BR0016262B1 - Processo para produção de uma formulação para injeção não-aquosa de valnemulina - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO PARA INJEÇÃO NÃO- AQUOSA DE VALNEMULINA". A presente invenção refere-se à preparação de uma forma de distribuição galênica melhorada da valnemulina, que é notável pelas suas boas tolerância e estabilidade no armazenamento. A nova forma de distribui- ção em questão é uma formulação para injeção não-aquosa ou oleosa, que pode ser obtida através de preparação in-situ e da subseqüente estabiliza- ção da base livre relativamente instável do ingrediente ativo. Um aspecto adicional da presente invenção refere-se à formulação para injeção oleosa como tal e ao seu uso em um processo de tratamento de doenças infeccio- sas no gado produtivo ou em animais domésticos.

Em conexão com a presente invenção, entende-se que a valne- mulina seja o composto mostrado na fórmula I a seguir A valnemulina é conhecida da EP-0.153.277 e é descrita especi- ficamente aqui no exemplo 12. A valnemulina é também conhecida através do nome comercial Econor®.

Como sabe-se geralmente, este composto possui propriedades antibacterianas, por exemplo após administração oral ou parenteral e é utili- zado para a prevenção ou cura de uma série de infecções bacterianas no campo da saúde animal. O amplo espectro de atividade inclui Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovi- genitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Myco- plasma gallinarum, Mycoptasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma melea- gridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia e Mycoplasma hyopneumoniae. A WO 98/01127 descreve sua excelente atividade contra um complexo de doenças que pode surgir sempre que os animais são mantidos em um espaço muito restrito (densidade de agrupamento aumentado), por exemplo, com a finalidade de transporte e são assim expostos a um grande estresse. Os agentes patogênicos mais freqüentes que desempenham uma função decisiva neste exemplo são Mycoplasma hyopneumoniae, Serpulina (anteriormente Treponema) hyodysenteriae, Serpulina pilosicoli, Lawsonia intracellularís, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobaci- llus (Haemophilus) pleuropneumoniae e Haemophilus parasuis, por meio dos quais ocorrem freqüentemente juntas doenças do trato respiratório e outras infecções e levam a um quadro clínico complexo. Todos os animais de rebanho são afetados, por exemplo gado, ovelha e porcos, mas também aves.

Na sua forma livre (base de valnemulina), a vainemulina é rela- tivamente instável e é portanto primariamente utilizada na forma de seus sais, particularmente na forma de cloridrato. Um processo atual de adminis- tração de antibióticos no campo da saúde animal é a injeção, uma vez que é adequada para a administração de uma dose única controlada e assim de uma quantidade sob medida para as necessidades individuais. Isto é fre- qüentemente essencial para o controle bem sucedido de muitas doenças infecciosas no campo da medicina animal. Em contraste, a administração oral não pode ser controlada aproximadamente tão bem e é mais costumeira na medicina humana.

Entretanto, foi mostrado que as soluções para injeção aquosa e mesmo suspensões para injeção oleosas de sais de valnemulina são fraca- mente toleradas pela maioria de animais domésticos e em particular em porcos. Observou-se danos variando desde irritação suave na pele até ne- crose fracamente curável. Esta é também uma das razões pelas quais a valnemulina tem sido principalmente utilizada oralmente até agora Em adi- ção, as soluções aquosas geralmente não apresentam a ação de depósito desejada. Um problema adicional é que a valnemulina não pode ser produ- zida em quantidades técnicas na forma livre, na forma da assim chamada base de valnemulina, mas ocorre na forma de sal e tem sido portanto utili- zada para terapia como o sal.

Entretanto, para o uso comercial, deveria ser extremamente de- sejável ter preparações para injeção oleosas estáveis que possam ser ar- mazenadas e, em adição, toleráveis.

Descobriu-se agora surpreendentemente que preparações para injeção não-aquosas quimicamente estáveis de valnemulina podem ser pro- duzidas in situ e podem ser estabilizadas em solventes não-aquosos ou ole- osos.

