BR0309892A2 - composto, composição, métodos para modular a atividade da cinesina de ksp, para inibir a ksp, e para o tratamento de uma doença proliferativa celular, e, uso de um composto - Google Patents

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Steven David Knight
Kenneth A Newlander
Dashyant Dhanak
Han-Jie Zhou
Nicholas D Adams
Gustave Bergnes
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Cytokinetics Inc
Smithkline Beecham Corp
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO, MéTODOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DA CINESINA DE KSP, PARA INIBIR A KSP, E PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENçA PROLIFERATIVA CELULAR, E,USO DE UM COMPOSTO Compostos úteis para tratar doenças e distúrbios proliferativos celulares pela modulação da atividade de KSP são divulgados.

Description

INTERNATIONAL SEARCH REPORT
<table>table see original document page 2</column></row><table>INTERNATIONAL SEARCH REPORT
<table>table see original document page 3</column></row><table>INTERNATIONAL SEARCH REPORT
<table>table see original document page 4</column></row><table>Em um aspecto, a invenção diz respeito aos métodos paratratar doenças proliferativas celulares e para tratar distúrbios pela inibição daatividade de KSP. Os métodos utilizam compostos representados pelaFormula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquilaopcionalmente substituído;
R2 e R2' são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquilaopcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído eheteroaralquila opcionalmente substituído; ou R2 e R2' considerados juntosformam um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído;
R3 é selecionado do grupo que consiste de imidazolilaopcionalmente substituído, imidazolinila opcionalmente substituído, -NHR6; -N(R6) (COR7); -N(R6) (SO2R7a); e -N(R6) (CH2R7b);
R4 e R5 são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído,halogênio, hidroxila, nitro, ciano, dialquilamino, alquilsulfonila,alquilsulfonamido, alquilsulfanila, carboxialquila, carboxamido,aminocarbonila, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heteroarilaopcionalmente substituído; ou R4 e R5 considerados juntos com os carbonosaos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico alifático, de 5, 6 ou7 membros opcionalmente substituído;
R6 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heterociclilaopcionalmente substituído;
R7 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilaopcionalmente substituído, R8O- e R14-NH-;
R7a é escolhido de alquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, e Ri4-NH-;
R7b é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquilaopcionalmente substituído;
R8 é escolhido de alquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído; e
R14 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquilaopcionalmente substituído;
(A Formula I incluindo estereoisômeros únicos e misturas deestereoisômeros),um sal farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I;
um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I; ou
um solvato farmaceuticamente aceitável de um salfarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I.
Em um aspecto, a invenção diz respeito aos métodos paratratar doenças proliferativas celulares e outros distúrbios que possam sertratados pela inibição da KSP pela administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I; um salfarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula L; solvatofarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I; ou um solvatofarmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto da Fórmula I. Tais doenças e distúrbios incluem câncer, hiperplasia,restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbios imunes, distúrbios füngicos einflamação.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a compostosúteis na inibição da cinesina KSP. Os compostos têm as estruturas mostradasacima na Fórmula I; um sal farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I; um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I; ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um salfarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I. A invençãotambém diz respeito às composições farmacêuticas que compreendem: umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I; um salfarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I; um solvatofarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I; ou um solvatofarmaceuticamente aceitável de um sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto da Fórmula I; e uma ou mais excipientes farmacêuticos. Em umoutro aspecto, a composição ainda compreende um agente quimioterapêuticooutro que não um composto da presente invenção.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornecemétodos de triar quanto a compostos que ligar-se-ão a uma cinesina KSP, porexemplo compostos que deslocarão ou competirão com a ligação de umcomposto da invenção. Os métodos compreendem combinar um compostorotulado da invenção, uma cinesina KSP e pelo menos um agente candidato edeterminar a ligação do agente candidato à cinesina KSP.
Em um outro aspecto, a invenção fornece métodos de triarquanto a moduladores da atividade de cinesina KSP. Os métodoscompreendem combinar um composto da invenção, uma cinesina KSP e pelomenos um agente candidato e determinar o efeito do agente candidato sobre aatividade da cinesina KSP.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Como usado no presente relatório descritivo, as seguintespalavras e frases são no geral intencionadas a terem os significados comoapresentados abaixo, exceto até o grau em que o contexto em que eles sãousados indique de outro modo. As seguintes abreviações e termos têm ossignificados indicados do começo ao fim:
Ac = acetila BNB r = Acido 4-bromometil-3-nitrobenzóico Boc = t-butilóxi carbonila Bu = butila C- = ciclo CBZ = carbobenzóxi = benziloxicarbonila DBU = diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno DCM = diclorometano = cloreto de metileno =CH2Cl2 DCE = dicloroetano DEAD : = azodicarboxilato de dietilaDIC = diisopropilcarbodiimida
DIEA = Ν,Ν-diisopropiletilamina
DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF = Ν,Ν-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetila
DVB = 1,4-divinilbenzeno
EEDQ = 2-etóxi-l-etoxicarbonil-l,2-diidroquinolina
Et = etila
ETOH = etanol
Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonila
GC = cromatografia a gás
HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo- triazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio
PPTS = p-toluenossulfonato de piridínio
Py = piridina
PyBroP = hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio
rt = temperatura ambiente
sat'd = saturado
s- = secundário
t- = terciário
TBDMS = t-butildimetilsilila
TES = trietilsilila
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetraidrofurano
TMOF = ortoformiato de trimetila
TMS = trimetilsilil tosil p-toluenossulfonila
Trt = trifenilmetila
Alquila é intencionado a incluir estruturas de hidrocarbonetoalifático lineares, ramificadas ou cíclicas e combinações destas, estruturasestas que podem ser saturadas ou insaturadas. Alquila inferior refere-se aosgrupos alquila de 1 a 5 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 4 átomosde carbono. Os exemplos de grupos alquila inferior incluem metila, etila,propila, isopropila, butila, s- e t-butila e outros. Os grupos alquila preferidossão aqueles de C20 ou abaixo. Os grupos alquila mais preferidos são aquelesde C13 ou abaixo. Cicloalquila é um subconjunto de alquila e inclui grupos dehidrocarboneto alifático cíclico de 3 a 13 átomos de carbono. Os exemplos degrupos cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila, norbornila,adamantila e outros. Cicloalquil-alquila é um outro subconjunto de alquila erefere-se à cicloalquila ligada à estrutura precursora através de um alquila nãocíclico. Os exemplos de cicloalquil-alquila incluem cicloexilmetila,ciclopropilmetila, cicloexilpropila e outros. Neste pedido, alquila incluiresíduos de alcanila, alquenila e alquinila; é intencionado a incluir vinila,alila, isoprenila e outros. Quando um resíduo de alquila tendo um númeroespecífico de carbonos é mencionado, todos os isômeros geométricos tendoaquele número de carbonos são intencionados a estarem abrangidos; assim,por exemplo, "butila'" é intencionado incluir n-butila, sec-butila, isobutila e t-butila; "propila" inclui n-propila, isopropila e c-propila.
Alquileno, alquenileno e alquinileno são outros subconjuntosde alquila, incluindo os mesmos resíduos como alquila, mas tendo dois pontosde ligação dentro de uma estrutura química. Os exemplos de alquilenoincluem etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), dimetilpropileno (-CH2C(CH3)2CH2-) e cicloexilpropileno (-CH2CH2CH(C6H13)-). Do mesmomodo, os exemplos de alquenileno incluem etileno (CH=CH-), propenileno (-CH=CH-CH2-) e cicloexilpropenileno (-CH=CHCH(C6H13)-). Os exemplosde alquinileno incluem etinileno (-C=C-) e propinileno (-CH-CH-CH2-).
Cicloalquenila é um subconjunto de alquila e inclui grupos dehidrocarboneto cíclico insaturado de 3 a 13 átomos de carbono. Os exemplosde grupos cicloalquenila incluem c-hexenila, c-pentenila e outros.Alcóxi ou alcoxila referem-se a um grupo alquila,preferivelmente incluindo de 1 a 8 átomos de carbono, de uma configuraçãoreta, ramificada ou cíclica ou uma combinação destas, ligada à estruturaprecursora através de um oxigênio (isto é, o grupo alquil-O-). Os exemplosincluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, cicloexilóxi eoutros. Alcóxi inferior refere-se aos grupos alcóxi contendo de um a quatrocarbonos.
Acila refere-se aos grupos de 1 a 8 átomos de carbono de umaconfiguração reta, ramificada ou cíclica ou uma combinação destas, ligados àestrutura precursora através de uma funcionalidade carbonila. Tais grupospodem ser saturados ou insaturados e alifáticos ou aromáticos. Um ou maiscarbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por oxigênio, nitrogênio(por exemplo, carboxamido) ou enxofre contanto que o ponto de ligação aoprecursor permaneça no carbonila. Os exemplos incluem acetila, benzoíla,propionila, isobutirila, oxalila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila,morfolinilcarbonila e outros. Acila inferior refere-se aos grupos acilacontendo de um a quatro carbonos.
Amino refere-se ao grupo-NH2. O termo "amino substituído"refere-se ao grupo NHR ou NRR onde cada R é independentementeselecionado do grupo: alquila opcionalmente substituído, alcóxiopcionalmente substituído, aminocarbonila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído,heterociclila opcionalmente substituído, acila, alcoxicarbonila, sulfanila,sulfinila e sulfonila, por exemplo, dietilamino, metilsulfonilamino, furanil-óxi-sulfonamino.
Aminocarbonila refere-se ao grupo -NRcCORb, -NRcCO2Ra ou-NRcCONRbRc, onde
Ra é um grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído, arila,heteroarila, aril-alquila C1-C4 ou heteroaril-alquila C1-C4;Rb é H ou grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído,arila, heteroarila, aril-alquila CrC4 ou heteroaril-alquila C1-C4; e
Rc é hidrogênio ou alquila C1-C4; e
onde cada grupo Rb opcionalmente substituído éindependentemente não substituído ou substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de alquila Ci-C4, arila,heteroarila, aril alquila C1-C4, heteroaril alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, -Oalquila C1-C4, -O alquila C1-C4 fenila, alquila C1-C4-OH5 -O-haloalquila C1-C4, halogênio, -OH, -NH2, alquila C1-C4-NH2, -N (alquila CrC4) (alquila C1-C4), -NH (alquila C1-C4), -N (alquila C1-C4) (alquila C1-C4 fenila), -NH(alquila C1-C4 fenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte paraheteroarila), -CO2H, -C(O)O alquila C1-C4, -CON (alquila C1-C4) (alquila C1-C4), -CONH (alquila C1-C4), -CONH2, -NHC (O) (alquila C1-C4), -NHC (O)(fenila), -N (alquila C1-C4)C(0) (alquila C1-C4), -N (alquila C1-C4)C(0)(fenila), -C(0)alquila C1-C4, -C(0)fenila C1-C4, -C(0)haloalquila C1-C4, -0C(0)alquila C1-C4, -S02(alquila C1-C4), -S02(fenila), -S02(haloalquila C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH (alquila C1-C4), -SO2NH (fenila), NHSO2 (alquila C1-C4), -NHSO2 (fenila) e -NHSO2 (haloalquila C1-C4).
Antimitótico refere-se a um medicamento para inibir ouimpedir a mitose, por exemplo, fazendo com que a metáfase pare. Algunsmedicamentos antitumor bloqueiam a proliferação e são consideradosantimitóticos.
Arila e heteroarila significam um anel aromático ouheteroaromático de 5 ou 6 membros contendo O ou de 1 a 4 heteroátomos,respectivamente, selecionados de O, N ou S; um sistema de anel aromático ouheteroaromático de 9 ou 10 membros bicíclico contendo O ou de 1 a 4 (oumais) heteroátomos, respectivamente, selecionados de O, N ou S; ou umsistema de anel aromático ou heteroaromático de 12 a 14 membros tricíclicocontendo O ou de 1 a 4 (ou mais) heteroátomos, respectivamente, selecionadosde O, N ou S. Os anéis carbocíclicos aromáticos de 6 a 14 membros incluem,por exemplo, fenila, nafitila, indanila, tetralinila e fluorenila e os anéisheterocíclicos aromáticos de 5 a 10 membros incluem, por exemplo,imidazolila, piridinila, indolila, tienila, benzopiranonila, tiazolila, furanila,benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, pirimidinila,pirazinila, tetrazolila e pirazolila.
Aralquila refere-se a um resíduo em que uma porção de arila éligada à estrutura precursora via um resíduo de alquila. Os exemplos incluembenzila, fenetila, fenilvinila, fenilalila e outros. Heteroaralquila refere-se a umresíduo em que uma porção heteroarila está ligada à estrutura precursora porintermédio de um resíduo de alquila. Os exemplos incluem fiiranilmetila,piridinilmetila, pirimidiniletila e outros.
Aralcóxi refere-se ao grupo O-aralquila. Similarmente,heteroaralcóxi refere-se ao grupo O-heteroaralquila; arilóxi refere-se ao grupo-O-arila; acilóxi refere-se ao grupo O-acila; heteroarilóxi refere-se ao grupo -O-hetroarila; e heterociclilóxi refere-se ao grupo O-heterociclila (isto é,aralquila, heteroaralquila, arila, acila, heterociclila ou heteroarila são ligados àestrutura precursora através de um oxigênio).
Carboxialquila refere-se ao grupo alquila-COOH.
Carboxamido refere-se ao grupo CONRbR0, onde
Rb é H ou grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído,arila, heteroarila, aril alquila CrC4 ou heteroaril alquila CrC4; e
R0 é hidrogênio ou alquila C1-C4; e
onde cada grupo Rb opcionalmente substituído éindependentemente não substituído ou substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, arila,heteroarila, aril alquila C1-C4, heteroaril alquila CrC4, haloalquila C1-C4, -Oalquila C1-C4, -O alquila C1-C4 fenila, alquila C1-C4-OH, -O-haloalquila C1-C4, halogênio, -OH, -NH2, alquila C1-C4-NH2, -N (alquila C1-C4) (alquila C1-C4), -NH (alquila C1-C4), -N (alquila C1-C4) (alquila C1-C4 fenila), -NH(alquila C1-C4 fenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte paraheteroarila), -CO2H, -C(O)Oalquila C1-C4, CON (alquila C1-C4) (alquila C1-C4), -CONH (alquila C1-C4), -CONH2, -NHC (O) (alquila C1-C4), -NHC (O)-(fenila), -N (alquila CrC4)C(0) (alquila C1-C4), -N (alquila CrC4)C(0)-(fenila), -C(0)alquila C1-C4, -C(0)fenila C1-C4, -C(O) haloalquila C1-C4, -0C(0)alquila C1-C4, -S02(alquila C1-C4), -S02(fenila), -S02(haloalquila C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH (alquila C1-C4), -SO2NH (fenila), -NHSO2 (alquilaC1-C4), -NHS02(fenila), e -NHS02(haloalquila C1-C4). Carboxamido éintencionado a incluir carbamoíla; alquila inferior carbamoíla;benzilcarbamoíla; fenilcarbamoíla; metoximetil-carbamoíla; e outros.
Halogênio ou halo refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.Flúor, cloro e bromo são preferidos. Dialoarila, dialoalquila, trialoarila etc.referem-se a arila e alquila substituídos com a pluralidade designada dehalogênios (aqui, 2, 2 e 3, respectivamente), mas não necessariamente umapluralidade do mesmo halogênio; assim 4-cloro-3-fluorofenila está dentro doescopo de dialoarila.
Heterociclila significa um resíduo de cicloalquila ou arila emque de um a quatro dos carbonos são substituídos por um heteroátomo talcomo oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Os exemplos de heterociclos que caemdentro do escopo da invenção incluem azetidinila, imidazolinila, pirrolidinila,pirazolila, pirrolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila,tetraidroisoquinolinila, benzofuranila, benzodioxanila, benzodioxila(comumente aludido como metilenodioxifenila, quando ocorre como umsubstituinte), tetrazolila, morfolinila, tiazolila, piridinila, piridazinila,piperidinila, pirimidinila, tienila, furanila, oxazolila, oxazolinila, isoxazolila,dioxanila, tetraidrofuranoíla e outros. "N-heterociclila" refere-se a umheterociclo contendo nitrogênio. O termo heterociclila abrange heteroarila,que é um subconjunto de heterociclila. Os exemplos de resíduos de N-heterociclila incluem azetidinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 1-piperidinila, 1-pirrolidinila, 3-tiazolidinila, piperazinila e 4-(3,4-diidro-benzoxazinila). Os exemplos de heterociclila substituído incluem 4-metil-l-piperazinila e 4-benzil-l-piperidinila.
Um grupo ou átomo de partida é qualquer grupo ou átomo que,sob as condições de reação, clivar-se-ão a partir do material de partida,promovendo assim a reação em um sítio especificado. Os exemplosadequados de tais grupos a menos que de outro modo especificado são átomosde halogênio, grupos mesilóxi, p-nitrobenzensulfonilóxi e tosilóxi.
Opcional ou opcionalmente significa que o evento ou circunstância subseqüentemente descritos podem ocorrer ou não e que adescrição inclui exemplos onde o dito evento ou circunstâncias ocorrem eexemplos em que os mesmos não ocorrem. Por exemplo, "alquilaopcionalmente substituído" inclui "alquila" e "alquila substituído" como aquidefinido. Será entendido por aqueles habilitados na técnica com respeito aqualquer grupo contendo um ou mais substituintes que tais grupos não sãointencionados a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituiçãoque não sejam estericamente práticos e/ou sinteticamente não praticável e/ouinerentemente instável.
Alcóxi substituído refere-se ao alcóxi em que o constituintealquila é substituído (isto é, -0-(alquila substituído)). Um grupo alcóxisubstituído adequado é o "polialcóxi" ou -0-(alquileno opcionalmentesubstituído)-(alcóxi opcionalmente substituído) e inclui grupos tais como -OCH2CH2OCH3 e resíduos de ésteres glicólicos tais como polietileno glicol e-O(CH2CH2O)xCH3, onde χ é um número inteiro de cerca de 2 a 20,preferivelmente de cerca de 2 a 10 e mais preferivelmente de cerca de 2 a 5.Um outro grupo alcóxi substituído adequado é o hidroxialcóxi ou -OCH2(CH2)yOH, onde y é um número inteiro de cerca de 1 a 10, preferivelmente decerca de 1 a 4.Alquila, arila e heteroarila substituídos referem-serespectivamente a alquila, arila e heteroarila em que um ou mais (até cerca de5, preferivelmente até cerca de 3) átomos de hidrogênio são substituídos porum substituinte independentemente selecionado do grupo: -Ra5 -ORb5 -0(alquila Ci-C2)0- (como um substituinte de arila), -SRb, guanidina,guanidina em que um ou mais dos hidrogênios da guanidina são substituídoscom um grupo alquila inferior, -NRbRc, halogênio, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra,-SO2NRbRc e -NRcSO2Ra,
onde Ra é um grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituído,arila, heteroarila, aril alquila C1-C4 ou heteroaril alquila C1-C4,
Rb é H ou grupo alquila C1-C6 opcionalmente substituído,arila, heteroarila, aril alquila C1-C4 ou heteroaril alquila C1-C4-;
Rc é hidrogênio ou alquila C1-C4;
onde cada grupo Ra e grupo Rb opcionalmente substituídos sãoindependentemente não substituídos ou substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, arila,heteroarila, aril alquila C1-C4, heteroaril alquila C1-C4, haloalquila CrC4,-Oalquila C1-C4, -Oalquila C1-C4 fenila, alquila C1-C4-OH, -OhaloalquilaC1-C4, halogênio, -OH, -NH2, alquila C1-C4-NH2, -N (alquila C1-C4MalquilaC1-C4), -NH (alquila C1-C4), -N (alquila C1-C4) (alquila C1-C4 fenila), -NH(alquila C1-C4 fenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte paraheteroarila), -CO2H, -C(O)Oalquila C1-C4, -CON (alquila CrC4MalquilaC1-C4), -CONH (alquila CrC4), -CONH2, -NHC (O) (alquila C1-C4), -NHC(O) (fenila), -N (alquila C1-C4)C(0) (alquila C1-C4), -N (alquila C1-C4)C(0)(fenila), -C(0)alquila C1-C4, -C(0)fenila C1-C4, -C(0)halo alquila C1-C4,-0C(0)alquila C1-C4, -S02(alquila C1-C4), -S02(fenila), -S02(haloalquila C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH (alquila C1-C4), -S02NH-(fenila), NHS02(alquila C1-C4),-NHS02(fenila) e -NHS02(haloalquila C1-C4).
Sulfanila refere-se aos grupos: -S-(alquila opcionalmentesubstituído), -S-(arila opcionalmente substituído), -S-(heteroarilaopcionalmente substituído) e -S-(heterociclila opcionalmente substituído).
Sulfmila refere-se aos grupos: -S(O)-H, -S(0)-(alquilaopcionalmente substituído), -S(0)-(arila opcionalmente substituído),-S(0)-(heteroarila opcionalmente substituído), -S(0)-(heterociclilaopcionalmente substituído) e -S(0)-(amino opcionalmente substituído).
Sulfonila refere-se aos grupos: -S(O2)-H, -S(O2) (alquilaopcionalmente substituído), -S(02)-(arila opcionalmente substituído), -S(O2)-(heteroarila opcionalmente substituído), -S(02)-(heterociclila opcionalmentesubstituído), -S(02)-(alcóxi opcionalmente substituído), -S(02)-(arilóxiopcionalmente substituído), -S(02)-(heteroarilóxi opcionalmente substituído),-S(02)-(heterociclilóxi opcionalmente substituído) e -S(02)-(aminoopcionalmente substituído).
Sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se àqueles sais queretêm a eficácia biológica do composto livre e que não são biologicamenteindesejáveis ou inadequados para o uso farmacêutico, formados com umácido ou base adequados e incluem os sais de adição de ácido e os sais deadição de base farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveisincluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros eaqueles derivados de ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácidopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico,ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico,ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico,ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e outros.
Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveisincluem aqueles derivados de bases inorgânicas tais como sais de sódio,potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês,alumínio e outros. As formas de realização particulares são os sais de amônio,potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais de adição de base também incluemaqueles derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamenteaceitáveis, incluindo os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias,aminas substituídas as aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminascíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como isopropilamina,trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.
Grupo de proteção tem o significado convencionalmenteassociado com ele na síntese orgânica, isto é um grupo que seletivamentebloqueia um ou mais sítios reativos em um composto multifuncional tal queuma reação química possa ser realizada seletivamente em um outro sítioreativo não protegido e tal que o grupo possa ser facilmente removido depoisque a reação seletiva estiver completa. Uma variedade de grupos de proteçãosão divulgados, por exemplo, em Τ. H. Greene e P. G. M. Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley & Sons, NovaIorque (1999), que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Porexemplo, uma forma protegida de hidróxi é onde pelo menos um dos gruposhidroxila presentes em um composto é protegido com um grupo de proteçãode hidróxi. Do mesmo modo, aminas e outros grupos reativos podem sersimilarmente protegidos.
Solvato refere-se ao composto formado pela interação de umsolvente e um composto da Fórmula I ou sal deste. Os solvatos adequados doscompostos da Fórmula I ou um sal deste são solvatos farmaceuticamenteaceitáveis incluindo hidratos.
Muito dos compostos aqui descritos contêm um ou maiscentros assimétricos (por exemplo o carbono ao qual R2 e R2' estão ligadosonde R2 difere de R2-) e assim podem dar origem aos enanciômeros,diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas,em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presenteinvenção é intencionada a incluir todos de tais isômeros possíveis, incluindomisturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. Osisômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando synthonsquirais e reagentes quirais ou resolvidos usando técnicas convencionais.Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ououtros centros de assimetria geométrica e a menos que de outro modoespecificado, é intencionado que os compostos incluam tanto os isômerosgeométricos E quanto os Z. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas eisômeros rotacionais também são intencionados a estar incluídos.
Quando desejado, os isômeros ReS podem ser resolvidos pelos métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, por exemplopela formação de sais ou complexos diastereoisoméricos que possam serseparados, por exemplo, pela cristalização; por intermédio da formação dederivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, pelacristalização, cromatografia a gás-líquida ou líquida; a reação seletiva de umenanciômero com um reagente específico do enanciômero por exemplooxidação ou redução enzimáticas, seguido pela separação dos enanciômerosmodificados ou não modificados; ou cromatografia a gás-líquida ou líquidaem um ambiente quiral, por exemplo em um suporte quiral, tal como sílicacom um ligando quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Seráavaliado que onde o enanciômero desejado é convertido em uma outraentidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima,uma etapa adicional pode ser requerida para liberar a forma enantioméricadesejada. Alternativamente, o enanciômero específico pode ser sintetizadopela síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores ousolventes oticamente ativos ou pela conversão de um enanciômero no outropela transformação assimétrica.Compostos da Presente Invenção
A presente invenção está direcionada a uma classe de novoscompostos, que podem ser descritos como derivados de pirimidinona, que sãoinibidores de uma ou mais cinesinas mitóticas. Pela inibição das cinesinasmitóticas, mas não de outras cinesinas (por exemplo, as cinesinas detransporte), a inibição específica da proliferação celular é realizada. Emboranão intencionado a estar ligado por qualquer teoria, a presente invenção tiraproveito da descoberta de que a perturbação da função da cinesina mitóticacausa a má formação ou disfunção dos fusos mitóticos, freqüentementeresultando na parada do ciclo celular e na morte da célula. De acordo comuma forma de realização da invenção, os compostos aqui descritos inibem acinesina mitótica, KSP, particularmente a KSP humana. Em uma outra formade realização os compostos inibem a cinesina mitótica, KSP, assim comomodulam uma ou mais das cinesinas mitóticas humanas selecionadas dogrupo que consiste de HSET (ver, a Patente U. S. N- 6.361.993, que é aquiincorporada por referência); MCAK (ver, a Patente U. S. N2 6.331.424, que éaqui incorporada por referência); CENP-E (ver, a Publicação PCT Ns WO99/13061, que é aqui incorporada por referência); Kif4 (ver, a Patente U. S.N2 6.440.684, que é aqui incorporada por referência); MKLPl (ver, a PatenteU. S. N2 6.448.025, que é aqui incorporada por referência); Kifl5 (ver, aPatente U. S. N2 6.355.466, que é aqui incorporada por referência); Kid (ver,a Patente U. S. N2 6.387.644, que é aqui incorporada por referência); Mppl,CMKrp, KinI-3 (ver, a Patente U. S. N2 6.461.855, que é aqui incorporada porreferência); Kip3a (ver, a Publicação PCT N2 WO 01/96593, que é aquiincorporada por referência); Kip3d (ver, a Patente U. S. N2 6.492.151, que éaqui incorporada por referência); e RabK6.
Os métodos de inibir uma cinesina mitótica compreendemcontatar um inibidor da invenção com uma cinesina, particularmente umacinesina humana, mais particularmente, a KSP humana ou fragmentos evariantes desta. A inibição pode ser da atividade de hidrólise de ATP dacinesina KSP e/ou da atividade de formação do fuso mitótico, tal que os fusosmitóticos sejam rompidos. Os fusos meióticos também podem ser rompidos.
