ES2854733T3

ES2854733T3 - Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor APJ

Info

Publication number: ES2854733T3
Application number: ES16820507T
Authority: ES
Inventors: Michael C Myers; R Michael Lawrence; Donna M Bilder; Wei Meng; Zulan Pi; Robert Paul Brigance; Heather Finlay
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2015-12-16
Filing date: 2016-12-15
Publication date: 2021-09-22
Anticipated expiration: 2036-12-15
Also published as: HK1255163A1; EA036736B1; MX380669B; AU2016372048B2; CL2018001621A1; EP3390400B1; WO2017106396A1; CN108602813B; EP3390400A1; JP6948322B2; SG11201804674UA; KR102742744B1; IL259947B; CN108602813A; EA201891336A1; BR112018012112A2; CO2018007221A2; US20180362508A1; AR107061A1; KR20180095577A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: alq es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 R7; el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; el anillo B se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo, carbociclilo bicíclico y heteroarilo de 6 miembros; R1 se selecciona independientemente entre H, halógeno, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(O)pRc, -(CH2)nC(=O)Rb, - (CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=O)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=O)Rb, -(CH2)nNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)nNRaC(=O)ORb, -(CH2)nOC(=O)NRaRa, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)nS(O)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)nNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n- heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re; alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 Re, arilo sustituido con 0-3 Re, heterociclilo sustituido con 0-3 Re y cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re; con la condición de que cuando R2 es alquilo C1-5, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, se pueden reemplazar por O, N y S; R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 Re, (CH2)n-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n- heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n- heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno, OH y CN), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-heterociclilo C4-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)nORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRf, NRfC(=O)ORf, OC(=O)NRfRf y -(CH2)nNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 (opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C3-6 y fenilo o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor APJ

Campo de la invención

La presente invención proporciona heteroarilhidroxipirimidinonas sustituidas y análogos de las mismas, que son agonistas de APJ, a composiciones que las contienen y a su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca isquémica y afecciones relacionadas.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardíaca (IC) y sus complicaciones relacionadas, constituyen una importante carga sanitaria en los países desarrollados, con una prevalencia estimada de 5.700.000 personas sólo en los Estados Unidos (Roger, V.L. et al., Circulation, 125(1):e2-e220 (2012)). A pesar de los considerables avances en las dos últimas décadas, el pronóstico sigue siendo muy malo, con tasas de supervivencia de sólo ~50 % a los 5 años del diagnóstico (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3):344-350 (2004)). Además de la mala supervivencia, la calidad de vida alterada y las recurrentes hospitalizaciones constituyen una clara necesidad médica no satisfecha del desarrollo de nuevas opciones terapéuticas.

La IC es un síndrome clínico caracterizado por la incapacidad del corazón para proporcionar suficiente irrigación sanguínea y de oxígeno para satisfacer las demandas metabólicas de los órganos del cuerpo. Muchos síntomas asociados con la IC incluyen disnea debido a edema pulmonar, cansancio, tolerancia reducida al ejercicio y edemas en las extremidades inferiores. La etiología de la IC es muy compleja, con múltiples factores de riesgo asociados y causas potenciales.

Entre las causas principales de la IC se encuentran la arteriopatía coronaria y la isquemia cardíaca, infarto agudo de miocardio, miocardiopatías intrínsecas e hipertensión no controlada crónica. La IC se puede desarrollar de forma aguda (deterioro funcional tras un infarto de miocardio) o como una afección crónica, caracterizada por una remodelación inadecuada de tejido cardíaco a largo plazo, hipertrofia y disfunción cardíaca (por ejemplo debido a hipertensión no controlada a largo plazo). De acuerdo con los criterios diagnósticos y el tipo de disfunción ventricular, la IC se clasifica en dos grupos principales, IC con "fracción de eyección reducida" (ICFEr) o IC con "fracción de eyección conservada" (ICFEc). Ambos tipos están asociados a signos y síntomas similares, pero difieren en el tipo de deterioro funcional ventricular (Borlaug, B.A. et al., Eur. Heart J., 32(6):670-679 (2011)).

El receptor de APJ (APLNR) y su ligando peptídico endógeno, la apelina, se han implicado como importantes moduladores de la función cardiovascular y como candidatos para una intervención terapéutica en la IC (para una revisión véase Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol., 75(10):1882-1892 (2008)).

Las pruebas acumuladas en modelos preclínicos de enfermedad y en pacientes humanos con insuficiencia cardíaca han implicado que el agonismo de la apelina y de la APJ es beneficioso en el contexto de la IC. Los ratones que carecen del gen de la apelina o APJ tienen alteración de la contractilidad de los miocitos (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297(5):H1904-H1913 (2009)). Los ratones con desactivación (KO, knockout) del gen de apelina, desarrollan disfunción cardíaca progresiva con el envejecimiento y son más susceptibles a la IC en el modelo de constricción transaórtica (TAC) (Kuba, K. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). El deterioro funcional en la IC crónica es el resultado de una demanda prolongada del corazón y está asociado a una remodelación cardíaca inadecuada, que se manifiesta con hipertrofia cardíaca, aumento de la inflamación y fibrosis intersticial que a la larga conducen a una disminución del rendimiento cardíaco.

La administración aguda de apelina aumenta el gasto cardíaco en roedores en condiciones normales y también en modelos de insuficiencia cardíaca (Berry, M.F., Circulation, 110(11 Suppl. 1):II187-II193 (2004)). El aumento del gasto cardíaco es el resultado del aumento directo de la contractilidad cardíaca y la reducción de la resistencia vascular periférica en la técnica de los lechos arteriales y venosos (Ashley, E.A., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). La reducción de la resistencia vascular conduce a una menor precarga y poscarga del corazón y, por tanto, a una menor carga de trabajo (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3):171-175 (2003)). Similar a los estudios con roedores, la infusión aguda de apelina a sujetos humanos sanos y a pacientes con insuficiencia cardíaca produce respuestas hemodinámicas similares con aumento del gasto cardíaco y aumento de la respuesta vasodilatadora en las arterias periféricas y coronarias. (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

Los mecanismos subyacentes a la acción inotrópica de la apelina no se conocen bien, pero parecen ser distintos de los de los agonistas p1 adrenérgicos utilizados clínicamente (dobutamina) debido a la falta de aumento de la frecuencia cardíaca. La acción vasodilatadora de la apelina está mediada principalmente por las vías endoteliales de la óxido nítrico sintasa.(Tatemoto, K., Regul. Pept., 99(2-3):87-92 (2001)). La apelina se induce en condiciones hipóxicas, estimula la angiogénesis y se ha demostrado que limita el tamaño del infarto en modelos de isquemiareperfusión (Simpkin, J.C., Basic Res. Cardiol., 102(6):518-528 (2007)).

Además de los estudios anteriormente mencionados que evalúan la administración aguda de apelina, varios estudios han demostrado claramente los efectos beneficiosos de la administración prolongada de apelina en diversos modelos de IC crónica en roedores, incluido el modelo de angiotensina II, el modelo de TAC y el modelo sensible a la sal de ratas Dahl (Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29(4):724-731 (2011); Scimia, M.C. et al., Nature, 488(7411):394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1):137-144 (2012)). En estos estudios, la infusión prolongada de apelina redujo la hipertrofia cardíaca y la fibrosis cardíaca, y se asoció con una mejora en el rendimiento cardíaco.

También están apareciendo pruebas genéticas de que los polimorfismos del gen de APJ están asociados a una progresión más lenta de la IC (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail., 13(7):521-529 (2007)). Cabe destacar que, mientras que la expresión de APJ y apelina puede reducirse o variar considerablemente con la progresión de la IC, los efectos hemodinámicos cardiovasculares de la apelina se mantienen en los pacientes que han desarrollado IC y reciben tratamiento estándar. (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

En resumen, existe una cantidad significativa de pruebas que indican que el agonismo del receptor de APJ desempeña un papel cardioprotector en la IC y podría tener un posible beneficio para los pacientes con IC. La muy corta semivida de la apelina en la circulación limita su utilidad terapéutica y, en consecuencia, existe la necesidad de agonistas del receptor de APJ con un perfil farmacocinético y de señalización mejorado mientras se mantienen o potencian los efectos beneficiosos de la apelina agonista de APJ endógena.

En el documento WO2015/184011 se desvelan agonistas del receptor de apelina y en el documento WO01/60805 se desvelan derivados de pirimidín-4-ona como inhibidores de LDL-PLA². En el documento WO2016/196771 A1 se desvelan derivados de hidroxipiridinona que son agonistas del receptor de apelina para el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona heteroarilhidroxipirimidinonas sustituidas y análogos de las mismas, que son útiles como agonistas de APJ, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados con la APJ, tales como insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, cardiomiopatía, diabetes y afecciones relacionadas, incluyendo, aunque sin limitaciones, síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, hipertensión, hipertensión pulmonar, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, angina de pecho, enfermedad renal, síndrome metabólico y resistencia a la insulina.

Los compuestos de la invención pueden usarse en terapia.

Los compuestos de la invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados a APJ.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más agentes.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. La divulgación contiene además otros aspectos para referencia.

En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona, interalia, un compuesto de fórmula (I):

o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:

alq es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 R7;

el anillo A se selecciona independientemente entre

el anillo B se selecciona independientemente entre cicloalquilo C^3-6, cicloalquenilo C^3-6, arilo, carbociclilo bicíclico y heteroarilo de 6 miembros;

R¹se selecciona independientemente entre H, halógeno, NO², -(CH²)ⁿOR^b, (CH²)ⁿS(O)^pR^c, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, -(CH²)ⁿCN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pR^c, alquilo C^1.4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)n-carbociclilo ^c3-6 sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e; alquenilo C^2-5sustituido con 0-3 R^e, arilo sustituido con 0-3 R^e, heterociclilo sustituido con 0-3 R^ey cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^e; con la condición de que cuando R²es alquilo C^{1 -5}, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo excepto el unido al anillo de pirimidina se pueden reemplazar por O, N y S;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR^aR^a,

(3) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR^aR^a,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-OR⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁴se selecciona, independientemente en cada caso, entre H, halógeno, NR^aR^a, Oalquilo C^1-4y alquilo C^1.4; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e; R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre -(CH²)ⁿ-carbociclo C^3-10y -(CH²)ⁿ-heterociclo, cada uno sustituido con 0-3 R⁶;

R⁶se selecciona independientemente entre H, halógeno, =O, -(CH²)ⁿOR^b, (CH²)ⁿS(O)^pR^c, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, -(CH²)ⁿCN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pR^c, alquilo C^1.5sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁷se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1.5sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6 sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterocidilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^c, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, carbociclilo C^3-6y heterociclilo;

R^d, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^f, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)ⁿOR^f, S(O)^pR^f, C(=O)NR^fR^f, NR^fC(=O)R^f, S(O)^pNR^fR^f, NR^fS(O)^pR^f, NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^fy -(CH²)ⁿNR^fR^f;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^1-5(opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C^3-6y fenilo o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -4};

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II):

o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:

el anillo B se selecciona independientemente entre

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br,

NO², -(CH²)ⁿOR^b, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, -(CH²)ⁿCN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)R^b, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^e;

R¹²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e; alquenilo C^2-5, arilo sustituido con 0-3 R^e, heterociclilo sustituido con 0-3 R^ey cicloalquilo C^3-6; con la condición de que cuando R²es alquilo C^{1 -5}, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo excepto el unido al anillo de pirimidina se pueden reemplazar por O, N y S;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR^aR^a,

(3) -(CR¹²³⁴R⁴)^rC(=O)NR^aR^a,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C-m sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-O⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁴se selecciona, independientemente en cada caso, entre H, F, Cl, NR^aR^a, Oalquilo C^1-4y alquilo C^1.4; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6y -(CH²V heterociclo, cada uno sustituido con 0-3 R⁶⁷⁸;

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, CN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, alquilo C^1.4sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0 3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3.10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C^{1 -5}(opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C^3-6y fenilo;

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III):

o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance del primer o del segundo aspecto, en donde:

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OR^b, CN, alquilo C^1-4y cicloalquilo C^3-6;

R^1ase selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C^{1 - -2};

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}opcionalmente sustituido con halógeno y cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^{2 -5}, fenilo sustituido con 0-3 R^e, heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 R^e, cicloalquilo C^3-6, -(CH²)^{i -4}Oalquilo C^{1 -3}y -(CH²)^{i - 3}O-cicloalquilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR^aR^a,

