ES2228087T3 - Acidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxilicos. - Google Patents

Acidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxilicos.

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ES2228087T3
ES2228087T3 ES99941063T ES99941063T ES2228087T3 ES 2228087 T3 ES2228087 T3 ES 2228087T3 ES 99941063 T ES99941063 T ES 99941063T ES 99941063 T ES99941063 T ES 99941063T ES 2228087 T3 ES2228087 T3 ES 2228087T3
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Ihoezo Victor Ekhato
David Christopher Horwell
Rong Ling
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Abstract

Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, en donde R1 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 carbonos; R2 es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 carbonos; y R1 y R2 cuando se toman juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos.

Description

Ácidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxílicos.
Antecedentes de la invención
Compuestos de fórmula
1
en la que R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6 son conocidos en la Patente de Estados Unidos Número 4.024.175 y su Patente de Estados Unidos Número 4.087.544 divisional. Los usos descritos son: efecto protector contra el calambre inducido por tiosemicarbacida; acción protectora contra el calambre por cardiazol; las enfermedades cerebrales, epilepsia, ataques de debilidad, hipoquinesia y traumas craneales; y mejora en las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos. El documento WO 9615108 describe compuestos de 4-amino-2,4-dicarboxipirrol útiles para el tratamiento de estados neurodegenerativos agudos y crónicos.
Sumario de la invención
Los compuestos, los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una variedad de trastornos. Los trastornos incluyen: convulsiones tales como en la epilepsia, ataques de debilidad, hipoquinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos inflamatorios tales como artritis, síndrome del intestino irritable y trastornos neuropatológicos.
Los compuestos son los de fórmula
2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, en donde
R_{1} es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 carbonos;
R_{2} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 carbonos; y
R_{1} y R_{2} cuando se toman juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos.
Compuestos preferidos son aquellos en los que
R_{1} es H, metilo o etilo; y
R_{2} es metilo o etilo.
Los compuestos más preferidos son ácido (cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico y ácido (trans)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R_{1} y R_{2} se toman para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos.
Compuestos más preferidos son aquellos en los que R_{1} y R_{2} forman un anillo de cinco o seis miembros.
Nuevos productos intermedios útiles en la preparación de los compuestos finales también son abarcados por la invención.
Otros compuestos de la invención son los de Fórmula IA
3
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R_{4} es alquilo de 3 ó 4 carbonos. Tales compuestos se seleccionan de:
ácido trans-4-isopropilpirrolidin-3-carboxílico;
ácido trans-4-propilpirrolidin-3-carboxílico; y
ácido trans-4-butilpirrolidin-3-carboxílico.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables son como se definen mediante la Fórmula I anteriormente.
El término "alquilo" es un grupo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, terc-butilo y pentilo.
Grupos preferidos son metilo y terc-butilo.
Los estereocentros en la Fórmula I pueden tener independientemente una configuración R o S.
Los compuestos de Fórmula I en los que los dos sustituyentes tienen una orientación relativa cis alrededor del anillo de pirrolidina pueden prepararse de la siguiente manera esbozada en el Esquema 1.
Esquema 1
4 
\newpage
Los compuestos de Fórmula I en los que los dos sustituyentes tienen una orientación relativa trans alrededor del anillo de pirrolidina pueden prepararse de la siguiente manera esbozada en el Esquema 2.
Esquema 2
5
Esquema 3
6
Esquema 4
7
Esquema 5
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9
Esquema 6
10
11
12
13
14
Puesto que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles, cuando R es hidrógeno, pueden ser sales de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico y ascórbico. Partiendo de los correspondientes hidróxidos o carbonatos, se forman sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, magnesio o calcio. También pueden prepararse sales con iones amonio cuaternario con, por ejemplo, el ion tetrametilamonio.
Los profármacos de los compuestos I-VIII se incluyen en el alcance de la presente invención. Los ésteres aminoacil-glicólicos y -lácticos son conocidos como profármacos de aminoácidos (Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos puede esterificarse por medios conocidos. Se conocen en la técnica profármacos y fármacos "blandos" (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Las dos últimas citas se incorporan aquí mediante referencia.
La eficacia de un fármaco administrado oralmente depende del transporte eficaz del fármaco a través del epitelio mucosal y su estabilidad en la circulación enterohepática. Los fármacos que son eficaces después de la administración parenteral pero menos eficaces oralmente, o cuya semivida en plasma se considera demasiado corta, pueden modificarse químicamente hasta una forma de profármaco.
Un profármaco es un fármaco que se ha modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero que puede degradarse o modificarse mediante uno o más procesos enzimáticos u otros in vivo hasta la forma bioactiva originaria.
Este fármaco químicamente modificado, o profármaco, debe tener un perfil farmacocinético diferente que el originario, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio mucosal, mejor formulación de la sal y/o solubilidad, estabilidad sistémica mejorada (para un incremento en la semivida plasmática, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser
1)
derivados de éster o amida que pueden disociarse mediante, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para derivados de éster, el éster se deriva del resto de ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos. Para derivados de amida, la amida puede derivarse del resto de ácido carboxílico o el resto de amina de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.
2)
péptidos que pueden ser reconocidos por proteinasas específicas o no específicas. Un péptido puede acoplarse a la molécula de fármaco a través de la formación de un enlace amida con el resto de amina o ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.
3)
derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección por la membrana de una forma de profármaco o una forma de profármaco modificada.
4)
cualquier combinación de 1 a 3.
La investigación actual en experimentos con animales ha mostrado que la absorción oral de ciertos fármacos puede incrementarse mediante la preparación de sales cuaternarias "blandas". La sal cuaternaria se denomina una sal cuaternaria "blanda" ya que, a diferencia de las sales cuaternarias normales, por ejemplo, R-N^{+}(CH_{3})_{3}, puede liberar el fármaco activo durante la hidrólisis.
Las sales cuaternarias "blandas" tienen propiedades físicas útiles en comparación con el fármaco básico o sus sales. La solubilidad en agua puede incrementarse en comparación con otras sales, tales como el hidrocloruro, pero de forma más importante puede haber una absorción incrementada del fármaco desde el intestino. La absorción incrementada se debe probablemente al hecho de que la sal cuaternaria "blanda" tiene propiedades tensioactivas y es capaz de formar micelos y pares iónicos no ionizados con ácidos biliares, etc., que son capaces de penetrar en el epitelio intestinal más eficazmente. El profármaco, después de la absorción, se hidroliza rápidamente con liberación del fármaco originario activo.
Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantiómeras y epímeras así como sus mezclas apropiadas. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 es una mezcla de los cuatro posibles estereoisómeros. El compuesto del Ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los centros de carbono del anillo de ciclohexano puede ser R o S en estos compuestos en los que puede definirse una configuración.
Se usó el ensayo de unión a radioligandos que usa [^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta derivada de tejido cerebral porcino (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the \alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776).
Los compuestos también pueden ensayarse con respecto a la actividad biológica usando un ensayo de unión a [3H]gabapentina como el descrito en Suman Chauhan N. y otros, Eur. J. Pharmacol., 1993; 244:293-301.