Os solventes não-aquosos ou oleosos (i) para a produção in situ da base livre de valnemulina associados à presente invenção são miristato de isopropila, ésteres de glicerol semi-sintéticos e sintéticos ou etileno ou propileno glicol com ácidos mono ou dicarboxílicos de cadeia curta até ca- deia média, por exemplo mono, di e triglicerídeos (por exemplo, óleos neu- tros ou migliol). A fim de estabilizar a base livre, outros solventes (ii) são adicio- nados a estes solventes (i), por exemplo ésteres de ácidos carboxílicos de cadeia média até cadeia longa (por exemplo, ácido láctico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico e oléico etc.) com álcoois monovalentes (por exemplo, etanol, n-propanol, 2-propanol etc.), 1,2-O-isopropilideno glicerol, glicerol, etanol, Ν,Ν-dimetilacetamida, benzoato de benzila ou tetraetileno glicol, de forma que as misturas (iii) de solventes (i) com solventes (ii) estão presen- tes no produto final. A adição de solventes (ii) serve para melhorar as pro- priedades galênicas. Especialmente preferido como solvente (i) é o miristato de isopropila com a adição do solvente (ii) benzoato de benzila ou etanol.

Uma modalidade preferida da presente invenção é notável em relação ao fato de que os solventes (i) e (ii) estão no produto final em uma proporção de cerca de 70:15.

Como já mencionado, a base livre de valnemulina não pode ser até agora obtida em uma grande escala. Portanto, a seguir, é mostrada uma nova e surpreendente forma de preparação desta base livre in situ e de for- mulação desta em uma forma estável.

Para este fim, 0,5 até 30% em peso, preferencialmente 5 até 10% em peso de um sal de valnemulina são suspensos em um solvente não-aquoso (i) em uma faixa de concentração de 50 até 99% em peso. Os excipientes alcalinos apropriados são adicionados à suspensão durante agitação e aquecimento suave a uma temperatura na faixa de cerca de 50 até 80°C, a fim de liberar a base de valnemulina in situ, por meio dos quais a base livre se dissolve imediatamente no solvente (i).

Os excipientes alcalinos adequados para a liberação in situ da base livre de valnemulina são, por exemplo, carbonatos alcalinos e alcalinos terrosos, bicarbonatos e hidrólxidòs ou aminas orgânicas, tal como trietilami- na.

Após completar este processo, as duas fases que são imiscíveis entre si, a fase aquosa e não-aquosa, são separadas uma da outra em uma temperatura de cerca de 50 até 80°C. Esta separação de fase pode ser au- xiliada pela centrifugação. A fase não-aquosa separada, que contém a base livre de (I), é lavada várias vezes com água à temperatura ambiente e sofre uma nova separação de fase a uma temperatura de cerca de 50 até 80°C. A fase não-aquosa é subseqüentemente seca por exemplo utilizando vácuo, a fim de remover água e substâncias voláteis residuais tais como aminas or- gânicas e é misturada com um solvente ou uma mistura de solventes do grupo (ii) para estabilizá-la. Esta adição de (ii) melhora as propriedades ga- lênicas das formulações.

Para estabilizar contra influências oxidantes, os antioxidantes fisiologicamente aceitáveis podem ser adicionados à solução obtida, por exemplo ésteres do ácido ascórbico, butil hidróxi tolueno, butil hidróxi anisol, propil gaiato, tocoferóis ou derivados de tocoferol etc. e para estabilizar contra a infestação microbiana, podem ser adicionados preservantes fisiolo- gicamente aceitáveis, por exemplo o álcool benzílico, o clorocresol, o cloro- butanol, ésteres do ácido parahidroxibenzóico, o fenoxietanol, o fenol e de- rivados de fenol, o ácido sórbico etc.

