BG99791A

BG99791A - 5-member heteroaryloxazolidinons

Info

Publication number: BG99791A
Application number: BG99791A
Authority: BG
Inventors: Bernd Riedl; Dieter Haebich; Andreas Stolle; Hanno Wild; Rainer Endermann; Klaus D Bremm; Hein-Peter Kroll; Harald Labischinski; Klaus Schaller; Hans-Otto Werling
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1995-07-18
Publication date: 1996-04-30
Also published as: SV1995000042A; NZ272596A; FI953476A0; CO4410193A1; KR960004343A; CA2154026A1; RU95113086A; TNSN95083A1; CN1121919A; ZA956015B; HU9502167D0; NO952866L; IL114622A; RO115161B1; HRP950391A2; AU695661B2; CZ187395A3; IL114622A0; AU2498895A; NO952866D0

Description

Настоящото изобретение се отнася до 5-членни хетероарилоксазолидинони, метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства, особено като антибактериални лекарства.

От публикациите US 5 254 577, US 4 705 799, ЕР 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, ЕР 312 000 и С.Н. Park et al., J.

V Med. Chem. 35, 1156 (1992) са известни N-арилоксазолидинони c антибактериално действие .

От публикацията ЕР 300 272 са известни оксазолидинони, действащи върху централната нервна система.

Настоящото изобретение се отнася до 5-членни хетероарилоксазолидинони с обща формула (I)

А-Ν'

О (I) където

R1 означава азидо, хидрокси или група с формула -OR2, -O-SO2R3 или -NR4R5, където

R2 означава линеен или разклонен ацил, съдържащ до 8 въглеродни атоми или хидроксизащитна група,

R3 означава линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми или фенил, който евентуално е заместен с линеен или разклонен алкил съдържащ до 4 въглеродни атоми,

R₄uR₅ са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, водород, фенил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атоми или аминозащитна група, или

R4 или R5 означават група с формула -CO-Rg, в която

Rg означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атоми, фенил или водород,

А означава един, чрез въглероден атом, директно свързан 5членен ароматен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатоми от групата S, N и/или О, който може да съдържа допълнително един анелиран бензолов или нафтилов пръстен, при което циклите могат да бъдат евентуално до трикратно заместени с еднакви или различни карбокси, халоген, циано, меркапто, формил, трифлуорометил, нитро, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 6 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 5 въглеродни атоми, или с група с формула -NRyRg, където • · · · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ··· · · · ··· · ······ · · ····· ·· · ·····

Κγ u Rs са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми или фенил, или образуват заедно с азота 5- до 6-членен наситен хетероцикъл съдържащ евентуално още един хетероатом от серията N, S и/или О, който от своя страна, евентуално и при друг азотен атом, може да бъде заместен с линеен или разклонен алкил или ацил, съдържащ до 3 въглеродни атоми, и/или циклите са заместени евентуално с група с формула -NR7R8, ζ*. където

R7 и Rs са еднакви или различни и имат по-горе дадените значения за R7 и Rs и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с (С2-С8)алкенилфенил, фенил или с 5- или 6-членен наситен или ненаситен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатоми от серията S, N и/или О, които от своя страна са евентуално заместени с група с формула -CO-NR9R10, -NR11R12, NR13-S(O)2-R14, R15R16N-SO2 или Rj7-S(O)_a-, където а означава числото 0,1 или 2,

R9, Rig, Rj3, R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, или фенил,

Rll и Rj2 са еднакви или различни и имат по-горе дадените значения за R7 и Rs и са еднакви с тях или различни от тях,

R14 и R17 са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R3 и са еднакви или различни от него, и/или от своя страна са евентуално заместени еднакво или различно до двукратно с карбокси, халоген, циано, меркапто, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 6 въглеродни · · · · атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 5 въглеродни атоми, или с група с формула -NRigRw, където

Rig и Rj9 имат по-горе дадените значения за R7 и Rs и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с радикал с формула

където п означава числото 0, 1 или 2, и техните соли и S-okcugu.

Съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат под формата на стереоизомери, които се отнасят или като огледални образи (енантиомери) или не се отнасят като огледални образи (диастереоизомери). Изобретението се отнася както до енантиомерите така и до диастереоизомерите или до техните съответни смеси. Рацемичните форми се разделят, както диастереоизомерите на съставните си части по познат начин.

Физиологично приемливи соли на 5-членните хетероарилоксазолидинони могат да бъдат соли на съединенията, съгласно изобретението, с минерални киселини, карбонови киселини или сулфонови киселини. Особено се предпочитат соли напр. със солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, толуолсулфонова киселина, бензолсулфонова киселина, нафталиндисулфонова киселина, оцетна киселина, пропионова • · • · · · • · • · · · • ·

киселина, млечна киселина, винена киселина, лимонена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина или бензоена киселина.

Като соли, могат да се споменат солите с обичайни основи, като напр. соли на алкални метали (напр. натриеви или калиеви соли), соли на алкалоземни метали (напр. калциеви или магнезиеви соли) или амониеви соли, произхождащи от амоняк, или от органични амини като напр. диетиламин, триетиламин, етилдиизопропиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дихидроабиетиламин, 1ефенамин или метилпиперидин.

Хетероцикъл като заместител А в случай на директно присъединяване към оксазолидиноновия скелет, означава в рамките на изобретението 5-членен ароматен пръстен, който като хетероатоми може да съдържа до 3 кислородни, серни и/или азотни атоми и допълнително един анелиран бензолов или нафтилов пръстен. Като примери могат да се посочат: пиролил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил, индолил, бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиенил, бензо[Ь]тиазолил, бензо[Ь]фуранил или бензо[Ь]имидазолил. Предпочитани са пиролил, имидазолил, фурил, тиенил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, фуразанил, оксазолил, бензо[Ь]тиенил, бензо[Ь]имидазолил, бензо[Ь]тиазолил.

Друг хетероцикъл в областта на заместителите може да бъде също един 5- до 6-членен наситен или ненаситен пръстен, който може да съдържа като хетероатоми до 3 кислородни, серни и/или азотни атоми. Като предпочитани могат да се споменат тиенил, фурил, пиролил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиролидинил, пиперидинил или пиперазинил.

Към тях принадлежат и свързаните чрез N 5- или 6-членни наситени хетероцикли, които освен това като хетероатом могат да съдържат до 2 кислородни, серни и/или азотни атоми, като напр.

• ·· · · · · ···· ·· · · · ·· · ··· · ······ · · ····· ·· · ····· пиперидил, морфолинил, или пиперазинил или пиролидинил. Особено се предпочиташ пиперидил и пиролидинил.

Хидроксизащитна група, в рамките на по-горе дадената дефиниция означава най-общо защитна група от серията: триметилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, бензил, бензилоксикарбонил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, третбутилоксикарбонил, алилоксикарбонил, 4-метоксибензил, 4метоксибензилоксикарбонил, тетра-хидропиранил, формил, ацетил, трихлороацетил, 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, метоксиетоксиQ метил, [2-(триметилсилил)етокси]метил, бензоил, 4-метилбензоил, 4-нитробензоил, 4-флуоробензоил, 4-хлоробензоил или 4метоксибензоил. Предпочитат се ацетил, трет-бутилдиметилсилил или тетрахидропиранил.

Аминозащитни групи в рамките на изобретението са обичайните, използвани в пептидната химия аминозащитни групи.

От тях се предпочитат: бензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, алилоксикарбонил, фталоил, 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, флуоренил-9С метоксикарбонил, формил, ацетил, 2-хлороацетил, 2,2,2трифлуороацетил, 2,2,2-трихлороацетил, бензоил, 4-хлоробензоил, 4бромобензоил, 4-нитробензоил, фталимидо, изовалероил или бензилоксиметилен, 4-нитробензил, 2,4-динитробензил, 4нитрофенил, 4-метоксифенил или трифенилметил.

Предпочитат се съединения с обща формула (I), където

R2 означава линеен или разклонен ацил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, или бензил, • · · · • · · · · · · · · ·· ···· ·· · · · · • ·· ·· · ····· • · ··· ·· · · · · · «····· · · ····· ·· · ·····

R.3 означава линеен или разклонен алкил, съдържащ до 3 Въглеродни атоми, фенил или толуолил,

R4 и R5 са еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или

R4 и R5 означават група с формула -CO-Rg, в която

Rg означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, фенил или водород,

А означава един чрез въглероден атом, директно свързан пиролил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил. оксазолил, изотиазолил, изоксазолил или фуразанил или означава един, също чрез въглеродния атом на 5-членния пръстен, директно свързан индолил, бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиенил, бензо[Ь]тиазолил, бензо[Ь]имидазолил или бензо[Ь]фуранил, при което циклите могат да бъдат евентуално до трикратно заместени еднакво или различно с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, меркапто, трифлуорометил, формил, нитро, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде евентуално заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, или с група с формула -NRyRg, където

R7 и Rg са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 3 въглеродни атоми, или фенил, или образуват заедно с азотния атом морфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидилов пръстен, които • ·· · · · · ···· • · ··· · · · ··· · ······ · · ····· ·· · ····· евентуално и чрез свободната N-група са заместени с метил, етил или ацетил, и/или циклите са заместени евентуално с група с формула -NR^Rg·, където

R7' и Rg¹ имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с (С2-С4)алкенилфенил, фенил, пиридил или тиенил, които от своя страна евентуално са заместени с група с формула -CO-NR9R10, -NRhR12> NR13-SO2-R14, R15R16NSO₂- или R₁₇-S(O)_a-, където а означава числото 0,1 или 2,

R9, Rio, R13, R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, или фенил,

Rll и R12 са еднакви или различни и имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях,

R14 и Rp са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R3 и са еднакви или различни от него, и/или от своя страна евентуално са заместени еднакво или различно до двукратно с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, меркапто, трифлуорометил, формил, нитро, фенил, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде евентуално заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, или с група с формула -NR^gR^, където ···· ·· · ··« • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · · · ······ · · ····· ·· · ·····

Rjg u R19 имаш по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с радикал с формула

където п означава числото 0, 1 или 2 и техните соли и S-okcugu.

