BR0014972B1 - aminoácidos bicìclicos e composição farmacêutica que os compreende. - Google Patents

aminoácidos bicìclicos e composição farmacêutica que os compreende. Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMINOÁCI- DOS BICÍCLICOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPRE- ENDE".
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que Ri é hidrogênio ou um radical alquila inferior e η é 4, 5 ou 6 são co- nhecidos na Patente dos Estados Unidos Número 4.024.175 e sua Patente dos Estados Unidos Divisional Número 4.087.544. Os usos divulgados são: efeito protetor contra paralisia parcial induzida por tiosemicarbazida; ação protetora contra paralisia parcial de cardiazol; as doenças cerebrais, a epi- lepsia, os ataques de desmaio, a hipoquinesia e os traumas cranianos; me- lhoria nas funções cerebrais. Os compostos são úteis em pacientes geriátri- cos. As patentes são aqui incorporadas como referência.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é uma série de novos aminoácidos bicíclicos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as pró-drogas dos aminoácidos. Os compostos são aqueles de fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que η é um número inteiro de 1 a 4, em que há estereocentros, cada centro pode ser independentemente R ou S.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles das Fórmulas I-IV acima, em que η é um número inteiro de 2 a 4.
Outros compostos preferidos são aqueles de Fórmula I acima. Os compostos especialmente preferidos são: Ácido (1alfa, 6alfa, 8 beta) (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético;
Ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético;
Ácido (2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético;
Ácido (2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético;
Ácido (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-acético;
Ácido (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-acético; e
Ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético.
Outros compostos preferidos são aqueles selecionados entre:
Ácido (1alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido (1alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-acético,
Ácido (1alfa, 5beta) (2-aminometil-octahidro-pentalen -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 6beta) (2-aminometil-octahidro-inden -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 7beta) (2-aminometil-decahidro-azulen -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido (1alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-acético,
Ácido (1alfa, 5beta) (2-aminometil-octahidro-pentalen -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 6beta) (2-aminometil-octahidro-inden -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 7beta) (2-aminometil-decahidro-azulen -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 3alfa, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido (1alfa, 3alfa, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-acético,
Ácido (1alfa, 3alfa, 5alfa) (2-aminometil-octahidro-pentalen -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 6alfa, 8alfa) (2-aminometil-octahidro-inden -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 7alfa, 9alfa) (2-aminometil-decahidro-azulen -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 3beta, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido (1alfa, 3beta, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-acético,
Ácido (1alfa, 3beta, 5alfa) (2-aminometil-octahidro-pentalen -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 6alfa, 8beta) (2-aminometil-octahidro-inden -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 7alfa, 9beta) (2-aminometil-decahidro-azulen -2-il)-acético,
Ácido ((1R, 3R, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3S, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3S, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3R, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3R, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético, Ácido ((1R, 3S, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3S, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3R, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((3alfaR, 5R, 7alfaS)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético,
Ácido ((3alfaR, 5S, 7alfaS)-5-aminometil-octahidro-inden -5-ii)-acético,
Ácido ((3alfaS, 5S, 7alfaR)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético,
Ácido ((3alfaS, 5R, 7alfaR)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaS, 8alfaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2-il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaS, 8alfaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2-il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaR, 8alfaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2-il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaR, 8alfaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2-il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaS, 9alfaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten -2-il)- acético,
Ácido ((2S, 4alfaS, 9alfaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten -2-il)- acético,
Ácido ((2S, 4alfaR, 9alfaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten -2-il)- acético,
Ácido ((2R, 4alfaR, 9alfaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten -2-il)- acético,
Ácido ((1R, 3R, 6S) -3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3S, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3S, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3R, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3R, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3S, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3S, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3R, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((3alfaR, 5R, 7alfaR)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético,
Ácido ((3alfaR, 5S, 7alfaR)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético,
Ácido ((3alfaS, 5S, 7alfaS)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético,
Ácido ((3alfaS, 5R, 7alfaS)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaR, 8alfaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2-il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaS, 8alfaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2-il)-acético, Ácido ((2S, 4alfaR, 8alfaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2-il)-acético, Ácido ((2R, 4alfaS, 8alfaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2-il)-acético, Ácido ((2R, 4alfaR, 9alfaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten -2-il)- acético, Ácido ((2S, 4alfaR, 9alfaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten -2-il)- acético, Ácido ((2S, 4alfaS, 9alfaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten -2-il)- acético, e Ácido ((2R, 4alfaS, 9alfaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten -2-il)- acético.
Os compostos da invenção são úteis no tratamento de várias distúrbios. Os distúrbios incluem: epilepsia, ataques de desmaio, hipoquine- sia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, depressão, ansie- dade, pânico, dor, distúrbios neuropatológicos e distúrbios do sono.
Os intermediários úteis na preparação dos produtos finais são também incluídos no âmbito da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os compostos da presente invenção, suas pró-drogas e os sais farmaceuticamente aceitáveis são como definidos anteriormente nas Fór- mulas I-IV.
As composições farmacêuticas que compreendem uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas I-VIII acima são incluídas na presente invenção.
Os métodos de usar os compostos da invenção como agentes para o tratamento da epilepsia, dos ataques de desmaio, da hipoquinesia, dos distúrbios cranianos, dos distúrbios neurodegenerativos, da depressão, da ansiedade, do pânico, da dor, dos distúrbios neuropatológicos, dos dis- túrbios do sono e da síndrome pré-menstrual são parte da invenção.
Visto que os aminoácidos são anfóteros, os sais farmacologica- mente compatíveis quando R é hidrogênio podem ser os sais de ácidos or- gânicos ou inorgânicos apropriados, por exemplo, clorídrico, sulfúrico, fosfó- rico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malônico, maléico, succínico e ascórbico. Partindo dos hidróxidos ou sais de carbonato corres- pondentes, são formados os sais com metais alcalinos ou alcalinos-terrosos, por exemplo, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Os sais com os íons qua- ternários podem também ser preparados com, por exemplo, o íon tetrametil- amônio.
As pró-drogas dos compostos I-VIII são incluídas no âmbito da presente invenção. Os ésteres de aminoacil-glicólico e láctico são conheci- dos como pró-drogas de aminoácidos (Wermuth C. G., Chemistry and In- dustry, 1980: 433-435). O grupo carbonila dos aminoácidos pode ser esterifi- cado por meios conhecidos. As pró-drogas e as drogas macias são conheci- das na técnica (Palomino E., Drugs forthe Future, 1990; 15(4): 361-368). As duas últimas citações são incorporadas aqui como referência.
A eficácia de uma droga oralmente administrada depende do transporte eficiente da droga através do epitélio mucosal e sua estabilidade na circulação entero-hepática. As drogas que são eficazes após a adminis- tração parenteral, mas menos eficazes oralmente, ou cuja semi vida no plasma é considerada muito curta, pode ser quimicamente modificada em uma forma de pró-droga.
Uma pró-droga é uma droga que foi quimicamente modificada e pode ser biologicamente inativa em seu sítio de ação, mas que pode ser de- gradada ou modificada por um ou mais processos enzimáticos ou outros processos in vivo para a forma bioativa original.
Esta droga quimicamente modificada, ou pró-droga, deve ter um perfil farmacocinético diferente do original, permitindo a absorção mais fácil através da mucosa epitelial, melhor formulação de sal e/ou solubilidade, es- tabilidade sistêmica melhorada (para um aumento na semi vida no plasma, por exemplo). Estas modificações químicas podem ser
1) derivados de éster ou de amida que podem ser clivados, por exemplo, por esterases ou lipases. Para os derivados de éster, o éster é derivado da por- ção de ácido carboxílico da molécula de droga por meios conhecidos. Para os derivados de amida, a amida pode ser derivada do grupamento de ácido carboxílico ou do grupamento amina da molécula de droga por meios conhe- cidos.
2) peptídeos que podem ser reconhecidos por proteinases específicas ou não específicas. Um peptídeo pode ser acoplado à molécula da droga por meio de formação de ligação de amida com a porção amina ou de ácido car- boxílico da molécula de droga por meios conhecidos.
3) derivados que se acumulam em um sítio de ação por meio de seleção de membrana de uma forma de pró-droga ou uma forma de pró-droga modificada,
4) qualquer combinação de 1 a 3.
A pesquisa corrente em experimentos animais mostrou que a absorção oral de certas drogas pode ser aumentada por preparação de sais quaternários "macios". O sal quaternário é chamado um sal quaternário "ma- cio" pois, diferentemente dos sais quaternários normais, por exemplo, R- N+(CH3)3, ele pode liberar a droga ativa em hidrólise.
Os sais quaternários "macios" têm propriedades físicas compa- radas com a droga básica ou seus sais. A solubilidade da água pode ser aumentada em comparação a outros sais, tal como o cloridrato, mas mais importante é que pode haver uma absorção aumentada da forma da droga no intestino. Provavelmente a absorção aumentada se dá por causa do fato de que o sal quaternário "macio" tem propriedades tensoativas e é capaz de formar micelas e pares de íons unionizados com ácidos da bile etc., que são capazes de penetrar no epitélio intestinal mais eficazmente. A pró-droga, após a absorção, é rapidamente hidrolisada com a liberação da droga de origem ativa.
Alguns dos compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas, assim como as formas solvatadas, incluindo as for- mas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidra- tadas, são equivalentes às formas não solvatadas e pretende-se que sejam englobadas dentro do âmbito da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção possuem um ou mais centros quirais e cada centro pode existir na configuração R(D) ou S(L).
A presente invenção inclui todas as formas enancioméricas e epiméricas, assim como as misturas apropriadas das mesmas. Por exemplo, os com- postos do Exemplo 2 é uma mistura de todos os quatro estereoisômeros possíveis. O composto do Exemplo 6 é um dos isômeros. A configuração dos centros do carbono do anel de ciclohexano pode ser R ou S nestes compostos em que a configuração pode ser definida.
Usou-se o ensaio de ligação de radioligando [3H] gabapentina e a subunidade oc2Ô derivada do tecido de cérebro de porcino (Gee N. S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin1 Binds to the subunit α2δ of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879-5776).
TABELA 1
<table>table see original document page 8</column></row><table> TABELA 1 -continuação
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A Tabela 1 acima mostra a afinidade de ligação dos compostos da invenção para a subunidade α2δ.
Os compostos da invenção são comparados a Neurontin®, é áci- do 1-(aminometil)-ciclohexanoacético de fórmula estrutural
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A gabapentina (Neurontin®) é aproximadamente 0,10 a 0,12 μΜ neste ensaio. Espera-se, portanto, que os compostos da presente invenção apresentem propriedades farmacológicas comparáveis a gabapentina. Por exemplo, os agentes para o tratamento de convulsões, ansiedade e dor.
A presente invenção também refere-se ao uso terapêutico dos compostos do mimético como agentes para distúrbios neurodegenerativas. Tais distúrbios neurodegenerativos são, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Huntington's, doença de Parkinson e Esclerose Lateral.
A presente invenção também cobre o tratamento dos distúrbios neurodegenerativos chamados injúria de cérebro aguda. Estas incluem, mas não estão limitadas a: derrame, trauma de cabeça e asfixia.
O derrame refere-se a uma doença vascular cerebral e pode também ser denominado como um incidente vascular cerebral (CVA) e inclui derrame tromboembólico agudo. O derrame inclui tanto isquemia focai como global. Além disto, são incluídos ataques isquêmicos cerebrais rápidos e ou- tros problemas vasculares cerebrais acompanhados por isquemia cerebral. Um paciente que sofreu endarterectomia de carótida especificamente ou outros procedimentos cerebrovasculares ou vasculares cirúrgicos em geral ou procedimentos vasculares de diagnóstico incluindo angiografia cerebral e similares.
Outros incidentes são trauma de cabeça, trauma de medula es- pinhal ou dano de anoxia geral, hipoxia, hipoglicemia, hipotensão, assim como danos similares vistos durante o procedimento da embolia, hiperfusão e hipoxia.
A presente invenção seria útil em uma variedade de incidentes, por exemplo, durante cirurgia de desvio cardíaco, em incidentes de hemor- ragia intracraniana, em asfixia perinatal, em parada cardíaca e estado de epilepsia. A dor refere-se a dor aguda assim como crônica.
