BG99609A - Ново арилпропионово производство,метод за неговото получаване и използването му като аналгетично средство - Google Patents
Ново арилпропионово производство,метод за неговото получаване и използването му като аналгетично средство Download PDFInfo
- Publication number
- BG99609A BG99609A BG99609A BG9960995A BG99609A BG 99609 A BG99609 A BG 99609A BG 99609 A BG99609 A BG 99609A BG 9960995 A BG9960995 A BG 9960995A BG 99609 A BG99609 A BG 99609A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- salt
- formula
- compound
- ketoprofen
- preparation
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- -1 propionic acid tromethamine salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 23
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 18
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- OAPDLBHLMVYMCW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 OAPDLBHLMVYMCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до арилпропионово производно, т.с. /+/-/S/-2-/3-бензоилфенил/пропионова киселина, трометаминова сол, с формула и до метод за получаването и използването мукато аналгетично и противовъзпалително средство.
Description
Изобретението се отнася до нова сол на арилпропионовата киселина,по-специално до /+/-/$/-2-/3-бензоилфенил/пропионова киселина,трометаминова сол, с формула /1/;
/1/
Изобретението се отнася също и до терапевтичното използване на това ново съединение.
ТЕХНИЧЕСКО НИВО
2-/3-бензоилфенид/прош!ОЕОвата киселина, познат а също ка като кетопрофен /11/, е известно нестероидно противовъзпали-
/П/
Въпреки,че кетопрофенът се продава под формата на ра· цемична смес на неговите /+/-/$/ и /-/-/Д/енантиомери,установе но е, че неговото терапевтично действие почива принципно на $ енантиомера /1/.
• · ·
-2Нещо повече .претендира се,че /+/-/$/ енантиомерът на кетопрофена има по-бързо действие и по-силни аналгетични свойства в сравнение с рацемата.когато са въведени в равни дози /2/.
Структурно кетопро^енът.подобно на други арилпропионови киселини.притежава липофилна ароматна част,на която се дължи неговата слаба разтворимост във вода и свободна карбоксилна група,която се смята,че е свързана с неговата улцерогевна токсичност.Тези недостатъци могат да ограничат неговата употреба -слабата му разтворимост прави трудно неговото въвеждане орално или посредством други средства»
В литературата се съобщава,че недостатъците на арилпропионовите киселини могат в значителна степен да се преодолеят чрез образуване на соли с базични амино киселини«такива като лизиновата сол за ибупрофена /3/ и за кетопрофвна /4//6/} или метални соли,какъвто е случая на натриевата и цинковата сол на кетопрофена/6/ и /7/,съответно»
Терапевтичната употреба на металните соли,такива като натриевата сол,може да бъде ограничена,тъй като повишеното задържане на споменатия метал в организма,може да бъде вредно, особено,когато лекарството се приема често.В сдучая на натриевата сол,нейната хигроскопичност може да ограничи оралното прилагане под нормата на таблетки или други твърди форми, които са неустойчиви при престояване.
Съединението,съгласно изобретението,е нова сол на /+/-/$/ енантиомера на кетопрофена.за която няма съобщения в литературата.Тази сол е избрана от множество водоразтворими соли на /+/-/ &/-кетопрофена,такива като натриевата сол,алуминиевата сол,солта с L-лизина и др. подобни.Изненадващо бе установено, че съединението с формула /1/ има по-висока и по-бърза разтворимост във вода /> 100% тегло/обец/ в сравнение с всяка друга • · « · ·
-3сол на /*/-/$/-кетопрофвна. Комбинацията от споменатите две характеристики правят тази сол много по-предпочитана отвояка друга сол,например L-лизиновата сол също притежава висока разтворимост във вода,обаче скоростта на разтварянето й е значително по-ниска·Споменатите характеристики позволяват съединението да бъде въвеждане интрамускулно или интравенозно,или под формата на високо разтворими таблетки,които притежават голяма скорост на разтваряне.В допълнение на лекотата на въвеждане, съединението проявява по-бързо аналгетичното действие,повишен аналгетичен отклик и по-голяма продължителност на действието спрямо рацемичния кетопрофен.