A presente invenção fornece inibidores de cinesinas mitóticas,em particular a KSP e especialmente a KSP humana, para o tratamento dedistúrbios associados com a proliferação celular. Os compostos, composiçõese métodos aqui descritos podem diferir em sua seletividade e são usados paratratar doenças de proliferação celular, incluindo, mas não limitadas ao câncer,hiperplasias, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbios imunes, distúrbiosfungicos e inflamação.
Consequentemente, a presente invenção diz respeito aosmétodos que utilizam os compostos representados pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que:
Ri é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquilaopcionalmente substituído;
R2 e R2' são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquilaopcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído eheteroaralquila opcionalmente substituído; ou R2 e R2' considerados juntosformam um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído;
R3 é selecionado do grupo que consiste de imidazolilaopcionalmente substituído, imidazolinila opcionalmente substituído, -NHR6; -N(R6) (COR7); -N(R6) (SO2R7a); e -N(R6) (CH2R7b);
R6 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heterociclilaopcionalmente substituído;
R7 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilaopcionalmente substituído, RgO- e Ri4-NH-;
R7a é escolhido de alquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, e R14-NH-;
R7b é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquilaopcionalmente substituído;
R8 é escolhido de alquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído;
Ri4 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquilaopcionalmente substituído; e
R4 e R5 são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído,halogênio, hidroxila, nitro, ciano, dialquilamino, alquilsulfonila,alquilsulfonamido, alquilsulfanila, carboxialquila, carboxamido,aminocarbonila, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heteroarilaopcionalmente substituído; ou R4 e R5 considerados juntos com os carbonosaos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico alifático, de 5, 6 ou7 membros opcionalmente substituído;
incluindo estereoisômeros únicos e misturas deestereoisômeros,
um sal farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I;
um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I;
ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um salfarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I. Em uma forma derealização particular, o centro estereogênico ao qual R2 e R2- são ligados é daconfiguração R.
Nomenclatura
Os compostos da Fórmula I podem ser nomeados e numeradosna maneira (por exemplo, usando AutoNom versão 2.1 em ISIS-DRAW ouChemDraw) descrita abaixo. Por exemplo, o composto:<formula>formula see original document page 24</formula>
isto é, o composto de acordo com Fórmula I onde Ri é benzila,
R2 é propila (ou i-propila), R2- é hidrogênio; R3 é -N(R6) (COR7); R4 é metila;
R5 é hidrogênio; R6 é aminopropila; e R7 é p-tolila podem ser denominado N-(3-amino-propil)-N-[l -(1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida.
Do mesmo modo, o composto
<formula>formula see original document page 24</formula>
isto é, o composto de acordo com Fórmula I onde R1 é benzila,R2 é etila, R2- é hidrogênio; R3 é imidazolila substituído; e R4 e R5 sãohidrogênio pode ser denominado 3-benzil-2-[l-(2-metil-imidazol-l-il)-propil]-3H-pirimidin-4-ona.
O composto
<formula>formula see original document page 25</formula>
isto é, o composto de acordo com Fórmula I onde Rj é benzila,R2 é i-propila, R2 é hidrogênio; R3 é -N(R6) (COR7); R6 é aminopropila; R7 ép-tolila; e R4 e R5 juntos com os carbonos aos quais eles estão ligados,formam um anel carbocíclico de 6 membros pode ser denominado N-(3-amino-propil)-N-[l-(3-benzil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexaidro-quinazolin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida.
Parâmetros de Reação Sintética
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados seguindo-seos procedimentos descritos com referência aos Esquemas de Reação abaixo.
A menos que de outro modo especificado, os termos"solvente", "solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significam umsolvente inerte sob as condições da reação que é descrita em conjunção comele [incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetraidrofurano("THF"), dimetilformamida ("DMF"), clorofórmio, cloreto de metileno (oudiclorometano), éter dietílico, metanol, piridina e outros]. A menos queespecificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presenteinvenção são solventes orgânicos inertes.
O termo "q.s." significa adicionar uma quantidade suficientepara se obter uma função estabelecida, por exemplo, para levar uma soluçãoao volume desejado (isto é, 100 %).
No geral, os ésteres de ácidos carboxílicos podem serpreparados pelos procedimentos de esterificação convencionais, por exemploos ésteres alquílicos podem ser preparados tratando-se o ácido carboxílicorequerido com o alcanol apropriado, no geral sob condições ácidas. Domesmo modo, as amidas podem ser preparadas usando procedimentos deamidação convencionais, por exemplo as amidas podem ser preparadastratando-se um ácido carboxílico ativado com a amina apropriada.Alternativamente, um éster de alquila inferior tal como um éster metílico doácido pode ser tratado com uma amina para fornecer a amida requerida,opcionalmente na presença de trimetilalumínio seguindo o procedimentodescrito em Tetrahedron Lett. 48, 4171 a 4173, (1977). Os grupos carboxilapodem ser protegidos como ésteres alquílicos, por exemplo ésteres metílicos,ésteres estes que podem ser preparados e removidos usando procedimentosconvencionais, um método conveniente para converter carbometóxi acarboxila é usar hidróxido de lítio aquoso.
Os sais e solvatos dos compostos aqui mencionados como requerido podem ser produzidos pelos métodos convencionais na técnica. Porexemplo, se um composto da invenção é um ácido, um sal de adição de basedesejado pode ser preparado pelo tratamento do ácido livre com uma baseinorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária outerciária); um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino terroso; oucoisa parecida. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem saisorgânicos derivados de aminoácidos tais como glicina e arginina; amônia;aminas primárias, secundárias e terciárias; tais como etilenodiamina e aminascíclicas, tais como cicloexilamina, piperidina, morfolina e piperazina; assimcomo sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio,manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
Se um composto é uma base, um sal de adição de ácidodesejado pode ser preparado por qualquer método adequado conhecido natécnica, incluindo o tratamento da base livre com um ácido inorgânico, talcomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácidofosfórico e outros ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácidomaléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico,ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácidopiranosidílico, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, aminoácido, tal como ácidoaspártico ou ácido glutâmico, ácido aromático, tal como ácido benzóico ouácido cinâmico, ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico ou coisa parecida.
A isolação e purificação dos compostos e intermediários aquidescritos podem ser efetuadas, se desejado, por qualquer procedimento deseparação ou purificação adequados tais como, por exemplo, filtração,extração, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia de camadafina ou cromatografia de camada espessa ou uma combinação destesprocedimentos. As ilustrações específicas de procedimentos de separação eisolação adequados podem ser tidas por referência aos exemplos abaixo.
Entretanto, outros procedimentos de separação e isolação equivalentes,naturalmente, também podem ser usados.
Síntese dos compostos da Fórmula I
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados seguindo-seos procedimentos com referência aos Esquemas de Reação abaixo.
Descrição Resumida dos Esquemas de Reação
O Esquema de Reação 1 ilustra a síntese de compostos daFórmula I em que R3 é -N(R6) (COR7).
O Esquema de Reação 2 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 205 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 3 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R3 é -N(R6) (SO2R7a).
O Esquema de Reação 4 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R3 é -N(R6) (CH2R7b).
O Esquema de Reação 5 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R3 é imidazolila opcionalmente substituído.
O Esquema de Reação 6 ilustra uma síntese alternativa decompostos da Fórmula I em que R3 é imidazolila opcionalmente substituído.
O Esquema de Reação 7 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R3 é imidazolinila opcionalmente substituído.
O Esquema de Reação 8 ilustra uma síntese alternativa decompostos da Fórmula I em que R3 é imidazolinila opcionalmente substituído.
O Esquema de Reação 9 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 907 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 10 ilustra uma síntese alternativa decompostos da Fórmula 907 que são úteis como intermediários na síntese decompostos da Fórmula I.
O Esquema de Reação 11 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 1103 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 12 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 1203 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 13 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R4 é -(CO)NH2 ou -CN.
O Esquema de Reação 14 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 1405 que são úteis como intermediários na síntese de compostos da Fórmula I.
O Esquema de Reação 15 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 1505 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 16 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 1605 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 17 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R5 é bromo ou fenila.
O Esquema de Reação 18 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R5 é -CN ou -(CH2)NH(CO)CH3.
O Esquema de Reação 19 ilustra a síntese de compostos daFórmula I em que R3 é -N(R6) (COR7) e R7 é -OR9.
O Esquema de Reação 20 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R3 é -N(R6) (COR7) e R7 é -NHR14.
O Esquema de Reação 21 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 2103 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 22 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 2205 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 23 ilustra uma síntese de compostos daFórmula 2305 que são úteis como intermediários na síntese de compostos daFórmula I.
O Esquema de Reação 24 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R3 é -N(R6) (COR7).O Esquema de Reação 25 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R3 é -N(R6) (COR7).
O Esquema de Reação 26 ilustra uma síntese alternativa decompostos da Fórmula I em que R3 é imidazolinila opcionalmente substituído.
O Esquema de Reação 27 ilustra uma síntese alternativa decomposto da Fórmula I em que R3 é imidazolila opcionalmente substituído.
O Esquema de Reação 28 ilustra uma síntese de compostos daFórmula I em que R5 é um grupo amino opcionalmente substituído.
Materiais de Partida
As β-ceto amidas opcionalmente substituídas da Fórmula 101e os outros reagentes são comercialmente disponíveis, por exemplo, daAldrich Chemical Company, Milwaukee, WI ou podem ser facilmentepreparados por aqueles habilitados na técnica usando a metodologia sintéticacomumente utilizada. Esquema de Reação 1<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>
Preparação da Fórmula 103
Referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 1, uma misturade uma acetoacetamida opcionalmente substituída (o composto da Fórmula101) ou um éster de acetoacetato em um solvente orgânico inerte (tal comoxilenos) é adicionada a um frasco equipado com um condensador de refluxode gelo seco. A mistura resultante é aquecida ao refluxo e purgadacontinuamente com amônia gasosa durante cerca de 3 horas e depois esfriadaaté a temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada e o filtrado éconcentrado sob pressão reduzida. A β-aminocrotonamida opcionalmentesubstituída (o composto da Fórmula 103) é isolada e purificada.
Preparação da Fórmula 105
Referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 2, etóxido desódio recém gerado é adicionado a uma mistura de um composto da Fórmula103 e um leve excesso (preferivelmente de cerca de 1,1 equivalentes) de uméster de alfa aminoácido adequadamente protegido (um composto da Fórmula104, preferivelmente em que o grupo de proteção, PG, é Boc) em etanol. Asolução resultante é aquecida ao refluxo durante várias horas. O produto, umapirimidinona da Fórmula 105 é isolada e purificada.
Preparação da Fórmula 106
Referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 3, a uma soluçãode uma pirimidinona da Fórmula 105 em um solvente polar, aprótico tal comodioxano é adicionado um excesso (preferivelmente de cerca de 1,2equivalentes) de hidreto de lítio, enquanto se mantém a temperatura ambiente.
A suspensão resultante é agitada durante cerca de 15 minutos, seguida pelaadição de um leve excesso (preferivelmente de cerca de 1,1 equivalentes) deum composto tendo a estrutura RrX em que X é um grupo de partida,preferivelmente um tosilato e Ri é como definido acima. A mistura de reaçãoé aquecida ao refluxo durante cerca de 20 a 24 horas. O produto, umapirimidinona da Fórmula 106 é isolada e purificada.
Preparação da Fórmula 107
Referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 4, o grupo deproteção de amino de um composto da Fórmula 106 é removido. Porexemplo, a uma solução de uma pirimidinona da Fórmula 106 em que o grupode proteção de amino, PG é Boc em um solvente polar, aprótico tal comodiclorometano é adicionado ácido trifluoroacético, enquanto se mantém atemperatura em cerca de 0°C. A solução resultante é depois agitada natemperatura ambiente durante uma hora e concentrada a vácuo. O produto,um composto da Fórmula 107 é isolada e usada na etapa seguinte sem outrapurificação. Uma pessoa de habilidade na técnica facilmente avaliará que aremoção de outros grupos de proteção pode ser realizada usando condiçõesconhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Greene, et ai. supra.
Preparação da Fórmula 109
Referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 5, a uma soluçãode uma pirimidinona da Fórmula 107 é adicionado sucessivamente um leveexcesso (preferivelmente de cerca de 1,2 equivalentes) de um aldeído quecompreenda R6- (isto é, um composto tendo a Fórmula R6 CHO onde R6CH2-é equivalente a R6 e R6 é como descrito acima ou é um precursor protegidopara um tal substituinte, por exemplo, éster terc-butílico do ácido (3-oxo-propil)-carbâmico) e um agente redutor tal como triacetoxiboroidreto desódio. A mistura resultante é agitada durante várias horas. O produto, umapirimidinona da Fórmula 109 é isolada e purificada.
Preparação da Fórmula 110
Referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 6, a uma soluçãode uma pirimidinona da Fórmula 109 e uma base de amina tal comodiisopropiletilamina em um solvente polar, aprótico tal como diclorometano éadicionado um cloreto de R7 acila (tal como Cl-C(O)-R7 onde R7 é comodescrito acima). A solução resultante é agitada sob nitrogênio na temperaturaambiente durante várias horas. O produto, uma pirimidinona da Fórmula IlO éisolada e purificada.
Preparação da Fórmula 111
Opcionalmente, quaisquer grupos de proteção em umcomposto da Fórmula 110 são depois removidos. Por exemplo, se R6compreende uma amina protegida em que o grupo de proteção é um grupoBoc, depois referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 7, a uma solução deuma pirimidinona da Fórmula 110 em um solvente polar, aprótico tal comodiclorometano é adicionado ácido trifluoroacético, enquanto se mantém areação em torno da temperatura ambiente. A reação é monitorada, porexemplo, pela TLC. Na conclusão, o produto, uma pirimidinona da Fórmula111 é isolada e purificada.
Preparação de Compostos Oticamente Ativos da Fórmula 107particular (tal como o isômero (R)) pode ser preferida no centro estereogênicoao qual R2 está ligado. O composto oticamente ativo pode ser preparado pelosmétodos conhecidos na técnica. Por exemplo, uma amina da Fórmula 107 édissolvida em um solvente orgânico inerte (tal como IPA) e aquecida a 60° C.Em um vaso separado, um agente de resolução (tal como ácido dibenzoil-D-tartárico) é dissolvido, preferivelmente no mesmo solvente quente e depoisrapidamente adicionado (com agitação) à solução de amina quente. A misturade reação é deixada cristalizar esfriando-se até a temperatura ambiente em 16horas sob agitação contínua. O isômero desejado, por exemplo, o isômero (R)é isolado e purificado.
Por causa da brevidade na descrição remanescente da síntesede compostos da Fórmula I, deve ser entendido que cada isômero único ouuma mistura de isômeros podem ser utilizados para dar o produtocorrespondente.
Em certos compostos da invenção, uma configuração estéreoEsquema de Reação 2
<formula>formula see original document page 35</formula>Preparação da Fórmula 203
Referindo-se ao Esquema de Reação 2, Etapa 1, uma misturade uma beta-cetoamida opcionalmente substituída da Fórmula 201 em umsolvente orgânico inerte (tal como xilenos) é adicionada a um frasco equipadocom um condensador de refluxo de gelo seco. A mistura resultante é aquecidaao refluxo e purgada continuamente com amônia gasosa durante cerca de 5horas e depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação éfiltrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O produto, umcomposto opcionalmente substituído da Fórmula 203 é isolado e usado naetapa seguinte sem outra purificação.
Preparação da Fórmula 205
Referindo-se ao Esquema de Reação 2, Etapa 2, etóxido desódio recém gerado é adicionado a uma mistura de um composto da Fórmula203 e um leve excesso (preferivelmente de cerca de 1,1 equivalentes) de uméster de alfa aminoácido adequadamente protegido (um composto da Fórmula204 e mais preferivelmente, um composto da Fórmula 204 em que PG é Boc)em etanol. A solução resultante é aquecida ao refluxo durante várias horas. Oproduto, uma pirimidinona da Fórmula 205 é isolada e purificada.
Esquema de Reação 3
<formula>formula see original document page 36</formula>
Referindo-se ao Esquema de Reação 3, a uma solução de umapirimidinona da Fórmula 109 e uma base de amina tal comodiisopropiletilamina em um solvente polar, aprótico tal como diclorometano éadicionado um composto tendo a Fórmula Cl-S(O)2-Rya ou O-(S(O)2-R7a)2onde R7a é como descrito acima. A solução resultante é agitada sob nitrogêniona temperatura ambiente durante várias horas. O produto, uma pirimidinonada Fórmula 302 é isolada e purificada.
Esquema de Reação 4
Referindo-se ao Esquema de Reação 4, a uma solução de umapirimidinona da Fórmula 109 e uma base de amina tal comodiisopropiletilamina em um solvente polar, aprótico tal como diclorometano éadicionado um composto tendo a Fórmula X-CH2-R7 onde R7 é como descritoacima e X é um grupo de partida (preferivelmente um haleto). A soluçãoresultante é agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente ou comaquecimento durante várias horas. O produto, uma pirimidinona da Fórmula402 é isolada e purificada.
Esquema de Reação 5<formula>formula see original document page 38</formula>
Preparação da Fórmula 503
Referindo-se ao Esquema de Reação 5, Etapa 1, a umcomposto opcionalmente substituído da Fórmula 107 dissolvido em umsolvente polar, aprótico (tal como DMF) na presença de uma base (tal comocarbonato de potássio) é adicionado um equivalente de um aldeídoopcionalmente substituído adequadamente protegido em que o tal aldeídoainda compreende um grupo de partida, preferivelmente, um haleto. Asolução é aquecida ao refluxo, monitorando-se a conclusão da reação (porexemplo, pela TLC). A mistura de reação é esfriada e a pirimidinonacorrespondente, opcionalmente substituída da Fórmula 503 é isolada epurificada.
Preparação da Fórmula 505
Referindo-se ao Esquema de Reação 5, Etapa 2, a umcomposto opcionalmente substituído da Fórmula 503 em um solvente inerte(tal como diclorometano) na presença de cerca de 1,5 equivalente molar deuma base de amina (tal como trietilamina) é adicionado cerca de 1,5equivalente molar de um cloreto ácido R9, tal como, Cl-C(O)-R9, onde R9 écomo aqui descrito. A reação ocorre, com agitação, na temperatura ambienteem um período de 4 a 24 horas. A conclusão é monitorada, por exemplo, pelaTLC. O composto correspondente da Fórmula 505 é isolado e purificado.
Preparação da Fórmula 507
Referindo-se ao Esquema de Reação 5, Etapa 3, uma soluçãode um composto da Fórmula 505 e um excesso de acetato de amônio em ácidoacético é aquecida ao refluxo durante 1 a 4 horas. A conclusão é monitorada,por exemplo, pela TLC. O composto correspondente da Fórmula 507 éisolado e purificado.
Esquema de Reação 6<formula>formula see original document page 40</formula>Preparação da Fórmula 603
Referindo-se ao Esquema de Reação 6, Etapa 1, umasuspensão de um composto da Fórmula 107, um reagente de alfa-cetona daFórmula RlO(CO)CH2X em que X é um haleto e cerca de um equivalente deuma base, tal como carbonato de potássio em um solvente polar, aprótico talcomo DMF é agitada na temperatura ambiente. A reação é diluída com água eo sólido resultante, um composto da Fórmula 603 é usado na etapasubsequente sem outra purificação.
Preparação da Fórmula 605
Referindo-se ao Esquema de Reação 6, Etapa 2, uma soluçãodo composto da Fórmula 603, cerca de um equivalente de uma base de amina,tal como trietilamina e cerca de um equivalente de um cloreto ácido (tal comoum composto da Fórmula R9-COCl) em um solvente orgânico tal comocloreto de metileno é agitada na temperatura ambiente durante várias horas. Aconclusão é monitorada, por exemplo, pela TLC. O composto correspondenteda Fórmula 605 é isolado e purificado.
Preparação da Fórmula 607
Referindo-se ao Esquema de Reação 6, Etapa 3, uma soluçãode um composto da Fórmula 605 e um excesso de acetato de amônio em ácidoacético é aquecida ao refluxo usando um sifao de Dean-Stark e condensador.A conclusão é monitorada, por exemplo, pela TLC. O compostocorrespondente da Fórmula 607 é isolado e purificado.
Preparação da Fórmula 609
Referindo-se ao Esquema de Reação 6, Etapa 4, se 607 éprotegido como uma ftalimida, uma solução de um composto da Fórmula 607e um excesso de hidrazina anidra em um solvente polar, prótico tal comoetanol é aquecida ao refluxo. A reação é esfriada a cerca de 5o C e qualquerprecipitado é separado por filtração. O filtrado é concentrado a vácuo epurificado para produzir um composto da Fórmula 609.Esquema de Reação 7
<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>
Preparação da Fórmula 703
Referindo-se ao Esquema de Reação 7, Etapa 1, a aminaçãoredutiva de aminas da Fórmula 107 (preparadas como descrito em WO0130768) com um éster do ácido carbâmico contendo aldeído, opcionalmentesubstituído (Seki et ai, Chem. Pharm. Buli. 1996, 44, 2061) dá intermediáriosde uretano. A remoção do grupo de proteção Boc fornece uma amina daFórmula 705.
Fórmula 107 e um equivalente de um aldeído adequadamente protegido (Sekiet ai. Chem. Pharm. Buli. 1996, 44, 2061) em diclorometano é adicionado umleve excesso de um agente redutor, tal como triacetoxiboroidreto de sódio, amistura turva resultante é mantida na temperatura ambiente. A conclusão émonitorada, por exemplo, pela TLC. O composto correspondente da Fórmula703 é isolado e usado na etapa subsequente sem purificação.
Preparação da Fórmula 705
Referindo-se ao Esquema de Reação 4, Etapa 2, a uma soluçãode um composto da Fórmula 703 em um solvente polar, aprótico tal comodiclorometano é adicionado um ácido forte tal como ácido trifluoroacético. Asolução resultante é mantida na temperatura ambiente durante a noite econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é isolado para dar um compostoda Fórmula 705 que é usado na etapa subsequente sem purificação.
Mais especificamente, a uma solução de um composto daPreparação da Fórmula 707
Referindo-se ao Esquema de Reação 4, Etapa 3, a uma soluçãode um composto da Fórmula 705 em um solvente polar, aprótico tal comodiclorometano é adicionado um excesso, preferivelmente de cerca de doisequivalentes de uma base de amina tal como trietilamina, seguida por cerca deum equivalente ou leve excesso de um cloreto ácido. A solução resultante éagitada na temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. A conclusão émonitorada, por exemplo, pela TLC. O composto correspondente da Fórmula707 é isolado e purificado.
Preparação da Fórmula 709
Referindo-se ao Esquema de Reação 7, Etapa 4, uma soluçãode um composto da Fórmula 707 em um excesso de oxicloreto de fósforo éaquecida ao refluxo. Depois 8 horas, a mistura de reação é deixada esfriar atéa temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O compostocorrespondente da Fórmula 709 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 8
<formula>formula see original document page 44</formula>
Preparação da Fórmula 709
Como uma alternativa às Etapas 3 e 4 do Esquema de Reação7, a acilação de aminas primárias da Fórmula 705, seguido pela ciclizaçãomediada pelo ácido acético, pode se processar sem a isolação das amidasintermediárias fornecendo o composto alvo da Fórmula 709. Esta via émostrada no Esquema de Reação 8.
Mais especificamente, a uma solução de um composto daFórmula 705 em um solvente polar, aprótico tal como diclorometano éadicionado um excesso, preferivelmente de cerca de dois equivalentes de umabase de amina, tal como trietilamina, seguido por cerca de um equivalente deum cloreto ácido. A solução resultante é agitada na temperatura ambientedurante 2 horas, depois evaporada sob pressão reduzida. O sólido resultante étratado com ácido acético glacial, depois a suspensão resultante é aquecida aorefluxo durante cerca de 48 horas. A reação é esfriada até a temperaturaambiente depois evaporada sob pressão reduzida. O composto correspondenteda Fórmula 709 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 9
<formula>formula see original document page 45</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 903
Referindo-se ao Esquema de Reação 9, Etapa 1, a uma soluçãoa 0°C de um composto da Fórmula 901 e um excesso (preferivelmente decerca de 1,4 equivalente) de N-metil morfolina em um solvente não polar,aprótico, anidro tal como tetraidrofurano é adicionado um excesso(preferivelmente de cerca de 1,3 equivalente) de cloroformiato de iso-butila.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Etapa 3A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente durante cerca de 4horas. O frasco é depois equipado com um condensador de refluxo de geloseco e purgado continuamente com amônia gasosa durante cerca de 2 horas.A mistura de reação resultante é depois agitada na temperatura ambientedurante a noite. O produto, um composto da Fórmula 903 é isolado e usadosem outra purificação.
Preparação de Compostos da Fórmula 905
Referindo-se ao Esquema de Reação 9, Etapa 2, a uma soluçãona temperatura ambiente de um composto da Fórmula 903 em um solventenão polar, aprótico tal como dioxano é adicionado um excesso(preferivelmente de cerca de 2,5 equivalentes) de piridina e um excesso(preferivelmente de cerca de 2 equivalentes) de anidrido trifluoroacético,sucessivamente. A solução resultante é agitada durante cerca de 4 horas atéque nenhum material de partida esteja presente. O produto, um composto daFórmula 905 é isolado e purificado.
Preparação de Compostos da Fórmula 907
Referindo-se ao Esquema de Reação 9, Etapa 3, a uma soluçãona temperatura ambiente de um composto da Fórmula 905 e N-acetilcisteínaem um solvente polar, prótico tal como etileno glicol é adicionado acetato deamônio sólido. A solução resultante é aquecida a cerca de 100° C durantecerca de 48 horas. A maior parte do etileno glicol é destilada a vácuo. Oproduto, um composto da Fórmula 907 é isolado e usado sem outrapurificação.
Esquema de Reação 10<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 909
Referindo-se ao Esquema de Reação 10, Etapa 1, uma soluçãode metóxido de sódio em metanol (preferivelmente, cerca de 2 equivalentesde uma solução a 0,5 M) é depois adicionada a um composto da Fórmula 905.
A mistura de reação resultante é adicionado um excesso (preferivelmente decerca de 2 equivalentes) de cloridreto de hidroxilamina. A mistura de reação édepois aquecida a cerca de 50° C durante a noite. O produto, um composto daFórmula 909 é isolado e usado sem outra purificação.
Preparação de Compostos da Fórmula 907
A uma solução na temperatura ambiente de um composto daFórmula 909 em ácido acético é adicionado um excesso (preferivelmente decerca de 1,5 equivalente) de anidrido acético e Pd/C. A mistura de reação éagitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante cerca de 24 horas e depoisfiltrada através de Celite. O produto, um composto da Fórmula 907 é isoladoe usado sem outra purificação.
