KR20200096708A

KR20200096708A - 디쿠아포솔 함유 점안액

Info

Publication number: KR20200096708A
Application number: KR1020207022714A
Authority: KR
Inventors: 아키코 사카타니; 다츠오 이케이; 고지 이나가키; 마사츠구 나카무라; 가즈히로 호소이; 미키코 사이토; 마사키 소노다; 요코 후쿠이; 미츠아키 구와노
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2012-03-26
Filing date: 2013-03-25
Publication date: 2020-08-12
Also published as: UA113981C2; KR101935484B1; HUE041671T2; PT2832359T; JP2019070053A; US20150072951A1; US20170020910A1; BR112014023402B1; KR101875845B1; JP2013227291A; TR201820073T4; TW201343196A; JP5625081B2; EP2832359A4; DK2832359T3; KR20140136980A; JP2014132039A; PL2832359T3; IN2014DN08632A; TW202015704A

Abstract

0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액에서는, 디쿠아포솔 점안액에서 확인되는 보존 중의 불용성 석출물의 발생 및 제조 과정(여과 멸균 과정)에 있어서의 여과성의 저하가 억제되었다. 또한, 킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액에서는, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액에 비하여, 안자극성의 경감 및 보존 효력의 증강도 확인되었다. 따라서, 본 발명은, 제조 및 유통 과정 그리고 환자에 의한 보존 과정에 있어서도 안정된 물리 화학적 성질을 갖는 데다가, 안자극성의 경감 및 보존 효력의 증강도 확인되었다. 특히, 킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액은, 제조 과정(여과 멸균 과정)에 있어서의 여과성의 저하가 억제되고 있기 때문에, 제조 과정에서는 효율적인 여과 멸균이 가능하여, 제조비용의 억제에 기여한다.

Description

디쿠아포솔 함유 점안액{DIQUAFOSOL-CONTAINING EYE DROP}

본 발명은, 0.1∼10%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염 및 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 함유하는 수성 점안액, 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 0.1∼10%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액(이하, 단순히 「디쿠아포솔 점안액」이라고도 함)에, 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 첨가함으로써, 상기 수성 점안액 중의 불용성 석출물의 발생을 억제하는 방법, 상기 수성 점안액의 안자극성을 경감시키는 방법, 및 상기 수성 점안액의 보존 효력을 향상시키는 방법에 관한 것이기도 하다.

디쿠아포솔은 P¹, P⁴-디(우리딘-5')사인산 또는 Up₄U라고도 불리는 퓨린 수용체 아고니스트로서, 일본 특허 제3652707호 공보(특허문헌 1)에 개시되어 있는 바와 같이, 누액 분비 촉진 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 또한, Cornea, 23(8), 784-792(2004)(비특허문헌 1)에는, 디쿠아포솔사나트륨염을 함유하는 점안액을 점안 투여함으로써, 건성안(dry-eye) 환자의 각막 상피 장애가 개선된 것이 기재되어 있다. 실제, 일본에서는, 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔사나트륨염을 함유하는 점안액이 건성안 치료약으로서 사용되고 있다[제품명: 디쿠아스(등록상표) 점안액 3%].

한편, 점안액에 대해서는, 제조 및 유통 과정, 그리고 환자에 의한 보존 과정에 있어서도 안정된 물리 화학적 성질을 가질 필요가 있다. 특히, 유통 과정이나 환자에 의한 보존시에 석출물이 발생하는 점안액은, 사후적으로 석출물을 제거할 수 없기 때문에, 점안액으로는 바람직하지 못하다. 또한, 제조 과정에 있어서 석출물이 발생하는 경우, 점안액을 여과 멸균하는 과정에서 석출물을 제거하는 것은 가능하지만, 여과 중에 여과 필터가 막힘을 일으키기 때문에 여과 멸균의 효율이 나빠져, 제조비용이 상승한다고 하는 문제가 발생한다.

점안액 중의 석출물의 발생을 억제하는 방법으로서, 일본 특허 공개 제2007-182438호 공보(특허문헌 2)에 있어서, 점안액 중에 글리세린을 첨가하는 방법 등이 개시되어 있지만, 동 문헌에도 기재되어 있는 바와 같이, 석출물의 성질이나 상태는 유효 성분이나 첨가물의 종류에 따라 각각 상이한 것으로서, 당연히, 석출물의 발생을 억제하는 방법도 점안액마다 상이하다.

특허문헌 1 : 일본 특허 제3652707호 공보 특허문헌 2 : 일본 특허 공개 제2007-182438호 공보

비특허문헌 1 : Cornea, 23(8), 784-792(2004)

이상과 같이, 안정된 물리 화학적 성질을 갖는 디쿠아포솔 점안액 및 그 제조 방법을 탐색하는 것은 흥미로운 과제이다.