Особено се предпочитат съединения с обща формула (I), където

R2 означава линеен или разклонен ацил, съдържащ до 6 въглеродни атоми,

R3 означава метил, етил, фенил или толуолил,

R4 и R5 са еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 5 въглеродни атоми, или

R4 и R5 означават група с формула -CO-Rg, в която

Rg означава циклопропил, циклопентил, циклохексил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, водород или фенил,

А означава един, чрез въглероден атом, директно свързан пиролил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил или оксазолил, или означава един, също чрез • ·· ♦ · ···· ·· ···· ···· · · · · · · • ·· · · · · · ··· ······· · ··· · ······ · · ····· ·· · ····· ю

въглеродния атом на 5-членния пръстен директно свързан индолил, бензо[Ь]тиенил, бензо[Ь]-имидазолил, бензо [Ь]фуранил или бензо[Ь]тиазолил, при което циклите могат да бъдат евентуално до двукратно заместени еднакво или различно с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде евентуално заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, или с група с формула -NRyRg, където

R7 и Rg са еднакви или различни и означават водород или метил, или образуват заедно с азота морфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидилов пръстен, които евентуално и през свободната N-група са заместени с метил, етил или ацетил, и/или са заместени евентуално с група с формула -NRjRg¹, където

R7' и Rg' имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с V ^тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с 2-фенилвинил, фенил, пиридил или тиенил, които от своя страна евентуално са заместени с група с формула -CO-NR9R10 или -NR11R12, където

R9 и Rio са еднакви или различни и означават водород или метил,

Rll и R12 са еднакви или различни и имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или от своя страна евентуално са заместени еднакво или различно до двукратно с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, линеен или разклонен алкокси,

алкоксикарбонил, или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде евентуално заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 4 въглеродни атоми или с група с формула -NRigR^, където

Rig и R19 имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с радикал с формула

Освен това, са открити методи за получаване на съединенията с общата формула (I) съгласно изобретението, характеризиращи се с това, че [А) Съединения с обща формула (II) или (III)

A-N=C=O (II) или A-CO-N3 (III), където

А има значението дадено по-горе, взаимодействат с литиев бромид/(С4Н9)зР(0) и епоксиди с обща формула (IV) където

D означава С^-С^-ацилокси,

(IV) • ·

в инертен разтворител, евентуално в присъствие на основа, а в случай на Ri = ОН чрез типично осапунване на естер или чрез едно типично преестерифициране се освобождава хидроксилната група, или [B] съединения с обща формула (V)

A-NH-CO₂-L (V), където

А има по-горе даденото значение и

L означава типична защитна група, предимно бензил, взаимодействат в инертен разтворител и в присъствие на основа, напр. литиев алкилен или литий-И-алкил- или литий-Nсилилалкиламиди, предимно N-бутиллитий с епоксиди с обща формула (IV), или [C] в случай на Rj = ОН, първоначално съединения с обща формула (III) чрез отцепване на азот в алкохоли се превръщат в съединения с обща формула (Va)

A-NH-CO2-T (Va), където

А има по-горе даденото значение и

Т означава линеен или разклонен С2-Сб-алкил, предимно п-бутил и в един втори етап взаимодействат, както е описано под [А], в инертен разтворител и в присъствие на основа, предимно литий-Nалкил- или N-силилалкиламиди, или N-бутиллитий, с епоксиди с обща формула (IV), или [D] съединения с обща формула (VI) a-nh-ch₂

(VI) където

А има значението, дадено по-горе взаимодействат или директно с киселини и диетилов естер на въглената киселина,

Ч или първоначално чрез взаимодействие на съединения с обща формула (VI) с киселини се получават съединенията с обща формула (VII)

ОН

A-NH-CH

ОН (VII) където

А има значението, дадено по-горе и след това циклизират в присъствие на помощно средство, в инертен разтворител, или [Е] най-напред съединения с обща формула (1а)

О (1а)

където

А има значението, дадено по-горе

чрез взаимодействие с хлориди на (С1-С4)-алкил- или фенилсулфонови киселини в инертни разтворители и в присъствие на основа се превръщат в съответните съединения с обща формула (lb)

О

OSO2R3 (lb)

където

А и R3 имат значенията, дадени по-горе след това с натриев азид в инертни разтворители се получават азиди с обща формула (1с)

(1с) където

А има значението, дадено по-горе и в следващ етап чрез взаимодействие с (С1-С4-О)з-Р или PPI13, предимно (СНзО)зР в инертни разтворители и с киселини, се превръщат в амините с обща формула (Id) (Id)

където

А има значението, дадено по-горе : . · · · · · ·· !!?···· · ··· · ······ ·..· :

и чрез взаимодействие с ацетанхидрид или други ацилиращи средства с обща формула (VIII)

R₂₀-CO-R₆ (VIII) където

Rg има значението, дадено по-горе, и

R₂o означава халоген, предимно хлор, или радикала -O-CO-Rg в инертен разтворител се получават съединенията с обща формула (1е)

О

X/NH-CO-Re (Ie) където

А и Rg имат значенията, дадени по-горе, или [F] съединения с обща формула (1е) се превръщат чрез халогениране, евентуално в присъствие на сребърен катализатор в съединенията с обща формула (If)

A'-R₂1 (IX) \/NH-CO-R₆ (If) където

Y означава халоген, предимно бром или йод, и

А и Rg имат значенията, дадени по-горе, или [G] съединения с обща формула (If) взаимодействат със съединения с обща формула (IX) • ·

където

А' означава изброените под А евентуално заместени моноциклични хетероцикли, фенил или (С2-С8)-алкенилфенил

R21 означава радикал на борна киселина -В(ОН)2 или калаеноорганичен радикал с формула -SnR22R23^R24> където

R22, ^R23 ^{и R}24 ^са еднакви или различни и означават С4-С4алкил, в инертни разтворители и в присъствието на паладиев катализатор и в случай на S-okcugu се провежда окисление, а в случай на R4, R5, R9, Rio, Rn, R12, R13, R15> ^R16> ^R18> ^{u R}19 * ^H ce провежда алкилиране no обичайни методи, и евентуално се въвеждат други заместители или налични функционални групи съотв. се дериватизират чрез обичайни методи като напр. окислително-редукционни реакции, реакции на заместване и/или осапунване или вграждане и отцепване на защитни групи.

Методите, съгласно изобретението могат да се онагледят чрез следните реакционни схеми:

[А]

LiBr,

BU3—Р=О, NEt₃

(СН₂)₂-СН₃ ксилол, обратен хладник

OH

1. LiN[Si(CH₃)₃]₂THF

Ο

з. nh₄ci

[D]

карбонилдиимидазол, СН₂С12

----------------------► или (EtO)₂CO, обратен хладник

(МеО)₃Р, 1,2-DME, 90°С

6N, HCL, 90°С (85%) • · ·

Вг

[Ο]

(65%) онс

\/\ ^Ч%54!!Чх^^ЧччВ(ОН)2, [ΡΙίβΡ^Ρά, THF, обратен хладник

NaBH₄, МеОН, О°С (69%) но-сн₂

• ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · · ··· • ·· ·· · ····· ·· ··· · φ · Φ·· φ • ♦ · ♦ · · φ ··· ·· ·· φ φφ φφφ

Като разтворители са подходящи, в зависимост от отделните етапи на метода, обичайните разтворители, които не се променят при реакционните условия. Към тях спадат предимно алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол, или етери като диетилов етер, диоксан, 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или трет-бутилметилетер, или кетони като ацетон, или амиди като диметилформамид или триамид на хексаметилфосфорна киселина, или въглеводороди като хексан, бензол, дихлоробензол, ксилол или толуол, или диметилсулфоксид, ацетонитрил, етилацетат, или халогенирани въглеводороди като метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорометан, или пиридин, пиколин или N-метилпиперидин. Могат да се използват и смеси на споменатите разтворители.

Като основи са подходящи, в зависимост от отделните етапи на метода, обичайните неорганични и органични основи. Към тях спадат предимно хидроксиди на алкални метали, като напр. натриев или калиев хидроксид, или карбонати на алкални метали като натриев или калиев карбонат, или алкохолати на алкални метали като напр. натриев или калиев метанолат, или натриев или калиев ζ* етанолат, или органични амини като етилдиизопропиламин, триетиламин, пиколин, пиридин или N-метилпиперидин, или амиди като натриев амид или литиев диизопропиламид, или литиев Νсилилалкиламид, като напр. литиев М-(бис)!трифенилсилиламид или литиеви алкили като п-бутиллитий.

Основата се използва в количество от 1 mol до 10 mol, предимно от 1 mol до 3 mol, предимно на 1 mol съединение с обща формула (II), (III), (IV) и (Va).

Всички реакции се провеждат обикновено при нормално, повишено или при понижено налягане (напр. 0.5 до 5 bar). Обикновено се работи при нормално налягане.

