BG99507A - Пенемови производни,тяхното получаване и приложението им във фармацевтични композиции - Google Patents
Пенемови производни,тяхното получаване и приложението им във фармацевтични композиции Download PDFInfo
- Publication number
- BG99507A BG99507A BG99507A BG9950795A BG99507A BG 99507 A BG99507 A BG 99507A BG 99507 A BG99507 A BG 99507A BG 9950795 A BG9950795 A BG 9950795A BG 99507 A BG99507 A BG 99507A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxyethyl
- group
- alkyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title abstract 2
- -1 C1-C6 alkyl carboxyamide Chemical compound 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TXBWSYVLSPHIGI-XZWPNRMQSA-N methyl (5R)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2[C@@H](C)O)=O TXBWSYVLSPHIGI-XZWPNRMQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- XMARFHNASGBJGU-NQXXGFSBSA-N (5R)-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)C=1S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O XMARFHNASGBJGU-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl)-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNCC(N)=O VVIXOTCTYAILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XVASOOUVMJAZNJ-MBNYWOFBSA-N Penicillin K Chemical class S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H]21 XVASOOUVMJAZNJ-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QPBZFVOHHLLUFW-XZWPNRMQSA-N aminomethyl (5R)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NCOC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2[C@@H](C)O)=O QPBZFVOHHLLUFW-XZWPNRMQSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950003257 aminoquinol Drugs 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- XOVJAYNMQDTIJD-UHFFFAOYSA-N cyclopentobarbital Chemical compound C1CC=CC1C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O XOVJAYNMQDTIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000178 cyclopentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Пенемовите производни имат широкоспектърна антибактериална активност. Те имат обща формула, в която: R1 e от групата, състояща се от Н, С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С3-С7циклоалкил, по желание защитенС1-С6 хидроксиалкил; R2 е от групата, състояща сеот карбоксилна група, свободна или естерифициранас група, лесно активирана ин виво, или карбоксилен анион; R3 e от групата, съставена от Н, или С1-С4 алкил, субституиран по желание; R4 е от групата,състояща се от Н, С1-С5 алкил, субституиран по желание, С1-С6 хидроксиалкил, субституиран по желание, С1-С6 меркаптоалкил, субституиран по желание, С1-С6 аминоалкил, субституиран по желание, С1-С6 алкил, субституиран с кватернерна амониева група, С1-С6 карбоксиалкил, субституиран по желание, циклоалкил, арил, арилалкил, хетероциклил-алкил, субституиран по желание, наситен или ненаситен хетероцикъл, в който хетероатомите в хетероцикличния пръстенмогат да бъдат N, O, S, или R3 и R4 са свързани заедно в хетероцикличен пръстен с 3 до 7 атома, субституирани по желание, наситен или ненаситен, който може да съдържа други хетероатоми като О, N, S, R5 и R6 независимо един от друг са избрани от групата, състояща се отН, С1-С6 алкил, С1-С6 хидроксиалкил, С1-С6 меркаптоалкил, С1-С6 аминоалкил, алкенил, циклоалкил, арил, арилалкил, алкиларил, хетероциклил-алкил, С1-С6 алкил карбоксиамид, като алкилната група може дабъде линейна или разклонена и всички посочени групи по желание са субституирани, или R5 и R6 взети заедно формират е
Description
Област, на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, които са производни на пенема, както и до фармацевтично приемливите соли на съответните пенемови производни. Също така изобретението се отнася до начините за тяхното получаване, както и до приложението им във фармацевтични © композиции, тъй като тези съединения притежават широкоспектърна антибакгериална активност.
Предшестващо състояние на техниката
Съединенията, познати като пенемови, обхващат една голяма група от съединения с антибакгериални свойства.
Тъй като бактериите стават бързо резистентни към агентите, използвани срещу тях, то проблем е да се откриват нови съединения, които да удовлетворяват фармакологичното търсене на медикаменти, ефективни срещу причинителите на инфекции (известни или все още неизвестни), и които притежават добра стабилност, по-ниска токсичност, по-широк спектър на действие.
Техническа същност на изобретението
Проблемът се решава с настоящото изобретение, което се отнася до нови съединения, производни на пенема с обща формула (I)
Ri
О
- N— (CH)n- С -N
/r 5 където:
Ri е избран от групата, състояща се от Н, CrC6 алкил, СгС6 алкокси, С3-С7 циклоалкил, по избор защитен СГС6 хидрокси алкил;
R2 е избран от трупата, състояща се от карбоксилна трупа, свободна или естерифициранасгрупа, активирана лесно “in vivo” иди карбоксилен анион;
R3 е избран от групата, състояща се от Н, по избор заместен Ср
С4 алкил;
R4 е избран от трупата състояща се от Н, по избор заместен Ср С6 алкил, по избор заместен CpQ хидроксиалкил, по избор заместен СрСб меркаптоалкил, по избор заместен СгС6 аминоалкил, С}-С6 алкил, заместен с една кватернерна амониева група, по избор заместен СгС6 карбоксиалкил, С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил, Сб-С10 арил СГС6 алкил, по избор заместен хетероциклил-СрСб алкил, странична верига на природна алфа- аминокиселина, наситен или ненаситен С3-С7 хетероцикъл, в който хстероатомите в хетероцикличния пръстен могат да бъдат Ν, О, S;
или R3 и R4 са свързали заедно под формата на един хетероцикличен пръстен с 3 до 7 атома, по избор заместени, наситени или ненаситени, които могат да съдържат други хетероатоми като Ο, N, S;
Rs и R* независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от Н, СрС6 алкил, CpQ хидроксиалкил, Cj-Q меркаптоалкил, Cj-C^ аминоалкил, Cj-C^ алкенил, С3-С7 циклоалкил, Сб-Сю арил, С6-С10 арил Cj-Q алкил, Cj-Cg алкил С^-Сю арил, хетероциклил-СрСб алкил карбоксиамид, където алкидната група може да бъде линейна иди разклонена (всички тези групи по избор може да са заместени);
или Rj и R$ взети заедно образуват един хетероцикличен пръстен, който е с 3 до 7 атома, по избор могат да бъдат заместени;
η е избрано от ipynara 1,2,3.
Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливите соли на съответните пенемови производни.
Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливите соли на съответните пснсмови производни.
Настоящото изобретение прави достъпни нови съединения от групата на пенема, които притежават интересни фармацевтични качества.
Пенемовиге производни, съгласно настоящото изобретение, са съединения с обща формула (I)
(I)
където Ri, R2, R3, R4, R5, R$ и η са дадени по-горе.
Очевидно е от горната формула (I), че съединенията, съгласно изобретението, могат да се отнасят до множество оптични и геометрични изомери, поотделно като изомери, както и до техните смеси, поради което естествено е те да се включат в обхвата на настоящото изобретение.
Предпочитани са съединенията съгласно формула (I), които са с конфигурация (5R, 6S).
Предпочитани са съединенията съгласно формула (I), при ф които Ri-алфа- хидрокси етил и по-специално тези, при които всяка група има конфигурация 1R, ето защо конфигурацията на адфа-С атома от етиловата група е R.
