BG99723A

BG99723A - Атовакуонови фармацевтични състави

Info

Publication number: BG99723A
Application number: BG99723A
Authority: BG
Inventors: Alan Dearn
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1995-06-15
Publication date: 1996-01-31
Also published as: DK0675711T3; FI953139A0; SK82895A3; CZ289701B6; NO952522D0; SA94140644B1; IL108154A; US6018080A; HK1004086A1; NZ258995A; DE69320208D1; TW443935B; KR0175193B1; HUT71528A; SG43901A1; CZ145195A3; EP0675711A1; RO119686B1; YU48919B; EP0675711B1

Abstract

Изобретението се отнася до микрофлуидизирани частици от атовакуон и до метод за тяхното получаване.По-специално изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ микрофлуидизирани частички от атовакуон, който има повишена бионаличност, и до неговото терапевтично приложение.

Description

АТОВАКУОНОВИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ

Настоящето изобретение се отнася до микрофлуидизирани частички на 2-[4-(4-хлорофенил) циклохексил]-3-хидрокси-1,4нафтохинон и до метод за тяхното получаване. По-специално изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ микрофлуидизирани частички на 2-[4-(4-хлорофенил) циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон (атовакуон) и до неговото терапевтично приложение.

Атовакуонът е описан, например, в ЕР 0123238 и US 5053432, които се отнасят до 2-заместени- Зхидрокси-1,4нафтохинони с формула (I):

О

β която или R1 означава водород, a R² е избран от Cj-g алкокси, аралокси, Ci_6 алкил-Cj.g алкокси, фенил, заместен с една или две групи, избрани от халоген и Ci_e алкил, халоген и перхало-Cj.g алкил или R¹ и R² едновремено означават Cj.g алкил или фенил, а п е нула или 1, както и до техните физиологично приемливи соли. За съединенията е установено, че притежават антипротозойна активност. Определено се счита, че съединенията с формула (I), при които п е нула, са активни срещу човешкия малариен паразит Plasmodium falciparum и също срещу видовете Eimeria, такива като Е. tenella и Е. acervulina, които са причинители на кокцидиоза и че съединенията с формула (I), в която п означава единица, са активни срещу протозои от рода Theileria, в частност Т. annulata или Т. parva. Сред конкретно посочените и илюстрирани с примери съединения е съединението с формула (I), в което п е нула, R1 означава водород и R² означава 4хлорофенил, т.е. атовакуон.

ЕР 0362996 описва използването на атовакуона за лечение и/или профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis carinii.

Следващите приложения на атовакуона за лечение на токсоплазмоза и криптоспоридоза са описани съответно в ЕРА 0445141 и ЕРА 0496729.

Ефикасността на атовакуона като терапевтично средство се ограничава от неговата биодостъпност. В съответствие с това задачата на настоящото изобретение е създаването на атовакуон в по-биодостъпна форма.

Установи се, че биодостъпността на атовакуона може да бъде повишена посредством осигуряване на частички с малък размер, дефиниран в определени граници. Обичайните методи, обаче, за намаляване на размера на атовакуоновата частица се « ··«« ·« ·« ·· ···« «е* r · · ··· • ··· t ·««· · · · · t • «·· ·· ·· ··· · • · · · « · · · ··· ··· ·· ·· ·· ···

I ;

оказаха неуспешни при производството на частички с размера, необходим за подобряване на неговата биодостъпност.

Микрофлуидизаторът се продава на пазара от Microfluidics Corporation от 1985 г. Принципът на неговото действие се основава струйна технология при потопена в течността засмукваща тръба. Първоначално микрофлуидизаторът е проектиран като хомогенизиращо устройство за приложение в хранителната и фармацевтичната промишленост, например за приготвяне на емулсионни и липозомни системи, и впоследствие е използван в някои биотехнологии за раздробяване на клетките.

Изненадващо се установи, че микрофлуидизираните частички, произведени с използване на микрофлуидизатор, осигуряват подобрена биодостъпност на съединението. Смята се, че това се дължи на малкия размер и на тесните граници на размерите на микрофлуидизираните атовакуонови частички.

По време на работа на микрофлуидизатора обработваният поток се засмуква в специално проектирана камера, в която флуидните потоци си взаимодействат при много високи скорости и налягане. Неподвижно закрепени микроканали в камерата за взаимодействие осигуряват строго определена по размери зона на взаимодействие с интензивна турбулентност, предизвикваща освобождаване на енергия вследствие на кавитацията и силите на срязване. Без желание да се обвързваме с теория счиштаме, че тъй като целият продукт преминава през определена по размери площ на освобождаване на енергия, при използване на микрофлуидиза-тора се постигат по-голяма степен на еднородност и по-малки размери в сравнение с обичайните методи за получаване на фини частички.

Така, от една страна, настоящето изобретение осигурява малки частички от атовакуон. За предпочитане частичките са микрофлуидизирани частички. Подходящо е най-малко 90% от • · * * • « • · · · • · частичките да имат диаметър в границите от 0.1-3 цт. За предпочитане е най-малко 95% от частичките да имат диаметър в границите от 0.1-2 цт.