Метод [А] се провежда предимно в ксилол или дихлоробензол, евентуално в присъствие на триетиламин, под обратен хладник.

Основокатализираната реакция се провежда в един от горе изброените алкохоли, предимно в метанол, в температурен обхват от -10°С до +40°С, предимно - при стайна температура.

Като основни са подходящи обикновено натриев хидрогенкарбонат, натриев метанолат, хидразинхидрат, калиев карбонат или цезиев карбонат. Предпочита се цезиев карбонат.

Метод [В] се провежда в един от по-горе изброените етери с литиевоалкилови съединения или литиеви N-силиламиди, като напр. п-бутиллитий, литиев диизопропиламид или литиев бистриметилсилиламид, предимно в тетрахидрофуран с литиев бистриметилсилиламид или п-бутиллитий в температурен обхват от 100°С до +20°С, предимно от -75°С до -40°С.

За първия етап на метод [С] са подходящи по-горе изброените алкохоли, в случай на следващо циклизиране - тетрахидрофуран.

Като основи за циклизирането са подходящи предимно по-горе изброените литиеви N-силилалкилови съединения или п-бутиллитий. Особено се предпочита п-бутиллитий.

Първият етап на реакцията се провежда при температурата на кипене на съответните алкохоли, циклизирането - в температурна област от -70°С до стайна температура.

Циклизирането [D] се провежда в присъствие на помощно средство и/или в присъствие на киселина.

Като киселини са подходящи обикновено неорганични киселини като напр. солна киселина или сярна киселина, или органични карбонови киселини с 1-6 С-атоми, евентуално заместени с флуор, хлор и/или бром, като напр. оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, трихлороцетна киселина или пропионова киселина, или сулфонови киселини с С^-Сд-алкилови радикали или арилови радикали като напр. метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, • · · · • · · · · · • ·· ·· · ····· ·· ··· · · · ··· · ······ · · ····· ·· · ····· бензолсулфонова киселина или толуолсулфонова киселина. Особено се предпочита солната киселина.

Киселината се използва в количество от 1 mol до 10 mol, предимно от 1 mol до 2 mol, предимно на 1 mol от съединенията с обща формула (VI).

Като помощни средства са подходящи обичайните реактиви като фосген, карбонилдиимидазол или диетилов естер на въглената киселина или трихлорометилов естер на хлоромравчената киселина. Предпочитат се карбонилдиимидазол, диетилов естер на въглената киселина или трихлорометилов естер на хлоромравчената киселина.

Като разтворители са подходящи по-горе изброените халогенирани въглеводороди. Предпочита се метиленхлорид.

Етапите на циклизиране се провеждат обикновено в температурна област от -20°С до 100°С, предимно при -20°С до стайна температура.

Ацилирането [Е] се провежда обикновено в един от по-горе изброените етери или халогенирани въглеводороди, предимно в тетрахидрофуран или метиленхлорид, в температурна област от 30°С до 50°С, предимно от -10°С до стайна температура.

Присъединителните реакции [G] със съединения на борна киселина и калаеноарилови съединения се провеждат също в един от по-горе изброените етери или въглеводороди, предимно тетрахидрофуран или толуол и в присъствие на паладиев катализатор.

Като паладиеви комплекси са подходящи напр. Рб[Р(СбН5)з)4, [(СбН5)зР]Рс1С12 или (C6H5CN)2PdC12· Предпочита се [(СбН5)зР]4Рб.

Реакцията се провежда в температурна област от стайна температура до 150°С, предимно при температурата на кипене на съответния разтворител.

Реакциите се провеждат обикновено с хидриди в инертни разтворители или с борани, диборани или техни комплексни съединения.

• · · · · · · • ·· ·· · ····· ·· ··· · · · * · · · ······ · · ····· ·· · ·····

Предпочитани са реакциите с хидриди, като комплексни борохидриди или алуминиеви хидриди, както и борани. Особено се предпочитат натриев борохидрид, литиев борохидрид, натриев цианоборохидрид,, литиево-алуминиев хидрид, натриев бис-(2метоксиетокси)алуминиев хидрид или боран-тетрахидрофуран.

Редукцията обикновено се провежда в температурна област от -50°С до съответната точка на кипене на разтворителя, предимно от -20°С до +90°С.

Редукциите се провеждат обикновено с водород във вода или в инертни органични разтворители като алкохоли, етери или халогенирани въглеводороди или в техни смеси, с катализатори като Раней-никел, паладий, паладий/въглен или платина, или с хидриди или борани в инертни разтворители, евентуално в присъствие на катализатор.

Предпочита се реакцията да се провежда с хидриди, като комплексни борхидриди или алуминиеви хидриди. Особено се предпочитат натриев борхидрид, литиевоалуминиев хидрид или натриев цианоборхидрид.

Подходящи разтворители са всички инертни органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Тук w спадат предимно алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол, или етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или диетиленгликолдиметилетер или амид и като триамид на хексаметилфосфорна киселина или диметилформамид, или оцетна киселина. Възможно е също така използването на смеси от споменатите разтворители.

Окислението go S-okcug се провежда обикновено в един от погоре изброените разтворители, предимно метиленхлорид с окислител като напр. метахлорпербензоена киселина, водороден пероксид или пероцетна киселина, предимно с метахлорпербензоена • ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ··· • ·· · · · · · ··· ·· ··· ·· · ··· 9 ····· ·· · · · · 9 9 киселина в температурна област от 0°С до 80°С, предимно от 20°С до 60°С.

Отцепването на хидроксилната защитна група се извършва обикновено по обичайни методи, напр. чрез хидрогенолитично отцепване на бензилетер в по-горе изброените инертни разтворители в присъствие на катализатор с газ - водород.

Отцепването на аминозащитната група се извършва обикновено също по обичайни методи и то предимно Вос със силна киселина в диоксан, Fmoc с пиперидин и Z с НВг/НОАс или чрез хидрогенолиза.

По-горе изброените дериватизиращи реакции се извършват обикновено съгласно методите, публикувани в Conpendium of Organic Synthetic Methods, Т.Т. Harrison u S. Harrison, Wiley Interscience.

Изброени са предимно окислително-редукционни реакции, редукционно аминиране, взаимодействие и халогенизиране на метилови групи с N-бромосукцинимид (NBS) или N-хлоросукцинимид (NCS), които по-долу са обяснени с примери.

Подходящи разтворители за алкилирането са обичайните разтворители, които не се променят при реакционните условия, ζ·* Към тях спадат предимно етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензол, толуол ксилол, хексан, циклохексан или петролни фракции, или халогинирани въглеводороди като дихлорометаи, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензол, или оцетни естери, или триетиламин, пиридин, диметилсулфоксид, ацетонитрил, ацето или нитрометан. Използването на смеси от споменатите разтворители е също така възможно. Предпочитат се дихлорометаи, диметилсулфоксид и диметилформамид.

·· ··· · • ·· ·· ···· ······ · · • ·♦ · · · · ·· · · · ·· 9 ··· ·· ·· ·

Алкилирането се провежда в по-горе изброените разтворители при температури от 0°С до + 150°С, предимно при стайна температура до +100°С, при нормално налягане.

Амидирането и сулфоамидирането се извършват обикновено в инертни разтворители в присъствие на основа и дехидратизиращо средство.

Подходящи разтворители за това са инертните органични разтворители, които на се променят при реакционните условия. Към тях спадат халогенирани въглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, 1,2-дихлороетан, трихлороетан или трихлороетилен, въглеводороди като бензол, ксилол, толуол, хексан, циклохексан, или петролни фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил, или тетрахидрофуран. Възможно е също така използването на смеси от разтворители. Особено се предпочитат дихлорометан и тетрахидрофуран.

Като основи за амидирането и сулфоамидирането са подходящи обичайните основни съединения. Към тях спадат предимно хидроксиди на алкални и алкалоземни метали, като напр. натриев, калиев или бариев хидроксид, хидриди на алкални метали като натриев хидрид, карбонати на алкални и алкалоземни метали като натриев, калиев карбонат, или алкохолати на алкални метали като напр. натриев метанолат или етанолат, калиев метанолат или етанолат, или калиев трет-бутилат, или органични амини като бензилтриметиламониев хидроксид, тетраметиламониев хидроксид, пиридин, триетиламин, или N-метилпиперидин.

Амидирането и сулфоамидирането се провеждат обикновено в температурна област от 0°С до 150°С, предимно при 25°С до 40°С.

Амидирането и сулфоамидирането се провеждат обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче методът да се проведе и при понижено налягане или при повишено налягане (напр. в интервала от 0.5 до 5 bar).

• · · · · · • ·

Провеждането на амидирането и сулфоамидирането се използва основа обикновено в количество от 1 до 3 mol, предимно от 1 до 1.5 mol на база на 1 mol от съответната карбонова киселина.

Като дехидратизиращи средства са подходящи карбодиимиди, като напр. диизопропилкарбодиимид, дициклохексилкарбодиимид или М-(3-диметиламинопропил)-М'-етилкарбодиимид хидрохлорид, или карбонилови съединения като карбонилдиимидазол, или 1,2оксазолиеви съединения като 2-етил-5-фенил-1,2-оксазолиев 3сулфонат или анхидрид на пропанфосфорна киселина, или ζ·* изобутилхлороформиат, или бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат, или дифенилестерен амид на фосфониева киселина, хлорид на метансулфонова киселина, евентуално в присъствие на основи като триетиламин или Νетилморфолин, или N-метилпиперидин, или 4-диметиламинопиридин.