Новото производно показва пълна и бърза абсорбция както при животни,така и при хора.Трометаминовата сол на /+//3/-кетопрофена също има по-бързо действие и повишен аналгетичен отклик отколкото трометаминовата сол на рацемичния кетопрофен.
Например,при обичайния модел за аналгезия на животни, при фенилбензохинон ггфмещия теот,съединението с формула/1/ очевидно притежава същата аналгетична ефективност като двойна доза от рацемичния кетопро<рен /Таблица 1 и II /,последният се въвежда интравенозно под формата на сол и орално под формата на свободна киселина.
Известно е,че пречистването на солите на арилпропионовата киселина с амино киселина,особено с природни амино киселини /L форми/,посредством прекристализация е трудно /8/.
В случая на трометаминовата сол на / 6/-кетопрофена,нейната повишена разтворимост в етанол /10% тегло/обем/,в сравнение напр. о тази на L-лизиновата сол,позволява лесна прекристализация из смес от етанол и органичен разтворител,такъв като етил ацетат,до получаването на чиста сол,напълно свободна от кисели-4на или трометамия.
Благодарение на описаното по-горе.трометаминовата сол на / ЬАкетопрофена изненадващо преодолява недостатъците на кетопрофена,както под формата на свободна киселина така и под нормата на досега известните му соли,както и на AA/SA кетопрофвна.под формата на свободна киселина»както и на оолевите му форми.В действителност,съединенията,съгласно настоящето изобретение,притежават подобрени физико-химически характе риетики,такива като: много висока и изключително бърза разтворимост във вода при стайна температура,лесно се получават и пречистват,много ниска хигроскопичност.физиологично съвместимо pH във воден разтвор,голума устойчивост както във воден разтвор, така и в твърдо състояние,лиса на термично/мевду 15 и 75° С / или светлинно разлагане в продължение на дълъг период от време.Понататъшни предимства на съединението,съгласно изобретението,в сравнение с другите производни, са фармакологичните свойства,такива като:понижено дразнене на лигавицата на стомаха, понижена токсичност и повишена бионаличност.дължаща се на високата и бърза абсорпция.С изненада бе установено,че тромета миновата сол на /+/-/Ь/~кетопрофена притежава много по-малко дразнещо действие върху лигавицата на стомаха у животни,отколкото /+/-/5/-кетопрофена,/-/-/Е/-кетопрофена и рацемичния кето про^ен.От друга страна,въвеждането на трометаминовата сол на АА/5Акетопрофена,съгласно изобретението, на хора води до постигане на по-високи плазмени нива на активния АА/S/ енантиомер за много по-кратко вр:ме,отколкото онези,получени чрез въвеждането на /+/-/ S Акетопрофена под формата на свободна киселина или чрез въвеждането на двойна доза от рацемичния кетопрофен под формата на свободна киселина.Нещо повече.
• · • * • ·
-5споменатите благоприятни характеристики придават на съединение то, съгласно изобретението, по-вилно и по-бързо аналгетично действие и позволяват неговото приложение при пациенти,които имат стомашно-чревни проблеми и проблеми с кръвното налягане а сърцета и които не понасят внасянето на натрий в организма.
Всичките специфични характеристики на съединението с формула/1/ водят в резултат до същата терапевтична ефективност като аналгезия,като позволяват използването на понижени дози в сравнение с онези,необходими било за свободната киселина ,било за солите на рацемичния кетопрофен и придават . забележително понижаване на дразнещото лигавицата на стомаха въздействие в сравнение със съответната свободна киселина или с рацемичния кетопрофен С други думи казано споменатите физико-химични и фармакокинетични свойства на съединението с формула/1/ му оси гуряват в резултат отчетливо терапевтично предимство в сравнение о използването на /+/-/SA енантиомера на кетопрофена подбормата на свободна киселина,както е защитена със споменатия догоре патент/2/.