본 발명자들은, 예의 연구 결과, 디쿠아포솔 점안액의 보존 중에 경시적(經時的)으로 불용성 석출물이 발생하고, 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 더 첨가함으로써, 상기 불용성 석출물의 발생을 억제할 수 있는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다. 또한, 본 발명자들은, 디쿠아포솔 점안액에 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 첨가함으로써, 상기 점안액의 안자극성이 경감하고, 그 보존 효력을 향상시키는 것도 발견하였다.

즉, 본 발명은, 0.1∼10%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염 및 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 함유하는 수성 점안액(이하, 단순히 「본 점안액」이라고도 함)이다.

본 점안액에 있어서의 킬레이트제는, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하고, 에데트산, 시트르산, 메타인산, 폴리인산 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종인 것이 더욱 바람직하며, 에데트산의 염인 것이 특히 바람직하다.

또한, 본 점안액은, 점안액 중의 상기 킬레이트제의 농도가 0.0005∼0.5%(w/v)인 것이 바람직하고, 0.001∼0.1%(w/v)인 것이 특히 바람직하다.

또한, 본 점안액에 있어서, 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도는 1∼10%(w/v)인 것이 바람직하고, 3%(w/v)인 것이 특히 바람직하다.

본 점안액은 또한, 킬레이트제가 에데트산의 염이고, 점안액 중의 상기 킬레이트제의 농도가 0.001∼0.1%(w/v)이며, 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도가 3%(w/v)인 것이 바람직하다.

또한, 본 점안액은, 방부제를 더 함유하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은, 0.1∼10%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액의 제조 방법으로서, 디쿠아포솔 또는 그의 염 및 상기 수성 점안액 중의 킬레이트제의 최종 농도가 0.0001∼1%(w/v)가 되는 양의 킬레이트제를 혼합하여 불용성 석출물의 발생이 억제된 수용액을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법(이하, 단순히「본 제조 방법」이라고도 함)에 대해서도 제공한다.

또한, 본 제조 방법은, 얻어진 수용액을 포아(pore) 사이즈 0.1∼0.5 ㎛의 여과 멸균 필터로 여과하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명은 0.1∼10%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액에 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 더 첨가함으로써, 상기 수성 점안액 중의 불용성 석출물의 발생을 억제하는 방법에 대해서도 제공한다.

본 발명은 0.1∼10%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액에 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 더 첨가함으로써, 상기 수성 점안액의 안자극성을 경감시키는 방법에 대해서도 제공한다.

본 발명은 0.1∼10%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액에 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 더 첨가함으로써, 상기 수성 점안액의 보존 효력을 향상시키는 방법에 대해서도 제공한다.

후술하는 보존 안정성 시험 및 여과 성능 시험의 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 본 점안액에서는, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액에서 확인되는 보존 중의 불용성 석출물의 발생, 및 제조 과정(여과 멸균 과정)에 있어서의 여과성의 저하가 억제되었다. 또한, 후술하는 안자극성 평가 시험 및 보존 효력 시험의 결과에서 나타내는 바와 같이, 본 점안액에서는, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액과 비교하여, 안자극성의 경감 및 보존 효력의 증강도 확인되었다. 따라서, 본 점안액은, 제조 및 유통 과정 그리고 환자에 의한 보존 과정에 있어서도 안정된 물리 화학적 성질을 갖는 데다가, 안자극성이 경감되고, 우수한 보존 효력도 갖는다. 특히, 본 점안액은, 제조 과정(여과 멸균 과정)에 있어서의 여과성의 저하가 억제되고 있기 때문에, 제조 과정에서 효율적인 여과 멸균이 가능해져, 제조비용의 억제에 기여한다.

도 1은 에데트산염 함유 처방, 킬레이트제 비함유 처방 각각의 디쿠아포솔 점안액에서의 여과 성능 시험의 결과를 나타낸 그래프로서, 종축은 여과량(g), 횡축은 시간(분)이다.
도 2는 킬레이트제 비함유 처방, 또는 에데트산염, 시트르산, 메타인산염 혹은 폴리인산염 함유 처방의 각각의 디쿠아포솔 점안액에서의 여과 성능 시험의 결과를 나타낸 그래프로서, 종축은 유효 여과 면적당의 여과량(g/㎠), 횡축은 시간(분)이다.

디쿠아포솔은, 하기 구조식으로 표시되는 화합물이다.

「디쿠아포솔의 염」으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 등과의 금속염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「디쿠아포솔 또는 그의 염」에는, 디쿠아포솔(프리체) 또는 그의 염의 수화물 및 유기 용매화물도 포함된다.

디쿠아포솔 또는 그의 염에, 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및 상태에 따라, 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.

본 발명의 「디쿠아포솔 또는 그의 염」으로서 바람직한 것은 디쿠아포솔의 나트륨염이며, 하기 구조식으로 표시되는 디쿠아포솔사나트륨염(이하, 단순히 「디쿠아포솔나트륨」이라고도 함)이 특히 바람직하다.