Подходящи основи за осапунването са обичайните неорганични основи. Към тях спадат предимно хидроксиди на алкални и алкалоземни метали, като напр. натриев, калиев или бариев хидроксид, или карбонати на алкални метали като натриев или калиев карбонат, или натриев хидрогенкарбонат. Предпочитат се г* особено натриев хидроксид или калиев хидроксид.

^в·*·

Подходящи разтворители за осапунването са вода или обичайните за осапунване разтворители. Към тях спадат предимно алкохоли като метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол, или етери като тетрахидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсулфоксид. Предпочитат се особено алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол. Възможно е също така и използването на смеси от споменатите разтворители.

Осапунването се провежда обикновено в температурната област от 0°С до +100°С, предимно от +20°С до +80°С.

Осапунването се провежда обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче да се работи и при понижено налягане или при повишено налягане (напр. от 0.5 до 5 bar).

При осапунването основата се използва в количество от 1 до 3 Mol, предимно от 1 до 1,5 Mol, отнесено към 1 Mol естер. Използват се предимно моларни количества от реагиращите вещества.

Естерифицирането се извършва обикновено със съответните алкохоли в присъствие на киселини, предимно сярна киселина, в температурен диапазон от 0°С до 150°С, предимно от 50°С до 100°С, и при нормално налягане.

Съединенията с общи формули (IV), (VIII) и (IX) са известни или могат да се получат по обичайни методи.

Съединенията с обща формула (VII) са повечето нови и могат да се получат например по горе описания начин.

Съединенията с обща формула (И) са отчасти известни или нови и тогава могат да се получат, например, като съответните амини взаимодействат с трихлороетилов естер на хлормравчената киселина в един от горе посочените разтворители, предимно ксилол, при температура на кипене под обратен хладник.

Съединенията с обща формула (III) са отчасти известни или нови и тогава могат да се получат, например, като се изхожда от съответните карбонови киселини, които взаимодействат или с изобутилов естер на хлоромравчената киселина/ацетон, натриев азид/вода или с дифенилфосфорилазид/тетрахидрофуран, или с ксилол или метиленхлорид в присъствие на една от горе посочените основи, предимно триетиламин, при -10°С до стайна температура.

Съединенията с общите формули (V) и (Va) са отчасти известни или нови и могат да се получат или чрез отцепване на азот от съответните азиди на карбоновите киселини и взаимодействие със съответните алкохоли или чрез взаимодействие на съответните амини с естери на хлормравчената киселина, предимно

бензилов естер, в един от горе посочените разтворители, предимно тетрахидрофуран или диоксан, в температурен интервал от -10°С до 200°С, предимно от 0°С до 150°С.

Съединенията с обща формула (VII) са повечето нови и могат да се получат както е описано по-горе.

Съединенията с обща формула (1а) са нови и могат да се получат, например, както е описано под [А], [В], [D] или [Е].

Съединенията с обща формула (lb), (Ic), (Id), (le) и (If) са нови и могат да се получат както е описано по-горе.

Съединенията с обща формула (VI) са повечето известни или нови и могат да се получат, например, като изхождайки от свободните амини (1а) се взаимодейства или с ацетонид на глицериналдехид В метанол и в присъствие на натриев ацетат/натриев цианоборхидрид или на натриев боранат и метанол в температурен интервал от -20°С до +40°С, предимно от -10°С до 20°С и при нормално налягане.

Вкарването на халогенния атом Y (съединения с обща формула (If)), когато се касае за бром и йод, се извършва или с елементен бром или йод или в присъствие на сребърна сол в един от горе посочените разтворители, предимно метиленхлорид, ацетонитрил или хлороформ в температурен интервал от -30°С до +60°С, предимно от 0°С до +30°С и при нормално налягане.

Подходящи сребърни соли са например сребърен тетрафлуороборат или сребърен трифлуорометансулфонат, или сребърен трифлуороацетат.

Минималните задържащи концентрации (МНК) за многостъпално разреждане се определят върху агар Iso-Sensitest (Oxoid). За всяко изследвано вещество се приготвя поредица от агарови плочки, които съдържат намаляваща концентрация от активното вещество при съответно двойно разреждане. Агаровите плочки се заразяват с Multipoint-Inokulator (Denley). За заразяване се използват култури на възбудителя, които са престояли през нощта и преди това са разредени така, че всяка точка на заразяване да съдържа около 10⁴ частици образуващи колония. Заразените агарови плочки се инкубират при 37°С и нарастването на микроорганизмите се отчита след 20 часа. Стойността МНК (pg/ml) представлява най-високата концентрация на активно вещество, при която не се отчита нарастване с невъоръжено око.

!·*>

«да»

• · · ·

υ

• · • · · • · • · • · · д a у

ο д зД

Ο

Psdm. Bonn

>32

II

>32

Klebs. 57 USA

>32

E. coli Neumann

>32

Staph. 9TV

CN

OO

ι—H

cn

CN

ι—H

0,25

o'

r-4

00

CN

00

Staph 25701

r--4

00

СЧ

ri

CN

0,25

CN

СЧ

00

CN

00

Staph. 48N

сч

00

CN

xr

CN

f-H

0,25

CN

’’T

СЧ

00

CN

00

Staph. 133

00

CN

СЧ

Г—Ч

0,25

СЧ

Tt

00

Tt

o

CN

00

Πρ. No.

22

26

39

40

42

cn

44

46

r—4

56

59

09

r—4 o

CN O τ—H

Съединенията, съгласно изобретението с обща формула (I), (la), (lb), (Ic), (Id), (Ie) и (If) показват, при минимална токсичност, широк антибактериален спектър, особено спрямо грам-положителни бактерии като микобактерии, коринебактерии, хемофилус инфлуенца и анаеробни бактерии. Тези качества позволяват приложението им като хемотерапевтични активни вещества в хуманитарната и ветеринарна медицина.

Съединенията, съгласно изобретението са активни спрямо широк спектър микроорганизми. С тяхна помощ могат да се атакуват грамположителни бактерии и бактериоподобни микроорганизми, като микоплазми, както и да се предотвратят, подобрят и/или излекуват причинените от тези възбудители заболявания.

Съединенията, съгласно изобретението са особено активни спрямо бактерии и бактериоподобни микроорганизми. Затова те са много подходящи за профилактика и хемотерапия на локални и системни инфекции в хуманитарната и ветеринарната медицина, предизвикани от такива причинители.

Към настоящото изобретение спадат фармацевтични препарати, които заедно с нетоксични/ инертни фармацевтично приемливи носители съдържат едно или няколко съединения от изобретението, или които се състоят от едно или няколко активни вещества, както и методи за получаване на тези препарати.

Активното или активните вещества могат да бъдат под формата и на микрокапсули в един или повече от горните носители.

Терапевтично действащите съединения трябва да присъстват в по-горе изброените фармацевтични препарати, предимно в концентрация от 0.1 до 99.5, предимно от около 0.5 до 95 т.% от цялата смес.

По-горе споменатите фармацевтични препарати могат да съдържат освен съединенията от изобретението и други фармацевтични активни вещества.

Въобще се оказа, че е целесъобразно за достигане на желаните резултати, както за хуманитарната, така и за ветеринарната медицина, активното или активните вещества от изобретението да се дават в количества от около 0.5 до около 500, предимно 5 до 100 mg/kg телесно тегло на 24 часа евентуално под формата на няколко единични дози. Една единична доза съдържа активно или активни вещества предимно в количества от около 1 до около 80, особено 3 до 30 mg/kg телесно тегло.

Новите съединения могат да се комбинират в обичайните концентрации и препарати заедно с фуража, съотв. с инхибитори на лактамаза, напр. пеницилини, които са особено устойчиви на пеницинилаза и с клавуланова киселина. Такава комбинация би била напр. с оксацилин или диклоксацилин.

Съединенията, съгласно изобретението могат да се комбинират с други антибиотици, с цел разширяване на спектъра на действие и повишаване на активността.

Приложение към експерименталната част

Списък на използваните за хроматографията елуенти:

I дихлорометан:метанол

II толуол:етилацетат

III ацетонитрил:вода

IV етилацетат

V петролеев етер:етилацетат

Съкращения

Z	бензилоксикарбонил
Вос	трет-бутилоксикарбонил
DMF	диметилформамид
Ph	фенил

Ме метил

THF	тетрахидрофуран
CDI DCE	карбонилдиимид азол дихлороетан

Изходни съединения

Прилгер I азид на 4-бромобензо[Ь]тиофен-2-карбонова киселина

Към охладен до 0°С разтвор от 140 g (545 mmol) 4бромобензо[Ь]тиофен-2-карбонова киселина [Indian J. Chem., Sect. В, 1984, S. 38-41] и 90 ml (643 mmol) триетиламин в 1120 ml ацетон се добавят бавно на капки 91.2 ml (708 mmol) изобутилов естер на хлоромравчена киселина в 500 ml ацетон. Бърка се 45 минути при 0°С и след това бавно се изкапват 53.8 g (830 mmol) натриев азид в 270 ml вода. Бърка се още 1 час при 0°С и сместа се изсипва върху 5 1 ледена вода. Падналата утайка се филтрува, измива се с вода и се суши на въздух.