TABLA 2
15
La Tabla 2 anterior muestra la afinidad de unión de los compuestos de la invención a la subunidad \alpha_{2}\delta.
Los compuestos de la invención se comparan con Neurontin®, un fármaco comercializado eficaz en el tratamiento de trastornos tales como la epilepsia. El Neurontin® es ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético de fórmula estructural
16
La gabapentina (Neurontin®) es aproximadamente 0,10 a 0,12 \muM en este ensayo. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invención exhiban propiedades farmacológicas comparables a la gabapentina. Por ejemplo, como agentes para convulsiones, ansiedad y dolor.
La presente invención también se refiere al uso terapéutico de los compuestos del mimético como agentes para trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos neurodegenerativos son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. La presente invención también cubre el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Estos incluyen, pero no se limitan a: apoplejía, trauma de cabeza y asfixia.
La apoplejía se refiere a una enfermedad vascular cerebral y también puede denominarse un incidente vascular cerebral (CVA) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye isquemia tanto focal como global. Además, se incluyen ataques sistémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados por isquemia cerebral. También se incluye un paciente que se somete a endarterectomía de la carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general o procedimientos vasculares de diagnóstico incluyendo angiografía cerebral y similares.
Otros incidentes son trauma de cabeza, trauma de la médula espinal o lesión de anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión, así como lesiones similares observadas durante procesos de embolia, hiperfusión e hipoxia.
La presente invención sería útil en una gama de incidentes, por ejemplo, durante la cirugía de "by-pass" cardíaco, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en ataque cardíaco y en estados epilépticos.
Dolor se refiere al dolor agudo así como crónico.
El dolor agudo es habitualmente breve y se asocia con la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Ejemplos son dolor postoperatorio y alodinia.
El dolor crónico se define habitualmente como dolor que persiste de 3 a 6 meses e incluye dolores somatogénicos y dolores psicogénicos. Otro dolor es el nociceptivo.
Otro dolor más está provocado por lesión o infección de los nervios sensores periféricos. Incluye, pero no se limita a, dolor procedente de trauma en los nervios periféricos, infección por herpesvirus, diabetes melitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de miembros y vasculitis. El dolor neuropático también está provocado por daño a los nervios a partir de alcoholismo crónico, infección por virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias de vitaminas. El dolor neuropático incluye, pero no se limita a, dolor provocado por lesión en los nervios, tal como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos.
El dolor psicogénico es el que se produce sin un origen orgánico, tal como dolor lumbar, dolor facial atípico y jaqueca crónica.
Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor por cáncer, neuropatía diabética, síndrome de las piernas inquietas, neuralgia herpética y postherpética aguda, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, miembro fantasma, quemaduras y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor neuropático e idiopático.
Un médico experto podrá determinar la situación apropiada en la que los sujetos son susceptibles a o tienen riesgo de, por ejemplo, apoplejía así como sufren apoplejía, para la administración mediante los métodos de la presente invención.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de enfermedad orgánica, secundaria a estrés asociado con pérdida personal o de origen idiopático. Existe una fuerte tendencia a la presencia familiar de algunas formas de depresión que sugiere una causa mecánica para al menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de la depresión se realiza primeramente mediante la cuantificación de alteraciones en el estado de ánimo del paciente. Estas evaluaciones del estado de ánimo son realizadas generalmente por un médico o cuantificadas por un neuropsicólogo usando escalas de evaluación validadas, tales como la Escala de la Evaluación de la Depresión de Hamilton o la Breve Escala de Valoración Psiquiátrica. Se han desarrollado otras numerosas escalas para cuantificar y medir el grado de alteraciones del estado de ánimo en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad de concentración, falta de energía, sentimientos de inutilidad y culpa. Los patrones para el diagnóstico de la depresión así como todos los diagnósticos psiquiátricos se recogen en the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Cuarta Edición), denominado el manual DSM-IV-R, publicado por the American Psychiatric Association, 1994.
El GABA es un neurotransmisor inhibidor con el sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la inhibición, parece probable que los miméticos de GABA pudieran disminuir o inhibir la función cerebral y por lo tanto pudieran frenar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsivo a través del incremento de GABA nuevamente creado en la unión sináptica. Si la gabapentina no incrementa en efecto los niveles de GABA o la eficacia de GABA en la unión sináptica, entonces podría clasificarse como un mimético de GABA y podría disminuir o inhibir la función cerebral y, por lo tanto, podría frenar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión.
El hecho de que un agonista de GABA o mimético de GABA pudiera funcionar justo en el modo opuesto incrementando el estado de ánimo y así ser un antidepresivo es un nuevo concepto, diferente de la opinión predominante de la actividad de GABA hasta ahora.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y del pánico según se demuestra por medio de procedimientos farmacológicos estándar.
Materiales y métodos Hiperalgesia inducida por carragenina
Se midieron umbrales de presión nociceptivos en el ensayo de presión en pata de rata usando un analgesímetro (método de Randall-Selitto: Randall L.O. y Selitto J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn, 1957;4:409-419). Ratas Sprague-Dawley macho (70-90 g) se entrenaron en este aparato antes del día de la prueba. Se aplicó presión gradualmente a la pata trasera de cada rata y los umbrales nociceptivos se determinaron como la presión (g) requerida para provocar la retirada de la pata. Se usó un punto de desconexión de 250 g para evitar cualquier daño tisular a la pata. El día de la prueba, se tomaron de dos a tres medidas de la línea de base antes de que a los animales se les administraran 100 \mul de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha. Los umbrales nociceptivos se tomaron de nuevo 3 horas después de la carragenina para establecer que los animales estaban exhibiendo hiperalgesia. Los animales fueron dosificados con gabapentina (3-300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) o solución salina a las 3,5 horas después de la carragenina y los umbrales nociceptivos se examinaron a las 4, 4,5 y 5 horas después de la carragenina.
El hidrocloruro de ácido (R)-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico se probó en el modelo de hiperalgesia inducida por carragenano anterior. El compuesto fue dosificado oralmente a 30 mg/kg y 1 hora después de la dosis daba un porcentaje de efecto máximo posible (MPE) de 53%. A las 2 horas después de la dosis, daba sólo 4,6% de MPE.
Los compuestos pueden probarse con respecto a la actividad antihiperalgésica usando el método descrito en Bennett G.J. y otros, Pain, 1988;33:87-107.
Caja de Luz/Oscuridad para Ratones
El aparato es una caja con la parte superior abierta, de 45 cm de largo, 27 cm de ancho y 27 cm de alto, dividida en un área pequeña (2/5) y una grande (3/5) mediante una separación que se extendía 20 cm por encima de las paredes (Costall B. y otros, "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety", Pharmacol. Biochem. Behav., 1989;32:777-795).