(3) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR^aR^a,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-OR⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁴se selecciona, independientemente en cada caso, entre H, F, Cl, NR^aR^a, Oalquilo C^1-4y alquilo C^{1 -4}; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6y -(CH²V heterociclo, cada uno sustituido con 0-3 R⁶;

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OR^b,

=O, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, CN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH³, OCF³, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III) o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo y tercer aspectos, en donde:

R¹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, OH, Oalquilo C^{1 -4}, Ocicloalquilo C^3-6, CN, alquilo C^1-4y cicloalquilo C^3-6;

R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², CH²CH²CH²CF³, -CH²-ciclopropilo, -CH²CH²-ciclopropilo, CH²CH²CH=CH², fenilo (opcionalmente sustituido con F), piridilo (opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -2}), cicloalquilo C^3-5, CH²O(CH²)^{1 -3}CH³, CH²OCH(CH³)²y CH²O-ciclopropilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CR⁴R⁴-R⁵y

(2) -CR⁴R⁴-NR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁴se selecciona, independientemente en cada caso, entre H, F, Cl, N(CH³)², OCH³y CH³; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman ciclopropilo;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, =O, CN, CH³, CF³-(CH²)ⁿ-arilo, -(CH^{2 V}cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^6ase selecciona independientemente entre H, CH³, arilo sustituido con 0-3 R^ey heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH³, OCF³, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H; y

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

En un quinto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III) o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo, tercero y cuarto aspectos, en donde:

R¹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, OH, OCH³, OCD³, OCH²CH³, OCH(CH³)², O-ciclopropilo, CN y ciclopropilo;

R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², CH²CH²CH²CF³, -CH²-ciclopropilo, -CH²CH²-ciclopropilo, CH²CH²CH=CH², fenilo (opcionalmente sustituido con F), piridilo (opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -2}), ciclopentilo, CH²O(CH²)^{1 -3}CH³, CH²OCH(CH³)²y CH²O-ciclopropilo; R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵y

(2) -CH²-NR^aC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

En un sexto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III) o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance de cualquiera del primer, segundo y tercer aspectos, en donde:

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rNR^aR^ay

(2) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR^aR^a;

R⁴se selecciona, independientemente en cada caso, entre H, F, Cl, N(CH³)², OCH³y CH³; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e;

R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

En un séptimo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (III) o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, dentro del alcance del sexto aspecto, en donde:

(1) -CH²-NR^aR^ay

(2) -CH²-C(=O)NR^aR^a;

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (IV):

R¹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, OR^b, CN, alquilo C^1-4y cicloalquilo C^3-6;

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}opcionalmente sustituido con halógeno y cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^{2 -5}, fenilo sustituido con 0-3 R^e, heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 R^e, cicloalquilo C^3-6, CH²Oalquilo C^1.3y CH²O-cicloalquilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵,

(2) -CH²-OR⁵y

(3) -CH²-NR^aC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre arilo, C^3-6cicloalquilo y heterociclo, cada uno sustituido con 0-3 R⁶;

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, CN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0 3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, y 3.

En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (V):

el anillo B se selecciona independientemente entre

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C^{1 -4}, CN y alquilo C^{1 -4};

R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², CH²CH²CH²CF³, -CH²-ciclopropilo, -CH²CH²-ciclopropilo, CH²CH²CH=CH², fenilo (opcionalmente sustituido con F), piridilo (opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -2}), cicloalquilo C^{3 -5}, C^h2O(CH²)^{1 -3}CH³, CH²OCH(CH³)²y CH²O-ciclopropilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²R⁵y

(2) -CH²OR⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre

R⁷se selecciona independientemente entre CH³, CH²CH³, CH²CH²CH³, CH(CH³)²y CH²OCH³;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con halógeno, OH y CN), alquileno C^2-6, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O y CO²H;

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

En un décimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos representados o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subconjuntos de los compuestos dentro de alcance del décimo aspecto.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de la lista siguiente:

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (1), 2-butil-5-{5-[(4-clorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (2), 5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(but-3-en-1-il)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (3),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-butil-1-(2,6-dietilfenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (4),

2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (5),

2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (6),

1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{5-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (7),

2- butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (8),

2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(5-[[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (9),

1- (2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-5-{5-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (10),

2- (but-3-en-1-il)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(5-{[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (11),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(4,4,4-trifluorobutil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (12),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-butil-6-hidroxi-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-4- ona (13),

2-(but-3-en-1-il)-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (14),

5- [5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-butil-1-(2,6-dibromofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (15),

4- ({5-[1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(3-metilbutil)-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)morfolin-3-ona (16),

5- [5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(but-3-en-1-il)-6-hidroxi-1-(2-metoxi-6-metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (17),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-butil-1-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (18),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-butil-1-(2,6-didorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (19),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (20),

5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (21),

2-(cidopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(5-[[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (22),

5- (5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dietoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (23), 5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-[2,6-bis(propan-2-iloxi)fenil]-2-butil-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (24),

2-butil-1-(2,6-dietoxifenil)-6-hidroxi-5-[5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (25),

2-butil-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dietoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (26), 5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dicidopropilfenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona Ejemplo 27a. 2,6-dicidopropilanilina (27)

2-(5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-6-hidroxi-4-oxopirimidin-1(4H)-il)isoftalonitrilo (28) 2-butil-5-(5-(4-dorobencil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,6-dicidopropoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (29), 5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-butil-1-(2,6-dicidopropoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (30),

5- (1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona (31),

2-butil-5-{1-[(4-dorofenil)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (32), 5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(etoximetil)pirimidin-4(1H)-ona (33)

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (34),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-(2,6-dietilfenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (35),

5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (36),

5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dietilfenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (37),

5-{5-[(4-doro-3-fluorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (38),

1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[5-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (39),

5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (40),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-(2,6-dicidopropilfenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (41),

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (42),

2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (43),

2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (44),

5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (45),

2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (46),

4- ({5-[2-(2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-N]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)morfolin-3-ona (47),

5- (5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-di[2H3]metoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (48) ,

1-[2,6-bis(2H3)metoxifenil]-2-butil-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (49) ,

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-[2,6-bis(2H3)metoxifenil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (50),

1- [2,6-bis(2H3)metoxifenil]-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (51),

2- (5-(2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dietilacetamida (52),

N-((5-(2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilpicolinamida (53),

N-({5-[2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-N-metilpiridin-2-carboxamida (54),

3- cloro-N-({5-[2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)benzamida (55),

N-({5-[2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)piridin-3-carboxamida (56),

N-({5-[2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)benzamida (57),

N-({5-[2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)piridin-2-carboxamida (58),

5-{5-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (59),

5-{5-[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (60),

2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-{5-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (61),

2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (62),

5-{5-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (63),

2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (64),

2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (65),

5- {5-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (66),

2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-5-{5-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (67),

2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(6-metilpiridin-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4- ona (68),

5- {5-[(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (69),

5-{5-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-cidobutil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (70),

5-{5-[(5-doro-3-fluoropiridin-2-N)metN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-2-ddobutiM-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (71),

2-ciclobutil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (72),

2-ciclobutil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (73),

(S)-5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-6-hidroxi-3-(1-fenilpropil)pirimidin-4(3H)-ona (74), 5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (75),

2-butil-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1S)-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (76),

2-butil-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1S)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (77),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-metoxifenil)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (78),

2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-metoxifenil)etil]-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (79),

2-butil-3-[(1R)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (80),

2-butil-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-metoxifenil)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (81),

2-butil-6-hidroxi-5-15-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1R)-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (82),

2-butil-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (83), 2-butN-5-(5-[(4-dorofenN)metN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenNpropN]-3,4-dihidropmmidin-4-ona (84), 2-butil-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (85),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (86),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (87),

2-butil-6-hidroxi-5-15-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1R)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (88),

2-butil-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1R)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (89), 5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (90),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (91),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-N)metN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-2-butN-6-hidroxi-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-N]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (92),

2-butil-6-hidroxi-3-[(1s)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (93),

2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (94),

2-butil-3-[(1S)-1-(4-11uorofenil)etil]-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (95),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (96),

2-butil-3-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (97),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4- ona (98),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (99),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (100),

2- butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (101),

5- {5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (102),

3- [(1S)-1-(5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)etil]benzonitrilo (103),

3-[(1S)-1-(2-butil-4-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)etil]benzonitrilo (104),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilbutil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (105),

2- butil-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1S)-1-fenilbutil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (106),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilbutil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (107),

3- [(1S)-1-(2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-1-il)etil]benzonitrilo (108),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[1-(piridin-4-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (109),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[1-(piridin-4-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (110),

2-butil-5-{5-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[1-(piridin-4-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (111),

2-butil-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-(2-metil-1-fenilpropil)-3,4-dihidropirimidin-4- ona (112),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (113),

5- {5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (114),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-(2-metil-1-fenilpropil)-3,4-dihidropirimidin-4- ona (115),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1S)-1-(3-metoxifenil)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (116),

5- {5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-3-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (117),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1S)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (118),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1S)-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (119) ,

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (120) ,

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[1-(piridin-3-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (121),

2-butil-5-{5-[(5-cloropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (122),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[1-(piridin-3-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (123) y

2-butil-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[1-(piridin-3-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (124).

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

alq es alquilo C^1-6sustituido con 1-5 R⁷;

el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;

R¹se selecciona independientemente entre H, halógeno, NO², -(CH²)ⁿOR^b, (CH²)ⁿS(O)^pR^c, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, -(CH²)ⁿCN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pR^c, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁷se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3.6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-C^{3 -10}carbociclilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²V heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con halógeno, OH y CN), alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²V heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, -(CH²)ⁿOR^f, S(O)^pR^f, C(=O)NR^fR^f, NR^fC(=O)R^f, S(O)^pNR^fR^f, NR^fS(O)^pR^f, NR^fC(=O)OR^f, OC(=O)NR^fR^fy -(CH²)ⁿNR^fR^f;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -5}(opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C^3-6y fenilo o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

alq es alquilo C1-6 sustituido con 1-5 R7;

el anillo A se selecciona independientemente entre

R¹se selecciona independientemente entre H, halógeno, NO², -(CH²)ⁿOR^b, (CH²)ⁿS(O)^pR^c, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, -(CH²)ⁿCN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(cH ²)ⁿNR^aS(O)^pR^c, alquilo C^1.4sustituido con 0-3 R^e, -(cH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR⁸R⁸,

(3) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR⁸R⁸,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-OR⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁴se selecciona, independientemente en cada caso, entre H, halógeno, NR^aR^a, Oalquilo C^1-4y alquilo C^1.4; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e; R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre -(CH²)ⁿ-carbociclo C^3-10y -(CH²)ⁿ-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^6a, O y S, cada uno sustituido con 0-5 R⁶;

R⁶se selecciona independientemente entre H, halógeno, =O, -(CH²)ⁿOR^b, (CH²)ⁿS(O)^pR^c, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, -(CH²)ⁿCN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(cH ²)ⁿNR^aS(O)^pR^c, alquilo C^1.5sustituido con 0-3 R^e, (cH ²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^6ase selecciona independientemente entre H, -S(O)^pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b,-S(O)^pNR^aR^a, alquilo C^1.5sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁷se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁸y R⁸junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico que comprende átomos de carbono y 0-3 heteroátomos más seleccionados entre N, NR^6a, O y S y sustituido con 0-5 R⁶;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -5}(opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C^3-6y fenilo o R^fy R^fjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -4};

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

el anillo B se selecciona independientemente entre

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br,

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e; alquenilo C^2-5, arilo sustituido con 0-3 R^e, heterociclilo sustituido con 0-3 R^ey cicloalquilo C^3-6; con la condición de que cuando R²es alquilo C^{1 -5}, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo excepto el unido al anillo de pirimidina se pueden reemplazar por O, N y S;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR⁸R⁸,

(3) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR⁸R⁸,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-OR⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6y -(CH²V heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^6a, O y S, cada uno sustituido con 0-3 R⁶;

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OR^b,

=O, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a,

CN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^6ase selecciona independientemente entre H, -S(O)^pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)^pNR^aR^a, alquilo C^1.5sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^{1 -5}(opcionalmente sustituido con halógeno y OH), cicloalquilo C^3-6y fenilo;

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R^1ase selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C^{1 - -2};

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}opcionalmente sustituido con halógeno y cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^{2 -5}, fenilo sustituido con 0-3 R^e, heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 R^e, cicloalquilo C^3-6, -(CH²)^1-4Oalquilo C^1-3y -(CH²)^{1 -3}O-cicloalquilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR⁸R⁸,

(3) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR⁸R⁸,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-OR⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OR^b,

=O, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a,

R^6ase selecciona independientemente entre H, -S(O)^pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)^pNR^aR^a, alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3.6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CR⁴R⁴-R⁵y

(2) -CR⁴R⁴-NR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, =O, CN, CH³, CF³-(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²V cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², CH²CH²CH²CF³, -CH²-ciclopropilo, -CH²CH²-ciclopropilo, CH²CH²CH=CH², fenilo (opcionalmente sustituido con F), piridilo (opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -2}), ciclobutilo, ciclopentilo, CH²O(CH²)^{1 -3}CH³, CH²OCH(CH³)²y CH²O-ciclopropilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵y

(2) -CH²-NR^aC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, CN, CH³, CF³-(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Mía):

o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R¹se selecciona independientemente entre OCH³y OCD³;

R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², CH²CH²CH²CF³, -CH²-ciclopropilo, -CH²CH²-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH²O(CH²)^{1 -3}CH³y CH²OCH(CH³)²;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵y

(2) -CH²-NHC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre

y

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, CN, CH³y CF³.