A dor aguda é usualmente de vida curta e está associada com hiperatividade do sistema nervoso simpático. Exemplos são dor pós- operatória e alodinia.
A dor crônica é usualmente definida como dor que persiste de 3 a 6 meses e inclui dores somatogênicas e dores psicogênicas. Outra dor é noni-receptiva.
Ainda, uma outra dor é causada por injúria ou infecção de ner- vos sensoriais periféricos. Ela inclui, mas não está limitada a, dor de trauma de nervo periférico, infecção por vírus da herpes, diabetes mellitus, causal- gia, avulsão de plexus, neuroma, amputação de membros e vasculite. A dor neuropática é também causada por dano de nervos por alcoolismo crônico, infecção por vírus da imunodeficiência humana, hipotiroidismo, uremia ou deficiências de vitamina. A dor neuropática inclui, mas não está limitada a, dor causada por injúria de nervo tais como, por exemplo, a dor que os dia- béticos sofrem.
A dor psicogênica é aquela que ocorre sem uma origem orgâni- ca tal como dor na parte inferior das costas, dor facial atípica e enxaqueca crônica.
Outros tipos de dor são: dor inflamatória, dor osteoartrítica, neu- ralgia trigeminal, dor de câncer, neuropatia diabética, síndrome de perna inquieta, neuralgia herpética aguda e pós-herpética, causalgia, avulsão de plexus braquial, neuralgia occiptal, gota, membro fantasma, queimadura e outras formas de neuralgia, síndrome de dor neuropática idiopática.
Um médico perito será capaz de determinar a situação apropria- da em que as pessoas que são suscetíveis ou que correm risco de, por exemplo, sofrer um derrame, assim como aquelas que tiveram um derrame, para a administração dos métodos da presente invenção.
Espera-se que os compostos da invenção sejam úteis no trata- mento da depressão. A depressão pode ser o resultado de doença orgânica, secundária á estresse associado com perda da personalidade ou ter origem idiopática. Há uma tendência grande para ocorrência familiar de algumas formas de depressão que sugerem uma causa mecânica para pelo menos algumas formas de depressão. O diagnóstico da depressão é feito essenci- almente por quantificação das alterações no humor do paciente. Estas avali- ações de humor geralmente são realizadas por um médico ou quantificadas por um neurofisiologista usando escalas de classificação validadas, tais como Escala de Classificação de Depressão de Hamilton ou Escala de Clas- sificação Psiquiátrica Breve. Várias outras escalas foram desenvolvidas para quantificar e medir o grau de alterações de humor em pacientes com de- pressão, tal como insônia, dificuldade de concentração, falta de energia, sensação de falta de importância e culpa. Os padrões para o diagnóstico da depressão assim como todos os diagnósticos psiquiátricos são coletados no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dirsorders (Quarta Edição) de- nominado manual DSM-IV-R publicado pela American Psychiatric Associati- on, 1994.
O GABA é um neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central. Dentro do contexto geral da inibição, parece provável que os miméti- cos de GABA podem diminuir ou inibir a função cerebral e podem por, por- tanto, retardar a função e diminuir o humor que leva à depressão.
Os compostos da presente invenção podem produzir um efeito anticonvulsivo através do aumento de GABA recém-formado na junção si- náptica. Se a gabapentina não necessita aumentar os níveis de GABA ou a eficácia do GABA na junção sináptica, então ele poderia ser classificado como um mimético de GABA e pode diminuir ou inibir a função cerebral e pode, portanto, retardar a função e diminuir o humor que leva à depressão.
O fato de que um agonista de GABA ou mimético de GABA pode funcionar justamente da maneira oposta aumentando e, portanto, sendo um antidepressivo é um conceito novo, diferente da opinião prevalescente da atividade de GABA até agora.
Também se espera que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento da ansiedade e do pânico como demonstrado por meio de procedimentos farmacológicos padrões.
MATERIAL E MÉTODOS
Hiperalgesia induzida por Carrageenina
Os limites de pressão noni-receptivos foram medidos no teste de pressão de pata de camundongo usando um analgesímetro (método de Randall-Selitto: Randall L. O. e Selitto J. J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4: 409- 419). Os camundongos Sprague-Dawley machos (70-90 g) foram treinados neste equipamento antes do dia do teste. Aplicou-se gradualmente pressão à pata traseira de cada camundongo e os limites noni-receptivos foram de- terminados como a pressão (g) necessária para incitar a retirada da pata. Foi usado um ponto de interrupção de 250 g para evitar dano de tecido à pata. No dia do teste, foram feitas duas a três medidas de linha de referência an- tes de se administrar nos animais 100 μΙ de 2% de carrageenina por injeção intraplantar na pata traseira direita. Os limites de pressão noni-receptivos foram tomados novamente 3 horas após a carrageenina para estabelecer que os animais estavam apresentando hiperalgesia. Os animais foram dosa- dos seja gabapentina (3-300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) e soro fisioló- gico em 3,5 horas após a carrageenina e os limites noni-receptivos foram examinados em 4, 4,5 e 5 horas após a carrageenina.
O cloridrato de ácido de (R)-2-aza-espiro [4,5] decano-4- carboxílico foi testado no modelo de hiperalgesia induzido por carrageenina acima. O composto foi dosado oralmente a 30 mg/kg e uma pós-dose em 1 hora forneceu uma porcentagem de efeito possível máximo (MPE) de 53%. Em uma pós-dose em 2 horas, ele forneceu apenas 4,6% de MPE.
Tamanhos Tônicos Induzidos por Semi-carbazida
Os tamanhos tônicos em camundongos são induzidos por admi- nistração subcutânea de semicarbazida (750 mg/kg). É observada a latência para a extensão tônica de patas dianteiras. Qualquer camundongo que não está em convulsão dentro de 2 horas após a semicarbazida é considerado protegido e dá-se um escore de latência máxima de 120 minutos.
Animais
Os camundongos listrados encapuzados (200-250 g) são obtidos da Interfauna (Huntingdon, Reino Unido) e os camundongos machos TO (20- 25 g) são obtidos da Bantin and Kingman (Hull, Reino Unido). Ambas as es- pécies de roedores são engaiolados em grupos de seis. Dez sagüis comuns (Callithrix Jacchus) que pesam entre 280 e 360 g, procriados na Manchester University Medicai School (Manchester, Reino Unido) são engaiolados em pares. Todos os animais são engaiolados sob um ciclo de 12 horas cla- ro/escuro (luzes acesas às 7:00 horas) e com alimento e água ad libitum.
Administração da Droga
As drogas são administradas intraperitonealmente (IP) ou sub- cutaneamente (SC) 40 minutos antes do teste em um volume de 1 ml/kg para camundongos e sagüis e 10 ml/kg para camundongos.
Caixa Claro/Escuro para Camundongo
O equipamento é uma caixa com o topo aberto, de 45 cm de comprimento, 27 cm de largura e 27 cm de altura, dividida em uma área pe- quena (2/5) e grande (3/5) por uma divisão que se estende 20 cm acima das paredes (Costall B. e outros, "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety", Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777-785).
Há uma abertura de 7,5 cm x 7,5 cm no centro da divisão em ní- vel do solo. O compartimento pequeno é pintado de preto e o compartimento grande de branco. O compartimento branco é iluminado por um bulbo de 60- W de tungstênio. O laboratório é iluminado por luz vermelha. Cada camun- dongo é testado colocando-o no centro da área branca e deixando-o explo- rar o novo ambiente durante 5 minutos. O tempo gasto no lado iluminado é medido (Kilfoil T. e outros, "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on ex- ploratory activity in a simple model of anxiety in mice", Neuropharmacol., 1989; 28: 901-905).
Labirinto X Elevado para Camundongo
Um labirinto X elevado padrão (Handley S. L. e outros. "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear' -motivated behaviour", Naur>yn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1-5) foi automatizado como anteriormente descrito (Field e ou- tros, "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety", Br. J. Pharma- col., 1991: 102 (supl.): 304P). Os animais foram colocados no centro do labi- rinto X de frente para um dos braços abertos. Para determinar os efeitos an- siolíticos, as entradas e o tempo gasto no final da semi-seção dos braços abertos são medidos durante um período de teste de 5 minutos (Costall e outros, "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat", Br. J. . Pharmacol., 1989: 96 (supl.): 312p).
Teste de Ameaça Humana com Sagüi
O número total de atitudes corporais apresentadas pelo animal em relação ao estímulo de ameaça (um ser humano ficando aproximada- mente 0,5 metro próximo da gaiola do sagüi e encarando o sagüi) é registra- do durante o período de teste de 2 minutos. As atitudes corporais analisadas são olhos arregalados, atitudes do rabo, odor acentuado da gaiola/poleiro, piloereção, recuadas e arqueamento das costas. Cada animal é exposto a estímulo de ameaça duas vezes no dia do teste antes e depois do trata- mento com a droga. A diferença entre os dois escores é analisada usando uma análise de uma via de variância após o teste t de Dunnett. Todos os tratamentos com a droga são realizados SC pelo menos 2 horas após a pri- meira ameaça (controle). O tempo de pré-tratamento para cada composto é 40 minutos.
Teste de Conflito com Camundongo
Os camundongos são treinados para pressionar alavancas para ganhar comida em câmaras operantes. O esquema consiste em alternar pe- ríodos impunes de 4 minutos em intervalos variáveis de 30 minutos assina- lados por luzes acesas na câmara e períodos com pena de três minutos em uma razão fixa 5 (por choque nas patas concomitantes à distribuição de ali- mento) assinalados pela luz apagada na câmara. O grau de choque nas pa- tas para cada camundongo obter aproximadamente 80% a 90% de supres- são de resposta em comparação à resposta impune. Os camundongos rece- beram veículo com soro fisiológico nos dias de treinamento.
Modelo de Camundongo DBA2 de Eficácia Anticonvulsiva
Todos os procedimentos foram realizados de acordo com o NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animais sob o protocolo aprovado pelo Park-Davis Animal Use Committee. Camundongos DBA/2 machos, de 3 a 4 semanas, foram obtidos da Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Imediatamente antes do teste anticonvulsivo, os camundongos foram colo- cados em um quadrado de (4 polegadas) 20,32 cm de tela de arame, sus- pensos em um bastão de aço. O quadrado foi lentamente invertido 180° e os camundongos foram observados durante 30 segundos. Qualquer camun- dongo que caísse da tela de arame era classificado como atáxico (Coughe- nour L. L., McLean J. R., Parker R. B., "A new device for the rapid measure- ment of impaired motor function in mice", Pharm. Biochem. Behav., 1977;
6(3): 351-3). Os camundongos foram colocados em uma câmara de plástico de acrílico fechada (21 cm de altura, aproximadamente 30 cm de diâmetro) com um alto-falante de alta freqüência (4 cm de diâmetro) no centro da tam- pa. Um gerador de sinal áudio (modelo Protek B-810) foi usada para produzir um tom sinusoidal contínuo que foi emitido linearmente em freqüência entre 8 kHz e 16 kHz uma vez a cada 10 msegundos. O nível de pressão de som médio (SPL) durante o estímulo foi aproximadamente 100 dB no chão da câmara. Os camundongos foram colocados dentro da câmara e deixados aclimatizar durante um minuto. Os camundongos DBA/2 no grupo tratado com veículo responderam ao estímulo de som (aplicado até que houvesse extensão tônica ou por um máximo de 60 segundos) com uma seqüência de ataque característica consistindo em corrida desenfreada após ataques clô- nicos e depois por extensão tônica e finalmente por parada respiratória e morte em 80% ou mais do camundongos. Nos camundongos tratados com veículo, toda a seqüência de ataques até a parada respiratória dura aproxi- madamente 15 a 20 segundos. A incidência de todas as fases do ataque nos camundongos tratados com drogas e tratados com veículo foi registrada, e a ocorrência dos ataques tônicos foi usada para calcular os valores anticon- vulsivos ED50 por análise de integridade (Litchfield J. T., Wilcoxon F., "A simplified method for evaluating dose-effect experiments", J. Pharmacol., 1949; 96: 99-113). Os camundongos foram usados apenas uma vez para testar em cada ponto de dose. Os grupos de camundongos DBA/2 (n = 5-10 por dose) foram testados para respostas de ataques induzidos por som 2 horas (anteriormente determinado como momento de efeito de pico) após dar a droga oralmente. Todas as drogas no presente estudo foram dissolvi- das em água destilada e dadas por gavagem oral em um volume de 10 ml/kg de peso corporal. Os compostos que são insolúveis serão suspensos em carboximetilcelulose a 1%. As doses são expressas como peso do grupa- mento de droga ativo. Espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de dor e distúrbios fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995; 5: 7-9).