Hay una abertura de 7,5 x 7,5 cm en el centro de la separación al nivel del suelo. El compartimento pequeño se pinta de negro y el compartimento grande de blanco. El compartimento blanco se ilumina mediante una lámpara de volframio de 60 W. El laboratorio se ilumina mediante luz roja. Cada ratón se prueba poniéndolo en el centro del área blanca y dejando que explore el nuevo entorno durante 5 minutos. Se mide el tiempo que pasa en el lado iluminado (Kilfoil T. y otros, "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice", Neuropharmacol., 1989;28:901-905).
Laberinto elevado en forma de X para ratas
Un laberinto elevado en forma de X estándar (Handley S.L. y otros, "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of ``fear''-motivated behavior", Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5), se automatizó como se describe previamente (Field y otros, "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety", Br. J Pharmacol, 1991;102(Suppl.):304P). Los animales se pusieron en el centro del laberinto en forma de X de cara a uno de los brazos abiertos. Para determinar los efectos ansiolíticos se miden las entradas y el tiempo transcurrido en las secciones medias finales de los brazos abiertos durante el período de prueba de 5 minutos (Costall y otros, "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat", Br. J Pharmacol., 1989;96(Suppl.):312p).
Prueba de amenaza por seres humanos a marmotas
El número total de posturas corporales exhibidas por el animal hacia el estímulo de amenaza (un ser humano en pie separado aproximadamente 0,5 m de la jaula de la marmota y mirando a los ojos de la marmota) se registra durante el período de prueba de 2 minutos. Las posturas corporales puntuadas son ojos rasgados, posturas de la cola, marcaje oloroso de la jaula/encaramamientos, piloerección, retiradas y arqueo del lomo. Cada animal se expone al estímulo de amenaza dos veces el día de la prueba antes y después del tratamiento con fármaco. La diferencia entre las dos puntuaciones se analiza usando análisis unidireccional de la varianza seguido por la prueba t de Dunnett. Todos los tratamientos con fármacos se llevan a cabo SC al menos 2 horas después de la primera amenaza (control). El tiempo de pretratamiento para cada compuesto es 40 minutos.
Ensayo de conflicto en ratas
Las ratas son entrenadas para presionar palancas para una recompensa de alimento en cámaras operativas. El esquema consiste en alteraciones de períodos impunes de 4 minutos sobre un intervalo variable de 30 segundos señalizado por luces de la cámara y períodos penalizados de 3 minutos sobre una relación fija 5 (por choque de pata concomitante con aporte de alimento) señalados por luces de la cámara apagadas. El grado de choque de la pata se ajusta para cada rata para obtener aproximadamente de 80% a 90% de supresión de respuesta en comparación con la respuesta impune. Las ratas recibían vehículo de solución salina los días de entrenamiento.
Modelo en el ratón DBA2 de eficacia anticonvulsiva
Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals bajo un protocolo aprobado por the Parke-Davis Animal Use Committe. Ratones DBA/2 macho, 3 a 4 semanas de edad, se obtuvieron de Jackson Laboratories Bar Harbour, Maine. Inmediatamente antes de la prueba anticonvulsiva, los ratones se pusieron sobre una malla de alambre, 25,8 centímetros cuadrados, suspendida de una barra de acero. El cuadrado se invirtió lentamente a través de 180º y los ratones se observaron durante 30 segundos. Cualquier ratón que caía de la malla metálica se puntuaba como atáxico (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice", Pharm. Biochem. Behav., 1977;6(3):351-3). Los ratones se pusieron en una cámara de plástico acrílico cerrada (21 cm de alto, aproximadamente 30 cm de diámetro) con un altavoz de alta frecuencia (4 cm de diámetro) en el centro de la tapa superior. Se usó un generador de señales de audio (Protek modelo B-810) para producir un tono sinusoidal continuo que se barría linealmente en frecuencia entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 ms. El nivel de presión sonora (SPL) medio durante la estimulación era aproximadamente 100 dB en el suelo de la cámara. Los ratones se pusieron dentro de la cámara y se dejó que se aclimataran durante 1 minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo tratado con vehículo respondían al estímulo sonoro (aplicado hasta que se producía la extensión tónica, o durante un máximo de 60 s) con una secuencia de ataque característica que consistía en un andar frenético seguido por ataques clónicos, y más tarde por extensión tónica, y finalmente por parada respiratoria y muerte en 80% o más de los ratones. En ratones tratados con vehículo, toda la secuencia de ataques hasta la parada respiratoria dura aproximadamente 15 a 20 segundos. La incidencia de todas las fases de ataque en los ratones tratados con fármaco y tratados con vehículo se registró y la presencia de ataques tónicos se usó para calcular valores de ED_{50} anticonvulsiva mediante análisis de probitas (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments" J. Pharmacol, 1949;96:99-113). Los ratones se usaron solo una vez para probar en cada punto de dosis. Grupos de ratones DBA/2 (n = 5-10 por dosis) se probaron para las respuestas al ataque inducido por sonido 2 horas (tiempo previamente determinado de efecto máximo) después de administrar el fármaco oralmente. Todos los fármacos en el presente estudio se disolvieron en agua destilada y se administraron mediante sonda oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que eran insolubles se suspendieron en carboximetocelulosa al 1%. Las dosis se expresan como peso del resto de fármaco activo.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de dolor y trastornos fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995;5:7-9).
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar los síntomas de depresión maníaca, aguda o crónica, de una sola mejoría o recurrente. También se espera que sean útiles para tratar y/o prevenir el trastorno bipolar (Patente de Estados Unidos Número 5.510.381).
Modelos del síndrome del intestino irritable Alodinia visceral crónica inducida por TNBS en ratas
Se ha encontrado que las inyecciones de ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS) en el colon inducen colitis crónica. En el ser humano, los trastornos digestivos están asociados a menudo con dolor visceral. En estas patologías, el umbral de dolor visceral se disminuye indicando una hipersensibilidad visceral. Por consiguiente, este estudio se diseñó para evaluar el efecto de inyecciones de TNBS en el colon sobre el umbral de dolor visceral en un modelo experimental de distensión colónica.
Materiales y métodos Animales y cirugía
Se usaron ratas Sprague-Dawley macho (Janvier, Le Genest-St Ilse, Francia) que pesaban 340-400 g. Los animales se alojan 3 por jaula en un ambiente regulado (20 \pm 1ºC, 50 \pm 5% de humedad, con luz de 8:00 am a 8:00 pm). Bajo anestesia (80 mg/kg i.p. de ketamina, 12 mg/kg i.p. de acepromacina), se realiza la inyección de TNBS (50 mg/kg) o solución salina (1,5 ml/kg) en el colon proximal (1 cm del ciego). Después de la cirugía, los animales se alojan individualmente en jaulas de polipropileno y se mantienen en un ambiente regulado (20 \pm 1ºC, 50 \pm 5% de humedad, con luz de 8:00 am a 8:00 pm) durante 7 días.
Procedimiento experimental
El día 7 después de la administración de TNBS, se inserta un globo (5-6 cm de longitud) por el ano y se mantiene en posición (punto del globo 5 cm del ano) golpeando ligeramente el catéter hacia la base de la cola. El globo se infla progresivamente por etapa de 5 mm de Hg, de 0 a 75 mm de Hg, durando cada etapa de inflado 30 segundos. Cada ciclo de distensión colónica se controla mediante un barostato estándar (ABS, St-Dié, Francia). El umbral corresponde a la presión que producía la primera contracción abdominal y el ciclo de distensión se interrumpe a continuación. El umbral colónico (presión expresada en mm de Hg) se determina después de la realización de cuatro ciclos de distensión sobre el mismo animal.