Esquema de Reação 11
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1103Referindo-se ao Esquema de Reação 115 a uma solução de umcomposto da Fórmula 1102 e um composto da Fórmula 907 é adicionada umasolução de metóxido de sódio em metanol (preferivelmente de cerca de 2,4equivalentes de uma solução a 0,5 Μ). A solução resultante é aquecida a cercade 60° C durante cerca de 30 minutos. O produto, um composto da Fórmula1103 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 12
<formula>formula see original document page 48</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1203
Referindo-se ao Esquema de Reação 12, a uma solução natemperatura ambiente de um composto da Fórmula 907 e cerca de umequivalente de diisopropiletilamina em etanol anidro é adicionado cerca deum equivalente de um composto da Fórmula 1202. A mistura resultante éaquecida a cerca de 70° C durante cerca de 16 horas. O produto, um compostoda Fórmula 1203 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 13
<formula>formula see original document page 48</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1303Referindo-se ao Esquema de Reação 13, Etapa 1, a umasolução na temperatura ambiente de um composto da Fórmula 1301 em umsolvente polar, prótico tal como etanol é adicionada amônia aquosaconcentrada. A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente durantecerca de 24 horas. O produto, um composto da Fórmula 1303 é isolado epurificado.
Preparação de Compostos da Fórmula 1305
Referindo-se ao Esquema de Reação 13, Etapa 2, a umasolução na temperatura ambiente de um composto da Fórmula 1303 empiridina é adicionado um excesso de cloreto de tionila. O produto, umcomposto da Fórmula 1305 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 14
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1403
Referindo-se ao Esquema de Reação 14, Etapa 1, uma soluçãode cianoacetato de metila da Fórmula 1401 e um excesso (preferivelmente decerca de 1,1 equivalente) de ortoacetato de trietila em anidrido acético éaquecida ao refluxo durante cerca de 3 horas. O produto, um composto daFórmula 1403 é isolado e usado sem outra purificação.
Preparação de Compostos da Fórmula 1405
Referindo-se ao Esquema de Reação 14, Etapa 2, a umasolução de um composto da Fórmula 1403 e um excesso (preferivelmente decerca de 3 equivalentes) de um composto da Fórmula 907 em um solventepolar, prótico tal como metanol é adicionada uma solução de metóxido desódio em metanol (preferivelmente, como uma solução a 0,5 Μ). A soluçãoresultante é agitada a cerca de 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio durantecerca de 30 minutos. O produto, um composto da Fórmula 1405 é isolado epurificado.
Preparação Alternativa de Compostos da Fórmula 1405
Referindo-se ao Esquema de Reação 14, Etapa 2,alternativamente, a uma solução agitada de um composto da Fórmula 907 emum solvente polar, prótico tal como etanol é adicionado cerca de umequivalente de um composto da Fórmula 1403. A reação é submetida arefluxo durante cerca de 18 horas e esfriada até a temperatura ambiente. Oproduto, um composto da Fórmula 1405 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 15
<formula>formula see original document page 50</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1503
Referindo-se ao Esquema de Reação 15, Etapa 1, a umasolução na temperatura ambiente de um composto da Fórmula 1502, tal comoum malonato de dialquila opcionalmente substituído e um excesso(preferivelmente de cerca de 1,5 equivalente) de um composto da Fórmula907 em metanol é adicionada uma solução de um excesso de metóxido desódio em metanol (preferivelmente como uma solução a 0,5 M em metanol).A solução resultante é aquecida a cerca de 60° C durante cerca de 4 horas. Oproduto, um composto da Fórmula 1503 é isolado e usado sem outrapurificação.
Preparação de Compostos da Fórmula 1505
Referindo-se ao Esquema de Reação 15, Etapa 2, a umasolução de um composto da Fórmula 1503 em um solvente não polar, apróticotal como DMF é adicionado bicarbonato de sódio e sulfato de dimetila. Asolução resultante é agitada em cerca de 0o C durante cerca de 4 horas. Oproduto, um composto da Fórmula 1505 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 16
<formula>formula see original document page 52</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1603
Referindo-se ao Esquema de Reação 16, Etapa 1, a umasolução na temperatura ambiente de cianoacetato de metila (isto é, ocomposto da Fórmula 1401) e um excesso (preferivelmente de cerca de 1,5equivalente) de um composto da Fórmula 907 em metanol é adicionada umasolução de metóxido de sódio em metanol (preferivelmente, cerca de 1,8equivalente de uma solução a 0,5 M em metanol). A solução resultante éaquecida a cerca de 60° C durante cerca de 4 horas. O produto, um compostoda Fórmula 1603 é isolado e usado sem outra purificação.
Preparação de Compostos da Fórmula 1605
A uma solução em torno de 0o C de um composto da Fórmula1603 em um solvente não polar, aprótico tal como tetraidrofurano sãosucessivamente adicionados diisopropiletilamina e um excesso(preferivelmente de cerca de 2 equivalentes) de um cloreto ácido (porexemplo, cloreto de acetila). A solução resultante é agitada em cerca de 0o Cdurante cerca de 6 horas. O produto, um composto da Fórmula 1605 é isoladoe purificado.
Esquema de Reação 17
<formula>formula see original document page 52</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1703
Referindo-se ao Esquema de Reação 17, Etapa 1, a umasolução na temperatura ambiente de um composto da Fórmula 1701 emtetracloreto de carbono é adicionado cerca de um equivalente de N-bromossuccinimida. A mistura resultante é aquecida a cerca de 85° C durantecerca de 1 hora. O produto, um composto da Fórmula 1703 é isolado epurificado.
Preparação de Compostos da Fórmula 1705
Referindo-se ao Esquema de Reação 17, Etapa 2, umcomposto da Fórmula 1703, cerca de 0,2 equivalente de 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, cerca de 0,1 equivalente de acetato de paládio, um excesso(preferivelmente de cerca de 1,5 equivalente) de ácido fenilborônico e umexcesso (preferivelmente de cerca de 3 equivalentes) de fluoreto de potássiosão colocados em um tubo de Schlenk reselável. O tubo é evacuado e retroenchido com nitrogênio diversas vezes. Tolueno é depois adicionado porseringa e a mistura resultante é aquecida a cerca de 80° C durante cerca de 72horas. O produto, um composto da Fórmula 1705 é isolado e purificado.
Preparação Alternativa de Compostos da Fórmula 1705
Referindo-se mais uma vez ao Esquema de Reação 17, Etapa2, um frasco de reação de microonda de Smith de 10 ml é carregado com umcomposto da Fórmula 1703, cerca de um equivalente de ácido 3-cloro-borônico, Na2CO3 e PdCl2(PPh3)2 seguido por MeCN-H2O (1: 1). A mistura épurgada com gás de argônio, selada e submetida ao reator de microondadurante cerca de 5 min em cerca de 150° C. O produto, um composto daFórmula 1705 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 18
<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1805
Referindo-se ao Esquema de Reação 18, Etapa 1, a umasolução de um composto da Fórmula 1703 em etanol anidro em um tubo devidro de parede espessa é adicionado cerca de 0,25 equivalente de 1,3-bis(difenilfosfino) propano, um excesso de trietilamina e cerca de 0,2equivalente de acetato de paládio. O tubo é evacuado e retro enchido commonóxido de carbono três vezes e depois pressurizado com monóxido decarbono (a cerca de 30 psi (207 kPa)). A mistura é aquecida a cerca de 70° Cdurante cerca de 48 horas. O produto, um composto da Fórmula 1805 éisolado e purificado.
Preparação de Compostos da Fórmula 1807
Referindo-se ao Esquema de Reação 18, Etapa 2, a umasolução na temperatura ambiente de um composto da Fórmula 1805 emtetraidrofurano e metanol é adicionado hidróxido de potássio aquoso. Amistura resultante é aquecida a cerca de 70° C durante cerca de 4 horas. Oproduto, um composto da Fórmula 1807 é isolado e usado sem outrapurificação.
Preparação de Compostos da Fórmula 1809
Referindo-se ao Esquema de Reação 18, Etapa 3, a umasolução na temperatura ambiente de um composto da Fórmula 1807 emtetraidrofurano anidro são sucessivamente adicionados um excesso(preferivelmente de cerca de 3 equivalentes) de diisopropiletilamina e umexcesso (preferivelmente de cerca de 1,2 equivalente) de cloroformiato deisobutila. A mistura resultante é agitada durante cerca de 3 horas natemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação é depoisesfriada a cerca de 0°C e purgada com amônia gasosa durante cerca de 45minutos. A mistura é depois deixada aquecer até a temperatura ambiente porum adicional de 45 minutos. O produto, um composto da Fórmula 1809 éisolado e purificado.
Preparação de Compostos da Fórmula 1811
Referindo-se ao Esquema de Reação 18, Etapa 4, a umasolução na temperatura ambiente de um composto da Fórmula 1809 empiridina é adicionado cloreto de tionila. A mistura de reação é agitada natemperatura ambiente durante cerca de 16 horas. O produto, um composto daFórmula 1811 é isolado e purificado.Preparação de Compostos da Fórmula 1813
Referindo-se ao Esquema de Reação 18, Etapa 5, a um soluçãoagitada de um composto da Fórmula 1811 em ácido acético é cuidadosamenteadicionado PDd/C a 10 %. A reação é hidrogenada sob um balão dehidrogênio durante cerca de 18 horas na temperatura ambiente e a amina brutaé isolada. A amina bruta em um solvente não polar, aprótico tal como CH2Cl2é adicionada com agitação uma base tal como trietilamina e anidrido acético.Depois com agitação na temperatura ambiente durante cerca de 2 horas, oproduto, um composto da Fórmula 1813 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 19<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 1903
Referindo-se ao Esquema de Reação 19, um composto daFórmula 109 é reagido com um leve excesso de um composto da FórmulaR7O(CO)Cl na presença de uma base tal como trietilamina em um solventenão polar, aprótico tal como diclorometano. O produto, um composto daFórmula 1903 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 20
<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 2003
Referindo-se ao Esquema de Reação 20, um composto daFórmula 109 é tratado com um leve excesso de um isocianato Ri4-N=C=O napresença de uma base, tal como trietilamina, em um solvente não polar,aprótico, tal como diclorometano. O produto, um composto da Fórmula 2003é isolado e purificado.
Esquema de Reação 21<formula>formula see original document page 57</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 2103
Referindo-se ao Esquema de Reação 21, a uma solução agitadade um composto da Fórmula 903 em um solvente não polar, aprótico tal comoCH2Cl2 é adicionado um excesso (preferivelmente de cerca de 1,05equivalente) de hexafluorofosfato trietiloxônio. A reação é agitada durantecerca de 48 horas na temperatura ambiente, vertida em um funil de separação,lavada, secada, filtrada e concentrada sob vácuo. Ao óleo remanescente éadicionado um composto da Fórmula RjNH2 e um solvente polar, prótico talcomo etanol. A reação é agitada a cerca de 60° C durante cerca de 24 horas. Oproduto, um composto da Fórmula 2103 é isolado e usado sem purificação.
Esquema de Reação 22
<formula>formula see original document page 57</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 2203
Referindo-se ao Esquema de Reação 22, Etapa 1, a umasolução de um composto da Fórmula 2103 em um solvente polar, prótico talcomo metanol é adicionado cerca de um equivalente de um composto daFórmula 2201 (isto é, etilidenomalonato de dimetila). A reação é lentamenteaquecida a cerca de 110° C deixando o solvente separar por destilação. Areação é agitada durante cerca de 5 horas a cerca de 110° C depois deixadaesfriar até a temperatura ambiente. O produto, um composto da Fórmula 2203é isolado e purificado.
Preparação de Compostos da Fórmula 2205
Referindo-se ao Esquema de Reação 22, Etapa 2, a umasolução agitada de um composto da Fórmula 2203 em um solvente não polar,aprótico tal como CCl4 é adicionado K2CO3, N-bromossuccinimida eperóxido de benzoíla. A reação é submetida a refluxo durante cerca de 0,5hora e esfriada até a temperatura ambiente. O produto, um composto daFórmula 2205 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 23
<formula>formula see original document page 58</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 2303
Referindo-se ao Esquema de Reação 23, Etapa 1, a umasolução agitada de um composto da Fórmula 2103 em um solvente não polar,aprótico tal como CH2Cl2 com esfriamento a cerca de 0o C é adicionada umabase tal como Et3N seguido por um excesso (preferivelmente de cerca de 1,1equivalente) de um composto da Fórmula 2301 (preferivelmente, em que R5 émetila) às gotas em cerca de 15 minutos. A reação é deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada durante cerca de 4 horas. O produto, umcomposto da Fórmula 2303 é isolado e purificado.Preparação de Compostos da Fórmula 2305
Referindo-se ao Esquema de Reação 23, Etapa 2, a umasolução agitada de um composto da Fórmula 2303 é adicionada às porçõesuma dispersão a 60 % de NaH em óleo mineral. Depois com agitação durantecerca de 15 minutos na temperatura ambiente, um excesso (preferivelmente,de cerca de 1,1 equivalente) de N-feniltrifluorometanossulfonimida éadicionado. A reação é agitada na temperatura ambiente durante cerca de 18horas. O produto, o triflato correspondente é isolado e purificado. Ao triflatopuro com agitação em um solvente não polar, aprótico tal como DMF éadicionado Zn(CN)2 e (PPh3)4Pd. A reação é aquecida sob uma atmosferainerte a cerca de 90° C durante cerca de 4 horas e esfriada até a temperaturaambiente. O produto, um composto da Fórmula 2305 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 24
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de um composto da Fórmula 2401 em umsolvente não polar, aprótico tal como DMF é adicionado cloridreto de IH-pirazol-l-carboxamidina e diisopropiletil amina. A reação é agitada natemperatura ambiente durante cerca de 16 horas. O produto, um composto de2403 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 25
<formula>formula see original document page 59</formula>Preparação de Compostos da Fórmula 2503
Referindo-se ao Esquema de Reação 25, Etapa 1, a umcomposto da Fórmula 107 e uma base tal como trietilamina em um solventenão polar, aprótico tal como CH2Cl2 é adicionado um composto da FórmulaR7-(CO)Cl. A reação é agitada na temperatura ambiente durante cerca de 48horas. O produto, um composto da Fórmula 2503 é isolado e purificado.Preparação de Compostos da Fórmula 111
Referindo-se ao Esquema de Reação 25, Etapa 2, a umcomposto da Fórmula 2503 em um solvente não polar, aprótico tal comoDMF é adicionada uma base, tal como hidreto de sódio. A reação é agitadadurante cerca de 15 na temperatura ambiente depois um composto da FórmulaR6-X em que X é um grupo de partida (preferivelmente, um haleto) éadicionada. A reação é agitada na temperatura ambiente durante cerca de 24horas. O produto, um composto da Fórmula 111 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 26
<formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 2603
Referindo-se ao Esquema de Reação 26, Etapa 1, umcomposto da Fórmula 107 e um excesso de um composto da Fórmula PG-N-CH2CHO (preferivelmente, 2H-isoindol-2-acetaldeído) são dissolvidos emum solvente não polar, aprótico tal como dicloroetano. Ácido acético glacial éadicionado seguido pelo triacetóxi boroidreto de sódio. A reação é agitada natemperatura ambiente sob nitrogênio durante cerca de 3,5 horas. O produto,um composto da Fórmula 2603 é isolado e purificado.
Preparação de Compostos da Fórmula 2605
Referindo-se ao Esquema de Reação 26, Etapa 2, um leveexcesso (preferivelmente de cerca de 1,1 equivalente) de um composto daFórmula R9-(CO)-Cl é dissolvido em um solvente não polar, aprótico talcomo tolueno e é tratado com uma base tal como seguido por um composto daFórmula 2603. A reação é agitada em cerca de 110° C durante cerca de 3horas. A reação é esfriada até a temperatura ambiente. O produto, umcomposto da Fórmula 2605 é isolado e purificado.Preparação de Compostos da Fórmula 709
Referindo-se ao Esquema de Reação 26, Etapa 3, quando afuncionalidade amino é protegida como a ftalimida, a amina protegida daFórmula 2605 é tratada com monoidrato de hidrazina em um solvente polar,prótico tal como etanol em cerca de 70° C durante cerca de 12 horas. Oproduto, um composto da Fórmula 709 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 27<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 2
Preparação de Compostos da Fórmula 2703
Referindo-se ao Esquema de Reação 27, Etapa 1, a umcomposto da Fórmula 107 em um solvente não polar, aprótico tal como DMFé adicionado um composto da Fórmula X-CH2-(CO)-Ri0 (em que X é umgrupo de partida, preferivelmente um haleto) e uma base tal como N,N-diisopropiletilamina. A reação é agitada durante cerca de 16 horas natemperatura ambiente. O produto é isolado e adicionado a um solvente nãopolar, aprótico tal como trietilamina e um composto da Fórmula R9-(CO)-Cl.A reação é agitada durante cerca de 16 horas na temperatura ambiente. Oproduto, um composto da Fórmula 2703 é isolado e purificado.Preparação de Compostos da Fórmula 609
Referindo-se ao Esquema de Reação 27, Etapa 2, a umcomposto da Fórmula 2703 em ácido acético glacial é adicionado acetato deamônio e a reação é aquecida ao refluxo durante cerca de 16 horas. O produto,um composto da Fórmula 609 é isolado e purificado.
Esquema de Reação 28
<formula>formula see original document page 63</formula>
Preparação de Compostos da Fórmula 2803
Referindo-se ao Esquema de Reação 28, a um composto daFórmula 1703 em um solvente não polar, aprótico tal como tolueno éadicionada uma amina da Fórmula H-NRR', uma base tal como NaO-tBu,Pd2DBA e (S)-BINAP. A reação é agitada em cerca de 90° C durante cerca de72 horas. O produto, um composto da Fórmula 2803 é isolado e purificado.
Processos Particulares e Ultimas Etapas
Um composto da Fórmula I é opcionalmente contatado comum ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis para formar o sal de adição deácido ou base correspondente.
Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de umcomposto da Fórmula I é opcionalmente contatado com uma base para formara base livre correspondente da Fórmula I.
Um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de umcomposto da Fórmula I é opcionalmente contatado com um ácido para formaro ácido livre correspondente da Fórmula I.
Formas de Realização Particulares de Compostos da Invenção R1
Levando-se em conta os compostos da Fórmula I, em umaforma de realização, Rj é selecionado de hidrogênio, alquila CrCsopcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído, aril-alquila CrC4 opcionalmente substituído eheteroaril-alquila CrC4 opcionalmente substituído (mais preferivelmente arilaopcionalmente substituído e aril-alquila C1-C4 opcionalmente substituído).
Em uma forma de realização mais particular Ri é selecionado de hidrogênio,alquila CrC4 opcionalmente substituído, fenil-alquila CrC4 opcionalmentesubstituído, naftalenilmetila opcionalmente substituído, fenila e naftilaopcionalmente substituídos. Ainda mais particularmente, Rj é fenil-alquilaCrC4 opcionalmente substituído, heteroaril-alquila CrC4 opcionalmentesubstituído ou naftalenilmetila.
Ainda mais particularmente, Ri é naftila, fenila, bromofenila,clorofenila, metoxifenila, etoxifenila, tolila, dimetilfenila, clorofluorofenila,metilclorofenila, etilfenila, fenetila, benzila, clorobenzila, metilbenzila,metoxibenzila, cianobenzila, hidroxibenzila, diclorobenzila, dimetoxibenzilaou naftalenilmetila. Mais adequadamente, Ri é benzila, cianobenzila,metoxibenzila ou naftalenilmetila. O mais particularmente, Ri é benzila.R2 e R2'
Levando-se em conta os compostos da Fórmula I e como seráavaliado por aqueles habilitados na técnica, os compostos aqui descritospossuem um centro potencialmente quiral no carbono ao qual R2 e R2- estãoligados. Os grupos R2 e R2- podem ser os mesmos ou diferentes; se diferentes,o composto é quiral (isto é, tem um centro estereogênico). Quando R2 e R2-são diferentes, em formas de realização particulares R2 é hidrogênio e R2 éoutro que não hidrogênio. A invenção considera o uso de enanciômeros purose misturas de enanciômeros, incluindo misturas racêmicas, embora o uso deum enanciômero substancial e oticamente puro no geral será preferido. Otermo "substancialmente puro" significa tendo pelo menos cerca de 95 % depureza química sem nenhuma impureza individual maior do que cerca de 1 %.
O termo "substancial e oticamente puro" ou "enantiomericamente puro"significa tendo pelo menos cerca de 97,5 % de excesso enantiomérico. Emuma forma de realização particular, o centro estereogênico ao qual R2 e R2-estão ligados é da configuração R.Levando-se em conta os compostos da Fórmula 1, R2 e R2' sãoindependentemente escolhidos de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmentesubstituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído e heteroaralquila opcionalmente substituído; ou R2 e R2-considerados juntos formam um anel de 3 a 7 membros opcionalmentesubstituído.
Em uma forma de realização, R2 é alquila C1-C4opcionalmente substituído e R2' é hidrogênio ou alquila C1-C4 opcionalmentesubstituído. Mais adequadamente, R2 é hidrogênio e R2' é alquila C1-C4opcionalmente substituído. Em uma forma de realização mais particular R2 éescolhido de metila, etila, propila (particularmente, c-propila ou i-propila),butila (particularmente, t-butila), metiltioetila, metiltiometila, aminobutila,(CBZ)aminobutila, cicloexilmetila, benziloximetila, metilsulfaniletila,metilsulfanilmetila e hidroximetila e R2- é hidrogênio. As formas derealização especialmente escolhidas são quando R2 é hidrogênio e R2' é etilaou propila (particularmente, c-propila ou i-propila). Ainda maisparticularmente, R2 é i-propila. Ainda mais particularmente, o centroestereogênico ao qual R2 e R2- estão ligado é da configuração R.
Em uma forma de realização, se R2 ou R2' for hidrogênio,então o outro não é hidrogênio. Em uma outra forma de realização, tanto R2quanto R2- são hidrogênio.
R4 e R5
Levando-se em conta os compostos da Fórmula I, em umaforma de realização, R4 é hidrogênio; acila; alcóxi; ciano; carbóxi,carboxamido; aminocarbonila; alquila inferior; alquila inferior substituídocom um ou mais dos seguintes substituintes: halo, alcóxi inferior ou hidróxi;fenila; ou fenila substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: halo,alcóxi inferior ou hidróxi. Mais particularmente, R4 é hidrogênio, ciano,metila ou metila substituído com um ou mais dos seguintes substituintes:halo, alcóxi inferior ou hidróxi (particularmente, halo, por exemplo, -CF3).
Levando-se em conta os compostos da Fórmula I, em umaforma de realização, R5 é hidrogênio; acila, carbóxi; carboxamido, ciano;alquila inferior (especialmente, metila ou etila); halo (especialmente, bromo,cloro ou flúor); benzila; piperonila; naftila; furila; tienila; indolila;morfolinila; fenila; benzodioxolila; ou fenila substituído com um ou mais dosseguintes substituintes: amino opcionalmente substituído, dialquilamino,acilamino (por exemplo, acetilamino), ciano, halo, alquila inferioropcionalmente substituído (incluindo trifluorometila e hidroxialquila tal comohidroximetila), alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquila inferioropcionalmente substituído sulfanila (incluindo metilsulfanila), hidróxi ou tio.
Mais adequadamente, R5 é metila; etila; bromo; carbóxi; ciano;fenila; halofenila; alquila inferior fenila; trifluorometilfenila; alcóxi inferiorfenila; di (alcóxi inferior) fenila; polialofenila; halo alquila inferior fenila (porexemplo, halometilfenila); furila; tienila; alquila inferior sulfanil fenila;tiofenila; aminofenila; aminocarbonilfenila; cianofenila; di (alquila inferior)aminofenila; di (alquila inferior) fenila; acetilaminofenila; amino alquilainferior substituído fenila; hidróxi alquila inferior substituído fenila (porexemplo, metilidroxifenila); piperonila; naftila; carbamoíla; alquila inferiorcarbamoíla (por exemplo, metil, etil ou propil carbamoíla); benzilcarbamoíla;fenilcarbamoíla; metoximetil carbamoíla; metoxietil carbamoíla; hidroximetilcarbamoíla; hidroxietil carbamoíla; indolila; oxalila; morfolinila; ciano;carbóxi e morfolinocarbonila.
Mais adequadamente, R5 é hidrogênio, metila ou ciano.
Levando-se em conta os compostos da Fórmula I, em umaoutra forma de realização, R4 e R5 considerados juntos com os carbonos aosquais eles estão ligados formam um anel carbocíclico alifático de 5, 6 ou 7membros opcionalmente substituído. O anel pode ser substituído com um oumais dos seguintes substituintes: halo, alquila inferior opcionalmentesubstituído, alcóxi inferior opcionalmente substituído e/ou hidróxi.
Compostos em que R3 é um Imidazolila Opcionalmente Substituído
Quando R3 é um imidazolila opcionalmente substituído,formas de realização em particulares, R3 tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 67</formula>
em que
R9 é escolhido de hidrogênio, alquila CrC8 opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril-alquila CrC4 opcionalmentesubstituído, heteroaril-alquila Ci-C4 opcionalmente substituído, aril-alcóxiCj-C4 opcionalmente substituído, heteroaril-alcóxi Ci-C4 opcionalmentesubstituído e heteroarila opcionalmente substituído; e
Rio e Rn são independentemente hidrogênio, alquila CrC8opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído ou arila-alquilaCrC4 opcionalmente substituído,
De acordo com uma forma de realização, R9 é fenilasubstituído com alquila CrC4, alcóxi CrC4 e/ou halo; fenila; benzila;tiofenila; ou tiofenila substituído com alquila Ci-C4, alcóxi CrC4 e/ou halo.Mais adequadamente, R9 é fenila substituído com um ou mais halo e/oumetila.
De acordo com uma outra forma de realização, Ri 1 éhidrogênio e Rj0 é alquila CrC4 substituído. Mais adequadamente, Rn éhidrogênio e Rio é aminometila, aminoetila, aminopropila, acetilaminometila,acetilamino-etila, benziloxicarbonilamino-metila ou benziloxicarbonilamino-etila.Compostos em que R3 é um Imidazolinila Opcionalmente Substituído
Quando R3 é um imidazolina, em uma forma de realização, R3tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 68</formula>
em que,
R9 é escolhido de hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril-alquila C1-C4 opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaril-alquila C1-C4opcionalmente substituído; e
R12, R12', R13 e R13- são independentemente escolhidos dehidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituído, arila opcionalmentesubstituído e aril-alquila C1-C4 opcionalmente substituído.
Em uma forma de realização, R9 é metilenodioxifenila; fenila;fenila substituído com alquila C1-C4 , alcóxi C1-C4 e/ou halo; benzila; tienilasubstituído com alquila C1-C4 ; benzila; tiofenila; ou tiofenila substituído comalquila C1-C4 , alcóxi C1-C4 e/ou halo. Mais adequadamente, R9 émetilenodioxifenila; fenila; tolila; metoxifenila; ou halometilfenila.
Em uma forma de realização, R12, R12', R13' e R13 sãoindependentemente hidrogênio ou alquila C1-C4 opcionalmente substituído.Mais adequadamente, R13- e R13 são hidrogênio.Compostos em que R3 é -NHR6, -NR6(COR7) ou -NR6(CH2R75)
Em uma forma de realização, R6 é escolhido de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquilaopcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído eheterociclila opcionalmente substituído. Mais adequadamente, R6 é R16-alquileno, e Ri6 é escolhido de alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino,carbóxi, guanidina, hidroxila e N-heterociclila.