Espera-se que os compostos da presente invenção sejam tam- bém úteis no tratamento de sintomas de depressão superior simples, aguda ou crônica, maníaca ou recorrente. Espera-se também que eles sejam úteis no tratamento e/ou na prevenção da distúrbio bipolar (Patente dos Estados Unidos Número 5.510.381).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados de uma ampla variedade de formas de dosagem oral e pa- renteral. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser adminis- trados por injeção, isto é, intravenosamente, intramuscularmente, intracuta- neamente, subcutaneamente, intraduonalmente ou intraperitonealmente. Além disto, os compostos da presente invenção podem ser por inalação, por exemplo, intranasalmente. Adicionalmente, os compostos da presente in- venção podem ser administrados transdermalmente. Será evidente pelos versados na técnica que as seguintes formas de dosagem podem compre- ender como o componente ativo, seja um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável correspondente de um composto de Fórmula I.
Para preparar as composições farmacêuticas a partir dos com- postos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachês, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimido ou um material de encapsulamen- to.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido.
Nos comprimidos, o componente ativo é misturado com o veí- culo que tem as propriedades de ligação necessárias em proporções ade- quadas e compactadas no formato e no tamanho desejados.
Os pós e os comprimidos contêm de cinco a dez até aproxima- damente setenta por cento do composto ativo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pec- tina, dextrina, amido, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, carboxime- tilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. Pretende-se que o termo "preparação" inclua a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como um veículo que for- nece uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem outros veículos, é revestido por um veículo, que está, portanto, associado com ele. De ma- neira similar, são incluídos os cachês e as pastilhas em forma de losango. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, cachês e pastilhas em forma de losan- go podem ser usados como formas de dosagem sólida para a administração oral.
Para preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fundido e o componente ativo é disperso homogeneamente ali, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é então derra- mada em moldes de tamanho conveniente, deixadas esfriar e deste modo solidificar.
As formas de preparação líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções aquosas ou de propileno glicol aquoso. Para injeção parenteral, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução em solução de polietileno glicol aquoso.
As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser pre- paradas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando os agentes colorantes, flavorizantes, estabilizantes e espessantes adequados como de- sejado.
As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas por dispersão do componente finamente dividido em água com materi- al viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conheci- dos.
Também são incluídas preparações de forma sólida que se pre- tende que sejam convertidos, pouco antes do uso, para preparações de for- ma líquida para a administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do compo- nente ativo, agentes colorantes, flavorizantes, estabilizantes, tamponadores, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes e solubilizantes, e similares.
A preparação farmacêutica está preferivelmente na forma de do- sagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosa- gem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em pequenos frascos e ampolas. Além disto, a forma de do- sagem unitária pode ser a própria cápsula, cachê ou pastilha em forma de losango ou ela pode ser o número apropriado de qualquer uma dessas for- mas de embalagem.
A quantidade do componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada desde 0,1 mg a 1 g de acordo com a aplicação particular e a potência do componente ativo. Em uso médico, a droga pode ser administrada três vezes ao dia como, por exemplo, cápsulas de 100 ou 300 mg. A composição pode, se desejado, também conter outros agentes terapêuticos compatíveis.
Em uso terapêutico, os compostos utilizados no método farma- cêutico desta invenção são administrados na dosagem inicial de aproxima- damente 0,01 mg até aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Prefere-se uma faixa de dose diária de aproximadamente 0,01 mg até aproximada- mente 100 mg/kg. No entanto, as dosagens podem ser variadas dependen- do das necessidades do paciente, da gravidade da doença que está sendo tratada e do composto que está sendo empregado. A determinação da do- sagem apropriada para uma situação particular está dentro da perícia da técnica. Geralmente, é iniciado o tratamento com dosagens menores que são menos do que a dose ótima do composto. Depois disto, a dosagem é aumentada com pequenos acréscimos até que seja obtido o efeito ótimo sob as circunstâncias. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividi- da e administrada em porções durante o dia, se desejado.
Os seguintes exemplos são ilustrativos da presente invenção; não se pretende que eles limitem o âmbito.
EXEMPLO 1
Cloridrato de ácido (±)-(1alfa, 6beta) (2-aminometil-octahidro- inden-2-il)-acético]
Etapa (i)
Hidreto de sódio (0,11 mg, 2,7 mmoles) foi agitado com THF (5 ml) a 0°C sob argônio a 0°C. O fosfonoacetato de trietila (0,5 ml) foi adicio- nado gota a gota e a solução foi agitada òurante 10 minutos. A cetona (0,37 g, 7,7 mmoles) em THF foi adicionada gota a gota com agitação e deixada amornar em temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura da reação foi separada entre água (80 ml) e dietil éter (3 χ 20 ml). O solvente foi removido in vácuo para fornecer um óleo amarelo, que foi purificado por meio de cro- matografia instantânea (sílica, heptano/EtOAC 19:1). Para fornecer 0,34 g (62%) do éster como um óleo incolor:
1H RMN (CDCI3) (400 MHz): 1,05-1,29 (9H, m, prótons do anel + CH3), 1,76-1,78 (2H, m, prótons do anel), 1,87-1,97 (2H, m, prótons do anel), 2,0-2,16 (2H, m, prótons de anel), 2,51-2,56 (1H, dd, J=5,7, 27,5 Hz, prótons de anel), 3,12-3,18 (1H, dd, J=5,4, 18,8 Hz1 prótons de anel), 4,12-4,20 (2H, m, CH2), 5,77 (1H, s, CH). MS (ES+) m/e 209 [Μ + H]+ 100%.
Etapa (ii)
O éster (0,34 g, 1,63 mmoles) foi dissolvido em THF (5 ml), com agitação sob argônio. Adicionou-se nitrometano (0,25 ml) e a mistura da rea- ção foi aquecida a 60°C. TBAF (2,3 ml) foi adicionado gota a gota à solução quente durante 1 hora e agitado durante 4 horas. A mistura da reação foi distribuída entre HCI a 2 N e dietil éter, e a camada de dietil éter foi lavada com salmoura. O solvente foi removido in vácuo para fornecer um óleo ama- relo, que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (sílica, hepta- no/EtOAC 19:1), para fornecer 0,34 g (62%) do produto como um óleo incolor:
1H RMN (CDCI3) (400 MHz): δ 0,97-1,30 (11 Η, m anel de prótons de anel + CH3), 1,73-1,95 (6H, m, 2x CH + 4 prótons de anel), 2,5 (1H, d, J=16,6 Hz, CH2CO2Et), 2,7 (1H, d, J=16,6 Hz, CH2CO2Et), 4,12-4,18 (2H, m CH2), 4,49-4,51 (1H, d, J=11,5 Hz, CH2NO2), 4,73,-4,75 (1H, d, J=11,5 Hz, CH2NO2).
Etapa (iii)
O nitroéster (0,24 g, 0,9 mmol) foi dissolvido em metanol com esponja de níquel. A reação foi hidrogenada em 344,7 KPa (50 psi), 30 °C durante 15 horas. A mistura da reação foi filtrada através de celite e o sol- vente foi removido in vácuo para fornecer 0,18 g (85%) do produto como um óleo amarelo. Este produto era uma mistura de Iactama e amino éster.
Etapa (iv)
O amino éster foi retirado em HCI a 6 N (5 ml) e dioxano (2,5 ml) e aquecido em refluxo durante 4 horas. A solução foi lavada com diclorome- tanol (3 χ 5 ml), e a fração aquosa foi evaporada in vácuo para fornecer 0,196 g (99%) do produto como um sólido incolor.
1H RMN (DMSO) (400 MHz): δ 0,86-1,04 (2H, m), 1,08-1,17 (6H, m), 1,60-1,78 (6H, m), 2,35-2,39 (1H, d, J=16 Hz, CH2CO2H), 2,46 (1H, m, CH2CO2H), 2,83-2,87 (1H, d, J=13 Hz, CH2NH2) 2,97-3,00 (1H, d, J=13 Hz, CH2NH2), 7,91 (2H, bs, NH2).
HPLC, coluna Prodigy C18, 5% de metanol/acetonitrila. Tempo de retenção = 3,00 minutos e uma pureza de 99%. EXEMPLO 2
Cloridrato de ácido (±)-(1alfa, 5beta) (2-aminometil-octahidro- pentalen-2-il)-acético
<formula>formula see original document page 22</formula>
Hidreto de sódio (0,6 g, 14,5 mmoles) foi agitado com THF (50 ml) a 0°C sob argônio. O fosfonoacetato de trietila (2,9 ml) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada durante 10 minutos. A cetona (1,8 g, 14,5 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota com agitação e deixada amornar em temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura da reação foi separada entre água (250 ml) e dietil éter (3 χ 50 ml). O solvente foi removi- do in vácuo para fornecer um óleo amarelo, que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (sílica, heptano/EtOAC 19:1). Parafornecer 1,95 g (69%) do éster como um óleo incolor:
1H RMN (CDCI3) (400 MHz): δ 1,14-1,19 (2H, m, CH2), 1,25-1,29 (3H, m, CH3), 1,55-1,79 (4H, m, 2 χ CH2), 2,03-2,10 (4H, m, 2 χ CH2), 2,45- 2,55 (1H, dd, CH), 3,05-3,15 (1H, dd, CH), 4,12-4,17 (2H, q, J=7,3, 14,4 HZ, COCH2), 5,76 (1H, m, CH).
Etapa (ii)
O éster (1,9 g, 10 mmoles) foi dissolvido em THF (15 ml), com agitação sob argônio. Adicionou-se nitrometano (1,4 ml) e a mistura da rea- ção foi aquecida a 60°C. TBAF (14 ml) foi adicionado gota a gota à solução quente durante 1 hora e agitado durante 5 horas. A mistura da reação foi distribuída entre HCI a 2 N e dietil éter, e a camada de éter foi lavada com salmoura. O dietil éter foi removido in vácuo para fornecer um óleo laranja, que foi purificado por meio de cromatografia instantânea (sílica, hepta- no/EtOAC 19:1), para fornecer 1,59 g (64%) do produto como um óleo inco- lor:
1H RMN (CDCI3) (400 MHz):Ô 1,14-1,31 (7H, m, CH3 + prótons de anel), 1,64-1,72 (5H, m, prótons de anel), 1,03-1,09 (1H, m, prótons de anel), 2,00-2,05 (2H, m, prótons de anel), 2,57-2,61 (1H, d, J = 16,4 Hz, CH2CO2Et), 2,71-2,75 (1H, d, J=16,4 Hz, CH2CO2Et), 4,12-4,18 (2H, q, J=7,1 14,2 Hz, OCH2CH3), 4,56-4,59 (1H, d, J=11,5 Hz, CH2NO2), 4,77-4,80 (1H, d, J=1,15 Hz, CH2NO2).
IV (bruto) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 11,82, 1030 cm"1.
Etapa (iii)
O nitroéster (1,59 g, 5,9 mmoles) foi dissolvido em metanol (40 ml) com esponja de níquel. A reação foi hidrogenada em 344,7 KPa (50 psi), 30°C durante 5 horas. A mistura da reação foi filtrada através de celite e o solvente foi removido in vácuo para fornecer 1,08 g (97%) do produto como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (CDCI3) (400 MHz): δ 1,08-1,11 (2H, m, prótons de anel), 1,23-1,28 (2H, m, prótons), 1,62-1,68 (4H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 2,00- 2,06 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m, CH2CO), 3,29-3,30 (2H, M, CH2NH), 5,45 (1H, bs, NH).
EM (ES+) m/e 180 [M+H]+ 3%, 359 [2M+H]+ 21%, 381 [2M+Na]+ 100%.