Determinación de la actividad del compuesto
Los datos se analizan comparando el grupo tratado con compuesto de prueba con el grupo tratado con TNBS y el grupo de control. Se calculan la media y SEM para cada grupo. La actividad antialodínica del compuesto se calcula como sigue:
Actividad (%) = (grupo C - grupo T)/(grupo A - grupo T)
Grupo C: media del umbral colónico en el grupo de control
Grupo T: media del umbral colónico en el grupo tratado con TNBS
Grupo A: media del umbral colónico en el grupo tratado con compuesto de la invención
Análisis estadístico
La significación estadística entre cada grupo se determinó usando un ANOVA unidireccional seguido por la prueba t desapareada de Student. Las diferencias se consideraban estadísticamente significativas a p <0,005.
Compuestos
Se disuelve TNBS en EtOH al 30% y se inyecta bajo un volumen de 0,5 ml/rata. El TNBS se adquiere de Fluka.
La administración oral del compuesto de prueba o su vehículo se realiza 1 hora antes del ciclo de distensión colónica.
La administración subcutánea del compuesto de prueba o su vehículo se realiza 30 minutos antes del ciclo de distensión colónica.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una variedad de formas de dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, esto es, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente o intraperitonealmente. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de Fórmula I.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, cachets, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saboreantes, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de tabletas o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente divido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la conformación y el tamaño deseados.
Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Portadores adecuados son carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros portadores, está rodeado por un portador, que está así en asociación con él. De forma similar, se incluyen los cachets y las grageas. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las píldoras, los cachets y las grageas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cacao, se funde en primer lugar y el componente activo se dispersa homogéneamente allí, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o acuosas-propilenglicólicas. Para la inyección parenteral, pueden formularse en solución preparaciones líquidas en solución acuosa de polietilenglicol.
Soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, saboreantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Pueden elaborarse suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saboreantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como tabletas y cápsulas envasadas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, una tableta, un cachet o una gragea de por sí o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 1 g de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En el uso médico, el fármaco puede administrarse tres veces al día como, por ejemplo, cápsulas de 100 ó 300 mg. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran en la dosificación inicial de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad del estado que se trate y la composición que se emplee. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Más adelante, la dosificación se incrementa mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos para elaborar los productos intermedios y los productos finales de la presente invención. No pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Ácido (cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico (véase el Esquema 3)
Etapa 1
Síntesis de 1,1-dibromo-4-metil-pent-1-eno
Se añadió trifenilfosfina (60 g, 229 milimoles) en porciones a una solución agitada de tetrabromuro de carbono (30 g, 90,63 milimoles) en diclorometano (400 ml) a -10ºC. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 5ºC durante la adición y se filtró durante 30 minutos adicionales a esta temperatura después de que la adición fuera completa. Se añadió lentamente a través de una jeringa isovaleraldehído 1 (9,4 ml, 87,6 milimoles) en cloruro de metileno (50 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas, durante las cuales la temperatura no ascendía por encima de 5ºC. Después de que el disolvente se retirara en un evaporador giratorio, se añadió pentano (600 ml) al residuo. El sólido que se separaba se retiró mediante filtración. La evaporación del disolvente daba un aceite claro que se cromatografió sobre columna de gel de sílice. El compuesto puro se eluyó con éter de petróleo para proporcionar 1,1-dibromo-4-metilpent-1-eno 6 (16,5 g, 78%).
NMR (CDCl_{3}): \delta 6,38 (triplete, 1H), 1,95 (triplete, 2H), 1,70 (m, 1H) y 0,89 (d, 6H).
Etapa 2
Síntesis de éster etílico de ácido 5-metilhex-2-inoico
Se disolvió 1,1-dibromo-4-metilpent-1-eno 6 (40 g, 165,9 milimoles) en THF seco (120 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Mientras se agitaba, se añadió gota a gota en unos pocos minutos n-butil-litio (solución 1,6 M en hexano, 190,8 ml, 305 milimoles). Después de 1 hora, se añadió cloroformiato de etilo (15 ml, 154,5 milimoles) y la reacción se agitó durante la noche, tiempo durante el cual se calentaba hasta temperatura ambiente. Se vertió sobre agua y se extrajo con éter (3 x 250 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El aceite claro se cromatografió con desarrollo rápido sobre una columna de gel de sílice y el compuesto se eluyó con éter al 10% en éter de petróleo para proporcionar éster etílico de ácido 5-metilhex-2-inoico 7 (23,6 g, 92%).
NMR (CDCl_{3}): \delta 4,14 (m, 2H), 2,16 (d, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,24 (triplete, 3H) y 0,94 (d, 6H).
Etapa 3
Éster etílico de ácido (Z)-5-metilhex-2-enoico
Se hidrogenó en 3,25 horas éster etílico de ácido metilhex-2-inoico 7 (20,97 g) en THF (540 ml), piridina (60 ml) y Pd al 5%/BaSO_{4} (1,10 g). El disolvente se evaporó y el aceite claro se cromatografió sobre una columna de gel de sílice. Después de recuperar algo de acetileno sin reaccionar, la olefina se eluyó con éter al 5% en éter de petróleo para dar fracciones puras de éster etílico de ácido (Z)-5-metilhex-2-enoico 8 (12,0 g).
\newpage
NMR (CDCl_{3}): \delta 6,22 (m, 1H), 5,74 (d, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,51 (triplete, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,24 (triplete, 3H) y 1,16 (d, 6H).
N-Bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (Reaccionante para la Etapa 4)
Se añadió n-butil-litio (solución 1,6 M en hexano, 34,85 ml, 55, 76 milimoles) a N-benciltrimetilsililmetilamina (10 g, 55,76 milimoles) en THF seco (140 ml) y se agitó a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió cloruro de metoximetilo (4,3 ml, 55,76 milimoles) en THF (6 ml) y a continuación se agitó durante otras 3 horas. El THF se evaporó y el residuo se disolvió en hexano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (10 g).
Etapa 4
Éster etílico de ácido (cis)-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
Se añadieron N-bencil-N-(metoximetil)-trimetilsililmetilamina (4,0 g, 16,8 milimoles), seguido por TFA (solución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,0 ml, 1 milimol) a una solución de éster etílico de ácido (Z)-5-metilhex-2-enoico 8 (3,0 g, 19,2 milimoles) en cloruro de metileno (30 ml) mantenida a -5ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, el baño se retiró y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado (10 ml), agua (15 ml), salmuera (20 ml) y se secó. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice y el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 20% en hexano para dar éster etílico de ácido (cis)-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico 9 como un aceite (2,25 g, 41%).