디쿠아포솔 또는 그의 염에 대해서는, 일본 특허 공표 제2001-510484호 공보에 개시된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

본 점안액은 디쿠아포솔 또는 그의 염 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있지만, 바람직하게는, 디쿠아포솔 또는 그의 염을 유일한 유효 성분으로서 함유한다.

본 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그의 염의 농도는 0.1∼10%(w/v)이지만, 1∼10%(w/v)인 것이 바람직하고, 3%(w/v)인 것이 특히 바람직하다.

본 제조 방법에 있어서의 디쿠아포솔 또는 그의 염의 사용량은, 본 제조 방법에 의해 얻어지는 수성 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그의 염의 최종 농도가 0.1∼10%(w/v)가 되는 양이지만, 상기 농도가 1∼10%(w/v)가 되는 양인 것이 바람직하고, 상기 농도가 3%(w/v)가 되는 양인 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 「수성 점안액」이란 물을 용매로 하는 점안액을 의미한다.

본 발명에 있어서, 「킬레이트제」란, 금속 이온을 킬레이트화하는 화합물이라면 특별히 제한은 되지 않지만, 예컨대, 에데트산(에틸렌디아민사아세트산), 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산사나트륨, 에데트산이칼륨, 에데트산삼칼륨, 에데트산사칼륨 등의 에데트산 또는 그의 염; 시트르산, 시트르산일나트륨, 시트르산이나트륨, 시트르산삼나트륨, 시트르산일칼륨, 시트르산이칼륨, 시트르산삼칼륨 등의 시트르산 또는 그의 염; 메타인산, 메타인산나트륨, 메타인산칼륨 등의 메타인산 또는 그의 염; 피로인산, 피로인산사나트륨, 피로인산사칼륨 등의 피로인산 또는 그의 염; 폴리인산, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼륨 등의 폴리인산 또는 그의 염; 말산일나트륨, 말산이나트륨, 말산일칼륨, 말산이칼륨 등의 말산 또는 그의 염; 타르타르산나트륨, 타르타르산칼륨, 타르타르산칼륨나트륨 등의 타르타르산 또는 그의 염; 피틴산나트륨, 피틴산칼륨 등의 피틴산 또는 그의 염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 「에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산 및 이들의 염」에는, 각각의 프리체 또는 이들의 염의 수화물 및 유기 용매화물도 포함되는 것으로 한다.

본 발명에 있어서, 바람직한 킬레이트제는 에데트산, 에데트산의 염(에데트산염), 시트르산, 시트르산의 염(시트르산염), 메타인산, 메타인산의 염(메타인산염), 폴리인산, 폴리인산의 염(폴리인산염)이며, 에데트산의 나트륨염(에데트산이나트륨수화물 등의 수화물을 포함함), 시트르산(시트르산일수화물 등의 수화물을 포함함), 메타인산의 나트륨염(메타인산나트륨), 폴리인산의 나트륨염(폴리인산나트륨)이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 에데트산염으로서도 가장 바람직한 것은, 에데트산이나트륨수화물(이하, 단순히 「에데트산나트륨수화물」이라고도 함)이다.

본 점안액 중의 킬레이트제의 농도는 0.0001∼1%(w/v)이지만, 0.0005∼0.5%(w/v)가 바람직하고, 0.001∼0.1%(w/v)가 특히 바람직하다.

본 제조 방법에 있어서의 킬레이트제의 사용량은, 본 제조 방법에 의해 얻어지는 수성 점안액 중의 상기 킬레이트제의 최종 농도가 0.0001∼1%(w/v)가 되는 양이지만, 상기 킬레이트제의 최종 농도가 0.0005∼0.5%(w/v)가 되는 양인 것이 바람직하고, 상기 킬레이트제의 최종 농도가 0.001∼0.1%(w/v)가 되는 양인 것이 특히 바람직하다.

본 점안액은 방부제를 더 함유할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서의 「방부제」로는, 벤잘코늄염화물, 벤제토늄염화물, 클로르헥시딘글루콘산염, 파라벤, 소르브산, 클로로부탄올, 붕산, 아염소산염 등을 들 수 있으나, 벤잘코늄염화물이 특히 바람직하다.

본 점안액에 첨가되는 벤잘코늄염화물로서도 가장 바람직한 것은, 그 화학식: [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl에 있어서, 알킬기 R의 탄소수가 12인 벤잘코늄염화물(이하, 단순히 「BAK-C₁₂」라고도 함)이다.

또한, 본 제조 방법에 있어서는, 디쿠아포솔 또는 그의 염 및 킬레이트제를 혼합할 때에, 상기 방부제를 더 첨가할 수도 있다.

본 점안액이 방부제를 더 함유하는 경우, 상기 방부제 농도는, 소정의 보존 효력을 발휘하는 농도라면 특별히 제한되지 않지만, 상기 방부제가 벤잘코늄염화물인 경우, 0.0001∼0.1%(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼0.01%(w/v)가 더욱 바람직하며, 0.001∼0.005%(w/v)가 특히 바람직하다.