/1/-/ $/-2-/3-бензоилфенид/аропионовата киселина може да се получи по методики,описани в текущата специална литература,било посредством еневтио-селективен синтез /9/ или посредством разделяне на рацемичния кетопрофен с помощта на кристализация с хирални амини или посредством ензимни методи /10/,/11/,/12/,/13/и /14/·
Методът за получаване на съединението с формула /1/ се характеризира с взаимодействието на A/-/S/-2*/3-6eHзоилфенид/пропионова киселина с формула /Ш/:
# ♦ *
/111/ с трометамин, E^NC/CHgOH/^ ,в еквимоларни количества.Реакцията може да се дроведе в разтворител или в смес от полярни разтворители,такива като вода.метанол,етанол^ацетонитрил,тетрахидрофуран или ацетон»3а предпочитане се използва смес от вода-метанол или етанол·Реакционната температура може да варира между О°С и температурата на кипене на разтворителя на обраЯея хладник,за предпочитане между 15 и 4О°С в продължение на 1 до 24 часа.Пречистването на съединението ое осъществява о помощта на прекристализация из смеси от органични разтворители «такива като етанол-етил ацетат или етанол-етилов етер»
За терапевтично приложение«съединението се превръща в подходящи фармацевтични форми,при използване на обичайната технология и помощни средства,описани в специалната литература /15/.Примерите за такива форми включват таблетки, гранули,разтвори,сиропи,инжекции и други,съдържащи от I до 1000 мг активно вещество за единица доза-Следващите примери илюстрират получаването на съединението,съгласно настоящето изобретение,и резултатите от тестовете за неговата фармакологична активност·
Пример 1
Получаване на трометаминова сол на /+/-/5/-2-/3-бензоилфенид/дропионовата киселина
Разтвор на /+/-/ Ь/-2-/Зи-бензоилфенид/продионова киселина /5.0 г,18.7 милимола/ в етаноол /15 мд/ се допълва
-7с разтвор на трометамин /2.4г,18.7ммола/ във вода/8 мл/.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на половия час след това се изпарява до суха,до получаването на полу-твърд остатък,който се разтваря отново в етанол и след това ое изпарява до сухо,до получаването на рохкаво твърдо вещество,което се прекристализира из етанол-етил ацетат до получаването на 6.8 г /92% / от посоченото в наименованието ,съединение под формата на бяло кристално вещество о т.т. 104.8-105.1°С.
/ά/^θ «-5.2° /с = 1.47,метанол/.
ИЧ /ЖЛЗОбО, 1650,1570,1400,1360,1290,1020,720,650 ом”1. ЯМР ΣΗ /300 МН* .CQgOD/S РРШ1.45 /А.ЗН /|3.64 /$,6Н /;3,66 /<j ,IH/j7.4I-7.80/ м, 9Н/.
