JP2804302B2 - 治療剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はPneumocystis carinii感染症の治療および
予防に関する。更に詳しく言えば、本発明はPneumocyst
is carinii感染症の治療および予防におけるナフトキ
ノン類の使用、P.carinii感染症の治療および予防のた
めの治療剤製造における前記化合物の使用、および前記
化合物を含む新規製剤に関する。
予防に関する。更に詳しく言えば、本発明はPneumocyst
is carinii感染症の治療および予防におけるナフトキ
ノン類の使用、P.carinii感染症の治療および予防のた
めの治療剤製造における前記化合物の使用、および前記
化合物を含む新規製剤に関する。
Pneumocystis cariniiは肺組織を生息環境とする寄
生体である。健常な免疫系をもつ宿主においては、P.ca
riniiが病原性であるとは考えられない。しかし、免疫
系が欠損する場合、P.cariniiは肺炎を起こし易い。免
疫系が欠損あるいは不全となりうる状況は色々である。
例えば、未熟児または早熟児（新生児）においては免疫
系の欠損が普通である。また、例えば器官移植を受けた
ある種の患者に考えられるある種の薬物による免疫抑
制、あるいは例えば癌の化学療法の副作用として避ける
ことのできない抑制からも起こりうる。例えば、ある型
の癌の場合のように、免疫系の一つ以上の構成部分の成
長障害も免疫不全を起こしうる。
生体である。健常な免疫系をもつ宿主においては、P.ca
riniiが病原性であるとは考えられない。しかし、免疫
系が欠損する場合、P.cariniiは肺炎を起こし易い。免
疫系が欠損あるいは不全となりうる状況は色々である。
例えば、未熟児または早熟児（新生児）においては免疫
系の欠損が普通である。また、例えば器官移植を受けた
ある種の患者に考えられるある種の薬物による免疫抑
制、あるいは例えば癌の化学療法の副作用として避ける
ことのできない抑制からも起こりうる。例えば、ある型
の癌の場合のように、免疫系の一つ以上の構成部分の成
長障害も免疫不全を起こしうる。
更にまた、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含めて、
ウイルス感染によつても免疫不全が起こりうる。後天性
免疫不全症候群（エイズ）をもつ患者のの少なくとも60
％はPneumocystis carinii肺炎に罹ることが報告され
ている［Hughes,W.T.（1987）Treatment and Prophylax
is of Pneumocystis carinii pneumonia,Parasitology
Todey 3（11）332〜335）。
ウイルス感染によつても免疫不全が起こりうる。後天性
免疫不全症候群（エイズ）をもつ患者のの少なくとも60
％はPneumocystis carinii肺炎に罹ることが報告され
ている［Hughes,W.T.（1987）Treatment and Prophylax
is of Pneumocystis carinii pneumonia,Parasitology
Todey 3（11）332〜335）。
本明細書中では不全あるいは欠損免疫系をもつ宿主を
記述するとき「免疫弱体化宿主」という用語を用いるこ
とにする。
記述するとき「免疫弱体化宿主」という用語を用いるこ
とにする。
もし処置をしなければ、Pneumocystis carinii肺炎
は免疫弱体化宿主においては殆ど常に致命的である。こ
の症状に対して最も広く使用される治療剤はトリメトプ
リム−スルフアメトキサゾール（コトリモキサオール）
およびペンタミジンである。しかし、これら治療剤は両
者共エイズ患者では僅かおよそ50〜70％有効であるに過
ぎず、通常の罹関患率よりもはるかに高い薬害反応を生
ずる（約50％）と報告されている（Wofsy,C.B.Antimicr
obial Agents Annual,1986,1巻,377〜400頁）。従つ
て、とりわけP.carinii肺炎の予防のため新規薬剤が要
望されている。
は免疫弱体化宿主においては殆ど常に致命的である。こ
の症状に対して最も広く使用される治療剤はトリメトプ
リム−スルフアメトキサゾール（コトリモキサオール）
およびペンタミジンである。しかし、これら治療剤は両
者共エイズ患者では僅かおよそ50〜70％有効であるに過
ぎず、通常の罹関患率よりもはるかに高い薬害反応を生
ずる（約50％）と報告されている（Wofsy,C.B.Antimicr
obial Agents Annual,1986,1巻,377〜400頁）。従つ
て、とりわけP.carinii肺炎の予防のため新規薬剤が要
望されている。
広範囲のナフトキノン類がこの分野で公知である。こ
のような化合物は抗マラリア、抗コウシジウム、および
抗タイレリア活性を有するとして種種と記載されて来
た。ある化合物は外部寄生生物に対して活性を有すると
も記述されている。このように、例えばFieser等、J.Am
er.Chem.Soc.1948,70,3156〜3165（およびこの論文中に
引用された参考文献）は、抗マラリア活性をもつとされ
る多数の２−置換−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノ
ン類を記載している。これら化合物の幾つかは米国特許
第2,553,648号明細書にも記載されている。抗マラリ
ア，抗コクシジウムおよび（または）抗タイレリア剤と
して活性をもつ更に他の群の２−置換−３−ヒドロキシ
−1,4−ナフトキノン類は米国特許第3,367,830号および
第3,347,742号明細書、英国特許第1553424号明細書およ
び欧州特許第2,228,77551号および第77550号明細書に記
載されている。欧州特許願第123239号明細書は抗原虫性
ナフトキノン類および４−ピリジノールあるいはそのア
ルカン酸エステルの相乗作用のある組み合わせを開示し
ており、このものはマラリアの治療またに予防に特に有
用であると言われる。
のような化合物は抗マラリア、抗コウシジウム、および
抗タイレリア活性を有するとして種種と記載されて来
た。ある化合物は外部寄生生物に対して活性を有すると
も記述されている。このように、例えばFieser等、J.Am
er.Chem.Soc.1948,70,3156〜3165（およびこの論文中に
引用された参考文献）は、抗マラリア活性をもつとされ
る多数の２−置換−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノ
ン類を記載している。これら化合物の幾つかは米国特許
第2,553,648号明細書にも記載されている。抗マラリ
ア，抗コクシジウムおよび（または）抗タイレリア剤と
して活性をもつ更に他の群の２−置換−３−ヒドロキシ
−1,4−ナフトキノン類は米国特許第3,367,830号および
第3,347,742号明細書、英国特許第1553424号明細書およ
び欧州特許第2,228,77551号および第77550号明細書に記
載されている。欧州特許願第123239号明細書は抗原虫性
ナフトキノン類および４−ピリジノールあるいはそのア
ルカン酸エステルの相乗作用のある組み合わせを開示し
ており、このものはマラリアの治療またに予防に特に有
用であると言われる。
欧州特許第123,238号明細書は式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、R2はＣ１〜６アルコキシ，アルアル
コキシ,C１〜６アルキル−Ｃ１〜６アルコキシ，置換フ
エニル（ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる
１個または２個の基により置換），ハロゲンおよびペル
ハロ−Ｃ１〜６アルキルから選ばれ、あるいはR1および
R2の両方ともＣ１〜６アルキルまたはフエニルであり、
ｎはゼロまたは１である］で表わされる２−置換−３−
ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン類ならびにその生理学
上容認しうる塩類を記載している。ｎが０である式
（Ｉ）の化合物はヒトマラリア寄生虫Plasmodium balc
iparumに対し、またコクシジウム症を起こす生物である
Eimeria種、例えばE.tenellaおよびE.acervulinaに対し
ても活性があると言われる。ｎが１である式（Ｉ）の化
合物はTheileria属の原虫、特にT.annulataおよびT.par
vaに対して活性があると言われる。
コキシ,C１〜６アルキル−Ｃ１〜６アルコキシ，置換フ
エニル（ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選ばれる
１個または２個の基により置換），ハロゲンおよびペル
ハロ−Ｃ１〜６アルキルから選ばれ、あるいはR1および
R2の両方ともＣ１〜６アルキルまたはフエニルであり、
ｎはゼロまたは１である］で表わされる２−置換−３−
ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン類ならびにその生理学
上容認しうる塩類を記載している。ｎが０である式
（Ｉ）の化合物はヒトマラリア寄生虫Plasmodium balc
iparumに対し、またコクシジウム症を起こす生物である
Eimeria種、例えばE.tenellaおよびE.acervulinaに対し
ても活性があると言われる。ｎが１である式（Ｉ）の化
合物はTheileria属の原虫、特にT.annulataおよびT.par
vaに対して活性があると言われる。
本発明者等は種々なナフトキノン類が生体内でラツト
におけるPneumocystis carinii肺炎感染に対し活性が
あることをここに発見した。活性はP.cariniiの容器内
調製物においても実証された。
におけるPneumocystis carinii肺炎感染に対し活性が
あることをここに発見した。活性はP.cariniiの容器内
調製物においても実証された。
第一の面において、本発明は哺乳動物（ヒトを含む）
におけるPneumocystis carinii感染症（例えば、P.car
iniiの肺炎）の治療および（または）予防に使用される
ナフトキノンを提供するものである。
におけるPneumocystis carinii感染症（例えば、P.car
iniiの肺炎）の治療および（または）予防に使用される
ナフトキノンを提供するものである。
他の面において、本発明は哺乳動物（ヒトを含む）に
おけるPneumocystis carinii感染症の治療および（ま
たは）予防のための治療薬製造にナフトキノンを使用す
る方法を提供する。
おけるPneumocystis carinii感染症の治療および（ま
たは）予防のための治療薬製造にナフトキノンを使用す
る方法を提供する。
更にもう一つの面において、本発明は哺乳動物におけ
るPneumocystis carinii感染症の治療および（また
は）予防の方法を提供するもので、本方法はP.carinii
pneumoniaに感染し易い哺乳動物（ヒトを含む）へ有
効量のナフトキノンを投与することからなる。
るPneumocystis carinii感染症の治療および（また
は）予防の方法を提供するもので、本方法はP.carinii
pneumoniaに感染し易い哺乳動物（ヒトを含む）へ有
効量のナフトキノンを投与することからなる。
P.carinii感染の防止は前記のように免疫弱体化宿主
においては特に重要である。HIV感染から生ずる免疫抑
制の場合には、HIVに対し血清陽性期と診断された者な
らびに進行性全身性リンパ節障害（PGL）あるいはエイ
ズ関連症候群（ARC）をもつ者およびエイズに罹つてい
る患者に予防が必要である。
においては特に重要である。HIV感染から生ずる免疫抑
制の場合には、HIVに対し血清陽性期と診断された者な
らびに進行性全身性リンパ節障害（PGL）あるいはエイ
ズ関連症候群（ARC）をもつ者およびエイズに罹つてい
る患者に予防が必要である。
本発明に使用されるナフトキノン類は一般式（II）： ［式中、 R3はハロ,C１〜６アルコキシ，ヒドロキシ，フエニ
ル，フエニル−Ｃ１〜６アルコキシおよびフエニル−Ｃ
１〜６アルキルから選ばれる１個以上の置換基により任
意に置換されたＣ１〜35非芳香族炭化水素残基で、この
ような各フエニル基またはフエニル部分はＣ１〜６アル
コキシ,C１〜６アルキル,C１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６
アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロ−Ｃ１〜６アル
キル，アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキル
−アミノから選ばれる１個以上の基により任意に置換さ
れ、 R4はヒドロキシ，ハロゲン， 基OCOR5（式中、R5はＣ１〜10アルキル基,C３〜10シク
ロアルキル基,C１〜10アルコキシ基，またはフェニルあ
るいはナフチル基であり、そしてこのような各R5基は、
例えばアミノ，モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミ
ノ，カルボキシまたはヒドロキシにより任意に置換され
る）， 基OR6またはSR6（式中、R6はR5に対して定義した通りの
任意に置換されたＣ１〜10アルキル,C３〜10シクロアル