본 제조 방법에 있어서 방부제를 더 사용하는 경우, 상기 방부제의 사용량은, 소정의 보존 효력을 발휘하는 양이라면 특별히 제한되지 않지만, 상기 방부제가 벤잘코늄염화물인 경우, 본 제조 방법에 의해 얻어지는 수성 점안액 중의 상기 방부제의 최종 농도가 0.0001∼0.1%(w/v)가 되는 양인 것이 바람직하고, 상기 농도가 0.0005∼0.01%(w/v)가 되는 양인 것이 더욱 바람직하며, 상기 농도가 0.001∼0.005%(w/v)가 되는 양인 것이 특히 바람직하다.

본 점안액에는, 범용되고 있는 기술을 이용하고, 필요에 따라 제약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가할 수 있으며, 예컨대, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨, 입실론-아미노카프론산 등의 완충화제; 염화나트륨, 염화칼륨, 농글리세린 등의 등장화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등의 계면활성제 등을 필요에 따라 선택하여, 첨가할 수 있다. 본 점안액의 pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋지만, 통상 4∼8의 범위 내가 바람직하다.

또한, 본 제조 방법에 있어서는, 디쿠아포솔 및 킬레이트제를 혼합할 때에, 상기 첨가제를 더 가할 수도 있다.

본 점안액은 여과 멸균 또는 그 밖의 멸균 처리를 행할 수 있고, 이들의 멸균된 본 점안액도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 제조 방법에 있어서는, 디쿠아포솔 또는 그의 염 및 킬레이트제를 혼합하여 얻어진 수용액을, 더 멸균 처리할 수도 있다. 멸균 방법은, 얻어진 수용액을 멸균할 수 있는 방법이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 여과 멸균이다.

본 발명에 있어서 「여과 멸균」이란, 수용액을 여과 멸균할 수 있는 방법이라면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 포아 사이즈 0.1∼0.5 ㎛의 여과 멸균 필터를 이용하여 여과하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 「불용성 석출물」이란 본 점안액의 제조, 유통 및/또는 보존 과정에서 생기는 재용해되지 않는 이물을 의미한다. 또한, 본 발명에 있어서의 「불용성 석출물의 발생」이란 (a) 점안액 중에 육안으로 확인할 수 있는 이물이 생기는 것 및 (b) 점안액 중에 육안으로 확인할 수 있는 이물이 생기지 않지만, 여과 멸균 중에 여과성의 저하가 생기는 것 양쪽 모두 또는 어느 하나를 의미하는 것으로 한다.

본 발명에 있어서의 「불용성 석출물의 발생이 억제되었다」라고 하는 것은, 소정의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 점안액에 대해서, 동일 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하고, 킬레이트제를 첨가하지 않는 점안액과 비교하여, (a) 제조 직후 내지 보존 중에 확인되는 육안으로 확인할 수 있는 점안액 중의 이물의 발생 빈도 및/또는 양이 저감되고 있는 것(육안으로 확인할 수 있는 이물이 전혀 확인되지 않는 경우도 포함함), 그리고 (b) 여과 멸균 중의 여과성의 저하가 억제되고 있는 것(여과성의 저하가 전혀 생기지 않는 경우도 포함함) 양쪽 모두 또는 어느 한쪽을 의미하는 것으로 한다.

본 발명은 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액에, 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 더 첨가함으로써, 상기 수성 점안액 중의 불용성 석출물의 발생을 억제하는 방법에 대해서도 제공한다. 본 발명에 있어서의 「불용성 석출물의 발생을 억제한다」라고 하는 것은, 상기 「불용성 석출물의 발생이 억제되었다」와 동일한 의미이다. 또한, 불용성 석출물의 발생의 억제 방법에 있어서의 각 용어의 정의는 전술한 바와 같고, 바람직한 양태에 대해서도 전술과 동일하다.

본 발명은 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액에, 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 더 첨가함으로써, 상기 수성 점안액의 안자극성을 경감하는 방법에 대해서도 제공한다. 본 발명에 있어서의 「안자극성을 경감한다」라고 하는 것은, 소정의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 점안액을 건성안 환자에게 점안했을 경우의 부작용으로서의 안자극감의 발현 빈도(발현율)가, 동일 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하고, 킬레이트제를 함유하지 않는 점안액과 비교하여, 감소하고 있는 것을 의미하는 것으로 한다. 또한, 안자극성의 경감 방법에 있어서의 그 밖의 용어의 정의는 전술한 바와 같으며, 바람직한 양태에 대해서도 전술과 동일하다.