R2 е карбоксилен анион иди карбоксилна група, свободна или естерифицирана с група, която лесно се активира “in vivo”, и която е избрана от групата, състояща се от съединения с обща формула (а) и (Ь)
I7
-COO-CH Rg
-COO-CH-OCO(O)m Rg *7
II o
W (b) в който R7 и Rg са избрани от групата, съставена or. Н, СГС6 алкил, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или циклоалкенил, С6Cio арил или CrQ алкил Q-C10 арил, a m е 0 или 1.
Сред 1рупите, които лесно се активират “in vivo” са например:
- ацетоксиметил [(a): R7 eH; Re=CH3; m=0],
- пропаноилоксиметил [(a): R7=H; RgeCH2CH3; m=0],
- пивалилоксиметил [(a): R7=H; R8=C(CH3)3; m=0],
- l-ацетоксиетил [(a): R7=CH3; R8=CH3; m=0],
- l-ацетоксипропил [(a): R7=CH2CH3; Rg-СНз; ffl=0],
- l-циклохсксилкарбонилоксистил [(a): R7=CH3; Rg= циклохексил; m=0],
- бензоилоксиметил [(a): R7=H; R«=Ph; m=0],
- l-бензоилоксиетил [(a): R7=CH3; Rg=Ph; m=0],
- метоксикарбонилоксиметил [(a): R7=H; R$=CH3; m=l],
- l-метоксикарбопилоксиетил [(a): R7=CH3; R$=CH3; m=l],
- изопропилоксикарбонилоксиметил [(a): R7=H; R8=CH(CH3)2; m=l],
- l-изопропилоксикарбонилоксиетил [ (a) : R? = CH*; Rg = CH (CH3)2;m=l],
- циклохсксилоксикарбонилоксимстил [(a): R7=H; R8=nmuioхексид; m=l],
- циклохексилмстилоксикарбонилоксимстил [(a): R7 = H; R« = ииклохекс-СН2; m=l],
- l-циклохексилоксикарбонилоксиетил [(a): R7 - CH3 ; Rg e циклохексил; m=l].
- (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил [(b): R7=H; Rg=H], (5-метал-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метал [(b):R7=H; Rg = СНзЬ (5-тер-бутал-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метал [(b): R7=H; R$=
C(CH3)3], (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил [(b): R7«H; ReePh]
R3 е за предпочитане метилова или етилова група, заместена по желание.
R4 е за предпочитане Н, СГС6 алкил по желание субституиран, CpQ хидроксиалкил, CrQ меркаптоалкил, Сг С6 аминоалкил, Q-Q карбоксиалкил, арил по желание субституиран, арилалкил например бензил, алкил СГС6 субституиран с кватернерна амониева група, хетероциклил-СрСе алкил или странична верига на природна алфа-аминокиселина.
Когато R3 и R4 са съединени един с друг, те образуват пръстен, който е с 3 до 7 атома, по желание субституирани, където другите хетероатоми, освен N, могат да бъдат представени например от 1-пиролидин, 1-азетидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метал-пиперазин.
Rs и Re са за предпочитане Н, CpQ алкил, С6-Сю арил, Сб-Сю арил Ci-Се алкил, Ci-C6 алкил С6-С10 арил, Ci-C6 алкилкарбоксиамид или заедно те оформят един хетероциклен пръстен който има от 3 до 7 атома, по желание субституирани, като например: 1-азиридин, 1-азетидин, 1-пиролидин, 4морфолин, 1-пипсразин, 4-мстил пиперазин, 1-пиперидин.
Сред субституиращите групи са за предпочитане: метил, етил, пропил, бутал, пентил, циклопентал, циклохексил, фенил, бензил, OH, Ci-C6 алкокси, карбоксиамидна група (субституирана по желание), карбоксиестер, карбамилокси.
Съгласно настоящото изобретение, сред фармацевтично приемливите соли на съединенията по формула (I) са тези, които обикновено биха могли да се приложат в областите, където се използват пеницилина и цефалоспорина. Например такива са солите с неорганични бази като: хидроокиси на алкален или алкалоземен метали, за предпочитане NaOH, КОН; соли па органични бази включително аминокиселини, например например лизин. Към фармацевтично приемливите соли, съгласно изобретението, се включват също вътрешните амфотерни соли тш. цвитерйони.
Предпочитани съединения по формула (I) съгласно изобретението са: (5Я,68)-2^-(2-ацетамидо)^-метил)-амииометил)-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R, 68)-2-(1Ч-пролинамидо)-метил)-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилова киселина;
(5Я,68)-2-^-метил-фенилаланинамидо)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5К,68)-2-(3’-карбоксиамидо-пиперидин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(N,N- диацетамидо)-аминометил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5R,6S)-2-(N-Meno-N-(3’-nponHOHaMHAo)-aMHHOMeraji-6-[(l R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-(4’-MeTWi-1 *пиперазип)аминокарбоксиметил-аминометил-6-[(1 R)- 1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилова киселина;
(5Й,68)-2-(ТЧ-етил-К-(2’-ацетамидо)-аминометил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5К,68)-2<№метал-Н-((^Н*-диметал)ацетамидо)-аминометил6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5И,68)2-(2,-карбоксиамидо-пиперидин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5К,68)-2-(4’-карбоксиамидо-пиперидин-1 *-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5*-метил-2’“ОКСО-1 \3*-диоксслсн-4’-ил)мстил(5К,68)-2-(ТЧпролинамидо)метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат;
Ацетоксиметил(5К,68)-2-(Н-метил-1Ч-(2-ацетамидо)аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат; (5К,68)-2-(2’-карбоксиамидо-азиридин-1 ’-ил)*метил-б*[(№)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5Я,68)-2-(№(Ь-пролинамидо))-метал-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилова киселина;
(511,68)-2-[Н-метил-(К’-глицинамидо)-глицил]-аминометил-6[(1R)-1 -хидроксистил]-пснсм-3-карбоксилова киселина; Натриев(5К,68)-2-(М-метил-К-(2-ацетамидо)-аминометил-6[(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
Ацетоксиметил(5К, 68)-2-(Н-пролинамидо)метил-6-[(^)-1 хидроксиетал]-пенем-3-карбоксилат;
(5’-Метил-2’-оксо-Г,3’-диоксолен-4’-ил)метид(5Н, 6S) -2- [N-(2ацетамидо)-Н-мстил]-аминомстал-6-[(1 R)-1 -хидроксистал]пепем-3-карбоксилат;
(5R,6S)-2-[(2*S,4^)-2’-карбоксиамидо-4’-хидроксипиролидин-1 ’· ил]-метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова
киселина; (5И,68)-2-[Н-(28)-2-11ро11ионамидо-Кметил]-аминометил-6[(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; Пивалилоксиметил(5И,68)-2-(Н-пролинамидо)метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
Пивалилоксимстил(5К^68)-2-(Н-ацетамидо)-Н-метал-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-пивалилоксиметил карбоксилат.