Em uma forma de realização mais particular, R6 é selecionadode alquila inferior opcionalmente substituído, cicloexila opcionalmentesubstituído; fenila substituído com hidróxi, alcóxi inferior ou alquila inferior;benzila; heteroarilmetila; heteroariletila e heteroarilpropila.
Em uma forma de realização muitíssimo particular, R6 éescolhido de metila, etila, propila, butila, cicloexila, carboxietila, carbóxi-metila, metoxietila, hidroxietila, hidroxipropila, dimetilaminoetila, dimetil-aminopropila, dietilaminoetila, dietilaminopropila, aminopropila, metilamino-propila, 2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propila, 1 -cicloexil-4-(dietilamino)-butila, aminoetila, aminobutila, aminopentila, aminoexila, aminoetoxietila,isopropilaminopropila, diisopropilaminoetila, 1 -metil-4-(dietilamino)butila,(t-Boc)aminopropila, hidroxifenila, benzila, metoxifenila, metilmetoxifenila,dimetilfenila, tolila, etilfenila, (oxopirrolidinil) propila, (metoxicarbonil) etila,benzilpiperidinila, piridiniletila, piridinilmetila, morfoliniletila, morfolinil-propila, piperidinila, azetidinilmetila, azetidiniletila, azetidinilpropila,pirrolidinilmetila, pirrolidiniletila, pirrolidinilpropila, piperidinilmetila,piperidiniletila, imidazolilpropila, imidazoliletila, (etilpirrolidinil)metila,(metilpirrolidinil)etila, (metilpiperidinil)propila, (metilpiperazinil)propila,guanidino-etila, guanidino-propila, furanilmetila e indoliletila.
Levando-se em conta os compostos da Fórmula I, em umaforma de realização particular, R7 é selecionado de hidrogênio, alquilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído,heteroaralquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, R8O e R)4-NH, em que R8 éescolhido de alquila opcionalmente substituído e arila opcionalmentesubstituído e Rj4 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmente substituídoe arila opcionalmente substituído.Em uma forma de realização mais particular, quando R7 não éRi4NH ou R8O, R7 é escolhido de alquila opcionalmente substituído; arila(incluindo fenila, bifenila e naftila); arila substituído (incluindo fenilasubstituído com um ou mais ciano, halo, alquila inferior, alcóxi inferior,hidróxi-alquila inferior, nitro, carbóxi, metilenodióxi, trifluorometóxi outrifluorometila); benzila e heteroarila opcionalmente substituído.
Em uma forma de realização muitíssimo particular, quando R7não é Rj4NH ou RgO, R7 é escolhido de etila, propila, cloropropila, butóxi,heptila, butila, octila, tridecanila, (etoxicarbonil)etila, dimetilaminoetila,dimetilaminometila, fenila, naftila, halofenila, polialofenila, cianofenila,hidroximetilfenila, halo(trifluorometil)fenila, clorofenoximetila, metoxifenila,carboxifenila, etilfenila, tolila, hidroximetilfenila; etilfenila; bifenilila,metilenodioxifenila, metilsulfonilfenila, metoxiclorofenila, cloronaftila,acetilfenila, metilalofenila, trifluorometilfenila, trifluorometoxifenila,butilfenila, pentilfenila, metilnitrofenila, fenoximetila, dimetoxifenila,fenilvinila, nitroclorofenila, nitrofenila, dinitrofenila, bis(trifluorometil)fenila,benziloximetila, benzila, furanila, benzofuranila, piridinila, piridila, indolila,metilpiridinila, metilpiridila, (3-carbamoil)piridinil-[nicotinamida], 3-carbamoil-6-metilpiridinila, quinolinila, picolinila, pirazolila, pirazinila,metilpirazinila, morfolinometila, metiltiometila, metoximetila, imidazolila;isoxazolila, metil-isoxazolila; benzotiadiazolila; metilenodioxifenila, tienila,metiltienila, metil-nicotinamidila; metil-pirazinila; benzodioxolila e metil-tiofenila.
Mais adequadamente, R7 é tolila, halofenila, halometilfenila,hidroximetilfenila, metilenodioxifenila, formilfenila ou cianofenila.
Em uma outra forma de realização particular, quando R7 éR14NH, Ri4 é escolhido de alquila inferior; cicloexila; fenila e fenilasubstituído com halo, alquila inferior, alcóxi inferior ou alquila inferiorsulfanila.Em uma outra forma de realização particular, quando R7 éR-14ΝΉ, R14 é isopropila, butila, cicloexila, fenila, bromofenila, diclorofenila,metoxifenila, etilfenila, tolila, trifluorometilfenila ou metiltiofenila.
Em uma forma de realização particular, quando R7 é RgO, Rg éescolhido de alquila inferior; cicloexila; fenila e fenila substituído com halo,alquila inferior, alcóxi inferior ou alquila inferior sulfanila.
Em uma forma de realização muitíssimo particular, quando R7é R8O, Rg é isopropila, butila, cicloexila, fenila, bromofenila, diclorofenila,metoxifenila, etilfenila, tolila, trifluorometilfenila ou metiltiofenila.
Adequadamente, R7b é escolhido de alquila C1-C13; alquilainferior substituído; fenila; naftila; fenila substituído com ciano, halo, alquilainferior, alcóxi inferior, nitro, metilenodióxi ou trifluorometila; bifenilila,benzila e heterociclila. O mais adequadamente, R7b é escolhido de fenilasubstituído com um ou mais grupos halo, metila, ciano, trifluorometila,trifluoro-metóxi, carbóxi ou metoxicarbonila; piperidinila e naftila. Aindamais adequadamente, R7b é halofenila, metilalofenila, polialofenila, tolila,dimetilfenila, metoxifenila, dimetoxifenila, cianofenila, trifluorometilfenila,trifluorometoxifenila, bis(trifluorometil)fenila, carboxifenila, t-butilfenila,metoxicarbonilfenila, piperidinila e naftila.
Compostos em que R3 é -NR$(S02R7a)
Quando R3 é -NR6(SO2R7a), R6 é como descrito acima e R7a éescolhido de alquila CrCi3; fenila; naftila; fenila substituído com ciano, halo,alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, metilenodióxi ou trifluorometila;bifenilila e heteroarila. Mais adequadamente, R7a é escolhido de fenilasubstituído com halo, alquila inferior, alcóxi inferior, ciano, nitro, metileno-dióxi ou trifluorometila e naftila.Subgênero Particular
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I5Ri éaril-alquila CrC4 opcionalmente substituído, heteroaril-alquila CrC4opcionalmente substituído ou nafitalenilmetila;
R2 é alquila C1-C4 opcionalmente substituído;R2- é hidrogênio;
R4 é hidrogênio, ciano ou metila substituído com um ou maisdos seguintes substituintes: halo, alcóxi inferior ou hidróxi;
R5 é hidrogênio, metila ou ciano; e
R3 é imidazolila opcionalmente substituído, imidazolinilaopcionalmente substituído, -NHR6; -N(R6) (COR7); -N(R6) (SO2R7a); e -N(R6)(CH2R7b).
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I emque R3 é imidazolila opcionalmente substituído,
R1, R2, R2', R4 e R5 são como definidos acima;
R9 é fenila substituído com um ou mais halo e/ou metila; e
Rn é hidrogênio e Rj0 é alquila CrC4 substituído(especialmente, aminometila, aminoetila, aminopropila, acetilamino-metila,acetilaminoetila, benziloxicarbonilamino-metila ou benziloxicarbonilamino-etila).
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I emque R3 é imidazolinila opcionalmente substituído,
R1, R2, R2', R4 e R5 são como definidos acima;
R9 é metilenodioxifenila; fenila; tolila; metoxifenila; ouhalometilfenila; e
R12, R12-, Ri3- e R!3 são independentemente hidrogênio oualquila CrC4 opcionalmente substituído. Mais particularmente, Ri3- e R]3 sãohidrogênio.
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I emque R3 é NHR6,
R1, R2, R2-, R4 e R5 são como definidos acima;
R6 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heterociclilaopcionalmente substituído.
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I emque R3 é -NR6(COR7),
Ri, R2, R2', R4 e R5 são como definidos acima;R6 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heterociclilaopcionalmente substituído e
R7 é selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroaralquilaopcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, RgO- e R]4-NH-, em que R8 é escolhido de alquilaopcionalmente substituído e arila opcionalmente substituído e Ri4 é escolhidode hidrogênio, alquila opcionalmente substituído e arila opcionalmentesubstituído.
Mais particularmente, Ri, R2, R2', R4 e R5 são como definidosacima;
R6 é Riô-alquileno e Rj6 é escolhido de alcóxi, amino,alquilamino, dialquilamino, carbóxi, hidroxila e N-heterociclila(especialmente, R6 é selecionado de alquila inferior opcionalmentesubstituído, cicloexila opcionalmente substituído; fenila substituído comhidróxi, alcóxi inferior ou alquila inferior; benzila; heteroarilmetila;heteroariletila; heteroarilpropila);
e R7 é selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroaralquilaopcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, RgO- e R]4-NH-, em que R8 é escolhido de alquilaopcionalmente substituído e arila opcionalmente substituído e Ru é escolhidode hidrogênio, alquila opcionalmente substituído e arila opcionalmentesubstituído.
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I emque R3 é NR6(COR7)5
Ri, R2, R2·, R4 e R5 são como definidos acima;R6 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heterociclilaopcionalmente substituído e
e R7 é selecionado de alquila opcionalmente substituído; arila;arila substituído; benzila e heteroarila opcionalmente substituído.
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I emque R3 é NR6(COR7),
R1, R2, R2', R4, R5 e R6 são como definidos acima; e R7é tolila,halofenila, halometilfenila, hidroximetilfenila, metilenodioxifenila,formilfenila ou cianofenila.
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I emque R3 é N(R6) (CH2R7b),
R1, R2, R2', R4 e R5 são como definidos acima;
R6 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heterociclilaopcionalmente substituído e
R7b é escolhido de fenila substituído com um ou mais gruposhalo, metila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi oumetoxicarbonila; piperidinila; e naftila.
Em um subgênero particular de compostos da Fórmula I emque R3 é NR6(SO2R7a),Ri, R2, R2-, R4 e R5 são como definidos acima;
R6 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroaralquila opcionalmente substituído e heterociclilaopcionalmente substituído e
R7a é escolhido de fenila substituído com halo, alquila inferior,alcóxi inferior, ciano, nitro, metilenodióxi ou trifluorometila; e naftila.
Os compostos particulares incluem:
N-(3-Amino-propil)-N- [1-(1-benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1 -(1 -benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1-(1-benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-1,6-diidro^irimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-etil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1-(1-benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-fluoro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1 -(1 -benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-cloro-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-5 -ciano-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-bromo-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-trifluorometil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1 -(1 -benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-trifluorometóxi-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1-(1-benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-metil-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-5 -ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-benzamida;
N-(3 -Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-cloro-beiizamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-ciano-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1-(1-benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propü^
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-5 -ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-cloro-4-fluoro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1-(1-benzil-5-ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3,4-difluoro-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-5 -ciano-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3,4-dimetóxi-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-[ 1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida;
N-[l-(l-Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-N-pirrolidin-3-ilmetil-benzamida;
N-[ 1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-N-pirrolidin-2-ilmetil-benzamida;
N-[l-(l-Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida;
N-Azetidin-3 -ilmetil-N- [l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1 -(1 -benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(2-Amino-etil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-[ 1-(1 -Benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-N-(2-guanidino-etil)-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[1 -(3-metóxi-benzil)-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
3-Benzil-5,6-dimetil-2-[2-metil-l-(2-p-tolil-4,5-diidro-imidazol-1 -il)-propil]-3H-pirimidin-4-ona;
1-Benzil-5-metil-2-[2-metil-1-(2-p-tolil-4,5-diidro-imidazol-1-il)-propil]-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-4-carbonitrila;
N- [ 1 -(5 -Acetil-1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-N-(3-amino-propil)-4-metil-benzamida;
Amida do ácido 2-{l-[(3-amino-propil)-(4-metil-benzoil)amino]-2-metil-propil} -l-benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidmo-5-carboxílico;
Metilamida do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metilbenzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico;
Etilamida do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico;
Benzilamida do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico;
Fenilamida do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico;
(Acetilamino-metil)-amida do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico;Metoximetilamida do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metilbenzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico;
Hidroximetilamida do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[l-benzil-4-metil-5-(morfolino-4-carbonil)-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
Ácido (2- {1-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-5-il)-oxo-acético;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-metil-6-oxo-5-fenil-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil^ropil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-metil-6-oxo-5-fenil-1,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(3-fluoro-fenil)-4-metil-6-oxo- l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(3-cloro-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-metil-6-oxo-5-m-tolil-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(3-metóxi-fenil)-4-metil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-1 - [1 -benzil-4-metil-6-oxo-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{1-[1-benzil-5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-metil-6-oxo-5-p-tolil-l,6-diidro^irimidin-2-il)-2-metil^ropil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[1 -benzil-5-(4-cloro-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(4-metóxi-fenil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1 -(1 -benzil-5-furan-2-il-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-5-furan-3-il-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-metil-6-oxo-5-tien-3-il-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[1 -benzil-4-metil-5-(4-metilsulfanil-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[1 -benzil-5-(4-ciano-fenil)-4-metil-6-oxo-156-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[1 -benzil-5-(4-etóxi-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[ 1 -benzil-5-(3-etóxi-fenil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N- {1 -[5-(3-Amino-fenil)-1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il] -2-metil-propil} -N-(3 -amino-propil)-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-metil-6-oxo-5-o-tolil-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-l-[5-(3-Acetilamino-fenil)-l-benzil-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-N-(3-amino-propil)-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[ 1 -benzil-5-(3-ciano-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Ainino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(3-dimetilamino-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirirmdin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(2-metóxi-fenil)-4-metil-6-οχο-1,6-diidro-piridimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 - [1 -benzil-5-(2-etóxi-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- {1 - [ 1 -benzil-5-(2-fluoro-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 - [ 1 -benzil-5-(3,4-difluoro-fenil)-4-metil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[1 -benzil-5-(2,3-difluoro-fenil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 - [1 -benzil-5-(2,4-difluoro-fenil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 - [1 -benzil-5-(2,5-difluoro-fenil)-4-metil-6-οχο-1,6-diidro-piridimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(2,5-dimetil-fenil)-4-metil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[1 -benzil-5-(3,4-dimetil-fenil)-4-metil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4-metil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- {1 -[ 1 -benzil-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida;
N-1 -[5-(3-Amino-4-metil-fenil)-1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-N-(3-amino-propil)-4-metil-benzami
N-(3-Amino-propil)-N- {1-[1 -benzil-5-(4-hidroximetil-fenil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- {1 - [ 1 -benzil-5 -(3 -metóxi-fenil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;N-(3-Amino-propil)-N-{l-[l-benzil-5-(piperonil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro^irimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1 -(1 -benzil-4-metil-5-naftalen-1 -il-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzaim
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirinüdin-2-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-ciano-5 -metil-6-οχο-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-fluoro-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-ciano-5 -metil-6-οχο-1,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil-propil]-4-etil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirirrüdin-2-il)-2-metil-propil]-4-trifluorometil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-trifluorometóxi-benzarm
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro^irimidin-2-il)-2-metil^ropil]-3-fluoro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-cloro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1 -(1 -benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-ciano-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-ciano-5 -metil-6-οχο-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-3,4-difluoro-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil-propil]-3,4-dimetóxi-benzamida;
N-(3 -Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;Ν-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-6-oxo-4-fenil-1,6-diidro-pirimidin-2- il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-6-oxo-4-propil-1,6-diidro-piriirddin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3 -Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-metoximetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-hidroximetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-6-oxo-4-trifluorometil-l,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-metóxi-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-beiizamida;
Éster etílico do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-5-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-4-carboxílico;
Amida do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-5-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-4-carboxílico;
N- [ 1 -(4-Acetilamino-1 -benzil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-N-(3-amino-propil)-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3 -Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-5-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-6-οχο-1,6-diidro-piridimidin-2-il)-2-metil^ropil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-5-isoipropil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-piriirddin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-5-fluoro-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-5-bromo-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-piriirddin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l,5-dibenzil-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-metil-6-oxo-5-fenil-1,6-diidro-piriimdin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
Éster etílico do ácido 2-{l-[(3-Amino-propil)-(4-metil-benzoil)-amino]-2-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico;
N-(3-Amino-propil)-N- [l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [1 -(1 -benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l ,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metóxi-benzamida;
(3-amino-propil)-[l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-amida do ácido benzo[l,2,3]tiadiazol-5-carboxílico;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4,5 -dimetil-6-οχο-1,6-diidro-piriimdin-2-il)-2-metil-propil]-4-ciano-benzamida;
(3-amino-propil)-[l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-amida do ácido benzo[l,3]dioxol-5-carboxílico;
N-(2-Amino-etil)-N- [ 1 - (1 -benzil-4,5-dimetil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4-ciano-5 -metil-6-οχο-1,6-diidro-piriimdin-2-il)-2-metil^ropil]-4-metil-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro^irimidin-2-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida;
N-(2-Amino-etil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro^irimidin-2-il)-2-metil^ropil]-4-ciano-benzamida;
(2-amino-etil)-[l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-amida do ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico;
(3-amino-propil)-[l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-amida do ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico;
(3-amino-propil)-[l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-amida do ácido 5-metil-pirazino-2-carboxílico;
N-(3 - Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-2-metóxi-acetamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(4,5-dimetil-1 -naftalen-1 -ilmetil-6-oxo-1,6-diidro-pirirmdin-2-il)-2-metil^ropil]-2-metóxi-acetamida;
2-{144-(2-Amino-etil)-2-p-tolil-imidazol-l-il]-2-metil-propil}-3 -benzil-5,6-dimetil-3 H-pirimidin-4-ona;
3-Benzil-5,6-dimetil-2-[2-metil-l-(2-p-tolil-4,5-diidro-imidazol-1 -il)-propil]-3H-pirimidin-4-ona;
3-Benzil-5,6-dimetil-2- {2-metil-1 -[2-(5-metil-tiofen-2-il)-4,5-diidro-imidazol-1-il]-propil}-3H-pirimidin-4-ona;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(1 -benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidropirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzenossulfonamida;
N-(3-Amino-propil)-N- [ 1 -(3 -benzil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-
hexaidro-quinazolin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida;
N-(3 - Amino-propil)-N- [l-(3-benzil-4-oxo-4,5,6,7-tetraidro-3H-ciclopentapirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida; e
2-(l-Amino-2-metil-propil)-3-benzil-3,5,6,7-tetraidrociclopenta-pirimidin-4-ona.Utilidade, Teste e Administração
Utilidade Geral
Uma vez fabricados, os compostos da invenção encontram usoem uma variedade de aplicações que envolvem a alteração da mitose. Comoserá avaliado por aqueles habilitados na técnica, a mitose podem ser alteradade uma variedade de modos; isto é, pode-se afetar a mitose aumentando-se oudiminuindo-se a atividade de um componente no caminho mitótico. De outromodo estabelecido, a mitose pode ser afetada (por exemplo, rompida)perturbando-se o equilíbrio, pela inibição ou ativação de certos componentes.
Métodos similares podem ser usados para alterar a meiose.
Em uma forma de realização particular, os compostos dainvenção são usados para inibir a formação do fuso mitótico, causando assimuma parada prolongada do ciclo celular na mitose. Por "inibir" neste contextoé intencionado diminuir ou interferir com a formação do fuso mitótico oucausar a disfunção do fuso mitótico. Por "formação do fuso mitótico" aqui éintencionado a organização de microtúbulos nas estruturas bipolares pelascinesinas mitóticas. Por "disfunção do fuso mitótico" aqui é intencionado aparada mitótica e a formação de fuso monopolar.
Os compostos da invenção são úteis para ligarem-se a, e/ouinibir a atividade de, uma cinesina mitótica, KSP. Em uma forma derealização, a KSP é a KSP humana, embora os compostos possam ser usadospara se ligarem às cinesinas KSP de outros organismos ou inibir a suaatividade. Neste contexto, "inibir" significa aumentar ou diminuir a separaçãode polo do fuso, causando a má formação, isto é, a abertura, dos polos do fusomitótico ou de outro modo causando a perturbação morfológica do fusomitótico. Também incluído dentro da definição de KSP para estes propósitossão variantes e/ou fragmentos de KSP. Ver a Patente U. S. 6.437.115, pormeio deste incorporada por referência em sua totalidade. Os compostos dainvenção mostraram ter especificidade para a KSP. Entretanto, a presenteinvenção inclui o uso dos compostos para se ligarem ou modular outrascinesinas mitóticas.
Os compostos da invenção são usados para tratar aproliferação de doenças celulares. Tais estados de doença que podem sertratados pelos compostos, composições e métodos aqui fornecidos incluem,mas não são limitados ao câncer (ainda debatido abaixo), doença autoimune,distúrbios fúngicos, artrite, rejeição de enxerto, doença do intestinoinflamatório, proliferação celular induzida depois de procedimentos médicos,incluindo, mas não limitados à cirurgia, angioplastia e outros. O tratamentoinclui inibir a proliferação celular. É avaliado que em alguns casos as célulaspodem não estar em um estado anormal e não obstante requerer tratamento.Assim, em uma forma de realização, a invenção aqui inclui a aplicação àscélulas ou aos indivíduos afligidos ou sujeitos à aflição iminente comqualquer um destes distúrbios ou estados.
Os compostos, composições e métodos aqui fornecidos sãoparticularmente considerados úteis para o tratamento de câncer incluindotumores sólidos tais como de pele, mama, cérebro, carcinomas cervicais,carcinomas testiculares, etc. Mais particularmente, os canceres que podem sertratados pelos compostos, composições e métodos da invenção incluem, masnão são limitados a: Cardíacos: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma,rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma eteratoma; Pulmonares: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célulapequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma),carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma brônquico, sarcoma, linfoma,hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinais: esôfago(carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma),estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinomadutal, insulinoma, glicagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma),intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma deKarposi, Ieiomioma5 hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestinogrosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma,leiomioma); Trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm(nefroblastoma), linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célulaescamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata(adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinomaembrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célulainterticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado:hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma,angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Osso: sarcomaosteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno,condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célulareticular), mieloma múltiplo, tumor de célula gigante maligna, cordoma,osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno,condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores de célulagigante; Sistema nervoso: cabeça (osteoma, hemangioma, granuloma,xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma,gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma,germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma,schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da medulaespinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinomaendometrial), cerviz (carcinoma cervical, displasia cervical pré tumoral),ovários (carcinoma ovariano (cistadenocarcinoma seroso, cistadeno-carcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de célula tecalgranulosa, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratomamaligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial,adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célulaclara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrióide (rabdomiossarcomaembrional), tubos de falópio (carcinoma); Hematológicos: sangue (leucemiamielóide (aguda e crônica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocíticacrônica, doenças mieloproliferativa, mieloma múltiplo, síndromemielodisplástica), doença de Hodgkin, linfoma que não de Hodgkin (linfomamaligno); Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma decélula escamosa, sarcoma de Karposi, verrugas, nevos displásticos, lipoma,angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; e Glândulas adrenais:neuroblastoma. Assim, o termo "célula cancerosa" como aqui fornecido,inclui uma célula afligida por qualquer uma das condições identificadasacima.
Teste
Para o ensaio da atividade moduladora de KSP, no geral a KSPou um composto de acordo com a invenção são não difusivelmente ligados aum suporte insolúvel tendo áreas que recebem amostra isoladas (por exemplo,uma placa microtituladora, uma série, etc.). O suporte insolúvel pode serfabricado de qualquer composição à qual a amostra possa ser ligada éfacilmente separada do material solúvel e seja de outro modo compatível como método global de triagem. A superfície de tais suportes pode ser sólida ouporosa e de qualquer forma conveniente. Os exemplos de suportes insolúveisadequados incluem placas microtituladoras, séries, membranas e pérolas.Estas são tipicamente fabricadas de vidro, plástico (por exemplo,poliestireno), polissacarídeos, náilon ou nitrocelulose, Teflon, etc. As placasmicrotituladoras e as séries são especialmente convenientes porque um grandenúmero de ensaios podem ser realizados simultaneamente, usandoquantidades pequenas de reagentes e amostras. A maneira particular deligação da amostra não é crucial contanto que ela seja compatível com osreagentes e métodos globais da invenção, mantenha a atividade da amostra enão seja difusível. Os métodos particulares de ligação incluem o uso deanticorpos (que não bloqueiem estericamente o sítio de ligação de ligando oua seqüência de ativação quando a proteína está ligada ao suporte), ligaçãodireta aos suportes "pegajosos" ou iônicos, reticulação química, a síntese daproteína ou agente na superfície, etc. A seguir da ligação da amostra, omaterial não ligado em excesso é removido por lavagem. As áreas querecebem a amostra podem ser depois bloqueadas através da incubação comalbumina sérica bovina (BSA), caseína ou outra proteína ou outra porçãoinócuas.
Os compostos da invenção podem ser usados eles própriospara inibir a atividade de uma cinesina mitótica, particularmente a KSP. Emuma forma de realização, um composto da invenção é combinado com a KSPe a atividade da KSP é ensaiada. A atividade de cinesina (incluindo a KSP) éconhecida na técnica e inclui uma ou mais atividades de cinesina. Asatividades de cinesina incluem a capacidade para afetar a hidrólise de ATP; aligação de microtúbulo; transição gradual e polimerização/despolimerização(efeitos nas dinâmicas de microtúbulo); ligação a outras proteínas do fuso;ligação às proteínas envolvidas no controle do ciclo celular; servir como umsubstrato para outras enzimas, tais como cinases ou proteases; e atividadescelulares de cinesina específicas tais como a separação do polo do fuso.
Métodos de realizar ensaios de motilidade são bem conhecidospor aqueles de habilidade na técnica. (Ver por exemplo, Hall, et al (1996),Biophys. J., 71: 3467 a 3476, Turner et al, 1996, Anal. Biochem. 242 (1): 20a 25; Gittes et al, 1996, Biophys. J. 70 (1): 418 a 429; Shirakawa et al, 1995,J. Exp. Biol. 198: 1809 a 1815; Winkelmann et al, 1995, Biophys. J. 68:2444 a 2453; Winkelmann et al, 1995, Biophys. J. 68: 72S.)