キル，フエニルまたはナフチル基である），あるいは 基NR7R8（式中、R7およびR8は各各独立して水素または
Ｃ１〜４アルキルを表わすか、あるいは基NR7R8は５〜
７員飽和複素環を表わし、そしてこの環は窒素，酸素ま
たは硫黄から選ばれるもうに一つのヘテロ原子を任意に
含みうる） である］ で表わされる1,4−ナフトキノン類ならびにその生理学
上容認しうる塩類および他の生理学的機能をもつ誘導体
を包含する。
ル，フエニル−Ｃ１〜６アルコキシおよびフエニル−Ｃ
１〜６アルキルから選ばれる１個以上の置換基により任
意に置換されたＣ１〜35非芳香族炭化水素残基で、この
ような各フエニル基またはフエニル部分はＣ１〜６アル
コキシ,C１〜６アルキル,C１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６
アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロ−Ｃ１〜６アル
キル，アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキル
−アミノから選ばれる１個以上の基により任意に置換さ
れ、 R4はヒドロキシ，ハロゲン， 基OCOR5（式中、R5はＣ１〜10アルキル基,C３〜10シク
ロアルキル基,C１〜10アルコキシ基，またはフェニルあ
るいはナフチル基であり、そしてこのような各R5基は、
例えばアミノ，モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミ
ノ，カルボキシまたはヒドロキシにより任意に置換され
る）， 基OR6またはSR6（式中、R6はR5に対して定義した通りの
任意に置換されたＣ１〜10アルキル,C３〜10シクロアル
キル，フエニルまたはナフチル基である），あるいは 基NR7R8（式中、R7およびR8は各各独立して水素または
Ｃ１〜４アルキルを表わすか、あるいは基NR7R8は５〜
７員飽和複素環を表わし、そしてこの環は窒素，酸素ま
たは硫黄から選ばれるもうに一つのヘテロ原子を任意に
含みうる） である］ で表わされる1,4−ナフトキノン類ならびにその生理学
上容認しうる塩類および他の生理学的機能をもつ誘導体
を包含する。
Ｃ１〜35非芳香族炭化水素残基R3は直鎖または分枝鎖
Ｃ１〜14（例えばＣ１〜８）アルキルまたはＣ
２〜14（例えばＣ２〜８）アルケニル基またはＣ３〜10
を（例えばＣ３〜８）シクロアルキル基でよく、これら
の各々はＣ３〜10（例えばＣ３〜６）シクロアルキル基
を任意にもつことができ、そして前記シクロアルキル基
の各々はＣ１〜10、例えば（Ｃ１〜４）アルキル基を任
意にもつことがある。この非芳香族炭化水素残基R3は１
から20炭素原子、例えば１から14炭素原子を含むのがよ
い。適当な残基R3はＣ３〜10シクロアルキル−Ｃ１〜８
アルキル,C１〜10アルキル−Ｃ３〜10シクロアルキル,C
１〜10アルキル−Ｃ３〜10シクロアルキル−Ｃ１〜10ア
ルキルおよびＣ３〜10シクロアルキル−Ｃ３〜10シクロ
アルキルを包含する。
Ｃ１〜14（例えばＣ１〜８）アルキルまたはＣ
２〜14（例えばＣ２〜８）アルケニル基またはＣ３〜10
を（例えばＣ３〜８）シクロアルキル基でよく、これら
の各々はＣ３〜10（例えばＣ３〜６）シクロアルキル基
を任意にもつことができ、そして前記シクロアルキル基
の各々はＣ１〜10、例えば（Ｃ１〜４）アルキル基を任
意にもつことがある。この非芳香族炭化水素残基R3は１
から20炭素原子、例えば１から14炭素原子を含むのがよ
い。適当な残基R3はＣ３〜10シクロアルキル−Ｃ１〜８
アルキル,C１〜10アルキル−Ｃ３〜10シクロアルキル,C
１〜10アルキル−Ｃ３〜10シクロアルキル−Ｃ１〜10ア
ルキルおよびＣ３〜10シクロアルキル−Ｃ３〜10シクロ
アルキルを包含する。
酸性のヒドロキシあるいはカルボキシ基を含む式（I
I）の化合物、例えばR4がヒドロキシである化合物は塩
基と塩を形成することができ、そして塩基性アミノ基を
含む化合物（II）は酸と塩を形成しうる。適当な塩基塩
には無機塩基塩、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリ
ウムおよびカリウム）塩およびアルカリ土類金属（例え
ば、カルシウム）塩，有機塩基塩、例えばフエニルエチ
ルベンジルアミン，ジベンジルエチレンジアミン，エタ
ノールアミンおよびジエタノールアミン塩，およびアミ
ン酸塩、例えばリジンおよびアルギニン塩が包含され
る。適当な酸付加塩には塩酸，臭化水素酸，硝酸，過塩
素酸，硫酸，クエン酸，酒石酸，リン酸，乳酸，グルタ
ミン酸，シユウ酸，アスパラギン酸，ピルビン酸，酢
酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，オキサロ酢酸，
イセチオン酸，ステアリン酸，フタル酸，メタンスルホ
ン酸,p−トルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ラ
クトビオン酸およびグルクロン酸から形成される塩が含
まれる。
I）の化合物、例えばR4がヒドロキシである化合物は塩
基と塩を形成することができ、そして塩基性アミノ基を
含む化合物（II）は酸と塩を形成しうる。適当な塩基塩
には無機塩基塩、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリ
ウムおよびカリウム）塩およびアルカリ土類金属（例え
ば、カルシウム）塩，有機塩基塩、例えばフエニルエチ
ルベンジルアミン，ジベンジルエチレンジアミン，エタ
ノールアミンおよびジエタノールアミン塩，およびアミ
ン酸塩、例えばリジンおよびアルギニン塩が包含され
る。適当な酸付加塩には塩酸，臭化水素酸，硝酸，過塩
素酸，硫酸，クエン酸，酒石酸，リン酸，乳酸，グルタ
ミン酸，シユウ酸，アスパラギン酸，ピルビン酸，酢
酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，オキサロ酢酸，
イセチオン酸，ステアリン酸，フタル酸，メタンスルホ
ン酸,p−トルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ラ
クトビオン酸およびグルクロン酸から形成される塩が含
まれる。
理論にしばられる積りはないが、R4が基−OCOR5,OR6,
SR6またはNR7R8である式（II）の化合物は前駆薬物ある
いはバイオプレカーサーとして作用することがあり、こ
れらは生体内で宿主か寄生体によりR4がヒドロキシであ
る式（II）の化合物へ変換されると考えられる。このよ
うな化合物は以後「生理学的機能性誘導体」と呼ぶ。し
かし、このような化合物も固有の生物活性をもつことが
ある。
SR6またはNR7R8である式（II）の化合物は前駆薬物ある
いはバイオプレカーサーとして作用することがあり、こ
れらは生体内で宿主か寄生体によりR4がヒドロキシであ
る式（II）の化合物へ変換されると考えられる。このよ
うな化合物は以後「生理学的機能性誘導体」と呼ぶ。し
かし、このような化合物も固有の生物活性をもつことが
ある。
本発明は式（II）の化合物の異性体およびかかる異性
体の混合物の使用をその範囲に包含するものである。式
（II）の化合物は互変異性形で存在でき、ヒドロキシル
基はそのプロトンをオキソ基の一つに与える。このよう
な互変異性形の使用も本発明の範囲内に含まれる。しか
し安定形は式（II）で示した構造であると考えられる。
体の混合物の使用をその範囲に包含するものである。式
（II）の化合物は互変異性形で存在でき、ヒドロキシル
基はそのプロトンをオキソ基の一つに与える。このよう
な互変異性形の使用も本発明の範囲内に含まれる。しか
し安定形は式（II）で示した構造であると考えられる。
本発明により使用される特に適当な一群の化合物は式
（III）： ［式中、R9は Ｃ１〜10アルキル基； Ｃ５〜７シクロアルキル基（これは直鎖または分枝鎖Ｃ
１〜６アルキル基，ハロ−Ｃ１〜６アルキル基,C１〜６
アルコキシ基またはフエニル基により任意に置換される
ことがあり、そしてこのフエニル基自身もＣ１〜６アル
キルおよびハロゲンから選ばれる１個以上置換基により
任意に置換される）；あるいは Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜７シクロアルキル基（式中、
シクロアルキル部分は前記Ｃ５〜７シクロアルキル基に
対して定義したように任意に置換されうる）で表わされ
る化合物、 ならびにその生理学上容認される塩酸および他の生理学
的機能誘導体である。
（III）： ［式中、R9は Ｃ１〜10アルキル基； Ｃ５〜７シクロアルキル基（これは直鎖または分枝鎖Ｃ
１〜６アルキル基，ハロ−Ｃ１〜６アルキル基,C１〜６
アルコキシ基またはフエニル基により任意に置換される
ことがあり、そしてこのフエニル基自身もＣ１〜６アル
キルおよびハロゲンから選ばれる１個以上置換基により
任意に置換される）；あるいは Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜７シクロアルキル基（式中、
シクロアルキル部分は前記Ｃ５〜７シクロアルキル基に
対して定義したように任意に置換されうる）で表わされ
る化合物、 ならびにその生理学上容認される塩酸および他の生理学
的機能誘導体である。
本発明により使用される化合物のもう一つの群は式
（IV）： （式中、R10は１から10炭素原子のアルキル基であり、
ｍは０か１である）で表わされる化合物、ならびにその
生理学上容認しうる塩類および他の生理学的機能性誘導
体である。
（IV）： （式中、R10は１から10炭素原子のアルキル基であり、
ｍは０か１である）で表わされる化合物、ならびにその
生理学上容認しうる塩類および他の生理学的機能性誘導
体である。
式（IV）の化合物におけるR10は直鎖Ｃ１〜４アルキ
ル基、なるべくはメチルが適当である。
ル基、なるべくはメチルが適当である。
本発明により使用される更に一つの化合物群は、前に
定義した式（Ｉ）の化合物、ならびにその生理学上容認
しうる塩類および他の生理学的機能性誘導体である。
定義した式（Ｉ）の化合物、ならびにその生理学上容認
しうる塩類および他の生理学的機能性誘導体である。
本発明により使用される特に適当な式（Ｉ）の化合物
にはｎがゼロ、R1が水素、そしてR2はハロゲンおよびＣ
１〜６アルキル、なるべくはハロゲンから選ばれる１個
か２個の基により置換されたフエニルである化合物が含
まれる。
にはｎがゼロ、R1が水素、そしてR2はハロゲンおよびＣ
１〜６アルキル、なるべくはハロゲンから選ばれる１個
か２個の基により置換されたフエニルである化合物が含
まれる。
本発明に使用するのに特に適した化合物は下記のもの
を包含する： ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
シ−1,4−ナフトキノン ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３−ヒ
ドロキシ−1,4−ナフトキノン ２−［４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシル］−
３−クロロ−1,4−ナフトキノン ならびにその生理学上容認しうる遠類および生理学的機
能性誘導体。
を包含する： ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
シ−1,4−ナフトキノン ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３−ヒ
ドロキシ−1,4−ナフトキノン ２−［４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシル］−
３−クロロ−1,4−ナフトキノン ならびにその生理学上容認しうる遠類および生理学的機
能性誘導体。
本発明に従つて使用するのにとりわけ適した化合物は
式（Ｖ）： により表わされる２−［４−（４−クロロフエニル）シ
クロヘキシル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン
ならびにその生理学上容認しうる塩類および他の生理学
的機能性誘導体である。
式（Ｖ）： により表わされる２−［４−（４−クロロフエニル）シ
クロヘキシル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン
ならびにその生理学上容認しうる塩類および他の生理学
的機能性誘導体である。
従つて、本発明はその特に好ましい面において、哺乳
動物（ヒトを含む）におけるPneumocystis carinii感
染症（例えば、P.carinii肺炎）の治療および（また
は）予防に使用される式（Ｖ）の化合物、ならびにその
生理学上容認しうる塩酸および他の生理学的機能性誘導
体を提供する。
動物（ヒトを含む）におけるPneumocystis carinii感
染症（例えば、P.carinii肺炎）の治療および（また
は）予防に使用される式（Ｖ）の化合物、ならびにその
生理学上容認しうる塩酸および他の生理学的機能性誘導
体を提供する。
本発明はもう一つの特に好ましい面において、哺乳動
物（ヒトを含む）におけるPneumocystis carinii感染
症の治療および（または）予防に対する治療薬製造に、
式（Ｖ）の化合物、ならびにその生理学上容認しうる塩
類および他の生理学的機能性誘導体を使用する方法を提
供する。
物（ヒトを含む）におけるPneumocystis carinii感染