От друга страна, настоящето изобретение осигурява фармацевтичен състав, съдържащ частички от атовакуон и един или повече фармацевтично приемливи носители, при което най-малко 95% от частичките трябва да имат диаметър в границите от 0.1 - 2 цт. За предпочитане е частичките да бъдат микрофлуидизирани частички.

Носителите трябва да бъдат приемливи по отношение на съвместимостта им с другите ингредиенти на състава и да не бъдат вредни за приемащия ги.

От трета страна, настоящето изобретение осигурява метод за получаване на микрофлуидизирани частички от атовакуон, който включва смесване на атовакуона с течен носител до получаване на смес, в която концентрацията на атовакуона е по-ниска от 450 мг/мл и подлагане на споменатата смес най-малко на три преминавания през микрофлуидизатора, за да се получи атовакуон под формата на частички, от които най-малко 90% имат диаметър от 0.1-3 цт. За предпочитане е най-малко 95% от частичките да имат диамитър в границите от 0.1-2 цт.

По-нататък настоящето изобретение осигурява метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ етапите на:

а/ смесване на атовакуона с течен носител до получаване на смес, в която концентрацията на атовакуон да е по-ниска от 450 мг/мл.

б/ Подлагане на сместа на най-малко три преминавания през микрофлуидизатор да получаване на микрофлуидизиран препарат, в който атовакуонът е под формата на частички и най-малко 95% от тези частички са с диаметър в границите от 0.1-2 цт.

в/ смесване на микрофлуидизирания препарат с един или повече фармацеВтично приемливи носители.

Подходящо е сместа да се подложи на 10-50 преминавания през микрофлуидизатора, например 25-30 пъти. За предпочитане е тя да бъде подложена на 15-25 преминавания през микрофлуидизатора.

При една от реализациите течният носител е повърхностно-активно вещество. За предпочитане е течният носител да бъде разтвор на повърхностно-активно вещество. При особено предпочитаната реализация на изобретението, повърхностно-активното вещество е разтвор на Poloxomer 188. При друга предпочитана реализация на изобретението фармацевтично приемливите носители включват и суспендиращо средство. Подходящите суспендиращи средства включват метил целулоза и ксантанова смола. Предпочитаното суспендиращо средство е ксантановата смола.

Фармацевтичните препарати включват онези, които са подходящи за орална и парентерална (включително субкутанна, интрадермална, интрамускулна и интравенозна) употреба, както и подходящите за приложение чрез назо-гастрална тръба. Подходящите препарати в обхвата на изобретението включват например твърди дозажни форми - такива като таблетки, и течни дозажни форми - такива като суспензии, които са предпочитаните форми на приложение. Препаратите могат, когато е необходимо, да бъдат приготвени в удобни отделни дозажни единици и могат да се получат от микрофлуидизирани частички при използване на известните в областта на фармацията методи.

• ·

Тестовете за оценяване на биодостъпността на атовакуона in vivo сочат, че препаратите с микрофлуидизиран атовакуон имат подобрена биодостъпност в сравнение с препаратите от известното ниво на техниката. Затова и изобретението осигурява по-нататък препарати, съдържащи микрофлуидизиран атовакуон за приложение при лечението и профилактиката по-специално на протозойни паразитни инфекции, например, малария и токсоплазмоза и при инфекции, причинени от Р. carinii.

Изобретението е илюстрирано по-нататък със следните примери, които не го ограничават.

Пример!

Получаванеш микрофдуидизирани частички от атовакуон.

Атовакуонът се получава по известните в тази област методи, например, съгласно US 5053432. Приготват се 600 мл смес, съдържаща 2.5% тегло/обем атовакуон и 0.25% тегло/обем воден Celacol М2500 и 100 мл от нея се запазва в стъклен съд като контролна. Лабораторен модел микрофлуидизатор 120В се свързва към пневматично устройство с 90 пси (абсолютно налягане в паунди на кв. инч) и се настройва така, че да произвежда флуид с налягане 15000 пси. Основното съоръжение, камерата за взаимодействие и работния тръбопровод на микрофлуидизатора се потапят в баня със студена вода. 500 мл от сместа се зареждат в резервоарния съд на микрофлуидизатора и се прекарват през камерата за взаимодействие на микрофлуидизатора преди да се върнат обратно, преминавайки в горната горната част и към стените на резервоарния съд. Сместа се рециркулира непрекъснато през камерата за взаимодействие, като се вземат проби на 10, 20, 30, 45 и на 60 минути. Броят на преминаванията през камерата за взаимодействие, на които всяка от тези проби е подложена, се изчислява, както е показано в следната таблица:

Таблица 1

Проба	Време на микрофлуидизиране(мин.)	Обем на пробата (мл)	Брой преминавания
Котрола	0	100	0
1	10	105	8
2	20	105	9-19
3	30	110	31-35
4	45	105	65-77
5	60	35	142-244

Направени са микроскопски изследвания на контролната проба и на пробите при четиридесеткратно увеличение. Получени са следните резултати:

Контролна проба - различна форма - плочки, пръчици, сфери, размери - предимно около 5x5 цт и достигащи до 7.5 цт, произволно агрегирани.