Métodos conhecidos na técnica para determinar a atividade dehidrólise de ATPase também podem ser usados. Adequadamente, os ensaioscom base em solução são utilizados. A Patente U. S. 6.410.254, por meiodeste incorporada por referência em sua totalidade, descreve tais ensaios.Alternativamente, métodos convencionais são usados. Por exemplo, aliberação de Pi da cinesina pode ser quantificada. Em uma forma derealização, os ensaios de atividade de hidrólise da ATPase utiliza PCA 0,3 M(ácido perclórico) e reagente de malaquita verde (8,27 mM de molibdato desódio II, 0,33 mM de oxalato de malaquita verde e 0,8 mM de Triton X-100).Para realizar o ensaio, 10 μΐ da mistura de reação é extinta em 90 μl de PCA0,3 M frio. Padrões de fosfato são usados de modo que os dados possam serconvertidos para mM de fosfato inorgânico liberado. Quando todas as reaçõese padrões tenham sido extintos em PCA, 100 μl de reagente de malaquitaverde é adicionado aos reservatórios relevantes por exemplo, em uma placamicrotituladora. A mistura é desenvolvida durante 10 a 15 minutos e a placa élida em uma absorbância de 650 nm. Se padrões de fosfato foram usados, asleituras de absorbância podem ser convertidas a mM de Pj e plotadas com otempo. Adicionalmente, os ensaios de ATPase conhecidos na técnica incluemo ensaio de luciferase.
A atividade de ATPase de domínios motores de cinesinatambém pode ser usada para monitorar os efeitos de agentes e são bemconhecidos por aqueles habilitados na técnica. Em uma forma de realização osensaios de ATPase de cinesina são realizados na ausência de microtúbulos.Em uma outra forma de realização, os ensaios de ATPase são realizados napresença de microtúbulos. Diferentes tipos de agentes podem ser detectadosnos ensaios acima. Em uma forma de realização, o efeito de um agente éindependente da concentração de microtúbulos e ATP. Em uma outra formade realização, o efeito dos agentes sobre a ATPase de cinesina pode serdiminuído aumentando-se as concentrações de ATP, microtúbulos ou deambos. Já em uma outra forma de realização, o efeito do agente é aumentadoaumentando-se as concentrações de ATP, microtúbulos ou ambos.
Compostos que inibem a atividade bioquímica de KSP in vitropodem ser depois triados in vivo. Os métodos de triagem in vivo incluem osensaios de distribuição de ciclo célula, viabilidade célula ou a presença,morfologia, atividade, distribuição ou número de fusos mitóticos. Os métodospara monitorar a distribuição do ciclo celular de uma população de célula, porexemplo, pela citometria de fluxo, são bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica, como o são os métodos para determinar a viabilidadecelular. Ver por exemplo, a Patente U. S. 6.437.115, por meio desteincorporada por referência em sua totalidade. Os métodos microscópicos paramonitorar a formação e má formação de fuso são bem conhecidos por aquelesde habilitados na técnica (ver, por exemplo, Whitehead e Rattner (1998), J.Cell Sei. 111: 2551 a 2561; Galgio et al, (1996) J. Cell Biol., 135: 399 a 414),cada uma aqui incorporada por referência em sua totalidade.
Os compostos da invenção inibem a KSP de cinesina. Umamedida de inibição é IC50, definida como a concentração do composto no quala atividade de KSP é diminuída em cinqüenta por cento em relação a umcontrole. Os compostos preferidos têm IC50's de menos do que cerca de 1mM, com as formas de realização preferidas tendo IC50's de menos do quecerca de 100 μΜ, com formas de realização mais preferidas tendo IC50iS demenos do que cerca de 10 μΜ, com as formas de realização particularmentepreferidas tendo IC50's de menos do que cerca de 1 μΜ e formas de realizaçãoespecialmente preferidas tendo IC50's de menos do que cerca de 100 nM ecom as formas de realização mais preferidas tendo. IC50's de menos do quecerca de 10 nM. A medição de IC50 é feita usando um ensaio de ATPase talcomo aqui descrito.
Uma outra medida da inibição é Ki. Para os compostos com IC50's menores do que 1 M, a Ki ou Ka são definidas como a constate da taxade dissociação para a interação dos compostos aqui descritos com a KSP. Oscompostos preferidos têm Ki's de menos do que cerca de 100 μΜ, comformas de realização preferidas tendo Ki's de menos do que cerca de 10 μΜ eformas de realização particularmente preferidas tendo Ki's de menos do quecerca de 1 μΜ e formas de realização especialmente preferidas tendo Ki's demenos do que cerca de 100 nM e com as formas de realização mais preferidastendo Kj's de menos do que cerca de 10 nM.
O Ki para um composto é determinado a partir da IC5o combase nas três hipóteses e na equação de Michaelis-Menten. Primeira, apenasuma molécula do composto se liga à enzima e não há cooperatividade.
Segunda, as concentrações da enzima ativa e do composto testado sãoconhecidas (isto é, não há nenhuma quantidade significante de impurezas ouformas inativas nas preparações). Terceira, a taxa enzimática do complexoenzima-inibidor é zero. A os dados de taxa (isto é, a concentração docomposto) são ajustados à equação:
<formula>formula see original document page 92</formula>
onde V é a taxa observada, Vmax é a taxa da enzima livre, I0 é aconcentração de inibidor, E0 é a concentração da enzima, e Kd é a constantede dissociação do complexo enzima-inibidor.
Uma outra medida da inibição é GI50, definida como aconcentração do composto que resulta em uma diminuição na taxa dedesenvolvimento celular em cinqüenta por cento. Os compostos preferidostêm GI50's de menos do que cerca de 1 mM; aqueles tendo uma GI50 de menosdo que cerca de 20 μΜ são mais preferidos; aqueles tendo uma GI50 de menosdo que cerca de 10 μΜ tanto mais; aqueles tendo um GI50 de menos do quecerca de 1 μΜ tanto mais; aqueles tendo um GI50 de menos do que cerca de100 nM tanto mais; e aqueles tendo um GI50 de menos do que cerca de 10 nMainda tanto mais. A medição de GI50 é feita usando um ensaio de proliferaçãocelular tal como aqui descrito. Os compostos desta classe foram descobertosinibir a proliferação celular.
A potência in vitro de inibidores de molécula pequena édeterminada, por exemplo, ensaiando-se células de câncer ovariano humano(SKOV3) quanto a viabilidade a seguir de uma exposição de 72 horas a umasérie de diluição de 9 pontos do composto. A viabilidade celular édeterminada medindo-se a absorbância de formazon, um produto formadopela biorredução de MTS/PMS, um reagente comercialmente disponível.Cada ponto na curva de dose-resposta é calculada como uma porcentagem decélulas de controle não tratado em 72 horas menos a absorção de fundo(morte celular completa).
Os compostos anti-proliferativos que foram aplicados comsucesso na clínica para tratamento de câncer (quimioterapêuticos contra ocâncer) têm GI50's que variam enormemente. Por exemplo, em células A549,a GI50 do paclitaxel é 4 nM, da doxorubicina é 63 nM, da 5-fluorouracila é 1μΜ e da hidroxiuréia é 500 μΜ (dados fornecidos pela National CâncerInstitute, Developmental Therapeutic Program5 http: //dtp.nci.nih.gov/).Portanto, os compostos que inibem a proliferação celular, independente daconcentração que demonstra inibição, têm utilidade clínica potencial.
Para utilizar os compostos da invenção em um método de triarquanto aos compostos que se ligam à cinesina KSP, a KSP é ligada a umsuporte e um composto da invenção é adicionado ao ensaio. Alternativamente,o composto da invenção é ligado ao suporte e a KSP é adicionada. As classesde compostos entre os quais novos agentes de ligação podem ser procuradosincluem anticorpos específicos, agentes de ligação não naturais identificadonas triagens de bibliotecas químicas, análogos peptídicos, etc. De interesseparticular são os ensaios de triagem quanto aos agentes candidatos quetenham uma toxicidade baixa para as células humanas. Uma ampla variedadede ensaios podem ser usados para este propósito, incluindo ensaios de ligaçãode proteína-proteína in vitro rotulada, ensaios de mudança de mobilidadeeletroforética, imunoensaios quanto a ligação de proteína, ensaios funcionais(ensaios de fosforilação, etc.) e outros.
A determinação da ligação do composto da invenção à KSPpode ser feita em vários modos. Em uma forma de realização, o composto érotulado, por exemplo, com uma porção fluorescente ou radioativa e a ligaçãoé determinada diretamente. Por exemplo, isto pode ser feito ligando-se todaou uma porção da KSP a um suporte sólido, adicionando-se um composto deteste rotulado (por exemplo um composto da invenção em que pelo menos umátomo foi substituído por um isótopo detectável), retirando-se por lavagem oreagente em excesso e determinando-se se a quantidade do rótulo é aquelapresente no suporte sólido.
Por "rotulado" aqui é intencionado que o composto seja diretaou indiretamente rotulado com um rótulo que forneça um sinal detectável, porexemplo, radioisótopo, rótulo fluorescente, enzima, anticorpos, partículas taiscomo partículas magnéticas, rótulo quimioluminescente ou moléculas deligação específica, etc. As moléculas de ligação específica incluem pares, taiscomo biotina e estreptavidina, digoxina e antidigoxina, etc. Quanto osmembros de ligação específica, o membro complementar pode sernormalmente rotulado com uma molécula que forneça a detecção, de acordocom procedimentos conhecidos, como esboçado acima. O rótulo podefornecer direta ou indiretamente um sinal detectável.
Em algumas formas de realização, apenas um doscomponentes é rotulado. Por exemplo, as proteínas de cinesina podem serrotuladas nas posições de tirosina usando 125I ou com fluoroforos.Alternativamente, mais do que um componente pode ser rotulado com rótulosdiferentes; usando 125I para as proteínas, por exemplo e um fluoroforo para osagentes antimitóticos.
Os compostos da invenção também podem ser usados comocompetidores para triar quanto aos candidatos a medicamento adicionais."Agente candidato" ou "candidato a medicamento" ou equivalentesgramaticais como aqui usados descrevem qualquer molécula, por exemplo,proteína, oligopeptídeo, molécula orgânica pequena, polissacarídeo,polinucleotídeo, etc., a ser testada quanto a bioatividade. Elas podem sercapazes de alterar direta ou indiretamente o fenótipo da proliferação celularou a expressão de uma seqüência de proliferação celular, incluindo tanto asseqüências de ácido nucléico quanto as seqüências de proteína. Em outroscasos, a alteração da ligação e/ou atividade da proteína de proliferação celularé tríada. As triagens deste tipo podem ser realizadas na presença ou ausênciade microtúbulos. No caso onde a ligação ou atividade da proteína são tríadas,as formas de realização particulares excluem as moléculas já conhecidas porse ligarem àquela proteína particular, por exemplo, estruturas poliméricas taiscomo microtúbulos e fontes de energia tais como ATP. Formas de realizaçãoparticulares de ensaios aqui incluem agentes candidatos que não se ligam àproteína de proliferação celular no seu estado nativo endógeno chamado aquicomo agentes "exógenos". Em uma outra forma de realização, os agentesexógenos ainda excluem anticorpos para a KSP.
Agentes candidatos podem abranger numerosas classesquímicas, embora tipicamente elas sejam moléculas orgânicas,preferivelmente elas são compostos orgânicos pequenos tendo um pesomolecular de mais do que 100 e menos do que cerca de 2.500 Daltons. Osagentes candidatos compreendem grupos funcionais necessários para ainteração estrutural com proteínas, particularmente ligação de hidrogênio eligação lipofílica e tipicamente incluem pelo menos um grupo amina,carbonila, hidroxila, éter ou carboxila, preferivelmente pelo menos dois dosgrupos químicos funcionais. Os agentes candidatos freqüentementecompreendem estruturas carbônicas cíclicas ou heterocíclicas e/ou estruturasaromáticas ou poliaromáticas substituídas com um ou mais dos gruposfuncionais acima. Os agentes candidatos também são encontrados entre asbiomoléculas incluindo peptídeos, sacarídeos, ácidos graxos, esteróides,purinas, pirimidinas, derivados, análogos estruturais ou combinações destas.
Agentes candidatos são obtidos de uma ampla variedade de fontes incluindo bibliotecas de compostos sintéticos ou naturais. Por exemplo,numerosos meios são disponíveis para a síntese aleatória e direcionada deuma ampla variedade de compostos orgânicos e biomoléculas, incluindo aexpressão de oligonucleotídeos randomizados. Alternativamente, asbibliotecas de compostos naturais na forma de extratos bacterianos, fungicos,vegetais e animais são disponíveis ou facilmente produzidas. Adicionalmente,as bibliotecas e compostos naturais ou sinteticamente produzidos sãofacilmente modificados através de meios químicos, físicos e bioquímicosconvencionais. Os agentes farmacológicos conhecidos podem ser submetidosàs modificações químicas direcionadas ou aleatórias, tais como acilação,alquilação, esterificação e/ou amidificação para produzir análogos estruturais.
Os ensaios de triagem competitivos podem ser feitoscombinando-se KSP e um candidato a medicamento em uma primeiraamostra. Uma segunda amostra compreende um composto da presenteinvenção, a KSP e um candidato a medicamento. Isto pode ser realizado napresença ou ausência de microtúbulos. A ligação do candidato a medicamentoé determinada para ambas as amostras e uma mudança ou diferença na ligaçãoentre as duas amostras indica a presença de um candidato a medicamentocapaz de ligar-se à KSP e potencialmente inibindo a sua atividade. Isto é, se aligação do candidato a medicamento é diferente na segunda amostra emrelação à primeira amostra, o candidato a medicamento é capaz de ligar-se à KSP.
Em uma forma de realização particular, a ligação do agentecandidato à KSP é determinada através do uso de ensaios de ligaçãocompetitiva. Nesta forma de realização, o competidor é uma porção deligação conhecida por ligar-se à KSP, tal como um anticorpo, peptídeo,parceiro de ligação, ligando, etc. Sob certas circunstâncias, pode haver ligaçãocompetitiva como entre o agente candidato e a porção de ligação, com aporção de ligação deslocando o agente candidato.
Em uma forma de realização, o agente candidato é rotulado. Oagente candidato ou o competidor ou ambos são adicionados primeiro à KSPpor um tempo suficiente para permitir a ligação, se presente. As incubaçõespodem ser realizadas em qualquer temperatura que facilite a atividade ótima,tipicamente entre 4 e 40°C.
Os períodos de incubação são selecionados quanto a atividadeótima, mas também podem ser otimizados para facilitar a triagem rápida dealto rendimento. Tipicamente entre 0,1 e 1 hora será suficiente. O reagente emexcesso é no geral removido ou lavado para fora. O segundo componente édepois adicionado e a presença ou ausência do componente rotulado éseguida, para indicar a ligação.
Em uma outra forma de realização, o competidor é adicionadoprimeiro, seguido pelo agente candidato. O deslocamento do competidor éuma indicação de que o agente candidato está ligado à KSP e assim é capazde ligar-se e potencialmente inibir, a atividade da KSP. Nesta forma derealização, cada componente pode ser rotulado. Assim, por exemplo, se ocompetidor é rotulado, a presença de rótulo na solução de lavagem indica odeslocamento pelo agente. Alternativamente, se o agente candidato é rotulado,a presença do rótulo no suporte indica o deslocamento.
Em uma forma de realização alternativa, o agente candidato éadicionado primeiro, com incubação e lavagem, seguido pelo competidor. Aausência de ligação pelo competidor pode indicar que o agente candidato estáligado à KSP com uma afinidade mais alta. Assim, se o agente candidato érotulado, a presença do rótulo no suporte, ligado com uma falta de ligação decompetidor, pode indicar que o agente candidato é capaz de ligação à KSP.
A inibição é testada triando-se quanto aos agentes candidatoscapazes de inibir a atividade da KSP que compreende as etapas de combinarum agente candidato com KSP, como acima e determinar uma alteração naatividade biológica da KSP. Assim, nesta forma de realização, o agentecandidato deve tanto ligar-se à KSP (embora isto possa não ser necessário)quanto alterar a sua atividade biológica ou bioquímica como aqui definido. Osmétodos incluem tanto os métodos de triagem in vitro quanto os de triagem invivo de células quanto às alterações na distribuição do ciclo celular,viabilidade celular ou quanto a presença, morfologia, atividade, distribuiçãoou quantidade de fusos mitóticos, como são no geral esboçados acima.
Alternativamente, a triagem diferencial pode ser usada paraidentificar candidatos a medicamento que se ligam à KSP nativa, mas nãopodem ligar-se à KSP modificada.
Controles positivos e controles negativos podem ser usadosnos ensaios. Adequadamente todas as amostras de controle e teste sãorealizadas pelo menos em triplicata para se obter resultados estatisticamentesignificantes.
A incubação de todas as amostras é por um tempo suficientepara a ligação do agente à proteína. A seguir da incubação, todas as amostrassão lavadas livres de material não especificamente ligados e a quantidade deagente ligado, no geral rotulado determinada. Por exemplo, onde umradiorrótulo é utilizado, as amostras podem ser contadas em um contador decintilação para determinar a quantidade de composto ligado.
Uma variedade de outros reagentes pode ser incluída nosensaios de triagem. Estes incluem reagentes como sais, proteínas neutras, porexemplo, albumina, detergentes, etc que podem ser usados para facilitar aligação de proteína-proteína ótima e/ou reduzir as interações não específicasou de fundo. Também os reagentes que de outro modo melhoram a eficiênciado ensaio, tais como inibidores de protease, inibidores de nuclease, agentesanti-microbianos, etc., podem ser usados. A mistura de componentes pode seradicionada em qualquer ordem que forneça a ligação requerida.
Administração
Consequentemente, os compostos da invenção sãoadministrados às células. Por "administrados" aqui é intencionado aadministração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção a um célula em cultura de célula ou em um paciente. Por "doseterapeuticamente eficaz" aqui é intencionado uma dose que produz os efeitospara os quais ela é administrado. A dose exata dependerá do propósito dotratamento e será averiguável por uma pessoa habilitada na técnica usando astécnicas conhecidas. Como é conhecido na técnica, ajustes para a liberaçãosistêmica versus localizada, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta,tempo de administração, interação medicamentosa e a gravidade da condiçãopodem ser necessários e será averiguável com experimentação de rotina poraqueles habilitados na técnica. Por "células" aqui é intencionado qualquercélula em que a mitose ou a meiose podem ser alteradas.
Um "paciente" para os propósitos da presente invenção incluitanto seres humanos quanto outros animais, particularmente mamíferos eoutros organismos. Assim os métodos são aplicáveis tanto para a terapiahumana quanto aplicações veterinárias. Na forma de realização preferida opaciente é um mamífero e na forma de realização muitíssimo preferida opaciente é um ser humano.
Os compostos da invenção tendo a atividade farmacológicapodem ser administrados, preferivelmente como uma composiçãofarmaceuticamente aceitável que compreenda um excipiente farmacêutico, aum paciente, como aqui descrito. Dependendo da maneira de introdução, oscompostos podem ser formulados em um variedade de modos como debatidoabaixo. A concentração de composto terapeuticamente ativo na formulaçãopode variar de cerca de 0,1 a 100% em peso.
Os agentes podem ser administrados sozinhos ou emcombinação com outros tratamentos, isto é, radiação ou outros agentesquimioterapêuticos tais como a classe dos taxanos de agentes que parecematuar na formação de microtúbulo ou a classe da camptotecina de inibidoresda topoisomerase I. Quando usados, outros agentes quimioterapêuticos podemser administrados antes, concorrentemente ou depois da administração de umcomposto da presente invenção. Em um aspecto da invenção, um composto dapresente invenção é co-administrado com um ou mais outros agentesquimioterapêuticos. Por "co-administrar" é intencionado que os presentescompostos sejam administrados a um paciente tal que os presentes compostosassim como o composto co-administrado possam ser encontrados na correntesangüínea do paciente ao mesmo tempo, independente de quando oscompostos são realmente administrados, incluindo simultaneamente.
A administração dos compostos e composições da presenteinvenção pode ser feita em um variedade de modos, incluindo, mas nãolimitados a oral, subcutânea, intravenosa, intranasal, transdérmica,intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal ouintraocularmente. Em alguns exemplos, por exemplo, no tratamento deferimentos e inflamação, o composto ou composição podem ser diretamenteaplicados como uma solução ou pulverização.
As formas de dosagem farmacêutica incluem um composto daFórmula I ou um sal, solvato ou solvato de um sal deste farmaceuticamenteaceitável e um ou mais excipientes farmacêuticos. Como é conhecido natécnica, excipientes farmacêuticos são ingredientes secundários quefuncionam para permitir ou realçar a liberação de um medicamento ouremédio em uma variedade de formas de dosagem (por exemplo: formas oraistais como tabletes, cápsulas e líquidos; formas tópicas tais como as formasdérmicas, oftálmicas e óticas; supositórios; injetáveis; formas respiratórias eoutros). Os excipientes farmacêuticos incluem ingredientes inertes ouinativos, sinergísticos ou químicos que substantivamente contribuem para osefeitos medicinais dos ingredientes ativos. Por exemplo, os excipientesfarmacêuticos podem funcionar para melhorar as características de fluxo,uniformidade de produto, estabilidade, gosto ou aspecto, para facilitar omanuseio e a administração da dose, por conveniência de uso ou paracontrolar a biodisponibilidade. Embora os excipientes farmacêuticos sejamcomumente descritos como sendo inerte ou inativo, é avaliado na técnica queexiste uma relação entre as propriedades dos excipientes farmacêuticos e asformas de dosagem que as contenham.
Excipientes farmacêuticos adequados para o uso comocarregadores ou diluentes são bem conhecidos na técnica e podem ser usadosem um variedade de formulações. Ver, por exemplo, Remington'sPharmaceutical Sciences, 18a Edição, A. R. Gennaro, Editor, Mack PublishingCompany (1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20aEdição, A. R. Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins (2000);Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Edição, A. H. Kibbe, Editor,American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press (2000); eHandbook of Pharmaceutical Additives, compilado por Michael e Irene Ash,Gower (1995), cada um dos quais é aqui incorporado por referência paratodos os propósitos.
As formas de dosagem sólidas orais tais como tabletestipicamente compreenderão um ou mais excipientes farmacêuticos, que porexemplo podem ajudar a comunicar características de processamento ecompressão satisfatórias ou fornecer características físicas desejáveisadicionais ao tablete. Tais excipientes farmacêuticos podem ser selecionadosde diluentes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, desintegrantes, cores,aromas, agentes adoçantes, polímeros, ceras ou outros materiais que retardema solubilidade.
As composições para a administração intravenosa no geralcompreenderão fluidos intravenosos, isto é, soluções estéreis de produtosquímicos simples tais como açúcares, aminoácidos ou eletrólitos, que podemser facilmente transportados pelo sistema circulatório e assimilados. Taisfluidos são preparados com água para injeção USP.
Os fluidos comumente usados para o uso intravenoso (IV) sãodivulgados em Remington, the Science and Practice of Pharmacy [ citaçãocompleta anteriormente fornecida] e incluem:
álcool (por exemplo, em dextrose e água ("D/W") [porexemplo, 5 % de dextrose] ou dextrose e água [por exemplo, 5 % de dextrose]em solução salina normal ("NSS"); por exemplo 5 % de álcool);
aminoácido sintético tal como Aminosyn, FreAmina5 Travasol,por exemplo, 3,5 ou 7; 8,5; 3,5, 5,5 ou 8,5 %, respectivamente;cloreto de amônio por exemplo, 2,14%;dextrano 40, em NSS por exemplo, 10 % ou em D5/W porexemplo, 10 %;
dextrano 70, em NSS por exemplo, 6 % ou em D5/W porexemplo, 6 %;
dextrose (glicose, D5/W) por exemplo, 2,5 a 50 %;dextrose e cloreto de sódio por exemplo, 5 a 20 % de dextrosee 0,22 a 0,9 % de NaCl;
Ringer's lactado (Hartmann's) por exemplo, NaCl 0,6 %, KCl0,03 %, CaCl2 0,02 %; Iactato 0,3 %;
manitol por exemplo, 5 %, opcionalmente em combinaçãocom dextrose por exemplo, 10 % ou NaCl por exemplo, 15 ou 20 %;
soluções de eletrólito múltiplo com combinações variáveis deeletrólitos, dextrose, frutose, Ringer's açúcar invertido por exemplo, NaCl0,86 %, KCl 0,03 %, CaCl2 0,033 %;
bicarbonato de sódio por exemplo, 5 %;cloreto de sódio por exemplo, 0,45, 0,9, 3 ou 5 %;Iactato de sódio por exemplo, 1/6 M; eágua estéril para injeção
O pH de tais fluidos podem variar e tipicamente será de 3,5 a 8tal como conhecido na técnica.
Os seguintes exemplos servem para descrever maiscompletamente a maneira de usar a invenção descrita acima, assim como paraapresentar os melhores modos considerados para realizar os vários aspectosda invenção. É entendido que estes exemplos de nenhum modo servem paralimitar o verdadeiro escopo desta invenção, mas ao invés são apresentadoscom propósitos ilustrativos. Todas as publicações, incluindo mas não limitadoàs patentes e pedidos de patente, citados neste relatório descritivo são aquiincorporados por referência como se cada publicação individual fosseespecífica e individualmente indicada para ser incorporada por referência aquicomo se completamente apresentado.
EXEMPLOS
Todos os solventes anidros foram adquiridos da AldrichChemistry Company em recipientes SureSeal®.
Exemplo 1
Método A
<formula>formula see original document page 103</formula><formula>formula see original document page 104</formula>
A acetoacetamida 2 (12,0 g, 0,119 mol) e xilenos (200 ml)foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 500 ml de 3 bocasequipado com um condensador de refluxo de gelo seco. A mistura resultantefoi aquecida a 115° C e purgada continuamente com amônia gasosa durante 3horas e depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido brancoremanescente foi determinado a partir da análise de 1H RMN ser o produtodesejado puro 3 (1,491 g, 14,9 mmoles). Ao resíduo sólido remanescenteobtido da filtração foram adicionados 200 ml de água destilada. A soliiçãoaquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml) e clorofórmio quente (3χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato desódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto desejadoadicional 3 (3,628 g, 36,2 mmoles). O rendimento global para a reação foi de47,4 %.
Etóxido de sódio foi recém gerado pela adição de metal sódio(1,0 g) a etanol anidro (50 ml) cuidadosamente na temperatura ambiente. Auma mistura de β-aminocrotonamida 3 (1,389 g, 13,87 mmoles) e o éster 4(3,744 g, 15,26 mmoles) em um frasco de 250 ml foi adicionada a solução deetóxido de sódio em etanol anidro (50 ml) na temperatura ambiente. Asolução resultante foi aquecida a 80°C e agitada sob uma atmosfera denitrogênio durante 2 horas. Depois a mistura foi esfriada até a temperaturaambiente e concentrada a vácuo. O resíduo remanescente foi combinado com50 ml de água destilada e neutralizado com solução aquosa 1 M de HCl. Elefoi depois extraído com acetato de etila (3 χ 40 ml) e clorofórmio quente (3 χ40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódioe concentradas sob pressão reduzida e o resíduo amarelo foi purificado porintermédio da cromatografia cintilante em coluna usando uma mistura deacetato de etila e hexano como eluente. O produto desejado 5 (1,261 g, 32,3%) foi caracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z 282,2).
