ES2240232T3 - Formulacion de valnemulina. - Google Patents

Formulacion de valnemulina.

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ES2240232T3 ES00990671T ES00990671T ES2240232T3 ES 2240232 T3 ES2240232 T3 ES 2240232T3 ES 00990671 T ES00990671 T ES 00990671T ES 00990671 T ES00990671 T ES 00990671T ES 2240232 T3 ES2240232 T3 ES 2240232T3
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Abstract

Método para producir una formulación no acuosa para inyección que contiene (a) como ingrediente activo la base libre de valnemulina; (b) opcionalmente un estabilizante para proteger contra influencias oxidantes y (c) asimismo opcionalmente un estabilizante para proteger contra la infestación microbiana; por el que la base de valnemulina libre se produce in situ a partir de una forma salina en un disolvente no acuoso fisiológicamente aceptable o una mezcla de disolventes no acuosos fisiológicamente aceptables (i) y se estabiliza añadiendo un disolvente adicional (ii).

Description

Formulación de valnemulina.
La presente invención se refiere a la preparación de una forma de aporte galénico mejorada de valnemulina, que es notable por su buena tolerancia y estabilidad en almacenamiento. La nueva forma de aporte en cuestión es una formulación para inyección no acuosa u oleosa, que puede obtenerse por medio de separación in situ y estabilización subsiguiente de la base relativamente inestable libre del ingrediente activo. Un aspecto adicional de la presente invención trata de la formulación para inyección oleosa como tal y su utilización en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas en ganado productivo o animales domésticos.
En relación con la presente invención, se entiende que la valnemulina es el compuesto mostrado en la siguiente fórmula I
1
La valnemulina se conoce de EP-0.153.277 y se describe específicamente allí en el ejemplo 12. La valnemulina también se conoce por el nombre comercial Econor®.
Como se sabe generalmente, este compuesto tiene propiedades antibacterianas, por ejemplo después de la administración oral o parenteral, y se usa para la prevención o la curación de una serie de infecciones bacterianas en el campo de la salud animal. El amplio espectro de actividad incluye Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia y Mycoplasma hyopneumoniae.
WO 98/01127 describe su excelente actividad contra un complejo de enfermedades que puede surgir siempre que los animales se mantengan en un espacio muy restringido (densidad de almacenamiento incrementada), por ejemplo para propósitos de transporte, y así son expuestos a un gran estrés. Los patógenos más frecuentes que representan un papel decisivo en esta situación son Mycoplasma hyopneumoniae, Serpulina (antiguamente Treponema) hyodysenteriae, Serpulina pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuropneumoniae y Haemophilus parasuis, con lo que las enfermedades del tracto respiratorio y otras infecciones pueden presentarse juntas y conducir a un cuadro clínico complejo. Todos los animales de rebaño están afectados, por ejemplo, vacas, ovejas y cerdos, pero también las aves de corral.
En su forma libre (base de valnemulina) la valnemulina es relativamente inestable y por lo tanto se usa principalmente en la forma de sus sales, particularmente como el hidrocloruro. Un método actual para administrar antibióticos en el campo de la salud animal es la inyección, ya que es adecuada para administrar una dosis simple controlada y así una cantidad adaptada a las necesidades individuales. Esto a menudo es crucial para un control satisfactorio de muchas enfermedades infecciosas en el campo de las medicinas para animales. En contraste, la administración oral no puede controlarse tan bien, y es más habitual en la medicina humana.
Sin embargo, se ha observado que las soluciones para inyección acuosas o incluso las suspensiones para inyección oleosas de las sales de valnemulina son escasamente toleradas por la mayoría de los animales domésticos y en particular por los cerdos. Se ha observado un daño que varía desde una irritación suave de la piel hasta necrosis que se curan pobremente. Esta es también una de las razones por las que la valnemulina se ha usado principalmente de forma oral hasta ahora. Además, las soluciones acuosas habitualmente no muestran la acción de depósito deseada. Un problema adicional es que la valnemulina no puede producirse en cantidades industriales en la forma libre, como la llamada base de valnemulina, sino que se presenta como la sal, y hasta ahora se ha usado para terapia como la
sal.