Елементен анализ за С20%5М06: Изчислено: С, 63.99%|Н, 6.71%t N ,3.33%. Намерено: С, 63.60%$Н, 6.40%; N ,3.7^. Пример 2
Аналгетична активност.Фенилбензохинон ггрчещ тест
Този обичаен тест,който се базира на известна методика/16/ позволява да се оцени аналгетичния ефект на съединението с формула /1/.При този тест,Швейцарски мъжки мишки от 20 до < 25 г,се разпределят произволно на групи от по 6 животни във всяка.Продуктът,който ще се изследва се инжектира интравенозяо в страничната опашна вена.Продуктът ое въвежда,разтворен във физиологичен серум,в концентрация,съобразена в зависимост от дозата,която трябва да бъде въведена,затова обемът е 10 мл/кг· Веднага след инжекцията се въвежда интраперитонеално 1.03 мМ разтвор на фенилбензохинон в 1:20 етанол:вода,в обем 10 мл/кг. За всяка серия от опити,контролна група животни се инжектира системно само със серумния носител.Пет минути след въвеждане • « · · • ♦
-8посоченото средство се преброяват гърчовете на животното в продължение на период от 5 мин.Липсата на гърчове е показател за успешен изход.Степента на аналгетична защита може да се измери като отношение на броя на гърчовете.сравнени с тези при контролната група.Таблица 1 показва аналгетичния βψβκτ.наблюда ван за съединение с формула /1/,както и аналгетичния ефект на рацемичната кзтопрофен ирометаминова сол и на трометаминовата сол на /-/-/V енентномера,дадени за сравнение.Таблица 2 пока зва резултатите,получени със съединение с формула /1/,солюбилизирано във физиологичен серум.сравнени с тези от кетопрофен под формата на хомогенна суспензия /като смес от карбоксиметилцелулоза :твин във физиологичен разтвор/,като и двата препарата се дават орално чрез катетър в хранопровода ЗОмин. преди инжекцията с фенилбензохинон.
Таблица 1 Аналгетичен ефект.Фенилбензохинонов тест
| /интраЕенозно/ Съединение | Доза/мг/кг/а | % Инхибиране |
| с формула /I/ | 0.15 | 71.Θ+ 6.6 |
| /Е,У-кетопрофея тромета- | ||
| минова сол | 0.30 | 62.9^11.7 |
| /-/-/Д/~кетопрофен тромета- | ||
| минова сол | 0.15 | 23.7+ 9.4 |
а/ Количеството кетопрофен,инжектирано при всяко въвеждане на
| солта | ||
| Таблица 2. Аналгетичен ефект. | Фенилбензохинонов | тесг |
| /орално/ | ||
| Съединение | Доза/мг/кг/а | % Инхибиране |
| о формула /1/ | 0.15 | 53.0+12.7 |
| /Е,Ь/-кетопрофен | 0.30 | 50.0+7.8 |
V · • ·
-9а/ Количеотвото кетопрофен,което ое дава при всяко въвеждане на солта.
Литература
l.Vamagu^· d ь£., fofib Рколтпмо£. Japon.. 90*295/1987//.
4. d d. WO 89/04658.
З.Ки/απ K. Ch- EP 424028.
4.1Uti EP 136470.
0y0 VaKieti , 13,709 /1977/.
®.8ишй' Л- E $2016503.
$. ¢. BE 882889..
e.l&imesScTeM. US. 427996.,
9.Fadtt4., Synfidt. 1,48 /1992/.
10.. Λ/ολ',χα Η. d d. EP 423467.. ll^SiJi C.L. d <&. EP 227078.
12.fa^ctpicp 6. d d. E$P 9201189..
13> . --- ESP 9201190.
14. __ ,. ---- E$p 9201191.,
15. R ermnqion’S P^otjzYnCuCiuti саЛ Soe^CC j/andi ook t
ДасХ PuCC·shir»^ У.У PSA-
16. Рчрс. S<?c. В'»ъ£ 04*d Uld.
95,729/1957/.
-I-
Claims (8)
- I»Трометаминова сол на /+/-/5/-2-/&-бензоилфенид/ пропионовата киселина,по същество свободна от трометаминовите соли на /#/-/&/ енантиомери я а 2-/3-бензоилфенид/дропионовата киселина, а формула /1/ /1/
- 2»Метод за получаване на съединение с формула /1/, съгласно претенция 1,характеризиращ се с това,че А/-/5/-2/
- 3-бензоилфенил/пропионова киселина с формула /111/:взаимодейства С трометамин, BgNC/CHgOH/g , в еквимоларни количества»З.Метод,съгласно претенция 2,характеризиращ се с това,че взаимодействието се осъществява в полярен разтворител или в смес от полярни разтворители»
- 4»Метод,съгласно претенция 3,характеризиращ се с това,че взаимодействието се осъществява в смес от вода и метанол или етанол·
- 5»Метод,съгласно претенция 2,характеризиращ се с това,че взаимодействието се осъществява при температура между 0®С и температурата на кипене на разтворителя на обратен хлад• · » ·- * · «г V » ·· ·«·· ·* ·«· »» »··-2ник, в продължение на един до 24 часа.