Продуктите, получени съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат прилагани, както всички други, в комбинация с ексципиента, обикновено използвани с пеницилините и с цефалоспорините за приготвяне на състави за орална или парентерална употреба, или в комбинация с познатите антибиотици, или с инхибитори на бета-лактамазите.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, имат широко-спектърна антибактериална активност и могат да бъдат прилагани в дозите и по начин, познат от фармакопеята за подобните пеницилини и антибиотици.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени от съответните хидроксиметалови съединения с формула II (от схема 1), където Ri е, както е дефиниран (за предпочитане алфа-хидроксиетил) и Y е една естерна група, като например алкил или р-нитробензил.
Схема 1
COOY
Λ
CHjOSOjZ ^-Sx,CH,-N-(CH)-CO-N ί 4 COOY
H-N-(CH)-CO-N
Съединенията с формула II са познати и могат да се получат (съгласно схема 1) от азетидинонови съединения III или от производни на природни пеницилини IV по познати начини, описани например от Fontana Е. et al., J. Lab. Comp. Radiopharm., 24» 41 (1986); от Corraz A J. et al., J. Med. Chem., 31» 1828 (1992) (цитирани за сведение).
Хидроксиметил пенемите II се превръщат в съответните сулфонилни производни V, където Ri и Y са дадени по-горе, a Z е алкидна или арилиа група (за предпочитане метил или ртолил), като съединенията II реагират с подходящ сулфонил хлорид в присъствието на органична основа като например триетиламин или Ν,Ν-диизопропилетиламин, в един инертен органичен разтворител като например дихлорметан или хлороформ, при температура в диапазон от -70°С до +20°С. Сулфонилниге производни V реагират със съединенията с формула VI, където n, R3, 1Ц, R5 и R$ са определени по-горе, в един органичен разтворител като например диметилсулфоксид, диметилформамид, диоксан, тетрахидрофуран или етилацетат при температура от -20°С до +20°С; реакцията може да се извърши с производни V, които са необработени или чисти.
Алтернативно синтезът може да бъде извършен чрез превръщането на сулфонилните производни V в съответни халогениди VIII,
(VIII)
където X е хлор, бром или йод, получени посредством реакция с неорганични халогениди, за предпочитане с калциеви халогениди.
Съединенията с обща формула VII могат да бъдат получени от халогенидиге VIII чрез реакция със съединенията с формула VI, където n, R3, R«, R5 и R$ са дадени по-горе, в един ο
органичен разтворител като например диметилсулфоксид, диметилформамид, диоксан, тетрахидрофуран или етилацетат, при температура от -20°С до +20°С; при този случай реакцията също може да се извърши, като се използва съответния халогенид VIII в чист вид или като полупродукт. В края на реакцията получените пенеми е формула VII се изолират и характеризират с конвенционални методи.
Когато R} е хидроксилна група хода на реакцията се извършва след защитата на алкохолната функция с познатите блокиращи групи като например р-нитробензилоксикарбонил, алилоксикарбонил, t-бутилдиметилсилил или триметилсилил. Блокиращите групи се отделят в края на реакцията. Алтернативно реакцията може да се извърши с диалкохолни производни II, които не са защитени (Rj = СН3СНОН-).
Съединенията с обща формула I се получават накрая от съответните естери VII чрез хидролиза или хидрогенолиза, или по други начини.
Съединенията с обща формула I притежават значителна антибакгериална активност, която сравнена с конвенционалните бета-лакгамови антибиотици показва, че и двете групи са срещу грам-положителните и грам-отрицателните микроорганизми, но освен това съединенията, съгласно изобретението имат активност и срещу анаеробните микроорганизми, които произвеждат или не произвеждат бета-лактамази.
Поимепни изпълнения на изобретението
Следните примери илюстрират изобретението без да го ограничават.
Пример 1.
Алил (5^68)-2-(М-(2-ацетамидо)-1Ч-метил)-аминометил)6-((1 R)-1 -тер-бутилдимстил-силилоксиетил]-пенем-3карбоксилат.
3.2 ml (232 mmol) триетиламин и 1.8 ml (232 mmol) метаносулфонил хлорид се добавят при 0°С в азотна атмосфера към разтвор от 6 g (15 mmol) на алил (5К,68)-2-хидроксиметил6-[(1 R)-1 -тер-бутилдиметил-силилокси-етил]-пенем-3карбоксилат в 150 ml от безводен метален дихлорид. Реакци1 1 онната смес се бърка при 5°С за 30 мин. Студеният разтвор се измива с вода, 5% NaHCO3 и отново с вода. Разтворът се суши над Na2SO< и се изпарява до получаване на жълт остатък.
Суровият продукт се разтваря в диметидсудфоксид (150 ml) и разтвор от 2.4 g (19.3 mmol) на саркозинамид хидрохлорид [получен съгласно Marvel et al. J. Am. Chem. Soc., 68, 1685, 1946], като се добавят и 2.8 ml (20.1 mmol) от триетиламин в 40 ml диметилсулфоксид. След добавянето на 2.8 ml (20.1 mmol) триетиламин към разтвора, сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Сместа се оставя за една нощ при същата температура, след което се излива във вода и лед и С се екстрахира двукратно с етилацетат. Органичните екстракти се измиват с вода и се сушат над Na2SO4, след което разтворителят се изпарява под вакуум.
Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с характеристика: силикагел, етилацетат/циклохексан 70:30 (об./об.) като се получава бледо жълт твърд продукт с точка на топене 118-9°С.
Пример 2.
Алил (5К,68)-2-(М-(2-ацетамидо)-Н-метил)-аминометил)6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пснем-3-карбоксилат.
Оцетна киселина 2.9 ml (50.7 mmol) и тетрабутиламониев флуорид (25 ml, 25 mmol, 1 М разтвор в тетрахидрофуран) се ф добавят при стайна температура към разтвор на ajnin(5R,6S)-2· (>}-(2-ацетамвдо)-М-метил)-аминометип)-6-[(1 R)-1 -тер-бутилдиметилсилил-оксиетил]-пенем-3-карбоксилат (4 g, 83 mmol) в тетрахидрофуран (200 ml). Сместа се разбърква 24 часа при стайна температура, концентрира се до 50 ml, разрежда се с етилацетат, измива се с вода и 5% NaHCO3, след което се суши и се изпарява. Остатъкът изкристализира от етилетер, измива се върху филтъра с етилетер и сс суши под вакуум. Получава сс твърд жълт продукт с точка на топене 83 - 85°С.
Пример 3.
(5R,6S)-2-(N-(2-ancTaMHflo)-N-MCTHn)-aMHHOMCTHn)-6[(1 R)-1 -хцдроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
mg (0.30 mmol) трифенилфосфин, 335 mg (0.29 mmol) тстракис (трифенилфосфин) паладий (0) и 0,24 ml (4.2 mmol)
2
оцетна киселина се добавят при 35-40°С в азотна атмосфера към разтвор от lg (2.8 mmol) на алил(5Р,68)-2-(1Ч-(2-ацетамидо)^-метил)-аминометил)-6-[(1 R)-1 -хидроксиетал]-пенем-3карбоксилат в 60 ml безводен тетрахидрофуран н 60 ml безводен метален дихлорид.
Сместа се разбърква при същата температура един час. Разтворът се концентрира до 50 ml и към него се добавя при бъркане етилетер; получената утайка се фитрува в азотна атмосфера, измива се с етилетер и се суши под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез реверсна фаза на колонна ___ в хроматография с характеристика: LiChroprep RP-18 ; вода/ацетон 95:5 (об./об.). Получава се бял твърд продукт с точка на топене: 92-95°С и молекулно тегло: 315.35.