症の治療および（または）予防に対する治療薬製造に、
式（Ｖ）の化合物、ならびにその生理学上容認しうる塩
類および他の生理学的機能性誘導体を使用する方法を提
供する。
本発明の更に一つの特に好ましい面は、Pneumocystis
carinii感染症の治療および（または）予防の方法を
提供するものであつて、本方法はP.carinii pneumonia
に感染し易い哺乳動物（ヒトを含む）に有効量の式
（Ｖ）の化合物、またはその生理学上容認しうる塩、ま
たは他の生理学的機能性誘導体を提供することである。
carinii感染症の治療および（または）予防の方法を
提供するものであつて、本方法はP.carinii pneumonia
に感染し易い哺乳動物（ヒトを含む）に有効量の式
（Ｖ）の化合物、またはその生理学上容認しうる塩、ま
たは他の生理学的機能性誘導体を提供することである。
R1が水素である式（Ｉ）の化合物、ならびに式（IV）
および（Ｖ）の化合物はcisまたはtrans異性体として存
在しうる、即ちシクロヘキシル環はナフトキノン核によ
りまたシクロヘキシル環上の置換基（式（Ｖ）の場合に
はそのクロロフエニル基）によりcisまたはtrans置換さ
れうることは明らかであろう。cisおよびtrans異性体の
両方ともまたその混合物はどんな割合のもの本発明によ
り使用できる。一般に、化合物が異性体混合物の形にあ
るとき、trans異性体は約50％の量で存在するか、また
は主要異性体となるであろうが、cis異性体の方が多い
混合物の使用も本発明の範囲に含まれる。異性体の特定
の割合は必要に応じ変えられるが、典型的な混合物はci
s/trans異性体比が1:1,40:60および5:98であるものが包
含される。本発明に従つて使用するには、式（Ｖ）の化
合物のtrans異性体、あるいは少なくとも95％、例えば9
9％のtrans異性体を含有するcisおよびtrans異性体の混
合物が好ましい。
および（Ｖ）の化合物はcisまたはtrans異性体として存
在しうる、即ちシクロヘキシル環はナフトキノン核によ
りまたシクロヘキシル環上の置換基（式（Ｖ）の場合に
はそのクロロフエニル基）によりcisまたはtrans置換さ
れうることは明らかであろう。cisおよびtrans異性体の
両方ともまたその混合物はどんな割合のもの本発明によ
り使用できる。一般に、化合物が異性体混合物の形にあ
るとき、trans異性体は約50％の量で存在するか、また
は主要異性体となるであろうが、cis異性体の方が多い
混合物の使用も本発明の範囲に含まれる。異性体の特定
の割合は必要に応じ変えられるが、典型的な混合物はci
s/trans異性体比が1:1,40:60および5:98であるものが包
含される。本発明に従つて使用するには、式（Ｖ）の化
合物のtrans異性体、あるいは少なくとも95％、例えば9
9％のtrans異性体を含有するcisおよびtrans異性体の混
合物が好ましい。
式（Ｖ）の化合物の生理学的機能性誘導体には式（V
I）： ［式中、 R11およびR12の各々は＝Ｏを表し、そして点線はキノン
環の２位と３位との間の二重結合を表わし、その場合R
13は基−OCOR5,基OR6またはSR6、または基NR7R8（式
中、R5,R6,R7およびR8は前に定義した通りである）を表
わし、あるいは点線はキノール環の1,2位および3,4位の
二重結合を表わしそしてR11,R12およびR13は各々基−OC
OR14（R14は任意に置換されたＣ１〜10アルキル基を表
わす）を表わす］を有する化合物が包含される。
I）： ［式中、 R11およびR12の各々は＝Ｏを表し、そして点線はキノン
環の２位と３位との間の二重結合を表わし、その場合R
13は基−OCOR5,基OR6またはSR6、または基NR7R8（式
中、R5,R6,R7およびR8は前に定義した通りである）を表
わし、あるいは点線はキノール環の1,2位および3,4位の
二重結合を表わしそしてR11,R12およびR13は各々基−OC
OR14（R14は任意に置換されたＣ１〜10アルキル基を表
わす）を表わす］を有する化合物が包含される。
式（VI）の化合物は新規であると考えられ、本発明の
更に一つの面を構成する 式（VI）の化合物は後で説明するように寄生生物Plas
modium falciparumに対し容器内でまた寄生生物Plasmo
dium yoeliiに対して生体内で活性を示すことが分かつ
た。従つてこれら化合物はマラリアの治療および（また
は）予防に有用である。
更に一つの面を構成する 式（VI）の化合物は後で説明するように寄生生物Plas
modium falciparumに対し容器内でまた寄生生物Plasmo
dium yoeliiに対して生体内で活性を示すことが分かつ
た。従つてこれら化合物はマラリアの治療および（また
は）予防に有用である。
式（VI）の特に適当な化合物は２−アセトキシ−３−
［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシ
ル］−1,4−ナフトキノンである。この化合物は式
（Ｖ）の親化合物と比較して水溶性が良いという長所を
もつ。
［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシ
ル］−1,4−ナフトキノンである。この化合物は式
（Ｖ）の親化合物と比較して水溶性が良いという長所を
もつ。
式（VI）の更にもう一つの特に適当な化合物は２−
［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシル
−1,3,4−トリアセトキシナフタレンである。この化合
物は化合物（Ｖ）（黄色）と著しく違つて無色であり、
従つてその製剤化および提供の点で有利である。
［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシル
−1,3,4−トリアセトキシナフタレンである。この化合
物は化合物（Ｖ）（黄色）と著しく違つて無色であり、
従つてその製剤化および提供の点で有利である。
本発明に従つて使用できる化合物（Ｖ）の更に他の誘
導体は式（VII）： （式中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素，臭素，または
ヨウ素原子、なるべくは塩素原子である）を有する化合
物である。
導体は式（VII）： （式中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素，臭素，または
ヨウ素原子、なるべくは塩素原子である）を有する化合
物である。
Ｘが塩素である式（VII）の化合物は、例えば式
（Ｉ）の化合物の製造における中間体として以前から記
述されて来たが、この化合物に基づく生物活性はなかつ
た。従つて、本発明の更にもう一つの面は治療薬とし
て、例えば抗原虫剤として、あるいはPneumocystis ca
rinii感染症の治療に向けられる治療薬として使用され
る式（VII）の化合物を提供することである。
（Ｉ）の化合物の製造における中間体として以前から記
述されて来たが、この化合物に基づく生物活性はなかつ
た。従つて、本発明の更にもう一つの面は治療薬とし
て、例えば抗原虫剤として、あるいはPneumocystis ca
rinii感染症の治療に向けられる治療薬として使用され
る式（VII）の化合物を提供することである。
式（Ｉ）から（VII）までの化合物を合成するには化
学文献（例えば、前に掲げた特許明細書）に記載された
既知法によるか同様な方法による。特に式（VI）の新規
化合物は下記の方法により製造でき、これら方法は本発
明の更に一つの面を構成する。
学文献（例えば、前に掲げた特許明細書）に記載された
既知法によるか同様な方法による。特に式（VI）の新規
化合物は下記の方法により製造でき、これら方法は本発
明の更に一つの面を構成する。
（イ） 式（Ｖ）または（VII）の化合物と、必要な基R
13、また必要に応じ基R11およびR12を導入するのに役立
つ化合物との反応。
13、また必要に応じ基R11およびR12を導入するのに役立
つ化合物との反応。
（ロ） 式（VIII）： （式中、R13は前に定義した通りである）を有する化合
物と、４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシル基の
導入に役立つ供与体化合物との反応。方法（イ）に関し
て、化合物（VI）（式中、R11およびR12は＝Ｏを表わ
し、R13は基OCOR5を表わす）は化合物（Ｖ）のエステル
化によりつくられる。エステル化反応は常法により適当
な酸R5COOHあるいは酸誘導体、例えば酸無水物、酸塩化
物あるいは活性化エステル、例えばアルキルハロホルメ
ート、例えばアルキルクロロホルメートを使用して行な
うことができる。式（VI）（式中、R11,R12およびR13は
各々基−OCOR4を表わす）の化合物をつくるにはエステ
ル化を還元剤、例えば亜鉛の存在下で行なう。
物と、４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシル基の
導入に役立つ供与体化合物との反応。方法（イ）に関し
て、化合物（VI）（式中、R11およびR12は＝Ｏを表わ
し、R13は基OCOR5を表わす）は化合物（Ｖ）のエステル
化によりつくられる。エステル化反応は常法により適当
な酸R5COOHあるいは酸誘導体、例えば酸無水物、酸塩化
物あるいは活性化エステル、例えばアルキルハロホルメ
ート、例えばアルキルクロロホルメートを使用して行な
うことができる。式（VI）（式中、R11,R12およびR13は
各々基−OCOR4を表わす）の化合物をつくるにはエステ
ル化を還元剤、例えば亜鉛の存在下で行なう。
式（VI）（式中、R13は基OR6またはSR6である）の化
合物は化合物（VII）（式中、Ｘはハロゲン原子であ
る）からつくられる。従つて、例えば基OR6は適当なア
ルコール、例えばメタノールまたはエタノールとナトリ
ウム存在下の反応により導入することができ、また基SR
6は対応するチオールR6SHとの反応により導入できる。
合物は化合物（VII）（式中、Ｘはハロゲン原子であ
る）からつくられる。従つて、例えば基OR6は適当なア
ルコール、例えばメタノールまたはエタノールとナトリ
ウム存在下の反応により導入することができ、また基SR
6は対応するチオールR6SHとの反応により導入できる。
式（VI）（式中、R13は−NR7R8である）の化合物は、
例えばテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウ
ムを使用して対応する化合物（式中、R13はアジドであ
る）を還元し、続いて必要に応じ、または希望に応じ
て、生じたアミノ基をアルキル化することによりつくら
れる。このアジド化合物は式（VII）（式中Ｘはハロゲ
ンである）の化合物から、例えばアジ化ナトリウムとの
反応によりつくられる。
例えばテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウ
ムを使用して対応する化合物（式中、R13はアジドであ
る）を還元し、続いて必要に応じ、または希望に応じ
て、生じたアミノ基をアルキル化することによりつくら
れる。このアジド化合物は式（VII）（式中Ｘはハロゲ
ンである）の化合物から、例えばアジ化ナトリウムとの
反応によりつくられる。
式（VII）の化合物は、例えば後述する方法（ロ）と
同様にしてつくることができる。
同様にしてつくることができる。
方法（ロ）に関して、適当な供与体化合物は酸化的脱
炭酸を受けうる対応するシクロアルカンカルボン酸であ
る。例えば、銀イオンのような触媒と過硫酸塩との併用
はこの目的に便利である（Jacobson,N.等,Annalen,197
2,763,135およびActa.Chem.Scand.1973,27,3211参
照）。酸化剤として過硫酸アンモニウムを使用し、また
触媒が硫酸銀であるのが便利である。この方法の更に詳
細は欧州特許願第123238号明細書に記載されている。出
発原料として使用される式（VIII）の化合物は、方法
（イ）と同様な方法を用いて対応する３−ハロ化合物か
らつくることができる。
炭酸を受けうる対応するシクロアルカンカルボン酸であ
る。例えば、銀イオンのような触媒と過硫酸塩との併用
はこの目的に便利である（Jacobson,N.等,Annalen,197
2,763,135およびActa.Chem.Scand.1973,27,3211参
照）。酸化剤として過硫酸アンモニウムを使用し、また
触媒が硫酸銀であるのが便利である。この方法の更に詳
細は欧州特許願第123238号明細書に記載されている。出
発原料として使用される式（VIII）の化合物は、方法
（イ）と同様な方法を用いて対応する３−ハロ化合物か
らつくることができる。
以下、P.cariniiに対して活性のあるナフトキノン類
は、式（Ｉ）から（VI）により更に詳しく記述された化
合物ならびにそれらの生理学上容認しうる塩類および他
の生理学的機能性誘導体を含めて、「ナフトキノン」と
呼ぶことにする。P.cariniiの治療または予防に使用さ
れるナフトキノンの量は、就中、個々の化合物の活性、
投与経路、患者の年令と体重、および処置を受ける症状
の軽重に依存するであろうことは明らかである。一般
に、P.carinii肺炎の治療に対しヒトへの投与に適した
用量は、体重１キログラム当り0.1mgから200mg/日、例
えば1mg/kgから100mg/kg、とりわけ10から50mg/kgの範
囲内にある。吸入による投与に対しては、その用量は0.
