného po oddělení katalyzátoru.
Přidávání chlorovodíku v ethanolu nebo izopropanolu nebo ethylacetátu může trvat výhodně 5 až 30 minut.
Míchání urychluje krystalizaci hydrochloridu 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu a z tohoto důvodu se sůl připravuje výhodně za míchání.
Na bázi vzorce I se působí chlorovodíkem v ethanolu nebo izopropanolu nebo ethylacetátu, s použitím míchání, po dobu 1 až 5 hodin a získá se hydrochlorid 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu.
Způsob podle vynálezu má oproti dříve popsaným postupům několik výhod, které lze shrnout následně:
a) Výtěžky jsou vyšší, než u známých postupů.
b) Získá se báze vzorce I o vyšší čistotě s minimálním množstvím nečistot.
-5CZ 287531 B6
c) Získaná báze vzorce I může být přímo bez dalšího čištění použita k přípravě modifikací hydrochloridu 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9dionu o různé krystalické struktuře.
Další detaily vynálezu lze nalézt v následujících příkladech, které slouží pouze k ilustraci postupu, ale neomezují rozsah ochrany vynálezu. Teploty tání byly měřeny v kapiláře obvyklým způsobem a 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9dion byl stanovován titrací kyselinou chloristou v nevodném prostředí.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu
Roztok 100 g (0,26 molu) 8-{4-[4-{pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro- [4,5]dekan-7,9-dionu ve 140 ml methanolu se přidává za intenzivního míchání v suspenzi 4 g palladium/uhlíkové katalyzátoru (obsah palladia asi 5 % hmot.) a 250 ml methanolu, přičemž se do směsi uvádí vodík při tlaku 0,1 MPa v množství, které odpovídá teoreticky vypočtené spotřebě pro nasycení veškerého přidávaného nenasyceného 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu (toto množství se průběžně odměřuje plynovou byretou). V praxi to znamená, že po ukončení přidávání výchozí látky se vodík spotřebuje do 5 až 10 sekund. Přidávání roztoku 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu trvá 2 až 4 hodiny v závislosti na intenzitě míchání a na teplotě (20 až 30 °C).
Po ukončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje. Katalyzátor lze bez dalšího zpracování opět použít pro příští hydrogenaci. Filtrát se odpaří, zbytek se rozmíchá v izopropanolu a zfiltruje. 8{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion se tak získá jako báze ve formě bílých krystalů v množství 100,3 g.
Výtěžek: asi 100 %
Teplota tání: 105 až 106 °C
Obsah látky (počítání na bázi): 99,8 až 100,1 %.
Podle analýzy HPLC obsahuje produkt pouze asi 0,1 % kontaminantů.
Příklad 2
Příprava hydrochloridu 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu
Roztok 100 g (0,26 molu) 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro- [4,5]dekan-7,9-dionu ve 140 ml ethanolu se přidává při teplotě místnosti k suspenzi 0,5 g palladium/uhlíkového katalyzátoru (obsah palladia kolem 5 % hmot.) a 300 ml ethanolu za současného přivádění vodíku při tlaku 0,5 MPa. Po ukončení přidávání výchozí látky se okamžitě přestane spotřebovávat vodík. Katalyzátor se odfiltruje při teplotě 60 °C. Tento katalyzátor lze opět bez jakéhokoliv zpracování použít k další hydrogenaci.
a) K takto získanému roztoku se přidá v průběhu 5 až 10 minut 50 ml ethanolu s obsahem 9,5 g (0,26 molu) chlorovodíku při teplotě 20 °C. Teplota se udržuje, pokud je to nutné, ochlazením.
-6CZ 287531 B6
Reakční směs se míchá jednu a půl hodiny a poté se vysrážený produkt zfiltruje a vysuší. Tím se získá 107,8 g hydrochloridu 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro- [4,5]dekan-7,9-dionu ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 97,5 %
Teplota tání: 188 až 189 °C.
DSC/10 °C/min. 190 °C
Obsah látky (získaný stanovením látky v podobě báze) 99,9 %.
Podle HPLC analýzy produkt obsahuje méně než 0,1 % kontaminantů.
Při 1150 cm'1 na IR spektru nevykazuje produkt žádný pík, charakteristický pro modifikaci tající při 201 až 203 °C.
b) Z roztoku báze 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7,9-dionu, získaného podle prvního odstavce tohoto příkladu se odfiltruje katalyzátor, načež se rozpouštědlo nahradí 100 ml izopropanolu. Do vniklé suspenze se v průběhu 15 minut při 20 °C přidá 50 ml izopropanolu, v kterém je obsaženo 9,5 g (0,26 molu) chlorovodíku. Teplota se udržuje, pokud je to nutné, na této shora uvedené hodnotě chlazením.