R¹se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, OH, Oalquilo C^{1 -4}, Ocicloalquilo C^3-6, CN, alquilo C^1.4y cicloalquilo C^3-6;

R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², CH²CH²CH²CF³, -CH²-ciclopropilo, -CH²CH²-ciclopropilo, CH²CH²CH=CH², fenilo (opcionalmente sustituido con F), piridilo (opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -2}), cicloalquilo C^{3 -5}, CH²O(CH²)^{1 -3}CH³, CH²OCH(CH³)²y CH²O-ciclopropilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rNR⁸R⁸y

(2) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR⁸R⁸;

R⁸y R⁸junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

R¹se selecciona independientemente entre OCH³y OCD³;

(1) -CH²-NR⁸R⁸y

(2) -CH²-C(=O)NR⁸R⁸;

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V), o estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

el anillo B se selecciona independientemente entre

R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², CH²CH²CH²CF³, -CH²CH²CH=CH², CH²O(CH²)^1-3CH³y CH²OCH(CH³)²;

R³se selecciona independientemente entre

(1) - CH²R⁵y

(2) -CH²OR⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, =O, CN, CH³y CF³;

R⁷se selecciona independientemente entre CH³, CH²CH³, CH²CH²CH³, CH(CH³)²y CH²OCH³; y;

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI):

el anillo B se selecciona independientemente entre

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵y

(2) -CH²-NHC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona, independientemente en cada caso, entre

y

En una realización no limitante, el anillo A es

el anillo B es

R¹es Oalquilo C^1.4; R²se selecciona independientemente entre: alquilo C^1-5sustituido con 0-3 R^e; alquenilo C^2-5y cicloalquilo C^1.6; con la condición de que cuando R²es alquilo C^{1 -5}, el átomo de carbono, excepto el que está unido directamente al anillo de pirimidina, se puede reemplazar por O, N y S; R³es CH²-R⁵; R⁵es arilo, cicloalquilo C^3-6y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R⁶; R⁶se selecciona independientemente entre: H, F, Cl, Br, -OR^b, =O, (CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, CN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -S(O)²NH², alquilo C^1.4sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3.6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterocidilo sustituido con 0-3 R^e; R^ase selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e; R^bse selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; R^ese selecciona independientemente entre alquilo C^1--6(opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH³, OCF³, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H; n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, y 3.

En otra realización no limitante, el anillo A es

el anillo B es

R¹es Oalquilo C^{1 -4}; R²se selecciona independientemente entre alquilo C^1-5sustituido con 0-3 R^e; y cicloalquilo C^1.6; con la condición de que cuando R²es alquilo C^{1 -5}, el átomo de carbono, excepto el que está unido directamente al anillo de pirimidina se puede reemplazar por O; R³es CH²-R⁵; R⁵es arilo, cicloalquilo C^3-6y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 R⁶; R⁶se selecciona independientemente entre: H, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, CN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -S(O)²NH², alquilo C^1.4sustituido con 0-3 R^e(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e; R^ase selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e; R^bse selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; R^ese selecciona independientemente entre alquilo C^1--6(opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH³, OCF³, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H; n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, y 3.

En otra realización no limitante, el anillo A es

el anillo B es

R¹es Oalquilo C^{1 -4}; R²se selecciona independientemente entre: alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e; alquenilo C^2-4cicloalquilo C^1.6y CH²O(CH²)^{1 -3}CH³; R³es CH²-R⁵; R⁵es arilo o heteroarilo seleccionado entre

R⁶se selecciona independientemente entre: H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, =O, CN, CH³, CF³-(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e; R^6ase selecciona independientemente entre: H, CH³, R^ese selecciona independientemente entre alquilo C^1--6(opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH³, OCF³, F, Cl, Br, CN, NO²; n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, y 3.

En otra realización no limitante, el anillo A es

el anillo B es

R¹es Oalquilo C^{1 -4}; R²se selecciona independientemente entre: alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e; alquenilo C^2-4, cicloalquilo C^1-6y CH²O(CH²)^{1 -3}CH³; R³es CH²-R⁵; R⁵es arilo o heteroarilo seleccionado entre

En otra realización no limitante, el anillo A es

el anillo B es

R¹es Oalquilo C^{1 -4}; R²es alquilo C^1-4o CH²O(CH²)^{1 -3}CH³; R³es CH²-R⁵; R⁵es arilo o heteroarilo seleccionado entre

R⁶se selecciona independientemente entre: H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, CN, CH³y CF³.

En otra realización no limitante, el anillo A es

el anillo B es

se selecciona independientemente entre Et y OMe; R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH^a)², -CH²OCH(CH³)², -CH²Ocicloalquilo C^3-6, -CH²CH²cicloalquilo C^3-6, cicloalquilo C^3-6,

R³es -(CH²)^{0 -1}NR⁸R⁸, en donde R⁸y R⁸junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, =O, CN, CH³, CF³-(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e; R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH³, OCF³, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H.

En otra realización no limitante el anillo A es

el anillo B es

se selecciona independientemente entre Et y OMe; R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², -CH²OCH(CH³)², -CH²Ocicloalquilo C^3-6, -CH²CH²cicloalquilo C^3-6, cicloalquilo C^3-6,

R3 es -(CH2)0-iC(=O)NR8R8, en donde R8 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre

R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, =O, CN, CH³, CF³-(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e; R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F y Cl), OH, OCH³, OCF³, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6, -(CH²)ⁿ-heterociclilo C^4-6, -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O y CO²H.

En otra realización no limitante de fórmula (V), el anillo B se selecciona independientemente entre

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Oalquilo C^{1 -4}, CN y alquilo C^{1 -4}; R2 se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³; R3 es -CH²R⁵; R5 se selecciona, independientemente en cada caso, entre

R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, =O, CN, CH³y CF³;

R7 se selecciona independientemente entre CH³, CH²CH³, CH²CH²CH³, CH(CH³)²y CH²OCH³.

La invención se puede llevar a cabo en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, se pretende que cualquier elemento (incluyendo definiciones individuales variables) de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CE⁵⁰^ 10 pM, usando el ensayo hcAMP de APJ desvelado en el presente documento, preferentemente, valores de CE⁵⁰^ 5 pM, más preferentemente, valores de CE⁵⁰^ 1 pM, incluso más preferentemente, valores de CE⁵⁰^ 0,5 pM, incluso más preferentemente, valores de CE⁵⁰^ 0,1 pM, incluso más preferentemente, valores de CE⁵⁰^ 0,01 pM.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el intervalo de potencia de CE⁵⁰de APJ hcAMP es A.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el EC⁵⁰intervalo de potencia de APJ hcAMP es B.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre el subconjunto en que el intervalo de potencia de CE⁵⁰de APJ hcAMP es C.

II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que el agente terapéutico adicional es, por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueantes de los receptores p-adrenérgicos, bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, diuréticos, antagonistas de la aldosterona y compuesto digitálico.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados a APJ o la actividad de la apelina.

Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados a la actividad de APJ y apelina que se pueden prevenir, modular o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ICDA), fibrilación auricular, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares y sus secuelas, trastornos cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, fibrilación auricular, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplásticas, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de insuficiencia cardíaca, tal como ICDA.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes y la obesidad.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión pulmonar.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del síndrome coronario agudo y la isquemia cardíaca, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con la invención para su uso para tratar enfermedades cardiovasculares. Dichas enfermedades cardiovasculares pueden ser una cardiopatía coronaria, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción ventricular izquierda, disfunción ventricular izquierda tras infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, remodelado miocárdico, remodelado miocárdico tras infarto o tras cirugía cardíaca y valvulopatía cardíaca.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la presente invención para su uso como un medicamento.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina.

En otra realización, la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina.

En otra realización, la presente invención proporciona un primer y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina. Preferentemente, el segundo agente terapéutico, por ejemplo determinados agentes inotrópicos, tales como agonistas p-adrenérgicos (por ejemplo dobutamina). En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.

En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina.

Cuando se desee, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más tipos diferentes de agentes cardiovasculares y/o uno o más tipos diferentes de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma farmacéutica, en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección. El otro tipo de agentes cardiovasculares que se puede emplear opcionalmente en combinación con el agonista de APJ de la presente invención puede ser uno, dos, tres o más agentes cardiovasculares administrados por vía oral en la misma forma farmacéutica, en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.

Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: agentes antihipertensores, inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, bloqueantes del receptor de angiotensina, bloqueantes de los canales de calcio, bloqueantes de los receptores padrenérgicos, diuréticos, agentes de vasorrelajación, tales como nitratos, agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, bloqueantes de los canales de calcio, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes hipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes que mejoran la memoria, agentes antidemencia, agentes estimulantes de la cognición, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la arteriopatía periférica, agentes para tratar tumores malignos y agentes antiinflamatorios.

En otra realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales usados en las composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca: inhibidores de ACE, pbloqueantes, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la renina, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, compuestos digitálicos, agentes inotrópicos.

La presente invención se puede realizar en otras formas específicas sin separarse de los atributos esenciales de la misma tal como se define por las reivindicaciones adjuntas. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

III. QUÍMICA

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado puede abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando existan tales isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del ámbito de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Como ejemplos, "alquilo C¹a C¹²" o "alquilo C^{1 - 12}" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C^e, C⁷, C⁸, C⁹, C¹⁰, C¹¹y C¹²; "alquilo C⁴a C¹⁸” o "alquilo C^4-18” (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C⁴, C⁵, C^e, C⁷, C⁸, C⁹, C¹⁰, C¹¹, C¹², C¹³, C¹⁴, C¹⁵, C¹⁶, C¹⁷y C¹⁸. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C¹a C^e" o "alquilo C^1-6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo C^o" o "alquileno C^o", se pretende indicar un enlace directo.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C²a C^e" o "alquenilo C^2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquilo C², C³, C⁴, grupos alquenilo C⁵y C⁶. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C²a C⁶" o "alquinilo C^2-6" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquilo C², C³, C⁴, grupos alquinilo C⁵y C⁶; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

Cuando se usa el término "cadena de hidrocarburos", este pretende incluir "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", salvo que se indique lo contrario.

El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, "Alcoxi C¹a C⁶" o "alcoxi C^1-6" (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alquilo C¹, C², C³, C⁴, grupos alcoxi C⁵y C⁶. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De forma análoga, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C-^i-a", pretende incluir los grupos alquilo C^-C², C³, C⁴, grupos haloalcoxi C⁵y C⁶. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De forma análoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Por ejemplo, se pretende que "cicloalquilo C³a C^a” o "cicloalquilo C^3-6” incluya los grupos cicloalquilo C³, C⁴, C⁵y C^a. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclados. se pretende que cicloalquenilo C^4-aincluya los grupos cicloalquenilo C⁴, C⁵y C^a. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo estable, monocíclico o bicíclico, de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos con puentes también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo,[2,2,2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo. Grupos "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo y naftilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2007). "Arilo C^{a -10}" se refiere a fenilo y naftilo.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo.

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o heterocíclico policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)^p, en el que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterocido", se pretende incluir heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico, estable, de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)^p, en el que p es 0, 1 o 2).

Los ejemplos de heteroarilos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.

Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato o una especie cargada positivamente tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ en donde n=0-4 y m=0-4) y similares.

Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en la técnica de síntesis orgánica para la protección de grupos amina que sea estable a un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclación. Tales grupos protectores de amina que encajan en estos criterios incluyen los enumerados en Wuts, P. G. M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981). Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero sin limitación, los siguientes: (1) los de tipo acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo; (2) los de tipo carbamato aromático, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) los de tipo carbamato alifático, tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) los tipo alquil carbamato cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; (7) los tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo; y (8) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y los de tipo alquilo sustituidos, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y los de tipo trialquilsilano, tales como trimetilsilano.

Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O).

Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R, entonces dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente.

Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílicos, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Allen, Jr., L. V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 22a edición, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012).

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y

f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi forman ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para proporcionar compuestos de fórmula I por sí mismos. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C^{1 -6}, alquilbencilo C^{1 -6}, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C^1-6-alquilo C^1-6(por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C^1-6-alquilo C^1-6(por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (segunda edición, reproducida (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, ^vC^hA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3a Edición, Academic Press, San Diego, CA (2008).

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio puede representarse por símbolos tales como "²H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a átomos de carbono, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen ¹³C y ¹⁴C.

Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, p. ej., como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Es preferible que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " ^|j L" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o min, "h" para hora o h, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "ac" para "acuoso", "sat" o "sat. "para saturado, "MW1 para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopia de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida - espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E", "Z" y "ee" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la materia de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención.

Los nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Además, en la descripción de los métodos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la materia. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica y entonces se deben usar métodos alternativos.

SÍNTESIS

Pueden prepararse los compuestos de Fórmula (I) mediante los procesos a modo de ejemplo descritos en los siguientes esquemas y ejemplos funcionales, así como en procedimientos relevantes publicados en la literatura que son usados por un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen a partir de ahora en el presente documento y en los ejemplos de trabajo. La protección y la desprotección en los procesos que siguen pueden llevarse a cabo por procedimientos habitualmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P. G. M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007)). Se encuentran métodos generales de síntesis orgánica y transformación de grupos funcionales en: Trost, B. M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M. B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6a edición, Wiley & Sons, Nueva York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2a edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, NY (1999) y las referencias en los mismos.

La Etapa 1 describe la preparación de compuestos de Fórmula G1c a partir de un compuesto de Fórmula G1a, mediante acilación con un nitrilo de Fórmula G1b en presencia de un ácido de Lewis (como AlMe3). Los disolventes preferidos son disolventes apróticos (tal como tolueno y similares).

La etapa 2 describe la preparación de compuestos de pirimidina de Fórmula G1d a partir de compuestos de fórmula G1c mediante condensación con metanotricarboxilato de trietilo con o sin base. Los disolventes preferidos son disolventes apróticos (como tolueno y xilenos). Las bases preferidas son aminas terciarias (tal como TEA, DIEA y similares) y alcóxidos de metales alcalinos (tal como etóxido sódico y similares).

La etapa 3 describe la preparación de compuestos de Fórmula (I) mediante conversión del éster de los compuestos de Fórmula G1d a un heterociclo ®. La conversión de los compuestos de Fórmula G1d a compuestos de Fórmula (I) se puede llevar a cabo en una etapa o en varias etapas, dependiendo del heterociclo ®. El éster de Fórmula G1d se puede condensar con una N'-hidroxiimidamida para dar un 1,2,4-oxadiazol en una única etapa. Como alternativa en un proceso de dos etapas el éster de Fórmula G1d se puede condensar con hidrazina en presencia de solventes alcohólicos (tal como metanol y similares) para formar una hidrazida, después la hidrazida se condensa con un ácido en presencia de reactivos de deshidratación (tal como T3P®, EDC y similares) y un disolvente inerte (tal como dioxano, EtOAc y similares) para dar a 1,3,4-oxadiazol.

La etapa 1 describe la preparación de compuestos de pirimidina de Fórmula G2a a partir de compuestos de fórmula G1c mediante condensación con malonato con o sin base. Los disolventes preferidos son disolventes inertes (como tolueno y xilenos) y alcoholes (como nBuOH). Las bases preferidas son hidruros (tal como NaH y similares) y alcóxidos de metales alcalinos (tal como etóxido sódico y similares).

La Etapa 2 describe la preparación de compuestos de Fórmula G2b a partir de un compuesto de Fórmula G2a, en donde LG representa un grupo saliente (tal como halógenos, preferiblemente bromo). Los reactivos preferidos para incorporar el grupo saliente son fuentes de bromo (tal como bromo elemental y NBS y similares). Los disolventes preferidos son disolventes halogenados (tal como DCM y similares).

La etapa 3 describe la preparación de compuestos de Fórmula (I) mediante acoplamiento de ácidos o ésteres borónicos con un compuesto de Fórmula G2b en condiciones de Suzuki en presencia de un catalizador de metal de transición y una base. Los catalizadores preferidos son (Pd(OAc)², Pd(dppf)C^h, 2^aGen. Xphos y similares). Las bases preferidas incluyen carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos, (tales como carbonato sódico, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio y similares). Los disolventes preferidos son éteres (tal como tetrahidrofurano, dioxano y similares) y agua.

La etapa 1 describe la preparación de compuestos de Fórmula G3a mediante conversión del éster de los compuestos de Fórmula G1d a un heterociclo ® sustituido con un grupo etilacetato, G3a.

La etapa 2 describe la preparación de compuestos de amida de Fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula G3a mediante primero hidrolizar el éster, seguido de acoplamiento de amida en presencia de reactivos de acoplamiento (como EDC, HOBt y similares). El proceso se puede llevar a cabo en etapas. Los disolventes preferidos para la primera etapa del proceso de dos etapas son disolventes alcohólicos (tal como MeOH y similares), éteres (tal como tetrahidrofurano) y agua. Las bases preferidas para la primera etapa del proceso de dos etapas son hidróxidos (tales como hidróxido de litio e hidróxido sódico y similares). Los disolventes preferidos para la segunda etapa son disolventes apróticos polares (tales como DMF y similares). Las bases preferidas para la segunda etapa son aminas terciarias (tales como TEA, DIEA y similares)

IV. BIOLOGÍA

El receptor de APJ se descubrió en 1993 como un receptor huérfano acoplado a proteína G (GPCR, por las siglas del inglés G protein-coupled receptor) y posteriormente se descubrió que reconocía el péptido apelina como su ligando endógeno. Pertenece a la clase A de los GPCR y tiene una estructura clásica de 7 dominios transmembrana, mostrando una mayor homología de secuencia con el receptor de angiotensina AT1 (para una revisión, véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342 (2010)). La APJ se expresa en una amplia variedad de tejidos periféricos y en el SNC, y tiene una expresión relativamente alta en la placenta, miocardio, células endoteliales vasculares, células de músculo liso, así como en miocitos cardíacos (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211(2005)). El péptido apelina se identificó originalmente en un extracto de estómago bovino y hasta ahora sigue siendo el único ligando endógeno y agonista del receptor de APJ conocido.(Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255:471-476 (1998)). La expresión tisular del gen de la apelina refleja fielmente el patrón de expresión de APJ y se ha propuesto que actúa de manera autocrina o paracrina, a menudo ilustrado por referencia al "sistema apelina-APJ". El gen de apelina codifica un péptido precursor de 77 aminoácidos que se escinde para formar un péptido secretado maduro que experimenta una escisión proteolítica adicional formando fragmentos C-terminales más cortos. La apelina 36, 17 y 13, representan las principales formas activas, siendo la forma piroglutamada de la apelina 13 la más estable y más abundante presente en el tejido cardíaco (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3):598-604 (2009)). La apelina tiene una semivida muy corta en la circulación, que se ha estimado en menos de 5 minutos (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16):1818-1827 (2010)).

Se sabe que la activación del receptor de APJ inhibe los niveles de AMP cíclico (AMPc) estimulados por la forskolina de manera sensible a la toxina tosferínica, lo que indica acoplamiento a las proteínas Gi. Se informa que la afinidad de unión de la apelina y los valores de CE⁵⁰en el ensayo de AMPc están en el intervalo subnanomolar (para una revisión, véase Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3):331-342(2010)). Además de la inhibición del AMPc, la activación del receptor de APJ también conduce al reclutamiento de p-arrestina, a la internalización del receptor y a la activación de cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK, siglas del inglés extracellular-regulated kinases) (para una revisión, véase Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2):198-211 (2005)). Actualmente no está claro cuál de estos mecanismos de señalización contribuye a la modulación de los efectos fisiológicos posteriores de la apelina. Se ha demostrado que el receptor de APJ interactúa con el receptor de AT1. Aunque que la apelina no se une a AT1 y la angiotensina II no se une a la APJ, se ha propuesto que ciertas acciones fisiológicas de la apelina están mediadas, al menos en parte, a través del antagonismo funcional de la ruta del receptor de angiotensina II y AT1 (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10):3343-3354 (2008)). También es deseable y preferente hallar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con agentes conocidos de tratamiento de la IC, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplos y que no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosificación; (d) factores que reducen las características de la proporción del pico con respecto al valle de la concentración del fármaco en sangre; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que disminuyen la posibilidad de que se presenten efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biológicas; y (h) índice terapéutico mejorado.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con un agonista de APJ. Los sujetos de ejemplo incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca y las secuelas de la misma, angina de pecho, isquemia, isquemia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, ictus, así como aterosclerosis, arteriopatía coronaria, síndrome coronario agudo y/o dislipidemias.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir una patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar una patología, es decir, provocar la regresión de una patología.

Como se usa en el presente documento, "profilaxis" es el tratamiento protector de una patología para reducir y/o minimizar el riesgo y/o reducir el riesgo de recurrencia de una patología mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato de los mismos, farmacéuticamente aceptable. Los pacientes pueden seleccionarse para la terapia profiláctica basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Para el tratamiento profiláctico, las afecciones de la patología clínica pueden o no haberse presentado aún. El tratamiento "profiláctico" puede dividirse en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una patología en un paciente que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimizar o reducir el riesgo de una recurrencia o de una segunda aparición de la misma patología clínica o una similar.

Como se usa en el presente documento, "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigido a reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general.

Como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" incluye terapias que reducen la frecuencia de desarrollar una patología clínica. Como tales, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.

Se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra sola o en combinación para modular la APJ y/o prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.

MÉTODOS DE ENSAYO

Ensayo de acumulación de AMPc intracelular

Para evaluar la actividad de los compuestos, se utilizaron células HEK293 que expresaban de forma estable el receptor de APJ humano. Las células cultivadas se separaron y se resuspendieron en el tampón de ensayo de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF, por las siglas del inglés Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) de AMPc (Cisbio cat; n.° 62AM4PEJ). El ensayo se realizó en placas de ensayo de 384 pocillos (Perkin-Elmer; cat n.° 6008289) de acuerdo con el protocolo de ensayo proporcionado por el fabricante. A cada uno de los pocillos que contenía 5.000 células, se añadieron diluciones en serie de un compuesto junto con tampón de ensayo que contenía IBMX 0,2 nM y forskolina 2 pM y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió el reactivo de AMPc D2 en el tampón de lisis, seguido de anticuerpo EuK (Cisbio; cat n.°62AM4PEJ) y se incubó durante 60 minutos. La relación de emisión de fluorescencia se midió usando un fluorómetro. Las concentraciones de AMPc intracelular (inhibición estimulada por compuesto de la producción de AMPc mediada por forskolina) se calcularon mediante extrapolación a partir de una curva patrón usando concentraciones de AMPc conocidas. Los valores de CE⁵⁰se obtuvieron ajustando los datos a una curva sigmoidea de respuesta a la concentración con pendiente variable. La inhibición máxima alcanzable de los niveles de AMPc inducidos por forskolina (Y^máx) de cada compuesto, se expresó como porcentaje relativo de inhibición alcanzado usando péptido de apelina 13 piroglutamada ((Pirl)apelina 13), que se estableció al 100 %.

Los ejemplos desvelados a continuación se probaron en los ensayos in vitro de APJ descritos anteriormente y se descubrió que tenían actividad de AMP cíclico humano (AMPch) de APJ. El valor de CE⁵⁰de cada compuesto se presenta al final de la descripción del ejemplo.

Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas de los receptores de APJ y, por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de APJ. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente a seres humanos, para el tratamiento de diversas afecciones y trastornos, incluyendo, pero sin limitación, el tratamiento, la prevención o la ralentización de la progresión de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, ateroesclerosis, diabetes, síndrome metabólico y sus secuelas, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares, fibrilación auricular, angina de pecho, isquemia, ictus, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad. La actividad biológica de los compuestos ilustrados de esta invención, determinada mediante el ensayo descrito anteriormente, se muestra al final de cada ejemplo. Los intervalos de potencia CE50 de APJ AMPc son los siguientes: A = 0,01 -10 nM; B= 10,01 -100 nM; C= 100,01 - 300 nM.

V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluidas nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones liofilizadas), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, inyección intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasal, incluida la administración a las membranas nasales, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.

La frase "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estas incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se va a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el principio; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, p. ej., estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volúmenes), 22a edición, Pharmaceutical Press (2012),

El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.

A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 5000 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg al día y, de la forma más preferente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, p. ej., comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 2000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.

Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de 60 mesh y se envasan en una cápsula de gelatina n.° 1.

Se produce una preparación inyectable típica colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, liofilizando y sellando asépticamente. Para su uso, los contenidos del vial se mezcla con 2 ml de suero salino fisiológico, para producir una preparación inyectable.

La presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un transportador farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, p. ej., agentes utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca u otro material farmacéuticamente activo.

Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o combinados con otros agonistas de APJ o uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles para el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, que incluyen: agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes antihipertensores, agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes que mejoran la memoria, agentes antidemencia, agentes estimulantes de la cognición, supresores del apetito y agentes para tratar la arteriopatía periférica.

Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la arteriopatía coronaria: inhibidores de ACE, pbloqueantes, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la renina, bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, nitratos, compuestos digitálicos, agentes inotrópicos y agonistas de p-receptores, agentes antihiperlipidémicos, agentes de elevación de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico, o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol)), inductores del receptor de la lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B^e, vitamina B¹², vitaminas anti-oxidantes, agentes anti diabetes, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas de receptor de fibrinógeno, aspirina o derivados de ácido fíbrico.

Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes antidiabéticos dependiendo de la terapia diana deseada. Los estudios indican que la modulación de la hiperlipidemia y de la diabetes se pueden mejorar adicionalmente mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, pero sin limitación, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidinadionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona), y sensibilizadores a la insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARp y PPARy; deshidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO⁴); anti-glucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tal como sitagliptina, saxagliptina), agonistas o análogos de GLP-1 (tal como exenatide), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, así como los agentes terapéuticos analizados anteriormente para tratar la insuficiencia cardíaca y la aterosclerosis.

Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes anti-obesidad seleccionados entre fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de receptores p³-adrenérgicos; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistato) y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de obesidad o trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecistocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H³, moduladores del receptor de dopamina D², hormona estimuladora de melanocitos, factor de liberación de corticotrofina, galanina y ácido gamma amino butírico (GABA).

Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians’ Desk Reference, como en las patentes indicadas anteriormente o como se determina de otro modo por un experto en la materia.

En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por este motivo, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que aunque se combinen los principios activos en una sola dosis unitaria, se minimiza el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible, no solo minimizar el contacto entre los principios activos combinados sino también controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que se libere en el intestino. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede además recubrirse entéricamente de tal forma que la liberación de este componente se produce únicamente en el intestino. Otra estrategia más podría implicar formular un producto combinado en el que el primer componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento polimérico tiene como función formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.

Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya se administren en una sola forma farmacéutica o en formas separadas pero a la vez de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgación.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón o control de calidad, en pruebas o ensayos que implican el receptor de APJ actividad de apelina. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica APJ y apelina o actividad anti-insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al investigador que el ensayo se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos según la presente invención para analizar su eficacia.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos diagnósticos que implican APJ y apelina.

La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende:

(a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina (tal como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de muchas enfermedades o trastornos asociados a APJ y apelina. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo contenedor y el componente (c) se localiza fuera del segundo contenedor. Ubicado dentro del primer y segundo contenedor significa que el contenedor respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.

El prospecto es un sello, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). Preferentemente, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, el papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.

Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla.

VI. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración, como un alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención. Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados habituales a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique otra cosa, los compuestos descritos en el presente documento han sido preparados, aislados y caracterizados usando los esquemas y otros métodos divulgados en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.

Como un experto en la técnica sería capaz de entender que una piridona en una molécula puede tautomerizarse a sus formas ceto y enol como se muestra en la siguiente ecuación, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, esta divulgación pretende cubrir todos los posibles tautómeros incluso cuando una estructura representa solo uno de ellos.

AcOH u HOAc ácido acético

ACN acetonitrilo

Alq Alquilo

AlMe₃Trimetilaluminio

BBr₃tribromuro de boro

Bn bencilo

Boc tere-butiloxicarbonilo

reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

Bu butilo

/-Bu isobutilo

t-Bu tere-butilo

t-BuOH terc-butanol

Cbz carbobenciloxi

CDCl₃deutero-cloroformo

CD³OD deutero-metanol

CH²Cl²diclorometano

CH³CN acetonitrilo

CHCI3 cloroformo

DCM diclorometano

DIEA, DIPEA o diisopropiletilamina

base de Hunig, DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

Et etilo

Et3N o TEA trietilamina

Et2O éter dietílico

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

HCl ácido clorhídrico

HPLC (High Pressure cromatografía líquida de alto rendimiento

Liquid

Chromatography)

K2CO3 carbonato potásico

K2HPO4 hidrogenofosfato de potasio

LCMS (Liquid cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas

Chromatography Mass

Spectroscopy)

LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio

LG grupo saliente

Me metilo

MeOH metanol

MgSO4 sulfato de magnesio

MsOH o MSA ácido metilsulfónico

NaCl cloruro sódico

Na2CO3 carbonato sódico

NaHCO3 bicarbonato sódico

NaOH hidróxido sódico

Na2SO4 sulfato sódico

NH3 amoniaco

NH4Cl cloruro de amonio

NH4OAc acetato amónico

Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)

Pd(dppf)Cl2 dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]palad/o(N)

Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)

PG grupo protector

Ph fenilo

Pr propilo

i-Pr isopropilo

i-PrOH o IPA isopropanol

Tr tiempo de retención

SiO2 óxido de sílice

SFC (Supercritical cromatografía de fluidos supercríticos

Fluid Chromatography)

TBAI yoduro de tetrabutilamonio

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

TFAA anhídrido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TiCl4 tetracloruro de titanio

T3P anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico

Descripción de los procedimientos LCMS analíticos:

Método A: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 ACN:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 ACN:agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después, una retención de 0,75 minutos a 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método B: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de ACN:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de ACN:agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después, una retención de 0,75 minutos a 100% de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método C: Columna: PHENOMENEX® Luna 3 pm C18 (2,0 x 30 mm); Fase móvil A: 10:90 de MeOH:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 90:10 de MeOH:agua con t Fa al 0,1 %; Gradiente: 0-100 % de B durante 2 minutos, después, una retención de 1 minutos a 100 % de B; Caudal: 1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método D: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: A^cN con TFA al 0,1 %; Gradiente: 2-98 % de B durante 1 minuto, después, una retención de 0,5 minutos a 98 % de B; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 1

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

Compuesto 1a. 2-(2,6-dimetoxifenil)acetato de etilo

A una solución de pentanonitrilo (310 mg, 3,7 mmol) y 2-metoxi-6-metilanilina (518 mg, 3,40 mmol) en tolueno (13 ml) a TA se le añadió una solución de trimetilaluminio en tolueno (1,7 ml, 3,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con una solución saturada de sal de Rochelle (5 ml) y se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20-100% de EtOAc/hexanos con Et3N al 0,5 % para dar el compuesto 1a (450 mg, 56 %) en forma de un aceite de color pardo. LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,65 min, m/z = 237,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 86,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,68 - 3,89 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,33 (s a, 2H), 1,84 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,24 (m, 2H), 0,89 (s a, 3H).

Compuesto 1b. 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo

Una mezcla de 1a (500 mg, 2,1 mmol) y metanotricarboxilato de trietilo (590 mg, 2,5 mmol) en tolueno (12 ml) se calentó a 140 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc/DCM para dar el compuesto 1b (170 mg, 22%) en forma de un sólido de color pardo. LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,87 min, m/z = 377,3 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,49 - 2,18 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 - 1,12 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Compuesto 1c. 2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbohidrazida

Se añadió hidrazina (1,37 ml, 43,6 mmol) a una solución del compuesto 1b (1,64 g, 4,36 mmol) en EtOH (15 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se secó a presión reducida para dar el compuesto 1c (1,67 g, 100%) en forma de un sólido de color blanco que se usó sin más purificación. LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,80 min, m/z = 363,1 (M+H).

Ejemplo 1. 5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

A una mezcla del compuesto 1c (600 mg, 1,66 mmol) y ácido 2-(benzo[d]isoxazol-3-il)acético (350 mg, 2,00 mmol) en dioxano (12 ml) se le añadió una solución al 50 % de anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo (3,00 ml, 5,00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Axia Luna, 5 y, columna de C18, 30 x 100 mm, 10 min de gradiente del 15-100 % de B. A = H²O/ACN/TFA 90/10/0,1. B = ACN/H²O/TFA 90/10/0,1) para dar el ejemplo 1 (130 mg, 15%). LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,84 min, m/z = 504,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,40 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,62 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,25 (sxt, J = 7,4 Hz, 2^h), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intervalo de potencia de APJ humana ^aM^pc: A.

El ejemplo 2 al Ejemplo 22 en la Tabla 1 se prepararon como se describe mediante el procedimiento general expuesto para el Ejemplo 1.

Ejemplo 23

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dietoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

Ejemplo 23a. 1,3-dietoxi-2-nitrobenceno

Una mezcla de yodoetano (5,0 g, 32 mmol), 2-nitrobencen-1,3-diol (1,0 g, 6,5 mmol) y carbonato potásico (3,6 g, 26 mmol) en DMF (21 ml) se calentó a 60 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/DCM para dar el compuesto 23a (0,86 g, 63 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,40-7,16 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,11 (c, J = 6,9 Hz, 4H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 6H).

Ejemplo 23b. 2,6-dietoxianilina

Una solución del compuesto 23a (0,85 g, 4,0 mmol) y Pd al 10 %/C (200 mg, 0,19 mmol) en metanol (20 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 días. La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto 23b (700 mg, 96 %) en forma de un sólido de color pardo. El residuo se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,61 min, m/z = 182,2 (M+H).

Ejemplo 23. 5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dietoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

El ejemplo 23 se preparó a partir del compuesto 23b siguiendo un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1 (21 mg, 6 %) en forma de una película incolora. LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,93 min, m/z = 532,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 3H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,13 - 3,83 (m, 4H), 2,63 - 2,22 (m, 2H), 1,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intervalo de potencia de APJ humana AMPc: A.

El ejemplo 24 al Ejemplo 26 en la Tabla 1 se prepararon como se describe mediante el procedimiento expuesto para el Ejemplo 23.

Ejemplo 27

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-diciclopropilfenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

Una mezcla de 2,6-dibromoanilina (0,50 g, 2,0 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,70 g, 8,0 mmol), fosfato potásico (1,7 g, 8,0 mmol) y triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,40 mmol) en tolueno (5 ml) y agua (2 ml) se desgasificó con nitrógeno, después se añadió acetato de paladio (0,12 g, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-50 % de EtOAc/hexano para dar el compuesto 27a (240 mg, 68 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,80 min, m/z = 174,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 86,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,71 - 6,62 (m, 1H), 1,82 (tt, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 4H), 0,64 -0,53 (m, 4H).

Ejemplo 27. 5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-diciclopropilfenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

El ejemplo 27 se preparó a partir del compuesto 27a siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto 1 (12 mg, 20%) en forma de un aceite transparente. LCMS (Método D) tiempo de retención = 1,01 min, m/z = 524,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,70 - 1,44 (m, 4H), 1,30 -1,12 (m, 2H), 1,00 - 0,77 (m, 6H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,64 - 0,41 (m, 2H). Intervalo de potencia de APJ humana AMPc: A.

