BR112014023402B1

BR112014023402B1 - Solução oftálmica compreendendo diquafosol e métodos para produção da mesma, para inibição da formação dos precipitados insolúveis na mesma, para redução da irritação ocular causada pela mesma e para aumentar a eficácia de conservação da mesma

Info

Publication number: BR112014023402B1
Application number: BR112014023402-7A
Authority: BR
Inventors: Akiko Sakatani; Tatsuo Ikei; Koji Inagaki; Masatsugu Nakamura; Kazuhiro Hosoi; Mikiko Saito; Masaki Sonoda; Yoko Fukui; Mitsuaki Kuwano
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2012-03-26
Filing date: 2013-03-25
Publication date: 2020-09-29
Also published as: JP6389544B2; HUE041671T2; JP2013227291A; PH12014501955A1; KR101536885B1; KR20150027312A; JP2022075813A; NZ631041A; WO2013146649A1; KR20140136980A; KR20200096708A; EA028848B1; JP7447176B2; KR20190002751A; CA2868390A1; US20150072951A1; US10071113B2; AU2016201110A1; TW201343196A; TW202015704A

Abstract

solução oftálmica compreendendo diquafosol. referindo-se à solução oftálmica diquafosol que compreende um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v), a formação dos precipitados insolúveis encontrado em solução oftálmica de diquafosol durante o armazenamento da solução, bem como a deterioração do desempenho de filtração no decorrer da produção (curso da esterilização por filtração), foi inibida. ainda, em solução oftálmica de diquafosol compreendendo um agente quelante, a redução da irritação ocular e aumento da eficácia de conservação foi confirmada, em comparação com solução oftálmica de diquafosol que não compreende nenhum agente quelante. consequentemente, a presente invenção foi confirmada para fornecer propriedades físico-químicas que são estáveis durante os cursos de produção e distribuição bem como o curso do armazenamento por um paciente, e também reduzem a irritação ocular e aumentam a eficácia de conservação. em particular, uma vez que a degradação do desempenho de filtração no decorrer da produção (o curso da esterilização por filtração) é inibida, solução oftálmica de diquafosol compreendendo um agente quelante pode ser submetida à esterilização por filtração eficiente no decorrer da produção, por meio disso contribuindo para uma redução no custo de produção.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v) e um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v), e refere-se a um método para produção desta solução oftálmica. A presente invenção também se refere a um método para inibição da formação de precipitado insolúvel em uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v) (a seguir também referido simplesmente como "solução oftálmica de Diquafosol"), por adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa, um método para redução da irritação ocular causada pela solução oftálmica aquosa e um método para aumento da eficácia de conservação da solução oftálmica aquosa.

TÉCNICA ANTECEDENTE

[002] Diquafosol é um agonista de receptor purinérgico também chamado P1, P4-di(uridina-5’)tetrafosfato ou Up4U, e é conhecido por ter um efeito de estímulo de secreção de lágrimas como revelado na Patente Japonesa No. 3652707 (PTD 1). Cornea, 23(8), 784-792 (2004) (NPD 1) descreve aquela instilação de uma solução oftálmica compreendendo sal de diquafosol tetrassódico melhorou o distúrbio de epitélio corneano de pacientes com olhos secos. No Japão, uma solução oftálmica compreendendo sal de diquafosol tetrassódico em uma concentração de 3% (p/v) é de fato usada como um remédio para Segue-se folha 1a/30 olhos secos (nome do produto: solução oftálmica DIQUAS 3% (marca comercial registrada)).

[003] Quanto a uma solução oftálmica, é necessária a solução ter produção e distribuição bem como o curso do armazenamento por um paciente. Em particular, quanto a tal solução oftálmica como aquela na qual precipitados são formados durante o curso da distribuição ou durante o armazenamento por um paciente, os precipitados não podem ser removidos posteriormente, e por isso tal solução oftálmica é indesejável para o uso como uma solução oftálmica. Embora os precipitados formados em uma solução oftálmica durante o curso da sua produção possam ser removidos no processo de esterilização por filtração da solução oftálmica, um filtro é obstruído durante a filtração, conse-quentemente deteriorando a eficiência da esterilização por filtração, resultando em um problema de um aumento do custo de produção.

[004] Quanto a um método para inibição da formação de precipitados em uma solução oftálmica, a Patente Japonesa aberta à Inspeção Pública No. 2007-182438 (PTD 2) descreve um método de acordo com o qual glicerina é adicionada à solução oftálmica, por exemplo. Como descrito neste documento, as propriedades e/ou o estado dos precipitados variam dependendo do tipo de ingrediente ativo e/ou tipo de aditivo, e consequentemente o método para inibição da formação de precipitados varia dependendo da solução oftálmica.

LISTA DE CITAÇÕES DOCUMENTO DE PATENTE

[005] PTD 1: Patente Japonesa No. 3652707

[006] PTD 2: Patente Japonesa aberta à Inspeção Pública No. 2007-182438

DOCUMENTO DE NÀO PATENTE

[007] NPD 1: Cornea, 23(8), 784-792 (2004)

SUMÁRIO DE INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[008] Dessa forma, é um desafio de interesse buscar uma solução oftálmica de Diquafosol tendo propriedades físico-químicas está- veis e um método para produção desta.

SOLUCÀO PARA O PROBLEMA

[009] Os inventores da presente invenção realizaram estudos completos para descobrir consequentemente que precipitados insolúveis são formados ao longo do tempo em solução oftálmica de Diquafosol durante o armazenamento da solução, e que a adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) pode inibir a formação dos precipitados insolúveis, e por meio disso alcança a presente invenção. Os inventores da presente invenção também descobriram que a adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica de Diquafosol pode reduzir a irritação ocular causada pela solução oftálmica e aumentar a eficácia de conservação da solução.