V míchání se pokračuje ještě jednu a půl hodiny, načež se vysrážený produkt zfiltruje a suší. Získá se 106,2 g hydrochloridu 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro- [4,5]dekan-7,9-dionu v podobě bílých kiystalů.
Výtěžek: 96,8 %
Získaný produkt je identický (teplota tání, čistota) s produktem získaným při použití ethanol (viz par. a).
c) Z roztoku báze 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7,9-dionu, získané podle prvního odstavce tohoto příkladu se odfiltruje katalyzátor, načež se rozpouštědlo nahradí 500 ml ethylacetátu. Do vzniklé suspenze se při 60 °C přidá v průběhu 10 minut ethylacetát s obsahem 9,5 g (0,26 molu) chlorovodíku. Reakční směs se míchá hodinu a půl, vysrážený produkt se odfiltruje a suší. Tak se získá 94 g 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu v podobě bílých krystalů.
Výtěžek: 85 %
Teplota tání: 203 až 204 °C
DSC/20 °C/min. = 206,59 °C
Podle HPLC analýzy obsahuje produkt méně než 0,1 % kontaminantů.
Obsah látky (hodnota získaná stanovením obsahu báze): 99,5 až 100,5 %
Při 1290 cm'1 IR spektrum produktu neobsahuje pík, charakteristický pro modifikaci, která má teplotu tání 188 až 191 °C.
d) Zopakuje se postup, popsaný v par. c) s tím rozdílem, že ethylacetát se nahradí izopropano45 lem. Tak se získá 86,4 g hydrochloridu 8-{4-[4—(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8- aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu
Teplota tání: 203 až 204 °C
Čistota produktu je identická jako čistota 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-850 aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu získaného podle par. c).
Příklad 3
Příprava 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu
Roztok 100 g (0,26 molu) 8-{4—[4—(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu ve 140 ml methanolu se přidává při teplotě 20 až 40 °C k suspenzi 8 g Raneyova niklu a 250 ml methanolu, přičemž se do směsi uvádí vodík při tlaku 0,5 MPa v množství, které odpovídá teoreticky vypočtené spotřebě pro nasycení veškerého přidávaného nenasyceného 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7.9- dionu. Prakticky to znamená, že jakmile se přidávání výchozí látky ukončí, redukce tlaku v zařízení skončí po několika sekundách. Přidávání trvá 1 až 2 hodiny, což závisí na rychlosti míchání. Reakční teplota je mezi 20 °C a 40 °C. Po ukončení redukce se odfiltruje katalyzátor. Katalyzátor lze použít bez jakéhokoliv dalšího zpracování pro další hydrogenaci. Filtrát se odpaří a zbytek se rozmíchá v izopropanolu a filtruje. Získá se 93,7 g 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)~ piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu jako báze ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 98,9 %
Teplota tání: 105 až 106 °C.
Obsah látky (báze) 99,9 %.
Podle analýzy HPLC obsahuje produkt pouze 0,1 % znečišťujících látek.
Příklad 4
Příprava 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu
Roztok 100 g (0,26 molu) 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu v 50 ml benzenu bez thiofenu se přidává za intenzivního míchání při teplotě 20 až 40 °C k suspenzi 2 g palladium/uhlíkového katalyzátoru (obsah palladia asi 5 % hmot.) a 50 ml benzenu bez thiofenu, přičemž se do směsi uvádí vodík při tlaku 0,1 MPa v množství, které odpovídá teoreticky vypočtené spotřebě pro nasycení veškerého přidávaného nenasyceného 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7.9- dionu a toto množství se průběžně odměřuje plynovou biretou. V praxi to znamená, že po ukončení přidávání výchozí látky se vodík spotřebuje do 5 až 10 sekund. Reakční teplota je 20 až 40 °C a reakční doba je 1 až 4 hodiny. Po ukončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje. Katalyzátor lze bez dalšího zpracování opět použít pro příští hydrogenaci. Filtrát se odpaří, zbytek se rozmíchá v izopropanolu a zfiltruje. 8-{4-[4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion se tak získá jako báze ve formě bílých krystalů v množství 100,3 g.
Výtěžek: asi 100 %
Teplota tání: 105 až 106 °C (podle dosavadního stavu techniky 90 až 98 °C).
Obsah látky (počítáno na bázi): 99,8 až 100,1 %.
Podle analýzy HPLC obsahuje produkt pouze asi 0,1 % kontaminantů.