Пример 4.
Алил(5Р,68)-2-((?4-пролинамидо)метал)-6-[(1 R)-1 -тербутил-диметилсилилоксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
1.0 ml (72 mmol) от триетиламин и 0.6 ml (7.7 mmol) от метансулфонил хлорид се добавят при 0°С в атмосфера на азот към разтвор на 2 g (5 mmol) от алил(5^б8)-2-хидроксиметил-6*' [(1R)-1 -тер-бутил-диметилсилилоксиетил]-пенем-3-карбокси-лат в 60 ml безводен метален дихлорид.
Сместа се разбърква 30 мин. при 5°С и след това се измива с вода, с 5% ИаНСОз и отново с вода. Разтворът се суши над Na2SO4 и се изпарява до получаване на жълт остатък.
Суровият продукт се разтваря в диметалсулфоксид (60 ml). Към разтвора се добавят 0.7 g (6 mmol) от пролинамид и 0.7 ml (5 mmol) от триетиламин, като сместа се разбърква при стайна температура 2 часа и след това се оставя при тази температура за една нощ. Разтворът се излива във вода и лед и се екстрахира двукратно с етилацетат. Органичните екстракта се събират заедно, измиват се с вода, сушат се над Na2SO4 и се изпаряват под вакуум.
Онечистенияг продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и етилацетат. Получава се бледожълт восък.
3
Пример 5.
Алил(5К,68)-2<(^пролинамидо)-метил)-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
0.9 ml (15.7 mmol) от оцетна киселина и 2.5 g (7.9 mmol) от тетрабутиламониев флуорид трихидрат се добавят при стайна температура към разтвор на алил(5К,68)-2-(1Ч-пролинамидо)метил)-6-[(1К)-1-тербутилдиметш1силилоксиетил]-пенем-3карбоксилат в количество 1.3 g (2.62 mmol) в тетрахидрофуран (70 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 16 часа, разрежда се с етилацетат, измива се с вода и 5% NaHNCb, суши се и се изпарява. Съединението се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и етилацетат. Получава се жълто масло.
Пример 6.
(5К,68)-2-((Н-пролинамидо)-метил)-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
130 mg (0.50 mmol) от трифенипфосфин, 560 mg (0.48 mmol) от тетракис (трифенипфосфин) паладий (0) и оцетна киселина (0.25 ml; 4.7 mmol) се прибавят при стайна темпера-тура в азотна атмосфера към разтвор на (5К,68)-2-((К-пролин-амидо)метил)-6-[(^)-1-хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат (0.93 g; 2.40 mmol) в 100 ml от безводен тетрахидрофуран.
Сместа се разбърква при същата температура 30 мин., след което се разрежда с етилетер, утайката се филтрува в азотна атмосфера, измива се с етилетер и се суши под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез реверсната фаза на колонна хроматография LiChroprep RP-18r; вода/ацетон 95:5 (об./об.). Получава се бял твърд продукт с точка на топене: 133135°С и молекулно тегло: 341.38.
Пример 7.
(5’-Метил-2’-оксо-1 ’,3’-flHOKconeH-4’-Hn)Meran(5R,6S)-2-(N(2-ацетамидо)-Н-метил)-аминометил)-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат.
106 mg (1.0 mmol) от безводен натриев карбонат се добавят при стайна температура и в атмосфера на азот към разтвор от 261 mg (0.83 mmol) на (5К,68)-2-(Й-(2-ацетамидо)-К-метил)1 4
аминометил)-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина в диметилформамид (15 ml).
Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, охлажда се до 0°С и се добавят 192 mg (1.0 mmol) от 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-ОН, които реагират 2 часа при стайна температура. Разтворът се разрежда с етилацетат, измива се с вода, суши се над Na2SO4 и се лиофилизира.
Полученият продукт се пречиства чрез хроматография тип __ η
HPLC, като се използва колона Hypersil 10 ODS, 10 um, 25 cm х 20 mm, подвижна фаза: вода/ацетонитрил (40/60), поток 10 ml/мин. Получават се 105 mg (добив 30%), молекулно тегло 427.43.
Използваната хроматография за анализ е тип HPLC с колона: Hypersil 5 ODSR, 5 um; 25 cm x 4.6 mm; UV детектор; 220 и 320 nm; подвижна фаза: вода / ацетонитрил (40/60); поток: 1 ml/мин; tR=5.8 мин.; ламбда мах - 325 nm.
Пример 8.
Натриев(5К,68)-2-(М-(2-ацетамидо)-Н-метил)-аминометил)-6- [(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат.
mg (0.13 mmol) от трифенилфосфин, 145 mg (0.12 mmol) от тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) и 326 mg (1.96 mmol) от натриев 2-етилхексанат се добавят при стайна температура и азотна атмосфера към разтвор от 450 mg (1.26 mmol) на алил (5К,68)“2-(М-(2-ацетамидо)-Н-метил)- аминометил)-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат в 10 ml безводен тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при стайна температура 30 мин. Разтворът се концентрира до получаване на суров продукт, който се пречиства чрез HPLC с колона Hypersil 10 ODS , 10 um; 25 cm x 20 mm; подвижна фаза: вода/ацетонитрил: 90/10; поток: 20 ml/мин. Получава се продукт 235 mg (добив 54%). Молекулно тегло 338.34.
Анализ се прави чрез HPLC с колона: Hypersil 5 ODSR, 5um; 25 cm x 4.6 mm; UV детектор: 220 и 320 nm; подвижна фаза: вода/ацетонитрил (95/5); поток: 1 ml/мин., tR = 4.0 мин.
Следвайки процедурата, описана в примери 3, 6, 7 и 8, и като са използвани подходящите реагенти, са получени и следните съединения:
5 (5К,68)-2-(К-метилфенилаланинамидо)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксистил]-пенем-3-карбоксилова киселина с молекулно тегло - 405.47;
MS (FAB): m/z 406 (М+Н*);
хроматография HPLC с фаза: вода/ацетонитрил (80/20);
tR = 5.7 мин.
(5Р,68)-2-(3*-карбоксиамидо-пиперидин-1 *-ил)-метид-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина с молекулно тегло - 355.412.
[Получени са два диастереоизомери (А) и (В); те са отделени чрез HPLC (препаративно) при фаза: вода/ацетонитрил (95/5), колона Hypersil 10 ODSR, 10 um, 25 cm x 20 mm, поток 20 ml/мин.]
HPLC (аналитично): t^A) - 8.2, = 9.9 мин.
(5В,68)-2-(Н,Н-диацетамидо)-аминомстил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло : 358.37
MS (FAB): m/z 359 (M+H*) l3C NMR (50 MHz, P2O) 3 (ppm), характеризиращи сигнали: 56.0,61.1,66.8,69.1,74.0.
(5R,6S)-2-(N-Menm-N-(3’-nponHOHaMHflo)-aMHHOMeTHH-6- [(1 R)1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло: 329.37
HPLC: tR = 5.0 мин, ламбдамдх = 314 nm. (5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-(4’-MeiHJi-r-nnnepa3HH) амидокарбоксиметил-аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетид]-пенем-3-карбоксилова киселина.