본 발명은 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 수성 점안액에, 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 더 첨가함으로써, 상기 수성 점안액의 보존 효력을 향상시키는 방법에 대해서도 제공한다. 본 발명에 있어서의 「보존 효력을 향상시킨다」라고 하는 것은, 소정의 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하는 점안액에 대해서, 동일 농도의 디쿠아포솔 또는 그의 염을 함유하고, 킬레이트제를 함유하지 않는 점안액과 비교하여, 보존 효력 시험에 합격하기 위해서 첨가할 필요가 있는 방부제의 양이 감소하고 있는 것을 의미하는 것으로 한다. 또한, 보존 효력의 향상 방법에 있어서의 그 밖의 용어의 정의는 전술한 바와 같고, 바람직한 양태에 대해서도 전술과 동일하다.

이하에, 보존 안정성 시험, 여과 성능 시험, 안자극성 평가 시험 및 보존 효력 시험의 결과 및 제제예를 나타내었으나, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예

[보존 안정성 시험]

디쿠아포솔 점안액의 보존 중의 성상 변화의 유무를 육안으로 확인하고, 킬레이트제인 에데트산염이 상기 성상 변화에 미치는 영향을 검토하였다.

(시료 조제)

·킬레이트제 비함유 처방

디쿠아포솔나트륨 3 g, 인산수소나트륨수화물 0.2 g, 염화나트륨 0.41 g, 염화칼륨 0.15 g 및 벤잘코늄염화물 0.0075 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5, 침투압비 1.0으로 하였다.

·0.001 또는 0.1%(w/v) 에데트산염 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 3 g, 인산수소나트륨수화물 0.2 g, 염화나트륨 0.41 g, 염화칼륨 0.15 g, 에데트산나트륨수화물 0.001 g 또는 0.1 g 및 벤잘코늄염화물 0.002 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5, 침투압비 1.0으로 하였다.

(시험 방법)

상기 킬레이트제 비함유 처방 및 0.001 또는 0.1%(w/v) 에데트산염 함유 처방을 유리 용기 안에서, 25℃로 3개월간 보존한 후, 육안으로 확인함으로써 그 성상 변화의 유무를 확인하였다.

(시험 결과)

시험 결과를 표 1에 나타낸다.

표 1로부터 밝혀진 바와 같이, 킬레이트제 비함유 처방에 대해서는, 보존 중에 육안으로 확인할 수 있는 불용성 석출물이 발생되는 것이 확인되었다. 한편, 에데트산염 함유 처방에서는, 이들 불용성 석출물의 발생이 억제되는 것을 보여주었다.

(고찰)

킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액에 대해서는, 유통 과정 및 환자에 의한 보존 과정에 있어서도, 불용성 석출물이 발생되지 않거나, 또는 상기 석출물의 발생 빈도 및 양이 저감되는 것이 시사되었다.

[여과 성능 시험]

디쿠아포솔 점안액의 여과 멸균시의 여과 성능의 경시적 변화를 확인하고, 킬레이트제인 에데트산염이 상기 변화에 미치는 영향을 검토하였다.

(시료 조제)

·킬레이트제 비함유 처방

디쿠아포솔나트륨 30 g, 인산수소나트륨수화물 2 g, 염화나트륨 4.1 g, 염화칼륨 1.5 g 및 벤잘코늄염화물 0.075 g을 물에 용해하여 1000 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5, 침투압비 1.0으로 하였다.

·0.001%(w/v) 에데트산염 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 30 g, 인산수소나트륨수화물 2 g, 염화나트륨 4.1 g, 염화칼륨 1.5 g, 에데트산나트륨수화물 0.01 g 및 벤잘코늄염화물 0.075 g을 물에 용해하여 1000 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5, 침투압비 1.0으로 하였다.

(시험 방법)

각 조제물을, 여과 필터로서 친수성 PVDF 멤브레인 필터[니혼포루사 제조, 플로로다인 II 디스크 필터 φ 47 ㎜, 포아 사이즈 0.2 ㎛(형식 FTKDFL)]를 2단 사용하고, 여과 압력 200 kPa, 실온에서 여과를 행하였다. 그 때의 여과 시간과 여과량을 측정하고, 그 관계를 플롯하였다.

(시험 결과)

도 1은, 에데트산염 함유 처방, 킬레이트제 비함유 처방 각각의 디쿠아포솔 점안액에서의 여과 성능 시험의 결과를 나타내는 그래프로서, 종축은 여과량(g), 횡축은 여과 시간(분)이다. 도 1로부터 밝혀진 바와 같이, 킬레이트제 비함유 처방에 대해서는, 여과 멸균 중에 여과량의 저하(여과율의 저하)가 확인되는 한편, 에데트산염 함유 처방에서는, 여과율의 저하가 완전히 억제되는 것을 보여주었다.

(고찰)

킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액에 대해서는, 제조 과정(여과 멸균 과정)에 있어서의 여과율의 저하가 완전히 억제되기 때문에, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액과 비교하여, 효율적으로 여과 멸균할 수 있는 것이 시사되었다. 또한, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액에 있어서 확인된 여과율의 저하는, 불용성 석출물(육안으로 확인할 수 없는 것도 포함됨)의 막힘이 원인일 것으로 생각된다.