1から20mg/kg/日、例えば0.5から10mg/kg/日の範囲にあ
るのが便利である。明らかに、新生児への投与はもつと
少ない用量で済むであろう。
は、式（Ｉ）から（VI）により更に詳しく記述された化
合物ならびにそれらの生理学上容認しうる塩類および他
の生理学的機能性誘導体を含めて、「ナフトキノン」と
呼ぶことにする。P.cariniiの治療または予防に使用さ
れるナフトキノンの量は、就中、個々の化合物の活性、
投与経路、患者の年令と体重、および処置を受ける症状
の軽重に依存するであろうことは明らかである。一般
に、P.carinii肺炎の治療に対しヒトへの投与に適した
用量は、体重１キログラム当り0.1mgから200mg/日、例
えば1mg/kgから100mg/kg、とりわけ10から50mg/kgの範
囲内にある。吸入による投与に対しては、その用量は0.
1から20mg/kg/日、例えば0.5から10mg/kg/日の範囲にあ
るのが便利である。明らかに、新生児への投与はもつと
少ない用量で済むであろう。
予防処置に対しては、ナフトキノンを低い頻度で、例
えば１日おきに１回、週１回か２回、あるいは月１回か
ら２回与えることができる。予防処置のための投薬量
は、就中、ナフトキノンの活性、投与の頻度、そしてデ
ポー製剤あるいは徐放性製剤を使用する場合には活性成
分の放出速度に依存するであろう。従つて、週１回の投
与に適した予防用量は、0.05から100mg/kg、例えば0.05
から50mg/kg、とりわけ５から50mg/kgの範囲内でよい。
えば１日おきに１回、週１回か２回、あるいは月１回か
ら２回与えることができる。予防処置のための投薬量
は、就中、ナフトキノンの活性、投与の頻度、そしてデ
ポー製剤あるいは徐放性製剤を使用する場合には活性成
分の放出速度に依存するであろう。従つて、週１回の投
与に適した予防用量は、0.05から100mg/kg、例えば0.05
から50mg/kg、とりわけ５から50mg/kgの範囲内でよい。
ヒトにおけるマラリアの治療または予防に適した式
（VI）の化合物の投薬量も、P.carinii Pneumoniaの治
療および予防について前述した範囲内にある。
（VI）の化合物の投薬量も、P.carinii Pneumoniaの治
療および予防について前述した範囲内にある。
本発明に従つて使用されるナフトキノンは医薬品製剤
として提供するのがよい。
として提供するのがよい。
医薬品製剤はナフトキノンあるいはその生理学上容認
しうる塩あるいは他の生理学的機能性誘導体と共に１種
以上の製薬上容認しうる担体および任意に他の治療およ
び（または）予防成分を含有する。担体（複数のことも
ある）は製剤中の他の成分と融和することができ、そし
て受薬者に対して有害でないという意味で容認しうるも
のでなければならない。
しうる塩あるいは他の生理学的機能性誘導体と共に１種
以上の製薬上容認しうる担体および任意に他の治療およ
び（または）予防成分を含有する。担体（複数のことも
ある）は製剤中の他の成分と融和することができ、そし
て受薬者に対して有害でないという意味で容認しうるも
のでなければならない。
ナフトキノンは単位剤形の医薬製剤として提供するの
が便利である。便利な単位用量製剤は、10mgから3g、例
えば10mgから1gの量でナフトキノンを含む。
が便利である。便利な単位用量製剤は、10mgから3g、例
えば10mgから1gの量でナフトキノンを含む。
医薬品製薬は経口、局所（皮膚、口内、および舌下を
含む）、直腸または非経口（皮下，皮内，筋肉内および
静脈内を含む）、鼻および肺投与（例えば、吸入によ
る）に適したものを包含する。製剤は必要に応じ、個々
の投与単位として提供するのが便利であり、調剤分野で
公知の方法のいずれかにより製造できる。どの方法にお
いても、ナフトキノンを液体担体あるいは微粉砕固体担
体あるいは両方と合わせ、次に必要に応じ生成物を望む
製剤に成形する工程を含む。
含む）、直腸または非経口（皮下，皮内，筋肉内および
静脈内を含む）、鼻および肺投与（例えば、吸入によ
る）に適したものを包含する。製剤は必要に応じ、個々
の投与単位として提供するのが便利であり、調剤分野で
公知の方法のいずれかにより製造できる。どの方法にお
いても、ナフトキノンを液体担体あるいは微粉砕固体担
体あるいは両方と合わせ、次に必要に応じ生成物を望む
製剤に成形する工程を含む。
担体が固体である経口投与に適した医薬品製剤は、各
々が所定量のナフトキノンを含有する大粒丸剤、カプセ
ルまたは錠剤のような単位用量製剤として提供するのが
最も好ましい。錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に
圧縮または成形によりつくられる。圧縮錠剤は、自由流
動形、例えば粉末または顆粒としたナフトキノンを任意
に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑用薬剤、界面活
性剤、または分散剤と混合して適当な機械で圧縮するこ
とにより製造される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤を
成形することによりつくられる。錠剤は任意に被覆で
き、もし被覆しないならば任意に刻み目を付けることも
できる。カプセルはナフトキノンを単独で、あるいは１
種以上の付属成分と混合してカプセル殻中に詰め、次に
これを常法により封じることにより製造できる。カシエ
はカプセルと同様、ナフトキノンを付属成分（複数のこ
ともある）と一緒にライスペーパーの外包に封じる。ナ
フトキノン化合物はまた分散性顆粒としても処方でき、
このものは例えば投与前に水に懸濁させてもよく、ある
いは食物の上にふりかけてもよい。この顆粒剤は、例え
ば袋に入れて包装できる。担体が液体である経口投与に
適した製剤は、水性液体または非水性液体中の溶液また
は懸濁液として、あるいは水中油型乳濁液として提供さ
れる。
々が所定量のナフトキノンを含有する大粒丸剤、カプセ
ルまたは錠剤のような単位用量製剤として提供するのが
最も好ましい。錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に
圧縮または成形によりつくられる。圧縮錠剤は、自由流
動形、例えば粉末または顆粒としたナフトキノンを任意
に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑用薬剤、界面活
性剤、または分散剤と混合して適当な機械で圧縮するこ
とにより製造される。成形錠剤は、不活性液体希釈剤を
成形することによりつくられる。錠剤は任意に被覆で
き、もし被覆しないならば任意に刻み目を付けることも
できる。カプセルはナフトキノンを単独で、あるいは１
種以上の付属成分と混合してカプセル殻中に詰め、次に
これを常法により封じることにより製造できる。カシエ
はカプセルと同様、ナフトキノンを付属成分（複数のこ
ともある）と一緒にライスペーパーの外包に封じる。ナ
フトキノン化合物はまた分散性顆粒としても処方でき、
このものは例えば投与前に水に懸濁させてもよく、ある
いは食物の上にふりかけてもよい。この顆粒剤は、例え
ば袋に入れて包装できる。担体が液体である経口投与に
適した製剤は、水性液体または非水性液体中の溶液また
は懸濁液として、あるいは水中油型乳濁液として提供さ
れる。
経口投与用製剤には徐放性剤形、例えばナフトキノン
を適当な徐放性マトリツクス中に入れて処方するか、あ
るいは適当な徐放性フイルムで被覆した錠剤が包含され
る。このような製剤は予防用として特に都合よい。
を適当な徐放性マトリツクス中に入れて処方するか、あ
るいは適当な徐放性フイルムで被覆した錠剤が包含され
る。このような製剤は予防用として特に都合よい。
担体が固体である直腸投与に適した医薬品製剤は単位
用量座薬として提供するのが最も便利である。適当な担
体にはカカオ脂およびこの分野で常用される他の材料が
含まれる。座薬は軟化または融解した担体（複数のこと
もある）とナフトキノンを混合し、続いて型の中で冷
却、成形することにより便利につくられる。
用量座薬として提供するのが最も便利である。適当な担
体にはカカオ脂およびこの分野で常用される他の材料が
含まれる。座薬は軟化または融解した担体（複数のこと
もある）とナフトキノンを混合し、続いて型の中で冷
却、成形することにより便利につくられる。
非経口投与に適した医薬品制剤には水性または油性ビ
ヒクル中ナフトキノンの無菌溶液または懸濁液が含まれ
る。注射用製剤は１回注射あるいは連続点滴に合うよう
につくられる。このような製剤は単位用量または多回分
用量容器に入れて提供するのが便利であり、これら容器
は製剤導入後使用に必要になるまで封じておく。別法と
して、ナフトキノンを粉末状にし、使用前に発熱物質を
含まない無菌水のような適当なビヒクルで構成すること
ができる。
ヒクル中ナフトキノンの無菌溶液または懸濁液が含まれ
る。注射用製剤は１回注射あるいは連続点滴に合うよう
につくられる。このような製剤は単位用量または多回分
用量容器に入れて提供するのが便利であり、これら容器
は製剤導入後使用に必要になるまで封じておく。別法と
して、ナフトキノンを粉末状にし、使用前に発熱物質を
含まない無菌水のような適当なビヒクルで構成すること
ができる。
ナフトキノンはまた作用が持続するデポー製剤として
も処方でき、このものは筋肉内注射によるか、あるいは
皮下または筋肉内に植え込むことにより投与できる。デ
ポー製剤には、例えば適当な重合体材料あるいは疎水性
材料、あるいはイオン交換樹脂が包含される。このよう
な長く作用が持続する製剤は予防用に特に便利である。
も処方でき、このものは筋肉内注射によるか、あるいは
皮下または筋肉内に植え込むことにより投与できる。デ
ポー製剤には、例えば適当な重合体材料あるいは疎水性
材料、あるいはイオン交換樹脂が包含される。このよう
な長く作用が持続する製剤は予防用に特に便利である。
口腔を経て肺投与するのに適した製剤は、ナフトキノ
ンを含み望ましくは0.5から７ミクロンの範囲内の直径
をもつ粒子を受薬者の気管支管系中に送り込むように提
供される。このような製剤は微粉砕粉末の形にあり、例
えばゼラチンの貫通できるカプセルに入れ吸入装置で使
用するように提供するか、あるいはナフトキノン、適当
な液体または気体推進剤、および任意に他の成分、例え
ば界面活性剤および（または）固体希釈剤からなる自己
推進型製剤（エーロゾル製剤とも呼ぶ）として提供する
のが便利である。適当な液体推進剤はプロパンおよびク
ロロフルオロカーボンを包含し、適当な気体推進剤は二
酸化炭素を包含する。適当な界面活性剤にはソルビタン
トリオレエート（このものは、例えば商品名「Arlacel
85」として入手できる）、Polysorbate 20、およびオレ
イン酸が包含される。自己推進型製剤また活性成分を溶
液または懸濁液の小滴の形で分与する形式でも使用でき
る。自己推進型製剤は典型的には0.05から20mg/ml、例
えば0.1から5mg/mlの活性成分を含む。
ンを含み望ましくは0.5から７ミクロンの範囲内の直径
をもつ粒子を受薬者の気管支管系中に送り込むように提
供される。このような製剤は微粉砕粉末の形にあり、例
えばゼラチンの貫通できるカプセルに入れ吸入装置で使
用するように提供するか、あるいはナフトキノン、適当
な液体または気体推進剤、および任意に他の成分、例え
ば界面活性剤および（または）固体希釈剤からなる自己
推進型製剤（エーロゾル製剤とも呼ぶ）として提供する
のが便利である。適当な液体推進剤はプロパンおよびク
ロロフルオロカーボンを包含し、適当な気体推進剤は二
酸化炭素を包含する。適当な界面活性剤にはソルビタン
トリオレエート（このものは、例えば商品名「Arlacel
85」として入手できる）、Polysorbate 20、およびオレ
イン酸が包含される。自己推進型製剤また活性成分を溶
液または懸濁液の小滴の形で分与する形式でも使用でき
る。自己推進型製剤は典型的には0.05から20mg/ml、例
えば0.1から5mg/mlの活性成分を含む。
このような自己推進型製剤はこの分野で公知のものと
類似し、確立された手順により製造できる。これら製剤
は望む噴霧特性を有する手動あるいは自動の弁を具えた
容器に入れて提供するのが適当であり、各１回の操作で
一定量、例えば25から100マイクロリットルを供給する
計量型の弁が有利である。
類似し、確立された手順により製造できる。これら製剤
は望む噴霧特性を有する手動あるいは自動の弁を具えた
容器に入れて提供するのが適当であり、各１回の操作で
一定量、例えば25から100マイクロリットルを供給する