Etapa 5
Síntesis de ácido (cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
Se hidrogenó durante 5,5 horas éster etílico de ácido (cis)-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico 9 (2,25 g, 7,78 milimoles) en etanol (75 ml) y Pd al 20%/C (210 mg). La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite y el filtrado se concentró para dar éster etílico de ácido [3R-(cis)]-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico 10 como un aceite. La NMR de protón mostraba la ausencia de un grupo bencilo. Se añadió HCl 6 N (20 ml) al 10 y la solución se sometió a reflujo durante la noche. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, se cargó producto en bruto a una columna de resina de intercambio iónico Dowax 50WX8-100 (30 g) que se había prelavado hasta la neutralidad (pH 7) con agua de calidad para HPLC. La resina se lavó de nuevo hasta pH 7, seguido por la elución del compuesto con solución de hidróxido amónico 0,5 N. El disolvente se evaporó y el producto se cristalizó en metanol-éter para dar ácido (cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico (470 mg). El análisis mediante tlc (NH_{4}OH al 8% en etanol al 95%, visualizado con ninhidrina) indicaba la presencia de una mancha cromatográfica rápida secundaria (isómero trans). La mezcla se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió sobre un sistema Biotage Flash. El compuesto se eluyó con NH_{4}OH al 5% en etanol al 5%. Después de la evaporación del disolvente, el producto se convirtió en la sal de HCl y se procesó de nuevo sobre la columna de intercambio iónico, seguido por cristalización en metanol-éter para dar ácido (cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico 11 (320 mg).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,46 (dd, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,25 (m, 1H) y 0,88 (6H).
Análisis Calculado para C_{9}H_{17}NO_{2}:
C, 63,13; H, 10,01; N, 8,18.
Encontrado: C, 62,86; H, 9,82; N, 8,05.
Ejemplo 2 Ácido [trans]-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico (véase el Esquema 4)
Etapa 1
Éster de ácido (E)-5-metilhex-2-enoico
Hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) (3,87 g, 96,7 milimoles) se lavó con pentano y se agitó en dimetoxietano (80 ml). Mientras se enfriaba en baño de hielo, se añadió lentamente en 15 minutos una solución de fosfonoacetato de trietilo (21,7 g, 96,7 milimoles). La reacción se agitó durante 15 minutos adicionales y se añadió en una porción isovaleraldehído 1 (31 ml, 290 milimoles) en dimetoxietano (20 ml). Se sometió a reflujo durante la noche, se concentró y se añadió hexano/agua (500 ml, 3/2 v/v). La porción orgánica se separó, se lavó con agua (200 ml), salmuera (2 x 200 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación del disolvente daba un aceite que se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice. El compuesto se eluyó con cloruro de metileno al 30% en éter de petróleo para dar éster de ácido (E)-5-metilhex-2-enoico 2 como un líquido transparente (13,2 g).
NMR (CDCl_{3}): \delta 6,89 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,14 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,25 (triplete, 3H) y 0,88 (d, 6H).
Etapa 2
Síntesis de éster etílico de ácido [trans]-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3- carboxílico
Se añadieron N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (2,84 g, 12 milimoles), seguido por TFA (solución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,0 ml, 1 milimol) a una solución de éster etílico de ácido (E)-5-metilhex-2-enoico (1,56 g, 10,0 milimoles) en cloruro de metileno (30 ml) mantenida a -5ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, el baño se retiró y la agitación se continuó durante la noche. Se añadió bicarbonato sódico saturado y la porción orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice y el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 20% en hexano para dar éster etílico de ácido (trans)-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico 3 como un aceite (1,28 g, 44%).
NMR (CDCl_{3}): \delta 7,28 (m, 5H), 4,09 (m, 2H), 3,56 (q, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,69 (triplete, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,18 (triplete, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,20 (triplete, 3H) y 0,83 (d, 6H).
Etapa 3
Ácido [trans]-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico
Se hidrogenó durante 5,5 horas éster etílico de ácido [trans]-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico 3 (1,28 g, 4,42 milimoles) en etanol (75 ml) y Pd al 20%/C (210 mg). La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite y el filtrado se concentró para dar éster etílico de ácido [3R-(trans)]-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico como un aceite. La NMR de protón (CDCl_{3}): \delta 4,13 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,67 (s ancho, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,25 (triplete, 3H) y 0,87 (q, 6H) mostraba la ausencia de un grupo bencilo. Se añadió al residuo HCl 6 N (20 ml) y la solución se sometió a reflujo durante la noche. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto se cargó en una columna de resina de intercambio iónico Dowax 50WX8-100 (28 g) que se había prelavado hasta la neutralidad (pH 7) con agua de calidad para HPLC. La resina se lavó de nuevo hasta pH 7, seguido por elución del compuesto con solución de hidróxido amónico 0,5 N. Las fracciones se controlaron mediante tlc (NH_{4}OH al 8% en etanol al 95%, visualizada con ninhidrina). El disolvente se evaporó y el compuesto se cristalizó en metanol-éter para dar ácido [trans]-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico 5 (280 mg). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,44 (dd, 1H), 3,37 (d, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,52 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 0,89 (6H).
Análisis Calculado para C_{9}H_{17}NO_{2}:
C, 63,13; H,10,01; N,8,18.
Encontrado: C, 62,79; H, 9,45; N, 8,02.
Procedimiento general para la preparación de éster etílico de ácido 1-bencil-4-alquilpirrolidin-3-carboxílico 2a-2h
Se añadió N-bencil-N-(metoximetil)-trimetilsililmetilamina (3,33 g, 14,10 milimoles) a 0ºC bajo N_{2} a una solución agitada de éster etílico de ácido carboxílico \alpha, \beta-insaturado 1a-1h (11,70 milimoles) en tolueno (20 ml). Después de 20 minutos, se añadió lentamente a 0ºC una solución de TFA (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 1,17 milimoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a continuación a 22ºC durante 12 horas adicionales. La reacción se extinguió con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3}, y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo aceitoso se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, hexano:éter = 6:1) para dar 2a-2h como un aceite incoloro.
Éster etílico de ácido trans-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxílico (2a)
Rendimiento 100%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3 H, CH_{3}), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3 H, CH_{2}CH_{3}), 2,13-2,17 (m, 1 H, anillo de pirrolidina), 2,40-2,50 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2,68-2,82 (m, 3 H, anillo de pirrolidina), 3,48-3,59 (ABq, J = 32,9 Hz, 2 H, CH_{2}Ph), 4,04-4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2 H, CH_{2}CH3), 7,17-7,25 (m, 5 H, anillo aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 14,24, 19,74, 36,78, 50,65, 56,64, 60,09, 60,44, 61,63, 126,87, 128,19, 128,66, 138,98, 174,67; MS (CI) m/z 248 (M+1)^{+}. Análisis (C_{15}H_{21}NO_{2}) C, H, N.