[여과 성능 시험-2]

에데트산염 및 에데트산염 이외의 킬레이트제가, 디쿠아포솔 점안액의 여과 멸균시의 여과 성능의 경시적 변화에 미치는 영향을 비교 검토하였다.

(시료 조제)

·킬레이트제 비함유 처방

·0.01%(w/v) 에데트산염 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 30 g, 인산수소나트륨수화물 2 g, 염화나트륨 4.1 g, 염화칼륨 1.5 g, 에데트산나트륨수화물 0.1 g 및 벤잘코늄염화물 0.075 g을 물에 용해하여 1000 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5, 침투압비 1.0으로 하였다.

·0.01%(w/v) 시트르산 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 30 g, 인산수소나트륨수화물 2 g, 염화나트륨 4.1 g, 염화칼륨 1.5 g, 시트르산일수화물 0.1 g 및 벤잘코늄염화물 0.075 g을 물에 용해하여 1000 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5, 침투압비 1.0으로 하였다.

·0.01%(w/v) 메타인산염 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 30 g, 인산수소나트륨수화물 2 g, 염화나트륨 4.1 g, 염화칼륨 1.5 g, 메타인산나트륨 0.1 g 및 벤잘코늄염화물 0.075 g을 물에 용해하여 1000 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5, 침투압비 1.0으로 하였다.

·0.01%(w/v) 폴리인산염 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 30 g, 인산수소나트륨수화물 2 g, 염화나트륨 4.1 g, 염화칼륨 1.5 g, 폴리인산나트륨 0.1 g 및 벤잘코늄염화물 0.075 g을 물에 용해하여 1000 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.5, 침투압비 1.0으로 하였다.

(시험 방법)

각 조제물을, 여과 필터로 하여 친수성 PVDF 멤브레인 필터[니혼포루사 제조, 플로로다인 II 디스크 필터 φ 25 ㎜, 포아 사이즈 0.2 ㎛(형식 FTKDFL)]를 2단 사용하고, 여과 압력 200 kPa, 실온에서 여과를 행하였다. 그 때의 여과 시간과 유효 여과 면적당의 여과량을 측정하고, 그 관계를 플롯하였다.

(시험 결과)

도 2는, 킬레이트제 비함유 처방, 또는 에데트산염, 시트르산, 메타인산염 혹은 폴리인산염 함유 처방의 각각의 디쿠아포솔 점안액에서의 여과 성능 시험의 결과를 나타내는 그래프로서, 종축은 유효 여과 면적당의 여과량(g/㎠), 횡축은 여과 시간(분)을 나타낸다. 도 2로부터 밝혀진 바와 같이, 킬레이트제 비함유 처방에 대해서는, 여과 멸균 중에 여과량의 저하(여과율의 저하)가 확인되는 한편, 시트르산, 메타인산염 또는 폴리인산염 함유 처방에서는, 에데트산염 함유 처방과 마찬가지로, 여과율의 저하가 완전히 억제되는 것을 보여주었다.

(고찰)

킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액에 대해서는, 제조 과정(여과 멸균 과정)에 있어서의 여과율의 저하가 완전히 억제되기 때문에, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액과 비교하여, 효율적으로 여과 멸균할 수 있는 것이 시사되었다.

[안자극성 평가 시험]

킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액인 「디쿠아스(등록상표) 점안액 3%」의 첨부 문서에는, 동 점안액을 사용한 건성안 환자의 6.7%에서 부작용으로서 안자극감이 확인된 것이 기재되어 있다. 그래서, 건성안 환자와 마찬가지로 각막 상피 장애를 보이는 n-헵탄올 각막 상피 박리 모델을 이용하여, 킬레이트제의 첨가가 디쿠아포솔 점안액의 안자극성에 어떠한 영향을 미치는지 여부를 검토하였다.

(시료 조제)

·3%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/킬레이트제 비함유 처방

디쿠아포솔나트륨 3 g, 인산수소나트륨수화물 0.2 g, 염화나트륨 0.41 g, 염화칼륨 0.15 g 및 벤잘코늄염화물 0.0075 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.2∼7.8, 침투압비 1.0∼1.1로 하였다.

·3%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/에데트산염 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 3 g, 인산수소나트륨수화물 0.2 g, 염화나트륨 0.41 g, 염화칼륨 0.15 g, 에데트산나트륨수화물 0.01 g 및 벤잘코늄염화물 0.002 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.2∼7.8, 침투압비 1.0∼1.1로 하였다.

·8%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/킬레이트제 비함유 처방

디쿠아포솔나트륨 8 g, 인산수소나트륨수화물 0.2 g 및 벤잘코늄염화물 0.0075 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.2∼7.8, 침투압비 1.0∼1.1로 하였다.

·8%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/에데트산염 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 8 g, 인산수소나트륨수화물 0.2 g, 에데트산나트륨수화물 0.01 g 및 벤잘코늄염화물 0.002 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.2∼7.8, 침투압비 1.0∼1.1로 하였다.