- 6. Метод.съгласно претенция 6, характеризиращ се о това,че реакционната температура е между 16° и 40°С.
- 7. Фармацевтичен състав 8а постигане на бърз и силен аналгетичен ефект у хора,характеризиращ ое с това,че съдържа терапевтично ефективно количество от трометаминова сол на А/-/$А2-/3-бензоилфенид/пропионовата киселина,по същество свободна от I внентиомера, и нетоксичен фармацевтично приемлив носител·.
- 8· Използване на съединение о формула /1/,съглас но претенция 1, за приготовляване на препарат за лечение на болка и възпаление у хора·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09202260A ES2058024B1 (es) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
| PCT/EP1993/003127 WO1994011332A1 (en) | 1992-11-10 | 1993-11-09 | A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99609A true BG99609A (bg) | 1996-01-31 |
| BG61723B1 BG61723B1 (bg) | 1998-04-30 |
Family
ID=8278730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99609A BG61723B1 (bg) | 1992-11-10 | 1995-05-02 | Ново арилпропионово производство, метод за неговотополучаване и използването му като аналгетично средство |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554789A (bg) |
| EP (1) | EP0668851B1 (bg) |
| JP (1) | JP3778516B2 (bg) |
| KR (1) | KR100284838B1 (bg) |
| AT (1) | ATE153649T1 (bg) |
| AU (1) | AU674040B2 (bg) |
| BG (1) | BG61723B1 (bg) |
| BR (1) | BR9307408A (bg) |
| CA (1) | CA2149013C (bg) |
| CZ (1) | CZ286621B6 (bg) |
| DE (2) | DE668851T1 (bg) |
| DK (1) | DK0668851T3 (bg) |
| ES (2) | ES2058024B1 (bg) |
| FI (1) | FI108637B (bg) |
| GR (2) | GR960300012T1 (bg) |
| HU (2) | HU219975B (bg) |
| MD (1) | MD921G2 (bg) |
| NO (2) | NO304306B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ257557A (bg) |
| PL (1) | PL175265B1 (bg) |
| RO (1) | RO118712B1 (bg) |
| RU (1) | RU2128160C1 (bg) |
| SK (1) | SK280550B6 (bg) |
| UA (1) | UA44233C2 (bg) |
| UY (1) | UY24179A1 (bg) |
| WO (1) | WO1994011332A1 (bg) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2124196B1 (es) * | 1997-06-04 | 1999-12-01 | Menarini Lab | Procedimiento para la fabricacion de una forma farmaceutica semisolida conteniendo dexketoprofeno trometamol y su utilizacion en el tratamiento topico de la inflamacion. |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| DE60313359T2 (de) * | 2002-12-17 | 2008-01-03 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Fenofibratsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren physiologisch verträgliche salze und derivate |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| EP2671507A3 (en) | 2005-04-28 | 2014-02-19 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| EP1739072A1 (en) * | 2005-06-15 | 2007-01-03 | Laboratorios Menarini S.A. | Polymorphic forms of dexketoprofen trometamol, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| TWI364413B (en) * | 2008-07-25 | 2012-05-21 | Univ Nat Central | Racemic ibuprofen amine salt and synthesis method thereof |
| ES2534772T3 (es) * | 2008-10-31 | 2015-04-28 | C-A-I-R Biosciences Gmbh | Sal de colina y trometamina de licofelona |
| CA2752373C (en) | 2009-02-20 | 2017-10-10 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| ES2350670B1 (es) * | 2009-06-10 | 2011-12-07 | Polichem, S.L. | Composicion veterinaria de ketoprofeno |
| CN101928214B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-12-19 | 黄石世星药业有限责任公司 | 右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法 |
| WO2011001213A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for preparing dexketoprofen trometamol form a and form b crystals |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN102557976B (zh) * | 2010-12-15 | 2015-06-10 | 辽宁盛京制药有限公司 | 溴芬酸有机盐及其制备方法、其组合物及用途 |
| TR201104864A2 (tr) | 2011-05-18 | 2012-12-21 | B�Lg�� Mahmut | Deksketoprofen içeren suda çözünebilir formülasyonlar. |
| TR201205317A2 (tr) | 2011-05-18 | 2012-12-21 | B�Lg�� Mahmut | Deksketoprofen içeren efervesan formülasyonlar. |
| CN102381986A (zh) * | 2011-07-25 | 2012-03-21 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法 |