[0010] Especificamente, a presente invenção fornece uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v) e um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) (a seguir referido simplesmente como "a presente solução oftálmica").

[0011] O agente quelante na presente solução oftálmica é preferencialmente pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo consistindo de ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofos- fórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fítico e sais destes; mais preferencialmente pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo consistindo de ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido polifosfórico e sais destes; e particularmente preferencialmente um sal de ácido edético.

[0012] Na presente solução oftálmica, o agente quelante está preferencialmente em uma concentração de 0,0005 a 0,5% (p/v), e particularmente preferencialmente em 0,001 a 0,1% (p/v) na solução oftálmica.

[0013] Na presente solução oftálmica, diquafosol ou um sal deste está em uma concentração de preferencialmente 1 a 10% (p/v), e particularmente preferencialmente 3% (p/v) na solução oftálmica.

[0014] Quanto à presente solução oftálmica, é preferencial que o agente quelante seja um sal de ácido edético, o agente quelante esteja em uma concentração de 0,001 a 0,1% (p/v) na solução oftálmica, e diquafosol ou um sal deste estejam em uma concentração de 3% (p/v) na solução oftálmica.

[0015] Preferencialmente, a presente solução oftálmica compreende ainda um conservante.

[0016] A presente invenção também fornece um método para produzir uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), compreendendo a etapa de mistura de diquafosol ou um sal deste e um agente quelante em uma quantidade que induz uma concentração final do agente quelante na solução oftálmica aquosa ser 0,0001 a 1% (p/v), obter uma solução aquosa na qual a formação dos precipitados insolúveis é inibido (a seguir referidos simplesmente como "o presente método para produção").

[0017] Preferencialmente, o presente método da produção compreende ainda a etapa de filtração da solução aquosa obtida por um filtro de esterilização por filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 a 0,5 pm.

[0018] A presente invenção fornece ainda um método para inibição da formação dos precipitados insolúveis em uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), pela adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa.

[0019] A presente invenção fornece ainda um método para redução da irritação ocular causada por uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), adicionando um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa.

[0020] A presente invenção fornece ainda um método para aumento da eficácia de conservação de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), pela adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa.

EFEITOS VANTAJOSOS DE INVENÇÃO

[0021] Como é claro dos resultados de um teste de estabilidade de armazenamento e um teste de desempenho de filtração descritos a seguir neste pedido, de acordo com a presente solução oftálmica, foi descoberto que a solução oftálmica de Diquafosol não compreendendo um agente quelante inibe a formação dos precipitados insolúveis durante o armazenamento em solução oftálmica de Diquafosol, bem como a deterioração do desempenho de filtração no decorrer da produção (o curso da esterilização por filtração). Ainda, como comprovado pelos resultados de um teste de avaliação de irritação ocular e um teste de eficácia de conservação descritos a seguir neste pedido, a presente solução oftálmica foi confirmada como redutora de irritação ocular e tendo eficácia de conservação aumentada em comparação com a solução oftálmica de Diquafosol não compreendendo nenhum agente quelante. Consequentemente, a presente solução oftálmica tem propriedades físico-químicas que são estáveis durante os cursos de produção e distribuição bem como o curso do armazenamento por um paciente. Além disso, a presente solução oftálmica permite a redução da irritação ocular e tem eficácia de conservação excelente. Em particular, uma vez que a degradação do desempenho de filtração no decorrer da produção (o curso da esterilização por filtração) é inibida, a presente solução oftálmica pode ser submetida à esterilização por filtra- ção eficiente no decorrer da produção, por meio disso contribuindo para uma redução no custo de produção.

BREVE DESCRIÇÃO DE DESENHOS

[0022] A Fig. 1 é um gráfico mostrando os resultados de um teste de desempenho de filtração conduzido para cada solução oftálmica de Diquafosol de uma formulação contendo edetato e uma formulação não contendo nenhum agente quelante, onde o eixo vertical representa a quantidade da filtração (g) e o eixo horizontal representa o tempo (minutos).

[0023] A Fig. 2 é um gráfico mostrando os resultados de um teste de desempenho de filtração conduzido para cada solução oftálmica de Diquafosol de uma formulação não contendo nenhum agente quelante ou uma formulação contendo edetato, ácido cítrico, metafosfato, ou polifosfato, onde o eixo vertical representa a quantidade da filtração por área de filtração eficaz (g/cm2) e o eixo horizontal representa o tempo (minutos).

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[0024] Diquafosol é um composto representado pela seguinte fórmula estrutural.

[0025] Um "sal de diquafosol" não é particularmente limitado en- quanto seja um sal farmaceuticamente aceitável e por exemplo, pode ser: um sal metálico com lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco ou similares; um sal com um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; um sal com um ácido orgânico como ácido acético, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucônico, ácido glucoheptônico, ácido glicurônico, ácido tereftálico, ácido metanossulfônico, ácido lático, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido isetiônico, ácido lactobiônico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturônico, ácido esteárico, ácido tânico, ácido trifluorometano sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, éster de lauril sulfato, sulfato de metila, ácido naf- taleno sulfônico ou ácido sulfossalicílico; um sal de amónio quaternário com brometo de metila, iodeto de metila ou similares; um sal com íon de halogênio como íon de bromo, íon de cloro ou íon de iodo; um sal com amónia; ou um sal com amina orgânica como trietilenodiamina, 2- aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desóxi-1-(metilamino)-2-D- sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína, ou N,N- bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina.

[0026] Quanto à presente invenção, "diquafosol ou um sal deste" também inclui um hidrato e um solvato orgânico de diquafosol (forma livre) ou um sal deste.