計量型の弁が有利である。
更に一つの可能性としてナフトキノンは噴霧器あるい
はネブライザーで使用するため溶液または懸濁液の形を
とることができ、それにより加速された空気流あるいは
超音波撹拌を使用して吸入用の微細な液滴の霧をつくり
出す。このような溶液または懸濁液はナフトキノンおよ
び溶媒（複数のこともある）に加えて、界面活性剤のよ
うな任意成分を含有しうる。適当な界面活性剤には自己
推進型製剤に対して前述したものが包含される。溶液ま
たは懸濁液は典型的には0.05から20mg/ml、例えば0.1か
ら5mg/mlのナフトキノンを含む。ナフトキノン懸濁液を
用いる場合、この化合物はなるべく微粉砕形、例えば微
小体にするのがよい。
はネブライザーで使用するため溶液または懸濁液の形を
とることができ、それにより加速された空気流あるいは
超音波撹拌を使用して吸入用の微細な液滴の霧をつくり
出す。このような溶液または懸濁液はナフトキノンおよ
び溶媒（複数のこともある）に加えて、界面活性剤のよ
うな任意成分を含有しうる。適当な界面活性剤には自己
推進型製剤に対して前述したものが包含される。溶液ま
たは懸濁液は典型的には0.05から20mg/ml、例えば0.1か
ら5mg/mlのナフトキノンを含む。ナフトキノン懸濁液を
用いる場合、この化合物はなるべく微粉砕形、例えば微
小体にするのがよい。
鼻内投与に適した製剤は肺投与に対して前述したもの
と一般に同様の製剤を包含する。調剤のとき、このよう
な製剤は鼻腔内に留まることができるよう10から200ミ
クロンの範囲の粒径をもつことが望ましく、そしてこれ
は適宜適当な粒径の粒子を用いるか、適当な弁を選択す
るかにより達成できる。他の適当な製剤には、鼻まで近
づけて保持した容器から鼻道を通つて迅速に吸入するこ
とにより投与できるように20から500ミクロンの範囲内
の粒径をもつ粗粉、および水性または油性溶液または懸
濁液中ナフトキノン0.2から５％w/vを含有する点鼻薬が
包含される。
と一般に同様の製剤を包含する。調剤のとき、このよう
な製剤は鼻腔内に留まることができるよう10から200ミ
クロンの範囲の粒径をもつことが望ましく、そしてこれ
は適宜適当な粒径の粒子を用いるか、適当な弁を選択す
るかにより達成できる。他の適当な製剤には、鼻まで近
づけて保持した容器から鼻道を通つて迅速に吸入するこ
とにより投与できるように20から500ミクロンの範囲内
の粒径をもつ粗粉、および水性または油性溶液または懸
濁液中ナフトキノン0.2から５％w/vを含有する点鼻薬が
包含される。
前記担体成分に加えて、前述した種々な投与経路に向
けられる医薬品製剤は、適宜１種以上の担体成分、例え
ば希釈剤，緩衝剤，フレーバ剤，結合剤，界面活性剤，
シツクー，潤潤剤，防腐剤（酸化防止剤を含めて）な
ど、および製剤を意図する受薬者の血液と等張にする目
的で含める物質を更に含有しうることは明らかである。
けられる医薬品製剤は、適宜１種以上の担体成分、例え
ば希釈剤，緩衝剤，フレーバ剤，結合剤，界面活性剤，
シツクー，潤潤剤，防腐剤（酸化防止剤を含めて）な
ど、および製剤を意図する受薬者の血液と等張にする目
的で含める物質を更に含有しうることは明らかである。
前に掲げた引用文献のうち式（II）の化合物を鼻また
は肺経路で投与するという請求を含むもの、あるいは前
記化合物がもしこのような方法で投与したならば該文献
に教示された症状の治療に有効であろうとする示唆を含
むものはなく、同様に前記開示は鼻または肺経路による
投与に適した製剤についての記述も含まない。
は肺経路で投与するという請求を含むもの、あるいは前
記化合物がもしこのような方法で投与したならば該文献
に教示された症状の治療に有効であろうとする示唆を含
むものはなく、同様に前記開示は鼻または肺経路による
投与に適した製剤についての記述も含まない。
鼻または肺経路による投与に合うようにつくられた式
（II）の化合物の医薬品製剤は、新規製剤に相当すると
考えられ、従つて本発明の更に一つの特徴をなす。
（II）の化合物の医薬品製剤は、新規製剤に相当すると
考えられ、従つて本発明の更に一つの特徴をなす。
式（VI）の新規化合物はまたマラリアの治療および
（または）予防に使用するように前記方法で処方でき、
このような製剤も本発明の更に一つの面を構成する。
（または）予防に使用するように前記方法で処方でき、
このような製剤も本発明の更に一つの面を構成する。
前記ナフトキノンは他の治療剤、例えば抗癌剤、例え
ばインターフエロン、例えばアルフアーインターフエロ
ン、抗ウイルス剤、例えばアジドチミジン（AZT,ジドブ
ジン）、免疫刺激剤、および免疫拡張剤を含めて免疫弱
体化患者の治療に使われる薬剤と組み合わせて、あるい
は同時に本発明に従つて使用できる。ナフトキノンは４
−ピリジノール化合物（欧州特許第123,239号明細書記
載）、例えば3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルピリジノー
ル（メチクロルピンドール）と組み合わせて投与するこ
ともできる。
ばインターフエロン、例えばアルフアーインターフエロ
ン、抗ウイルス剤、例えばアジドチミジン（AZT,ジドブ
ジン）、免疫刺激剤、および免疫拡張剤を含めて免疫弱
体化患者の治療に使われる薬剤と組み合わせて、あるい
は同時に本発明に従つて使用できる。ナフトキノンは４
−ピリジノール化合物（欧州特許第123,239号明細書記
載）、例えば3,5−ジクロロ−2,6−ジメチルピリジノー
ル（メチクロルピンドール）と組み合わせて投与するこ
ともできる。
下記の例は就中、本発明の次の諸点：P.carinii 感染症の治療および予防に対するナフトキノ
ンの使用、 新規医薬品製剤、 式（VI）の新規化合物、 を説明するものであるが、これら例に制限されることは
ない。
ンの使用、 新規医薬品製剤、 式（VI）の新規化合物、 を説明するものであるが、これら例に制限されることは
ない。
例１ 化合物（Ｖ）の製造 ２−［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘ
キシル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン （イ） ４−（４−クロロフエニル）シクロヘキサン−
１−カルボン酸 塩化アセチル（30g）と微粉化塩化アルミニウム（60
g）とを二硫化炭素（120ml）中で一緒にかきまぜ、次に
CO2/オキシトール浴中で−50℃に冷却した。前以て−50
℃に冷却したシクロヘキセン（30g）を10分間で滴下
し、この間反応混合物の温度を−20℃以下に保つた。混
合物を−50℃で更に60分かきまぜ、次に溶媒をデカンテ
ーシヨンしてガム状オレンジ色の複合体を残した。混合
物が室温まで温まるにつれ少量のクロロベンゼンを加
え、次に残りのクロロベンゼン（計300ml）を加えた。
このようにして得られた溶液をかきまぜながら40℃で３
時間加熱し、氷と濃塩酸との混合物上に注ぎ、有機層を
分離し、2M塩酸、2M水酸化ナトリウム、および水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生
成物真空で蒸留し、140〜154℃（0.1mmHg）で沸騰する
留分を集め、同体積の石油エーテル（40−60）で希釈し
た。これを−６℃に冷却し、連続した窒素ガス流を通
じ、分離した無色結晶を採取した。
キシル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン （イ） ４−（４−クロロフエニル）シクロヘキサン−
１−カルボン酸 塩化アセチル（30g）と微粉化塩化アルミニウム（60
g）とを二硫化炭素（120ml）中で一緒にかきまぜ、次に
CO2/オキシトール浴中で−50℃に冷却した。前以て−50
℃に冷却したシクロヘキセン（30g）を10分間で滴下
し、この間反応混合物の温度を−20℃以下に保つた。混
合物を−50℃で更に60分かきまぜ、次に溶媒をデカンテ
ーシヨンしてガム状オレンジ色の複合体を残した。混合
物が室温まで温まるにつれ少量のクロロベンゼンを加
え、次に残りのクロロベンゼン（計300ml）を加えた。
このようにして得られた溶液をかきまぜながら40℃で３
時間加熱し、氷と濃塩酸との混合物上に注ぎ、有機層を
分離し、2M塩酸、2M水酸化ナトリウム、および水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生
成物真空で蒸留し、140〜154℃（0.1mmHg）で沸騰する
留分を集め、同体積の石油エーテル（40−60）で希釈し
た。これを−６℃に冷却し、連続した窒素ガス流を通
じ、分離した無色結晶を採取した。
水酸化ナトリウム（6.2g）の水（42ml）中の溶液に０
℃で臭素（2.8ml）を加えた。上で得た置換ヘキサヒド
ロアセトフエノン（3.1g）をジオキサン（15ml）に溶か
し、次に反応混合物を20℃以下に保ちつつこの冷次亜臭
素酸塩溶液を加えた。反応混合物を室温で６時間かきま
ぜてから一晩放置した。メタ重亜硫酸ナトリウムを加え
て過剰の次亜臭素酸塩を分解し、混合物を冷却し、次に
酸性にして無色の固体を得た。固体を濾別し、水洗し、
乾燥し、エタノールから再結晶して４−（４−クロロフ
エニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、融点254〜2
56℃を得た。
℃で臭素（2.8ml）を加えた。上で得た置換ヘキサヒド
ロアセトフエノン（3.1g）をジオキサン（15ml）に溶か
し、次に反応混合物を20℃以下に保ちつつこの冷次亜臭
素酸塩溶液を加えた。反応混合物を室温で６時間かきま
ぜてから一晩放置した。メタ重亜硫酸ナトリウムを加え
て過剰の次亜臭素酸塩を分解し、混合物を冷却し、次に
酸性にして無色の固体を得た。固体を濾別し、水洗し、
乾燥し、エタノールから再結晶して４−（４−クロロフ
エニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、融点254〜2
56℃を得た。
（ロ） ２−［４−（４−クロロフエニル）シクロヘキ
シル］−３−クロロ−1,4−ナフトキノン ２−クロロ−1,4−ナフトキノン（3.95g0.02モル）、
４−（４−クロロフエニル（シクロヘキサン−１−カル
ボン酸（4.9g,0.02モル）および硝酸銀粉末（1.05g,0.0
062モル）をアセトニトリル40ml中で激しくかきまぜな
がら還流加熱した。水50ml過硫酸アンモニウム（12.0g,
0.0525モル）の溶液を１時間にわたり滴加した。混合物
を３時間還流してから30分間氷冷し、その後濾過し、残
留粘着性固体を沸騰クロロホルムで２回抽出して無機物
質を除いた。クロロホルムを蒸発させて除き黄褐色固体
（約2.7g）を得た。これを40mlの沸騰アセトニトリルに
溶かし、少量の不溶物質を濾別した。冷却すると、表題
化合物が黄色結晶（550mg）、融点172〜175℃として分
離した。
シル］−３−クロロ−1,4−ナフトキノン ２−クロロ−1,4−ナフトキノン（3.95g0.02モル）、
４−（４−クロロフエニル（シクロヘキサン−１−カル
ボン酸（4.9g,0.02モル）および硝酸銀粉末（1.05g,0.0
062モル）をアセトニトリル40ml中で激しくかきまぜな
がら還流加熱した。水50ml過硫酸アンモニウム（12.0g,
0.0525モル）の溶液を１時間にわたり滴加した。混合物
を３時間還流してから30分間氷冷し、その後濾過し、残
留粘着性固体を沸騰クロロホルムで２回抽出して無機物
質を除いた。クロロホルムを蒸発させて除き黄褐色固体
（約2.7g）を得た。これを40mlの沸騰アセトニトリルに
溶かし、少量の不溶物質を濾別した。冷却すると、表題
化合物が黄色結晶（550mg）、融点172〜175℃として分
離した。
NMR,δＨ（d6−DMSO）8.05（2H,mult.,β−naphth）,
7.85（2H,mult.,α−naphth）,7.30（4H,s.,PhH）,3.30
（1H,br.t.,CH）,2.67（1H,br.t.,CH）,1.2−2.4（8H,m
ult.,4xCH2）。
7.85（2H,mult.,α−naphth）,7.30（4H,s.,PhH）,3.30
（1H,br.t.,CH）,2.67（1H,br.t.,CH）,1.2−2.4（8H,m
ult.,4xCH2）。
（ハ） ２−［４−（４−クロロフエニル）シクロヘキ
シル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン 段階（ロ）の生成物を10mlの沸騰メタノールに懸濁さ