Příklad 5
Příprava 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu
Roztok 100 g (0,26 molu 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro- [4,5]dekan-7,9-dionu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidává za intenzivního míchání při teplotě 20 až 40 °C k suspenzi 1 g palladium/uhlíkového katalyzátoru (obsah palladia asi 5 % hmot.)
-8CZ 287531 B6 a 50 ml tetrahydrofuranu, přičemž se do směsi uvádí vodík při tlaku 0,2 MPa v množství, které odpovídá teoreticky vypočtené spotřebě pro nasycení veškerého přidávaného nenasyceného 8{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu. V praxi to znamená, že po ukončení přidávání výchozí látky zkončí pokles tlaku vodíku v zařízení do 5 až 10 sekund. Přidávání roztoku 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu trvá 1 až 4 hodiny v závislosti na intenzitě míchaní a na teplotě (20 až 30 °C). Reakční teplota se nastavuje na 15 až 30 °C po celou dobu přidávání. Po ukončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje. Katalyzátor lze bez dalšího zpracování opět použít pro příští hydrogenaci. Filtrát se odpaří, zbytek se rozmíchá v izopropanolu a zfiltruje. 8—{4—[4— (Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion se tak získá jako báze ve formě bílých krystalů v množství 99,7 g.
Výtěžek: asi 98,7 %
Teplota tání: 105 až 106 °C (podle dosavadního stavu techniky 90 až 98 °C). Obsah látky (počítáno na bázi): 99,8 až 100,1 %.
Podle analýzy HPLC obsahuje produkt pouze asi 0,1 % kontaminantů.
Příklad 6
Srovnávací příklad
Příprava 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yI)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu (podle DOS 3 806 009)
K roztoku 38,15 g (0,1 molu) 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro- [4,5]dekan-7,9-dionu ve 150 ml methanolu se přidá 1 g palladium/uhlíkového katalyzátoru. Takto vytvořená suspenze se hydrogenuje při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku za intenzivního míchání, dokud neskončí spotřeba vodíku (2 ekvivalenty vodíku, kolem 5 1). Katalyzátor se odfiltruje. Katalyzátor lze bez dalšího zpracování přímo použít pro příští hydrogenaci. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tak se získá 36,85 g 8-{4-[4-(pyrÍmidin-2yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu.
Výtěžek: 95,6 %
Teplota tání: 91 až 99 °C (podle literatury 90 až 98 °C).
Obsah látky (báze) 102,86 %
Podle HPLC analýzy produkt obsahuje následující sloučeniny:
98,33 % hmot, požadované sloučeniny, tj. 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu.
0,85 % hmot. 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-enyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7,9-dionu
0,42 % hmot. 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9dionu
0,42 % hmot, látek neznámé struktury.
Produkt farmaceutické čistoty lze z tohoto produktu získat pouze dvojitou rekrystalizací z izopropanolu.
-9CZ 287531 B6
Výtěžek: 25,9 (67,2%)
Teplota tání: 105 až 106 °C.
Obsah látky (báze): 99,8 až 100,0 %.
Podle analýzy HPLC obsahuje produkt pouze 0,1 % kontaminantů.
Claims (12)
1. Způsob přípravy 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu, neboli buspironu vzorce I a jeho hydrochloridů o vysoké čistotě katalytickou hydrogenací 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu vzorce II v přítomnosti palladiového nebo Raney-niklového katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle a popřípadě převedením získaného 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu na jeho hydrochlorid, vyznačující se tím, že se kontinuálně přidává roztok 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu v inertním organickém rozpouštědle o koncentraci 40 až 70 % hmotn. do suspenze katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle, odstraňuje se katalyzátor, a potom se
a) izoluje 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dion jako báze a/nebo se
b) působí na bázi 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yI]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7,9-dionu chlorovodíkem v ethanolu nebo izopropanolu za míchání při teplotě mezi 15 °C a 40 °C a izoluje se hydrochlorid 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dionu, který taje při 188 až 191 °C, nebo se
c) působí na bázi 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7,9-dionu chlorovodíkem v ethylacetátu nebo izopropanolu při teplotě 40 až 70 °C za míchání a izoluje se hydrochlorid 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu tající při 201 až 203 °C.