Добив: 116,7 g (76%)

Пример И (5К)-3-[4-бромобензо[Ь]тиофенил]-5-бутирилоксиметилоксазолидин2-он ·· ·· ···· ·· ···· • · ·· · · · * ·· · · · · · ··· • ··· · · · · · · ·

Разтвор от 3.2 g (38 mmol) литиев бромид и 8.3 g (38 mmol) трибутилфосфиноксид в 200 ml ксилол се вари 1 час на водоотделител. При температура на кипене се изкапва възможно г** бързо разтвор от 105g (372 mmol) на съединение от пример I и 52 ml ’’W· (372 mmol) Н-(-)-глицидилбутират в 300 ml ксилол (интензивно газоотделяне). След приключване на добавянето се бърка още 10 минути под обратен хладник. Оставя се да изстине до стайна температура и се концентрира. Суровото вещество се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид. Добив: 44.4 g (30%) 'н-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 6.88 (s, 1H); 5.47-5.54 (m, 1H); 4.72 (d, J = 13 Hz, 1H); 4.28-4.48 (m, 2H); 4.0-4.1 (m, 1H); 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H);

, - 1.55 (h, J = 7 Hz, 2H); 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H).

MS (DCI): 398 (m⁺, 95%), 400 (M⁺+2,100%)

Пример III

2-бензилоксикарбониламино-5-бромотиазол

Към разтвор от 25 g (96 mmol) 2-амино-5-бромотиазол в 100 ml диоксан и 190 ml наситен разтвор на NaHCO3 при охлаждане с лед се добавя бавно на капки 15.1 ml (106 mmol) бензилов естер на хлоромравчена киселина. Бърка се през нощта при стайна температура, диоксанът се изпарява под вакуум, утаеното твърдо вещество се филтрува и се измива с вода и след това с петролеев етер. Остатъкът се пречиства върху силикагел с елуент дихлорометан/метанол (50:1). Добив: 17 g (58%).

^-NMR (D₆-DMSO, TMS): 12.62 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.40 (m, 5H); 5.23 (s, 2H).

Пример IV

2-бензилоксикарбониламино-4-фенилтиазол

Веществото се получава подобно на пример III, като се изхожда от 2-амино-4-фенилтиазол [J. Med. Chem. 26, 1158 1983)]. ^H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 12.00 (s, 1H); 7.88 (d, J=8 Hz, 2H); 7.60 (s, Ή); 7.37(m, 8H); 5.26 (s, 2H).

Пример V

6-бромо-2-п-бутилоксикарбониламинобензо[Ь]тиофен

В 1.6 1 кипящ п-бутанол се подават на порции 134.4 g (451 mmol) азид на 6-бромобензо[Ь]тиофен-2-карбонова киселина (получен аналогично на np. I) (Внимание! Интензивно газообразуване). След приключване на подаването се бърка още 10 минути под обратен хладник, след това се охлажда до стайна температура и п-бутанол се отстранява на ротационен изпарител. Остатъкът се бърка в продължение на 1 час в 1 1 петролеев етер/етер (8/2) и се филтрува. Добив: 112 g (76%). Т. т.: 115°С

^-NMR (Dg-DMSO, TMS): 11.04 (s, 1H); 8.08 (d, J=2 Hz, 1H); 7.58 (d, J=7 Hz, 1H); 7.4 (dd, J=7 Hz„ J=2 Hz, 1H); 6.8 (s, 1H); 4.16 (t, J=6.5 Hz, 2H); 1.63 (q, J=6.5 Hz, 2H); 1.38 (h, J=6.5 Hz. 2H); 0.92 (t, J=6.5 Hz, 3H).

Примери за получаване

Пример 1 (5К)-3-[4-бромобензо[Ь]тиофенил]-5-хидроксиметилоксазолидин-2-он

44.4 g (109.5 mmol) от съединение от пример II се смесват с 7.14 g (21.9 mmol) цезиев карбонат, разтварят се в 500 ml метанол и се бъркат през нощта при стайна температура. Концентрира се, остатъкът се разбърква с 500 ml петролеев етер и се филтрува. Утайката се измива добре с вода и петролеев етер и се изсушава. Добив: 22 g (61%). Т. т: 203°С.

'H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7.9 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.17 (t, J=7.15 Hz„ 1H); 6.7 (s, 1H); 5.33 (br, 1H); 4.83-4.93 (m, 1H);

4.23 (t, J=9.5 Hz, 1H); 4.00 (dd, J=9.5 Hz, 6.5 Hz, 1H); 3.58-3.80 (m, 2H). a_D ²⁰ = -76.7° (c= 0.9 DMSO)

Пример 2 (5К)-3-(5-бромо-2-тиазолил)-5-хидроксиметилоксазолидин-2-он

Ο

OH ·· ·· ···· ·· ···· • · ·· · ··« •· · · · · ···· • ··· ·· · · · · * ·· ·· · ·····

15.6 g (49.5 mmol) om съединение om пример III се суспендират 6 125 ml абе. тетрахидрофуран. При -78°C се добавят 59.6 ml IM разтвор на литиев трис-триметилсилиламид в тетрахидрофуран, загрява се за 15 минути до 0°С и отново се охлажда до -78°С. След това се добавят 13.9 ml (99.5 mmol) (К)-глицидилбутират и се бърка още 18 часа, като реакционната температура достига бавно стайна температура. Получената утайка се филтрува, филтратът се разрежда с дихлорометан, измива се с наситен разтвор на амониев хлорид и водната фаза се измива три пъти с дихлорометан. Обединените органични фази се сушат (MgSC>4) и се концентрират. Полученият остатък, както и по-горе получената утайка, съдържаща веществото се хроматографират върху силикагел с елуент толуол/етилацетат (5:1 > 1:1). Получава се 1.91 g от веществото, както и 6.06 g бутират на веществото. Този естер се разтваря в 24 ml метанол, смесва се с 1.16 ml (24 mol) хидразинхидрат и се бърка 4 часа при стайна температура. Концентрира се, при което се получава още една фракция от веществото. Всички фракции, съдържащи веществото се суспендират в етер и полученото твърдо вещество се филтрува и С суши. Добив: 3.07 g (23.5%).

¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7.59 (s, Ш); 5.27 (t, J=5 Hz, Ш); 4.87 (m, Ш); 4.18 (t, J=9 Hz, 1H); 3.94 (dd, J=9.6 Hz, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.57 (m, 1H).

Пример 3 (5К)-3-(4-фенил-2-тиазолил)-5-хидроксиметилоксазолидин-2-он

g (32.2 mmol) om съединение om пример IV в 80 ml абе. тешрахидрофуран се смесват при -78°С с 11.6 ml 2,5N разтвор на пбутиллитий в хексан. Оставя се да се затопли до -30°С, след това отново се охлажда до -78°С и се добавят 4.05 ml 29 (mmol) (R)глицидилбутират. Бърка се още 18 часа, при което реакционният разтвор се затопля до стайна температура. За по-нататъшната работа се разрежда с дихлорометан, измива се с наситен разтвор на амониев хлорид,, и водната фаза се екстрахира три пъти с дихлорометан. Органичните фази се обединяват, сушат се (MgSO4) и се концентрират. Остатъкът се пречиства върху силикагел с елуент толуол/етилацетат (20:1 > 1:1). Добив: 4.75 g (53.5%). Т. т 156°С (етер).

>H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7.93 (d, J=8 Hz, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.5-7.30 (m, 3H); 5.28 (t, J=5 Hz, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.32 (t, J=9 Hz, 1H); 4.13 (dd, J=9.6 Hz, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.62 (m, 1H).

a_D ²⁰ = .90.2” (c= 0.5 DMSO)

MS (El): m/e = 276 (M⁺), 134 (100%)

Пример 4 (5К)-3-[6-бромобензо[Ь]тиофенил]-5-хидроксиметилоксазолидин-2-он

112 g (341 mmol) от съединение от пример V се разтварят в 11

THF, смесват се с 10 mg 1,10-фенантролин хидрат и се охлажда до

-70°С. Сега бавно се добавят около 136 ml 2,5N разтвор на пбутиллитий в хексан до промяна на цвета в червено. След това се изкапват 48.9 ml (350 mmol) (И.)-глицидилбутират. Оставя се да достигне стайна температура, смесва се с наситен разтвор на амониев хлорид, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира два пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат (Na2SO4) и се концентрират. Остатъкът се суспендира в етер, филтрува се и се суши. Добив: 97.4 g (87%). Т. т.: 246°С.

a_D ²⁰ = -54.2° (с= 0.9, DMSO) 'H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8.15 (d, J=2 Hz); 7.63 (d, J=7 Hz, 2H); 7.47 (dd, J=7 Hz, J-2 Hz, 1H); 6.8 (s, 1H); 5.28 (br, 1H); 4.7-4.95 (m, 1H); 4.19 (t, J=9.5 Hz, 1H); 3.92 (dd, J=9.5 Hz, 6.5 Hz, 1H); 3.55-3.80 (m, 2H).

Съединенията, дадени в таблица 1 са получени по аналогия на предписанието на пример 4.