Etapa (iv)
A lactama foi retirada em HCI a 6 N (20 ml) e dioxano (8 ml) e aquecido em refluxo durante 4 horas. A solução foi lavada com diclorometa- no (3 χ 10 ml), e a fração aquosa foi evaporada in vácuo para fornecer 0,65 g (84%) do produto como um sólido incolor.
1H RMN (DMSO) (400 MHz): δ 1,0-1,18 (4H, m, prótons de anel), 1,52-1,72 (6H, m, prótons de anel), 1,95-2,02 (2H, m, prótons de anel), 2,33- 2,67 (2Η, m, CH2CO2H), 2,90-2,94 (1Η, d, J=12,9 Hz, CH2NH2), 3,00-3,03 (1H, d, J=12,7 Hz, CH2NH2), 7,94 (2H, bs, NH2). EM (ES+) m/e 198 [M+H]+100%
LCMS (ELSD), coluna Prodigy ODS3 de 50 mm χ 2 mm, 5%- 50% MeCN/H2°
Tempo de retenção = 2,30 minutos, massa encontrada = 198. 100% de pureza.
EXEMPLO 3
Cloridrato de ácido (1 aifa, 3alfa, 5alfa) (2-aminometil-octahidro- pentalen-2-il)-acético
<formula>formula see original document page 24</formula>
NH2HCl
Etapa (i)
A uma suspensão de NaH (0,45 g, 11,3 mmoles) em THF (25 ml), a 0°C sob argônio, foi adicionado lentamente (durante ~ 10 minutos) fosfonoacetato de trietila (2,3 ml, 11,6 mmoles), seguido por 5 (1,29 g, 10,4 mmoles em 2 χ 3 ml de THF). A reação foi deixada amornar em temperatura ambiente e deixada agitar durante 4 horas, após o que foi diluída com água (100 ml), extraída com éter (2 χ 200 ml), lavada com salmoura saturada (50 ml) e seca (MgSO4). A cromatografia em coluna (9:1 heptano/acetato de eti- la) forneceu um óleo incolor, 1,75 g, 86%.
IR(película) fina (cm"1), ν = 2964, 1713, 1655, 1371, 1208, 1125, 1040.
1HRMN (CDCI3): δ 5,72 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,2), 3,02-2,92 (1H, m), 2,72-2,54 (3H, m), 2,52-2,42 (1H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 1,85-1,31 (6H, m), 1,27 (3H, t, J=7,2). m/z AP+ 195 (Ml + 1) a 100%.
Etapa (ii)
A uma solução de 6 (2,75 g, 22,2 mmoles) em THF (22 ml) foi adicionado TBAF (24 ml), 24,0 mmoles) seguido por nitrometano (4,4 ml, 8,14 mmoles). A reação foi aquecida (banho em óleo a 60 °C durante 4,75 horas, após o que foi ela diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com HCI a 2 M (30 ml), seguido por salmoura saturada (40 ml), seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna 9:1 heptano/ acetato de etila) forneceu o produto como um óleo incolor, 0,73 g, 20%. Descobriu-se por 1HRMN que o produto era uma mistura 9:1 de diastere- oisômeros.
1HRMN (CDCI3): δ 4,67 (1H, s), 4,60 (1H, s), 4,15 (2H, q, J=7,2), 4,14 (2H, q, 7,2), 2,58 (2H, s), 2,49 (2H, s), 2,12-2,0 (2H + 2H, m), 1,63-1,49 (4H, + 4H, m), 1,44-1,36 (2H + 2H, m) 1,28 (3H, t, J=7,2), 1,27 (3H, t, J=7) 1,16-1,04 (2H, + 2H, m).
Etapa (iii)
O composto 7 (0,88 g, 3,45 mmoles) em metanol (100 ml) com catalisador de esponja de níquel foi submetido a hidrogenação a 30 °C e uma pressão de 56 psi (386,1 KPa); isto foi deixado durante 5 horas. Antes do uso, o catalisador de esponja de níquel foi lavado várias vezes, primeiro com água e então com metanol. Após a hidrogenação ter sido completa, a mistura da reação foi filtrada através de celite e a solução resultante con- centrada in vácuo para fornecer um sólido amarelo, 0,62 g, 80%.
1HRMN (CDCI3): δ 5,43 (1H, br s), 3,15 (2H, s), 2,56-2,44 (3H, m), 1,99 (2H, dd, J=12,6, 8,2), 1,64-1,50 (2H, m), 1,44-1,34 (3H, m), 1,22- 1,14 (2H, m).
m/z ES+ 226 (MI + 1) a 100%. Etapa (iv)
O composto 8 (0,61 g, 2,7 mmoles) e dioxano (10 ml) e HCI a 6 M (30 ml) foi aquecido em refluxo (banho de óleo a 100°C) durante 4 horas. Após resfriamento, a reação foi diluída com água (40 ml) e a mistura da rea- ção lavada com diclorometano (3 χ 10 ml) e concentrada in vácuo para for- necer um produto cristalino branco como uma razão 6:1 de diastereoisôme- ros. O produto foi recristalizado duas vezes a partir do acetato de etila/ me- tanol para fornecer uma mistura de diastereoisômeros.
m/z ES+ 198 (Ml + 1) a 100%
1H RMN (D2O): δ 3,03 (2H, s), 2,50-2,36 (4H, m), 1,84 (2H, dd, J=12,8), 1,41 (4H, s), 1,26 (2H, s), 1,02 (2H, m).
Coluna de HPLC = Prodigy ODS3, temperatura ambiente = 0,87, Pureza 100%.
EXEMPLO 4
Cloridrato de ácido (1alfa, 6alfa, 8alfa) (2-aminometil-octahidro- inden-2-il)-acético
<formula>formula see original document page 26</formula> Método 5
<formula>formula see original document page 55</formula>
a) Composto (1) e cianeto de potássio ou cianeto de sódio e água e etanol ou metanol são colocados em refluxo junto com remoção de água, por exemplo usando armadilha de Dean-Stark, para fornecer (2);
b) O produto da etapa a) é agitado com etanol e tolueno ou ben- zeno, e a solução é saturada com ácido clorídrico gasoso em uma tempera- tura de -30 °C a 40 °C para fornecer (3);
c) O produto da etapa a) acima é hidrogenado em metanol, eta- nol ou acetato de etila usando um catalisador tal como níquel, paládio, plati- na ou ródio em uma temperatura entre 15 °C a 60 °C para fornecer (4);
d) O produto da etapa c) acima é hidrolisado usando ácido clorí- drico aquoso em uma concentração de desde 0,01 M a 12 M na presença ou na ausência de um solvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou água para produzir o aminoácido (5). e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o acetal 2 (0,51 g, 99%) como um óleo incolor; vmáx (película)/cm"1 2923, 1449, 1337, 1192, 1115, 1089; δΗ (400 MHz; CDCI3): 3,89-3,86 (4H, m, 2x CH2O), 2,10- 2,00 (2H, m), 1,88 (2H, dd, J=13,9, 7,6), 1,81 (2H, dd, J=13,7, 7,0), 1,56-1,26 (6H, m).
Síntese do composto 3
Acetal 2 (1,01 g, 5,54 mmoles) foi agitado em uma mistura de ácido clorídrico a 2 N (10 ml) e acetona (10 ml) durante 24 horas. Após este tempo, tlc mostrou consumo completo do acetal de partida. Adicionou-se solução de carbonato de sódio saturada (20 ml), e a mistura foi extraída com éter (3 χ 25 ml). As frações de éter combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas (MgSC>4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resí- duo foi cromatografado (SiO2, pentano/ éter 95:5) para fornecer cetona 3 (0,75 g, 97%) como um óleo incolor; Rf (heptano/ acetato de etila, 8:2) 0,42; Vmáx (película)/ cm*1 1743 (C=O); δΗ (400 MHz; CDCL3): 2,37-2,28 (2H, m), 2,20 (2H, dd, J=18,5, 7,5), 2,12 (2H, dd, J=18,7, 6,3), 1,65-1,24 (10H, m).
Síntese do composto 4
Fosfonoacetato de trietila (1,13 ml, 5,70 mmoles) foi adicionado gota a gota em uma suspensão em agitação de hidreto de sódio (0,22 g de uma dispersão a 60% em óleo, 5,43 mmol) em THF (15 ml) a O0C em argô- nio. Após 20 minutos, cetona 3 (0,75 g, 5,43 mmoles) em THF (6 ml) foi adi- cionada gota a gota. A mistura foi deixada amornar em temperatura ambi- ente e agitada durante 16 horas. Adicionou-se água (5 ml), e a mistura foi extraída com éter (15 ml χ 3). As frações orgânicas combinadas foram Iava- das com salmoura e secas (MgS04). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatog rafado (SiO2, heptano/ acetato de etila, 95:5) para fornecer ésterA (0,81 g, 72%) como um óleo incolor; Rf (heptano/ acetato de etila, 8:2) 0,66; vmáx (película)/ cm*1 1715 (C = O), 1652 (C = V); δΗ (400 MHz; CDCL3): 5,80 (1H, quin, J= 2,2, CHCO2Et), 4,15 (2H, q, J=7,1, CO2CH2Me), 2,79 (1H, dd, J=19,5, 8,1), 2,69 (1H, ddt, J=19,8, 7,3, 2,3), 2,47 (1H, dd, J=17,3, 7,2), 2,34 (1H, ddt, J=17,3, 5,6, 1,8), 2,14 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,60-1,22 (8H m, ); m/z (ES+) 209 (Μ + H, 57%), 455 (2M + K, 67). Síntese dos compostos 5 e 6
Éster 4 (0,45 g, 2,16 mmoles), nitrometano (0,24 ml, 4,31 mmo- les) e fluoreto de tetrabutilamônio (3,10 mmoles de uma solução 1 M em THF, 3,10 mmoles) foram aquecidos a 65°C em THF durante 4 horas. A mistura foi deixada resfriar, diluída com acetato de etila (20 ml) e acidificada com ácido clorídrico (15 ml). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi também extraída com acetato de etila (2x15 ml). As frações or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4)1 e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano/ acetato de etila, 98:2) para fornecer uma razão 9:1 de nitro- ésteres 5 e 6 (0,35 g, 60%) como um óleo amarelo; Rf (heptano/ acetato de etila, 9:1) 0,28; vmáx (película)/ cm"1 1732 (C = O), 1547 (NO2) 1375 (NO2); isômero maior 5: δΗ (400 MHz; CDCI3): 4,61 (2H, s, CH2NO2), 4,15 (2H, q, J=7,2, OCH2Me), 2,70 (2H, s, CH2CO2Et), 2,06 (2H, m), 1,81 (2H, dd, J=13,9, 7,1), 1,56 (2H, dd, J=13,1, 6,8), 1,51-1,22 (8H, m), 1,28 (3H, t, J=7,2).
Síntese dos compostos 7 e 8
A mistura do 5 e 6 (0,81 g, 3,01 mmoles) em metanol (30 mL) foi agitada sobre uma quantidade cataiítica de esponja de níquel sob uma at- mosfera de hidrogênio 0,34 MPa 50 psi, 30°C) por 12 horas. A mistura foi filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar uma mistura 9:1 de aminoésteres 7 e 8 (0,42g, 72%) como um sólido branco; vmáx (pelí- cula cm"1 3214 (NH), 1706 (C=O): isômero maior 7:δ H (400 MHz; CDCI3): 5,57 (1H, br s, NH), 3,20 (2H, s, CH2NH), 2,36 (2H, s, CH2CO), 2,04-1,94 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J=13,2, 7,0), 1,62 (2H, dd, J=13,4, 6,7), 1,60-1,20 (8H, m), m/z (ES+) 387 (2M + H, 97%).