せ、水5.5ml中水酸化カリウム0.55gを15分にわたり滴加
した。暗赤色溶液を生ずるまで（約６時間後）混合物を
還流し、次に濃塩酸2mlを注意深く滴加した。混合物を
冷却し、濾過し、固体残留物を水でよく洗浄した。水洗
液を再び酸性にし、濾過した。合わせた固体残留物（50
0mg）、融点200〜209℃をアセトニトリルから再結晶
し、表題生成物をtrans異性体（300mg）、融点216〜219
℃として得た。
シル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン 段階（ロ）の生成物を10mlの沸騰メタノールに懸濁さ
せ、水5.5ml中水酸化カリウム0.55gを15分にわたり滴加
した。暗赤色溶液を生ずるまで（約６時間後）混合物を
還流し、次に濃塩酸2mlを注意深く滴加した。混合物を
冷却し、濾過し、固体残留物を水でよく洗浄した。水洗
液を再び酸性にし、濾過した。合わせた固体残留物（50
0mg）、融点200〜209℃をアセトニトリルから再結晶
し、表題生成物をtrans異性体（300mg）、融点216〜219
℃として得た。
例２ ２−メトキシ−３−［trans−４−（４−クロロフエ
ニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン ナトリウム（0.3g,0.013モル）をメタノール20mlに溶
かし、例１（ロ）の化合物（1.5g,0.004モル）を加え
た。混合物を４時間加温還流し、次に減圧下で蒸発させ
た。残つた暗赤色固体を水とクロロホルムの間に分配し
た。クロロホルム層を氷冷した希水酸化ナトリウムで、
次に水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させることにより黄
色固体（900mg）を得た。これをアセトニトリルから再
結晶して不純生成物（800mg）、融点117〜120゜を得、
このものを更にエタノールから再結晶して表題化合物
（600mg），融点120〜122゜を得た。
ニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン ナトリウム（0.3g,0.013モル）をメタノール20mlに溶
かし、例１（ロ）の化合物（1.5g,0.004モル）を加え
た。混合物を４時間加温還流し、次に減圧下で蒸発させ
た。残つた暗赤色固体を水とクロロホルムの間に分配し
た。クロロホルム層を氷冷した希水酸化ナトリウムで、
次に水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させることにより黄
色固体（900mg）を得た。これをアセトニトリルから再
結晶して不純生成物（800mg）、融点117〜120゜を得、
このものを更にエタノールから再結晶して表題化合物
（600mg），融点120〜122゜を得た。
NMR,δＨ（d6−DMSO）8.0（2H,mult.,β−naphth）,
7.85（2H,mult.,α−naphth）,7.35（4H,s.,PhH）,4.0
（3H,s,OMe）,3.1（1H,br.t.,CH）,2.6（1H,br.t.,C
H）,1.5−2.2（8H,m,4xCH2）。
7.85（2H,mult.,α−naphth）,7.35（4H,s.,PhH）,4.0
（3H,s,OMe）,3.1（1H,br.t.,CH）,2.6（1H,br.t.,C
H）,1.5−2.2（8H,m,4xCH2）。
例３ ２−アミノ−３−［trans−４−（４−クロロフエニ
ル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン （イ） ２−アジド−３−［trans−４−（４−クロロ
フエニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン アジ化ナトリウム（0.42g,0.006モル）の水6ml中の溶
液を、エタノール15ml中例１（ロ）の化合物（1.1g,0.0
03モル）の懸濁液へ加えた。混合物をかきまぜながら加
熱還流させ、更に15mlのエタノールと6mlの水を加え
た。還流下で加熱を４時間続け、続いて冷蔵庫中で１時
間冷却した。生じた黄色結晶を濾別し、水およびエタノ
ールで洗浄し、不純な表題化合物（0.9g），融点130〜1
35゜を得た。この物質はそれ以上精製せずに次の段階で
使用した。
ル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン （イ） ２−アジド−３−［trans−４−（４−クロロ
フエニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン アジ化ナトリウム（0.42g,0.006モル）の水6ml中の溶
液を、エタノール15ml中例１（ロ）の化合物（1.1g,0.0
03モル）の懸濁液へ加えた。混合物をかきまぜながら加
熱還流させ、更に15mlのエタノールと6mlの水を加え
た。還流下で加熱を４時間続け、続いて冷蔵庫中で１時
間冷却した。生じた黄色結晶を濾別し、水およびエタノ
ールで洗浄し、不純な表題化合物（0.9g），融点130〜1
35゜を得た。この物質はそれ以上精製せずに次の段階で
使用した。
（ロ） ２−アミノ−３−［trans−４−（４−クロロ
フエニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン 段階（イ）の不純な生成物（0.9g）を乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）に溶かし、THF中水素化アルミニウムリ
チウム（2.0g）の懸濁液へ滴加した。混合物を室温で１
時間かきまぜ、次に2.0mlの水を注意しながら滴加し
た。混合物中に１時間空気流を通し、次に水6ml中水酸
化ナトリウム0.7gを加えた。混合物を濾過し、THFで洗
浄した。濾過を蒸発乾固して無定形オレンジ色の物質を
得、これをSVMとすりまぜるとオレンジ色の結晶が生じ
た。これらを濾別し、SVMでよく洗い、乾燥することに
より第一の生成物（200mg），融点210〜215゜を得た。
この反応を繰り返し、更に生成物（300mg），融点200〜
210゜を得た。二つの生成物を合わせ、クロロホルムで
溶離するクロマトグラフイーにかけ、表題化合物（350m
g），融点212〜215゜を得た。
フエニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン 段階（イ）の不純な生成物（0.9g）を乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）に溶かし、THF中水素化アルミニウムリ
チウム（2.0g）の懸濁液へ滴加した。混合物を室温で１
時間かきまぜ、次に2.0mlの水を注意しながら滴加し
た。混合物中に１時間空気流を通し、次に水6ml中水酸
化ナトリウム0.7gを加えた。混合物を濾過し、THFで洗
浄した。濾過を蒸発乾固して無定形オレンジ色の物質を
得、これをSVMとすりまぜるとオレンジ色の結晶が生じ
た。これらを濾別し、SVMでよく洗い、乾燥することに
より第一の生成物（200mg），融点210〜215゜を得た。
この反応を繰り返し、更に生成物（300mg），融点200〜
210゜を得た。二つの生成物を合わせ、クロロホルムで
溶離するクロマトグラフイーにかけ、表題化合物（350m
g），融点212〜215゜を得た。
NMR,δＨ（d6−DMSO）8.0（2H,mult.,naphth）,7.8
（2H,mult.,naphth）,7.35（4H,p.,PhH）,6.7（2H,s,NH
2）,2.6−3.0（2H,mult.,CH）,1.5−2.4（8H,mult.,C
H2）。
（2H,mult.,naphth）,7.35（4H,p.,PhH）,6.7（2H,s,NH
2）,2.6−3.0（2H,mult.,CH）,1.5−2.4（8H,mult.,C
H2）。
例４ ２−［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキ
シル］−３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−1,4
−ナフトキノン塩酸塩 ナトリウム（0.10g,4.5ミリモル）を３−ジメチルア
ミノ−プロパン−１−オール（1.55g,5当量）に溶か
し、冷却し、例１（ロ）の化合物（1.15g,3ミリモル）
を加えた。混合物を室温で１時間かきまぜ、その後酢酸
（1ml）を加え、混合物をトルエン（30ml）で希釈し
た。溶液を水（４×20ml）で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、真空で蒸着させて紫色の半固体を得た。これをア
セトンにとり、紫溶液がオレンジ色に変わるまで、ジエ
チルエーテルと塩酸との混合物を加えた。溶液を真空で
蒸発乾固し、トルエンで数回洗浄して黄／ベージユ色の
固体を得、これをメタノール／トルエン（1:99）から再
結晶することにより表題化合物を黄／緑結晶性固体（0.
92g），融点191〜194゜、として得た。
シル］−３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−1,4
−ナフトキノン塩酸塩 ナトリウム（0.10g,4.5ミリモル）を３−ジメチルア
ミノ−プロパン−１−オール（1.55g,5当量）に溶か
し、冷却し、例１（ロ）の化合物（1.15g,3ミリモル）
を加えた。混合物を室温で１時間かきまぜ、その後酢酸
（1ml）を加え、混合物をトルエン（30ml）で希釈し
た。溶液を水（４×20ml）で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、真空で蒸着させて紫色の半固体を得た。これをア
セトンにとり、紫溶液がオレンジ色に変わるまで、ジエ
チルエーテルと塩酸との混合物を加えた。溶液を真空で
蒸発乾固し、トルエンで数回洗浄して黄／ベージユ色の
固体を得、これをメタノール／トルエン（1:99）から再
結晶することにより表題化合物を黄／緑結晶性固体（0.
92g），融点191〜194゜、として得た。
NMR,δＨ（CDCl3）8.06（2H,mult.,β−naphth）,7.7
4（2H,mult.,α−naphth）,7.25（4H,mult.,PhH）,4.28
（2H,t.,OCH2）,3.48（2H,t.,NCH2）,2.95（6H,s.,2xM
e）,3.17（1H,br.t.,CH）,2.67（1H,br.t.,CH）,2.54
（2H,mult.,CH2）1.4−2.3（8H,mult.,4xCH2）。
4（2H,mult.,α−naphth）,7.25（4H,mult.,PhH）,4.28
（2H,t.,OCH2）,3.48（2H,t.,NCH2）,2.95（6H,s.,2xM
e）,3.17（1H,br.t.,CH）,2.67（1H,br.t.,CH）,2.54
（2H,mult.,CH2）1.4−2.3（8H,mult.,4xCH2）。
例５ ２−アセトキシ−３−［trans−４−（４−クロロフエ
ニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン 例１（ハ）の化合物（1.5g,0.004モル）を無水酢酸
（3ml）に懸濁し、数滴の濃硫酸を激しくかきまぜなが
ら加えた。次に、更に無水酢酸（3ml）を加え、混合物
を30分かきまぜ、次に水15ml中に注ぐと激しい反応を起
した。生じた混合物を氷冷し、濾過して淡黄色結晶を
得、このものを水洗し、乾燥して不純生成物（1.6g），
融点149〜152゜を得た。これをSVM100mlから再結晶し表
題化合物（1.3g），融点158〜160゜を得た。
ニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフトキノン 例１（ハ）の化合物（1.5g,0.004モル）を無水酢酸
（3ml）に懸濁し、数滴の濃硫酸を激しくかきまぜなが
ら加えた。次に、更に無水酢酸（3ml）を加え、混合物
を30分かきまぜ、次に水15ml中に注ぐと激しい反応を起
した。生じた混合物を氷冷し、濾過して淡黄色結晶を
得、このものを水洗し、乾燥して不純生成物（1.6g），
融点149〜152゜を得た。これをSVM100mlから再結晶し表
題化合物（1.3g），融点158〜160゜を得た。
NMR,δＨ（d6−DMSO）8.1（2H,m,β−naphth）,7.9
（2H,m,α−naphth）,7.35（4H,s,PhH）,3.1（1H,br.