CT

Таблица 1:

co Ο © СЛ II ” q &	co* А 40 т-Н	-41.4° (1-6)	0 in -—· τ—1 04 СЧ Сх
Rf смес от елуенти (съотношение)
g Н Q r ‘ О н	223	130-136	04 О
добив (% от т. cm.)	51	1Л 40	70
аналогично на последователност от пр.	I/II/I	I/II/I	I/II/I
	\ / т	Вг	С/3 И
Пр. No.		40	г-

co Ο © сл ¹¹	CO ζ-χ О S 40 S'	-58.7° (0.9)	-51.4° (1.0)	% Ζ-χ
Rf смес от елуенти (съотношение)			0.16 II (6:4)		0.07 11(10:1)
8 • Р н ъ	156	't ο ч-Н	132
добив (% от т. ст.)	09	78	Ox	80	99
аналогично на последователност от пр.	I/II /1	I / II / I	I / II / I	I/II/I	IV/3
	Л CQ	л	6 co	r<	И CZX ) ) 0
Пр. No.	00	ox	o r“4	r—i	<N

(5И)-3-[4-бромобензо[Ь]тиофенил]-5-метансулфонилоксиметил-

Пример 18 оксазолидин-2-он

OSO₂CH₃

Разтвор от 22 g (67.3 mmol) от съединение от пример 1 и 15.5 ml (113 mmol) триетиламин в 250 ml метиленхлорид се охлажда до -10°С и се смесва бавно с 8 ml (107 mmol) хлорид на метансулфонова киселина. Бърка се още 1 час при -10°С и се изсипва върху ледена вода. След отделяне на органичните фази се екстрахира последователно по 1х с разредена НС1, наситен разтвор на NaHCO3 и ЩО. Органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се концентрира. Добив: 25 g (92%).

’н-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.58 (dd, J=7.5 Hz, 1H); 7.18 (t, J-7.5 Hz, 1H); 6.72 (s, 1H); 5.11-5.28 (m, 1H); 4.57 (d, J=5 Hz, 2H); 4.36 (t, J=15 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=15 Hz, 6 Hz, 1H); 3.28 (s, 3H). Пример 19 (5К)-3-[4-бромобензо[Ь]тиофенил]-5-азидометилоксазолидин-2-он

g (62 mmol) от съединение от пример 18 се разтварят в 250 ml DMF и се смесват с 4.4 g (67 mmol) натриев азид. Така получената реакционна смес се бърка при 70°С 14 часа. Оставя се да се охлади до стайна температура и се изсипва върху 2 1 ледена вода.

• · • · ·

Утаеното твърдо вещество се филтрува, измива се с вода и петролеев етер и се изсушава на въздух. Добив: 20.3 g (93%). Точка на топене: 115 °C.

<x_D ²⁰ = -180.8°(с= 0.5, DMSO) ¹H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H); 6.73 (s, 1H); 5.0-5.14 (m, 1H); 4.3 (t, J=10 Hz, 1H); 3.97 (dd, J=10 Hz, J=6 Hz, 1H); 3.08 (d, J=5 Hz, 2H).

MS (DC): 353 (M⁺, 98%), 355 (M⁺2,100%)

Пример 20 (5К)-3-[4-бромо[Ь]тиофенил]-5-аминометилоксазолидин-2-он хидрохлорид

g (57 mmol) от съединение от пример 19 се разтварят в 60 ml етиленгликолдиметилетер и се загрява до 50°С. Бавно към разтвора се изкапват 8 ml (68 mmol) триметилфосфит (газоотделяне), след приключване на подаването се загрява до 90°С и се бърка 2 часа при 90°С. След това се изкапват 10.7 ml (65 mmol) 6N НС1 и се бърка отново 2 часа при 90°С. Остава се до са охлади до стайна температура, концентрира се и остатъкът се разбърква с горещ етанол. Оставя се да се охлади до стайна температура и утайката се филтрува. Утайката се измива с малко етанол и много петролеев етер и се суши под висок вакуум. Добив: 15 g (73%). Точка на топене: >240 °C.

'Н-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H); 6.68 (s, 1H); 5.0-5.22 (m, 1H); 4.38 (t, J=10 Hz, 1H); 4.04 (dd, J=10 Hz, J=6 Hz, 1H); 3.3 (d, J=6 Hz, 2H).

• · · · · · · ·· · · · · ···· αρ²⁰ = -60.7°(c= 0.9, DMSO)

Пример 21 (58)-3-[4-бромобензо[Ь]тиофенил]-5-ацетиламинометилоксазолидин2-он

ml метиленхлорид и 13.9 ml (103 mmol) триетиламин. Така полученият реакционен разтвор се охлажда при разбъркване до 0°С и се смесва бавно с 3.9 ml (57 mmol) триетиламин. Така полученият реакционен разтвор се охлажда до 0°С и се смесва бавно с 3.9 ml (57 mmol) ацетилхлорид. Бърка се 2 часа при 0°С, разрежда се с 200 ml вода и 150 ml метиленхлорид. Органичната фаза се отделя, водната фаза се измива 1 път с метиленхлорид и обединените органични фази се изсушават с натриев сулфат. Концентрира се, остатъкът се разбърква с 200 ml етер и се филтрува. Добив: 12.2 g (83% от теор. стойност). Точка на топене: 177 °C.

IH-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8.28 (t, J=6.3 Hz, 1H); 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H); 6.68 (s, 1H); 4.83-4.96 (m, 1H); 4.29 (t, J=9.5 Hz, 1H); 3.9 (dd, J=9.5 Hz, J=6 Hz, 1H); 3.43-3.52 (m, 2H); 1.87 (s, 3H).

MS (DCI): 370 (M⁺-l, 40%)

Съединенията, дадени в таблица 2, са получени по аналогичен начин на описанията в примери 18-21.

Таблица 2:

• ·

·· ···· ···· · · · · · · • ·· · ♦ · ····· ······· ···· · ····· ·· · ♦ · ·· ·

Пр. No.	A	добив (% от m.cm.)	т.т. (°C)	a_D ²⁰B DMSO (c=)	пол. no пример
35		48	210 (Ρ·)	-45,10 (1.0)	16
36		85	109- 110		14

Пример 37 (5К)-3-[2-(5-бромотиофенил)]-5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

5.6 g (23.4 mmol) от съединение от пример 28 се разтварят в 65 ml хлороформ и 45 ml ацетонитрил и се охлажда до 0°С. Бавно към разтвора се изкапва разтвор от 0.6 ml бром в 5 ml хлороформ и се оставя през нощта при разбъркване да достигне стайна температура. Концентрира се, разтваря се в 200 ml метиленхлорид и се измива по 1 път с разреден тиосулфатен разтвор и вода. Органичната фаза се суши с натриев сулфат, концентрира се и се хроматографира върху силикагел с елуент петролеев етер:етилацетат 1:1. Добив 4.82 g (65%).

’Н-NMR (Dj-DMSO, TMS): 8.24 (t, J=6.50 Hz, 1H); 7.05 (d, J=5 Hz, 1H); 6.34 (d, J=5 Hz, 1H); 4.78-4.92 (m, Ш); 4.1 (t, J=8 Hz, 1H); 3.7 (dd, J=9 Hz, J=7 Hz, 1H); 3.4-3.48 (m, 2H); 1.8 (s, 3H).

MS (DCI): 316 (M⁺ + l, 20%) • · • · · • · • · · ·

Пример 38 (5 R) -3 - [2- (5-йод отиофенил) ]-5-ацетиламинометилоксазолид ин-2-он

5. g (21 mmol) от съединение от пример 28 се разтварят в 60 ml хлороформ и 40 ml ацетонитрил и се смесва с 6.2 g (28 mmol) сребърен трифлуороацетат. Добавят се на порции 5.6 g (22 mmol) йод и се разбърква 48 часа при стайна температура. Концентрира се, разтваря се в метиленхлорид и се измива по 1 път с разреден тоиосулфатен разтвор и вода. Органичната фаза се суши с натриев сулфат, концентрира се и се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат/петролеев етер 3:7. Добив 5.7 g (75%). Точка на топене: >120 °C (разлагане).

'Н-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8.25 (br, 1H); 7.14 (d, J=5 Hz, 1H); 6.26 (d, J=5 Hz, 1H); 4.7-4.9 (m, 1H); 4.08 (t, J=9 Hz, 1H); 3.68 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, Ш); 3.38-3.5 (m, 2H); 1.8 (s, 3H).

_W MS (DCI): 367 (M⁺ +1,100%)

Пример 39 ((58)-3-{2[5-(4-метилфенил)]тиофенил}-5-ацетиламинометилоксазолид ин-2-он

510 mg (1.6 mmol) от съединение от пример 25 и 286 mg (2.1 mmol) 4-метилфенилборна киселина се разтварят в 10 ml толуол и се • · • · · · смесват с 55 mg (0.048 mmol) Рс1(Р(СбН5)з)4. Така полученият разтвор се вари 1 час под обратен хладник и след това се добавят 2.2 ml 2М Na2CO3- След това се вари 16 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура, концентрира се и се хроматографира върху силикагел (петролеев етер:оцетен ацетат 2:1). Добив: 240 mg (45%). Точка на топене: 215 °C (разл.).

a_D ²⁰: +6.4° (DMSO, с= 0.96)

MS (DCI): 331 (М⁺ + 1,100%) 'Н-NMR (DCI): 8.27 (t, J=7 Hz, 1H); 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=5 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.5 (d, J=5 Hz, 1H); 4.77-4.90 (m, 1H); 4.14 (t, J=9 Hz, 1H); 3.74 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 1H); 3.4-3.5 (m, 2H); 2.3 (s, 3H); 1.83(s, 3H).