Sin embargo, para la utilización comercial, sería extremadamente deseable tener preparaciones para inyección estables, almacenables, oleosas y, además, tolerables.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que pueden producirse preparaciones para inyección no acuosas químicamente estables de valnemulina in situ y pueden estabilizarse en disolventes no acuosos u oleosos.
Disolventes no acuosos u oleosos (i) adecuados para la producción in situ de la base libre de valnemulina en relación con la presente invención son miristato de isopropilo, ésteres sintéticos y semisintéticos de glicerol, o etilen- o propilen-glicol con ácidos mono- o di-carboxílicos de cadena corta a cadena media, por ejemplo, mono-, di- y tri-glicéridos (por ejemplo, aceites neutros o Miglyol).
Para estabilizar la base libre, se añaden otros disolvente (ii) a estos disolventes (i), por ejemplo ésteres de ácidos carboxílicos de cadena media a cadena larga (por ejemplo, ácido láctico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico y oleico) con alcoholes monovalentes (por ejemplo, etanol, n-propanol, 2-propanol, etc.), 1,2-O-isopropilidenglicol, glicerol, etanol, N,N-dimetilacetamida, benzoato de bencilo o tetraetilenglicol, de modo que mezclas (iii) de disolventes (i) con disolventes (ii) están presentes en el producto final. La adición de disolventes (ii) sirve para mejorar las propiedades galénicas. Especialmente preferido como disolvente (i) es el miristato de isopropilo con la adición de disolvente (ii) benzoato de bencilo o etanol.
Una modalidad preferida de la presente invención es notable por el hecho de que los disolventes (i) y (ii) están presentes en el producto final en una relación de alrededor de 70:15.
Como ya se ha mencionado, la base libre de valnemulina no ha podido obtenerse hasta ahora a gran escala. Por lo tanto, en lo siguiente, se muestra un modo nuevo y sorprendente para preparar esta base libre in situ y formularla en una forma estable.
A este fin, de 0,5 a 30% en peso, preferiblemente de 5 a 10% en peso de una sal de valnemulina se suspende en un disolvente no acuoso (i) en un intervalo de concentración de 50 a 99% en peso. Se añaden a la suspensión excipientes alcalinos apropiados mientras se agita y se calienta suavemente a una temperatura que varía de alrededor de 50 a 80ºC, para liberar la base de valnemulina in situ, con lo que la base libre se disuelve inmediatamente en el disolvente (i).
Excipientes alcalinos adecuados para la liberación in situ de la base de valnemulina libre son, por ejemplo, carbonatos, hidrogenocarbonatos e hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, o aminas orgánicas, tales como trietilamina.
Después de la terminación de este procedimiento, las dos fases que son inmiscibles entre sí, la fase acuosa y la no acuosa, se separan entre sí a una temperatura de alrededor de 50 a 80ºC. Esta separación de fases puede ayudarse centrifugando. La fase no acuosa separada, que contiene ahora la base libre de (I), se lava muchas veces con agua a temperatura ambiente y sufre separación de fases reciente a una temperatura de alrededor de 50 a 80ºC. La fase no acuosa se seca subsiguientemente, por ejemplo usando vacío, para retirar agua residual y substancias volátiles tales como aminas orgánicas, y se mezcla con un disolvente o una mezcla de disolventes del grupo (ii) para estabilizarla. Esta adición de (ii) mejora las propiedades galénicas de las formulaciones.
Para estabilizar contra influencias oxidantes, antioxidantes fisiológicamente aceptables pueden añadirse a la solución obtenida, por ejemplo ésteres de ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, galato de propilo, tocoferoles o derivados de tocoferol, etc., y para estabilizar contra la infestación microbiana, pueden añadirse conservantes fisiológicamente aceptables, por ejemplo alcohol bencílico, clorocresol, clorobutanol, ésteres de ácido parahidroxibenzoico, fenoxietanol, fenol y derivados de fenol, ácido sórbico, etc.
Las soluciones acabadas se filtran estérilmente o se esterilizan en el recipiente final, por ejemplo en ampollas. La presente invención comprende así esencialmente los siguientes aspectos preferidos:
Un método para producir una formulación para inyección no acuosa que contiene como ingrediente activo la base de valnemulina libre, opcionalmente un estabilizante para proteger contra influencias oxidantes y asimismo opcionalmente un estabilizante para proteger contra la infestación microbiana, y que se caracteriza porque la base de valnemulina libre se produce in situ o a partir de una forma salina en un disolvente no acuoso fisiológicamente aceptable o una mezcla de disolventes no acuosos fisiológicamente aceptables de la categoría (i) mencionada previamente, y se estabiliza añadiendo un disolvente adicional de la categoría (ii) mencionada previamente.