t.,CH）,2.6（1H,br.t.,CH）,2.5（3H,s,COMe）,1.5−
2.0（8H,m,CH2）。
（2H,m,α−naphth）,7.35（4H,s,PhH）,3.1（1H,br.
t.,CH）,2.6（1H,br.t.,CH）,2.5（3H,s,COMe）,1.5−
2.0（8H,m,CH2）。
例６ ２−エトキシカルボニルオキシ−３−［trans−４−
（４−クロロフエニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフ
トキノン 例１（ハ）の化合物（1.1g,0.003モル）およびピリジ
ン（0.24g,0.003モル）をトルエン5ml中でかきまぜ、水
浴で冷却しながらクロロギ酸エチル4mlを15分にわたり
滴加した。混合物を更に30分かきまぜ、次に酢酸エチル
と水との混合物に注入した。有機層を分離し、乾燥し、
蒸発させて黄色固体を得、このものをクロロホルム／石
油エーテルから再結晶して不純生成物（850mg），融点1
45〜149゜を得た。この物質をクロロホルムに溶かし、
氷冷した0.1N水酸化ナトリウムで数回、次に水で洗浄し
た。有機層を乾燥し、蒸発させて生成物（450mg），融
点147〜９゜を得た。この反応を同じ規模で繰り返し、
その生成物を上記物質と合わせ、次にクロロホルム／石
油エーテルから再結晶して表題化合物（1.3g），融点15
3〜155゜を得た。
（４−クロロフエニル）シクロヘキシル］−1,4−ナフ
トキノン 例１（ハ）の化合物（1.1g,0.003モル）およびピリジ
ン（0.24g,0.003モル）をトルエン5ml中でかきまぜ、水
浴で冷却しながらクロロギ酸エチル4mlを15分にわたり
滴加した。混合物を更に30分かきまぜ、次に酢酸エチル
と水との混合物に注入した。有機層を分離し、乾燥し、
蒸発させて黄色固体を得、このものをクロロホルム／石
油エーテルから再結晶して不純生成物（850mg），融点1
45〜149゜を得た。この物質をクロロホルムに溶かし、
氷冷した0.1N水酸化ナトリウムで数回、次に水で洗浄し
た。有機層を乾燥し、蒸発させて生成物（450mg），融
点147〜９゜を得た。この反応を同じ規模で繰り返し、
その生成物を上記物質と合わせ、次にクロロホルム／石
油エーテルから再結晶して表題化合物（1.3g），融点15
3〜155゜を得た。
NMR,δＨ（d6−DMSO）8.1（2H,m.,β−naphth）,7.9
（2H,m,α−naphth）,7.4（4H,s,PhH）,4.3（2H,q,OC
H2）,3.1（1H,br.t.,CH）,2.6（1H,,br.t.,CH）,1.5−
2.0（8H,m,CH2）,1.4（3H,t.,Me）。
（2H,m,α−naphth）,7.4（4H,s,PhH）,4.3（2H,q,OC
H2）,3.1（1H,br.t.,CH）,2.6（1H,,br.t.,CH）,1.5−
2.0（8H,m,CH2）,1.4（3H,t.,Me）。
例７ ２−［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキ
シル］−３−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシ）
−1,4−ナフトキノン 乾燥ピリジン（0.44g,1当量）を含む乾燥トルエン（5
0ml）中例１（ハ）の化合物 （2.0g,5.4ミリモル）を室温付近でかきまぜた。乾燥ト
ルエン（25ml）中塩化４−ジメチルアミノベンゾイル
（1g,1当量）を15分にわたり滴加した。混合物を室温付
近で１時間かきまぜ、10時間還流加熱し、38時間放置
し、次に更に７時間還流した。次に混合物を冷却し、
水，重炭酸ナトリウム溶液，そして再び水で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、真空で蒸発させて黄色固体を得、これ
をエタノールから再結晶して表題化合物（1.25g）融点1
17〜121゜（113゜以上で収縮）、を得た。
シル］−３−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキシ）
−1,4−ナフトキノン 乾燥ピリジン（0.44g,1当量）を含む乾燥トルエン（5
0ml）中例１（ハ）の化合物 （2.0g,5.4ミリモル）を室温付近でかきまぜた。乾燥ト
ルエン（25ml）中塩化４−ジメチルアミノベンゾイル
（1g,1当量）を15分にわたり滴加した。混合物を室温付
近で１時間かきまぜ、10時間還流加熱し、38時間放置
し、次に更に７時間還流した。次に混合物を冷却し、
水，重炭酸ナトリウム溶液，そして再び水で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、真空で蒸発させて黄色固体を得、これ
をエタノールから再結晶して表題化合物（1.25g）融点1
17〜121゜（113゜以上で収縮）、を得た。
NMR,δＨ（CDCl3）8.1,6.75（4H,mult.,β−naphth＋
α−Me2N−Ph）,7.72（2H,mult.,α−naphth）,7.18（4
H,mult.,PhH）,6.72（2H,d,β−Me2N−Ph）,3.18（1H,b
r.t.,CH）,3.14（6H,s.,2xMe）,2.52（1H,br.t.,CH）,
1.4−2.2（8H,mult.,4xCH2）。
α−Me2N−Ph）,7.72（2H,mult.,α−naphth）,7.18（4
H,mult.,PhH）,6.72（2H,d,β−Me2N−Ph）,3.18（1H,b
r.t.,CH）,3.14（6H,s.,2xMe）,2.52（1H,br.t.,CH）,
1.4−2.2（8H,mult.,4xCH2）。
例８ ２−［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキ
シル］−1,3,4−トリアセトキシナフタレン 例１（ハ）の化合物（1.0g）および亜鉛末（1.0g）を
無水酢酸（6ml）中１滴のTEAと共に室温で24時間かきま
ぜた。反応混合物を濾過し、水（50ml）に加え、１時間
かきまぜた。生じた白色沈殿を濾過し、水洗し（４×20
ml）、乾燥して表題化合物（0.4g），融点177〜179゜を
得た。
シル］−1,3,4−トリアセトキシナフタレン 例１（ハ）の化合物（1.0g）および亜鉛末（1.0g）を
無水酢酸（6ml）中１滴のTEAと共に室温で24時間かきま
ぜた。反応混合物を濾過し、水（50ml）に加え、１時間
かきまぜた。生じた白色沈殿を濾過し、水洗し（４×20
ml）、乾燥して表題化合物（0.4g），融点177〜179゜を
得た。
NMR,δＨ（d6−DMSO）7.87（2H,mult.,β−naphth）,
7.63（2H,mult.,α−naphth）,7.35（4H,s.,Ph.H）,2.9
5（1H,br.t.,CH）,2.64（1H,br.t.,CH）,2.62（3H,s.,O
Ac）,2.49（3H,s.OAc）,1.4−2.3（8H,mult.,4xCH2）。
7.63（2H,mult.,α−naphth）,7.35（4H,s.,Ph.H）,2.9
5（1H,br.t.,CH）,2.64（1H,br.t.,CH）,2.62（3H,s.,O
Ac）,2.49（3H,s.OAc）,1.4−2.3（8H,mult.,4xCH2）。
例９ 下記の例は本発明に従つて使用できる通常の医薬品製
剤を説明する。
剤を説明する。
A.注射用溶液 下記成分： 例１の化合物 9.5重量部 ジメチルスルホキシド 19.0重量部 ソルビタンモノオレエート 4.5重量部 とうもろこし油 67.0重量部 100.0 を混合することにより筋肉注射用溶液を調製できる。
B.注射用溶液 例１の化合物 ５重量部 Ｎ−メチル−ピロリドン 48.5重量部 Tween 80 ２重量部 Span 80 4.7重量部 Miglyol 812 40重量部 100.0 C.錠 剤 例１の化合物 25.0mg 乳糖（英国薬局方） 48.5mg ミクロクリスタリンセルロース 10.0mg （英国薬局方）（「Avicel pH101」） 低置換度ヒドロキシプロピル； 10.0mg セルロース英国薬局方（「LHPC LH−11」） グリコース酸デンプンナトリウム 3.0mg （英国薬局方）（「Explotab」） ポビドン（英国薬局方）（「K30」） 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg （英国薬局方） 100.0mg D.経口用懸濁系 例１の化合物 50mg Avicel RC 591 75mg シヨ糖シロツプ 3.5ml メチルヒドロキシベンゾエート 5mg 着 色 料 0.01％ w/v チエリーフレーバ剤 0.1％ v/v Tween 80 0.2％ v/v 水 5mlとする量 E.注射用懸濁液 例１の化合物 100mg ポリビニルピロリドン（PVP） 170mg Tween 80 0.2％ v/v メチルヒドロキシベンゾエート 0.1％ w/v 注射用水 3mlとする量 F.カプセル 例１の化合物 100mg デンプン1500 150mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 硬質ゼラチンカプセルに詰める 例10 下記の例は本発明による新規医薬品製剤を説明する。
A.噴霧療法用懸濁液 （イ） 例１の化合物無菌 1.0mg 注射用水 10.0mlとする量 ナフトキノンを滅菌容器内で前以て滅菌した注射用の
水に分散させる。無菌条件下で無菌ガラスアンプル、10
ml/アンプルに詰め、ガラスを融封して各アンプルをシ
ールする。
水に分散させる。無菌条件下で無菌ガラスアンプル、10
ml/アンプルに詰め、ガラスを融封して各アンプルをシ
ールする。
（ロ） 下記懸濁系を調製した： 例１の化合物（微粉化） 1.0g ポリソルベート20 0.1％ w/v 注射用水 10mlとする量 ポリソルベート20を注射用の水に分散し、続いて例１
の化合物を分散させた。この懸濁系を無菌条件下で無菌
のガラスアンプル（10ml/アンプル）に詰め、ガラスを
融封してアンプルをシールした。
の化合物を分散させた。この懸濁系を無菌条件下で無菌
のガラスアンプル（10ml/アンプル）に詰め、ガラスを
融封してアンプルをシールした。
B.エーロゾル製剤 （イ） 例１の化合物（微粉化） 1.0mg エーロゾル推進剤 5.0mlとする量 微粉化ナフトキノンをエーロゾル推進剤中に懸濁させ
る。この懸濁系を前以てつくつたエーロゾル小缶に加圧
下で弁口金を通して詰める（5ml/缶）。
る。この懸濁系を前以てつくつたエーロゾル小缶に加圧
下で弁口金を通して詰める（5ml/缶）。
（ロ） 例１の化合物（微粉化） 1.0mg Arlacel 85 0.1％ w/v エーロゾル推進剤 5mlとする量 Arlacel 85をエーロゾル推進剤中に分散し、次に例１
の化合物を加える。この懸濁系を前以てつくつたエーロ
ゾル小缶中に圧力下で弁口金を通して詰める（5ml/
缶）。
の化合物を加える。この懸濁系を前以てつくつたエーロ
ゾル小缶中に圧力下で弁口金を通して詰める（5ml/
缶）。
C.吸入用パウダー 例１の化合物（微粉化） 1.0mg 乳 糖 29.0mg 微粉化ナフトキノンを乳糖とすりまぜて混合する。得
られた粉末配合物を硬質ゼラチンカプセル殻に詰める
（30mg/カプセル）。
られた粉末配合物を硬質ゼラチンカプセル殻に詰める
（30mg/カプセル）。
D.点 鼻 薬 例１の化合物 100.0mg メチルヒドロキシベンゾエート 10.0mg 注射用水 10.0mlとする量 ナフトキノンとメチルヒドロキシベンゾエートを注射
用の水に分散させる。この懸濁系を適当な滴下びんに詰
め（10ml/びん）、滴下ノズルとびんのふたをしつかり
取り付けることにより閉じる。
用の水に分散させる。この懸濁系を適当な滴下びんに詰
め（10ml/びん）、滴下ノズルとびんのふたをしつかり
取り付けることにより閉じる。
生物学的試験結果 例11 Pneumocystis cariniiに対する活性 試験化合物： A:2−［trans−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキ
シル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン B:2−［cis−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシ
ル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン C:2−［４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシル］
−３−クロロ−1,4−ナフトキノン D:2−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロ
キシ−1,4−ナフトキノン E:2−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３−
ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン （イ） 予 防 10匹のラツトの群をデキサメタソンで処理して潜伏性
Pneumocystis carinii感染症を起こさせた。またテト
ラサイクリンを投与して細菌感染から保護した。試験化
合物Ａをデキサメタソン処置の４日目から100mg/kg/日
の用量で胃管により投与した。ラツトの二つの対称群は
デキサメタソンとテトラサイクソンだけで処置した。更
にもう一つのラツト群には試験化合物の代りにコトリム
オキサゾール（トリメトプリム＋スルフアメトキサゾー
ル,50＋250mg/kg/日，経口）を与えた。
シル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン B:2−［cis−４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシ
ル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン C:2−［４−（４−クロロフエニル）シクロヘキシル］
−３−クロロ−1,4−ナフトキノン D:2−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロ
キシ−1,4−ナフトキノン E:2−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３−
ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン （イ） 予 防 10匹のラツトの群をデキサメタソンで処理して潜伏性
Pneumocystis carinii感染症を起こさせた。またテト
ラサイクリンを投与して細菌感染から保護した。試験化
合物Ａをデキサメタソン処置の４日目から100mg/kg/日
の用量で胃管により投与した。ラツトの二つの対称群は
デキサメタソンとテトラサイクソンだけで処置した。更
にもう一つのラツト群には試験化合物の代りにコトリム
オキサゾール（トリメトプリム＋スルフアメトキサゾー
ル,50＋250mg/kg/日，経口）を与えた。
試験期間の終りに、動物を殺し、解剖した。肺を取り
出し、右肺を二分した。顕微鏡スライド上に押し付け、
トルイジン青で染色した。肺の半分はホルマリンに入
れ、パラフインブロツクで処理し、切片とし、Gomoriメ
タナミン硝酸銀法で染色した。
出し、右肺を二分した。顕微鏡スライド上に押し付け、
トルイジン青で染色した。肺の半分はホルマリンに入
れ、パラフインブロツクで処理し、切片とし、Gomoriメ
タナミン硝酸銀法で染色した。
解剖後、P.carinii肺炎の程度を次のような符号で採
点した：即ち、もし生物が見られなければなし；もし25
の高倍率視野（h.p.f）当り１未満でP.carinii嚢胞がま
ばらに分布して見られれば１＋；もし10から25のh.p.f.