Молекулно тегло: 398.48 ,3С NMR (50 MHz, D2O) δ (ppm) характеризиращи сигнали: 46.3, 47.4,59.9,67.9,69.0,74.6.
(5R,6S)-2-(N-eTHn-N-(2’-anonu^o)-aMHHOMeran-6-[(l R)-1 хидроксиетил]-пеием-3-карбоксилова киселина
Молекулно тегло: 329.37
HPLC: tR = 4.8 мин; ламбдамлх = 310 пт. (5Р,68)-2-(№метил-Н-(№Х-диметил)ацетамидо)-аминометил6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
6
Молекулно тегло: 343.40
HPLC: tR - 9.1 мин; ламбда*их = 310 nm. (5К,68)-2-(2,-карбоксиамидо-пиперидин-Г-ил)-метил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
Молекулно тегло: 355.411 [Получени са два диастереоизомери: (А) и (В). Отделени са чрез HPLC (препаративно), фаза: вода/ацетоиитрил (99/1); колона Hypersil 10 ODSR, 10 um, 25 cm x 20 mm, поток 20 ml/мин.] HPLC (аналитично): t^A)s 9.1; t^)e 11.0 мин.
(5Я,65)-2-(4’-карбоксиамидо-пиперидин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
Молекулно тегло; 355.412
Точка на топене : 136-7°С.
(5’-Метил-2’оксо-1 ’,3’-диоксолен-4’-ил)метил(5К,68)-2-(Кпролинамидо)метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат
Молекулно тегло : 453.470 ; MS(EI): m/z 453(М4);
HPLC: фаза вода/ацетонитрил (20/80), t = 42 мин, ламбдашх = 325 nm.
Ацетоксиметил(5Р,68)-2-(№метил-К-(2-ацетамидо))аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат Молекулно тегло: 387.41;
HPLC: фаза вода/ацетонигрил (50/50), tR « 3.0 мин;
MS (TS): m/z 388 (М+Н*). (5Р,68)-2-(2’-карбоксиамидо-азиридин-Г-ил)-метил-6-[(^)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
Молекулно тегло: 313.33;
HPLC: фаза вода/ацетонигрил (98/2), tR = 1.8 мин; ламбдашх = 306 nm. MS(FAB) : m/z 314 (М+Н4).
(5Р,68)-2-(М-(О-пролинамидо))-метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилова киселина
Молекулно тегло: 341.38;
HPLC:фаза вода/ацетонигрил(95/5), tR = 4.4мин.
MS (FAB): m/z 342 (М+Н4).
7 (5Я,68)-2-[Х-метил-(Х’-глицинамидо)-глицил]-аминометил6[(Ш)-1-хидроксистил]-пенем-3-карбоксилова киселина Молекулно тегло: 372.40;
HPLC: фаза вода/ацетонитрил (95/5), tR = 3.4 мин.; ламбдащх® 308 шп;
MS (FAB): m/z 373 (М+Н4).
Ацетоксиметил(5К,68)-2-(Н-пролинамидо)-метил-б-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Молекулно тегло: 413449;
HPLC: фаза вода/ацетонитрил (50/50), tR=l 1.1 мин; ламбдаМАХ= 328 шп
MS (TS): m/z 414 (М+Н+).
(5К,68)-2-[(2’8,4,К)-2’-карбоксиамидо-4,-хидрокси-пиролидин-Гил]-метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
Молекулно тегло: 357.38
HPLC: фаза вода (100%), tR = 3.0 мин; ламбдамдх я 306 nm; MS (FAB): m/z 358 (M+H*).
(5К,68)-2-[№(28)-2-1фопионамидо->1-метил]-аминометил-6[(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина Молекулно тегло: 329.1;
Точка на топене: 105°С (разлага се).
Пивадилоксиметил(5К,68)-2-^-пролинамидо)-К-метил-6-[(1Я)1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Молекулно тегло: 455.17;
Точка на топене: 51 -5 °C.
Пивалилоксиметил(511,68)-2-(К-ацетамидо)-К-метал~6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенсм-3-карбоксилат
Молекулно тегло: 429.16;
Точка на топене : 50-3 °C
Работните условия на HPLC (аналитично) са следните : колона Hypersil 50 DSR, 5 urn, 25 cm x 4.6 mm, UV детектор 220 и 320 nm, фаза вода/ацетонитрил (95/5), поток 1 ml/мин.
(5К,68)-2-[Н-(2’Р)-2’-пропиоиамидо-Н-метил]амииометил-6[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина Точка на топене; 145°С;
8
HPLC: колона μ BondaPack C18 ; фаза вода/ацетонитрил (95/5). (511,68)-2-[(2’Я,4’Я)-2’-карбоксиамидо-4’-хидрокси -пиролидин-1 ’ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
Точка на топене: 118-123°С.
(5Я,68)-2-[(2’8,4’8)-2’-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиеттш]-пенем-3-карбоксилова киселина
Точка на топене: 98-103°С.
(5R,6S)-2-[(2>R,4,S)-2’-карбоксиамидо-4?-хидрокси-пиролидин-1 ’ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина (5К,68)-2-[(2’8,4’Я)-2’-карбоксиамидо-4’-карбамилоксипиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилова киселина
Точка на топене : 122-125°С. (5В,68)-2-[(2^,4^)-2’-карбоксиамидо-4’-ацетидокси-пиродидин1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-l -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
Точка на топене : 85-88°С.
(5R,6S)-2-[(2,S,4,S)-2’-Kap6oKCHaMHAO-4’-aMHHO-nHponHflHH-1 ил]метил-6-[(1 R) -1 оксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина
Точка на топене: 162-168°С.
Ацетоксиметил(5^б8)-2-[К-(0-пролинамидо)]метил-б-[(1 R)-l хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 135-140°С.
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Пивалилоксиметил(5В,68)-2-1Ъ1-(0-пролинамидо)]метил-6-[(^)1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Точка на топене : 130-135°С.
HPLC: колона μ BondaPack €«; фаза вода/ацетонитрил (50/50), (5-Метил-2-оксО’1,3-диокса1-4-ил)метия(5К,68)-2-[К-(П пролинамидо)]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксидат
Точка на топене: 165-170°С.
9
HPLC: колона μ BondaPack С^; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Ацетоксиметил(5И,68)-2-|ЗД-(2^)-2*-пропионамидо-Кметил]аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксистил]-пенем-3карбоксилат
Точка на топене: 138-142°С.
HPLC: колона μ BondaPack Cjg; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Пивалилоксиметил(5К568)-2-^-(2Ъ)-2,-пропионамидо-Мметил]-аминометил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат
Точка на топене :151-153°С.
HPLC: колона μ BondaPack Clg; фаза вода/ацетонитрил (50/50). (5-Метил-2-оксо-1.3-диоксол-4-ил)метил(5&68)-2-рЧ-(2’8)-2’пропионамидо-Н-метил]аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 153-155°С.