Пример 40 ((5S)-3- {2[5- (2-формилфенил) ]тиофенил} -5- ацетиламинометилоксазолидин-2-он

СНО

510 mg (1.6 mmol) от съединение от пример 25 и 315 mg (2.1 mmol) 2-формилфенилборна киселина (J. Org. Chem. 57 (3), 1992, стр. 1015-18) се разтварят в 10 ml THF, смесват се с 55 mg (0.048 mmol) Рс1(Р(СбН5)з)4 и се варят 1 час под обратен хладник. Добавят се 2.2 ml 2М разтвор на МагСОз и се вари 16 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура, концентрира се и се хроматографира върху силикагел (петролеев етер:етилацетат 4:6). Добив: 434 mg (79%). Точка на топене: 151 °C .

a_D ²⁰: -6.3° (DMSO, с= 0.98)

MS (DCI): 345 (Μ⁺ + 1, 30%) • ·· ·· ···· ·· ···· • · · · ·· · ··· • ·· · · · ····· • · · · · ·· · · · · · ······ · · ····· ·· · ····· ^-NMR (D₆-DMSO, TMS): 10.1 (s, 1H); 8.29 (t, J=7 Hz, 1H); 7.88 - 7.93 (m, 1H); 7.7 - 7.78 (m, 1H), 7.5 - 7.63 (m, 1H); 7.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=4 Hz, 1H); 4.7-4.95 (m, 1H); 4.19 (t, J=9 Hz, 1H); 3.8 (dd, J=9 Hz,

J=6 Hz, 1H); 3.48 (t, J = 6 Hz, 2H); 1.87 (s, 3H).

Пример 41 ((58)-3-[5-(2-формил-3-тиенил)-2-тиазолил]-5-ацетиламинометилоксазолидин-5-он

510 mg (1.6 mmol) от съединение от пример 25 и 320 mg (2.1 mmol) 4-(2-формил)тиофенборна киселина се разтварят в 10 ml THF, смесват се с 55 mg (0.048 mmol) Рб(Р(СбН5)з)4 и се варят 1 час под обратен хладник. Добавят се 2.2 ml 2М разтвор на Na2CO3 и се вари 16 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура, филтрува се, остатъкът се мие с вода, THF и етер и се суши. Добив: 270 mg (48%). Точка на топене: >205 °C (разл.).

a_D ²⁰: 4.3° (DMSO, с= 1.0) MS (DCI): 351 (М⁺ + 1,19%) ’н-NMR (D₆-DMSO, TMS): 9.95 (s, 1Н); 8.34 (s, 1H); 8.28 (t, J = 7 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.30 (d, J = 4 Hz, 1H); 6.53 (d, J=4 Hz, 1H); 4.7-4.95 (m, 1H); 4.15 (t, J=9 Hz, 1H); 3.77 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 1H); 3.48 (t, J = 6 Hz, 2H); 1.85 (s, 3H).

Представените в таблица 3 съединения са получени по аналогия на предписанията от примери 39-41.

Таблица 3:

Пр. No.	A	Пол. om пример	Добив (% от т.ст)	т.т. (°C)	ссв²⁰ в DMSO (с=)
42		25	43	191	+5.3° (0.9)
43	онс	25	84	>170 (Р)	+7.2° (0.9)
44		25	66	229 (р)	-26° (1)
45	Ο<Χλ	25	7	>230 (Р)	-
46		25	47	201 (Р)	+ 18.8° (1)
47	0 Н₃С^ bo-	25	70	217 (Р)	+2.8° (1.1)

Пр. No.	A	пол. от пример	добив (% от т.ст)	т.т. (°C)	an²⁰ в DMSO (с=)
48	-АМА H₃C	25	40	211 (Р)	+ 14.7° (1)
49	Н₃С о ³ \__7	25	67	211 (Р)	+7.1° (0.7)
50	Ο₂Ν	25	30	>270	+9.7° (1)
51	А НА	25	77	222 (р)	+5.7° (1)
52		25	49	241	+ 12.3° (0.9)
53	ί / АА с/	25	47	228	+6.2° (1.0)
54	< МЛ	25	69	201	+32.2° (0-9)
55		25	55	230 (р)	+7.5° (1.0)

• · • · • ·

• · · • · · · ·

Пр. No.	A	пол. om пример	добив (% om m.cm)	m.m. (°C)	an²⁰ в DMSO (c=)
56	HC1xH₂N	25	51	208	+ 10.1° (1-1)
57		26	45	203	-47.4° (1)
58	^нзсОЧА	26	64	217	-48.7° (1.2)
59	^онс\ ОЧА	26	86	155-163 (P)	-39.8° (1.1)
60	“А^-/АА	26	53	175	-47.6° (0.9)
61	°„ϊΌ/α	26	45	168	-44.5° (0.9)
62	CHiOC^ 5	26	59	209 (p)	-55.2° (0.9)
63		26	70	178 (p)	-47.3° (1.1)
64	HQxH₂N vJAA	26	18	194 (p)

• · · *

• · ·

Пр. No.	A	пол. от пример	добив (% от т.ст)	т.т. (°C)	а_О ²⁰в DMSO (с=)
76	сн₃	25	51	195 (р)	-60° (0.7)
77	ί!----^Ν с₆нАд	30	76	165	-0.9 (0.7)
78	'ЯХА	30	76	230	-68.6 (0.6)
79	“ЕЖА	30	98	210	-76.6 (0.6)
80	./.> <Α	30	81	205	-78.4° (0.6)
81	Hl· ^НзСуХХ'		22	49	198 (р)
82	A	Z\ sz\	ypv	22	60	226 (р)	-46° (0.8)
83		КАНд	30	69

• · · ·

Пр. No.	A	пол. om пример	добив (% om m.cm)	m.m. (°C)	a_D ²⁰8 DMSO (c=)
84	F₃C F₃C	30	15
85	0 H₃C 1		22	44	225 (p)
86	n на x н₂ьг^ч^^х\^^/*^Ч'у-'''\ кХ/	22	72	224 (p)	-30.2° (0.8)
87			''Ία	22	72	218 (p)	-29.8° (0.8)
88	Λ FjC⁴^		QQ-	22	78	244 (p)	-40.1 (0.7)

·· ···· ·· ····

• · · ·

• · ·

Пр. No.	A	пол. no np. No.	добиВ (% от m.cm.)	Т.т. (°C)	α_Β ²⁰6 DMSO (c=)
100			ГУ	24	42	194
		X
		V F

Пример 101 (58)-3-(2-[5-(4-хидроксиметил)фенил]тиофенил)-5-ацетиламинометилоксазолидин-2-он

100 mg (0.29 mmol) от съединение от пример 44 се разтварят в 3.2 ml метанол, охлажда се до 0°С и се смесва с 6 mg (0.15 mmol) NaBHzp държи се 3 часа при 0°С, добавя се 5 ml вода, бърка се 1 час при стайна температура, филтрува се и се изсушава. Добив: 69 mg (69%). Точка на топене: 224 °C (разлагане).

MS (FAB): 346 [М⁺, 100%], 347 [М⁺ + 1,80%] iH-NMR (D₆-DMSO, TMS): 8.28 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 9 Hz,

2H); 7.3 (d, J=7 Hz, 2H); 7.28 (d, J=5 Hz, 1H); 6.51 (d, J=5 Hz, 1H); 5.19 (t, J=6 Hz, 1H) 4.78-4.92 (m, 1H); 4.47 (d, J = 6 Hz, 1H); 4.13 (t, J=9 Hz,

1H); 3.75 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 1H); 3.43 (t, J = 6 Hz, 2H); 1.89 (s, 3H).

Представените в таблица 4 съединения се получават аналогично на предписанието от пример 101:

Таблица 4:

Пр. No.	А	пол. от пример No.	добив (% от т.ст.)	Т.т (°C)
102	НОН₂С	44	52	190 (разл.)
103	он	85	48	227 (разл.)

Пример 104 (58)-3-(2-[5-(4-карбоксифенил)]тиофенил)-5-ацетиламинометилоксазолид ин-2-он

ноос

NH СН₃ ' Y о

400 mg (1.16 mmol) om съединение om пример 44 се разтварят в 40 ml ацетон и 5 ml вода и се смесва с 211 mg (1.76 mmol) MgSC>4 и 190 mg (1.2 mmol) КМпО4.Бърка се през нощта при стайна температура, добавят се 5 ml етанол, вари се 10 минути под обратен хладник, добавят се 10 ml наситен разтвор на NaHCO3, филтрува се кафявата утайка, измива се с вода и с етер и се изсушава под вакуум при 50°С. Добив: 114 mg (27%). Точка на топене: 258 °C (разлагане).

'н-NMR (Dg-DMSO, TMS): 12.95 (br, 1Н); 8.28 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.72 (d, J=8 Hz, 2H); 7.5 (d, J=5 Hz, 1H); 6.58 (d, J=5 ^W Hz, 1H); 4.7-4.95 (m, 1H); 4.17 (t, J=9 Hz, 1H); 3.77 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz,

1H); 3.43 (t, J = 6 Hz, 2H); 1.83 (s, 3H).

Пример 105

4-(бензо[Ь]фуран-2-ил)-5-амидометилоксазолидин-2-он ^3г\Л\

g (59.3 mmol) от съответния ацид и 500 mg платинов (IV) оксид в 500 ml метанол се бъркат 3 часа при стайна температура под водород (1 atm). Катализаторът се филтрува, разтворителят се източва и се суши под висок вакуум. Добив: 19.0 g (количествено) 'H-NMR (D₆-DMSO, TMS): 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H); 7.50 (d, J=8 Hz, 1H); 7.35 (dd, J=8 Hz, J=2 Hz, 1H); 4.65-4.82 (m, 1H); 4.22 (t, J=9 Hz, 1H); 4.03 (dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 1H); 3.20-3.55 (bs, 2H); 2.70-2.95 (m, 2H).

Представените в таблица 5 съединения са получени аналогично на описанието от пример 4.

Таблица 5

• ·

Представените в таблица 6 съединения са получени аналогично на предписанията от примери 18 до 21.