Éster etílico de ácido 1-bencil-4,4-dimetilpirrolidin-3-carboxílico (2b)
Rendimiento 28%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,93 (s, 3 H, CH_{3}), 1,17 (s, 3 H, CH_{3}), 1,17-1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H, CH_{2}CH_{3}), 2,20-2,87 (m, 5 H, anillo de pirrolidina), 3,50-3,59 (ABq, J = 26,2 Hz, 2 H, CH_{2}Ph), 4,03-4,14 (m, 2 H, CH_{2}CH_{3}), 7,13-7,30 (m, 5 H, anillo aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 14,41, 24,15, 29,59, 41,49, 53,45, 55,84, 60,14, 60,18, 68,14, 126,82, 128,20, 128,55, 139,41, 173,33; MS (CI) m/z 262 (M+1)^{+}. Análisis (C_{16}H_{23}NO_{2}) C, H, N.
Éster etílico de ácido trans-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-carboxílico (2e)
Rendimiento 95%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H, CH_{2}CH_{3}), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H, OCH_{2}CH_{3}), 1,37-1,57 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 2,22-2,79 (m, 5H, anillo de pirrolidina), 3,51-3,64 (ABq, J = 39,3 Hz, 2H, CH_{2}Ph), 4,08-4,13 (m, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 7,23-7,29 (m, 5H, anillo aromático); ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 12,46, 14,25, 28,05, 43,73, 48,97, 56,84, 59,72, 60,07, 60,49, 126,89, 138,21, 128,64, 139,02, 175,01; MS (CI) m/z 262 (M+1)^{+}, Análisis (C_{16}H_{23}NO_{2}) C, H, N.
Éster etílico de ácido trans-1-bencil-4-isopropilpirrolidin-3-carboxílico (2d)
Rendimiento 79%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,84-0,88 (m, 6H, CH_{3}, CH_{3}), 1,20-1,22 (t, J = 8,0 Hz, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,54-1,62 (m, 1H, CH(CH_{3})_{2}), 2,24-2,32 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2,63-2,69 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2,74-2,80 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 3,47-3,65 (ABq, J = 56,4 Hz, 2H, CH_{2}Ph), 4,06-4,14 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 7,19-7,30 (m, 5H, anillo aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 14,19, 20,59, 20,81, 32,20, 47,16, 57,56, 58,23, 59,99, 60,45, 126,82, 128,17, 128,54, 139,05, 175,33; MS (CI) m/z 276 (M+1)^{+}. Análisis (C_{17}H_{25}NO_{2}) C, H, N.
Éster etílico de ácido trans-1-bencil-4-propilpirrolidin-3-carboxílico (2e)
Rendimiento 72%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,84-0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,20-1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,26-1,54 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,21-2,82 (m, 6H, anillo de pirrolidina), 3,51-3,64 (ABq, J = 40,6 Hz, 2H, CH_{2}Ph), 4,07-4,16 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 7,19-7,31 (m, 5H, anillo aromático); ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 14,09, 14,22, 21,13, 37,51, 41,74, 49,25, 56,75, 59,98, 60,05, 60,43, 126,84, 128,18, 128,61, 139,01, 174,95; MS (CI) m/z 276 (M+1)^{+}. Análisis (C_{17}H_{25}NO_{2}) C, H, N.
Éster etílico de ácido trans-1-bencil-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico (2f)
Rendimiento 99%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,83-0,88 (d, J = 7,1 Hz, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 1,20-1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,27-1,51 (m, 3 H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,18-2,81 (m, 6H, anillo de pirrolidina), 3,50-3,65 (ABq, J = 43,4 Hz, 2H, CH_{2}Ph), 4,07-4,15 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 7,21-7,30 (m, 5H, anillo aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 14,22, 22,42, 22,92, 26,46, 39,89, 44,84, 49,48, 56,65, 60,07, 60,33, 60,44, 126,87, 128,19, 128,63, 138,95, 174,93; MS (CI) m/z 290 (M+1)^{+}. Análisis (C_{18}H_{27}NO_{2}) C, H, N.
Éster etílico de ácido trans-1-bencil-4-butilpirrolidin-3-carboxílico (2g)
Rendimiento 82%. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,85 (t, J= 7,1 Hz, 3H, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,20-1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,27-1,51 (m, 3H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,18-2,81 (m, 6H, anillo de pirrolidina), 3,50-3,65 (ABq, J = 43,4 Hz, 2H, CH_{2}Ph), 4,07-4,15 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 7,20-7,30 (m, 5H, anillo aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 13,98, 14,22, 19,18, 22,67, 30,19, 34,93, 41,95, 49,27, 56,75, 60,06, 60,44, 126,84, 128,18, 128,62, 139,00, 174,95; MS (CI) m/z 290 (M+1)^{+}. Análisis (C_{18}H_{27}NO_{2}) C, H, N.
Procedimiento general para la preparación de ácido 4-alquilpirrolidin-3-carboxílico 3a-3h (Esquema 5)
Se añadió Pd al 20%/C (0,21 g) a una solución de éster etílico de ácido 1-bencil-4-alquilpirrolidin-3-carboxílico 2a-2h (4,42 milimoles) en etanol (75 ml) y se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 11 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite. El filtrado se concentró para dar éster etílico de ácido 4-alquilpirrolidin-3-carboxílico como un aceite. Se añadió HCl 3 N (20 ml) al aceite en bruto. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto se sometió a columna de intercambio iónico (Dowex 50) y se recristalizó en metanol-éter para dar ácido 4-alquilpirrolidin-3-carboxílico 3a-3h como un sólido blanco.
Ácido trans-4-metilpirrolidin-3-carboxílico (3a)
Rendimiento 90%; pf 208-210ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH_{3}), 2,42-2,54 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2,74-2,79 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,71-3,46 (m, 3H, anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 15,77, 37,72, 48,33, 51,34, 52,75, 177,16; MS (CI) m/z 130 (M+1)^{+}. Análisis (C_{6}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
Ácido trans-4,4-dimetilpirrolidin-3-carboxílico (3b)
Rendimiento 84%; pf 282-286ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 1,11 (s, 3H, CH_{3}), 2,59-2,63 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 2,94 (d, J = 11,3 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 3,15 (d, J = 11,3 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 3,36-3,41 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,53-3,58 (m, 1H, anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 21,33, 25,87, 41,05, 48,21, 55,51, 56,50, 177,10; MS (CI) m/z 14 (M+1)^{+}. Análisis (C_{7}H_{13}NO_{2}) C, H, N.
Ácido trans-4-etilpirrolidin-3-carboxílico (3c)
Rendimiento 78%; pf 197-199ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,98 (m, 3H, CH_{3}), 1,41-1,44 (m, 1H, CH_{2}CH_{3}), 1,65-1,70 (m, 1H, CH_{2}CH_{3}), 2,34-2,39 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 2,56-2,62 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 2,80-2,88 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,36-3,48 (m, 3H, anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 11,10, 25,35, 44,47, 48,46, 49,65, 51,07, 177,60; MS (CI) m/z 144 (M+1)^{+}. Análisis (C_{7}H_{13}NO_{2}) C, H, N.