[0027] No caso onde diquafosol ou um sal deste têm um polimorfo cristalino e um grupo de polimorfos cristalinos (sistema de polimorfos cristalinos), estes polimorfo cristalino e o grupo de polimorfos cristalinos (sistema de polimorfos cristalinos) também estão incluídos no escopo da presente invenção. Um grupo de polimorfos cristalinos (sistema de polimorfos cristalinos) neste pedido significa formas cristalinas individuais nos respectivos estágios onde a forma cristalina se modifica dependendo das condições e estados em produção, cristalização, armazenamento e similares dos cristais, bem como o curso inteiro da modificação.

[0028] "Diquafosol ou um sal deste" da presente invenção é preferencialmente um sal de diquafosol sódico, e particularmente preferencialmente sal de diquafosol tetrassódico (a seguir também referido simplesmente como "diquafosol sódico") representado pela seguinte fórmula estrutural.

[0029] Diquafosol ou um sal deste podem ser produzidos conforme um método por exemplo, descrito na Publicação da Patente Nacional Japonesa No. 2001-510484.

[0030] Embora a presente solução oftálmica também possa compreender um ingrediente ativo além de diquafosol ou um sal deste, a presente solução oftálmica preferencialmente compreende diquafosol ou um sal deste como um único ingrediente ativo.

[0031] A concentração de diquafosol ou um sal deste na presente solução oftálmica é 0,1 a 10% (p/v), que é preferencialmente 1 a 10% (p/v) e particularmente preferencialmente 3% (p/v).

[0032] O presente método para produção usa diquafosol ou um sal deste em tal quantidade que faz com que à concentração final de diquafosol ou um sal deste em uma solução oftálmica aquosa obtida por este método de produção seja 0,1 a 10% (p/v), que é preferencialmente uma quantidade que faz com que à concentração final deste seja 1 a 10% (p/v), e particularmente preferencialmente uma quantidade que faz com que à concentração final deste seja 3% (p/v).

[0033] Quanto à presente invenção, "solução oftálmica aquosa"significa uma solução oftálmica na qual a água é usada como um solvente.

[0034] Quanto à presente invenção, "agente quelante" não é particularmente limitado, já que é um composto que quela íons metálicos, e por exemplo, podem ser: ácido edético ou um sal deste como ácido edético (ácido etileno diamino tetra-acético), edetato monossódico, edetato dissódico, edetato trissódico, edetato tetrassódico, edetato di- potássico, edetato tripotássico ou edetato tetrapotássico; ácido cítrico ou um sal deste como ácido cítrico, citrato monossódico, citrato dissódico, citrato trissódico, citrato monopotássico, citrato dipotássico ou citrato tripotássico; ácido metafosfórico ou um sal deste como ácido metafosfórico, metafosfato de sódio ou metafosfato de potássio; ácido pirofosfórico ou um sal deste como ácido pirofosfórico, pirofosfato tetrassódico ou pirofosfato tetrapotássico; ácido polifosfórico ou um sal deste como ácido polifosfórico, polifosfato de sódio ou polifosfato de potássio; ácido málico ou um sal deste como malato monossódico, malato dissódico, malato monopotássico ou malato dipotássico; ácido tartárico ou um sal deste como tartarato de sódio, tartarato de potássio ou tartarato de sódio potássio; ou ácido fítico ou um sal deste como fitato de sódio ou fitato de potássio. Quanto à presente invenção, "ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fítico e sais destes"também incluem hidratos e solvatos orgânicos das respectivas formas livres ou sais destes.

[0035] Quanto à presente invenção, os agentes quelantes preferenciais são ácido edético, um sal de ácido edético (edetato), ácido cítrico, um sal de ácido cítrico (citrato), ácido metafosfórico, um sal de ácido metafosfórico (metafosfato), ácido polifosfórico e um sal de ácido polifosfórico (polifosfato), e agentes quelantes particularmente preferenciais são um sal de sódio de ácido edético (incluindo hidratos como hidrato de edetato dissódico), ácido cítrico (incluindo hidratos como mono-hidrato de ácido cítrico), um sal de sódio de ácido metafosfórico (metafosfato de sódio) e um sal de sódio de ácido polifosfórico (polifosfato de sódio).

[0036] Quanto à presente invenção, o edetato mais preferencial é o hidrato de edetato dissódico (a seguir também referido simplesmente como "hidrato de edetato de sódio").

[0037] A concentração do agente quelante na presente solução oftálmica é 0,0001 a 1% (p/v), preferencialmente 0,0005 a 0,5% (p/v), e particularmente preferencialmente 0,001 a 0,1% (p/v).

[0038] A quantidade do agente quelante usado pelo presente método para a produção é tal quantidade que faz com que a concentração final do agente quelante em uma solução oftálmica aquosa obtida por este método seja 0,0001 a 1% (p/v), mais preferencialmente tal quantidade que faz com que a concentração final do agente quelante seja 0,0005 a 0,5% (p/v), e particularmente e preferencialmente tal quantidade que faz com que a concentração final do agente quelante seja 0,001 a 0,1% (p/v).

[0039] A presente solução oftálmica pode compreender ainda um conservante. "Conservante" da presente invenção por exemplo, pode ser cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, gluconato de clore- xidina, parabeno, ácido sórbico, clorobutanol, ácido bórico ou clorito, e é particularmente preferencialmente cloreto de benzalcônio.

[0040] O cloreto de benzalcônio mais preferencial adicionado à presente solução oftálmica é um cloreto de benzalcônio representado por uma fórmula geral: [CβHsCl^lψCHs^RJCI onde o número de carbonos de um grupo alquila R é 12 (a seguir também referido simplesmente como "BAK-CI2").