Ejemplo 28

2-(5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-6-hidroxi-4-oxopirimidin-1(4H)-il)isoftalonitrilo

Una mezcla del ejemplo 15 (30 mg, 0,05 mmol), cianuro de cinc (35 mg, 0,30 mmol) y cinc (3 mg, 0,05 mmol) en DMF (1,0 ml) se desgasificó con argón y se trató con bis(tri-f-butilfosfina)paladio (8 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Axia Luna, 5 p, columna de C18, 30 x 100 mm, 10 min de gradiente del 20-100 % de B. A = H²O/ACN/TFA 90/10/0,1. B = ACN/H²O/TFA 90/10/0,1) para dar el ejemplo 28 (9,0 mg, 34 % de rendimiento). LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,89 min, m/z = 493,9 (M+H). RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 88,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,02 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,45 - 2,24 (m, 2H), 1,61 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,35 - 1,16 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia de APJ humana Am Pc: B.

Ejemplo 29

2-butil-5-(5-(4-clorobencil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,6-diciclopropoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

Compuesto 29a. 1,3-bis(2-cloroetoxi)-2-nitrobenceno

Una mezcla de 2-nitrobencen-1,3-diol (1,0 g, 6,4 mmol), carbonato potásico (5,4 g, 39 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 2-cloroetilo (3,3 g, 14 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano para dar el compuesto 29a (1,0 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,34 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 3,77 (t, J = 6,2 Hz, 4H)

Compuesto 29b. 2-nitro-1,3-bis(viniloxi)benceno

A una solución del compuesto 29a (200 mg, 0,71 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaH (123 mg, 3,10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de MeOH y después salmuera. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano para dar el compuesto 29b (110 mg, 76%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,38 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 13,5, 2,3 Hz, 2H), 4,64 (dd, J = 5,9, 2,2 Hz, 2H).

Compuesto 29c. 1,3-diciclopropoxi-2-nitrobenceno

A una solución de dietilcinc (11,6 ml, 12,7 mmol) en DCM (11 ml) a -10 °C se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (1,0 ml, 13 mmol) mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y después se añadió diyodometano (1,0 ml, 13 mmol) mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min y se añadió una solución del compuesto 29b (440 mg, 2,1 mmol) en DCM (12 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con la adición de HCl 1 N y se agitó a TA durante 15 min. La capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexano para dar el compuesto 29c (330 mg, 66 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,34 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,84 (tt, J = 5,9, 3,0 Hz, 2H), 0,87 - 0,70 (m, 8H).

Compuesto 29d. 2,6-diciclopropoxianilina

A una solución del compuesto 29c (300 mg, 1,3 mmol) en MeOH (12 ml) se le añadió cloruro de amonio (410 mg, 7,6 mmol) y cinc (668 mg, 10,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla 1:1 de DCM:MeOH y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100% de EtOAc/hexano para dar el compuesto 29d (100 mg, 38%) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (Método D) tiempo de retención = 0,70 min, m/z = 206,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 8,6, 7,9 Hz, 1H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 3,69 (s a, 2H), 0,88 - 0,70 (m, 8H).

Compuesto 29. 2-(5-(2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dietilacetamida

El compuesto 29 se preparó a partir del compuesto 29d siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto 1 (21 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (Método D) tiempo de retención = 1,02 min, m/z = 549,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,46 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 4H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (quint., J = 7,5 Hz, 2H), 1,37 - 1,11 (m, 2H), 0,86 - 0,69 (m, 9H), 0,66 - 0,50 (m, 2H). Intervalo de potencia de ApJ humana AMPc: B.

El ejemplo 30 en la Tabla 1 se preparó como se describe en el procedimiento general expuesto para el Ejemplo 29 Ejemplo 31

5-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona

A una solución de N-(2,6-dimetoxifenil)pentanimidamida (2,00 g, 8,46 mmol) y malonato de dietilo (6,42 ml, 42,3 mmol) en n-BuOH (15 ml) se le añadió NaH (1,69 g, 42,3 mmol) en porciones. La mezcla resultante, después de que cesara el burbujeo, se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y el disolvente se evaporó al vacío para eliminar el n-BuOH. El residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica que contenía algo de sólido se concentró al vacío. El residuo se trituró con EtOAc y se filtró para proporcionar el compuesto 31a (1,6 g, 62 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z = 305,1 (M+H). RMN ¹H (500 MHz, CD³OD) 87,47(t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 2,31 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,44-1,56 (m, 2H), 116-1,26 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Compuesto 31b. 5-Bbromo-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona

A una solución en agitación del compuesto 31a (100 mg, 0,33 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (58,5 mg, 0,330 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (12 g) y eluyendo con 0-30 % de MeOH en DCM. Las fracciones que contenían el compuesto 31b se recogieron, se combinaron y se concentraron para dar un sólido de color blanco (100 mg, 79 %). MS m/z = 385,0 (M+H). RMN ¹H (500 MHz, CDCl^a) 87,43 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 6H), 2,50 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,52-1,58 (m, 2H), 123-1,32 (m, 2H), 0,81 (t, J = 8,0 Hz, 3H).

Ejemplo 31. 5-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-butil-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(3H)-ona

A una mezcla del compuesto 31b (15 mg, 0,039 mmol), 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (22 mg, 0,078 mmol), Pd(OAc)2 (0,44 mg, 2,0 |jmol), cloruro de cobre (I) (3,87 mg, 0,0390 mmol), CS2CO3 (51,0 mg, 0,157 mmol) y DPPF (2,17 mg, 3,91 jmol) se le añadió DMF (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 100 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15 55 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % B; Caudal: 20 ml/min). Las fracciones que contenían el Ejemplo 31 se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga, para dar (1,2 mg, 6,7 %) un sólido de color blanco. MS m/z = 461,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,31 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18-7,39 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,24 (s a, 2H), 1,46 (s a, 2H), 1,12-1,22 (m, 2H), 0,68-0,78 (m, 3H). Intervalo de potencia de APJ humana AMPc: A.

El ejemplo 32 en la Tabla 1 se preparó como se describe en el procedimiento general expuesto para el Ejemplo 31 Ejemplo 33

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-(etoximetil)pirimidin-4(1H)-ona

A una solución en agitación de ácido 2-etoxiacético (1,5 g, 14 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de oxalilo (8,65 ml, 17,3 mmol), seguido de DMF (2 gotas). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en DCM (20 ml). Se añadió amoniaco (20,6 ml, 144 mmol) (7 M en MeOH) cuidadosamente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en DCM, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto 33a (1,0 g, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 86,51 (s a, 1H), 5,46 (s a, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,59 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Compuesto 33b. 2-etoxiacetonitrilo

A una solución en agitación del compuesto 33a (1,0 g, 9,7 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió piridina (1,57 ml, 19,4 mmol) seguido de TFAA (6,85 ml, 48,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió cuidadosamente solución acuosa de NaHCO3 a la mezcla de reacción hasta que se alcanzó un pH = 8. La mezcla de reacción se extrajo con CH2Ch (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto 33b (0,80 g, 97 %) en forma de un líquido amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 84,24 (s, 2H), 3,66 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Compuesto 33c. N-(2,6-dimetoxifenil)-2-etoxiacetimidamida

Se añadió trimetilaluminio (2,0 M en tolueno, 4,7 ml, 9,4 mmol) gota a gota a una solución de 2,6-dimetoxi-anilina (1,2 g, 7,8 mmol) y el compuesto 33b (0,80 g, 9,4 mmol) en tolueno (10 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó a esta temperatura durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se repartió entre una solución saturada de sal de Rochelle y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a una columna de gel de sílice (120 g) y se eluyó con 0-20 % de MeOH al 20 %/DCM en TEA al 0,5 %/DCM para dar el compuesto 33c (1,1 g, 57 %) en forma de un líquido de color pardo. MS m/z = 239,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 87,01 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,88 (s a, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,62-3,73 (m, 2H), 1,19-1,33 (m, 3H).

El ejemplo 33 se preparó a partir del compuesto 33c siguiendo un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1 (1,2 mg, 1 %) en forma de una película incolora. LCMS (Método A) tiempo de retención = 1,15 min, m/z = 505,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 87,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,33 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Intervalo de potencia de A^pJ humana AMPc: A.

El ejemplo 34 al Ejemplo 41 en la Tabla 1 se prepararon como se describe mediante el procedimiento expuesto para el Ejemplo 33.

Ejemplo 42

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

Compuesto 42a. 4-metilbencenosulfonato de 2-ciclopropiletilo

A 2-ciclopropiletanol a 0 °C (0,98 g, 11 mmol) y piridina (2,4 ml, 30 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo (22 g, 11 mmol). El baño frío se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y Et2O y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, HCI acuoso al 10% y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 41a (2,0 g, 74 %) en forma de un aceite incoloro transparente. El compuesto 42a se usó en la etapa siguiente sin más purificación. m S m/z = 241,4 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CLOROFoRMO-d) 87,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,56 - 1,45 (m, 2H), 0,70 - 0,57 (m, 1H), 0,44 -0,32 (m, 2H), 0,04 --0,10 (m, 2H).

Compuesto 42b. 3-ciclopropilpropanonitrilo

A una solución del compuesto 42a (1,0 g, 4,2 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaCN (0,60 g, 13 mmol) y TBAI (0,06 g, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con Et2O y salmuera y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con LiCl acuoso al 10 %, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 42b (0,39 g, 99 %) en forma de un aceite incoloro transparente, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (CLOROFORMO-d) 82,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34-1,46 (m, 2H), 0,62-0,74 (m, 1H), 0,34-0,45 (m, 2H), -0,05-0,04 (m, 2H).

Compuesto 42c. 3-ciclopropil-N-(2,6-dimetoxifenil)propanimidamida

A una mezcla del compuesto 42b (0,37 g, 3,9 mmol) y 2,6-dimetoxianilina (0,5 g, 3 mmol) en tolueno (5 ml), a 0 °C, se le añadió una solución 2 M de trimetilaluminio en hexano (2 ml, 4 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y se inactivó con sal de Rochelle acuosa saturada y EtOAc. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con del 0 al 30 % de MeOH/TEA al 0,5 % en DCM para dar el compuesto 42c (0,35 g, 44 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja. MS m/z = 249,4 (M+H). RMN ¹H (METANOL-d⁴) 87,01 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,29-2,48 (m, 2H), 1,50-1,67 (m, 2H), 0,78-0,93 (m, 1H), 0,44 (s, 2H), 0,02-0,16 (m, 2H).

El ejemplo 42 se preparó a partir del compuesto 42c siguiendo un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1 (6 mg, 7%) en forma de una película incolora. LCMS (Método A) tiempo de retención = 1,34 min, m/z = 516,0 (M+H). RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 88,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H), 0,72-0,84 (m, 1H), 0,43-0,53 (m, 2H), -0,03-0,04 (m, 2H). Intervalo de potencia de APJ humana AMPc: A.

El ejemplo 43 al Ejemplo 47 en la Tabla 1 se prepararon como se describe mediante el procedimiento expuesto para el Ejemplo 41.

Ejemplo 48

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-di[²H³]metoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

Compuesto 48a. 1,3-di[²H³]metoxi-2-nitrobenceno

A una solución de 2-nitrobenceno-1,3-diol (1,75, 11,0 mmol) en acetona (175 ml) se le añadió yoduro de metil-d³(4,9 g, 34 mmol) y K²CO³(3,1 g, 23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 14 h. Después de dejarla enfriar a TA, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con del 0 al 80 % de EtOAc/hexanos para dar el compuesto 48a (1,4 g, 66 %) en forma de una espuma de color amarillo claro. MS m/z = 190,4 (M+H). RMN ¹H (CLOROFORMO-d) 87,25 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Compuesto 48b. 2,6-di[²H³]metoxianilina

A una solución del compuesto 48a (1,4 g, 7,5 mmol) en una mezcla de AcOH (40 ml), EtOH (40 ml) y H²O (20 ml) se le añadió hierro (2,5 g, 45 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, se vertió sobre hielo, se basificó cuidadosamente con la adición de Na²CO³sólido y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 48b (1,2 g, 97 %) en forma de un sólido de color oscuro. El compuesto 11a se usó sin más purificación. MS m/z = 160,4 (M+H).

Compuesto 48c. N-(2,6-di[²H³]metoxifenil)pentanimidamida

A una mezcla del compuesto 48b (1,2 g, 7,2 mmol) y pentanonitrilo (0,72 g, 8,6 mmol) en tolueno (11 ml) a 0 °C se le añadió trimetilaluminio 2 M en hexano (4,3 ml, 8,6 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y se inactivó con sal de Rochelle acuosa saturada y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con del 0 al 30 % de MeOH/TEA al 0,5 % en DCM para dar el compuesto 48c (1,1 g, 64 %) en forma de un aceite de color naranja. MS m/z = 243,4 (M+H). RMN ¹H (METANOL-d⁴) 87,01 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,22-2,34 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,40-1,53 (m, 2H), 0,96 (t, J = 6,7 Hz, 3H).