| WO2013022410A2 (en) * | 2011-08-08 | 2013-02-14 | Mahmut Bilgic | Production method for effervescent formulations comprising dexketoprofen |
| WO2013095315A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising dexketoprofen (particle size 300-2500 micrometer) |
| WO2013100877A1 (en) | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | Dexketoprofen formulations |
| ES2501415T3 (es) | 2012-06-06 | 2016-02-22 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas estables de acción rápida |
| EP2759293A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-30 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical compositions of (+)-(s)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid tromethamine salt |
| ES2512497T1 (es) | 2013-02-06 | 2014-10-24 | Galenicum Health S.L. | Proceso para preparar una composición farmacéutica estable que comprende dexketoprofeno trometamol |
| ITMI20130210A1 (it) | 2013-02-14 | 2014-08-15 | Menarini Lab | Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo |
| TR201616365A1 (tr) | 2016-11-14 | 2018-05-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Deksketoprofen ve eletri̇ptanin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
| WO2018096517A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Parayil Sarin | Novel organic crystalline salt of haloacetic acid |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| KR102552315B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2023-07-06 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 |
| KR102462607B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2022-11-03 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물 |
| WO2023182869A1 (en) * | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel salt of glp-1 receptor agonist compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising thereof |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US427996A (en) * | 1890-05-13 | houg-hton | ||
| FR1201726A (fr) * | 1959-06-20 | 1960-01-05 | Procédé d'obtention de dérivés flavoniques à partir des feuilles de certains végétaux | |
| FR1546478A (fr) * | 1967-01-27 | 1968-11-22 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| OA04219A (fr) * | 1971-12-03 | 1979-12-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau procédé de préparation de l'acide (benzol-3-phényl)-2 propionique et analogues. |
| GB1408853A (en) * | 1972-03-17 | 1975-10-08 | Upjohn Co | Medical process and treatment |
| US3821289A (en) * | 1972-07-03 | 1974-06-28 | Rorer Inc William H | Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives |
| FR2278331A1 (fr) * | 1974-01-24 | 1976-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux acides carboxyliques et leurs derives, leur application comme medicaments et leur procede de preparation |
| GB1497044A (en) * | 1974-03-07 | 1978-01-05 | Prodotti Antibiotici Spa | Salts of phenyl-alkanoic acids |
| US4097674A (en) * | 1975-03-17 | 1978-06-27 | Syntex Corporation | 2-Naphthylacetic acid derivatives |
| FR2319340A1 (fr) * | 1975-07-28 | 1977-02-25 | Roussel Uclaf | Nouveau sel de l'acide a-methyl benzoyl-5 thiophene-2 acetique, procede de preparation et application a titre de medicament |
| ES455698A1 (es) * | 1977-02-07 | 1978-01-01 | Invest Tecnica Aplicada | Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado buta-nolaminico. |
| GR68102B (bg) * | 1978-08-08 | 1981-10-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
| DE3328401A1 (de) * | 1983-08-05 | 1985-02-21 | Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren | Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen |
| IT1207420B (it) * | 1984-08-06 | 1989-05-17 | Zambon Spa | Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di |
| CH664563A5 (it) * | 1985-04-19 | 1988-03-15 | Seuref Ag | Composti con attivita antiflogistica, antipiretica, analgesica, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| EP0227078A1 (en) * | 1985-12-20 | 1987-07-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing (S)-alpha-methylarylacetic acids |