[0041] Quanto ao presente método da produção, o conservante acima mencionado pode ser ainda adicionado quando diquafosol ou um sal deste e um agente quelante são misturados em conjunto.

[0042] No caso onde a presente solução oftálmica compreende ainda um conservante, a concentração do conservante não é particularmente limitada enquanto exibe a eficácia de conservação predeterminada. No caso onde o conservante é cloreto de benzalcônio, a concentração deste é preferencialmente 0,0001 a 0,1% (p/v), mais preferencialmente 0,0005 a 0,01% (p/v), e particularmente preferencialmente 0,001 a 0,005% (p/v).

[0043] No caso onde o presente método para produção usa ainda um conservante, a quantidade do conservante a ser usado não é particularmente limitada enquanto exibe a eficácia de conservação predeterminada. No caso onde o conservante é cloreto de benzalcônio, a quantidade de conservante é preferencialmente tal quantidade que faz com que a concentração final do conservante em uma solução oftálmica aquosa obtida por este método seja 0,0001 a 0,1% (p/v), mais preferencialmente tal quantidade que faz com que a concentração final disso seja 0,0005 a 0,01% (p/v), e particularmente e preferencialmente tal quantidade que faz com que a concentração final disso seja 0,001 a 0,005% (p/v).

[0044] À presente solução oftálmica, uma técnica geralmente usada pode ser aplicada para adicionar um aditivo farmaceuticamente a- ceitável como requerido. Por exemplo, qualquer um de: agentes tam- ponantes como fosfato de sódio, hidrogeno fosfato de sódio, di- hidrogeno fosfato de sódio, acetato de sódio e ácido epsilon aminoca- proico; agentes isotonizantes como cloreto de sódio, cloreto de potássio e glicerina concentrada; tensoativos como mono-oleato de polioxietileno sorbitano, estearato de poloxil 40 e polioxietileno de óleo de rícino hi- drogenado, e similares podem ser selecionados como requerido e adicionados à presente solução oftálmica. O pH da presente solução oftálmica pelo menos pode recair em uma faixa oftamologicamente aceitável, e normalmente preferencial mente recai em uma faixa de 4 a 8.

[0045] Quanto ao presente método para produção, o aditivo acima mencionado pode ser ainda adicionado quando diquafosol e um agente quelante são misturados em conjunto.

[0046] A presente solução oftálmica pode ser submetida a um processo de esterilização por filtração ou qualquer um de outros processos de esterilização, e as soluções oftálmicas presentes dessa forma esterilizadas também estão incluídas no alcance da presente invenção.

[0047] Quanto ao presente método da produção, uma solução a- quosa obtida misturando diquafosol ou um sal deste e um agente quelante em conjunto podem ser ainda esterilizados. Embora o método da esterilização não seja particularmente limitado já que o método pode esterilizar a solução aquosa obtida, o método é preferencialmente a esterilização por filtração.

[0048] Quanto à presente invenção, "a esterilização por filtração"não é particularmente limitada já que pode esterilizar a solução aquosa por meio da filtração. Preferencialmente, a solução é filtrada por um filtro de esterilização por filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 a 0,5 pm.

[0049] Quanto à presente invenção, "precipitados insolúveis" significa um corpo estranho que foi formado no decorrer da produção, distribuição e/ou armazenamento da presente solução oftálmica e não será dissolvido novamente. "Formação dos precipitados insolúveis" quanto à presente invenção significa ambos ou um de: (a) um corpo estranho visível é formado na solução oftálmica; e (b) enquanto nenhum corpo estranho visível é formado na solução oftálmica, a degradação do desempenho de filtração ocorre durante a esterilização por filtração.

[0050] Quanto à presente invenção, "formação dos precipitados insolúveis é inibida" significa que a solução oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração prescrita mostram ambos ou um de: (a) redução da frequência da formação e/ou quantidade de corpos estranhos visíveis na solução oftálmica que são encontrados imediatamente após produção ou durante o armazenamento da solução oftálmica (incluindo o caso onde os corpos estranhos visíveis não são encontrados em absoluto); e (b) inibição da deterioração do desempenho de filtração durante a esterilização por filtração (incluindo o caso onde a deterioração do desempenho de filtração não ocorre em absoluto), em comparação com a solução oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal deste na mesma concentração mas não compreende nenhum agente quelante.

[0051] A presente invenção fornece ainda um método para inibição da formação dos precipitados insolúveis em uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste, por adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa. Quanto à presente invenção, "inibição de formação dos precipitados insolúveis" é usado sinonimamente com "formação dos precipitados insolúveis é inibida". A definição de cada termo quanto ao método para inibir a formação dos precipitados insolúveis é a mesma como descrito acima, e as modalidades preferenciais são similares àquelas como descrito acima também.

[0052] A presente invenção fornece ainda um método para redução da irritação ocular causada por uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste, por adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa. Quanto à presente invenção, "redução da irritação ocular" significa que a frequência de ocorrência (taxa de ocorrência) da irritação ocular como um efeito colateral causado quando uma solução oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concen-tração prescrita são aplicados a um paciente com olhos secos é mais baixa do que aquela em caso da solução oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal deste na mesma concentração mas não compreende um agente quelante. Além disso, as definições de outros termos quanto ao método para reduzir a irritação ocular são as mesmas como descrito acima, e as modalidades preferenciais são similares àquelas como descrito acima também.