Compuesto 48d. 2-butil-1-(2,6-di[²H³]metoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo

Una solución del compuesto 48c (0,35 g, 1,4 mmol) y metanotricarboxilato de trietilo (0,50 g, 2,2 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 155 °C en un reactor de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con del 0 al 100% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto 48d (0,18 g, 33 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS m/z = 383,4 (M+H). RMN ¹H (METANOL-d⁴) 87,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,73 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 1,72 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H) Compuesto 48e. 6-2-butil-1-(2,6-di[²H³]metoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carbohidrazida

A una suspensión del compuesto 48d (105 mg, 0,280 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió hidrazina anhidra 0,086 ml, 2,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto 47e (100 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z = 369,4 (M+H).). RMN ¹H (METANOL-d⁴) 87,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), , 2,71 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,88 1,97 (m, 2H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

Ejemplo 48. 5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-di[²H³]metoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona

A una solución del compuesto 48e (30 mg, 0,081 mmol) en dioxano (2,3 ml) se le añadió ácido 2-(benzo[d]isoxazol-3-il)acético (17 mg, 0,098 mmol) seguido de una solución al 50 % de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo (0,145 ml, 0,244 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 14 h. Se añadió más solución al 50% de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo (0,145 ml, 0,244 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se purificó mediante HPLC prep. (condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % B; Caudal: 20 ml/min.) para dar el Ejemplo 48 (15 mg, 36 %). LCMS (Método A) Tr = 1,34 min, m/z = 510,1 (M+H). RMN ¹H (DMSO-d6) 87,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (s, 2H), 1,12-1,18 (m, 2H), 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intervalo de potencia de APJ humana AMPc: A.

El ejemplo 49 en la Tabla 1 se preparó como se describe en el procedimiento general expuesto para el Ejemplo 48. Los ejemplos 50 a 51 en la Tabla 1 se prepararon a partir del compuesto 48b y el compuesto 33b siguiendo un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 48

Ejemplo 52

2-(5-(2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dietilacetamida

Compuesto 52b

Ejemplo 52

Compuesto 52a. 2-(5-(2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetato de etilo

A una solución del compuesto 42c (50 mg, 0,13 mmol) en dioxano (2,0 ml) se le añadió ácido 3-etoxi-3-oxopropanoico (21 mg, 0,16 mmol) y DIEA (43 mg, 0,33 mmol) seguido de una solución al 50 % de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo (0,40 ml, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por irradiación con microondas a 160 °C durante 1 h La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con del 0 al 20 % de MeOH/DCM para dar el compuesto 52a (32 mg, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo, MS m/z = 471,5 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6, 500 Mhz) 8 7.62 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 4,31 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,73-0,84 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), -0,03-0,05 ppm (m, 2H) Compuesto 52b. Ácido 2-(5-(2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acético

A una solución del compuesto 52a (32 mg, 0,067 mmol) en una mezcla de THF (1 ml) y H²O (0,10 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (9,6 mg, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH = 2 con HCl 1 N, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC prep (condiciones: Columna: Phenomenex AXIA Luna C18, 20 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: acetonitrilo al 10 %/agua al 90 %/TFA al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo al 90 %/agua al 10 %/TFA al 0,1 %; Gradiente: 0-100 % de B durante 10 minutos, después una parada de 3 minutos al 100 % B; Caudal: 20 ml/min.) para dar el compuesto 52b (6 mg, 20 %) en forma de un sólido de color blanco. MS m/z = 443,4 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8 7.62 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49-1,57 (m, 2H), 0,73-0,84 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), -0,03-0,05 ppm (m, 2H)

Ejemplo 52. 2-(5-(2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N,N-dietilacetamida

A una solución del compuesto 52b (6 mg, 0,01 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió BOP (7,2, 0,016 mmol), dietilamina (2 mg, 0,03 mmol) y TEA (6,9 mg, 0,068 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep. (condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % B; Caudal: 20 ml/min.) para dar el ejemplo 52 (2,8 mg, 41 % de rendimiento). LCMS (Método B) Ta = 1,34 min, m/z = 498,1 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 87,62 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,59 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,48 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,73-0,84 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), -0,03-0,05 ppm (m, 2H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.

Ejemplo 53

N-((5-(2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilpicolinamida

Compuesto 53a. ((5-(2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butilo

A una solución del compuesto 42c (60 mg, 0,16 mmol) en dioxano (2,0 ml) se le añadió ácido 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)acético (36 mg, 0,19 mmol) y DIEA (52 mg, 0,40 mmol) seguido de una solución al 50 % de anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo (0,38 ml, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por irradiación con microondas a 160 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con del 0 al 100 % de EtOAc/hexano para dar el compuesto 10a (36 mg, 42 %) en forma de un aceite incoloro transparente, MS m/z = 528,4 (M+H). RMN 1H RMN 1H (CLOROFORMO-d) 87,53 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,74-6,84 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 2,57 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 0,63-0,79 (m, 1H), 0,38-0,51 (m, 2H), -0,05-0,02 (m, 2H) Compuesto 53b. 2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(5-((metilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidin-4(1H)-ona

A una solución del compuesto 53a (36 mg, 0,068 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto 53b (29 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin más purificación MS m/z = 428,4 (M+H).

Ejemplo 53. N-((5-(2-(2-ciclopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-metilpicolinamida

A una solución del compuesto 53b (15 mg, 0,035 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió BOP (19 mg, 0,042 mmol), ácido picolínico (4,2 mg, 0,035 mmol) y TEA (18 mg, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep. (condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % B; Caudal: 20 ml/min.) para dar el ejemplo 53 (11 mg, 56 % de rendimiento). LCMS (Método B) Ta = 1,32 min, m/z = 533,1 (M+H). RMN 1H (DMSO-da) Desplazamiento: 8,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,69 (s, 6H), 2,44-2,54 (m, 3H), 1,47-1,57 (m, 2H), 0,72-0,83 (m, 1H), 0,45-0,52 (m, 2H), -0,03-0,03 (m, 2H). Intervalo de potencia A CE50 de APJ humana AMPc.

El ejemplo 54 en la Tabla 1 se preparó como se describe en el procedimiento general expuesto para el Ejemplo 53.

El ejemplo 55-58 en la Tabla 1 se preparó como se describe en el procedimiento general expuesto para el Ejemplo 53.

El ejemplo 59-73 en la Tabla 1 se preparó como se describe en el procedimiento general expuesto para el Ejemplo 1.

Ejemplo 74

(S)-5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-6-hidroxi-3-(1-fenilpropil)pirimidin-4(3H)-ona

Se enfrió pentanonitrilo (9 ml, 86 mmol) en EtOH (59,9 ml, 1,03 mol) a 0 °C mediante baño con hielo. Se añadió AcCl (48,64 ml, 685 mmol) gota a gota durante 3 horas. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la solución se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con Et²O dos veces para eliminar los restos de HCl, después el sólido se suspendió en 200 ml de Et²O y se almacenó en el refrigerador durante 14 h. Se obtuvo el compuesto 20a (14 g, 99% de rendimiento) mediante filtración en forma de un sólido de color blanco. RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,87 - 1,64 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,45 - 1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Compuesto 20b. (S)-N-(1-fenilpropil)pentanimidamida

A una solución del compuesto 74a (1,35 g, 8,15 mmol) en etanol (15 ml) se le añadió (S)-1-fenilpropan-1-amina (0,918 g, 6,79 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó desde 0 °C a temperatura ambiente durante 14 h, seguido de la adición de amoniaco en MeOH (14,6 ml, 102 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el compuesto 20b se recogieron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaOH 1 N (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 74b (710 mg, 48 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS m/z = 219 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,29-7,05 (m, 5H), 4,41 (s a, 1H), 2,23 - 2,05 (m, 2H), 1,91 -1,62 (m, 2H), 1,55 - 1,38 (m, 2H), 1,27 (sxt, J = 7,4 Hz, 2H), 0,83 (td, J = 7,4, 2,0 Hz, 6H).

Compuesto 74c. 2-butil-4-hidroxi-6-oxo-1-(1-fenilpropil)-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo

Una mezcla de 74b (710 mg, 3,25 mmol), metanotricarboxilato de trietilo (1,24 ml, 5,85 mmol) y tolueno (15 ml) se calentó a 160 °C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se cargó sobre una columna ISCO de 40 g eluyendo con 0-70 % de EtOAc/DCM durante 30 min. Las fracciones que contenían el compuesto 74c se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 74c (580 mg, 39 % de rendimiento). MS m/z = 359,3 [M+H]⁺. RMN ¹H (400 MHz, METANOL-d⁴a 333 K) 87,43 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 3H), 6,26 (s a, 1H), 4,43 -4,30 (m, 2H), 2,75 - 2,51 (m, 3H), 2,47 - 2,24 (m, 1H), 1,67 - 1,51 (m, 1H), 1,40 - 1,28 (m, 4H), 1,26 - 1,13 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN ¹³C (101 MHz, METANOL-d⁴a 333 K) 8 171,0, 169,5, 162,5, 140,7, 130,1, 128,7, 127,7, 93,0, 62,9, 60,3, 36,1, 30,4, 30,3, 25,7, 23,3, 14,6, 13,9, 11,5.

Compuesto 74d. (S)-2-butil-4-hidroxi-6-oxo-1-(1-fenilpropil)-1,6-dihidropirimidin-5-carbohidrazida

A una solución del compuesto 74c (210 mg, 0,586 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió hidrazina (0,368 ml, 11,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar 74d (202 mg, 0,586 mmol, 100 % de rendimiento) que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS m/z = 345 [M+H]+.

Ejemplo 74

A una solución de 74d (55 mg, 0,16 mmol) y ácido 2-(benzo[d]isoxazol-3-il)acético (33,9 mg, 0,192 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P) (0,190 ml, 0,320 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 160 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se inactivó mediante la adición de MeOH. El residuo se purificó a través de CL/EM preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; Gradiente: 30-70 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100% B; Caudal: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el compuesto 74 se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga) para producir 9,9 mg, 13 %. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,88 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (t a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 3H), 7,32 (d a, J = 7,3 Hz, 3H), 4,81 (s a, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,05 - 0,73 (m, 6H). LCMS (Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm) TR = 1,82 min, MS (ESl) m/z: 486,1 (M+H)+. Intervalo de potencia de APJ humana AMPc: A.

Los ejemplos 75 al 124 en la Tabla 2 se prepararon como se describe en el procedimiento general dado para el Ejemplo 73.

Tabla 2.