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Пивйлилоксиметил(5К,68)-2-[(2’8,4Т1)-2’-карбоксиаь£идо-4’хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1В)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 158-160°С.
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацетонитрил (50/50). (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил(5И,68)-2-[(2’8,4’В)-2’карбоксиамидо-4*-хидрокси-пиролидин-1 *-ил]мстил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 160-162°С.
HPLC: колона μ BondaPack Clg; фаза вода/ацетонитрил (50/50). Циклохексилкарбонилоксиметил(5Р,68)-2-[(2’8,4^)-2^ карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Точка на топене : 164-167°С.
HPLC: колона μ BondaPack Cig; фаза вода/ацетонитрил (60/40). 1-(Циклохексилоксикарбонилокси)етил(5Р^68)-2-[(2’8,4Т<)-2’карбоксиамидо-4*-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 17б-177°С.
HPLC: колона μ BondaPack CiS; фаза вода/ацетонитрил (50/50).
-{[(1 ’ S^’R,5’S)-2’-изопропид-5'метид-цикдохексан* 1 ’-ид] оксикарбонилокси}етил(5К,68)-2-[(2’8,4Т^)-2’-карбоксиамидо-4’хидрокси-пиролидин-1 *-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксидат
Точка на топене: 170-175°С,
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацстонитрил (50/50). Пивалилоксиметил(5^68)-2-[(2’8,4^)-2’-карбоксиамидо-4'карбамилокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 173-175°С.
HPLC: колона μ BondaPack Ci8; фаза вода/ацстонитрил (50/50). 1-Пивалилоксиетил(5В,68)-2-[(2^,4ЧК)-2’-карбоксиамидо-4’хидрокси-пиролидии-1 '-ил]метил-6-[(^)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 168-170°С.
HPLC; колона μ BondaPack Си; фаза вода/ацстонитрил (50/50), 1-(Циклохексилкарбонилокси)стил(5Р,68)-2-[(2’5,4’Р)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидии-Г-йл]метил-6-[(1В)-1хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 150-152°С.
HPLC: колона μ BondaPack С18; фаза вода/ацетонитрил (50/50). (5-Тер-бутил-2-оксо-13-flHOKcan-4-nn)Meran(5R,6S)-2-[(2*S,4*R)2*-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 *-ил]метил-6-[(1Р)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 172-174°С.
HPLC: колона μ BondaPack Ci8; фаза вода/ацетонитрил (50/50). 1-(Изопропилкарбонилокси)етил(5Р,68)-2-[(2*8,4*Р)-2*карбоксиамвдо-4*-хцдрокси-пиролвдин-Г-ил]метил-6-[(1Р)-1 хидроксиетид]-пенем-3-карбоксилат
Точка на топене: 156-158°С.
HPLC: колона μ BondaPack С»; фаза вода/ацстонитрил (50/50).
-Пивалилоксиетил(5Р,65)-2-^-(2-ацетамидо^-метил] аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат Точка на топене : 140-142°С.
HPLC: колона μ BondaPack С!8; фаза вода/ацетонитрил (50/50).
Claims (10)
1. Пенемови производни с обща формула (I) R,>
(I)
О
II С—N
O^N където:
Ri е избран от групата, състояща се от: Н, Ci-C6 алкил, Cj-C6 алкокси, С3-С7 циклоалкил, по избор защитен СгС6 хидроксиалкил;
R2 е избран от групата, състояща се от: карбокоилна група, свободна или естерифицирана с група, която лесно се активира “in vivo” и карбоксилатен анион;
R3 е избран от групата на Н, или Cj-C4 алкил заместен по избор;
R4 е избран от групата на Н, СгС6 алкил заместен по избор, Ср С6 хидроксиалкил заместен по избор, CpQ меркаптоалкил заместен по избор, СГС6 аминоалкил заместен по избор, CpQ алкил заместен с кватернерна амониева група, СрСб карбоксиалкил заместен по избор, С3-С7 циклоалкил, С6-Сю арил, C6-Cjo арил, Q-Cio арил СрС6 алкил, хетероциклил-СрСб алкил заместен по избор, странична верига на природна алфааминокиселина, наситен или ненаситен С3-С7 хетероцикъл, където хетероатомите в хетероцикличния пръстен могат да бъдат N, О, S;
или R3 и R4 са свързани заедно под формата на хетероцикличен пръстен с 3 до 7 атома заместени по избор, наситени или ненаситени, които могат да съдържат и други хетероатоми като Ο, N, S;
Rs и Re независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от Н, СгС6 алкил, CrQ хидроксиалкил, СгС6 меркаптоалкил, Cj-C6 аминоалкил, Q-Q алкенил, С3-С7
2 2 циклоалкил, C6-C10 арил, С6-Сю арил СрСб алкил, СрС6 алкил С6-Сю арил, хетсроциклил-СгС6 алкил, Cj-Q алкил карбоксиамид, където алкидната група може да бъде линейна или разклонена по избор заместени;
или R$ и R« взети заедно образуват един хетероцикличен пръстен, който е с 3 до 7 атома, заместени по избор;
η е избрано от групата,състояща се от числата 1,2,3; както и фармацевтично приемливите им соли.
2. Пенемови производни съгласно претенция 1 имащи конфигурация 5R, 6S.
3. Пенемови производни съгласно претенция 2, където R] е алфа-хидроксиетилна група, в която алфа-С атома на стилната група има конфигурация R.
4. Пенемови производни съгласно претенция 3, където R2 е избрал от групата, състояща се от: карбоксилатен анион, или от карбоксилна група свободна или естерифицирана с група, съставена от съединения с обща формула (а) или (Ь)
Ο (Ь)
COO~CH-OCO(O)m Rg a?
(*) където R7 и Rg са избрани от групата, състояща се or. Н, Cj-Q алкил, С2-Сб алкенил, Сз-Cg циклоалкил или цклоалкенил, Q-Cio арил или СГС6 алкилСб-Сю арил, a m е 0 или 1;
R3 е избран от групата, състояща се от: метил по желание заместен или от етил заместен по желание;
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, Cj-Q алкил заместен по желание, CpQ хидроксиалкил, Cj-Q меркаптоалкил, Cj-Q аминоалкил, CpQ карбоксиалкил, по желание заместен Сб-Сю арил, С6-С10 арил СрС* алкил, Cj-Q алкил заместен с кватернерна амониева група, хетероциклил-С1-С6 алкил или раз клонена верига на природна алфа-амино киселина; или когато R3 и R4 са съединени заедно образуват пръстен, избран от групата, състояща се от: 1-азиридин, 1-пиролидин, 1-азетидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-1-пиперазин; R$ и Re са избрани от групата, състояща се от. Н, СгСб алкил, С6-С10 арил, Сб-Сю арил CrQ алкил, Ci-Q алкил Сб-Сщарил; или когато са свързани заедно, образуват пръстен, избран от групата, състояща се от 1-азиридин, 1-азетидин, 1-пиролидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-1-пиперазин.
5. Пенемови производни съгласно претенция 4, където указаните заместители са избрани от групата, състояща се от. метил, етил, пропил, бутал, пентил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, OH, Ci-Q алкокси, карбоксиамидна група (по желание заместена), карбоксиестер.