の正常な肺によりP.carinii肺炎の病巣域が囲まれてい
れば２＋；また殆どすべてのh.p.f.s.に肺が広汎に生物
を含んでいれば３＋。
点した：即ち、もし生物が見られなければなし；もし25
の高倍率視野（h.p.f）当り１未満でP.carinii嚢胞がま
ばらに分布して見られれば１＋；もし10から25のh.p.f.
の正常な肺によりP.carinii肺炎の病巣域が囲まれてい
れば２＋；また殆どすべてのh.p.f.s.に肺が広汎に生物
を含んでいれば３＋。
（ロ） 予 防 前記と同じ一般法を用いて更に一連の試験を行なつ
た。試験化合物Ａは種々な用量レベルで胃管により、ま
た餌に入れて投与した。
た。試験化合物Ａは種々な用量レベルで胃管により、ま
た餌に入れて投与した。
結果を表２に示す。
（ハ） 治 療 10匹のラツトからなる群を、前記実験（イ）記載のよ
うして、デキサメタソンおよびテトラサイクリンで４〜
６週間処置した。ラツトの三つの群は免疫抑制の４週間
後（Pneumocystis carinii肺炎（PCP）が現われたと
き）に試験化合物Ａによる治療を開始した。平行した実
験でもう一群のラツトは、PCP感染症が進んだ段階にあ
るとき、即ち免疫抑制の６週間後に試験化合物Ａで治療
した。結果を表３に示す。
うして、デキサメタソンおよびテトラサイクリンで４〜
６週間処置した。ラツトの三つの群は免疫抑制の４週間
後（Pneumocystis carinii肺炎（PCP）が現われたと
き）に試験化合物Ａによる治療を開始した。平行した実
験でもう一群のラツトは、PCP感染症が進んだ段階にあ
るとき、即ち免疫抑制の６週間後に試験化合物Ａで治療
した。結果を表３に示す。
（ニ） 治 療 15匹のラツトからなる群を、前記実験（イ）記載のよ
うにしてデキサメタソンおよびテトラサイクリンで４週
間処置した。試験化合物（Ａ）〜（Ｅ）を、５週目の始
まりから７週目の終りまで胃管により経口投与した。
うにしてデキサメタソンおよびテトラサイクリンで４週
間処置した。試験化合物（Ａ）〜（Ｅ）を、５週目の始
まりから７週目の終りまで胃管により経口投与した。
各試験化合物と平行して、対照として１群のラツトに
セラコールを投与した。結果を表４に示す。
セラコールを投与した。結果を表４に示す。
例12 化合物（VI）の抗マラリア活性 試験法 容器内のPlasmodium Falciparumに対する活性 試験法はDesjardins等,Antimicrob,Agents and Chemo
therapy,1979,16,710〜718により記述された方法の変法
である。化合物をエタノールに4.8×10-3M濃度で溶か
し、１×10-4Mまで希釈した。この薬物溶液はミクロ滴
定板でRPMI1640培地＋10％ヒト血漿を用いて連続的に希
釈した。前記生物の寄生した新鮮赤血球をRPMI1640培地
＋10％ヒト血漿中Ｇ−3H−ヒポキサンチンと共に加え、
培養を48時間インキユベーシヨンした。次に培養を採取
し、粒子分をガラス繊維濾紙上に集め、多量の水で洗浄
した。濾紙を乾燥し、シンチレーシヨンカウンターを用
いて放射能を測定した。感染未処置および未感染未処置
培養を対照として含めた。
therapy,1979,16,710〜718により記述された方法の変法
である。化合物をエタノールに4.8×10-3M濃度で溶か
し、１×10-4Mまで希釈した。この薬物溶液はミクロ滴
定板でRPMI1640培地＋10％ヒト血漿を用いて連続的に希
釈した。前記生物の寄生した新鮮赤血球をRPMI1640培地
＋10％ヒト血漿中Ｇ−3H−ヒポキサンチンと共に加え、
培養を48時間インキユベーシヨンした。次に培養を採取
し、粒子分をガラス繊維濾紙上に集め、多量の水で洗浄
した。濾紙を乾燥し、シンチレーシヨンカウンターを用
いて放射能を測定した。感染未処置および未感染未処置
培養を対照として含めた。
結果を表５に示す。
生体内におけるPlasmodium yoeliiに対する活性 ナフトキノンを水中0.25％（w/v）セラコール中に26
℃で16〜24時間摩砕することにより懸濁させた。その後
この懸濁液を水中0.25％（w/v）セラコールで連続希釈
した。
℃で16〜24時間摩砕することにより懸濁させた。その後
この懸濁液を水中0.25％（w/v）セラコールで連続希釈
した。
０時間で、５×106時間のP.yoelii寄生赤血球／リン
酸塩食塩水1mlの懸濁液0.1mlを尾の静脈からマウス（15
〜20g）へ静脈注射した。５匹のマウスからなる群／処
置に、0.2mlの薬物懸濁液を6,22,30,46,54,70および78
時間目に経口投与した。例４の化合物も静脈内投与し
た。尾の血液塗抹を96時間で採り、ギムザ染色し、感染
赤血球の百分率を決定し、未処置感染対照と比較した。
抑制パーセントを用量と相関させED50値を得た。結果を
表５に示す。
酸塩食塩水1mlの懸濁液0.1mlを尾の静脈からマウス（15
〜20g）へ静脈注射した。５匹のマウスからなる群／処
置に、0.2mlの薬物懸濁液を6,22,30,46,54,70および78
時間目に経口投与した。例４の化合物も静脈内投与し
た。尾の血液塗抹を96時間で採り、ギムザ染色し、感染
赤血球の百分率を決定し、未処置感染対照と比較した。
抑制パーセントを用量と相関させED50値を得た。結果を
表５に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８８１９４８０．８ (32)優先日 1988年８月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ウインストン エドワード ガッターリ ッジ イギリス国ケント，ベッケンハム，ラン グリイ コート （番地なし） ザ ウ エルカム リサーチ ラボラトリーズ気 付 (72)発明者 アラン トーマス ハドソン イギリス国ケント，ベッケンハム，ラン グリイ コート （番地なし） ザ ウ エルカム リサーチ ラボラトリーズ気 付 (56)参考文献 特開 昭59−205341（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−205316（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 50/32 C07C 69/96 C07C 225/30 C07C 229/60 C07C 323/22 C07D 295/10 A61K 31/12 A61K 31/135 A61K 31/215 A61K 31/19 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】哺乳動物におけるPneumocystis carinii感
染症の治療および／または予防用医薬品組成物におい
て、製薬上容認しうる担体とともに、活性成分として一
般式（II）： ［式中、 R3はハロ,C１〜６アルコキシ，ヒドロキシ，フェニル，
フェニル−Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニル−Ｃ
１〜６アルキルから選ばれる１個以上の置換基により任
意に置換されたＣ１〜３非芳香族炭化水素残基で、この
ような各フェニル基またはフェニル部分はＣ１〜６アル
コキシ,C１〜６アルキル,C１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６
アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロ−Ｃ１〜６アル
キル，アミノ，およびモノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキ
ル−アミノから選ばれる１個以上の基により任意に置換
され； R4はヒドロキシ，ハロゲン， 基OCOR5（式中、R5はＣ１〜10アルキル基,C３〜10シク
ロアルキル基,C１〜10アルコキシ基，あるいはフェニル
またはナフチル基であり、そしてこのような各R5基は、
例えばアミノ，モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミ
ノ，カルボキシ，またはヒドロキシにより任意に置換さ
れる）， 基OR6またはSR6（式中R6はR5について定義した通りの任
意に置換されたＣ１〜10アルキル,C３〜10シクロアルキ
ル，フェニルまたはナフチル基である），あるいは基NR
7R8（式中、R7およびR8は各々独立して水素またはＣ
１〜４アルキルを表わすか、あるいは基NR7R8は５〜７
員飽和複素環を表わし、そしてこの環は窒素，酸素また
は硫黄から選ばれる更に一つのヘテロ原子を任意に含む
ことができる） である］ で表わされるナフトキノン化合物、またはその生理学上
容認しうる塩を含有する医薬品組成物。 - 【請求項２】ナフトキノン化合物は ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキ
シ−1,4−ナフトキノン； ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−３−ヒ
ドロキシ−1,4−ナフトキノン； ２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］３
−クロロ−1,4−ナフトキノン； およびその生理学上容認しうる塩ならびにその他の生理
学的機能性誘導体であって哺乳動物またはPneumocystis
cariniiによって生体内で上記ナフトキノン化合物に変
換される生理学的機能誘導体から選ばれる、特許請求の
範囲第１項に記載の医薬品組成物。 - 【請求項３】鼻内投与に適合した特許請求の範囲第１項
または第２項に記載の医薬品組成物。 - 【請求項４】肺投与に適合した特許請求の範囲第１項ま
たは第２項に記載の医薬品組成物。 - 【請求項５】製薬上容認しうる担体とともに、２−［４
−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］３−ヒドロ
キシ−1,4−ナフトキノンあるいはその生理学上容認し
うる塩またはその他の生理学的機能性誘導体であって哺
乳動物またはPneumocystis cariniiによって生体内で該
ナフトキノン化合物に変換される生理学的機能誘導体を
有効成分として含有する、哺乳動物におけるPneumocyst
is carinii感染用の治療および／または予防用医薬品組
成物。 - 【請求項６】２−［４−（４−クロロフェニル）シクロ
ヘキシル］−３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンは、t
rans異性体、あるいはtrans異性体を少なくとも95％を
含むcisおよびtrans異性体の混合物の形にある、特許請
求の範囲第５項記載の医薬品組成物。 - 【請求項７】鼻内投与に適合した特許請求の範囲第５項
または第６項に記載の医薬品組成物。 - 【請求項８】肺投与に適合した特許請求の範囲第５項ま
たは第６項に記載の医薬品組成物。
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-
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