-10CZ 287531 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá roztok 8—{4—[4— (pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-but-2-inyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu vzorce II v polárním protickém a/nebo apolámím aprotickém a/nebo polárním aprotickém rozpouštědle.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používá roztok sloučeniny vzorce II v methanolu, ethanolu, benzenu a/nebo tetrahydrofuranu.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se používá suspenze palladiového nebo Raney-niklového katalyzátoru v methanolu, ethanolu, benzenu a/nebo tetrahydrofuranu.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m , že se používá jako katalyzátor palladium na nosiči, výhodně na uhlíku.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se používá stejného rozpouštědla pro rozpuštění sloučeniny vzorce II jako pro přípravu suspenze katalyzátoru.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že roztok sloučeniny vzorce II se přidává k suspenzi katalyzátoru v takovém poměru, že hmotnostní poměr sloučeniny vzorce II ku katalyzátoru je 0,1 až 1 : 1.
8. Způsob podle nároků 1 b) nebo 2 až 7, vyznačující se tím, že na bázi vzorce I se při teplotě kolem 20 °C působí chlorovodíkem v ethanolu nebo izopropanolu za účelem přípravy hydrochloridu 8-{4~[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9dionu, který má teplotu tání 188 až 191 °C.
9. Způsob podle nároků lc) nebo 2 až 7, vy z n ač uj ící se t í m , že na bázi vzorce I se při teplotě 40 °C až 65 °C, výhodně při teplotě 60 °C působí chlorovodíkem v ethylacetátu nebo izopropanolu za účelem přípravy hydrochloridu 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu, který má teplotu tání 201 až 203 °C.
10. Způsob podle nároku 1 b), 1 c) nebo 2 až 9, vyznačující se tím, že se pro přípravu hydrochloridu používá báze vzorce I v podobě roztoku, který vzniká po oddělení katalyzátoru.
11. Způsob podle nároků lb), lc) nebo 2 až 10, vyznačující se tím, že se konverze báze 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu vzorce I na hydrochlorid 8—{4—[4—(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-
7,9-dionu provádí přidáváním ethanolu, izopropanolu nebo ethylacetátu s obsahem chlorovodíku v průběhu 5 až 30 minut.
12. Způsob podle nároků lb), lc) nebo 2 až 11, vyznačující se tím, že se při přípravě hydrochloridu 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu míchá reakční směs získaná působením báze 8-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yI]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]dekan-7,9-dionu vzorce I ve formě báze na ethanol, izopropanol nebo ethylacetát s obsahem chlorovodíku po dobu 1 až 5 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9302040A HU217129B (hu) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ170994A3 CZ170994A3 (en) | 1995-04-12 |
| CZ287531B6 true CZ287531B6 (en) | 2000-12-13 |
Family
ID=10983790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19941709A CZ287531B6 (en) | 1993-07-16 | 1994-07-14 | Process for preparing extremely pure buspirone and hydrochloride thereof |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5473072A (cs) |
| EP (1) | EP0634411B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07165755A (cs) |
| KR (1) | KR950003287A (cs) |
| AT (1) | ATE180480T1 (cs) |
| BG (1) | BG98904A (cs) |
| CA (1) | CA2128164A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287531B6 (cs) |
| DE (1) | DE59408299D1 (cs) |
| ES (1) | ES2082722B1 (cs) |
| FR (1) | FR2709128B1 (cs) |
| GB (1) | GB2280185B (cs) |
| HR (1) | HRP940408B1 (cs) |
| HU (1) | HU217129B (cs) |
| IT (1) | IT1271677B (cs) |
| PL (1) | PL176708B1 (cs) |
| RU (1) | RU2131875C1 (cs) |
| SK (1) | SK281622B6 (cs) |
| UA (1) | UA44687C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA945210B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| US20040127501A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-07-01 | Zhengming Chen | Therapeutic agents useful for treating pain |
| CN118702676B (zh) * | 2024-07-09 | 2026-01-27 | 济南大学 | 一种盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1943024B2 (de) * | 1969-08-23 | 1972-12-21 | Metallgesellschaft Ag, 6000 Frankfurt | Vorrichtung zur abdichtung von end-windkaesten von wanderrosten |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| JPS6310786A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規イミド誘導体およびその製造法 |
| JPS6310760A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | イミド誘導体の新規製造法 |
| CH677924A5 (cs) * | 1987-02-25 | 1991-07-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | |
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| US5015646A (en) * | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
-
1993
- 1993-07-16 HU HU9302040A patent/HU217129B/hu unknown
-
1994