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| WO1989005798A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Ciba-Geigy Ag | TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE |
| US4960892A (en) * | 1988-06-10 | 1990-10-02 | American Home Products Corporation | Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents |
| US4868214A (en) * | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
-
1992
- 1992-11-10 ES ES09202260A patent/ES2058024B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-11 UA UA95058442A patent/UA44233C2/uk unknown
- 1993-11-09 WO PCT/EP1993/003127 patent/WO1994011332A1/en not_active Ceased
- 1993-11-09 BR BR9307408A patent/BR9307408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-09 DE DE0668851T patent/DE668851T1/de active Pending
- 1993-11-09 HU HU9802850A patent/HU219975B/hu unknown
- 1993-11-09 RU RU95112575A patent/RU2128160C1/ru active
- 1993-11-09 AT AT93924604T patent/ATE153649T1/de active
- 1993-11-09 MD MD96-0285A patent/MD921G2/ro unknown
- 1993-11-09 CA CA002149013A patent/CA2149013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 US US08/428,231 patent/US5554789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 NZ NZ257557A patent/NZ257557A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 CZ CZ19951149A patent/CZ286621B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 KR KR1019950701827A patent/KR100284838B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 HU HU9501375A patent/HU217973B/hu unknown
- 1993-11-09 EP EP93924604A patent/EP0668851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 ES ES93924604T patent/ES2081780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 PL PL93308466A patent/PL175265B1/pl unknown
- 1993-11-09 SK SK603-95A patent/SK280550B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 DE DE69311130T patent/DE69311130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 JP JP51169794A patent/JP3778516B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 RO RO95-00865A patent/RO118712B1/ro unknown
- 1993-11-09 DK DK93924604.7T patent/DK0668851T3/da active
- 1993-11-09 AU AU54210/94A patent/AU674040B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-05-02 BG BG99609A patent/BG61723B1/bg unknown
- 1995-05-08 NO NO951790A patent/NO304306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 FI FI952230A patent/FI108637B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-14 UY UY24179A patent/UY24179A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-31 GR GR960300012T patent/GR960300012T1/el unknown
-
1997
- 1997-07-31 GR GR970401991T patent/GR3024344T3/el unknown
-
2006
- 2006-07-31 NO NO2006007C patent/NO2006007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG99609A (bg) | Ново арилпропионово производство,метод за неговото получаване и използването му като аналгетично средство | |
| EP0867179B1 (en) | Composition of L-DOPA esters | |
| EP0491708B1 (en) | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body | |
| US5607969A (en) | L-DOPA ethyl ester to treat Parkinson's disease | |
| JPH0710749A (ja) | Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸と塩基性アミノ酸との塩を含有する医薬組成物 | |
| JPS63146815A (ja) | イブプロフェン含有医薬組成物 | |
| JPS5912650B2 (ja) | フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類の製造法 | |
| WO1991016338A1 (fr) | Derive de glutathion a substitution-s-(acide gras inferieur) | |
| CN111635309B (zh) | 一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途 | |
| US4389415A (en) | Method of treating hypertension | |
| US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
| KR970011456B1 (ko) | d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 광학활성 유도체와 이것을 함유한 약제학적 조성물 | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| HK1006306B (en) | A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent | |
| EP0003353A1 (en) | A pharmaceutical composition for oral administration for treating hypertension | |
| JPS6148831B2 (bg) | ||
| WO1996016017A1 (en) | Novel arylpropionic derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof | |
| HK1012577B (en) | Composition of l-dopa esters |