A uma solução de pirimidinona 5 (506 mg, 1,80 mmol) emdioxano (30 ml) foi adicionado hidreto de lítio (17 mg, 2,16 mmoles) natemperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada durante 15 minutosna temperatura ambiente, seguido pela adição de tosilato de benzila (519 mg,1,98 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 65° C durante20 horas. O dioxano foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com acetatode etila (50 ml) e água destilada (50 ml). A camada orgânica foi separada e afase aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (3 χ 25 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas emsulfato de sódio. Depois da evaporação dos solventes, o sólido residualamorfo foi purificado por intermédio da cromatografia cintilante em colunausando uma mistura de acetato de etila e hexano como eluente. O produtodesejado puro 6 (388 mg, 58,1 %) foi isolado como um sólido branco, que foicompletamente caracterizado usando a 1H RMN e LC/ MS (LRMS(MH)m/z372,2).
A uma solução de pirimidinona 6 (388 mg 1,04 mmol) emdiclorometano (15 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (15 ml) a O0 C. Asolução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora edepois concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (25ml) e neutralizado com bicarbonato de sódio saturado aquoso (25 ml). Acamada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila(3 χ 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato desódio e concentradas para fornecer o produto desejado 7 (245 mg, 88,0 %)como um óleo, que foi caracterizado pela análise de LC/ MS (LRMS (MH)m/z 272,2) e usado na etapa seguinte sem outra purificação.
A uma solução de pirimidinona 7 (245 mg, 0,903 mmol) emdiclorometano (20 ml) na temperatura ambiente foram adicionados aldeído 8(188 mg, 1,084 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (230 mg, 1,084 mmol),sucessivamente. A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio durante 3horas, seguido pela adição de água (40 ml). A camada orgânica foi separada ea fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 40 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato desódio.
Depois da evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado porintermédio da cromatografia cintilante em coluna usando uma mistura deacetato de etila e hexano como eluente fornecendo o produto desejado 9 (250mg, 64,5 %) como um sólido branco, que foi completamente caracterizadousando a 1H RMN e LC/ MS (LRMS(MH) m/z 429,6).
A uma solução de pirimidinona 9 (250 mg, 0,583 mmol) ediisopropiletilamina (90 mg, 0,700 mmol) em diclorometano (20 ml) a 0o Cfoi adicionado cloreto de p-toluoíla (108 mg, 0,700 mmol). A soluçãoresultante foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente durante 4 horase extinta com bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 ml). A camadaorgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 25ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadasem sulfato de sódio. Depois da evaporação dos solventes, o resíduo foipurificado por intermédio da cromatografia cintilante em coluna usando umamistura de acetato de etila e hexano como eluente, o produto puro 10 (191mg, 60,0 %) foi isolado como um sólido amorfo, que foi caracterizado usandoa 1H RMN e LC/ MS (LRMS(MH)m/z 547,7).
A uma solução de pirimidinona 10 (67 mg, 0,12 mmol) emdiclorometano (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml) natemperatura ambiente. A solução resultante foi agitada na temperaturaambiente durante uma hora e depois concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi secado sob alto vácuo e dissolvido em acetato de etila (25 ml), elafoi neutralizado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (25 ml)e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 25 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Depois daevaporação dos solventes, o resíduo foi purificado por intermédio dacromatografia cintilante em coluna (NH4OH/MeOH/DCM 0,1: 1: 10 comoeluente). O produto desejado 1 (52 mg, 90,0 %) foi isolado como um sólidovítreo, que foi completamente caracterizado com as análises de 1H RMN eLC/ MS (LRMS (MH) m/z 447,3).
Método B
<formula>formula see original document page 107</formula>
A um frasco de fundo redondo de 500 ml de 3 bocas equipadocom um condensador de refluxo de gelo seco foram adicionados β-cetoamida11 (13,0 g, 68,0 mmoles) e xilenos (200 ml). A mistura foi aquecida a 115° C,purgada continuamente com amônia gasosa durante 5 horas e depois ela foiesfriada até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrado e oresíduo branco amarelado remanescente foi secado sob alto vácuo durante 12horas. A 1H RMN indicou que o resíduo conteve 88 % do produto desejado12 (11,4 g). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação.
Etóxido de sódio foi recém gerado pela adição de metal sódio(1,0 g) a etanol anidro (50 ml) cuidadosamente na temperatura ambiente. Aesta mistura de β-aminoamida 12 (813 mg, 4,27 mmoles) e éster 4 (1,258 g,5,12 mmoles) em um frasco de 250 ml foi adicionada a solução de etóxido desódio em etanol anidro (50 ml) na temperatura ambiente. A solução resultantefoi aquecida a 80° C e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3horas. Depois a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentradaa vácuo. O resíduo foi combinado com água destilada (50 ml) e neutralizadocom solução aquosa 1 M de HCl e ele foi depois extraído com acetato de etila(3 χ 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato desódio e concentradas sob pressão reduzida e o resíduo amarelo foi purificadopor intermédio da cromatografia cintilante em coluna usando uma mistura deacetato de etila e hexano como eluente. O produto desejado 6 (10 mg, 1,0 %)foi isolado, que foi caracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z372,2) e descobriu-se ser idêntico ao produto obtido a partir do Método A.
Exemplo 2
Preparação de N-Boc-Val-Amidina
<formula>formula see original document page 108</formula>A uma solução a 0o C de N-Boc-DL-Val-OH (Composto 13,11,0 g, 50,0 mmoles) e N-metil morfolina (7,5 ml, 70,0 mmoles) emtetraidrofiirano anidro (300 ml) foi adicionado cloroformiato de iso-butilaanidro (8,5 ml, 66,0 mmoles). A mistura resultante foi agitada na temperaturaambiente durante 4 horas. O frasco foi depois equipado com um condensadorde refluxo de gelo seco e purgado continuamente com amônia gasosa durante2 horas. A mistura de reação resultante foi depois agitada na temperaturaambiente durante a noite. Depois a maior parte do solvente foi evaporada, oresíduo foi diluído com bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraído comacetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfatode sódio e evaporadas. O resíduo (10,8 g) foi confirmado ser a amida desejada14 como julgado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z 216,28). Aamida 14 não foi purificada para a transformação subsequente.
A uma solução na temperatura ambiente da amida 14 (1,2 g,5,0 mmoles) em dioxano (20 ml) foram adicionados piridina (1,0 ml, 12,5mmoles) e anidrido trifluoroacético (1,41 ml, 10,0 mmoles), sucessivamente.
A solução resultante foi agitada durante 4 horas até que nenhum material departida fosse presente. A reação foi extinta com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas avácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica,Hexano/acetato de etila) fornecendo o composto 15 (1,0 g), que foicaracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z 198,26).
A uma solução na temperatura ambiente da nitrila 15 (14,0 g,71,0 mmoles) e N-acetilcisteína (230 mg, 1,4 mmol) em etileno glicol (200ml) foi adicionado acetato de amônio sólido (17,8 g, 231,0 mmoles). Asolução resultante foi aquecida a 100° C durante 48 horas. A maior parte doetileno glicol foi destilada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido embicarbonato de sódio saturado aquoso (100 ml) e extraído com uma mistura deéter dietílico e hexano (3 χ 50 ml). A fase aquosa foi depois saturada comcloreto de sódio e extraída com tetraidroflirano (4 χ 100 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas avácuo, produzindo o resíduo 16 (4,5 g) que foi determinado ser puro obastante para o uso em transformações subsequentes (1H RMN e LC/ MS(LRMS (MH) m/z 217,20)).
A nitrila 15 (1,0 g, 5,0 mmoles) foi carregada em um frasco de100 ml. Uma solução de metóxido de sódio em metanol (20,0 ml, 10,0mmoles, 0,5 M) foi depois adicionada ao frasco. À mistura de reaçãoresultante foi adicionada cloridreto de hidroxilamina (690 mg, 10,0 mmoles).
A mistura de reação foi depois aquecida a 50° C durante a noite. O solventefoi depois evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em solução saturadade cloreto de sódio e extraído com tetraidroflirano (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas avácuo. O composto 17 (960 mg) foi determinado ser puro o bastante para astransformações subsequentes sem outra purificação (LC/ MS (LRMS (MH)m/z 232,29)).
A uma solução na temperatura ambiente do intermediário 17(462 mg, 2,0 mmoles) em ácido acético (5,0 ml) foram adicionados anidridoacético (300 μΐ, 3,0 mmoles) e Pd/C (10 % em peso, 65 mg). A mistura dereação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 24 horas e depoisfiltrada através de Celite. O tampão de Celite foi lavado com metanoladicional. Depois da evaporação dos solventes, o resíduo foi dissolvido emsolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e extraído com umamistura de éter dietílico/hexano (3x10 ml). A fase aquosa foi depois saturadacom cloreto de sódio e extraída com tetraidrofurano (4 χ 50 ml). As camadasde tetraidrofurano combinadas foram secadas em sulfato de sódio econcentradas a vácuo. A amidina 16 (315 mg) foi determinada ser pura obastante para a transformação seguinte (1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH)m/z 217,20)).
Exemplo 3 Preparação de Núcleos de Pirimidinona a partir de N-Boc-Val-Amidina (4)
<formula>formula see original document page 111</formula>
Acetato de etila (1,11 ml, 11,34 mmoles) foi combinado commetóxido de sódio (416 mg, 7,70 mmoles) e a suspensão resultante foi agitadadurante 5 minutos e esfriada a IO0 C. Formiato de metila (250 μΐ, 4,05mmoles) foi depois adicionado às gotas. A pasta amarela resultante foideixada agitar na temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosferade nitrogênio. O aldeído resultante 18 foi usado diretamente sem outrapurificação na etapa seguinte.
A uma solução de aldeído 18 (523 mg, 4,05 mmoles) eamidina não purificada 16 (872 mg, 4,05 mmoles) foi adicionada uma soluçãode metóxido de sódio em metanol (20 ml, 10,00 mmoles, 0,5 Μ). A soluçãoresultante foi aquecida a 60° C durante 30 minutos. A maior parte do metanolfoi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (20 ml) eágua destilada (20 ml).
As camadas foram separadas e a fase aquosa foiextraída com acetato de etila (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas avácuo para fornecer um sólido amorfo marrom. A purificação pelacromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila e hexano) produziu apirimidinona desejada 19 como um sólido branco espumoso (477 mg), que foicaracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 267,32).
A uma solução do β-cetoéster 20 (238 mg, 1,65 mmol) eamidina bruta 16 (355 mg, 1,65 mmol) em metanol foi adicionada umasolução de metóxido de sódio em metanol (10 ml, 5,00 mmoles, 0,5 Μ). Asolução resultante foi aquecida a 60° C durante 30 minutos. A maior parte dometanol foi removida a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (20ml) e água destilada (20 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foiextraída com acetato de etila (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadasforam depois lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio econcentradas para fornecer um sólido amorfo marrom. A purificação pelacromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila e hexano) produziu apirimidinona desejada 21 como um sólido branco espumoso (98 mg), que foicaracterizada pela 1H- RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 295,38).
A uma solução na temperatura ambiente de amidina 16 (3,17g, 14,7 mmoles) e diisopropiletilamina (2,56 ml, 14,7 mmoles) em etanolanidro (75 ml) foi adicionado o éster 22 (2,98 g, 14,7 mmoles). A misturaresultante foi aquecida a 70° C durante 16 horas. A maior parte do etanol foiremovido a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 ml) e água(50 ml).
As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetatode etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secadas em sulfato de sódio. Depois da evaporação dos solventes avácuo, o sólido amarelo amorfo residual foi purificado pela cromatografiacintilante (gel de sílica, acetato de etila e hexano) para produzir apirimidinona desejada 23 (936 mg) como um sólido branco, que foicaracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 353,41).
Uma solução de cianoacetato de metila 24 (1,673 g, 16,88mmoles) e ortoacetato de trietila (3,424 ml, 18,57 mmoles) em anidridoacético (30 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A solução resultantefoi esfriada até a temperatura ambiente e a maior parte do anidrido acético foiremovida a vácuo. O resíduo foi deixado repousar durante três dias emconseqüência do que cristais se formaram. O cristalino 25 foi isolado porfiltração e usado diretamente na transformação seguinte.
A uma solução do éster 25 (51 mg, 0,28 mmol) e a amidina 16(20 mg, 0,90 mmol) em metanol foi adicionada uma solução de metóxido desódio em metanol (3 ml, 1,5 mmol, 0,5 Μ). A solução resultante foi agitada a60° C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. A maior parte dometanol foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetatode etila (50 ml) e água (50 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosafoi extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio.
Depois da evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado pelacromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila e hexano) para fornecera pirimidinona desejada 26 (27 mg), que foi caracterizada usando 1H RMN eLC/ MS (LRMS (MH) m/z: 306,36).
A uma solução na temperatura ambiente de malonato de dietila(27, 1,6 ml, 10,0 mmoles) e amidina não purificada 16 (2,5 g, 15 mmoles) emmetanol foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (35,0ml, 17,5 mmoles, 0,5 M em metanol). A solução resultante foi aquecida a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi depois deixada esfriar até atemperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultantefoi dissolvido em água destilada (15 ml) e saturado com cloreto de sódio. Asolução aquosa foi extraída com tetraidrofurano (3 χ 100 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Depois daconcentração a vácuo, o resíduo 28 foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação. O composto 28 foi caracterizado pela LC/ MS (LRMS (MH) m/z:283,32).
A uma solução de 28 não purificado (2,0 g) emdimetilformamida (100 ml), a 0o C foram adicionados bicarbonato de sódio(4,0 g) e sulfato de dimetila (0,8 ml). A solução resultante foi agitada a O0 Cdurante 4 horas até que a análise de LC/ MS indicou que 29 monometilado foio produto principal. A reação foi depois extinta com água (100 ml) e extraídacom diclorometano (3 χ 60 ml) e acetato de etila (3 χ 60 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Depois daconcentração a vácuo, o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante(gel de sílica, diclorometano/metanol) fornecendo a pirimidinona desejada 29(855 mg), que foi caracterizada pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z:297,35).
A uma solução na temperatura ambiente de cianoacetato demetila (24, 0,8 ml, 8,0 mmoles) e amidina não purificada 16 (2,0 g, 12mmoles) em metanol foi adicionada uma solução de metóxido de sódio emmetanol (30,0 ml, 15,0 mmoles, 0,5 M em metanol). A solução resultante foiaquecida a 60° C durante 4 horas. Depois a reação foi deixada esfriar até atemperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foidissolvido em água destilada (15 ml) e saturado com cloreto de sódio. Asolução aquosa foi extraída com tetraidrofurano (3 χ 100 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Depois daevaporação dos solventes, o composto 30 (1,4 g) foi usado na etapa seguintesem outra purificação. O composto 30 foi caracterizado usando a LC/ MS(LRMS (MH) m/z: 282,34).
A uma solução a 0°C de amina não purificada 30 (400 mg,1,42 mmol) em tetraidrofurano (60 ml) foram sucessivamente adicionadosdiisopropiletilamina (1,0 ml) e cloreto de acetila (0,24 ml, 2,82 rranoles). Asolução resultante foi agitada a 0°C durante 6 horas. A reação foi depoisextinta com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída comdiclorometano (3 χ 60 ml) e acetato de etila (3 χ 60 ml). As camadasorgânicas combinadas foram depois secadas em sulfato de sódio. Depois daevaporação dos solventes, o resíduo foi purificado pela cromatografiacintilante (gel de sílica, diclorometano/metanol) para fornecer a pirimidinonadesejada 31 (265 mg), que foi caracterizada pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS(MH) m/z: 324,38).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução na temperatura ambiente da pirimidinona 32(4,66 g, 16,6 mmoles) em tetracloreto de carbono (75 ml) foi adicionada a N-20 bromossuccinimida (2,95 g, 16,6 mmoles). A mistura resultante foi aquecida a85° C durante 1 hora. A mistura de reação foi depois extinta com água (50ml) e extraída com diclorometano (3 χ 25 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio.Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pelacromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila e hexano) fornecendo obrometo 33 como um sólido branco (3,24 g), que foi caracterizado pela 1HRMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 360,25).
Exemplo 5
Procedimento Geral para Preparar a pirimidinona desejada
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução na temperatura ambiente de pirimidinona 21(670 mg, 2,27 mmoles) em dioxano (30 ml) foi adicionado hidreto de lítio (23mg, 2,27 mmoles). A suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos.
Tosilato de benzila (774 mg, 2,95 mmol) foi depois adicionado e a mistura dereação foi aquecida a 60° C durante 16 horas sob nitrogênio. A maior parte dodioxano foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetatode etila (50 ml) e água destilada (50 ml). As camadas foram separadas e a faseaquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 25 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio.
Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pelacromatografia cintilante (gel de sílica, éter dietílico e diclorometano) paraproduzir o produto desejado 34 (686 mg) como um sólido branco, que foicaracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 385,50).
A uma solução a 0o C de pirimidinona 34 (99 mg 0,26 mmol)em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml). Asolução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. a maiorparte dos solventes foi depois removida a vácuo; o resíduo foi depois secadosob alto vácuo durante 1 hora. O material resultante foi depois diluído comacetato de etila (50 ml) e lavado com solução saturada de bicarbonato desódio (25 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 25 ml) e ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Depois daevaporação dos solventes, a amina 35 (65 mg) foi usada na etapa seguinte semoutra purificação. O composto 35 foi caracterizado pela 1H RMN e LC/ MS(LRMS (MH) m/z: 285,38).
A uma solução na temperatura ambiente da amina 35 (744 mg,2,61 mmoles) em diclorometano (25 ml) foram sucessivamente adicionadostriacetoxiboroidreto de sódio (718 mg, 3,39 mmoles) e o aldeído 36 (587 mg,3,39 mmoles). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sobnitrogênio durante 3 horas até que quase nenhum material de partida estivessepresente. A reação foi depois extinta com bicarbonato de sódio saturadoaquoso e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 60 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio econcentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografiacintilante (gel de sílica, diclorometano/metanol) para fornecer o produtodesejado 37 (1,038 g), que foi caracterizado pela LC/ MS (LRMS (MH) m/z:442,59).
A uma solução a 0o C da pirimidinona 37 (1,038 g, 2,35mmoles) em diclorometano (25 ml) foram adicionados diisopropiletilamina(1,0 ml) e cloreto de p-toluoíla (434 mg, 2,81 mmoles), sucessivamente. Asolução resultante foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durantea noite. A reação foi depois extinta com bicarbonato de sódio saturado aquosoe a fase aquosa resultante foi extraída com diclorometano (4 χ 50 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Depois daevaporação do solvente, o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilanteem coluna (gel de sílica, diclorometano e metanol) fornecendo o produto 38(943 mg), que foi caracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z:560,73).
A uma solução a 0o C de pirimidinona 38 (72 mg, 0,13 mmol)em diclorometano (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml). Asolução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas edepois concentrada a vácuo. O resíduo foi depois secado sob alto vácuodurante 1 hora e dissolvido em acetato de etila (25 ml). A mistura foi lavadacom bicarbonato de sódio saturado aquoso e a fase aquosa foi extraída comacetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadasem sulfato de sódio e concentradas a vácuo; o resíduo foi purificado pelacromatografia cintilante em coluna (gel de sílica, metanol/ diclorometano)para fornecer o produto desejado 39 (57 mg), que foi completamentecaracterizado pela 1H RMN e análise de LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 460,61).
Usando os procedimentos apresentados acima, os seguintescompostos foram preparados:
<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>Exemplo 6
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução na temperatura ambiente de pirimidinona 40(238 mg, 0,385 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionada amônia aquosaconcentrada (5 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambientedurante 24 horas. O etanol foi depois removido a vácuo e a camada aquosaremanescente foi extraída com acetato de etila (3 χ 10 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato desódio. Depois da evaporação dos solventes, o sólido amorfo resultante foipurificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexano) para fornecer 41 (135 mg) como um sólido branco, que foicaracterizado pela 1H RMN e análise de LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 589,73).
A uma solução na temperatura ambiente de pirimidinona 41(76 mg, 0,128 mmol) em piridina (5 ml) foi adicionado cloreto de tionila (200μΐ, 1,03 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambientedurante 16 horas. O solvente foi depois removido a vácuo e o resíduopurificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexano) para fornecer a nitrila 42 (46 mg) como um sólido branco, que foicaracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 571,71).
A uma solução a 0°C de pirimidinona 42 (46 mg, 0,08 mmol)em diclorometano (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml). Asolução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas edepois concentrada a vácuo. O resíduo foi secado sob alto vácuo durante 1hora e depois dissolvido em acetato de etila (25 ml). A solução resultante foilavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso e a fase aquosa foi extraídacom acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação pelacromatografia cintilante em coluna (gel de sílica, metanol/ diclorometano)forneceu o produto desejado 43 (27 mg), que foi caracterizado pela 1H RMN eanálise de LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 471,59).
Usando os procedimentos apresentado acima, os seguintescompostos foram preparados:
<table>table see original document page 123</column></row><table>Exemplo 7
<formula>formula see original document page 124</formula>
A pirimidinona 44 (375 mg, 0,599 mmol), 2-(dicicloexilfosfino) bifenila (4,0 mg, 0,012 mmol), acetato de paládio (1,3 mg,0,006 mmol), ácido fenilborônico (110 mg, 0,899 mmol) e fluoreto depotássio (104 mg, 1,798 mmol) foram colocados em um tubo de Schlenkreselável. O tubo foi evacuado e retro enchido com nitrogênio 3 vezes.
Tolueno (3 ml) foi depois adicionado por seringa e a mistura resultante foiaquecida a 80° C durante 72 h. A mistura de reação foi depois diluída cométer dietílico (15 ml) e lavada com solução aquosa de hidróxido de potássio(20 ml, 1 M). As camadas aquosas foram extraídas com éter dietílico (2x15ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio econcentradas a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante em coluna(gel de sílica, acetato de etila/hexano) produziu o produto desejado 45 (160mg), que foi completamente caracterizado pela 1H RMN e análise de LC/ MS(LRMS (MH) m/z: 622,80).
A uma solução de pirimidinona 44 (750 mg, 1,20 mmol) emetanol anidro (5 ml) em um tubo de vidro de parede espessa foi adicionado ol,3-bis(difenilfosfino) propano (124 mg, 0,30 mmol), trietilamina (1,673 ml,12,0 mmoles) e acetato de paládio (51 mg, 0,23 mmol). O tubo foi evacuado eretro-enchido com monóxido de carbono três vezes e depois pressurizado commonóxido de carbono (30 psi (207 kPa)). A mistura foi aquecida a 70° Cdurante 48 horas. O etanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com acetatode etila (20 ml) e água (20 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosafoi extraída com acetato de etila (3 χ 10 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo. Apurificação pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexano) forneceu 46 (357 mg), que foi caracterizado pela 1H RMN e análisede LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 618,76).
A uma solução na temperatura ambiente do éster 46 (382 mg,0,617 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) e metanol (5 ml) foi adicionadohidróxido de potássio aquoso (2,5 ml, 1,0 Μ). A mistura resultante foiaquecida a 70° C durante 4 horas. A reação foi deixada esfriar até atemperatura ambiente e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo foidiluído com acetato de etila e acidificado com ácido clorídrico aquoso (1,0Μ). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 15 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio econcentradas. O ácido 47 (320 mg) foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação. O composto 47 foi caracterizado pela 1H RMN e análise de LC/MS (LRMS (MH) m/z: 590,71).
A uma solução na temperatura ambiente do ácido 47 (310 mg,0,53 rnmol) em tetraidrofurano anidro (5 ml) foram sucessivamenteadicionados diisopropiletilamina (274 μl, 1,58 mmol) e cloroformiato deisobutila (83 μl, 0,63 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 3 horasna temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foidepois esfriada a 0°C e purgada com amônia gasosa durante 45 minutos. Amistura foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente por umadicional de 45 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduofoi diluído com acetato de etila (15 ml) e água (15 ml). As camadas foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 15 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio econcentradas a vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante em coluna(gel de sílica, acetato de etila/ hexano) produziu produto 48 (156 mg), que foicaracterizado pela 1H RMN e análise de LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 589,73).
A uma solução na temperatura ambiente da pirimidinona 48(105 mg, 0,178 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado cloreto de tionila(250 μl, 1,25 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambientedurante 16 horas. Os solventes foram depois removidos a vácuo e o resíduofoi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexano) para fornecer 49 (65 mg) como um sólido vítreo, que foicaracterizado pela 1H RMN e LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 571,71).
A uma solução a 0°C de pirimidinona 49 (65 mg, 0,08 mmol)em diclorometano (5 ml) foi adicionado o ácido trifluoroacético (5 ml). Asolução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas edepois concentrada a vácuo. O resíduo foi secado sob alto vácuo durante 1hora e depois dissolvido em acetato de etila (25 ml). A solução resultante foilavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso e a fase aquosa foi extraídacom acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação pelacromatografia cintilante em coluna (gel de sílica, metanol/ diclorometano)forneceu o produto desejado 50 (37 mg), que foi completamente caracterizadopela 1H RMN e análise de LC/ MS (LRMS (MH) m/z: 471,59).
Usando os procedimentos apresentado acima, os seguintescompostos foram preparados:
<table>table see original document page 127</column></row><table>Exemplo 8
<formula>formula see original document page 128</formula>
Condições: a) iBuOCOCl, Et3N5 THF; NH4OH; b) Et3CXPF6,CH2Cl2; RiPhCH2NH2j EtOH, 60° C5 24 horas.
Éster t-butílico do ácido [(R)-I-(N-Benzil-carbamimidoil)-2-metil-propil]-carbâmico
a) Amida de Boc-D-Valina
A uma solução agitada de Boc-D-Valina (25 g, 115 mMoles)em THF (300 ml) a °C foi adicionada N-Metilmorfolina (15 ml, 136mMoles) seguida pela adição às gotas de cloroformiato de isobutila (18 ml,139 mMoles) em 5 minutos. A reação foi agitada a 0°C durante 30 minutosdepois que uma solução de 30 % em peso de NH4OH (50 ml, 385 mMoles)foi rapidamente vertida na reação. (A evolução de gás vigorosa foi observadoque acalmou depois de uns poucos minutos). A reação foi deixada aquecer atéa temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A reação foi concentradasob vácuo no rotoevaporador a um volume que precipitou a maior parte doproduto. A lama branca espessa foi diluída com um volume igual de água,filtrada, enxaguada com água, seca por pressão depois secada sob vácuo paradar o composto do título (22,56 g,91 %) como um sólido branco: 1H RMN(400 MHz5 CDCl3) δ 6,17 (br s, 1 H), 5,75 (br s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 4,00 (ap.t, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 0,99 (d, 3 H), 0,94 (d, 3 H).
b) Éster t-butílico do ácido [(R)-l-(N-Benzil-carbamimidoil)-2-metil-propil]-carbâmico
A uma solução agitada de amida de Boc-D-Valina (10 g, 46mMoles) em CH2Cl2 (200 ml) foi adicionado Hexafluorofosfato detrietiloxônio (13,0 g, 48 mMoles). (A reação começou como uma suspensãoque gradualmente tornou-se clara). A reação foi agitada durante 48 horas natemperatura ambiente, vertida em um funil de separação, lavada com Na2CO31 N, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. Ao óleoremanescente foi adicionada benzilamina (5,0 ml, 23 mMoles) e EtOH (20ml). A reação foi agitada a 60° C durante 24 horas. Depois de esfriar até atemperatura ambiente a reação foi evaporada sob vácuo. O composto do título(14,16 g, > 95 % puro pela LCMS) foi obtido sem purificação como um óleoamarelo claro que eventualmente solidificou a um sólido ceroso: MS (ES) m/e306,4 (M + H)+.