Таблица 6

• · · · · ·

Представените в таблица 7 съединения са получени аналогично на предписанията от примери 39 до 41.

Таблица 7

Пр. No.	А	пол. по пример	добив (% от т.ст.)	Т.т. (°C)
119	^НООСч/\	22	24	>275° (р)
120		26	53	229°(р)
121	рОУ	23	44	240°(р)
122	н,с 0	23	43	261°(р)

Пр. No.	A	пол. no пример	Добив (% от m.cm.)	Т.т. (°C)
123	\z	23	55	237°(ρ)
124		25	50	227° (ρ)

Пример 125 (5К)-3-[4-карбоксиметилбензо[Ь]тиофенил]-5-ацетиламинометил-

100 mg (0.27 mmol) от съединение от пример 21 се разтварят в 4 ml метанол и 2 ml THF и се смесва с 2 ml триетиламин и 31 mg (0.027 mmol) Рб(РРЬз)2С12 и се вари 48 часа под обратен хладник. Концентрира се и се хроматографира върху силикагел с елуент метиленхлорид/метанол (100/0.5). Добив: 55 mg (58%). Rp: 0.36 (I; 100/5). Точка на топене: 193 °C (разлагане).

Ul-NMR (D₆-DMSO, TMS): δ = 8.28 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 8.19 (d, J = 7.5

Hz, 1H); 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.4 (s, Ш); 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1H); 4.834.96 (m, 1H); 4.30 (t, J=9.5 Hz, 1H); 3.9 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.43-3.52 (m, 2H); 1.88 (s, 3H).

MSE: 348 (M⁺, 100%)

• · · ·

Представените в таблица 8 съединения са получени аналогично на предписанието от пример 125.

* Съединение No. 128 се получи като страничен продукт при получаването на съединение No. 126.

• ·

Таблица 9

C>O(Y

Пр. No.	^R1	пол. no пример	Добив (% om m.cm.)	T.m. (°C)
129	-OH	4	36	220°
130	-NH-CO-CH3	21	56	0.170/196

• · · · · · • ·

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Хетероарилоксазолидинон с обща формула (I)

О

Ϊ

А-ЬГ —L^r>

(I) където

R1 означава азидо, хидрокси или група с формула -OR2, -O-SO2R3 или -NR4R5, където

R2 означава линеен или разклонен ацил, съдържащ до 8 въглеродни атоми или хидроксизащитна група,

R3 означава линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми или фенил, който евентуално е заместен с линеен или разклонен алкил съдържащ до 4 въглеродни атоми,

R4 и R5 са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, водород, фенил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атоми или аминозащитна група, или

R4 или R5 означават група с формула -CO-Rg, в която

Rg означава циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 8 въглеродни атоми, фенил или водород,

А означава един, чрез въглероден атом, директно свързан 5членен ароматен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатоми от групата S, N и/или О, който може да съдържа допълнително един анелиран бензолов или нафтилов пръстен, при което циклите могат да бъдат евентуално до трикратно заместени с еднакви или • · · ·
2 различни карбокси, халоген, циано, меркапто, формил, трифлуорометил, нитро, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съотВетно до 6 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 5 въглеродни атоми, или с група с формула -NRjRs, където

R7 и Rg са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми или фенил, или образуват заедно с азота 5- до 6-членен наситен хетероцикъл съдържащ евентуално още един хетероатом от серията N, S и/или О, който от своя страна, евентуално и при друг азотен атом, може да бъде заместен с линеен или разклонен алкил или ацил, съдържащ до 3 въглеродни атоми, и/или циклите са заместени евентуално с група с формула -NR7R8, където

R7 и Rg са еднакви или различни и имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с (С2-С8)алкенилфенил, фенил или с

5- или 6-членен наситен или ненаситен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатоми от серията S, N и/или О, които от своя страна са евентуално заместени с група с формула -CO-NRgRjg, -NR11R12, NRi3-S(O)2-Ri4, K15^r16ⁿ-SO2 или Ri7-S(O)_a-, където а означава числото 0, 1 или 2, ^r9> R10, R13, R15 ^{и R}16 ^са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, или фенил, ·· ···· • ·

Rll u R12 са еднакви или различни и имат по-горе дадените значения за R₇ и Rs и са еднакви с тях или различни от тях,

R14 и R17 са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R3 и са еднакви или различни от него, и/или от своя страна са евентуално заместени еднакво или различно до двукратно с карбокси, халоген, циано, меркапто, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 6 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 5 въглеродни атоми, или с група с формула -NRigRi9> където

R18 и R19 имат по-горе дадените значения за R₇ и Rs и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с радикал с формула където п означава числото 0,1 или 2, и техните соли и S-okcugu.

2. Хетероарилоксазолидинони, съгласно претенция 1, при които

R1 означава азидо, хидрокси или група с формула -OR2, -O-SO2R3 или -NR4R5, където

R2 означава линеен или разклонен ацил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, или бензил, ·· ····

ж. Λ Λ Λ

R3 означава линеен или разклонен алкил, съдържащ до 3 въглеродни атоми, фенил или толуолил,

R4 и R5 са еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или

R4 и R5 означават група с формула -CO-R6, в която

Rg означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атоми, фенил или водород,

А означава един чрез въглероден атом, директно свързан пиролил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил или фуразанил или означава един, също чрез въглеродния атом на 5-членния пръстен, директно свързан индолил, бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиенил, бензо[Ь]тиазолил, бензо[Ь]имидазолил или бензо[Ь]фуранил, при което циклите могат да бъдат евентуално до трикратно заместени еднакво или различно с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, меркапто, трифлуорометил, формил, нитро, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде евентуално заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, или с група с формула -NRyRg, където

R7 и Rg са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 3 въглеродни атоми, или фенил, или образуват заедно с азотния атом морфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидилов пръстен, които • · евентуално и чрез свободната N-група са заместени с метил, етил или ацетил, и/или циклите са заместени евентуално с група с формула -NRj'Rg', където

R7' и Rg' имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с (С2-С4)алкенилфенил, фенил, пиридил или тиенил, които от своя страна евентуално са заместени с група с формула -CO-NR9R10, -NRnRi2> NRi3-SO2-Ri4> R15R16N· SO2- или Ri₇-S(O)_a-, където а означава числото 0,1 или 2,

R9, Riq, R13, R15 и Rj6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, или фенил,

Rll и R12 са еднакви или различни и имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях,

R14 и R17 са еднакви или различни и имат по-горе даденото значение за R3 и са еднакви или различни от него, и/или от своя страна евентуално са заместени еднакво или различно до двукратно с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, меркапто, трифлуорометил, формил, нитро, фенил, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, алкилтио или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде евентуално заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, или с група с формула -NRigR^, където .··. · : ·..* : · ···

R18 u R19 имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с радикал с формула където п означава числото 0,1 или 2 и техните соли и S-okcugu.
3. Хетероарилоксазолидинони, съгласно претенция 1, при които

R1 означава азидо, хидрокси или група с формула -OR2, -O-SO2R3 или -NR4R5, където

R2 означава линеен или разклонен ацил, съдържащ до 6 въглеродни атоми,

R3 означава метил, етил, фенил или толуолил,

R4 и R5 са еднакви или различни и означават циклопропил, циклопентил, циклохексил, водород, фенил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 5 въглеродни атоми, или

R4 и R5 означават група с формула -CO-R^, в която

R6 означава циклопропил, циклопентил, циклохексил или линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, водород или фенил,

А означава един, чрез въглероден атом, директно свързан пиролил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, фуразанил или оксазолил, или означава един, също чрез въглеродния атом на 5-членния пръстен директно свързан индолил, или ···· ·· ··· • · · · • · ···· • · ··· • · • ·· ··· бензо[Ь]фуранил бензо[Ь]тиенил, бензо[Ь]-имидазолил, бензо[Ь]тиазолил, при което циклите могат да бъдат евентуално до двукратно заместени еднакво или различно с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде евентуално заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, или с група с формула -NRjRg, където

R7 и Rg са еднакви или различни и означават водород или метил, или образуват заедно с азота морфолинилов, пиролидинилов, пиперазинилов или пиперидилов пръстен, които евентуално и през свободната N-група са заместени с метил, етил или ацетил, и/или са заместени евентуално с група с формула -NRyRg*, където

R7 и Rg> имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с 2-фенилвинил, фенил, пиридил или тиенил, които от своя страна евентуално са заместени с група с формула -CO-NRgRjo или -NR11R12, където

R9 и Rio са еднакви или различни и означават водород или метил,

Rn и R]2 са еднакви или различни и имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или от своя страна евентуално са заместени еднакво или различно до двукратно с карбокси, флуор, хлор, бром, йод, циано, формил, трифлуорометил, нитро, фенил, линеен или разклонен алкокси, алкоксикарбонил, или ацил със съответно до 4 въглеродни атоми, или с линеен или разклонен алкил, съдържащ до 4 въглеродни атоми, който от своя страна може да бъде евентуално заместен с хидрокси, линеен или разклонен алкокси или ацил, съдържащ до 4 въглеродни атоми или с група с формула -NRjgRw?

където

R18 и R19 имат по-горе дадените значения за R7 и Rg и са еднакви с тях или различни от тях, и/или циклите са заместени евентуално с радикал с формула където п означава числото 0,1 или 2, и техните соли и S-okcugu.
4. Приложение на хетероарилоксазолидинони съгласно претенции

1 -3 за получаване на лекарствени средства.
5. Лекарствени средства, съдържащи хетероарилоксазолидинони съгласно претенции 1 -3.