Síntese dos compostos 9 e 10 e resolução do composto 9
(1a, 6a, 8a) (2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-ácido acético clorídrico
A mistura de 7 e 8 (0,42g, 2,17 mmoles) foi dissolvido em 1,4- dioxano (8mL) e ácido clorídrico (20 mL de uma solução 6N), e a mistura passou por refluxo por 6 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (20mL) e lavada com diclorometano (2 χ 15mL). A camada aquosa foi evaporada sob pressão reduzida para dar uma mistura 9:1 de ácidos 9 e 10 (0,43g, 79%) como um sólido branco. Recristalização usando acetato de etila/metanol deu exclusivamente ácido 9 (0,27 g): Ôh (400 MHz; de d6- DMSO): 12,3 (1H, br s, CO2H), 7,94 (2H, br s, NH2) 2,90 (2H, s, CH2NH2), 2,52 (2H, s, CH2CO2H), 1,97 (2H, br s), 1,65 (2H, dd, J=13,5, 6,7), 1,54-1,20 (10H, m); m/z (ES+) 212 (Μ + H, 100%); (Encontrado: C, 56,4; H, 8,74; N, 5,43 Ci2H21 NO2: 1HCI 0,5H20 requer C, 56,1; H, 9,03; N, 5,45%); LCMS (Prodígio C18 50 mm χ 4,6 coluna mmid, 5%-50% acetonitrila/água); tempo de retenção = 1,53 minutos, 98% de pureza.
EXEMPLO 5
Cloridrato de ácido (1alfa, 6alfa, 8beta) (2-aminometil-octahidro- inden-2-il)-acético
<formula>formula see original document page 30</formula>
Síntese do composto 1
n-Butillítio (5,1 ml de uma solução a 2,5 ml em hexanos, 12,75 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma mistura em agitação de nitrome- tano (0,34 ml, 6,3 mmoles) em THF (20 ml) e HMPA (2 ml) a -78°C sob ar- gônio. A mistura foi deixada amornar a -60°C e agitada durante 1 hora. A mistura foi resfriada a -78°C e adicionou-se 3 (0,79 g, 5,73 mmoles). A mis- tura foi deixada amornar a -60°C e agitada durante 2 horas. A mistura foi resfriada rapidamente por adição de solução de cloreto de amônio saturada (5 ml). Após aquecer em temperatura ambiente, foram adicionados o ácido clorídrico diluído (10 ml) e éter (30 ml). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi também extraída com éter (2 χ 25 ml). As frações orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano/ acetato de etila, 95:5) para fornecer nitro-álcool 1 (0,50 g, 43%) como um sólido branco; Rf (heptano/ acetato de etila, 9:1) 0,14; vmáx (CH2CI2)/cm-1 3424 (OH), 1548 (NO2)1 1379 (NO2); δΗ (400 MHz; CDCI3): 4,45 (2H, s, CH2NO2), 3,26 (1H, s, OH), 2,04-1,95 (2H, m), 1,85-1,80 (4H, m), 1,64-1,24 (8H, m).
Síntese do composto 2
Uma mistura de 1 (0,50 g, 2,49 mmoles) e ácido sulfúrico con- centrado (1 gota) foi aquecida a 50 °C em anidrido acético (1 ml) durante 5 minutos. A mistura foi deixada esfriar e então foi distribuída entre éter (100 ml) e água (50 ml). A camada de éter foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer ni- tro-acetato 2 (0,49 g, 82%) como um óleo incolor; Rf (heptano/ acetato de etila, 9:1) 0,44; vmáx (película)/cm-1 1739 (C = O), 1551 (NO2), 1375 (NO2); δΗ (400 MHz; CDCL3): 4,88 (2H, s, CH2NO2), 2,38-2,00 (8H, m) 2,07 (3H, s, MeCO), 1,62 -1,32 (6H, m).
Síntese do composto 3
Metóxido de potássio (0,15 g, 2,04 mmoles) em metanol (3 ml) foi adicionado gota a gota em uma solução em agitação de 2 (0,49 g, 2,04 mmol) em metanol (5 ml) a 0 °C. Após 10 minutos, a mistura foi distribuída entre éter (100 ml) e água (50 ml). A camada de éter foi lavada com salmou- ra, seca (MgSO4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resí- duo foi cromatografado (SiO2, pentano/ éter, 98:2) para fornecer nitro- alqueno 3 (0,21 g, 57%) como um óleo amarelo claro; Rf (heptano/ acetato de etila, 8:2) 0,54; vmáx (película)/cm1 1643 (C = C), 1509 (NO2), 1342 (NO2); ÔH (400 MHz; CDCI3); 7,12 (1H, quin, J=2,0, CHNO2), 3,01 (1 H, ddt, J=20,5, 8,0, 2,1), 2,90 (1H, ddt, J=20,5, 7,3, 2,1), 2,54 (1H, ddt, J=17,8, 7,1, 2,0), 2,43 (1H, ddt, J 17,7, 5,6, 1,9), 2,21 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,60-1,24 (8H, m).
Síntese do composto 4
Acetato de etila (0,12 ml, 1,22 mmoles) em THF foi adicionado gota a gota em uma solução em agitação de bis (trimetilsilil) amida de lítio (1,22 ml de uma solução a 1 M em THF, 1,22 mmol) a -78°C sob argônio. Após 20 minutos, 3 (0,21 g, 1,16 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi resfriada rapidamente por adição de solução de cloreto de amônio saturada (3 ml) e deixada amornar em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter (20 ml) e ácido clo- rídrico diluído (15 ml). A camada orgânica foi também extraída com éter (2 x 10 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cas (MgSO4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano/ éter, 99:1) para fornecer nitro-éster 4 (0,13 g, 41%) como um líquido incolor; Rf (heptano/ acetato de etila, 9:1) 0,32; V"máx (película)/crrí1 1731 (C=O)1 15,47 (N02), 1375 (NO2); δΗ (400 MHz; CDCI3): 4,73 (2H, s, CH2NO2), 4,14 (2H, q, J=7,1 CO2CH2Me), 2,58 (2H, s, CH2CO2Et), 2,07 (2H, m), 1,71-1,66 (4H, m), 1,60-1,24 (8H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2 CO2CH2Me); m/z (ES+) 270 (Μ + H, 100%).
Síntese do composto 5
4 (0,122 g, 0,45 mmol) em metanol (40 ml) foi agitado em uma quantidade catalítica de catalisador de esponja de níquel 413,7 Kpa (60 psi), 30°C durante 6 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer amino-éster 5 (0,084 g, 96%) como um sóli- do branco; vmáx (película)/cm"1 3228 (NH), 1665 (C = O); δΗ (400 MHz; CDCI3): 5,49 (1H, br s, NH), 3,34 (2H, s, CH2NH), 2,25 (2H, s, CH2CO), 2,10- Ι,98 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J=13,2, 7,1), 1,65 (2H, dd, J=13,2, 6,8), 1,62-1,20 (8H, m).
Síntese do composto 6
Ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético 5 (0,083 g, 0,43 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e ácido clorídrico (8 ml, a solução 6N), e a mistura foi colocada em refluxo durante 5 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (20 ml) e lavada com diclorometano (2x15 ml). A camada aquosa foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer ácido 6 (0,097 g, 91%) como um sólido branco. Isto foi rescristalizado com acetato de etila/ metanol para fornecer 10 puro (0,057 g); δΗ (400 Mhz; d6- DMSO): 7,90 (2H, br s, NH2), 3,02 (2H, s, CH2NH2, 2,43 (2H, s, CH2CO2H), 2,00 (2H, br s), 1,53-1,24 (12H, m); m/z (ES+) 212 (Μ + H, 100%); LCMS (coluna Prodigy C18 50 mm x 4,6 mm, Acetonitrila/ água 5%-50%). Tempo de retenção = 1,12 minutos, pureza 100%. EXEMPLO 6
Cloridrato de ácido (Ialfa1 3alfa, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-il)-acético
<formula>formula see original document page 33</formula>
Síntese do composto 1
O hidreto de alumínio de lítio (69,4 ml de uma solução a 1 M em éter, 69,4 mmoles) foi adicionado gota a gota em uma solução em agitação de ácido c/s-ciclobutano-1,2-dicarboxílico (5 g, 34,7 mmoles) em THF (60 ml) a 0°C sob argônio. A mistura foi deixada amornar em temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 0°C e resfriada com adição cuidadosa de água (2,7 ml), solução de hidróxido de sódio (2,7 ml de uma solução p/v a 15%) e água (8,1 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos, e o precipitado foi removido por filtração. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer álcool 1 como um óleo incolor (4,0 g, 98%); δΗ (400 MHz; CDCI3): 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m) 3,2 (2H, s), 2,7 (2H, m); 2 (2H, m); 1,55 (2H, m); Ôc (400 MHz; CDCI3): 63,15, 37,83, 20,40.
Síntese de composto 2
Cloreto de mesila (6,2 ml, 79,1 mmoles) foi adicionado gota a gota em uma solução em agitação de 1 (4,0 g, 34,4 mmoles) em diclorome- tano (150 ml) a -40 °C sob argônio. Trietilamina (12,0 ml, 86,0 mmoles) foi então adicionado gota a gota, e a mistura foi deixada amornar lentamente em temperatura ambiente. Após agitação durante 16 horas, a mistura foi resfriada rapidamente por adição de ácido clorídrico diluído (50 ml). A cama- da orgânica foi separada, e a camada aquosa foi também extraída com di- clorometano (2 χ 50 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e o solvente foi evaporado sob pressão re- duzida. O resíduo foi cromatografado (S1O2, heptano/ acetato de etila, 6:4) para fornecer mesilato 2 (6,1 g, 73%) como um sólido branco; Rf (heptano/ acetato de etila, 1:1) 0,18. δΗ (400 MHz; CDCI3): 4,3 (4H, m), 3,05 (6H, s), 2,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m); Ôc (400 MHz; CDCI3): 69,51, 37,45, 35,28, 21,08.
Síntese do composto 3
Brometo de lítio anidro (10,6 g, 121,8 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 2 (5,95 g, 24,4 mmoles) em acetona (50 ml) sob argônio e a mistura foi colocada em refluxo durante 2 horas. Após resfria- mento, a acetona foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi retirado em éter (50 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4)1 e o solvente foi eva- porado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (S1O2, heptano/ acetato de etila, 95:5) para fornecer dibrometo 3 (5,36 g, 86%) como um Ii- quido laranja; Rf (heptano-acetato de etila, 8:2), 0,82 δΗ (400 MHz; CDCI3); 3,6 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,7 (2H, m; ôc(400 MHz; CDCI3): 39,70, 33,79, 23,95.
Síntese do composto 4
A uma suspensão resfriada (O0C) de hidreto de potássio (1,58 g, 39,5 mmoles) (previamente lavada 3 vezes com pentano) em tetrahidrofura- no (22 ml), foi adicionada, sob uma atmosfera de argônio, uma solução de sulfóxido de metiltiometila de metila (1,36 ml, 13,04 mmoles, previamente seca em peneiras moleculares durante 3 horas) em tetrahidrofurano (3 ml) durante 1 hora. Após agitação por 30 minutos adicionais, foi adicionada uma solução de 3 (3,17 g, 13,1 mmol) em THF (2 ml), a 0 0C, durante 1 hora. A mistura da reação foi então deixada amornar em temperatura ambiente e foi agitada durante toda a noite. A mistura foi resfriada rapidamente por adição de cloreto de amônio aquoso (6 ml, 25%). Após 10 minutos, o sólido foi fil- trado e o filtrado concentrado. O resíduo foi retirado em éter (20 ml) e foi adicionado ácido sulfúrico a 9 N (0,05 ml). Após agitação durante 30 horas, foi adicionado bicarbonato de sódio saturado. A fase éter foi separada e concentrada a 5 ml. A solução de bisulfito de sódio saturada (1,5 g) foi adici- onada e a mistura agitada durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase etérea foi agitada durante outros 30 minutos com uma solução de bisul- fito de sódio saturada (0,5 g). As fases foram separadas e a fases aquosas coletadas foram tratadas com hidróxido de sódio aquoso (5 ml, 20%) e ex- traídas com éter. A fase éter foi seca (MgSO4) e evaporada sob pressão re- duzida para fornecer 4 como um líquido amarelo (0,16 g, 11%). Ôh (400 MHz;CDCI3): 3,0 (2H, m), 2,15-2,45 (6H, m), 1,65 (2H).