(continuación)

(continuación)

continuación

(continuación)

continuación

continuación

continuación

(continuación)

continuación

(continuación)

continuación

(continuación)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

alq es alquilo C^1-6sustituido con 1-5 R⁷;

el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e; alquenilo C^2-5sustituido con 0-3 R^e, arilo sustituido con 0-3 R^e, heterociclilo sustituido con 0-3 R^ey cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^e; con la condición de que cuando R²es alquilo C^{1 -5}, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, se pueden reemplazar por O, N y S;

R^c, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, carbociclilo C^3.6y heterociclilo;

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el anillo A se selecciona independientemente entre

R³se selecciona independientemente entre:

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^-msustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR⁸R⁸,

(3) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR⁸R⁸,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-OR⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁴se selecciona independientemente entre H, halógeno, NR^aR^a, Oalquilo C^1.4y alquilo C^{1 -4}; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e;

R⁵se selecciona independientemente entre -(Ch²)ⁿ- carbociclo C^3.10y -(Ch²)ⁿ- heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR^6a, O y S, cada uno sustituido con 0-5 R⁶;

R⁶se selecciona independientemente entre H, halógeno, =O, -(CH²)ⁿOR^b, (CH²)ⁿS(O)^pR^c, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, -(CH²)ⁿCN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(cH ²)ⁿNR^aS(O)^pR^c, alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e, (cH ²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e; y

R^6ase selecciona independientemente entre H, -S(O)^pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)^pNR^aR^a, alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

R⁸y R⁸junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico que comprende átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^6a, O y S y sustituido con 0-5 R⁶; R^d, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (II):

el anillo B se selecciona independientemente entre

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, NO², -(CH²)ⁿOR^b, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, -(CH²)ⁿCN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, -(CH²)ⁿNR^aC(=O)R^b, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey cicloalquilo C^3.6sustituido con 0-3 R^e;

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}sustituido con 0-3 R^e; alquenilo C^2-5, arilo sustituido con 0-3 R^e, heterociclilo sustituido con 0-3 R^ey cicloalquilo C^3-6; con la condición de que cuando R²es alquilo C^{1 -5}, el átomo de carbono y los grupos unidos al mismo, excepto el unido al anillo de pirimidina, se pueden reemplazar por O, N y S;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR⁸R⁸,

(3) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR⁸R⁸,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-OR⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R⁴se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NR^aR^a, Oalquilo C^1-4y alquilo C^1.4; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e;

R⁵se selecciona independientemente entre -(CH²)ⁿ-arilo, -(CH²)ⁿ-cicloalquilo C^3-6y -(CH²)ⁿ-heterociclo, cada uno sustituido con 0-3 R⁶;

R⁸y R⁸junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico que comprende átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR^6a, O y S y sustituido con 0-5 R⁶; R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^ajunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la Fórmula (III):

o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R^1ase selecciona independientemente entre F, Cl y alquilo C^{1 - -2};

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}opcionalmente sustituido con halógeno y cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^{2 -5}, fenilo sustituido con 0-3 R^e, heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 R^e, cicloalquilo C^3-6, -(CH²)^1-4Oalquilo C^1.3y -(CH²)^{1 -3}O-cicloalquilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)Oalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(2) -(CR⁴R⁴)^rNR⁸R⁸,

(3) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR⁸R⁸,

(4) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)alquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(5) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿOalquilo C^1.4sustituido con 0-5 R^e,

(6) -(CR⁴R⁴)^r-R⁵,

(7) -(CR⁴R⁴)^r-OR⁵y

(8) -(CR⁴R⁴)^rNR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R^6ase selecciona independientemente entre H, -S(O)^pR^c, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^aR^a, -C(=O)OR^b, -S(O)^pNR^aR^a, alquilo C^1.5sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3.6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R²se selecciona independientemente entre -CH²CH²CH²CH³, -CH²CH²CH(CH³)², CH²CH²CH²CF³, -CH²-ciclopropilo, -CH²CH²-ciclopropilo, CH²CH²CH=CH², fenilo (opcionalmente sustituido con F), piridilo (opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -2}), cicloalquilo C^{3 -5}, CH²O(CH²)^{1 -3}CH³, CH²OCH(CH³)²y CH²O ciclopropilo;

R3 se selecciona independientemente entre

(1) -CR⁴R⁴-R⁵y

(2) -CR⁴R⁴-NR^aC(=O)(CR⁴R⁴)ⁿR⁵;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, N(CH3)2, OCH3 y CH3; o R4 y R4 junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman ciclopropilo;

R5 se selecciona independientemente entre

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵y

(2) -CH²-NR^aC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona independientemente entre

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene la Fórmula (IIIa):

o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹se selecciona independientemente entre OCH³y OCD³;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵y

(2) -CH²-NHC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona independientemente entre

y

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R³se selecciona independientemente entre

(1) -(CR⁴R⁴)^rNR⁸R⁸y

(2) -(CR⁴R⁴)^rC(=O)NR⁸R⁸;

R⁴se selecciona independientemente entre H, F, Cl, N(CH³)², OCH³y CH³; o R⁴y R⁴junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-5 R^e;

y

r se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹se selecciona independientemente entre OCH³y OCD³;

(1) -CH²-NR⁸R⁸y

(2) -CH²-C(=O)NR⁸R⁸;

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (IV):

R²se selecciona independientemente entre alquilo C^{1 -5}, opcionalmente sustituido con halógeno y cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^{2 -5}, fenilo sustituido con 0-3 R^e, heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-3 R^e, cicloalquilo C^3-6, CH²Oalquilo C^1.3y CH²O-cicloalquilo;

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵,

(2) -CH²-OR⁵y

(3) -CH²-NR^aC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona independientemente entre arilo, C^3-6cicloalquilo y heterociclo, cada uno sustituido con 0-3 R⁶; R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OR^b, =O, -(CH²)ⁿC(=O)R^b, -(CH²)ⁿC(=O)OR^b, -(CH²)ⁿNR^aR^a, CN, -(CH²)ⁿC(=O)NR^aR^a, alquilo C^1.4sustituido con 0-3 R^e, (CH²)ⁿ-carbociclilo C^3-6sustituido con 0 3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la Fórmula (V):

el anillo B se selecciona independientemente entre

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²R⁵y

(2) -CH²OR⁵;

R⁵se selecciona independientemente entre

R⁶se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -OCH³, -OCF³, =O, CN, CH³, CF³-(CH²)ⁿ-arilo, -(CH^{2 V} cicloalquilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)ⁿ-heterocidilo sustituido con 0-3 R^e;

n se selecciona independientemente entre cero, 1,2, y 3.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el anillo B se selecciona independientemente entre

R³se selecciona independientemente entre

(1) - CH²R⁵y

(2) -CH²OR⁵;

R⁵se selecciona independientemente entre

n se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, y 3.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la Fórmula (VI):

el anillo B se selecciona independientemente entre

R³se selecciona independientemente entre

(1) -CH²-R⁵y

(2) -CH²-NHC(=O)R⁵;

R⁵se selecciona independientemente entre

y

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (1), 2-butil-5-{5-[(4-clorofenil)^{ir i}etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-di^{iT i}etoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropiri^{iT i}idin-4-ona (2), 5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(but-3-en-1-il)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (3),

2-butil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(5-{[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (9),

2-(but-3-en-1-il)-5-{5-[(4-clorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (14),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-butil-1-(2,6-diclorofenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (19),

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(ciclopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (20),

5-15-[(4-clorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-(ciclopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (21),

2-(ciclopropilmetil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-(5-{[3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-4-ona (22),

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-dietoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (23), 5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-[2,6-bis(propan-2-iloxi)fenil]-2-butil-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (24),

2-butil-5-{5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dietoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (26), 5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-NmetN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)-2-butiM-(2,6-diddopropNfeml)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona Ejemplo 27a. 2,6-dicidopropilanilina (27)

2-(5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-6-hidroxi-4-oxopirimidin-1(4H)-il)isoftalonitrilo (28) 2-butil-5-(5-(4-dorobencil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(2,6-dicidopropoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (29), 5-[5-(1,2-benzoxazol-3-NmetN)-1,3,4-oxadiazol-2-N]-2-butiM-(2,6-diddopropoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4- ona (30),

2-butil-5-{1-[(4-dorofenil)metil]-1H-pirazol-4-il}-3-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (32), 5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-NmetN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-2-(etoximetN)pirimidin-4(1H)-ona (33)

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]- 1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-2-[(propan-2-Noxi)metN]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (34),

5-(5-[(4-doro-3-fluorofeml)metN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(etoximetN)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (38),

1- (2,6-dimetoxifenil)-2-(etoximetil)-6-hidroxi-5-[5-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (39),

5-{5-[(4-dorofeml)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifeml)-2-(etoximetil)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (40),

5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-NmetN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)-2-(2-ddopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (42),

2- (2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (43),

4- ({5-[2-(2-cidopropiletil)-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)morfolin-3-ona (47),

5- (5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-1-(2,6-di[²H³]metoxifenil)-6-hidroxipirimidin-4(1H)-ona (48) ,

1-[2,6-bis(²H³)metoxifenil]-2-butil-5-{5-[(4-^dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (49) ,

5-[5-(1,2-benzoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1-[2,6-bis(²H³)metoxifenil]-2-(etoximetil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (50),

1- [2,6-bis(²H³)metoxifernl]-5-(5-[(4-dorofeml)metN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-2-(etoximetN)-6-hidroxM,4-dihidropirimidin-4-ona (51),

N-({5-[2-(2-ddopropNetil)-1-(2,6-dimetoxifeml)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-N]-1,3,4-oxadiazol-2-N}metN)-N-metilpiridin-2-carboxamida (54),

3- doro-N-({5-[2-(2-cidopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifenN)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-N}metil)benzamida (55),

N-({5-[2-(2-cidopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifenN)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)piridin-3-carboxamida (56),

N-({5-[2-(2-cidopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifenN)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-N}metil)benzamida (57),

N-({5-[2-(2-cidopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifenN)-6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)piridin-2-carboxamida (58),

5-{5-[(5-doropiridin-2-N)metN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-2-(2-cidopropNetN)-1-(2,6-dimetoxifenN)-6-hidroxi-1,4dihidropirimidin-4-ona (59),

5-{5-[(4-doro-2-fluorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1,4-dihidropirimidin-4-ona (60),

5-{5-[(6-doropiridin-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4- ona (63),

5- {5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (66),

5- {5-[(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-cidopentil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (69),

5-{5-[(5-doropindin-2-N)irietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-2-ddobutiM-(2,6-diiTietoxifeml)-6-hidroxM,4-dihidropmiTiidin-4-ona (70),

5-{5-[(5-doro-3-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-cidobutil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-1,4-dihidropirimidin-4-ona (71),

2-cidobutil-1-(2,6-dimetoxifenil)-6-hidroxi-5-{5-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1,4-dihidropirimidin-4- ona (72),

2-ddobutiM-(2,6-diirietoxifeml)-6-hidroxi-5-{5-[(2-iTietiM,3-tiazol-4-N)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-1,4-dihidropirimidin-4-ona (73),

(S)-5-(5-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-butil-6-hidroxi-3-(1-fenilpropil)pirimidin-4(3H)-ona (74), 5- {5-[(1,2-benzoxazol-3-il)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-2-butN-6-hidroxi-3-[(1S)-1-femletN]-3,4-dihidropmiTiidin-4-ona (75),

2-butil-5-[5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1S)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (77),

2-butN-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-irietoxifeml)etN]-5-{5-[(2-iTietiM,3-tiazol-4-N)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (79),

2-butil-3-[(1R)-1-cidopropiletil]-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidropiniriidin-4-ona (80),

2-butil-5-[5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1R)-1-(2-metoxifenil)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (81),

2-butN-6-hidroxi-5-{5-[(2-irietiM,3-tiazol-4-N)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-3-[(1R)-1-fenNetN]-3,4-dihidropmiTiidin-4-ona (82),

2-butil-5-[5-[(4-dorofenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1R)-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (83), 2-butN-5-(5-[(4-dorofeml)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-6-hidroxi-3-[(1s)-1-femlpropN]-3,4-dihidropmiTiidin-4-ona (84), 2-butN-6-hidroxi-5-{5-[(2-irietiM,3-tiazol-4-N)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-3-[(1S)-1-fenNpropN]-3,4-dihidropiniTiidin-4-ona (85),

2-butil-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1R)-1-fenilpropil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (88),

2-butN-5-{5-[(4-dorofeml)irietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-6-hidroxi-3-[(1R)-1-femlpropN]-3,4-dihidropmiTiidin-4-ona (89), 5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-butil-6-hidroxi-3-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (90),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-2-butN-6-hidroxi-3-[(1R)-2-iTietoxM-fenNetN]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (91),

5-{5-[(1,2-benzoxazol-3-il)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-2-butN-6-hidroxi-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidrona1:talen-1-N]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (92),

2-butN-6-hidroxi-3-[(1s)-2-irietoxM-fenNetN]-5-(5-[(2-iTietiM,3-tiazol-4-N)iTietN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (93),

2-butil-6-hidroxi-3-[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]-5-[5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4

dihidropirimidin-4-ona (94),

2-butil-3-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-hidroxi-5-{5-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona (95),

2-butN-5-{5-[(5-doropindin-2-N)metN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}-3-[(1S)-1-(4-fluorofenN)etN]-6-hidroxi-3,4-dihidropmmidin-4- ona (98),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (100),

2-butil-5-{5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-hidroxi-3-[1-(piridin-4-il)etil]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (111),

2-butil-5-[5-[(5-doropiridin-2-il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-3-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-hidroxi-3,4-dihidropirimidin-4-ona (122),

15. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con la reivindicación 15 para su uso como un medicamento.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

18. El compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde dichas enfermedades cardiovasculares son cardiopatía coronaria, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca diabética, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción ventricular izquierda, disfunción ventricular izquierda tras infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, remodelado miocárdico, remodelado miocárdico tras infarto o tras cirugía cardíaca y valvulopatía cardíaca.