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 129</formula>
Condições: a) ortoacetato de trietila, HOAc, destilação; b)EtOH, refluxo, 18 horas.
Ester t-butílico do ácido [l-(3-Benzil-5-ciano-6-metil-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-carbâmico
a) 2-Etoxietilideno-cianoacetato de etila
A uma solução agitada de cianoacetato de etila (46,8 g, 414mMoles) e ortoacetato de trietila (84,4 g, 520 mMoles), em um frasco defundo redondo de 250 ml adaptado com um capitei de destilação de caminhocurto, foi adicionado HOAc (1,2 ml, 21 mMoles). A reação foi lentamenteaquecida a 135° C e mantida nesta temperatura para separar por destilação oálcool etílico que foi produzido. (A Destilação começou a ~ 106° C). Emintervalos de 15 min. HOAc (1,2 ml, 21 mMoles) foi adicionado à reação porum adicional de três vezes. A reação foi depois lentamente aquecida a 150° Cdepois esfriada devolta abaixo de ~ 80°C. O produto do título (62,64 g, 82 %)foi obtido pela destilação de caminho curto sob alto vácuo (pe 128° C, AV)como um sólido cristalino amarelo claro. (Nota: O resfriamento docondensador foi desligado para impedir entupimento): 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ 4,27 (q, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 1,43 (t, 3 H), 1,31 (t, 3H).
b) Ester t-butílico do ácido [l-(3-Benzil-5-ciano-6-metil-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-carbâmico
A uma solução agitada de éster t-butílico do ácido [(R)-I-(N-Benzil-carbairdmidoil)-2-metil-propil]-carbâmico (14,16 g, 46 mMoles) emEtOH (50 ml) foi adicionado 2-etoxietilideno-cianoacetato de etila (8,4 g, 46mMoles). A reação foi submetida a refluxo durante 18 horas, esfriada até atemperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A purificação pelacromatografia cintilante em gel de sílica (5 % EtOAc, CH2Cl2) seguida pelacristalização a partir de EtO Ac, hexano e Et2O, ρ et. éter deu o composto dotítulo (8,03 g, 44 %) como um sólido branco: MS (ES) m/e 397,2 (M + H)+.
Exemplo 10
Condições: a) etilidenomalonato de dimetila, MeOH; b) NBS,cat. peróxido de benzoíla, K2CO3, CCl4 refluxo
Éster metílico do ácido l-Benzil-2-(l-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidino-5-carboxílicoa) Éster metílico do ácido l-Benzil-2-(l-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-pirimidino-5-carboxílico
A uma solução de éster t-butílico do ácido [(R)-I-(N-Benzil-carbamimidoil)-2-metil-propil]-carbâmico (7,08 g, 23 mMoles) m MeOH (15ml) foi adicionado etilidenomalonato de dimetila (3,64 g, 23 mMoles). Areação foi lentamente aquecida a 110°C deixando o MeOH separar pordestilação. A reação foi agitada durante 5 horas a 110° C depois deixadoesfriar até a temperatura ambiente. A purificação pela cromatografia cintilante(25 % EtOAc, hexano) deu o composto do título (6,37 g, 64 %) como umóleo: mistura ~ (3: 1) de diastereômeros pela LCMS; MS (ES) m/e 432,2 e432,4 (M + H)+.
b) Ester metílico do ácido l-Benzil-2-(l-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
A uma solução agitada do éster metílico do ácido l-Benzil-2-(1 -t-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-pirimidino-5-carboxílico (6,37 g, 14,8 mMoles) em CCl4 (150 ml) foiadicionado K2CO3 (4,0 g, 29 mMoles), N-Bromossuccinimida (2,63 g, 14,8mMoles) e peróxido de benzoíla (0,18 g, 0,74 mMol). A reação foi submetidaa refluxo durante 0,5 hora, esfriada até a temperatura ambiente, filtradaatravés de uma almofada de Celite® e enxaguada com CH2Cl2. O filtrado foiconcentrado sob vácuo e purificado pela cromatografia cintilante (gradienteescalonado de 0 a 5 % de EtOAc em CH2Cl2). O produto semi-purificadoobtido foi absorvido em uma solução de 20 % de EtOAc em hexano (10 ml)ponto no qual o produto começou a cristalizar. A mistura foi diluída com umasolução de 10 % de Et20 em pet. Et2O (50 ml), triturado, filtrado e secadosob vácuo para dar o composto do título (2,56 g, 40 %) como um sólidobranco: MS (ES) m/e 432,2 e 430,2 (M + H)+.
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 131</formula>
Condições: a) éster etílico do ácido 2-clorocarbonil-propriônico, Et3N, CH2Cl2; DMF 100° C 18 horas; b) NaH, DMF; PhN(Tf)2;Zn(CN)2, (PPh3)4Pd, DMF, 90° C, 4 horas.
Ester t-butílico do ácido [l-(3-Benzil-5-metil-6-ciano-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-carbâmico
a) Éster t-butílico do ácido [l-(3-Benzil-5-metil-6-hidróxi-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-carbâmicoA uma solução agitada de éster t-butílico do ácido [(R)-I-(N-Benzil-carbamimidoil)-2-metil-propil]-carbâmico (16,37 g, 53,6 mMoles) emCH2Cl2 (150 ml) com esfriamento a 0o C foi adicionado Et3N (9 ml, 64,3mMoles) seguido pelo éster etílico do ácido 2-clorocarbonil-propriônico (10g, 60,8 mMoles) às gotas em 15 minutos. A reação foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada durante 4 horas, vertida em um funil deseparação, lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada até asecura sob vácuo. A acilamidina não purificada (-90 % pura pela LCMS, MS(ES) m/e (M+H)+ 434,4) foi absorvida em DMF (150 ml) e aquecida a 100° Ccom agitação durante 18 horas. A reação foi concentrada sob vácuo epurificada pela cromatografia cintilante (90: 10: 1, CH2Cl2: EtOAc: HOAc)depois (30: 70: 1, EtOAc: hexano: HOAc) para dar o composto do título (8,42g, 41 %) como um sólido branco amarelado: MS (ES) m/e 388,2 (M + H)+.
b) Ester t-butílico do ácido [l-(3-Benzil-5-metil-6-ciano-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-carbâmico
A uma solução agitada de éster t-butílico do ácido [l-(3-Benzil-5-metil-6-hidróxi-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-carbâmico (8,42 g, 21,7 mMoles) em DMF (150 ml) foi adicionada às porçõesuma dispersão a 60 % de NaH em óleo mineral (0,95 g, 24 mMoles). Depoiscom agitação durante 15 minutos na temperatura ambiente, a N-feniltrifluoro-metanossulfonimida (8,6 g, 24 mMoles) foi adicionada. A reação foi agitadana temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada sob vácuo, absorvidaem EtOAc, lavada com NH4Cl sat., secada (MgSO4), filtrada e evaporada sobvácuo. A purificação pela cromatografia cintilante (gradiente escalonado de 0a 5 % EtOAc em CH2Cl2) depois (10 % EtOAc/hexano) deu o triflato semi-purificado (11,70 g), (MS (ES) m/e 520,2 (M + H)+, que conteve 23 % dePhNHSO2CF3 pela LCMS) como um sólido branco.
Ao triflato puro com agitação em DMF (150 ml) foiadicionado Zn(CN)2 (2,6 g, 22,2 mMoles) e (PPh3)4Pd (2,6 g, 2,3 mMoles). Areação foi aquecida sob Ar a 90° C durante 4 horas, esfriada até a temperaturaambiente e evaporada sob vácuo. A purificação pela cromatografia cintilante(gradiente escalonado de 0 a 5 % de EtOAc em CH2Cl2) deu o composto dotítulo (7,11 g, 82 %) como um sólido branco: MS (ES) m/e 520,2 (M + H)+.
Condições: a) KOH 1 N5 THF, MeOH, 60° C; b) RR'NH,EDC, HOBt, TEA, CH2Cl2, temperatura ambiente; depois TFA.
Etilamida do ácido 2-{(R)-[(3-Amino-propil)-(l-p-tolil-metanoil)-amino]-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
a) Acido 1 -benzil-2- {(R)-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-(l -p-tolil-metanoil)-amino]-metil-propil} -4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 1-benzil-2-{(R)-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-(l-p-tolil-metanoil)-amino]-metil-propil}-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico (2,75 g, 4,55 mmoles) emTHF (60 ml) foi adicionado MeOH (30 ml) seguido por KOH IN (18,2 ml,18,2 mmoles). A solução resultante foi aquecida a 60° C durante 3 horas,depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (75ml), ajustado ao pH ~ 7 com HCl INe extraído com EtOAc (3 χ 75 ml). Osextratos foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressãoreduzida para dar 2,69 g (100 %) de ácido 1-benzil-2-{(R)-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-( 1-p-totil-metanoil)-amino]-metil-propil}-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico como um óleo que foi usado
Exemplo 12na etapa subsequente sem purificação: MS (ES) m/e 591,4 (M + H)+.
b) Etilamida do ácido 2-{(R)-[(3-Amino-propil)-(l-p-tolil-metanoil)-amino]-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
A uma solução de ácido l-benzil-2-{(R)-[(3-terc-butóxi-carbonilaminopropil)-( 1 -p-tolil-metanoil)-amino]-metil-propil} -4-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidino-5-carboxilico (100 mg, 0,169 mmol) em CH2CI2(1,7 ml) foi adicionado EDC (36 mg, 0,186 mmol), HOBt (25 mg, 0,186mmol), TEA (28 μl, 0,203 mmol) seguido por etilamina, (85 μl de umasolução 2,0 M em THF, 0,169 mmol). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente durante 16 horas, depois TFA (1 ml) foi adicionado.Depois de 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida eo resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa para dar 47 mg (53 %) deetilamida do ácido 2-{(R)-[(3-amino-propil)-(l-p-tolil-metanoil)-amino]-metil-propil} -1 -benzil-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílicocomo um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 518,4 (M + H)+.
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 134</formula>
Condições: a) Etoximetilenomalonato de dietila, MeOH; b) HCl 4 M/ dioxanodepois NaOH 1 M aquoso; OHC(CH2)2NHBoc, NaB(OAc)3H, CH2Cl2; c)R7COCl, DIEA, CH2Cl2; d) KOH 4 M, Et0H/H20; e) RR'NH2, EDC/HOBt,DMF; depois HCl 4 M/dioxano.Cloridreto de fenilamida do ácido 2-{[(3-Amino-propil)-(l-p-tolil-metanoil)-amino]-metil-propil} -1 -benzil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
a) éster etílico do ácido l-Benzil-2-(l-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propil)-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
Seguindo o procedimento de Veale, J. Org. Chem., 58, 4490(1993), ao éster terc-butílico do ácido [l-(N-Benzil-carbaminidoil)-2-metil-propilj-carbâmico (10,86 g, 35,6 mmoles) em metanol (160 ml) foiadicionado etoximetilenomalonato de dietila (7,7 g, 35,6 mmoles). A reação éequipada com um sifao de Dean-Stark. A reação foi aquecida a IOO0 C atéque todo o solvente fosse removido. O resíduo foi dissolvido em cloreto demetileno, lavado com HCl 1 N e água, secado (Na2S04) e concentrado. Oxarope amarelo claro resultante foi usado na etapa seguinte sem outrapurificação.
b) Ester etílico do ácido l-Benzil-2-[l-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil-amino)-2-metil-propil]-6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
Ao éster etílico do ácido l-Benzil-2-(l-terc-butoxicarbonil-amino-2-metil-propil)-6-oxo-l,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico (14,22 g daetapa anterior) foi adicionada uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (50ml, 200 mmoles) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2,0horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água elavado com éter. A camada aquosa foi basificada com NaOH 1 N e extraídaem éter. A camada de éter foi lavada com água, secada (Na2SO4) econcentrada para dar um sólido laranja cristalino. Este sólido (7,08 g, 21,5mmoles) foi dissolvido em CH2Cl2 seco (100 ml) e a este foi adicionado ésterterc-butílico do ácido (3-oxo-propil)-carbâmico (3,076 g, 17,76 mmoles) emCH2Cl2 seco (50 ml) seguido pela adição às porções de triacetoxiboroidreto desódio (5,65 g, 26,64 mmoles). A reação foi agitada durante 72 horas natemperatura ambiente sob N2 tempo no qual a reação foi feita básica combicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas, a camada aquosafoi extraída com cloreto de metileno e os orgânicos combinados foramlavados com salmoura, secados (Na2SO4) e evaporados até a secura. O resíduofoi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (1: 1 hexanos:EtOAc) para dar o composto do título como uma espuma amarelo claro (5,59g, 32 %, 3 etapas). MS (ES+) m/e 487 [M+H]+
c) Ester etílico do ácido 1-Benzil-2-{[3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-(l-p-tolil-metanoil)-amino]-metilpropil} -6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
Uma solução de éster etílico do ácido l-Benzil-2-[l-(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-2-metil-propil]-6-oxo-l,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico (1,45 g, 2,98 mmoles), N,N-diisopropiletilamina(1,93 g, 14,91 mmoles) e cloreto de p- toluoíla (1,38 g, 8,95 mmoles) emCH2Cl2 (30 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. Areação foi lavada com HCl 1 N e salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada até asecura. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (2: 1 hexanos:EtOAc) para dar o composto do título como um sólido branco (1,22 g, 68 %).
MS (ES+) m/e 605 [M+H]+.
d) Acido 1 -Benzil-2- {[3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-(l -p-tolil-metanoil)-amino]-metilpropil}-6-oxo-l,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
A uma solução de éster etílico do ácido 1-Benzil-2-{[3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-( 1 -p-tolil-metanoil)-amino]-metilpropil} -6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico (1,22 g, 2,02 mmoles) em EtOH (18 ml)foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (0,453 g, 8,068 mmoles)em água (2 ml) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 24horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água eacidificado com HCl 1 N até o pH = 2. O precipitado resultante foi dissolvidoem EtOAc, lavado com água e salmoura, secado (Na2SO4) e concentrado paradar o composto do título como um sólido branco (1,124 g, 96 %). MS (ES+)m/e 577 [M+H]+.
e) Cloridreto de fenilamida do ácido 2-{[(3-Amino-propil)-(l-p-tolil-metanoil)-metil-propil} -1 -benzil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico
A uma solução de l-Benzil-2-{[3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-( 1 -p-tolil-metanoil)-amino]-metilpropil} -6-oxo-1,6-diidro-pirimidino-5-carboxílico (0,171 g, 0,297 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionadosEDCI (0,0568 g, 0,297 mmol), monoidrato de HOBt (0,04 g, 0,297 mmol) eanilina (0,0276 g, 0,297 mmol) e a reação foi agitada na temperatura ambientedurante 24 horas. A reação foi extinta com água, extraída em CH2Cl2, secada(Na2SO4) e concentrada.
O resíduo resultante foi agitado com excesso de HCl4 M em dioxano durante 2 horas na temperatura ambiente. A reação foiconcentrada a vácuo, triturada com éter dietílico e filtrada para dar ocomposto do título como um sólido castanho (0,086 g, 50 %, 2 etapas). MS(ES+) m/e 552 [M+H]+.
Exemplo 14
Condições: a) H2, 10 % Pd/C, HOAc; AC2O, Et3N, CH2Cl2 b)HCl 4 N, dioxano
Sal de HCl de N-{l-[5-(Acetilamino-metil)-3-benzil-6-metil-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-N-(3-amino-propil)-4-metil-benzamida
a) Éster terc-butílico do ácido {l-[{l-[5-(Acetilamino-metil)-3-benzil-6-metil-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -(1 -p-tolil-metanoil)-amino]-propil} -carbâmico
A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido {1-[{1-[5-Ciano-3-benzil-6-metil-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-(1-p-tolil-metanoil)-amino]-propil}-carbâmico (350 mg, 0,6 mMol) em HOAc(10 ml) foi cuidadosamente adicionado 10 % Pd/C (150 mg). A reação foihidrogenada sob um balão de H2 durante 18 horas na temperatura ambiente,filtrada através de uma almofada de Celite®, enxaguada com HOAc eevaporada sob vácuo. A amina bruta (-34 % pura pela LCMS, MS (ES) m/e576,4 (M + H)+) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado com agitação Et3N (280μl, 2 mMoles) e AC2O (114 μl, 1,2 mMoles). Depois com agitação natemperatura ambiente durante 2 horas a reação foi concentrada sob vácuo,absorvida em EtOAc, lavada com Na2CO3 1 N, HCl 1 N, salmoura, secada(MgSO4), filtrada e evaporada sob vácuo. A purificação pela cromatografiacintilante (80 % EtOAc/hexano) deu o composto do título (0,10 g, 27 %)como um sólido branco amarelado: MS (ES) m/e 618,4 (M + H)+.b) Sal de HCl de N-{l-[5-(Acetilamino-metil)-3-benzil-6-metil-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil^ropil}-N-(3-amino^ropil)-4-metil-benzamidaAo éster terc-butílico do ácido {1-[1- 5-(Acetilamino-metil)-3-benzil-6-metil-4-oxo-3,4-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -(1 -p-tolil-metanoil)-amino]-propil}-carbâmico (0,10 g, 0,16 mMol) foi adicionada umasolução de HCl 4 N em dioxano (20 ml). A reação foi agitada durante 1 h natemperatura ambiente depois evaporada sob vácuo. A trituração com Et2O,filtração e secagem sob vácuo deu o composto do título (54 mg, 61 %) comoum sólido branco amarelado: MS (ES) m/e 518,6 (M + H)+.
Exemplo 15
Condições: a) Na2CO3, PdCl2(PPh3)2, MeCN.H20, microonda,5 min.
N-(3-Amino-propil)-N- {(R)-1 -[1 -benzil-5-(3-cloro-fenil)-4-metil-6-οχο-1,6- diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida
a) N-(3-Amino-propil)-N- {(R)-1 -[1 -benzil-5-(3-cloro-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil} -4-metil-benzamida
Um frasco de reação de microonda de Smith de 10 ml foicarregado com N-(3-amino-propil)-N- [(R)-l-(l-benzil-5-bromo-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida (50 mg,0,095 mmol), ácido 3-cloroborônico (14,9 mg, 0,095 mmol), Na2CO3 (20,1mg, 0,190 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3,3 mg, 0,005 mmol), seguido pelo MeCN-H2O (1: 1, 0,4 ml). A mistura foi purgada com gás de argônio, selada esubmetida ao reator de microonda durante 5 min a 150° C. O resíduo foipurificado pela HPLC de fase reversa para dar 27,5 mg (51 %) de N-(3-amino-propil)-N- { (R)-1 - [ 1 -benzil-5 -(3 -cloro-fenil)-4-metil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida como um sólido amarelo:MS (ES) m/e 557,4 (M + H)+.
Exemplo 16
Condições: a) Cloridreto de lH-pirazol-l-carboxamidina,DIEPA, DMF, temperatura ambiente
N- [l-(l-Benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-N-(2-guanidino-etil)-4-metil-benzamida
A uma solução de N- [l-(l-benzil-4-ciano-5-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-N-(2-amino-etil)-4-metil-benzamida (75mg, 0,16 mMol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado o cloridreto de lH-pirazol-1-carboxamidina (25 mg, 0,17 mMol) e diisopropiletila amina (57 μΐ, 0,33mMol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas,extinta com água (2 ml) e diluída com cloreto de metileno (2 ml). A camadaaquosa foi ajustada ao pH 7 e extraída com cloreto de metileno (2x5 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtrada e evaporada.
A purificação do resíduo pela HPLC de fase reversa forneceu o composto dotítulo (38 mg, 37 %) como um pó branco. MS (ES) m/e 500,4 (M + H)+.
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 140</formula>
Condições: a) R7COCl, trietilamina, diclorometano,temperatura ambiente; b) C4H8NCH2CH2Cl, hidreto de sódio, N,N-dimetilformamida, temperatura ambiente.
N- [(R)-1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-N-(2-pirrolidin-l-il-etil)-benzamida
a) N- [(R)-1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida
A 2-((R)-l -amino-2-metil-propil)-3-benzil-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona (50 mg, 0,175 mMol) e trietilamina (49 pL, 0,350 mMol) emCH2Cl2 foi adicionado cloreto de 4-metil-benzoíla (21 pL, 0,157 mMol) foiadicionada. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 48 horas,extinta com água e extraída com acetato de etila (3 χ 20 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas paradar o composto do título (50 mg, 72 %) como um óleo incolor. MS (ES) m/e404,2 (M + H)+.
b) N- [(R)-1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida
À N- [(R)-l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida (50 mg, 0,123 Mmol) em DMF foiadicionado hidreto de sódio (5 mg, 0,147 Mmol). A reação agitada durante 15na temperatura ambiente depois l-(2-cloro-etil)-pirrolidina (20 mg, 0,135mmol) (Tilford et al.; J. Am. Chem. Soc.; 70; 1948; 4001), foi adicionada. Areação foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas, extinta comágua e extraída com acetato de etila (3 χ 20 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (1 χ 20 ml), salmoura (1 χ 20 ml),secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para produzir o composto do título(30 mg, 49 %) como um óleo incolor: MS (ES) m/e 501,4 (M + H)+.
Exemplo 18
Condições: a) NaBH(AcO)3, AcOH, DCE, temperaturaambiente; b) R9COCl, DIEPA, tolueno, 100° C; c) hidrazina, EtOH, 70° C.
3-Benzil-5,6-dimetil-2-[(R)-2-metil-l-(2-p-tolil-4,5-diidro-imidazol-1 -il)- propil]-3H-pirimidin-4-ona
a) 2-{2-[(R)-l-(l-Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6propilamino]-etil} -isoindol-1,3-diona2-((R)-l-Amino-2-metil-propil)-3-benzil-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona (0,500 g, 1,75 mMol) e 2H-isoindol-2-acetaldeído [2913-97-5] (0,661 g, 3,50 mMoles) foram dissolvidos em dicloroetano (20 ml). Oácido acético glacial foi adicionado (0,400 ml, 0,70 mMol) seguido portriacetóxi boroidreto de sódio (0,942 g, 4,40 mMoles). A reação agitada natemperatura ambiente sob nitrogênio durante 3,5 horas. A reação foi extintacom NaHCO3 (sat. Aq.) e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foievaporada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia cintilante.(EtOAc/hexano gradiente 50 a 95 %) para dar o composto do título 420 mg(0,92 mMol) MS (ES) m/e 459 (M + H)+.
b) N- [(R)-1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-N- [2-(l,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il-etil]-4-metil-benzamida
Cloreto de p-Toluoíla (0,033 ml, 0,25 mMol) foi dissolvido emtolueno (2 ml) e foi tratado com DIPEA (0,093 ml, 0,53 mMol) seguido por2- {2-[(R)-1 -(1 -benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propilamino]-etil}-isoindol-l,3-diona (0,100 g, 0,22 mMol). A reação agitadaa 110° C durante 3 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente efoi evaporada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia cintilante.(EtOAc / hexano gradiente de 0 a 55 %) para dar o composto do título 0,075 g(0,13 mMol) MS (ES) m/e 577 (M + H)+.
c) 3-Benzil-5,6-dimetil-2-[(R)-2-metil-l-(2-p-tolil-4,5-diidro-imidazol-l-il)-propil]-3H-pirimidin-4-ona
A amina protegida por ftalimida, N- [(R)-l-(l-benzil-4,5-dimetil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-N-[2-(l ,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-etil]-4-metil-benzamida, (0,075 g, 0,13mMol) foi tratado com monoidrato de hidrazina (0,013 ml, 0,26 mMol) emetanol (1 ml) a 70° C durante 12 horas. A reação foi filtrada, concentrada sobvácuo e dissolvida em tolueno (1 ml) e aquecida a 120°C durante 20 horas. Areação foi concentrada sob vácuo, absorvida em CH3CN e purificada pelaHPLC de fase reversa (YMC, ODS-A, 20 min, gradiente de 5 a 90 %,CH3CN: H2O, 0,1 % de TFA). As frações foram coletadas e evaporadas paradar o composto do título como um óleo claro. (0,016 g): MS (ES) m/e 429,4(M + H)+.
CH2Cl2, temperatura ambiente; c) NH4OAc, AcOH, refluxo; d) hidrazina,EtOH, temperatura ambiente.
2- {l-[4-(2-Amino-etil)-2-p-tolil-imidazol-1 -il]-2-metil-propil}-3-benzil-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona
a) 2- {4-[ 1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propilamino] -3 -oxo-butil} -isoindol-1,3 -diona
pirimidin-4-ona (0,66 g, 2,33 mmoles) em DMF (15 ml) foi adicionada a2-(4-bromo-3-oxobutil)-isoindol-1,3-diona (0,69 g, 2,33 mmoles, preparadoscomo descrito na WO 89110360) e N,N-diisopropiletilamina (0,301 g, 2,33mmoles). A reação foi agitada durante 16 horas na temperatura ambiente,concentrada sob vácuo, dissolvida em Et0Ac/H20, lavada com água, secada(Na2SO4) e evaporada para dar o composto do título como uma espuma
Exemplo 19
Condições:
a) DIPEA, DMF5 temperatura ambiente; b) R9COCl, Et3N,
À 2-(l-Amino-2-metil-propil)-3-benzil-5,6-dimetil-3H-branca (1,04 g, 89 %). MS (ES+) m/e 501 [M+H]+.
b) N- [ 1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-N- [4-(l ,3-dioxo-l ,3-diidro-isoindol-2-il)-2-oxo-butil]-4-metil-benzamida
A 2- {4-[ 1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propilamino]-3-oxo-butil}-isoindol-l,3-diona (1,024 g, 2,046mmoles) em CH2Cl2 (14 ml) foi adicionada trietilamina (0,31 g, 3,069mmoles) e cloreto de p-toluoíla (0,474 g, 3,069 mmoles). A reação foi agitadadurante 16 horas na temperatura ambiente, lavada com água, secada (Na2SO4)e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografiacintilante em gel de sílica (1: 1 hexanos: EtOAc) para dar o composto dotítulo como uma espuma branca (0,885 g, 70 %). MS (ES+) m/e 619 [M +H]+.
c) 2-(2- {1 -[ 1 -(1 -Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-2-p-tolil-lH-imidazol-4-il}-etil)-isoindol-l,3-diona
A N- [l-(l-Benzil-4,5-dimetil-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)-2- metil-propil]-N- [4-(l,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-2-oxo-butil]-4-metil- benzamida (0,884 g, 1,62 mmol) em ácido acético glacial (15 ml) foiadicionado acetato de amônio (6,22 g, 80,8 mmoles) e a reação foi aquecidaao refluxo durante 16 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foitornado básico com NaHCO3 saturado, extraído em EtOAc, lavado com águae salmoura, secado (Na2SO4) e evaporado até a secura. O resíduo foipurificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (3: 1 EtOAc:hexanos) para dar o composto do título como um espuma amarelo claro(0,371 g, 38 %). MS (ES+) m/e 600 [M+H]+.
d) 2- {1 -[4-(2-Amino-etil)-2-p-tolil-imidazol-1 -il]-2-metil-propil} -3-benzil-5,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona
À 2-(2- {1 -[ 1 -(1 -Benzil-4,5 -dimetil-6-οχο-1,6-diidro-pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-2-p-tolil-1 H-imidazol-4-il} -etil)-isoindol-1,3-diona (0,371 g, 0,619 mmol) em EtOH (14 ml) foi adicionada monoidrato dehidrazina (0,138 g, 2,48 mmoles) e a reação foi agitada na temperaturaambiente durante 72 horas. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentradoaté a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em gel desílica (90: 9: 1 CH2Cl2: MeOH: NH4OH) para dar o composto do título comoum sólido branco (0,209 g, 72 %). MS (ES)+ m/e 470 [M + H]+.