Una modalidad preferida se caracteriza porque de 0,5 a 30% en peso de una sal de valnemulina en un disolvente no acuoso fisiológicamente aceptable o una mezcla de disolventes no acuosos fisiológicamente aceptables de la categoría (i) mencionada previamente se libera in situ mientras se calienta suavemente y se añade un excipiente alcalino apropiado.
Preferiblemente, uno o más disolventes se usan como el disolvente no acuoso o la mezcla de disolventes no acuosos de la categoría (i) mencionada previamente, seleccionándose estos de la serie miristato de isopropilo, ésteres semisintéticos y sintéticos de glicerol o etilen- o propilen-glicol con ácidos mono- o di-carboxílicos de cadena corta a cadena media, ácidos carboxílicos de cadena media a cadena larga con alcoholes monovalentes.
Una modalidad notable adicional se caracteriza porque una sal de valnemulina se suspende en un disolvente en un intervalo de concentración de 50 a 99% en peso y la base libre de valnemulina se produce in situ usando un excipiente alcalino apropiado, mientras se calienta suavemente y se agita.
En una variante preferida del procedimiento, para estabilizar físicamente la base de valnemulina, se añade un éster de ácidos carboxílicos de cadena media a cadena larga con alcoholes monovalentes, 1,2-O-isopropilidenglicerol, glicerol, etanol, N,N-dimetilacetamida, benzoato de bencilo o tetraetilenglicol como un disolvente estabilizante de la categoría (ii) mencionada previamente.
En las modalidades preferidas, los disolventes (i) y (ii) están presentes en el producto final en una relación de alrededor de 70:15.
Una variante especialmente preferida del procedimiento se caracteriza porque una sal de valnemulina se suspende en un disolvente o una mezcla de disolventes (i), un excipiente alcalino apropiado se añade a la suspensión mientras se agita y se calienta suavemente en el intervalo de alrededor de 50 a alrededor de 80ºC para efectuar la liberación in situ de la base de valnemulina, siendo absorbida la base libre resultante por el disolvente (i); después de la terminación de este procedimiento, las dos fases que son inmiscibles entre sí, la fase acuosa y la no acuosa, se separan entre sí a una temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 80ºC; la fase no acuosa separada, que contiene ahora la base libre de (I), se lava muchas veces con agua a temperatura ambiente y sufre separación de fases reciente a una temperatura de alrededor de 50 a 80ºC; la fase no acuosa se seca subsiguientemente y los componentes volátiles se retiran, y se mezcla con un disolvente o una mezcla de disolventes del grupo (ii) para estabilizarla.
Un objetivo adicional de la presente invención está formado por una formulación para inyección estabilizada oleosa que contiene como ingrediente activo la base de valnemulina libre, que puede obtenerse mediante uno de los procedimientos de liberación y estabilización caracterizados previamente. La presente invención también incluye la utilización de la formulación oleosa para inyección descrita en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas de ganado productivo o animales domésticos.
Ejemplos de formulación Ejemplo 1 Formulaciones para inyección
Cada 100 ml de la formulación para inyección lista contienen 5 g de base de valnemulina. Las cantidades de gramos indicadas antes del paréntesis (formulación 1: 90,0 g, formulación 2: 85,5 g y formulación 3: 86,0 g) son un resultado de las diferentes densidades de las mezclas de miristato de isopropilo, etanol y benzoato de bencilo. La razón de dar dos cifras está en la preparación, ya que los ingredientes se pesan en gramos, pero se miden cantidades volumétricas (ml).
Formulación 1 g
valnemulina 5,0
benzoato de bencilo 15,1
miristato de isopropilo 69,9
90,0 (100,0 ml)
Formulación 2 g
valnemulina 5,0
etanol 13,5
miristato de isopropilo 66,5
85,0 (100,0 ml)
Formulación 3 g
valnemulina 5,0
miristato de isopropilo 81,0
86,0 (100,0 ml)
Datos de estabilidad química Estabilidad de una solución oleosa para inyección de valnemulina en %
2
Las tres formulaciones resultaban ser químicamente estables.
Estabilidad de una suspensión oleosa de hidrocloruro de valnemulina en %:
3
Los valores mayores que 100% resultan de desviaciones en el método de análisis.
Datos de tolerancia
Se realizó una investigación de la tolerancia por medio de una inyección intramuscular de la formulación para inyección a cerdos y evaluando su efecto sobre el tejido adyacente.
4
Las formulaciones se comparan con el placebo. Se muestra que ninguna de las dos formulaciones exhibe tolerancia significativamente más pobre que los placebos.