[0053] A presente invenção fornece ainda um método para aumentar a eficácia de conservação de uma solução oftálmica aquosa compreendendo diquafosol ou um sal deste, por adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa. Quanto à presente invenção, "aumento da eficácia de conservação" significa que a solução oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal deste em uma concentração prescrita são menores na quantidade de um conservante que tem que ser adicionado para passar por um teste de eficácia de conservação do que a solução oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal deste na mesma concentração mas não compreende um agente quelante. Além disso, as definições de outros termos quanto ao método para aumentar a eficácia de conservação são as mesmas como descrito acima, e as modalidades preferenciais são similares àquelas como descrito acima também.

[0054] A seguir, os resultados de um teste de estabilidade de ar- mazenamento, um teste de desempenho de filtração, urn teste de avaliação de irritação ocular, e um teste de eficácia de conservação, bem como exemplos de formulação de fármaco serão ilustrados. Estes e- xemplos são apresentados em razão do melhor entendimento da presente invenção e não devem limitar o escopo da presente invenção.

EXEMPLOS TESTE DE ESTABILIDADE DE ARMAZENAMENTO

[0055] Confirmou-se visualmente se a aparência de solução oftálmica de Diquafosol tinha sido modificada durante seu armazenamento e a influência do edetato, que foi um agente quelante, na modificação da aparência foi examinada.

PREPARAÇÃO DE AMOSTRA - Formulação que não contém nenhum agente quelante

[0056] 3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio e 0,0075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, aos quais um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

-Formulação contendo edetato 0,001 ou 0,1% (p/v)

[0057] 3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio, 0,001 g ou 0,1 g de hidrato de edetato de sódio e 0,002 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, aos quais um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

MÉTODO DE TESTE

[0058] A formulação descrita acima que não contém nenhum a- gente quelante e formulação contendo edetato 0,001 ou 0,1% (p/v) foi cada uma armazenada em um recipiente de vidro a 25°C durante três meses, e depois disso confirmou-se visualmente se sua aparência tinha sido modificada.

RESULTADOS DO TESTE

[0059] Os resultados de prova são indicados na Tabela 1. TABELA 1

0060] Como é claro da Tabela 1 , confirmou-se que precipitados insolúveis visíveis formaram-se na formulação que não contém nenhum agente quelante durante o armazenamento. Ao contrário, as formulações contendo edetato demonstraram que a formação destes precipitados insolúveis foi inibida.

DISCUSSÃO

[0061] Foi sugerido que, em solução oftálmica de Diquafosol compreendendo um agente quelante, precipitados insolúveis não foram formados no decorrer da distribuição e do curso de armazenamento por um paciente, ou a frequência de formação e a quantidade dos precipitados insolúveis nestes cursos foram reduzidas.

Teste de Desempenho de Filtração

[0062] Confirmou-se como o desempenho de filtração tinha se modificado ao longo do tempo durante a esterilização por filtração de solução oftálmica de Diquafosol, e a influência do edetato, que foi um agente quelante, nesta modificação foi examinada.

PREPARAÇÃO DA AMOSTRA - Formulação que não contém nenhum agente quelante

[0063] 30 g de diquafosol sódico, 2 g de hidrogeno fosfato de só- dio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

-Formulação contendo 0,001% (p/v) edetato

[0064] 30 g de diquafosol sódico, 2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,01 g de hidrato de edetato de sódio e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

MÉTODO DE TESTE

[0065] Cada preparação foi filtrada usando, como filtros de filtração, filtros de membrana PVDF hidrofílica de dois estágios (manufaturados por Nihon Pall Ltd., filtro em disco Fluorodyne II <p47 mm, tamanho de poro 0,2 pm (modelo FTKDFL)) em uma pressão de filtração de 200 kPa e temperatura ambiente. O tempo da filtração e a quantidade da filtração neste tempo foram medidos, e a relação entre eles foi traçada.

RESULTADOS DO TESTE

[0066] A Fig. 1 é um gráfico mostrando os resultados do teste de desempenho de filtração conduzido para cada solução oftálmica de Diquafosol da formulação contendo edetato e a formulação que não contém nenhum agente quelante, onde o eixo vertical representa a quantidade da filtração (g) e o eixo horizontal representa o tempo de filtração (minutos). Como é claro da Fig. 1, quanto à formulação que não contém nenhum agente quelante, a redução da quantidade da filtração (redução da taxa da filtração) foi descoberta durante a esterilização por filtração. Ao contrário, quanto à formulação contendo edetato, demonstrou-se que a redução da taxa da filtração foi completamen- te inibida.

DISCUSSÃO

[0067] Foi sugerido que, quanto à solução oftálmica de Diquafosol compreendendo um agente quelante, a redução da taxa da filtração no decorrer da produção (curso da esterilização por filtração) fosse completamente inibida, e dessa forma a solução possa ser submetida à esterilização por filtração mais eficientemente, em comparação com solução oftálmica de Diquafosol que não compreende nenhum agente quelante. A causa da redução da taxa da filtração que foi descoberta quanto à solução oftálmica de Diquafosol que não compreende nenhum agente quelante se considera como obstrução com os precipitados insolúveis (incluindo invisíveis).

TESTE DE DESEMPENHO DE FILTRAÇÃO - 2

[0068] Uma comparação e um exame foram feitos nas respectivas influências de um agente quelante que foi edetato e um agente quelante além de edetato, em como o desempenho de filtração tinha se modificado ao longo do tempo durante a esterilização por filtração da solução oftálmica de Diquafosol.