- 1994-07-12 FR FR9408621A patent/FR2709128B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 US US08/274,848 patent/US5473072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 CZ CZ19941709A patent/CZ287531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 RU RU94026281A patent/RU2131875C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 ZA ZA945210A patent/ZA945210B/xx unknown
- 1994-07-15 DE DE59408299T patent/DE59408299D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 HR HRP9302040A patent/HRP940408B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 ES ES09401543A patent/ES2082722B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 KR KR1019940017063A patent/KR950003287A/ko not_active Abandoned
- 1994-07-15 CA CA002128164A patent/CA2128164A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-15 PL PL94304313A patent/PL176708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 AT AT94111037T patent/ATE180480T1/de active
- 1994-07-15 UA UA94075638A patent/UA44687C2/uk unknown
- 1994-07-15 EP EP94111037A patent/EP0634411B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 GB GB9414325A patent/GB2280185B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 SK SK861-94A patent/SK281622B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 BG BG98904A patent/BG98904A/bg unknown
- 1994-07-18 JP JP6165115A patent/JPH07165755A/ja active Pending
- 1994-07-18 IT ITMI941492A patent/IT1271677B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2082722B1 (es) | 1996-10-01 |
| EP0634411B1 (de) | 1999-05-26 |
| HRP940408B1 (en) | 2000-02-29 |
| CA2128164A1 (en) | 1995-01-17 |
| BG98904A (bg) | 1995-05-31 |
| JPH07165755A (ja) | 1995-06-27 |
| ITMI941492A0 (it) | 1994-07-18 |
| KR950003287A (ko) | 1995-02-16 |
| FR2709128B1 (fr) | 1996-02-23 |
| GB9414325D0 (en) | 1994-09-07 |
| RU2131875C1 (ru) | 1999-06-20 |
| SK281622B6 (sk) | 2001-05-10 |
| GB2280185A (en) | 1995-01-25 |
| DE59408299D1 (de) | 1999-07-01 |
| ZA945210B (en) | 1996-01-15 |
| ES2082722A1 (es) | 1996-03-16 |
| EP0634411A1 (de) | 1995-01-18 |
| ITMI941492A1 (it) | 1996-01-18 |
| PL176708B1 (pl) | 1999-07-30 |
| HUT69720A (en) | 1995-09-28 |
| UA44687C2 (uk) | 2002-03-15 |
| IT1271677B (it) | 1997-06-04 |
| SK86194A3 (en) | 1995-03-08 |
| HRP940408A2 (en) | 1996-10-31 |
| HU217129B (hu) | 1999-11-29 |
| GB2280185B (en) | 1997-04-16 |
| FR2709128A1 (fr) | 1995-02-24 |
| RU94026281A (ru) | 1996-05-27 |
| HU9302040D0 (en) | 1993-10-28 |
| CZ170994A3 (en) | 1995-04-12 |
| PL304313A1 (en) | 1995-01-23 |
| US5473072A (en) | 1995-12-05 |
| ATE180480T1 (de) | 1999-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080085903A1 (en) | Novel crystalline forms of aripiprazole | |
| WO2010048477A2 (en) | Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates | |
| AT7110U2 (de) | Verfahren zur herstellung von amlodipinmaleat | |
| US6603006B2 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, a process for the preparation thereof and corresponding use | |
| HRP980440A2 (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| HU227474B1 (en) | Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i. | |
| EP0683167B1 (en) | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production | |
| EP1873158A1 (en) | Crystals of morphinan derivative and process for producing the same | |
| SK281812B6 (sk) | Spôsob výroby monohydrátu ropivacain hydrochloridu | |
| CZ170994A3 (en) | Process for preparing extreme pure buspiron and hydrochloride thereof | |
| JP2503056B2 (ja) | １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法 | |
| CA2599637A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| US7795438B2 (en) | Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride | |
| EP0169710A2 (en) | 7-Substituted-6-fluoro-8-substituted-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids; 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-naphthyridine carboxylic acids; derivatives thereof; and processes for producing the compounds | |
| US5521313A (en) | Process for preparing certain azapirones | |
| US2929837A (en) | Method of purifying tetracycline | |
| EP0071741B1 (en) | Process for producing 2,4-diamino-(3,5-dimethoxy-4-methoxy-ethoxy-benzyl)-pyrimidine | |
| JP2011195500A (ja) | （ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
| US5380856A (en) | Process for preparation of a polymorphic form of terphenadine having a high melting point and enhanced purity, and the product thus obtained | |
| EP0174077A1 (en) | -9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8-substituted-1H,5H, benzo(ij)-quinoziline-2-carboxylic acids; their derivatives; and processes for producing the compounds | |
| CS274423B2 (en) | Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation | |
| CN118994016A (zh) | 一种替格列汀的杂质及其制备方法 | |
| UA64790C2 (uk) | Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну | |
| FR2474032A1 (fr) | Procede de preparation de leucovorine calcique | |
| KR20050122481A (ko) | 암로디핀 베실레이트염의 신규한 중간체 화합물 및 이를이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100714 |