Ácido trans-4-isopropilpirrolidin-3-carboxílico (3d)
Rendimiento 88%; pf 243-245ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH_{3}), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH_{3}), 1,67-1,72 (m, 1H, CH(CH_{3})_{2}), 2,9-2,37 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 2,66-2,72 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 2,89-2,94 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,31-3,45 (m, 3H, anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 19,00, 19,94, 30,32, 48,22, 49,20, 49,26, 49,40, 178,18; MS (CI) m/z 158 (M+1)^{+}. Análisis (C_{8}H_{15}NO_{2}) C, H, N.
Ácido trans-4-propilpirrolidin-3-carboxílico (3e)
Rendimiento 88%; pf 223-226ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH_{3}), 1,32-1,40 (m, 3H, CH_{2}CH_{2}), 1,61 (m, 1H, CH_{2}CH_{2}), 2,42-2,46 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 2,55-2,60 (q, J = 7,5 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,80-2,85 (t, J = 11,3 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 3,38-3,47 (m, 3H, anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 12,96, 20,69, 34,68, 42,62, 48,45, 49,94, 51,43, 177,51; MS (CI) m/z 158 (M+1)^{+}. Análisis (C_{8}H_{15}NO_{2}) C, H, N.
Ácido trans-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico (3f)
Rendimiento 86%; pf 255-257ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,89 (m, 6H, CH_{3}), 1,26 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,51 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,60 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,52 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2,78 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,37 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 3,44 (m, 1H, anillo de pirrolidina);^{13}C(CD_{3}OD): \delta 21,07, 22,07, 26,29, 40,81, 41,83, 48,39, 50,11, 51,78, 177,47; MS (CI) m/z 172 (M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
Ácido cis-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico (3g)
Rendimiento 85%; pf 260-262ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,88 (m, 6H, CH_{3}), 1,25 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,47 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,63 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,49 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,15 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,18 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,31-3,46 (m, 3H, anillo de pirrolidina); MS (CI) m/z 172 (M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
Ácido trans-4-butilpirrolidin-3-carboxílico (3h)
Rendimiento 85%; pf 234-237ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,89 (m, 3H, CH_{3}), 1,33 (m, 5H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,65 (m, 1H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,38-2,43 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 2,55-2,60 (q, J = 7,5 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,80-2,85 (t, J = 8,8 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 3,28-3,48 (m, 3H, anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 12,85, 22,33, 29,77, 32,20, 42,83, 48,39, 49,91, 51,43, 177,62; MS (CI) m/z 172 (M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
3-[(E)-3-Isobutilpropenol]-4-(S)-fenil-2-oxazolidinona (7a)(Esquema 6)
Se añadió cloruro de oxalilo (4,4 ml, 50 milimoles) lentamente a 0ºC bajo N_{2} a una solución de ácido (E)-5-metilen-2-enoico (3,2 g, 25 milimoles) en tolueno (20 ml), seguido por una gota de DMF. La mezcla se agitó a 22ºC durante 1 hora. Las materias volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el cloruro de ácido deseado que se usó sin purificación adicional. Se añadió una solución de (S)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona (3,4 g, 21 milimoles) en THF (10 ml) a 0ºC a una solución de NaH (0,84 g, 21 milimoles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 1 hora. El cloruro de ácido en bruto se introdujo a continuación mientras se mantenía la temperatura a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación a 22ºC durante 12 horas adicionales. La reacción se extinguió en solución acuosa de HCl 1N, se extrajo con CHCl_{3} y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:éter = 2:1) para dar 6,25 g (100% de rendimiento) de 7a como un sólido blanco.
pf 84-85ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 1,68-1,78 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,11-2,14 (m, 2H, CH(CH(CH_{3})_{2}), 4,24-4,27 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 4,65-4,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H, anillo de oxazolidinona), 5,44-5,48 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 7,02-7,09 (m, 1H, vinilo), 7,23-7,28 (m, 1H, vinilo), 7,31-7,38 (m, 5H, aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 22,35, 22,39, 27,88, 41,82, 57,77, 69,92, 121,11, 128,63, 129,16, 139,14, 151,10, 153,70, 164,56; MS (CI) m/z 274 (M+1)^{1}. Análisis (C_{16}H_{19}NO_{3}) C, H, N.
1-Bencil-4-(R)-isobutil-3-(R)-[4'-(S)-fenil-2'-oxazolidinon-3'-il]carbonil]pirrolidina (8a). (Esquema 6)
Se añadió N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (1,56 g, 6,60 milimoles) a 0ºC bajo N_{2} a una solución agitada de 3-[(E)-3-isobutilpropenol]-4-(S)-fenil-2-oxazolidinona (1,50 g, 5,50 milimoles) en tolueno (20 ml). Después de 20 minutos, se añadió lentamente a 0ºC una solución de TFA (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,55 milimoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a continuación a 22ºC durante 12 horas adicionales. La reacción se extinguió con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3} y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó hasta sequedad y el residuo aceitoso se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:éter = 2:1) para dar 1,37 g (62% de rendimiento) de 8a como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,84-0,86 (m, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 1,26-1,29 (m, 2H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,42-1,47 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,6 (dd, J = 9,8 Hz, 4,6 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,83-2,94 (m, 3H, anillo de pirrolidina), 3,37-3,67 (ABq, 2H, CH_{2}Ph), 3,68-3,72 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 4,16-4,19 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 4,63 (t, J = 9,0 Hz, 1H, anillo de oxazolidinona), 5,40 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 7,18-7,36 (m, 5H, aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 22,46, 23,05, 26,72, 37,00, 44,07, 49,51, 57,48, 57,85, 59,84, 60,54, 69,87, 125,67, 126,80, 128,21, 128,48, 128,65, 129,25, 139,01, 129,05, 153,55, 173,71; MS (CI) m/z 407 (M+1)^{+}. Análisis (C_{25}H_{30}N_{2}O_{3}) C, H, N.
Ácido trans-4-(R)-isobutilpirrolidin-3-(R)-carboxílico (10a)(Esquema 6)
Se añadió una solución de LiOH (1 M en H_{2}O, 8,44 milimoles) y H_{2}O_{2} (30%, 6,75 milimoles) en H_{2}O (10 ml) a 0ºC lentamente a una solución de 1-bencil-4-(R)-isobutil-3-(R)-[4'-(S)-fenil-2'-oxazolidinon-3'-il]carbonil]pirrolidina (1,37 g, 3,37 milimoles) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, a continuación se diluyó con agua (40 ml). Se añadió sulfito sódico (0,85 g, 6,75 milimoles) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó hasta pH 5,0 con KH_{2}PO_{4} (1,51 g, 11,1 milimoles) y HCl al 10%. Esta solución se extrajo con alcohol isopropílico:cloruro de metileno (1:3), que se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar 0,88 g de ácido 1-bencil-4-(R)-isobutilpirrolidin-3-(R)-carboxílico que se usó sin purificación adicional. Se añadió Pd al 20%/C (0,11 g) a una solución de este ácido carboxílico (0,72 g) en etanol (55 ml) y se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 11 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto se sometió a columna de intercambio iónico (Dowex 50) y se recristalizó en metanol-éter para dar 0,33 g (71% de rendimiento) de 10a como un sólido blanco.