As soluções acabadas são filtradas de forma estéril ou são este- rilizadas no recipiente final, por exemplo em ampolas. A presente invenção compreende assim essencialmente os as- pectos preferidos a seguir: Um processo de produção de uma formulação para injeção não- aquosa que contém como ingrediente ativo a base livre da valnemulina, op- cionalmente um agente estabilizador para proteger contra as influências oxidantes e da mesma maneira opcionalmente um agente estabilizante para proteger contra a infestação microbiana e que é caracterizado pelo fato de que a base livre de valnemulina é produzida in situ partindo de uma forma de sal em um solvente ou em uma mistura de sal não-aquosa fisiologica- mente aceitável da categoria (i) mencionada anteriormente e é estabilizada através da adição de um solvente adicional da categoria (ii) mencionada anteriormente.

Uma modalidade preferida é caracterizada pelo fato de que 0,5 até 30% em peso de um sal de valnemulina em um solvente ou mistura de solventes não-aquoso fisiologicamente aceitável da categoria (i) menciona- da anteriormente são liberados in situ durante aquecimento suave e adição de um excipiente alcalino apropriado.

Preferencialmente um ou mais solventes são utilizados como o solvente ou a mistura de solventes não-aquosos da categoria (i) menciona- da anteriormente, estes sendo selecionados da série de miristato de isopro- pila, de ésteres de glicerol semi-sintéticos e sintéticos ou de etileno ou de propileno glicol com ácidos mono ou dicarboxíiicos de cadeia curta até ca- deia média, de ácidos carboxílicos de cadeia média até longa com álcoois monovalentes.

Uma modalidade notável adicional é caracterizada pelo fato de que um sal de valnemulina é suspenso em um solvente em uma faixa de concentração de 50 até 99% em peso e a base livre de valnemulina é pro- duzida in situ utilizando um excipiente alcalino apropriado, durante aqueci- mento suave e agitação.

Em uma variação preferida do processo, para estabilizar fisica- mente a base de valnemulina, um éster de ácidos carboxílicos de cadeia média até cadeia longa com álcoois monovalentes, 1,2-O-isopropilideno glicerol, glicerol, etanol, Ν,Ν-dimetilacetamida, benzoato de benzila ou te- traetileno glicol é adicionado como um solvente estabilizador da categoria (ii) mencionada anteriormente.

Nas modalidades preferidas, os solventes (i) e (ii) estão pre- sentes no produto final em uma proporção de cerca de 70:15.

Uma variação especialmente preferida do processo é caracteri- zada pelo fato de que um sal de valnemulina é suspenso em um solvente ou mistura de solventes (i), um excipiente alcalino apropriado é adicionado à suspensão durante agitação e aquecimento suave na faixa de cerca de 50 até 80°C a fim de efetuar a liberação in situ da base de valnemulina, a base livre resultante sendo absorvida por este solvente (i), após completar este processo, as duas fases que são imiscíveis entre si, a fase aquosa e a não- aquosa, são separadas uma da outra a uma temperatura de cerca de 50 até 80°C; a fase não-aquosa separada, que contém agora a base livre de (I), é lavada várias vezes com água à temperatura ambiente e sofre uma nova separação de fase a uma temperatura de cerca de 50 até 80°C; a fase não- aquosa é subseqüentemente seca e os componentes voláteis são removi- dos e esta é misturada com um solvente ou uma mistura de solventes do grupo (ii) para estabilizá-la.

Um objetivo adicional da presente invenção é formado por uma formulação para injeção oleosa estabilizada, contendo como o ingrediente a base livre da valnemulina, que pode ser obtida através de um dos processos de liberação e de estabilização caracterizados anteriormente. A presente invenção inclui ainda o uso da formulação para injeção oleosa descrita em um processo de tratamento de doenças infecciosas do gado produtivo ou de animais domésticos.

Exemplos de formulações Exemplo 1: Formulações para inieção Cada 100 ml_ da formulação para injeção pronta contêm 5 g da base de valnemulina. As quantidades de gramas indicadas entre parênteses (formulação 1: 90,0 g, formulação 2: 85,0 g e formulação 3: 86,0 g) são um resultado das densidades diferentes das misturas de miristato de isopropila, etanol e benzoato de benzila. A razão para fornecer dois valores se baseia na preparação, uma vez que os ingredientes são pesados em gramas, mas as quantidades volumétricas (ml_) são medidas nas mesmas.