PREPARAÇÃO DE AMOSTRA - Formulação que não contém nenhum agente quelante

[0069] 30 g de diquafosol sódico, 2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

-Formulação contendo edetato 0,01% (p/v)

[0070] 30 g de diquafosol sódico, 2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,1 g de hidrato de edetato de sódio e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

-Formulação contendo ácido cítrico 0,01% (p/v)

[0071] 30 g de diquafosol sódico, 2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,1 g de mono-hidrato de ácido cítrico e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

-Formulação contendo metafosfato 0,01% (p/v)

[0072] 30 g de diquafosol sódico, 2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,1 g de metafosfato de sódio e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

-Formulação contendo polifosfato 0,01% (p/v)

[0073] 30 g de diquafosol sódico, 2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 4,1 g de cloreto de sódio, 1,5 g de cloreto de potássio, 0,1 g de polifosfato de sódio e 0,075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 1000 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5 e a proporção de pressão osmótica a 1,0.

MÉTODO DE TESTE

[0074] Cada preparação foi filtrada usando, como filtros de filtração, filtros de membrana PVDF hidrofílica de dois estágios (manufaturados por Nihon Pall Ltd., filtro em disco Fluorodyne II <p25 mm, tamanho de poro 0,2 pm (modelo FTKDFL)) em uma pressão de filtração de 200 kPa e temperatura ambiente. O tempo da filtração e a quantidade da filtração por área de filtração eficaz neste tempo foi medido, e a re- lação entre eles foi traçada.

RESULTADOS DO TESTE

[0075] A Fig. 2 é um gráfico mostrando os resultados do teste de desempenho de filtração conduzido para cada solução oftálmica de Diquafosol da formulação que não contém nenhum agente quelante ou a formulação contendo edetato, ácido cítrico, metafosfato, ou polifosfa- to, onde o eixo vertical representa a quantidade da filtração por área de filtração eficaz (g/cm2) e o eixo horizontal representa o tempo da filtração (minutos). Como é claro da Fig. 2, quanto à formulação que não contém nenhum agente quelante, a redução da quantidade da filtração (redução da taxa da filtração) foi descoberta durante a esterilização por filtração. Ao contrário, quanto à formulação contendo ácido cítrico, metafosfato, ou polifosfato, demonstrou-se que a redução da taxa da filtração foi completamente inibida, como a formulação contendo edetato.

DISCUSSÃO

[0076] Foi sugerido que, quanto à solução oftálmica de Diquafosol compreendendo um agente quelante, a redução da taxa da filtração no decorrer da produção (curso da esterilização por filtração) fosse completamente inibida, e dessa forma a solução pode ser submetida à esterilização por filtração mais eficientemente quanto à solução oftálmica de Diquafosol que não compreende nenhum agente quelante.

TESTE DE AVALIAÇÃO DE IRRITAÇÃO OCULAR

[0077] A bula do pacote da solução oftálmica "DIQUAS 3% (marca comercial registrada)" que é a solução oftálmica de Diquafosol não compreendendo nenhum agente quelante descreve aquela irritação ocular foi observada como um efeito colateral em 6,7% de pacientes com olhos secos que usaram esta solução oftálmica. Dessa forma, u- sando um modelo de abrasão epitelial corneana induzido por exposição a n-heptanol mostrando distúrbio de epitélio corneano como o en- contrado em pacientes com olhos secos, foi examinado como a adição de um agente quelante exerceu uma influência na irritação ocular por solução oftálmica de Diquafosol.

PREPARAÇÃO DA AMOSTRA - Formulação contendo diquafosol sódico 3% (p/v)/não contendo agente quelante

[0078] 3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio e 0,0075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,2 a 7,8 e a proporção de pressão osmótica a 1,0a 1,1.

- Formulação contendo de diquafosol sódico 3% (p/v)/contendo edetato

[0079] 3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio, 0,01 g de hidrato de edetato de sódio e 0,002 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,2 a 7,8 e a proporção de pressão osmótica a 1,0 a 1,1.

- Formulação contendo diquafosol sódico 8% (p/v) /não contendo agente quelante

[0080] 8 g de diquafosol sódico, 0,2 g de hidrogeno fosfato de só dio e 0,0075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,2 a 7,8 e a proporção de pressão osmótica a 1,0 a 1,1.

- Formulação contendo diquafosol sódico 8% (p/v)/contendo edetato

[0081] 8 g de diquafosol sódico, 0,2 g de hidrogeno fosfato de só- dio, 0,01 g de hidrato de edetato de sódio e 0,002 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,2 a 7,8 e a proporção de pressão osmótica a 1,0 a 1,1.

-Veículo

[0082] 0,2 g de hidrogeno fosfato de sódio, 0,75 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio e 0,0075 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,2 a 7,8 e a proporção de pressão osmótica a 1,0 a 1,1.

MÉTODO DE TESTE

[0083] Após o tratamento com n-heptanol ser dado à córnea do olho esquerdo do coelho (durante 1 minuto), o epitélio corneano foi descamado. Após 16 a 18 horas, um veículo, uma formulação contendo diquafosol sódico 3% (p/v)/não contendo agente quelante ou uma formulação contendo diquafosol sódico 3% (p/v)/edetato foram aplicados uma vez ao olho (50 pL/olho). Então, o número de vezes de piscadas durante 1 minuto após aplicação foi medido e os sintomas relacionados à dor durante a aplicação foram observados. Os sinais rela-cionados a dores como olhos fechados e olhos entreabertos durante 5 minutos após aplicação foram posteriormente observados (quatro e- xemplos em um grupo).