Exemplo 20
Condições: a) RR'NH, t-butóxido de sódio, Pd2dba3, (S)-BINAP, CH3CN, 90° C.
N-(3-amino-propil)-N- {(R)-1 -[1 -benzil-4-metil-6-oxo-5-fenilamino-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil benzamida
À N-(3-amino-propil)-N-{(R)-l-[l-benzil-5-Br-4-il-6-oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il]-2-metil-propil}-4-metil benzamida (0,060 g, 0,1 mMol)em tolueno (0,30 ml) foi adicionada anilina, (0,011 ml, 0,12 mMol), NaO-tBu(0,013 g, 0,14 mmol), Pd2DBA (0,003 g, 0,0003 mmol) e (S)-BINAP (0,005g, 0,0008 mmol). A reação foi agitada a 90° C durante 72 horas, concentradasob vácuo, absorvida em CH3CN e purificada pela HPLC de fase reversa(YMC, ODS-A, 20 min, gradiente de 5 a 90 %, CH3CN: H2O, 0,1 % de TFA).As frações foram coletadas e evaporadas e tratadas com HCl 4 N/ dioxanodurante 1 hora e purificadas pela HPLC de fase reversa (YMC, ODS-A, 20min, gradiente de 5 a 90 %, CH3CN: H2O5 0,1 % de TFA) e evaporada paradar o composto do título como um semi-sólido claro. (0,008 g): MS (ES) m/e538 (M + H)+.Exemplo 21
Os seguintes compostos foram preparados pelo métodoindicado:
<table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table>
Exemplo 22
Inibição da Viabilidade Celular em Linhagens de Célula de TumorTratadas com Inibidores de KSP.
Materiais e Soluções:• Células: SKO V3, Câncer Ovariano (humano).
• Meio: RPMI Isento de Vermelho de fenol + 5 % Soro BovinoFetal + 2 mM de L-glutamina.
• Agente Colorimétrico para Determinar a Viabilidade Celular:Composto de tetrazólio Promega MTS.
• Composto de Controle para a morte celular máxima:Topotecano, 1 μΜ.
Procedimento: Dia 1 - Colocação de Célula em Placa:
As células SKOV3 aderentes são lavadas com 10 ml de PBSseguido pela adição de 2 ml de 0,25 % de tripsina e incubação durante 5minutos a 37° C. As células são enxaguadas do frasco usando 8 ml de meio(RPMI isento de vermelho de fenol + 5 % de FBS) e transferidas para frascosnovos. A concentração de célula é determinada usando um contador Coulter eo volume apropriado de células para se obter 1000 células/100 μΐ é calculado.100 μΐ de meio de suspensão de célula (ajustado a 1000 células/100 μΐ) sãoadicionados a todos os reservatórios das placas de 96 reservatórios, seguidopela incubação durante 18 a 24 horas a 37° C, 100 % de humidade e 5 % deCO2, permitindo que as células adiram às placas.
Procedimento: Dia 2 - Adição de Composto:
A uma coluna dos reservatórios de um bloco de ensaioautoclavado são adicionados 2,5 μΐ iniciais do composto de teste (s) a 400 X aconcentração mais alta desejada. 1,25 μΐ de 400 X (400 μΜ). Topotecano éadicionado aos outros reservatórios (as densidades óticas destes reservatóriossão usadas para subtrair quanto à absorbância de fundo de células mortas eveículo). 500 μΐ de meio sem DMSO são adicionados aos reservatórioscontendo o composto de teste e 250 μΐ aos reservatórios de Topotecano. 250μΐ de meio + 0,5 % de DMSO são adicionados a todos os reservatóriosremanescentes, nos quais o(s) composto(s) de teste são diluídos em série. Emseqüência, os meios contendo composto são colocados em placa em réplica(em duplicata) a partir do bloco de ensaio às placas de célula correspondentes.
As placas de célula são incubadas durante 72 horas a 37° C, 100 % dehumidade e 5 % de CO2.
Procedimento: Dia 4 - Adição de MTS e Leituras de OD:
As placas são removidas do incubador e 40 μΐ de MTS/PMSsão adicionados a cada um dos reservatórios. As placas são depois incubadasdurante 120 minutos a 37° C5 100 % de humidade, 5 % de CO2, seguido pelaleitura das ODs a 490 nm depois de um ciclo de agitação de 5 segundos emum espectrofotômetro de noventa e seis reservatórios.
Análise de Dados
A % normalizada do controle (absorbância-fündo) é calculadae um XLfit é usado para gerar uma curva de dose-resposta a partir da qual aconcentração de composto requerida para inibir a viabilidade em 50 % édeterminada. Os compostos da presente invenção apresentam atividadequando testados por este método como descrito acima.
Exemplo 23
Separação de Enanciômero
No geral, os procedimentos descritos acima podem ser usadospara preparar enanciômeros R ou S substancialmente puros ou enriquecidospela seleção de um aminoácido de partida da configuração R ou S apropriada.Os compostos mais preferidos da invenção são aqueles da configuração R nocentro estereogênico ao qual R2 está ligado. Uma mistura R: S pode serseparada nos seus enanciômeros puros constituintes pelos métodos bemconhecidos por aqueles habilitados na técnica. Estes incluem a formação eseparação de derivados diastereoméricos tais como aqueles formados pelareação com um ácido oticamente puro tal como o ácido dibenzoiltartárico.
Alternativamente, a separação pode ser realizada pela cromatografia quiral,por exemplo, usando as seguintes condições:
Coluna: Quiralcel OD 20 χ 250 mm;Amostra carregada -100 mg ml"1 em 1: 2 etanol: hexanocontendo 0,01 % de isopropilamina;
Condições de Cromatografia: elução isocrática com 1: 2etanol: hexano contendo 0,01 % de isopropilamina a uma taxa de fluxo de 15ml min"1;
Detecção de UV a 254 nm.
Por exemplo, uma mistura 3: 1 R: S enriquecida deenanciômeros foi separada em seus enanciômeros puros pela cromatografiaquiral com as seguintes condições: Quiralpak AD, 250 χ 4,6 mm (DiacelInc.). Amostra - 22,5 mg/ml em 1: 1 de i-PrOH: hexanos. Condições - 40 minem i-PrOH a 50 % isocrático em Hexanos, o enanciômero (S) elui a 18,35min, o enanciômero (R) elui a 26,87 min. O enanciômero (R) foisignificantemente mais potente do que o enanciômero (S).
Exemplo 24
Formação de Fuso Monopolar a Seguir da Aplicação de um Inibidor de KSP
As células de tumor humano Skov-3 (ovariano) foramcolocadas em placa em placas de 96 reservatórios nas densidades de 4.000células por reservatório, deixadas aderir durante 24 horas e tratadas comvárias concentrações fod derivados de piridimidinona durante 24 horas. Ascélulas foram fixadas em 4 % de formaldeído e tingidas com anticorpos anti-tubulina (subseqüentemente reconhecidas usando anticorpo secundáriofluorescentemente rotulado) e pigmento Hoechst (que tinge DNA).
A inspeção visual revelou que os compostos causaram aparada do ciclo celular no estágio prometáfase da mitose. O DNA foicondensado e a formação de fuso iniciou, mas as células impedidasuniformemente demonstraram fusos monopolares, indicando que houve umainibição da separação do corpo polar do fuso. A microinjeção de anticorposanti-KSP também causou a parada mitótica com as células impedidasdemonstrando fusos monopolares.
Exemplo 25
Inibição da Proliferação Celular em Linhagens de Célula de TumorTratadas com Inibidores de KSP.
As células foram colocadas em placa em placas de 96reservatórios nas densidades de 1000 a 2500 células/reservatório de uma placade 96 reservatórios e deixadas aderir/desenvolver durante 24 horas. Elasforam depois tratadas com várias concentrações de medicamento durante 48horas. O tempo em que os compostos são adicionados é considerado T0. Umensaio com base em tetrazólio usando o reagente 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio (MTS) (Patente N25.185.450) (ver produto Promega catálogo # G3580, CellTiter 96® AQueousOne Solution Cell Proliferation) foi usado para determinar o número decélulas viáveis em T0 e o número de células que permanecem depois de 48horas de exposição ao composto. O número de células remanescentes depoisde 48 horas foi comparado ao número de células viáveis no tempo de adiçãode medicamento, permitindo o cálculo da inibição de desenvolvimento.
O desenvolvimento em 48 horas de células em reservatórios decontrole que foi tratado apenas com veículo (0,25 % de DMSO) é considerado100 % de desenvolvimento e o cultivo de células em reservatórios comcompostos é comparado a este.
Uma Gi5O foi calculada pela plotagem da concentração decomposto em μΜ vs a porcentagem de desenvolvimento celular emreservatórios tratados. A Gi5O calculada para os compostos é a concentraçãoestinmada na qual o desenvolvimento é inibido em 50 % comparado com ocontrole, isto é, a concentração na qual:
100 χ [(Tratado48 - T0) / (Controle48 - T0)] = 50em que Tratado48 é o valor em 48 horas para as células tratadase Controle48 é o valor em 48 horas para a população de controle.Todas as concentrações de compostos são testadas emduplicata e os controles são calculados em média em 12 reservatórios. Umplano de placa de 96 reservatórios e esquema de cálculo Gi50 muito similaresé usado pelo National Câncer Institute (ver Monks3 et al., J. Natl. Câncer Inst.83: 757 a 766 (1991)). Entretanto, o método pelo qual o National CâncerInstitute quantifica o número de célula não usa MTS5 mas ao invés utilizamétodos alternativos.
Os compostos dos Exemplos de 1 a 13 acima inibiram aproliferação celular em linhas de célula de tumor ovariano humano(SKOV-3).
Exemplo 26
Cálculo de IC50
A medição da IC50 dos compostos quanto a atividade de KSPusa um ensaio de ATPase. As seguintes soluções são usadas: a Solução 1consiste de sal potássico de fosfoenolpiruvato 3 mM (Sigma P-7127), ATP 2mM (Sigma A-3377), IDTT 1 mM (Sigma D-9779), paclitaxel 5 pM (SigmaT-7402), antiespumante 289 10 ppm (Sigma A-8436), Pipes/KOH 25 mM pH6,8 (Sigma P6757), MgCl2 2 mM (VWR JT400301) e EGTA 1 mM (SigmaE3889). A Solução 2 consiste de NADH 1 mM (Sigma N8129), 0,2 mg/ml deBSA (Sigma A7906), piruvato cinase 7 U/ml, L-Iactato desidrogenase 10U/ml (Sigma P0294), 100 nM de domínio motor de KSP, 50 μ^πύ demicrotúbulos, DTT 1 mM (Sigma D9779), 5 μΜ de paclitaxel (Sigma T-7402), 10 ppm de anti-espumante 289 (Sigma A-8436), Pipes/KOH 25 mMpH 6,8 (Sigma P6757), MgCl2 2 mM (VWR JT4003-01), e EGTA 1 mM(Sigma E3889). Diluições em série (8 a 12 diluições de duas vezes) docomposto são feitas em uma placa microtituladora de 96 reservatórios(Corning Costar 3695) usando a Solução 1. A seguir da diluição em série cadareservatório tem 50 μΐ da Solução 1. A reação é iniciada pela adição de 50 μΐda solução 2 a cada reservatório. Isto pode ser feito com um pipetador decanal múltiplo manualmente ou com dispositivos de manuseio de líquidosautomatizados. A placa microtituladora é depois transferida a uma leitora deabsorbância de microplaca e leituras múltiplas de absorbância a 340 nm sãotomadas para cada reservatório em um modo cinético. A taxa observada demudança, que é proporcional à taxa de ATPase é depois plotada como umafunção da concentração do composto. Para uma determinação de IC5o padrãoos dados adquiridos são ajustados pela seguinte equação de quatro parâmetrosusando um programa de ajuste não linear (por exemplo, Grafit 4):
<formula>formula see original document page 155</formula>
onde y é a taxa observada e χ é a concentração do composto.

Claims (56)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: <formula>formula see original document page 156</formula> em que:R1 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído, e heteroaralquilaopcionalmente substituído;R2 e R2- são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, aralquilaopcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído eheteroaralquila opcionalmente substituído; ou R2 e R2- considerados juntosformam um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído;R4 e R5 são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído,halogênio, hidroxila, nitro, ciano, dialquilamino, alquilsulfonila, alquil-sulfonamido, alquilsulfanila, carboxialquila, carboxamido, aminocarbonila,arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído,heteroaralquila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmentesubstituído; ou R4 e R5 considerados juntos com os carbonos aos quais elesestão ligados formam um anel carbocíclico alifático de 5, 6 ou 7 membrosopcionalmente substituído;R3 é selecionado do grupo que consiste de imidazolilaopcionalmente substituído, imidazolinila opcionalmente substituído, -NHR6; -N(R6) (COR7); -N(R6) (SO2R7a); e N(R6) (CH2R7b);R7 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilaopcionalmente substituído, RsO e R]4-NH;R7a é escolhido de alquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, eR14NH;R7b é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroaralquilaopcionalmente substituído;R6 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmentesubstituído, heterociclila opcionalmente substituído e heteroaralquilaopcionalmente substituído;Rs é escolhido de alquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído, eR14 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído ou heteroaralquila opcionalmente substituído,incluindo estereoisômeros únicos e misturas de estereoisômeros;um sal farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I;um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto daFórmula I;ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um salfarmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Ri é selecionado de hidrogênio, alquila CrC8 opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído, aril alquila C1-C4 opcionalmente substituído, e heteroaril alquilaCrC4 opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que Ri é selecionado de hidrogênio, alquila CrC4 opcionalmentesubstituído, fenil alquila CrC4 opcionalmente substituído, naftalenil metilaopcionalmente substituído, fenila e naftila opcionalmente substituídos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que Ri é fenil alquila CrC4 opcionalmente substituído, heteroarilalquila CrC4 opcionalmente substituído, ou naftalenil metila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que Ri é naftila, fenila, bromofenila, clorofenila, metoxifenila,etoxifenila, tolila, dimetilfenila, clorofluorofenila, metilclorofenila, etilfenila,fenetila, benzila, clorobenzila, metilbenzila, metoxibenzila, cianobenzila,hidroxibenzila, diclorobenzila, dimetoxibenzila ou naftalenilmetila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R2 e R2- são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, arilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroarilaopcionalmente substituído e heteroaralquila opcionalmente substituído; ou R2e R2- considerados juntos formam um anel de 3 a 7 membros opcionalmentesubstituído.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que R2 é alquila CrC4 opcionalmente substituído, e R2- éhidrogênio ou alquila CrC4 opcionalmente substituído.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R2- é hidrogênio, e R2 é alquila CrC4 opcionalmentesubstituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que R2 é escolhido de metila, etila, propila, butila, metiltioetila,metiltiometila, aminobutila, (CBZ) aminobutila, cicloexilmetila, benzilóxi-metila, metilsulfaniletila, metilsulfanilmetila e hidroximetila, e R2 éhidrogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R2- é hidrogênio, e R2 é etila ou propila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R2 é i-propila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que se R2 ou R2- é hidrogênio, então o outro não é hidrogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que tanto R2 quanto R2- são hidrogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R4 é hidrogênio; acila; alcóxi; ciano; carbóxi, carboxamido;aminocarbonila; alquila inferior; alquila inferior substituído com um ou maisdos seguintes substituintes: halo, alcóxi inferior ou hidróxi; fenila ou fenilasubstituído com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, alcóxi inferiorou hidróxi.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que R4 é hidrogênio, ciano ou metila substituído com um ou maisdos seguintes substituintes: halo, alcóxi inferior ou hidróxi.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R5 é hidrogênio; acila, carbóxi; carboxamido, ciano; alquilainferior; halo; benzila; piperonila; naftila; furila; tienila; indolila; morfolinila;fenila; benzodioxolila ou fenila substituído com um ou mais dos seguintessubstituintes: amino opcionalmente substituído, dialquilamino, acilamino,ciano, halo, alquila inferior opcionalmente substituído, alcóxi inferioropcionalmente substituído, alquila inferior opcionalmente substituídosulfanila, hidróxi ou tio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que R5 é metila; etila; bromo; carbóxi; ciano; fenila; halofenila;alquilfenil inferior; trifluorometilfenila; alcoxifenil inferior; di(alcóxi inferior)fenila; polialofenila; halo alquilfenil inferior; furila; tienila; alquila inferiorsulfanilfenila; tiofenila; aminofenila; aminocarbonilfenila; ciano-fenila;di(alquila inferior) aminofenila; di(alquila inferior) fenila; acetil-aminofenila;alquilfenil inferior substituído por amino; alquilfenil inferior substituído porhidroxi; piperonila; naftila; carbamoíla; alquila inferior carbamoíla; benzilcarbamoíla; fenil carbamoíla; metoximetil carbamoíla; metoxietil carbamoíla;hidroximetil carbamoíla; hidroxietil carbamoíla; indolila; oxalila; morfolinila;ciano; carbóxi e morfolinocarbonila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que R5 é hidrogênio, metila ou ciano.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R4 e R5 considerados juntos com os carbonos aos quais elesestão ligados formam um anel carbocíclico alifático de 5, 6 ou 7 membrosopcionalmente substituído.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que quando R3 é um imidazolila opcionalmente substituído, R3tem a Fórmula: <formula>formula see original document page 160</formula> em queR9 é escolhido de hidrogênio, alquila CrC8 opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila CrC4 opcionalmentesubstituído, heteroaril alquila CrC4 opcionalmente substituído, aril alcóxi CrC4 opcionalmente substituído, heteroaril alcóxi CpC4 opcionalmentesubstituído, e heteroarila opcionalmente substituído; eRio e Rn são independentemente hidrogênio, alquila CrC8opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, ou aril alquila CrC4 opcionalmente substituído.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que R9 é fenila substituído com alquila CrC4, alcóxi CrC4, e/ouhalo; fenila; benzila; tiofenila; ou tiofenila substituído com alquila CrC4,alcóxi CrC4, e/ou halo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que R9 é fenila substituído com um ou mais halo e/ou metila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que Rn é hidrogênio, e Ri0 é alquila CrC4 substituído.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que Rn é hidrogênio, e Ri0 é aminometila, aminoetila,aminopropila, acetilamino metila, acetilamino etila, benziloxicarbonilamino-metila ou benziloxicarbonilamino-etila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é uma imidazolina e tem a Fórmula <formula>formula see original document page 161</formula> em que:R9 é escolhido de hidrogênio, alquila CrC8 opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, aril alquila CrC4 opcionalmentesubstituído, heteroarila opcionalmente substituído, e heteroaril alquila CrC4opcionalmente substituído; eR-12, R12·, R13 e R13'- são independentemente escolhidos dehidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituído, arila opcionalmentesubstituído, e aril alquila C1-C4 opcionalmente substituído.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que R9 é metilenodioxifenila; fenila substituído com alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, e/ou halo; fenila; benzila; tiofenila ou tiofenila substituídocom alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e/ou halo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que R9 é metilenodioxifenila; fenila; tolila; metoxifenila ouhalometilfenila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que R12, R12', R13- e R13' são independentemente hidrogênio oualquila C1-C4 opcionalmente substituído.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que R13- e R13 são hidrogênio.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é -NHR6, -NR6(COR7) ou NR6(CH2R7b), e R6 é escolhidode hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmentesubstituído, aralquila opcionalmente substituído, heteroaralquilaopcionalmente substituído, e heterociclila opcionalmente substituído.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que R6 é R16-alquileno, e R16 é escolhido de alcóxi, amino,alquilamino, dialquilamino, carbóxi, hidroxila e N-heterociclila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que R6 é selecionado de alquila inferior opcionalmentesubstituído, cicloexila opcionalmente substituído; fenila substituído comhidróxi, alcóxi inferior ou alquila inferior; benzila; heteroarilmetila;heteroariletila; heteroarilpropila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizadopelo fato de que R6 é escolhido de metila, etila, propila, butila, cicloexila,carboxietila, carboximetila, metoxietila, hidroxietila, hidroxipropila,dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, dietilaminoetila, dietilaminopropila,aminopropila, metilaminopropila, 2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propila, 1-cicloexil-4-(dietilamino)butila, aminoetila, aminobutila, aminopentila,aminoexila, aminoetoxietila, isopropilaminopropila, diisopropilaminoetila, 1-metil-4-(dietilamino)butila, (t-Boc)aminopropila, hidroxifenila, benzila,metoxifenila, metilmetoxifenila, dimetilfenila, tolila, etilfenila, (oxo-pinOlidinil)propila, (metoxicarbonil)etila, benzilpiperidinila, piridiniletila,piridinilmetila, morfoliniletila, morfolinilpropila, piperidinila,azetidinilmetila, azetidiniletila, azetidinilpropila, pirrolidinilmetila,pirrolidiniletila, pirrolidinilpropila, piperidinilmetila, piperidiniletila,imidazolilpropila, imidazoliletila, (etilpirrolidinil)metila,(metilpinOlidinil)etila, (metil-piperidinil)propila, (metilpiperazinil) propila,guanidino etila, guanidino-propila, furanilmetila e indoliletila.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é -NR6(COR7), e R7 é selecionado de hidrogênio, alquilaopcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído,heteroaralquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, R8O- e Ru-NH-, em que R8 éescolhido de alquila opcionalmente substituído e arila opcionalmentesubstituído, e Rj4 é escolhido de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituído e arila opcionalmente substituído.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que R7 é escolhido de alquila opcionalmente substituído; arila;arila substituído; benzila; e heteroarila opcionalmente substituído.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R7 é escolhido de etila, propila, cloropropila, butóxi, heptila,butila, octila, tridecanila, (etoxicarbonil) etila, dimetilaminoetila, dimetil-aminometila, fenila, naftila, halofenila, polialofenila, cianofenila, hidróxi-metilfenila, halo (trifluorometil) fenila, clorofenoximetila, metoxifenila,carboxifenila, etilfenila, tolila, hidroximetilfenila; etilfenila; bifenilila,metilenodioxifenila, metilsulfonilfenila, metoxiclorofenila, cloronaftila,acetilfenila, metilalofenila, trifluorometilfenila, trifluorometoxifenila, butil-fenila, pentilfenila, metilnitrofenila, fenoximetila, dimetoxifenila, fenilvinila,nitroclorofenila, nitrofenila, dinitrofenila, bis (trifluorometil) fenila,benziloximetila, benzila, furanila, benzofuranila, piridinila, piridila, indolila,metilpiridinila, metilpiridila, (3-carbamoil)piridinila[nicotinamida], 3-carbamoil-6-metilpiridinila, quinolinila, picolinila, pirazolila, pirazinila,metilpirazinila, morfolinometila, metiltiometila, metoximetila, imidazolila;isoxazolila, metilisoxazolila; benzotiadiazolila; metilenodioxifenila, tienila,metiltienila, metilnicotinamidila; metil-pirazinila; benzodioxolila e metil-tiofenila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que R7 é tolila, halofenila, halometilfenila, hidroximetilfenila,metilenodioxifenila, formilfenila ou cianofenila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 é -NR6(CH2R7b), e R7b é escolhido de alquila C1-Cn;alquila inferior substituído; fenila; naftila; fenila substituído com ciano, halo,alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, metilenodióxi ou trifluorometila;bifenilila, benzila e heterociclila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que R7b é escolhido de fenila substituído com um ou mais gruposhalo, metila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, carbóxi ou metóxi-carbonila; piperidinila; e naftila.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopelo fato de que R7b é halofenila, metilalofenila, polialofenila, tolila, dimetil-fenila, metoxifenila, dimetoxifenila, cianofenila, trifluorometilfenila,trifluoiO-metoxifenila, bis(trifluorometil)fenila, carboxifenila, t-butilfenila,metóxi-carbonilfenila, pipendinila, e naftila.
41. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopelo fato de que R3 é -NR6(SO2Rt3), e R7a é escolhido de alquila Ci-Ci3;fenila; naftila; fenila substituído com ciano, halo, alquila inferior, alcóxiinferior, nitro, metilenodióxi ou trifluorometila; bifenilila e heteroarila.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de que R7a é escolhido de fenila substituído com halo, alquilainferior, alcóxi inferior, ciano, nitro, metilenodióxi ou trifluorometila; enaftila.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que R2 e R2- são, cada um, ligados a umcentro estereogênico tendo uma configuração R, ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato deste.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que é um sal do ácido clorídrico, fosfóricoou oxálico.
45. Composição, caracterizada pelo fato de que compreendeum excipiente farmacêutico e um composto, sal ou solvato deste de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 44.
46. Composição de acordo com a reivindicação 45,caracterizada pelo fato de que ainda compreende um agentequimioterapêutico outro que não um composto da Fórmula I ou um sal ousolvato farmacêutico deste.
47. Composição de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que ainda compreende um taxano.
48. Composição de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que a dita composição ainda compreende umalcalóide vinca.
49. Composição de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que ainda compreende um inibidor datopoisomerase I.
50. Método para modular a atividade da cinesina de KSP5caracterizado pelo fato de que compreende contatar a dita cinesina com umaquantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 44, ou de um sal ou solvato deste farmaceuticamenteaceitável.
51. Método para inibir a KSP, caracterizado pelo fato de quecompreende contatar a dita cinesina com uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou de umsal ou solvato deste farmaceuticamente aceitável.
52. Método para o tratamento de uma doença proliferativacelular, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um pacienteem necessidade deste um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 44, ou de um sal ou solvato deste farmaceuticamenteaceitável.
53. Método para o tratamento de uma doença proliferativacelular, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um pacienteem necessidade deste uma composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 45 a 49.
54. Método de acordo com a reivindicação 52 ou 53,caracterizado pelo fato de que a dita doença é selecionada do grupo queconsiste de câncer, hiperplasias, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbiosimunes e inflamação.
55. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 44 ou de um sal ou solvato deste farmaceuticamenteaceitável, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamentopara tratar a doença proliferativa celular.
56. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento paratratar um distúrbio associado com a atividade da cinesina de KSP.
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