6. Пенемови производни съгласно претенция 5 избрани от групата, състояща се от (5R,6S)-2-(N-(2-a4eTaMHflo)-N-Meran)-aMHHOMeran)-6-[(l R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R, 6S)-2-(N-nponHHaMHflo)-Meraji)-6-[(lR)-l -хидроксиетал]пенем-3-карбоксилова киселина;
(5К,68)-2-(1Ч-метил-фенилаланинамидо)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5К,б$)-2-(3’-карбоксиамвдо-пш1еридин-1 ’-ил)-метал-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(N,N-flnaneTai^mo)-aMHHOMeTHn-6-[(lR)-lхидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-(3*-nponHOHaMHAo)-aMHHOMeTHH-6-[(l R)-1 хидроксиетал]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-(4’-Meraji-1 ’пиперазин)амидокарбоксиметил-аминометил-6-[(1К)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-(N-eran-N-(2’-aneTaMHAo)-aMHHOMeran-6-[(l R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5К,68)-2-(К-метил-Н-(СК’^,-диметил)ацетамидо)-аминометал6-((1 R)-1 -хидроксиетал]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5К,68)-2-(2’-карбоксиамидо-пиперидин-Г-ил)-метил-6-[(1К)-1 хидроксиетал]-пеием-3-карбоксилова киселина;
2 4 (5И,68)-2-(4’-карбоксиамидо-пиперидин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5’-Метил-2’-оксо-Г,3’-диоксолен-4’-ил)метил(5К,68)-2-(Нпролинамидо)метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат;
Ацетоксиметил(5Р,68)-2-(Н-метил-Н-(2-ацетамидо)аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат; (5Р,68)-2-(2,-карбоксиамидо-азиридин-1 ’-ил)-метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5Р,68)-2-(М-(0-пролинамидо))-метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетал]пенем-3-карбоксилова киселина;
(5К,68)-2-ПЧ-метил-(№-глицинамидо)-глицил]-аминометил-6[(1R)-1 -хидроксиетил]“Пенем-3-карбоксилова киселина; Натриев(5к,68)-2-(М-метил-К-(2-ацетамидо)-аминометш1-6[(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
Ацетоксиметил(5Р, ^)-2-(К-пролинамидо)метил-6-[(Ш)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
(5’-Метил-2’-оксо-Г,3’-даоксолен-4’-ил)метил(5К, 6S) -2- [N-(2ацетамидо)-К-метил]-аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
(5Р,68)-2-[(2^Л’К)-2’-карбоксиамидо-4*-хидроксипиролидин-1 ил]-метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5R,6S)-2-[N-(2S)-2-nponHOHaMHflo-N-Meran]-aMHHOMeran-6[(1R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина; Пивалилоксиметил(5К,68)-2-(М-пролинамидо)метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
Пивалилоксиметил(5Р,68)“2-(К-ацетамидо)-М-метил-6-[(1К)-1хидроксиетил]-пенем-3-пивалилоксиметил карбоксилат; (5Р,68)-2-{Т4-(2’Р)-2-пропионамидо-К-метил]-аминометил-6[(1R)-1 -хидроксиетвл]-пенем-3-карбоксилова киселина; (5К,68)-2-[(2*К4*К)-2’-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 *ил]-метил-6-[(1 R)-1 -мщроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5R,6S)-2-[(2*S,4*S)-2*-Kap6oKCHaMHflo-4*-xHflpoKCHιγ.ι»Ι»
ЛИДИИ-Гил]метил-6-[(1 R)-l -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
2 5 (5^68)-2-[(2^,4’8)-2’-тарбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ил]мстил-6-[(Ш)-1-хидроксистал]-пснсм-3-карбоксилова киселина;
(5R?6S)-2-[(2’S,4’R)-2’Kap6oKCHaMHflo-4’-Kap6aMHnoKCHпиролидин-1 *-ил]метю1-6-[(1К)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилова киселина;
(5^68)-2-[(2^,4Т£)-2’-гарбоксиалшдо-4*-ацетилокси-пирадидин1 *-ил]метил-6-[(1К)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
(5И,б8)-2-[(2,8,4>8)-2’-карбоксиамидо-4’-амино-1шролидин-1 ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилова киселина;
A4eTOKCHMeTHji(5R,6S)-2-[N-(D-nponHHaMMflo)]Memji-6-[(l R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
Пивалилоксиметил(5Я,68)-2-^-(0-пролинамидо)]метил-6-[(1К)1 -хидроксистил]-пенем-3-карбоксилат;
(5-Мстал-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)мстил(5К,68)-2-рЧ-(рпролинамидо)]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетип]-пенем-3карбоксилат;
Ацет<жсиметил(5К,68)-2-[Н-(2*8)-2*-пропионамидо-Кметии]аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат;
Пивалилоксиметил(5К,68)-2-[Н-(2*8)-2’-пропионамидо^· метил]-амипометил-6-[(^)-1-хидроксиетил]-пенем-3карбоксидат;
(5-Метил-2-оксо-1,3-ди<жсол-4-ил)мстил(5И,68)-2-[Н-(2*8)-2*пропионамидо-Н-метил]аминометил-6-[(1 R)-l -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
Пивалилоксимстил(5К,68)-2-[(2*8,4Т<)-2*-карбоксиамидо-4’хидрокси-пиролидип-1 ’-ил]метил-6-[(1К)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)мстю^5Е,68)-2-[(2*8,4*К)-2*карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 *-ил]метил-6-[(1 R)-l хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
Циклохексилкарбонилоксиметал(5К,68)-2-[(2*8,4Х)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
(Циклохексилоксикарбонилокси)етил(51<,68)-2-[(2’8,4’Я)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
1 -{[(1 ’8^^5’8)-2’-изопропил-5’метил-циклохексан-1 ил]оксикарбонилокси}етил(5К68)-2-[(2’8,4*Р)-2’-карбоксиамидо4’-хидрокси-пиролидин-Г-ил]метил-6-[(^)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
Пивалилоксиметил(5Р,68)-2-[(2^,4Т<)-2’-карбоксиамидо-4’карбамилокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
1-Пивалилоксиетил(5^68)-2-[(2’8,4К)-2’-карбоксиамидо-4’хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]пенем-3-карбоксилат;
(Циклохексилкарбонилокси)етил(5К^68)-2-[(2*8,4,К)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
(5-Тер-бутил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил(5К,68)-2-[(2’8,4,К)2’-карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-Г-ил]метил-6-[(^)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
l-(ll3oiipoiiHnKap6oHBnoKCH)eTHn(5R,6S)-2-[(2*S,4,R)-2’карбоксиамидо-4’-хидрокси-пиролидин-1 ’-ил]метил-6-[(1 R)-1 хидроксиетил]-пенем-3-карбоксилат;
1 -Пивалилоксиетил(5Р,68)-2-[Н-(2-ацетамидо-]Чметил]аминометил-6-[(1 R)-1 -хидроксиетил]-пенем-3карбоксилат.