·기제

인산수소나트륨수화물 0.2 g, 염화나트륨 0.75 g, 염화칼륨 0.15 g 및 벤잘코늄염화물 0.0075 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.2∼7.8, 침투압비 1.0∼1.1로 하였다.

(시험 방법)

토끼의 좌안의 각막에 n-헵탄올 처치(1분간)를 행한 후, 각막 상피를 박리하고, 그 16∼18시간 후에, 기제, 3%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/킬레이트제 비함유 처방, 또는 3%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/에데트산염 함유 처방을 1회 점안하고(50 ㎕/눈), 점안 후 1분간의 눈 깜빡거림 횟수의 측정 및 점안시의 통증에 관련된 증상의 관찰을 행하였다. 그 후 계속해서, 점안 5분 후까지의 감긴 눈(閉目) 및 반쯤 감긴 눈(半眼) 등의 통증에 관련된 징후를 관찰하였다(1군 4예).

상기 관찰 후, 약 1시간의 간격을 두고, 기제, 3%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/킬레이트제 비함유 처방, 또는 3%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/에데트산염 함유 처방을 점안한 토끼의 좌안에, 각각, 기제, 8%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/킬레이트제 비함유 처방, 또는 8%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 함유/에데트산염 함유 처방을 1회 점안하여(50 ㎕/눈), 동일한 관찰을 행하였다.

(시험 결과)

시험 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다.

표 2 및 표 3으로부터 밝혀진 바와 같이, 킬레이트제를 함유하지 않는 처방에 대해서는 3%(w/v) 또는 8%(w/v) 디쿠아포솔나트륨 중 어느 하나를 점안한 경우에 있어서도, 점안 후 1분간 동안에 4예 중 2예에서 반쯤 감긴 눈이 확인되어, 본 경향은 점안 1분∼5분 후에 있어서 더욱 현저하였다. 한편, 에데트산염을 함유하는 처방에 대해서는, 3%(w/v) 디쿠아포솔나트륨을 점안한 경우에만, 점안 1분∼5분 후에 있어서, 4예 중 1예에서 반쯤 감긴 눈·감긴 눈이 확인되었지만, 발현 빈도로는 기제 점안군과 같은 정도였다.

(고찰)

이상과 같이, 디쿠아포솔 점안액은, 건성안 환자와 마찬가지로 각막 상피 장애를 보이는 n-헵탄올 각막 상피 박리 모델에 있어서, 통증에 관련된 징후인 반쯤 감긴 눈·감긴 눈을 높은 빈도로 일으키는 한편, 상기 점안액에 킬레이트제를 첨가함으로써, 이들 사상의 발현 빈도는 기제 레벨까지 경감되는 것이 시사되었다. 즉, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액을 건성안 환자에게 점안한 경우에 일정 빈도로 확인되는 부작용으로서의 안자극은, 킬레이트제의 첨가에 의해 경감되는 것으로 생각된다.

[보존 효력 시험]

킬레이트제가 디쿠아포솔 점안액의 보존 효력에 부여하는 영향을 확인하기 위해서, 보존 효력 시험을 행하였다.

(시료 조제)

·킬레이트제 비함유 처방

디쿠아포솔나트륨 3 g, 인산수소나트륨수화물 0.2 g, 염화나트륨 0.41 g, 염화칼륨 0.15 g 및 벤잘코늄염화물 0.0036 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.2∼7.8, 침투압비 1.0∼1.1로 하였다.

·0.01%(w/v) 에데트산염 함유 처방

디쿠아포솔나트륨 3 g, 인산수소나트륨수화물 0.2 g, 염화나트륨 0.41 g, 염화칼륨 0.15 g, 에데트산나트륨수화물 0.01 g 및 벤잘코늄염화물 0.0024 g을 물에 용해하여 100 ㎖로 하고, pH 조절제를 첨가하여, pH 7.2∼7.8, 침투압비 1.0∼1.1로 하였다.

(시험 방법)

보존 효력 시험은, 제15 개정 일본 약국방의 보존 효력 시험법에 준거하여 행하였다. 본 시험에서는, 시험균으로서, 이쉐리키아 콜라이(이. 콜라이), 슈도모나스 에루기노사(피. 에루기노사), 스타필로코커스 아우레우스(에스. 아루레우스), 칸디다 알비칸스(씨. 알비칸스) 및 아스페르길루스 브라실리엔시스(에이. 브라실리엔시스)를 이용하였다.

(시험 결과)

시험 결과를 표 4에 나타낸다.

N.D.: 검출되지 않음

^※킬레이트제 비함유 처방에서는, 피. 에루기노사의 4주째에서 증식이 확인되었기 때문에 부적합

또한, 표 4의 시험 결과는 검사시의 생균수가 접종한 균수에 비하여 어느 정도 감소했는지를 로그 단축으로 나타내고 있고, 예컨대 「1」의 경우에는, 검사시의 생균수가 접종 균수의 10%로 감소한 것을 나타내고 있다.