[\alpha]_{D} = +44,8º; pf 236-239ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,89 (m, 6H, CH_{3}), 1,26 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,51 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,60 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,52 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2,78 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,37 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 3,44 (m, 1H, anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 21,07, 22,07, 26,29, 40,81, 41,83, 48,39, 50,11, 51,78, 177,47; MS (CI) m/z 172 (M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
3-[(E)-3-Isobutilpropenol]-4-(R)-fenil-2-oxazolidinona (7b)(Esquema 6)
Se añadió cloruro de oxalilo (2,4 ml, 27,6 milimoles) lentamente a 0ºC bajo N_{2} a una solución de ácido (E)-5-metilhex-2-enoico (1,77 g, 13,8 milimoles) en tolueno (20 ml), seguido por una gota de DMF. La mezcla se agitó a 22ºC durante 1 hora. Las materias volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el cloruro de ácido deseado que se usó sin purificación adicional. Se añadió una solución de (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona (1,5 g, 9,2 milimoles) en THF (10 ml) a 0ºC a una solución de NaH (0,37 g, 9,2 milimoles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 1 hora. El cloruro de ácido en bruto se introdujo a continuación mientras se mantenía la temperatura a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación a 22ºC durante 12 horas adicionales. La reacción se extinguió con solución acuosa de HCl 1 N, se extrajo con CHCl_{3} y a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:acetona = 3:1) para dar 2,5 g (100% de rendimiento) de 7b como un sólido blanco. pf 84-85ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 1,68-1,78 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,11-2,14 (m, 2H, CH_{2}CH 
\hbox{(CH _{3} ) _{2} )}
, 4,244,27 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 4,65-4,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H, anillo de oxazolidinona), 5,44-5,48 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 7,02-7,09 (m, 1H, vinilo), 7,23-7,28 (m, 1H, vinilo), 7,31-7,38 (m, 5H, aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 22,35, 22,39, 27,88, 41,82, 57,77, 69,92, 121,11, 125,95, 128,63, 129,16, 139,14, 151,10, 153,70, 164,56; MS (CI) m/z 274 (M+1)^{+}. Análisis (C_{16}H_{19}NO_{3}) C, H, N. 1-Bencil-4-(S)-isobutil-3-(S)-[4'-(R)-fenil-2'-oxazolidinon-3'-il]carbonil]pirrolidina (8b)
Se añadió N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina (1,56 g, 6,60 milimoles) a 0ºC bajo N_{2} a una solución agitada de 3-[(E)-3-isobutilpropenol]-4-(R)-fenil-2-oxazolidinona (1,50 g, 5,50 milimoles) en tolueno (20 ml). Después de 20 minutos, se añadió lentamente a 0ºC una solución de TFA (1M en CH_{2}Cl_{2}, 0,55 milimoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a continuación a 22ºC durante 12 horas adicionales. La reacción se extinguió con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3} y a continuación se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se separó hasta sequedad y el residuo aceitoso se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:éter = 2:1) para dar 1,45 g (65% de rendimiento) de 8b como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,84-0,86 (m, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 1,26-,29 (m, 2H, CH_{2}CH
\hbox{(CH _{3} ) _{2} ),}
1,42-1,47 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,62 (dd, J = 9,8 Hz, 4,6 Hz, 1H, anillo de pirrolidina), 2,83-2,94 (m, 3H, anillo de pirrolidina), 3,37-3,67 (Abq, 2H, CH_{2}Ph), 3,68-3,72 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 4,16-4,19 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 4,63 (t, J= 9,0 Hz, 1H, anillo de oxazolidinona), 5,40 (m, 1H, anillo de oxazolidinona), 7,18-7,36 (m, 5H, aromático); ^{13}C(CDCl_{3}): \delta 22,46, 23,05, 26,72, 37,00, 44,07, 49,41, 57,48, 57,85, 59,84, 60,54, 69,87, 125,67, 126,80, 128,21, 128,48, 128,65, 129,25, 139,01, 139,05, 153,55, 173,71; MS(CI) m/z 407 (M+1)^{+}. Análisis (C_{25}H_{30}N_{2}O_{3}) C, H, N. Ácido trans-4-(S)-isobutilpirrolidin-3-(S)-carboxílico (10b)(Esquema 6)
Se añadió una solución de LiOH (1 M en H_{2}O, 8,89 milimoles) y H_{2}O_{2} (30%, 7,11 milimoles) en H_{2}O (10 ml) a 0ºC lentamente a una solución de 1-bencil-4-(S)-isobutil-3-(S)-[4'-(R)-fenil]-2'-oxazolidinon-3'-il]carbonil]pirrolidina (1,44 g, 3,56 milimoles) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación se diluyó con agua (40 ml). Se añadió sulfito sódico (0,89 g, 7,11 milimoles) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó hasta pH 5,0 con KH_{2}PO_{4} (1,59 g, 11,7 milimoles) y HCl al 10%. Esta solución se extrajo con alcohol isopropílico:cloruro de metileno (1:3), que se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar 0,93 g de ácido 1-bencil-4-(S)-isobutilpirrolidin-3-(S)-carboxílico que se usó sin purificación adicional. Se añadió Pd al 20%/C (0,21 g) a una solución de este ácido carboxílico (0,94 g) en etanol (55 ml) y se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 11 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto se sometió a columna de intercambio iónico (Dowex 50) y se recristalizó en metanol-éter para dar 0,43 g (70% de rendimiento) de 10b como un sólido blanco.
[\alpha]_{D} = -45,8º; pf 251-254ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,89 (m, 6H, CH_{3}), 1,26 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,51 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 1,60 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 2,52 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 2,78 (m, 1H, anillo de pirrolidina), 3,37 (m, 2H, anillo de pirrolidina), 3,44 (m, 1H, anillo de pirrolidina); ^{13}C(CD_{3}OD): \delta 21,07, 22,07, 26,29, 40,81, 41,83, 48,39, 50,11, 51,78, 177,47; MS (CI) m/z 172 (M+1)^{+}. Análisis (C_{9}H_{17}NO_{2}) C, H, N.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula I
17
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos, en donde
R_{1} es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 carbonos;
R_{2} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 carbonos; y
R_{1} y R_{2} cuando se toman juntos forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R_{1} es H, metilo o etilo; y
R_{2} es metilo o etilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y seleccionado de ácido (cis)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico y ácido (trans)-4-isobutilpirrolidin-3-carboxílico.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} se toman para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y seleccionado de aquellos en los que R_{1} y R_{2} forman un anillo de cinco o seis miembros.
6. Un compuesto de Fórmula I
18
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R_{4} es un alquilo de 3 ó 4 carbonos
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 y seleccionado de:
ácido trans-4-isopropilpirrolidin-3-carboxílico;
ácido trans-4-propilpirrolidin-3-carboxílico; y
ácido trans-4-butilpirrolidin-3-carboxílico.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la epilepsia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar ataques de debilidad, hipoquinesia y trastornos craneales.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar trastornos neurodegenerativos.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la depresión.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la ansiedad.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el pánico.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el dolor.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar trastornos neuropatológicos.
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