Claims (9)

1. Método para producir una formulación no acuosa para inyección que contiene
(a)
como ingrediente activo la base libre de valnemulina;
(b)
opcionalmente un estabilizante para proteger contra influencias oxidantes y
(c)
asimismo opcionalmente un estabilizante para proteger contra la infestación microbiana;
por el que la base de valnemulina libre se produce in situ a partir de una forma salina en un disolvente no acuoso fisiológicamente aceptable o una mezcla de disolventes no acuosos fisiológicamente aceptables (i) y se estabiliza añadiendo un disolvente adicional (ii).
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que de 0,5 a 30% en peso de una sal de valnemulina en un disolvente no acuoso fisiológicamente aceptable o una mezcla de disolventes no acuosos fisiológicamente aceptables (i) se libera in situ mientras se calienta suavemente y se añade un excipiente alcalino apropiado.
3. Método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que uno o más disolventes se usan como el disolvente no acuoso o la mezcla de disolventes no acuosos (i), seleccionándose estos de la serie miristato de isopropilo, ésteres semisintéticos y sintéticos de glicerol, o etilen- o propilen-glicol con ácidos mono- o di-carboxílicos de cadena corta a cadena media, ácidos carboxílicos de cadena media a cadena larga con alcoholes monovalentes.
4. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que una sal de valnemulina se suspende en un disolvente en un intervalo de concentración de 50 a 99% en peso, y la base libre de valnemulina se produce in situ usando un excipiente alcalino apropiado, mientras se calienta suavemente y se agita.
5. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, por el que para estabilizar físicamente la base de valnemulina, se añade un éster de ácidos carboxílicos de cadena media a cadena larga con alcoholes monovalentes, 1,2-O-isopropilidenglicerol, glicerol, etanol, N,N-dimetilacetamida, benzoato de bencilo o tetraetilenglicol como un disolvente estabilizante (ii).
6. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, por el que los disolventes (i) y (ii) están presentes en el producto final en una relación de alrededor de 70:15.
7. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, por el que una sal de valnemulina se suspende en un disolvente o una mezcla de disolventes (i), un excipiente alcalino apropiado se añade a la suspensión mientras se agita y se calienta suavemente en un intervalo de temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 80ºC para efectuar la liberación in situ de la base de valnemulina, siendo absorbida la base libre resultante por este disolvente (i); después de la terminación de este procedimiento, las dos fases que son inmiscibles entre sí, la fase acuosa y la no acuosa, se separan entre sí a una temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 80ºC; la fase no acuosa separada, que contiene ahora la base libre de (I), se lava muchas veces con agua a temperatura ambiente y sufre separación de fases reciente a una temperatura de alrededor de 50 a 80ºC; la fase no acuosa se seca subsiguientemente y los componentes volátiles se retiran, y se mezcla con un disolvente o una mezcla de disolventes del grupo (ii) para estabilizarla.
8. Formulación estabilizada oleosa para inyección que contiene como ingrediente activo la base de valnemulina libre; obtenible mediante un método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7.
9. El uso de base libre de valnemulina formada in situ de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de una formulación no acuosa para inyección para el tratamiento de enfermedades infecciosas de ganado productivo o animales domésticos.
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