Síntese do composto 5
Fosfonoacetato de trietila (0,32 ml, 1,61 mmol) foi adicionado gota a gota em uma suspensão em agitação de hidreto de sódio (0,059 g de uma dispersão a 60% em óleo, 1,47 mmol) em THF (2 ml) a O°C sob argô- nio. Após 20 minutos, foi adicionada gota a gota cetona 4 (0,16 g, 1,45 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi deixada amornar em temperatura ambi- ente e foi agitada durante 16 horas. Foi adicionada água (5 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas (MgS04). O solvente foi evaporado sob pres- são reduzida. O resíduo foi cromatografado (S1O2, heptano/ acetato de etila, 95:5) para fornecer éster 5 (0,166 g, 0,92 mmol, 64%) como um óleo incolor; δΗ (400 MHz; CDCI3): 5,9 (1H, s), 4,2 (2H, q), 3,15 (1H, d), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,3 (1H, d), 2,15 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (3H, t); ôc (400 MHz; CDCI3): 165,51, 166,98, 113,37, 59,62, 43,23, 38,79, 38,45, 36,20, 25,62, 24,95, 14,44.
Síntese do composto 6
Éster 5 (0,152 g, 0,84 mmol), nitrometano (0,092 ml, 1,7 mmol) e fluoreto de tetra-butilamônio (1,03 ml de uma solução a 1 M em THF, 1,03 mmol) foram aquecidos a 65°C em THF (1 ml) durante 4 horas. A mistura foi deixada esfriar, diluída com éter (30 ml) e acidificada com ácido clorídrico a 2 N (5 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secas (MgSO4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano/ éter, 95:5) para fornecer nitro-éster 6 (0,085 g, 0,35 mmol, 41%) como um líquido incolor δΗ (400 MHz; CDCI3): 4,4 (2H, s), 4,15 (2H, q), 2,75 (2H, bs), 2,7 (2H, s), 2,3 (2H, m); 2,1 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,15 (3H, t); δc (400 MHz; CDCI3): 171,48, 79,68, 60,52, 50,10, 44, 15, 41,06, 37,36, 25,76, 14,28.
Síntese dos compostos 7A e 7B
Nitroéster 6 (0,076 g, 0,31 mmol) em metanol (10 ml) foi agitado em uma quantidade catalítica de catalisador de esponja de níquel sob uma atmosfera de nitrogênio 344,7 Kpa (50 psi), 30°C] durante 12 horas. A mistu- ra foi filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de lactam 7 A e amino-ésfer 7B (0,05 g) como um sólido branco. Isto foi usado sem purificação adicional e caracterização.
Síntese do composto 8
7A e 7B (0,05 g) foram dissolvidos em ácido clorídrico (2 ml de uma solução a 6 N), e a mistura foi colocada em refluxo durante 4 horas. Após resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para for- necer o ácido como um sólido branco. Isto foi recristalizado usando acetato de etila/ metanol para fornecer 8 puro (0,045 g, 0,2 mmol, 64%); δΗ (400 MHz; D2O): 3 (2H, s), 2,85 (4H, m + s), 2,35 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,75 (4H, m). δc (400 MHz; D2O): 167,5, 46,64, 43,89, 42,03, 40,89, 36,08, 23,91. m/z (ES+) 184 (M + H, 100%). EXEMPLO 7
Cloridrato de ácido (±)-(1 alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-ascético
<formula>formula see original document page 37</formula>
Síntese do composto 1
O hidreto de alumínio de lítio (134,8 ml de uma solução 1 M em éter, 134,8 mmol) foi adicionado gota a gota em uma solução em agitação de ácido c/s-ciclobutano-1,2-dicarboxílico (9,71 g, 67,39 mmol) em THF (120 ml) a 0°C sob argônio. A mistura foi deixada amornar em temperatura ambi- ente e agitada durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 0°C e resfriada bruscamente com adição cuidadosa de água (5,2 ml), solução de hidróxido de sódio (5,2 ml de uma solução p/v a 15%) e água (15,7 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos, e o precipitado foi removido por filtração. O sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer álcool 1 como um óleo amarelo claro (6,73 g, 57,64 mmoles, 85%); δΗ (400 MHz; CDCI3): 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m), 2,9 (2H, s), 2,7 (2H, m); 1,55 2 (2H, m); (2H, m).
Síntese de composto 2
Cloreto de mesila (29,3 ml, 373,8 mmoles) foi adicionado gota a gota em uma solução em agitação de 1 (8,85 g, 75,8 mmoles) em dicloro- metano (500 ml) a -40°C sob argônio. Trietilamina (63,4 ml, 454,4 mmol) foi então adicionado gota a gota, e a mistura foi deixada amornar lentamente em temperatura ambiente. Após agitação durante 16 horas, a mistura foi resfriada bruscamente por adição de ácido clorídrico diluído (100 ml). A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi também extraída com diclorometano (2 χ 100 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO^, e o solvente foi evaporado sob pressão re- duzida. O resíduo foi cromatografado (S1O2, heptano/ acetato de etila, 6:4) para fornecer mesilato 2 (15,89 g, 58,3 mmoles, 77%) como um sólido bran- co; δΗ (400 MHz, CDCI3); 3,0 (6H, m), 2,6 (2H, m) 2,05 (2H, m), 1,8 (2H, m).
Síntese do composto 3
Brometo de lítio anidro (25 g, 287,3 mmoles) foi adicionado a uma mistura em agitação de 2 (15,84 g, 57,4 mmoles) em acetona (150 ml) sob argônio e a mistura foi colocada em refluxo durante 2 horas. Após resfri- amento, a acetona foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi retira- do em éter (100 ml), lavada com água (100 ml) salmoura, seca (MgSO4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer dibrometo 3 (13,5 g, 55,8 mmoles, 97%) como um líquido laranja; δΗ (400 MHz, CDCI3); 3,5 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,05 (2H, m) 1,6 (2H, m).
Síntese do composto 4
A uma suspensão resfriada (0 0C) de hidreto de potássio (1,08 g, 27 mmol) (previamente lavada 3 vezes com pentano) em THF (15 ml), foi adicionada, sob uma atmosfera de argônio, uma solução de sulfóxido de metiltiometila de metila (0,93 ml, 8,92 mmol, previamente seca em peneiras moleculares durante 3 horas) em THF (2 ml) durante um período de 1 hora. Após agitação por 30 minutos adicionais, foi adicionada uma solução de 3 (2,16 g, 8,93 mmol) em THF (2 ml), a O0C, durante um período de 1 hora. A mistura da reação foi então deixada amornar em temperatura ambiente e foi agitada durante toda a noite.A mistura foi resfriada bruscamente por adição de cloreto de amônio aquoso (6 ml, 25%).Após 10 minutos, o sólido foi fil- trado e o filtrado concentrado. O resíduo foi retirado em éter (20 ml) e foi adicionado ácido sulfúrico a 9 N (0,03 ml).Após agitação durante 30 horas, foi adicionado bicarbonato de sódio saturado.A fase éter foi separada e concentrada a 5 ml.A solução de bisulfito de sódio saturada (1,5 g) foi adiei- onada e a mistura agitada durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase etérea foi agitada durante outros 30 minutos com uma solução de bisul- fito de sódio saturada (0,5 g). As fases foram separadas e a fases aquosas coletadas foram tratadas com hidróxido de sódio aquoso (5 ml, 20%) e ex- traídas com éter. A fase éter foi seca (MgSO4) e evaporada sob pressão re- duzida para fornecer 4 como um líquido amarelo (0,141 g, 15%); Ôh (400 MHz1 CDCI3); 2,25 (4H, m), 2,0 (4H, m), 1,7 (2H, m).
Síntese do composto 5
Fosfonoacetato de trietila (0,28 ml, 1,41 mmol) foi adicionado gota a gota em uma suspensão em agitação de hidreto de sódio (0,052 g de uma dispersão a 60% em óleo, 1,29 mmol) em THF (2 ml) a 0°C sob argô- nio. Após 20 minutos, foi adicionada gota a gota cetona 4 (0,141 g, 1,28 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi deixada amornar em temperatura ambi- ente e foi agitada durante 16 horas. Foi adicionada água (5 ml), e a mistura foi extraída. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas (MgSO4). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (S1O2, heptano/ acetato de etila, 95:5) para fornecer éster 5 (0,092 g, 0,51 mmol, 40%) como um óleo incolor; δΗ (400 MHz1 CDCI3); 5,85 (1H, s), 4,1 (2H, q), 3,1 (1H, d.d), 2,45 (1H, d.d), 2,2 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,25 (3H, t); δc (400 MHz, CDCI3); 170,53, 166,57, 115,13, 59,62, 47,06, 45,69, 39,89, 37,24, 28,52, 28,17, 14,44.
Síntese do composto 6
Éster 5 (0,09 g, 0,5 mmol), nitrometano (0,055 ml, 1,02 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (0,61 ml de uma solução a 1 M em THF, 0,61 mmol) foram aquecidos a 65°C em THF (1 ml) durante 4 horas. A mistura foi deixada esfriar, diluída com éter (30 ml) e acidificada com ácido clorídrico a 2 N (5 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secas (MgSO4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano/ éter, 95:5) para fornecer nitro-éster 6 (0,063 g, 52%) como um líquido incolor δ H (400 MHz; CDCI3): 4,65 (2H, [AB]q), 4,15 (2H, q), 2,65 (2H, [AB]q), 1,2-1,95 (3H, t e m, 13H); ôc (400 MHz; CDCI3): 171,28, 82,42, 60,56, 49,97, 45,80, 45,32, 42,88, 40,19, 40,09, 27,64, 14,26. Síntese dos compostos 7 A e 7B
Nitroéster 6 (0,063 g, 0,26 mmol) em metanol (10 ml) foi agitado em uma quantidade catalítica de catalisador de esponja de níquel sob uma atmosfera de nitrogênio (344,7 Kpa (50 psi), 30°C] durante 12 horas. A mis- tura foi filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para forne- cer uma mistura de Iactam 7A e amino-ésfer 7B (0,051 g) como um sólido branco. Isto foi usado sem purificação adicional e caracterização.
Síntese do composto 8
7A e 7B (0,051 g) foram dissolvidos em ácido clorídrico (2 ml de uma solução a 6 N), e a mistura foi colocada em refluxo durante 4 horas. Após resfriamento, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para for- necer o ácido como um sólido branco. Isto foi recristalizado usando acetato de etila/ metanol para fornecer 8 puro (0,046 g, 0,21 mmol, 81%) δΗ (400 MHz; D2O): 3,3 (2H, [AB]q), 2,7 (2H, [AB]q), 2 (2H, m), 1,35-1,85 (8H, m); Ôc (400 MHz; D2O): 174,8, 47,50, 46,59, 44,28, 43,61, 41,64, 38,37, 38,09, 25,88. m/z (ES+) 184 (M+H, 100%).
EXEMPLO 8
Cloridrato de ácido (1alfa, 3beta, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-il)-acético
<formula>formula see original document page 40</formula>
Síntese do composto (2)
Dibrometo 1 (5,7 g, 22,3 mmoles), cianoacetato de etila (4,8 ml, 44,5 mmoles) e carbonato de potássio (6,15 g, 44,5 mmoles) foram agitados juntamente em DMF (100 ml) durante 48 horas. Ácido clorídrico diluído (100 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com éter (3 x 100 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano-acetato de etila, 98:2) para fornecer cianoéster 2 (4,3 g, 100%) como uma mistura de diastereoisômeros; Rf (heptano/ acetato de eti- la, 9:1) 0,28; vmáx (película)/cm"1 2241 (CN), 1741 (C = O); Diastereoisômero principal: δΗ (400 MHz; CDCI3) 4,30 (2H, q, J 7,1 CO2CH2Me), 2,98 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,35 (3H, t, J 7,1, Me); Diastereoisômero secundário: δΗ (400 MHz; CDCI3) 4,26 (2H, q, J 7,1, CO2CH2Me), 3,05 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m), 1,99 (2H, m), 1,33 (3H, t, J 7,1, Me).