7. Метод за получаване на съединенията с обща формула (I) съгласно претенция 1 характеризиращ се с това, че хидроксиметил пенеми с формула (II) (II)
ОН
N
COOY където R] е такъв, какьвто е дефиниран по-горе, a Y е една естерна група, реагират с подходящ сулфонил хлорид в
2 7 присъствието на една органична основа (база) в един инертен органичен разтворител при температура от -70°С до +20°С, като сулфонилните производни с обща формула (V) (V) R‘\ ch2oso2z
COOY където Ri и Y са дефинирани по-горе, a Z е алкил или арил, реагират със съединение с обща формула (VI)
R3К (VI) H-N-iCH^CO-N 6R S
R<
където n, R3, R4, R5 и R$ са дефинирани по-горе, в органичен разтворител при температура от -20°С до +20°С, като се получават производни на пенема с формула (VII) (VII)
R.
R3R,
CH2-N-(CH^CO-NiR S R<
COOY където η, Υ, Rb R3, R4, R5 и R$ са дефинирани по-горе, като тези производни се трансформират в производни с обща формула (I) чрез хидролиза, хидрогенолиза или други подобни начини.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че сулфонилпроизводните с формула (V)
2 8 където R], Y и Z са деф съответните халиди с обща формула (VIII) (VIII)
Ri .___^-s^^cHfX
О N ^COOY където X е избран от групата, състояща се от хлор, бром, йод чрез реакция с неорганичен халид, след което процесът продължава, както е казано по-горе.
9. Приложение на пенемовите производни съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтични композиции с антибактериални свойства.
10. Фармацевтични композиции за орална или парентерална употреба, характеризиращи се с това, че съдържат като активна съставка пенемовите производни съгласно претенция 1 в комбинация с подходящи ексципиенти и по желание други антибиотици или инхибитори на бета-лактамазите.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI920181A IT1262908B (it) | 1992-09-17 | 1992-09-17 | Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono |
| PCT/EP1993/002493 WO1994006803A1 (en) | 1992-09-17 | 1993-09-15 | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US08/414,081 US5747483A (en) | 1992-09-17 | 1995-03-17 | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99507A true BG99507A (bg) | 1996-01-31 |
| BG62569B1 BG62569B1 (bg) | 2000-02-29 |
Family
ID=26330512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99507A BG62569B1 (bg) | 1992-09-17 | 1995-03-17 | Пенемови производни, тяхното получаване и приложението им въвфармацевтични композиции |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747483A (bg) |
| EP (1) | EP0660837B1 (bg) |
| JP (1) | JPH08501543A (bg) |
| AT (1) | ATE203027T1 (bg) |
| AU (1) | AU674874B2 (bg) |
| BG (1) | BG62569B1 (bg) |
| BR (1) | BR1100549A (bg) |
| CA (1) | CA2144961A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ285816B6 (bg) |
| DE (1) | DE69330430T2 (bg) |
| DK (1) | DK0660837T3 (bg) |
| ES (1) | ES2158865T3 (bg) |
| FI (1) | FI951273A7 (bg) |
| GR (1) | GR3036817T3 (bg) |
| HU (1) | HU221318B1 (bg) |
| IT (1) | IT1262908B (bg) |
| NO (1) | NO310197B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ256013A (bg) |
| PL (1) | PL176236B1 (bg) |
| PT (1) | PT660837E (bg) |
| RO (1) | RO113644B1 (bg) |
| RU (1) | RU2126410C1 (bg) |
| SK (1) | SK280476B6 (bg) |
| WO (1) | WO1994006803A1 (bg) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5408002A (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Azlactone-functional polymer blends, articles produced therefrom and methods for preparing both |
| CN110062760A (zh) * | 2016-10-10 | 2019-07-26 | 约翰霍普金斯大学 | 抗d,d-转肽酶和l,d-转肽酶的抗细菌剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| EP0201459A1 (de) * | 1985-05-06 | 1986-11-12 | Ciba-Geigy Ag | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0297042A1 (de) * | 1987-06-23 | 1988-12-28 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Penem-Verbindungen |
| IT1239275B (it) * | 1990-05-16 | 1993-10-01 | Menarini Farma Ind | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi |
| GB9011151D0 (en) * | 1990-05-18 | 1990-07-04 | Secr Defence | Zeolites |
-
1992
- 1992-09-17 IT ITFI920181A patent/IT1262908B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-09-15 HU HU9500791A patent/HU221318B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 WO PCT/EP1993/002493 patent/WO1994006803A1/en not_active Ceased
- 1993-09-15 CZ CZ95657A patent/CZ285816B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 PL PL93308145A patent/PL176236B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 NZ NZ256013A patent/NZ256013A/en unknown
- 1993-09-15 EP EP93920728A patent/EP0660837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-15 SK SK271-95A patent/SK280476B6/sk unknown
- 1993-09-15 DE DE69330430T patent/DE69330430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-15 AT AT93920728T patent/ATE203027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 AU AU48170/93A patent/AU674874B2/en not_active Ceased
- 1993-09-15 RO RO95-00546A patent/RO113644B1/ro unknown
- 1993-09-15 RU RU95108539A patent/RU2126410C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 JP JP6507791A patent/JPH08501543A/ja not_active Ceased
- 1993-09-15 PT PT93920728T patent/PT660837E/pt unknown
- 1993-09-15 ES ES93920728T patent/ES2158865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-15 CA CA002144961A patent/CA2144961A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-15 DK DK93920728T patent/DK0660837T3/da active
-
1995
- 1995-03-13 NO NO19950941A patent/NO310197B1/no unknown
- 1995-03-17 FI FI951273A patent/FI951273A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-03-17 US US08/414,081 patent/US5747483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-17 BG BG99507A patent/BG62569B1/bg unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100549-1A patent/BR1100549A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-05 GR GR20010401678T patent/GR3036817T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276964B6 (en) | Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| CA2449813A1 (en) | Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid hmg coa reductase inhibitors | |
| JPH07502258A (ja) | 抗生物質カルバペネム誘導体 | |
| CZ292379B6 (cs) | Tetrahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5461044A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HU196071B (en) | Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions | |
| Isoda et al. | Syntheses and pharmacokinetic studies of prodrug esters for the development of oral carbapenem, L-084 | |
| US5164382A (en) | 6-fluoro-shikimic acid derivatives, pharmaceutical compositions and use as antibacterials and fungicides | |
| BG99507A (bg) | Пенемови производни,тяхното получаване и приложението им във фармацевтични композиции | |
| JPS60120881A (ja) | ２−アザシクロアルキルチオペネム誘導体 | |
| NZ209867A (en) | 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| KR20050075392A (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법 | |
| PL144812B1 (en) | Process for preparing novel bis-esters of dicarboxylic acids | |
| KR100297468B1 (ko) | 페넴유도체,그의제조방법및그제조방법 | |
| US5214165A (en) | Compounds useful as intermediates in the synthesis of shikimic acid derivatives | |
| JPS6323886A (ja) | 二環チアアザ化合物 | |
| IT9009393A1 (it) | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi | |
| JP2832742B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| KR950011746B1 (ko) | 3-프로페닐세펨 유도체 | |
| KR100476672B1 (ko) | 티올 유도체 및 이를 치환기로 갖는 1-베타-메틸-카바페넴유도체 | |
| JPH06211860A (ja) | カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物 | |
| KR100233232B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 | |
| KR100233233B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 |