표 4에 나타낸 바와 같이, 킬레이트제 비함유 처방에서는, 방부제인 벤잘코늄염화물의 배합 농도가 0.0036%(w/v)인 경우라도, 일본 약국방의 보존 효력 시험 기준(카테고리 IA)에는 부적합하였다. 한편, 에데트산염 함유 처방에서는, 벤잘코늄염화물의 배합 농도가 0.0024%(w/v)여도 상기 기준에 적합한 것을 보여주었다. 따라서, 에데트산염 함유 처방은, 킬레이트제 비함유 처방과 비교하여, 그 보존 효력이 대폭 증강되고 있는 것을 보여주었다.

(고찰)

상기한 결과로부터, 디쿠아포솔 점안액에 킬레이트제를 첨가함으로써, 그 보존 효력이 현저히 향상되는 것이 시사되었다. 즉, 본 점안액에 대해서는, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액에 비하여, 점안액 중의 방부제 농도를 저하시킬 수 있는 것으로 생각된다.

[제제예]

제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하였으나, 본 발명은 이들 제제예만으로 한정되는 것은 아니다.

(처방예 1: 점안제(3%(w/v)))

100 ㎖ 중

디쿠아포솔나트륨 3 g

인산수소나트륨수화물 0.1∼0.5 g

염화나트륨 0.01∼1 g

염화칼륨 0.01∼1 g

에데트산나트륨수화물 0.0001∼0.1 g

멸균 정제수 적량

멸균 정제수에 디쿠아포솔나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하여, 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안제를 조제할 수 있다.

(처방예 2: 점안제(3%(w/v)))

100 ㎖ 중

디쿠아포솔나트륨 3 g

인산수소나트륨수화물 0.1∼0.5 g

염화나트륨 0.01∼1 g

염화칼륨 0.01∼1 g

BAK-C₁₂ 0.1∼10 g

에데트산나트륨수화물 0.0001∼0.1 g

멸균 정제수 적량

(처방예 3: 점안제(3%(w/v)))

100 ㎖ 중

디쿠아포솔나트륨 3 g

인산수소나트륨수화물 0.1∼0.5 g

염화나트륨 0.01∼1 g

염화칼륨 0.01∼1 g

BAK-C₁₂ 0.1∼10 g

시트르산일수화물 0.0001∼0.1 g

멸균 정제수 적량

(처방예 4: 점안제(3%(w/v)))

100 ㎖ 중

디쿠아포솔나트륨 3 g

인산수소나트륨수화물 0.1∼0.5 g

염화나트륨 0.01∼1 g

염화칼륨 0.01∼1 g

BAK-C₁₂ 0.1∼10 g

메타인산나트륨 0.0001∼0.1 g

멸균 정제수 적량

(처방예 5: 점안제(3%(w/v)))

100 ㎖ 중

디쿠아포솔나트륨 3 g

인산수소나트륨수화물 0.1∼0.5 g

염화나트륨 0.01∼1 g

염화칼륨 0.01∼1 g

BAK-C₁₂ 0.1∼10 g

폴리인산나트륨 0.0001∼0.1 g

멸균 정제수 적량

0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액에서는, 디쿠아포솔 점안액에서 확인되는 보존 중의 불용성 석출물의 발생 및 제조 과정(여과 멸균 과정)에 있어서의 여과성의 저하가 억제되었다. 또한, 킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액에서는, 킬레이트제를 함유하지 않는 디쿠아포솔 점안액에 비하여, 안자극성의 경감 및 보존 효력의 증강도 확인되었다. 따라서, 본 발명은, 제조 및 유통 과정 그리고 환자에 의한 보존 과정에서도 안정된 물리 화학적 성질을 갖는 데다가, 안자극성이 경감되고, 우수한 보존 효력도 갖는다. 특히, 킬레이트제를 함유하는 디쿠아포솔 점안액은, 제조 과정(여과 멸균 과정)에 있어서의 여과성의 저하가 억제되고 있기 때문에, 제조 과정에서는 효율적인 여과 멸균이 가능하여, 제조비용의 억제에 기여한다.

Claims

유효 성분으로서 0.1∼10%(w/v) 농도의 디쿠아포솔 또는 그 염만을 함유하고, 첨가물로서 0.0001∼1%(w/v) 농도의 킬레이트제를 함유하는 수성 점안액으로서, 상기 킬레이트제가 시트르산 또는 그 염인 수성 점안액.
제1항에 있어서, 점안액 중의 상기 킬레이트제의 농도가 0.0005∼0.5%(w/v)인 점안액.
제1항에 있어서, 점안액 중의 상기 킬레이트제의 농도가 0.001∼0.1%(w/v)인 점안액.
제1항에 있어서, 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 1∼10%(w/v)인 점안액.
제1항에 있어서, 점안액 중의 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 3%(w/v)인 점안액.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 방부제를 더 함유하는 점안액.