Síntese do composto (3)
Cianoéster 2 (0,76 g, 3,91 mmoles), água (0,14 ml, 7,82 mmo- les) e cloreto de Iftio (0,66 g, 15,6 mmoles) foram aquecidos a 150 0C em DMSO (40 ml) durante 22 horas. A mistura foi deixada esfriar, diluída com água (150 ml) e extraída com éter (3 χ 50 ml). As frações de éter combina- das foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e o solvente foi evapora- do sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano- acetato de etila, 95:5) para fornecer o cianeto 3 (0,21 g, 44%) como uma mistura 60:40 de diastereoisômeros; Rf (heptano/ acetato de etila, 9:1) 0,44; Vmáx (película)/ cm"1 2238 (CN); Diastereoisômero principal: 5h (400 MHz; CDCI3) 2,97 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,19-1,96 (3H, m), 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m); diastereoisômero secundário: δΗ (400 MHz; CDCI3) 3,13 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,10-1,96 (3H, m), 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m).
Síntese do composto (4)
Cianeto 3 (0,86 g, 7,1 mmoles) em THF (30 ml) foi adicionado gota a gota durante 1 hora a uma mistura em agitação de hexametildissila- zeto de lítio (7,8 ml de uma solução a 1 M em THF, 7,8 mmol) em THF (40 ml) em -78°C sob argônio. A mistura foi deixada amornar a -40°C e agitada durante 2 horas. A mistura foi esfriada a -78°C e foi adicionado brometo de dimetilalila (1,3 ml, 10,6 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas adicio- nais a -78°C e então deixada amornar em temperatura ambiente durante toda a noite. A solução de cloreto de amônia saturada (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi diluída com éter (50 ml) e ácido clorídrico diluído (30 ml). A camada aquosa foi também extraída com éter (2 χ 50 ml), e as frações orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano-acetato de etila, 98:2) para fornecer o cianoalqueno 4 (0,96 g, 72%) como um óleo incolor; Rf (heptano/ acetato de etila, 95:5) 0,38; vmáx (película)/ cm"1 2230 (CN); 1673 (C=C); δH (400 MHz; CDCl3) 5,27 (1H, tt, J=7,6, 1,3, CHCMe2), 2,89 (2H, m), 2,30-2,22 (4H, m), 2,10 (2H, d, J 14,2), 1,94 (2H, m), 1,84-1,62 (2H, m), 1,65 (3H, s, Me), 1,55 (3H, s, Me): M/z (AP+) 190 (M+H, 100%).
Síntese do composto (5)
Cicloalqueno 4 (0,96 g, 5,1 mmol) e hidróxido de sódio (10,2 ml de uma solução a 2,5 M em metanol, 25,5 mmol) foram agitadas juntos em diclorometano (80 ml) a -78°C. O ozônio foi passado através da mistura que imediatamente ficou laranja. Após 2 horas, a mistura se tornou de uma cor verde, e a solução foi purgada com oxigênio durante 5 minutos e então com nitrogênio. A mistura em agitação foi diluída com éter (100 ml) e água (100 ml) e deixada amornar em temperatura ambiente durante toda a noite. A camada aquosa foi também extraída com éter (2 x 50 ml), e as frações orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2, heptano-acetato de etila, 95:5) para fornecer o cianoéter 5 (0,70 g, 71%) como um óleo amarelo; Rf (heptano/ acetato de etila, 8:2) 0,36; vmáx (película)/ cm"1 2233 (CN), 1740 (C=O); δΗ (400 MHz; CDCl3) 3,75 (3H, s, OMe), 2,94 (2H, m), 2,63 (2H, s, CH2CO2Me), 2,35-2,21 (4H, m) 2,00 (2H, m),1,86(2H,m);m/z(AP+)194(M+H,95%).
Síntese do composto (6)
Cianoéster 5 (0,81 g, 4,2 mmol) em metanol (100 ml) foi agitado em uma quantidade catalítica de catalisador de esponja de níquel sob uma atmosfera de hidrogênio 413,7 Kpa (60 psi), 30°C, durante 6 horas. A mistu- ra foi filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de Iactam 6 (0,64 g, 92%) como um sólido branco; vmax (pelícu- la)/ cm"1 1692 (C=O); δΗ (400 MHz; CDCl3 5,52 (1H, br s, NH), 3,54 (2H, s, CH2NH), 2,80 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,16 (2H, s, CH2CO), 1,93 (2H, ddd, J 13,4,8,1, 2,4), 1,74 (2H, dd, J = 13,0, 3,2), 1,64 (2H, m). Síntese de cloridrato de ácido (1alfa, 3beta, 5 alfa) (3- aminometil-biciclo [3,2,0] hept-il)-acético
Lactam 6 (0,64 g, 3,87 mmoles) foi dissolvido em 1,4-dioxano ( 4 ml) e ácido clorídirico (16 ml de uma solução a 6 N), e a mistura foi colocada em refluxo durante 6 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (20 ml) e lavada com diclorometano (2x15 ml). A camada aquosa foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer ácido 7 (0,67 g, 79%) como um sólido branco. A recristalização usando acetato de etila/metanol forneceu o ácido 7 exclusivamente (0,26 g); δΗ (400 MHz; d6-DMSO) 7,98 (2H, br s, NH2), 3,13 (2H, s, CH2CH2), 2,70 (2H, s), 2,17-2,14 (4H, m), 1,85 (2H, dd, J = 13,3, 8,0) 1,63 (2H, m), 1,55 (2H, dd, J 12,9, 5,1): m/z (ES+) 184 (M+H), 100%); LCMS (coluna Prodigy C18 50 mm χ 4,6 mm, Acetonitrila/ água 5%- 50%). Tempo de retenção = 2,40 minutos, pureza 98%.
Os seguintes compostos foram obtidos por um dos métodos acima:
Ácido (1alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,1,0] hept-3-il)- acético,
Ácido (1 alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)- acético,
Ácido (1alfa, 5beta) (2-aminometil-octahidro-pentalen -2-il)- acético,
Ácido (1 alfa, 6beta) (2-aminometil-octahidro-inden -2-il)-acético,
Ácido (1alfa, 7beta) (2-aminometil-decahidro-azulen -2-il)- acético,
Ácido (1alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,1,0] hept-3-il)- acético,
Ácido (1 alfa, 5beta) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)- acético,
Ácido (1alfa, 5beta) (2-aminometil-octahidro-pentalen -2-il)- acético,
Ácido (1alfa, 6beta) (2-aminometil-octahidro-inden -2-il)-acético, Ácido (1 alfa, 7beta) (2-aminometil-decahidro-azulen -2-il)- acético, Ácido (1alfa, 3alfa, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,1,0] hept-3-il)- acético,
Ácido (Ialfa1 3alfa, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)- acético,
Ácido (1alfa, 3alfa, 5alfa) (2-aminometil-octahidro-pentalen -2-il)- acético,
Ácido (1alfa, 6alfa, 8alfa) (2-aminometil-octahidro-inden -2-il)- acético,
Ácido (1alfa, 7alfa, 9alfa) (2-aminometil-decahidro-azulen -2-il)- acético,
Ácido (1alfa, 3beta, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,1,0] hept-3-il)- acético,
Ácido (1alfa, 3beta, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)- acético,
Ácido (1alfa, 3beta, 5alfa) (2-aminometil-octahidro-pentalen -2- il)-acético,
Ácido (1alfa, 6alfa, 8beta) (2-aminometil-octahidro-inden -2-il)- acético,
Ácido (1alfa, 7alfa, 9beta) (2-aminometil-decahidro-azulen -2-il)- acético,
Ácido ((1R, 3R, 6R) -3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)- acético,
Ácido ((1R, 3S, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3S, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3R, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3R, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3S, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3S, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3R, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((3alfaR, 5R, 7alfaS)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)- acético,
Ácido ((3alfaR, 5S, 7alfaS)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)- acético, Ácido ((3alfaS, 5S, 7alfaR)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)- acético,
Ácido ((3alfaS, 5R, 7alfaR)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)- acético,
Ácido ((2s, 4alfaS, 8alfaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2- il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaS, 8alfaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2- il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaR, 8alfaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2- il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaR, 8alfaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2- il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaS, 9alfaR)-2-aminometil-decahidro-benzoci- clophepten -2-il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaS, 9alfaR)-2-aminometil-decahidro-benzoci- clophepten -2-il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaR, 9alfaS)-2-aminometil-decahidro-benzoci- clophepten -2-il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaR, 9alfaS)-2-aminometil-decahidro-benzoci- clophepten -2-il)-acético,
Ácido ((1R, 3R, 6S) -3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)- acético,
Ácido ((1R, 3S, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3S, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3R, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,1,0] hept-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3R, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1R, 3S, 6R)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3S, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((1S, 3R, 6S)-3-aminometil-biciclo [4,2,0] oct-3-il)-acético,
Ácido ((3alfaR, 5R, 7alfaR)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético,
Ácido ((3alfaR, 5S, 7alfaR)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)-acético, Ácido ((3alfaS, 5S, 7alfaS)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)- acético,
Ácido ((3alfaS, 5R, 7alfaS)-5-aminometil-octahidro-inden -5-il)- acético,
Ácido ((2R, 4alfaR, 8alfaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2- il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaS, 8alfaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2- il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaR, 8alfaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2- il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaS, 8alfaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen -2- il)-acético,
Ácido ((2R, 4alfaR, 9alfaR)-2-aminometil-decahidro-benzoci- clophepten -2-il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaR, 9alfaR)-2-aminometil-decahidro-benzoci- clophepten -2-il)-acético,
Ácido ((2S, 4alfaS, 9alfaS)-2-aminometil-decahidro-benzoci- clophepten -2-il)-acético, e
Ácido ((2R, 4alfaS, 9alfaS)-2-aminometil-decahidro-benzoci- clophepten -2-il)-acético.
Os seguintes métodos referem-se especificamente à preparação de ácido (1alfa, 3alfa, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-acético.
Método 1
O nitrometanol é adicionado ao éster insaturado em um solvente tal como dimetilsulfóxido ou Ν,Ν-dimetilformamida com uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de césio, em uma temperatura de desde O0C a 120°C. Este processo obtém rendimentos mais altos do nitro éster e reduz o rendimento do éster desconjugado nas vias anteriores. Método 2
<formula>formula see original document page 47</formula>
a) Um cianoacetato de alquila, por exemplo cianoacetato de eti- la, é adicionado a uma mistura de ciclopentano de fórmula (1) em um sol- vente selecionado entre tolueno, benzeno, xilenos ou n-heptano aos quais são adicionados ácido acético e beta-alanina ou acetato de amônio ou pipe- ridina. A mistura é agitada em temperatura ambiente em uma temperatura de O°C a 150°C com remoção de água, por exemplo por uso de uma arma- dilha de Dean Stark ou peneiras moleculares ativadas, para produzir o al- queno de fórmula (2);
b) Adicionar o produto da etapa a) acima em uma mistura de clo- reto de benzilmagnésio ou brometo de benzilmagnésio ou iodeto de benzil- magnésio, em um solvente seco selecionado entre tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, n-heptano, tolueno, dietil éter ou ferf-butil metil éter em uma tempe- ratura de -100°C a 110°C para produzir o produto de adição de fórmula (3);
c) Adicionar o produto da etapa b) acima em uma mistura de uma base selecionada entre hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidró- xido de lítio ou hidróxido de césio em um solvente selecionado entre etileno glicol, 2-metoxietil éter, 1,4-dioxano ou dietileno glicol e agitando a mistura em uma temperatura de 25°C a 250°C para produzir o ácido carboxílico de fórmula (4);
d) Adicionar o produto da etapa c) acima em uma mistura de io- dometano em um solvente selecionado entre diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, tolueno ou 1,4-dioxano à qual uma base tal como 1,8- diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (DBU), trietilamina ou 1,5-diazabiciclo [4,3,0] non-5-eno (DBN) é adicionada e agitada em uma temperatura ambiente de - 40°C a 110°C para produzir o éster de fórmula (5); ou adicionar o produto da etapa c) acima em uma mistura de metanol e um ácido concentrado tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico em uma temperatura que está na faixa de O0C a 100°C; ou adicionar o produto da etapa c) acima a trimetilsilildiazo- metano e metanol em benzeno ou tolueno em uma temperatura de -40°C a 100°C; ou adicionar o produto da etapa c) acima a diazometano em um sol- vente tal como benzeno, tolueno, diclorometano ou dietil éter em uma tem- peratura de -40°C a 40°C;
e) Adicionar o produto da etapa d) acima em uma mistura de te- tracloreto de carbono ou acetato de etila e acetonitrila à qual água, periodato de sódio e cloreto de rutênio (III) são adicionados e agitada em uma tempe- ratura de -40°C a 80°C para produzir o ácido carboxílico de fórmula (6);
f) Adicionar o produto da etapa e) acima em uma mistura de uma base selecionada entre trietilamina ou diisopropilamina e um solvente seleci- onado entre tolueno, benzeno, xilenos, tetrahidrofurano, dietil éter ou n- heptano à qual azida de difenilfosforila (DPPA) é adicionada e agitando em uma temperatura de O0C a 150°C para produzir o isocianato de fórmula (7); ou adicionar o produto da etapa e) acima em cloroformiato de etila ou cloro- formiato de isobutila e uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina em tetrahidrofurano ou acetona ou dietil éter em uma temperatura de -40°C a 78°C seguido por adição de azida de sódio em água e tetrahidrofurano ou acetona seguido por adição de tolueno ou benzeno e colocando em refluxo e;
g) Adicionar o produto da etapa f) acima em um solvente seleci- onado entre tolueno, benzeno, xilenos ou n-heptano ao qual metanol ou terc- butanol foi adicionado para fornecer (8) e então adicionando (8) ao ácido clorídrico aquoso em uma concentração de desde 0,01 M a 12 M na presen- ça ou na ausência de um solvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou água para produzir o aminoácido (9); ou adicionar o produto da etapa f) aci- ma em um solvente selecionado entre tolueno, benzeno, xilenos ou n- heptano ao qual foi adicionado álcool benzílico para fornecer (8) e então hi- drogenando (8) em níquel ou paládio ou platina para fornecer lactama que foi então hidrolisada usando ácido clorídrico aquoso em uma concentração de desde 0,01 M a 12 M na presença ou na ausência de um solvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou água para produzir o aminoácido (9).