Проба 1 - преобладават по-малки частички с кръгла форма, известно количество големи кристали, множество малки фрагменти с размери 2.5 х 2.5 цт, повечето диспергирани.

Проба 2 - no-закръглени малки частички, по-голям брой фрагменти.

Проба 3 - още по-закръглени малки частички, по-голям брой фрагменти.

Проба 4-и още по-закръглени малки профили, по-голям брой фрагменти.

Проба 5 - много малки частички, всичките с размер под 2.5 цт, всички закръглени, монодисперсни.

Пример 2 фармацевтичен препарат

Орална суспензия се получава посредством смесване не следните ингредиенти:

Микрофлуидизирани частички атовакуон 150.0 мг

Poloxamer 188 5.0 мг

Бензилов алкохол 10.0 мг

Ксантанова смола 7.5 мг

Дестилирана вода до получаването на 1.0 мл

Пример 3

Биологичен тест

Девет доброволци от мъжки пол в добро здравословно състояние на гладно получават единични дози от по 5 мг/мл суспензия, съдържаща 250 мг атовакуон под формата на суспензия от частички със среден размер 3 μχη и микрофлуидизирана суспензия с размер на частичките 1 цт, като подборът на изследваните с едната или с другата суспензии доброволци е произволен. На интервали до две седмици след последната доза се вземат плазмени проби и се изследват с помощта на високоефективна течна хроматография. Получените резултати са посочени в следващата таблица:

Таблица 2

	3 цт суспензия	1 цт суспензия
средна (SD)AUC средна (SD)C_maxсредно Т_тах	95 (62)мг/мл.час 1.2 (0.7) мг/мл 5 часа	247 (85) мг/мл.час 5.0 (1.6) мг/мл 1 час

Средното (95%С1) повишение на AUC при 1 цт суспензия по отношение на 3 цт е 2.6-кратно (1.9 - 3.5) и за С_тях е 4.1кратно (2.5 - 6.6).

Claims

ПА ТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Атовакуон nog формата на частички, при което най-малко 95% от частичките имат диаметър в границите 0.12 рт.
2. Микрофлуидизирани частички от атовакуон.
3. Микрофлуидизирани частички от атовакуон, при което най-малко 95% от частичките имат диаметър в границите 0.1-2 рт.
4. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа частички от атовакуон и един или повече фармацевтично приемливи носители, при което най-малко 95% от частичките имат диаметър в границите 0.1-2 рт.
5. фармацевтичен състав съгласно претенция 4 характеризиращ се с това, че частичките са микрофлуидизирани частички.
6. фармацевтичен състав съгласно претенция 4 или 5 характеризиращ се с това, че е под формата на суспензия.
7. фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции от 4 до 6 характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливите носители включват суспендиращо средство.
8. фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че суспендиращото средство е ксантанова смола.
9. Използване на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции от 4 до 8 в терапията.
10. Използване на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенции от 4 до 8 при лечение и/или профилактика на протозойни инфекции и инфекции, причинени от Р. carinii.

• · · · • ·
11. Метод за получаване на микрофлуидизирани частички от атовакуон съгласно претенции 2 или 3, характеризиращ се с това, че включва смесване на атовакуон с течен носител до получаване на смес, в която концентрацията на атовакуона е по-ниска от 450 мг/мл и подлагане на тази смес на най-малко три преминавания през микрофлуидизатор.
12. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това че включва етапите на:

а/ смесване на атовакуон с течен носител до получаването на смес, в която концентрацията на атовакуона е по-ниска от 450 мг/мл.

б/ подлагане на сместа на най-малко три преминавания през микрофлуидизатор до получаването на микрофлуидизиран препарат, в който атовакуонът е под формата на частички и поне 95% от частичките имат диаметър в границите 0.1-2 цт.

в/ смесване на микрофлуидизирания препарат с един или повече фармацевтично приемливи носители.
13. Метод съгласно претенции 11 или 12, характеризиращ се с това, че сместа се подлага на 20 до 50 преминавания през микрофлуидизатора.
14. Метод съгласно пртенция 13, характеризиращ се с· това, че сместа се подлага на 15 - 25 преминавания през микрофлуидизатора.
15. Метод съгласно която и да е от претенции от 11 до 14, характеризиращ се с това, че течният носител е разтвор на повърхностно-активно вещество.
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че разтворът на повърхностно-активното вещество е разтвор на Poloxamer 188.

• ·
17. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливите носители включват суспендиращо средство.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че суспендиращото средство е ксантанова смола.
19. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че е получен съгласно претенции от 12 до 18.