Dados de estabilidade química Estabilidade de uma solução para injeção oleosa de valnemuli- na em%: n.a. indica não testado. Os valores maiores que 100% resultam de desvios no método de análise.

Todas as três formulações provaram ser quimicamente estáveis.

Estabilidade de uma suspensão oleosa de cloreto de valnemulina em%: Os valores maiores que 100% resultam de desvios no método da análise.

Dados de tolerância Fez-se uma investigação de tolerância através de uma injeção intramuscular da formulação para injeção em porcos e avaliando seu efeito sobre o tecido adjacente.

As formulações são comparadas com o placebo. É mostrado que as duas formulações não exibem tolerância significativamente mais fra- ca que os placebos.

Claims (5)

1. Processo para produção de uma formulação para injeção não- aquosa de valnemulina para uso veterinário, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende: (a) como ingrediente ativo, a base livre de valnemulina; (b) opcionalmente um agente estabilizador para proteger contra influências oxidantes; que é selecionado do grupo consistindo em ésteres do ácido ascórbico, butil hidróxi tolueno, butil hidróxi anisol, propil gaiato, tocoferóis e derivados de tocoferol e (c) da mesma maneira, opcionalmente um agente estabilizante para proteger contra a infestação microbiana, que é selecionado do grupo consistindo em álcool benzílico, clo- rocresol, clorobutanol, ésteres do ácido parahidroxibenzóico, fenoxietanol, ácido sórbico, fenol e derivados de fenol, em que um sal de valnemulina é suspenso em um solvente não- aquoso ou uma mistura de solventes (i), que é selecionado do grupo consistindo em miristato de isopropi- la, ésteres de glicerol semi-sintéticos e sintéticos, ou de etileno ou de propi- leno glicol com ácidos mono ou dicarboxílicos de cadeia curta a cadeia mé- dia e ácidos carboxílicos de cadeia média a longa com álcoois monovalen- tes; e, então, um excipiente alcalino adequado, que é selecionado do grupo consistindo em carbonatos alcali- nos, alcalinos terrosos, bicarbonato e hidróxidos e aminas orgânicas é adi- cionado à suspensão durante agitação e aquecimento suave a uma tempe- ratura na faixa de 50 a 80°C a fim de efetuar a liberação in situ da base de valnemulina, a base livre resultante sendo absorvida por este solvente (i); após completar este processo, as duas fases que são imiscíveis entre si, a fase aquosa e a não-aquosa, são separadas uma da outra a uma temperatu- ra de 50 a 80°C; a fase não-aquosa separada, que contém agora a base li- vre de valnemulina é lavada várias vezes com água à temperatura ambiente e sofre uma separação de fase a uma temperatura de 50 a 80°C; a fase não- aquosa é subsequentemente seca e os componentes voláteis são removidos e, é misturada, para estabilizá-la, com um solvente ou uma mistura de sol- ventes, que é selecionado do grupo (ii) consistindo em um éster de áci- dos carboxílicos de cadeia média a cadeia longa com álcoois monovalentes, 1,2-O-isopropilideno glicerol, glicerol, etanol, Ν,Ν-dimetilacetamida, benzoato de benzila ou tetraetileno glicol, em que os ácidos carboxílicos são selecionados do grupo con- sistindo em ácido láctico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico e oléico e os ditos álcoois monovalentes são selecionados do grupo consistindo em eta- nol, n-propanol e 2-propanol, e, então, opcionalmente, um agente estabilizante b) pode ser adicionado e, opcionalmente, um agente estabilizante c) pode ser adiciona- do.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente (i) é miristato de isopropila.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o solvente (ii) é benzoato de benzila ou etanol ou a mistura de solvente (ii) é benzoato de benzila e etanol.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o peso do sal de valnemulina é 0,5 a 30% em peso.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente não-aquoso (i) e o agente esta- bilizante (ii) estão presentes no produto final em uma proporção de cerca de70:15.