Método 2B
<formula>formula see original document page 49</formula>
a) Cianoéster (2) é adicionado a cloreto de alilmagnésio ou bro- meto ou cloreto de 2-butenilmagnésio em um solvente seco selecionado en- tre tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, n-heptano, tolueno, dietil éter ou terí-butil metil éter em uma temperatura de -100 0C a 110 0C para produzir o produto de adição da fórmula (10);
b) Adicionar o produto da etapa a) acima em uma mistura de uma base selecionada entre hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidró- xido de lítio ou hidróxido de césio em um solvente selecionado entre etileno glicol, 2-metoxietil éter, 1,4-dioxano ou dietileno glicol e agitando a mistura em uma temperatura de 25 ºC a 250 ºC para produzir o ácido carboxílico de fórmula (11);
c) Adicionar o produto da etapa b) acima em uma mistura de io- dometano em um solvente selecionado entre diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, tolueno ou 1,4-dioxano uma base tal como 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (DBU), trietilamina ou 1,5-diazabiciclo [4,3,0] non-5-eno (DBN) foi adicionada e agitada em uma temperatura ambiente de -40 ºC a 110°C para produzir o éster de fórmula (5); ou adicionar o produto da etapa b) acima em uma mistura de metanol e um ácido concentrado tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico em uma temperatura que está na faixa de 0°C a 100°C; ou adicionar o produto da etapa b) acima a trimetilsilildiazometano e metanol em benzeno ou tolueno em uma temperatura de -40°C a 100°C; ou adicionar o produto da etapa b) acima a diazometano em um solvente tal como benzeno, tolueno, diclorometano ou dietil éter em uma temperatura de -40°C a 40°C; e
d) Adicionar o produto da etapa c) acima em uma mistura de te- tracloreto de carbono ou acetato de etila e acetonitrila à qual água, periodato de sódio e cloreto de rutênio (III) são adicionados e agitada em uma tempe- ratura de -40°C a 80°C para produzir o ácido carboxílico de fórmula (6).
Método 2C
<formula>formula see original document page 50</formula>
R = por exemplo, H, Me
a) Um reagente organometálico tal como cloreto ou brometo de vinillítio ou vinilmagnésio em um solvente tal como tetrahidrofurano ou dietil éter em uma temperatura de -100 °C a 0 °C é adicionado ao cianoáter (2) para fornecer (13);
b) Adicionar o produto da etapa a) acima em uma mistura de uma base selecionada entre hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidró- xido de lítio ou hidróxido de césio em um solvente selecionado entre etileno glicol, 2-metoxietil éter, 1,4-dioxano ou dietileno glicol e agitando a mistura em uma temperatura de 25 0C a 250 0C para produzir o ácido carboxílico de fórmula (4);
c) Adicionar o produto da etapa b) acima em uma mistura de io- dometano em um solvente selecionado entre diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, tolueno ou 1,4-dioxano à qual uma base tal como 1,8- diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (DBU), trietilamina ou 1,5-diazabiciclo [4,3,0] non-5-eno (DBN) é adicionada e agitada em uma temperatura ambiente de - 40 °C a 110 °C para produzir o éster de fórmula (5); ou adicionar o produto da etapa b) acima em uma mistura de metanol e um ácido concentrado tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico em uma temperatura que está na faixa de O°C a 100°C; ou adicionar o produto da etapa b) acima a trimetilsilil- diazometano e metanol em benzeno ou tolueno em uma temperatura de - 40°C a 100°C; ou adicionar o produto da etapa b) acima a diazometano em um solvente tal como benzeno, tolueno, diclorometano ou dietil éter em uma temperatura de -40°C a 40°C;
d) O produto da etapa c) acima é ozonolizado em um solvente tal como clorofórmio ou diclorometano ou metanol seguido por adição de um elemento de resfriamento tal como trifenilfosfina ou dimetilsulfeto em uma temperatura desde -100 °C a 0 °C para fornecer (16);
e) O produto da etapa d) acima em um solvente tal como meta- nol ou etanol foi reagido com solução de amônia ou gás de amônia seguido por redução usando borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou tria- cetoxiborohidreto de sódio, ou por redução por hidrogenação na presença de um catalisador tal como níquel, paládio ou platina para fornecer (17); e
f) O produto da etapa e) acima é hidrolisado usando ácido clorí- dirico aquoso em uma concentração de desde 0,01 M a 12 M na presença ou na ausência de um solvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou água para produzir o aminoácido (9). Método 3
<formula>formula see original document page 52</formula>
O éster insaturado e o tioisocianato de benzila são agitados em uma mistura de solvente constituída de tetrahidrofurano, dietil éter ou 1,4- dioxano, um solvente de coordenação tal como HMPA ou DMPU e um álcool tal como terf-butanol com diiodeto de samário em uma temperatura de -100 °C a 0°C; o éster resultante é hidrogenado em um solvente tal como meta- nol, etanol, acetato de etila usando um catalisador tal como níquel, platina ou ródio em uma temperatura ambiente de 20°C a 100°C para fornecer o ami- noácido.
Método 4A
<formula>formula see original document page 52</formula>
a) Um reagente organometálico tal como cloreto ou brometo de vinillítio ou vinilmagnésio é misturado com dimetilzinco, cloreto de zinco, io- deto de cobre (I), complexo de dimetil sulfito e brometo de cobre (I) ou cia- neto de cobre (I) na presença de um ácido de Lewis tal como eterato de tri- fluoreto de boro ou cloreto de alumínio em um solvente tal como tetrahidrofu- rano ou dietil éter em uma temperatura de -100°C a 0°C, e o éster insaturado (1) é adicionado para fornecer o produto de adição (2);
b) O produto da etapa a) acima é ozonolizado em um solvente tal como clorofórmio ou diclorometano ou metanol seguido por adição de um elemento de resfriamento tal como trifenilfosfina ou dimetilsulfeto em uma temperatura desde -100°C a 0°C para fornecer (3);
c) O produto da etapa b) acima em um solvente tal como meta- nol ou etanol foi reagido com solução de amônia ou gás de amônia seguido por redução usando borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou tria- cetoxiborohidreto de sódio, ou por redução por hidrogenação na presença de um catalisador tal como níquel, paládio ou platina para fornecer (4); e
d) O produto da etapa e) acima é hidrolisado usando ácido clorí- dirico aquoso em uma concentração de desde 0,01 M a 12 M na presença ou na ausência de um solvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou água para produzir o aminoácido (5).
Método 4B
<formula>formula see original document page 53</formula>
a) Um reagente organometálico tal como cloreto ou brometo de alilmagnésio é misturado com dimetilzinco, cloreto de zinco, iodeto de cobre (I), complexo de dimetil sulfito e brometo de cobre (I) ou cianeto de cobre (I) na presença de um ácido de Lewis tal como eterato de trifluoreto de boro ou cloreto de alumínio em um solvente tal como tetrahidrofurano ou dietil éter em uma temperatura de -100°C a 0°C, e o éster insaturado (1) é adicionado para fornecer o produto de adição (6); ou um reagente organometálico tal como cloreto ou brometo de benzilmagnésio é misturado com dimetilzinco, cloreto de zinco, iodeto de cobre (I), complexo de dimetil sulfito e brometo de cobre (I) ou cianeto de cobre (I) na presença de um ácido de Lewis tal como eterato de trifluoreto de boro ou cloreto de alumínio em um solvente tal como tetrahidrofurano ou dietil éter em uma temperatura de -100 °C a 0 °C, e o éster insaturado (1) é adicionado para fornecer o produto de adição (7);
b) Adicionar o produto da etapa a) acima a uma mistura de tetra- cloreto de carbono ou acetato de etila e acetonitrila à qual água, periodato de sódio e cloreto de rutênio (III) são adicionados e agitada em uma tempe- ratura de -40°C a 80°C para produzir o ácido carboxílico de fórmula (8);
c) Adicionar o produto da etapa b) acima em uma mistura de uma base selecionada entre trietilamina ou diisopropilamina e um solvente selecionado entre tolueno, benzeno, xilenos, tetrahidrofurano, dietil éter ou π-heptano à qual azida de difenilfosforila (DPPA) é adicionada e agitando em uma temperatura de 0°C a 150°C para produzir o isocianato de fórmula (9); ou adicionar o produto da etapa b) acima em cloroformiato de etila ou cloro- formiato de isobutila e uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina em tetrahidrofurano ou acetona ou dietil éter em uma temperatura de -40°C a 78°C seguido por adição de azida de sódio em água e tetrahidrofurano ou acetona seguido por adição de tolueno ou benzeno e colocando em refluxo e;
g) Adicionar o produto da etapa c) acima em um solvente seleci- onado entre tolueno, benzeno, xilenos ou n-heptano ao qual metanol ou tert- butanol foi adicionado para fornecer (10) e então adicionando (10) ao ácido clorídrico aquoso em uma concentração de desde 0,01 M a 12 M na presen- ça ou na ausência de um solvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou água para produzir o aminoácido (5); ou adicionar o produto da etapa c) acima em um solvente selecionado entre tolueno, benzeno, xilenos ou n- heptano ao qual foi adicionado álcool benzílico para fornecer (10) e então hidrogenando (10) em níquel ou paládio ou platina para fornecer lactama que foi então hidrolisada usando ácido clorídrico aquoso em uma concentra- ção de desde 0,01 M a 12 M na presença ou na ausência de um solvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou água para produzir o aminoácido (5). Método 5
<formula>formula see original document page 55</formula>
a) Composto (1) e cianeto de potássio ou cianeto de sódio e água e etanol ou metanol são colocados em refluxo junto com remoção de água, por exemplo usando armadilha de Dean-Stark, para fornecer (2);
b) O produto da etapa a) é agitado com etanol e tolueno ou ben- zeno, e a solução é saturada com ácido clorídrico gasoso em uma tempera- tura de -30 °C a 40 °C para fornecer (3);
c) O produto da etapa a) acima é hidrogenado em metanol, eta- nol ou acetato de etila usando um catalisador tal como níquel, paládio, plati- na ou ródio em uma temperatura entre 15 °C a 60 °C para fornecer (4);
d) O produto da etapa c) acima é hidrolisado usando ácido clorí- drico aquoso em uma concentração de desde 0,01 M a 12 M na presença ou na ausência de um solvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético ou água para produzir o aminoácido (5).

Claims (2)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser o ácido (1alfa, 3alfa, 5alfa) (3-aminometil-biciclo [3,2,0] hept-3-il)-acético ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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