[0084] Aproximadamente 1 hora após a observação descrita acima, um veículo, uma formulação contendo diquafosol sódico 8% (p/v)/não contendo agente quelante ou uma formulação contendo diquafosol sódico 8% (pZv)Zcontendo edetato foram aplicados uma vez (50 pm/olho) ao olho esquerdo do coelho correspondente ao qual o veículo, a formulação contendo diquafosol sódico 3% (p/v)/não contendo agente quelante ou a formulação contendo diquafosol sódico 3% (p/v)/contendo edetato foi aplicada. Então, uma observação similar foi realizada. RESULTADOS DO TESTE Os resultados de prova são indicados nas Tabelas 2 e 3. TABELA 2

TABELA 3

[0085] Como é claro das Tabelas 2 e 3, quanto à formulação que não contém nenhum agente quelante, os olhos entreabertos foram observados em dois de quatro exemplos durante 1 minuto após aplicação também no caso onde diquafosol sódico 3% (p/v) ou 8% (p/v) foram aplicados. Esta tendência foi ainda mais notável após 1 a 5 minutos da aplicação. Ao contrário, quanto à formulação contendo edetato, olhos semiabertos/olhos fechados foram observados em um de quatro exemplos após 1 a 5 minutos da aplicação somente no caso onde di-quafosol sódico 3% (p/v) foi aplicado, mas a frequência de ocorrência foi aproximadamente a mesma como aquela do grupo ao qual um veículo foi aplicado.

DISCUSSÃO

[0086] Como descrito acima, quanto à solução oftálmica de Diquafosol, foi sugerido que olhos semiabertos/olhos fechados que representam sinais relacionados à dor foram causados com alta frequência em um modelo de abrasão epitelial corneano induzido por n-heptanol mostrando distúrbio de epitélio corneano como os encontrados em pacientes com olhos secos, enquanto a adição de um agente quelante a esta solução oftálmica permitiu uma redução na frequência de ocorrência destes eventos ao nível alcançado no caso onde o veículo foi aplicado. Em outras palavras, considera-se que a adição de um agente quelante permite a redução da irritação ocular como um efeito colateral observado com certa frequência quando a solução oftálmica de Diqua- fosol que não contém nenhum agente quelante é aplicada a um paciente com olhos secos.

TESTE DE EFICÁCIA DE CONSERVAÇÃO

[0087] Um teste de eficácia de conservação foi conduzido a fim de confirmar a influência de um agente quelante na eficácia de conservação de solução oftálmica de Diquafosol.

PREPARAÇÃO DA AMOSTRA - Formulação que não contém agente quelante

[0088] 3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio e 0,0036 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,2 a 7,8 e a proporção de pressão osmótica a 1,0a 1,1.

-Formulação contendo edetato 0,01% (p/v)

[0089] 3 g de diquafosol sódico, 0,2 g de hidrogeno fosfato de só dio, 0,41 g de cloreto de sódio, 0,15 g de cloreto de potássio, 0,01 g de hidrato de edetato de sódio e 0,0024 g de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em água para que a solução resultante fosse 100 mL, à qual um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,2 a 7,8 e a proporção de pressão osmótica a 1,0 a 1,1.

MÉTODO DE TESTE

[0090] O teste de eficácia de conservação foi conduzido conforme o método de teste de eficácia de conservação definido pela Farmacopeia Japonesa, 15a edição. Para este teste, os seguintes micro-organismos teste foram usados: Esherichia Coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus), Candida albicans (C. albicans), e Aspergillus braziliensis (A. braziliensis).

RESULTADOS DO TESTE

[0091] Os resultados de prova são indicados na Tabela 4. TABELA 4

[0092] N.D.: não detectado

[0093] *A formulação que não contém nenhum agente quelante não passou no critério porque o crescimento de P. aeruginosa foi descoberto na 4a semana.

[0094] Os resultados do teste na Tabela 4 indicam até que ponto o número de micro-organismos viáveis diminuiu no teste em relação ao número de micro-organismos inoculados, baseados na redução log. Por exemplo, a redução log "1" indica que o número de micro- organismos viáveis no teste diminuiu a 10% em relação ao número de micro-organismos inoculados.

[0095] Como indicado na Tabela 4, a formulação que não contém nenhum agente quelante não passou no critério (Categoria IA) do teste de eficácia de conservação da Farmacopeia Japonesa embora a concentração de cloreto de benzalcônio misturado que serve como um conservante fosse 0,0036% (p/v). Ao contrário, a formulação contendo edetato passou no critério referido acima embora a concentração de cloreto de benzalcônio misturado fosse 0,0024% (p/v). Consequentemente, a formulação contendo edetato exibiu eficácia de conservação notavelmente aumentada, em comparação com a formulação que não contém nenhum agente quelante.

DISCUSSÃO

[0096] Os resultados descritos acima sugerem que a adição de um agente quelante à solução oftálmica de Diquafosol significativamente aumenta a eficácia de conservação da solução. Em outras palavras, considera-se que a presente solução oftálmica permite a redução da concentração do conservante na solução oftálmica em comparação com solução oftálmica de Diquafosol que não contém nenhum agente quelante.

EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO

[0097] Exemplos de preparação serão dados agora para descrever o fármaco da presente invenção mais especificamente. A presente invenção, entretanto, não é limitada somente a estes exemplos de preparação.

Exemplo de formulação 1: solução oftálmica (3% (p/v))

[0098] Em 100 ml diquafosol sódico 3 g hidrogeno fosfato de sódio 0,1 a 0,5 g cloreto de sódio 0,01 a 1 g cloreto de potássio 0,01 a 1 g hidrato de edetato de sódio 0,0001 a 0,1 g água purificada estéril q.s.

[0099] Diquafosol de sódio e outros ingredientes listados acima são adicionados à água purificada estéril e são misturados suficiente-mente para que esta solução oftálmica possa ser preparada.

Exemplo de formulação 2: solução oftálmica (3% (p/v))

[00100] Em 100 ml diquafosol sódico 3 g hidrogeno hidrato de sódio 0,1 a 0,5 g cloreto de sódio 0,01 a 1 g cloreto de potássio 0,01 a 1 g BAK-C12 0,1 a 10 g hidrato de edetato de sódio 0,0001 a 0,1 g água purificada estéril q.s.

[00101] Diquafosol de sódio e outros ingredientes listados acima são adicionados à água purificada estéril e são misturados suficientemente para que esta solução oftálmica possa ser preparada.

Exemplo de formulação 3: solução oftálmica (3% (p/v))

[00102] Em 100 ml diquafosol sódico 3 g hidrogeno fosfato de sódio 0,1 a 0,5 g cloreto de sódio 0,01 a 1 g cloreto de potássio 0,01 a 1 g BAK-C12 0,1 a 10 g Mono-hidrato de ácido cítrico 0,0001 a 0,1 g água purificada estéril q.s.

[00103] Diquafosol de sódio e outros ingredientes listados acima são adicionados à água purificada estéril e são misturados suficientemente para que esta solução oftálmica possa ser preparada.

Exemplo de formulação 4: solução oftálmica (3% (p/v))

[00104] Em 100 ml diquafosol sódico 3 g hidrogeno fosfato de sódio 0,1 a 0,5 g cloreto de sódio 0,01 a 1 g cloreto de potássio 0,01 a 1 g BAK-C12 0,1 a 10 g metafosfato de sódio 0,0001 a 0,1 g água purificada estéril q.s.

[00105] Diquafosol de sódio e outros ingredientes listados acima são adicionados à água purificada estéril e são misturados suficientemente para que esta solução oftálmica possa ser preparada.

Exemplo de formulação 5: solução oftálmica (3% (p/v))

[00106] Em 100 ml diquafosol sódico 3 g hidrogeno fosfato de sódio 0,1 a 0,5 g cloreto de sódio 0,01 a 1 g cloreto de potássio 0,01 a 1 g BAK-C12 0,1 a 10 g polifosfato de sódio 0,0001 a 0,1 g água purificada estéril q.s.

[00107] Diquafosol de sódio e outros ingredientes listados acima são adicionados à água purificada estéril e são misturados suficientemente para que esta solução oftálmica possa ser preparada.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00108] Quanto à solução oftálmica Diquafosol compreendendo um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v), a formação dos precipitados insolúveis encontrados em solução oftálmica de Diquafosol durante 0 armazenamento da solução, bem como a deterioração do desempenho de filtração no decorrer da produção (curso da esterilização por filtração), foi inibida. Além disso, em solução oftálmica de Diquafosol compreendendo um agente quelante, a redução da irritação ocular e aumento da eficácia de conservação foi confirmada, em comparação com solução oftálmica de Diquafosol que não compreende nenhum agente quelante. Consequentemente, a presente invenção tem propriedades físico-químicas que são estáveis durante os cursos de produção e distribuição bem como 0 curso do armazenamento por um paciente, permite a redução da irritação ocular, e também tem a eficácia de conservação excelente. Em particular, uma vez que a degradação do desempenho de filtração no decorrer da produção (o curso da esterilização por filtração) é inibida, solução oftálmica de Diquafosol compreendendo um agente quelante pode ser submetida à esterilização por filtração eficiente no decorrer da produção, por meio disso contribuindo para uma redução no custo de produção.

Claims

1. Solução oftálmica aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende diquafosol ou um sal do mesmo em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v) e um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v).

2. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada pelo fato de que o agente quelante é pelo menos um tipo selecionado do grupo consistindo de ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fítico e sais dos mesmos.

3. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada pelo fato de que o agente quelante é pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo consistindo de ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido polifosfórico e sais dos mesmos.

4. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada pelo fato de que o agente quelante é um sal de ácido edético.

5. Solução oftálmica, de acordo com qualquer das reivindi-cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente quelante está em uma concentração de 0,0005 a 0,5% (p/v) na solução oftálmica.

6. Solução oftálmica, de acordo com qualquer das reivindi-cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente quelante está em uma concentração de 0,001 a 0,1% (p/v) na solução oftálmica.

7. Solução oftálmica, de acordo com qualquer das reivindi-cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que diquafosol ou um sal do mesmo estão em uma concentração de 1 a 10% (p/v) na solução oftálmica.

8. Solução oftálmica, de acordo com qualquer das reivindi-cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que diquafosol ou um sal do mesmo está em uma concentração de 3% (p/v) na solução oftálmica.

9. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada pelo fato de que o agente quelante é um sal de ácido edético, o agente quelante está em uma concentração de 0,001 a 0,1% (p/v) na solução oftálmica, e diquafosol ou um sal do mesmo está em uma concentração de 3% (p/v) na solução oftálmica.

10. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada pelo fato de que compreende ainda um conservante.

11. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para uso na aplicação em distúrbio de epitélio corneano de pacientes com olhos secos.

12. Método para produção de uma solução oftálmica aquosa conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de mistura de diquafosol ou um sal do mesmo e um agente quelante em uma quantidade que causa uma concentração final do agente quelante na solução oftálmica aquosa para ser de 0,0001 a 1% (p/v), para obter uma solução aquosa na qual a formação dos precipitados insolúveis é inibida.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de filtração da solução aquosa obtida em um filtro de esterilização por filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 a 0,5 pm.

14. Método para inibição da formação dos precipitados in-solúveis em uma solução oftálmica aquosa conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), caracterizado pelo fato de que compreende a adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquo- sa.

15. Método para redução da irritação ocular causada por uma solução oftálmica aquosa conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), caracterizado pelo fato de que compreende a adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa.

16. Método para aumentar a eficácia de conservação de uma solução oftálmica aquosa conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo em uma concentração de 0,1 a 10% (p/v), caracterizado pelo fato de que compreende a adição de um agente quelante em uma concentração de 0,0001 a 1% (p/v) à solução oftálmica aquosa.