BR112019018687A2 - métodos de tratamento e/ou prevenção da ceratose actínica - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a métodos de tratamento e/ou prevenção da ceratose actínica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de kx-01, (i), a um sujeito que necessite do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS DE TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DA CERATOSE ACTÍNICA.

PEDIDO RELACIONADO [001] Este pedido reivindca prioridade para, e o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. No. 62/469.889, depositado em 10 de março de 2017, cujo conteúdo integral é incorporado aqui, a este pedido de patente, por meio de referência.

ANTECEDENTES [002] Ceratose actínica, ou ceratose solar, são crescimentos duros e escamosos (lesões) causados pelos danos dos raios ultravioleta do sol. Tipicamente aparecem sobre as áreas expostas ao sol, tais como a face, o coiuro cabeludo, os lábios, e o dorso das mãos, e freqüentemete são elevadas, de textura áspera, e se assemelham a verrugas. A maior parte se torna vermelha, mas algumas serão amarronzadas, de cor rosa, e/ou em tons de carne. Se for deixada sem tratamento, até dez por cento da ceratose actínica se desenvolve em carcinoma de células basais (SCC), a segunda forma mais comum de câncer de pele. Em casos mais raros, a ceratose actínica também pode se transformar em carcinomas de células basais, a forma mais comum de câncer de pele. Estima-se que mais de 58 milhões dos americanos sofram de ceratose actínica. Os tratamentos para a ceratose actínica incluem crioterapia, remoção cirúrgica, peeling químico, terapia fotodinâmica, resurfacing a laser (N.T.: remoção a laser da camada superficial da pele), e/ou gel e cremes contendo fármacos. Devido à prevalência da ceratose actínica, e a sua capacidade para se transformar em câncer de pele, caso não tratada adequadamente, o desenvolvimento de tratamentos posteriores está garantido.

SUMÁRIO

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2/75 [003] Em um aspecto, este pedido refere-se pelo menos em parte, a um método de tratamento e/ou prevenção da ceratose actínica, compreendendo a administração, a um sujeito que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de KX-01:

[004] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg.

[005] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 5 mg.

[006] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg.

[007] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de

0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de

0,8 mg, cerca de mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,7 mg, cerca de 2,1 mg, cerca de 2,5

0,9 mg, cerca de mg, cerca de 1,4 mg, cerca de 1,8 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de 2,6 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,9 mg, cerca de 2,3 mg, cerca de 2,7 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,4 mg, cerca de 2,8 mg, cerca de 2,9 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, ou cerca de 5 mg. [008] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de1,1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de1,5 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de 1,7 mg, cerca de 1,8 mg, cerca de1,9 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,1 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de2,3 mg, cerca de 2,4 mg, ou cerca de 2,5 mg.

[009] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada

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3/75 do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,0003 mg/cm² a cerca de 10 mg/cm².

[0010] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,001 mg/cm² a cerca de 0,4 mg/cm².

[0011] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,005 mg/cm² a cerca de 0,1 mg/cm² [0012] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,005 mg/cm² a cerca de 0,02 mg/cm².

[0013] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,025 mg/cm² a cerca de 0,1 mg/cm².

[0014] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,001 mg/cm², cerca de 0,002 mg/cm², cerca de 0,003 mg/cm², cerca de 0,004 mg/cm², cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,006 mg/cm², cerca de 0,007 mg/cm², cerca de 0,008 mg/cm², cerca de 0,009 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca de 0,02 mg/cm², cerca de 0,03 mg/cm², cerca de 0,04 mg/cm², cerca de 0,05 mg/cm², cerca de 0,06 mg/cm², cerca de 0,07 mg/cm², cerca de 0,08 mg/cm², cerca de 0,09 mg/cm², cerca de 0,1 mg/cm², cerca de 0,15 mg/cm², cerca de 0,2 mg/cm², cerca de 0,25 mg/cm², cerca de 0,3 mg/cm², cerca de 0,35 mg/cm², ou cerca de 0,4 mg/cm².

[0015] Em um aspecto, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,006 mg/cm², cerca de 0,007 mg/cm², cerca de 0,008 mg/cm², cerca de 0,009 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca de 0,015 mg/cm², cerca de 0,02 mg/cm², cerca de 0,025 mg/cm², cerca de 0,03 mg/cm², cerca de 0,035 mg/cm², cerca de 0,04 mg/cm², cerca de 0,045 mg/cm², cerca de

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4/75

0,05 mg/cm², cerca de 0,055 mg/cm², cerca de 0,06 mg/cm², cerca de 0,065 mg/cm², cerca de 0,07 mg/cm², cerca de 0,075 mg/cm², cerca de 0,08 mg/cm², cerca de 0,085 mg/cm², cerca de 0,09 mg/cm², cerca de 0,095 mg/cm², ou cerca de 0,1 mg/cm².

[0016] Em um aspecto, a área afetada do sujeito tem cerca de 0,01 cm² a cerca de 300 cm².

[0017] Em um aspecto, a área afetada do sujeito tem cerca de 1 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 1 cm² a cerca de 25 cm².

[0018] Em um aspecto, a área afetada do sujeito tem cerca de 10 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 10 cm² a cerca de 25 cm².

[0019] Em um aspecto, a área afetada do sujeito tem cerca de 25 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 75 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 50 cm².

[0020] Em um aspecto, a área afetada do sujeito tem cerca de 25 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 90 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 80 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 70 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 60 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 50 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 40 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 30 cm².

[0021] Em um aspecto, a área afetada do sujeito tem cerca de 25 cm², cerca de 30 cm², cerca de 35 cm², cerca de 40cm², cerca de 45 cm², cerca de 50 cm², cerca de 55 cm², cerca de 60 cm², cerca de 65 cm², cerca de 70 cm², cerca de 75 cm², cerca de 80 cm², cerca de 85 cm², cerca de 90 cm², cerca de 95 cm², ou cerca de 100 cm².

[0022] Em um aspecto, a área afetada do sujeito é a pele.

[0023] Em um aspecto, a área afetada do sujeito está localizada

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5/75 em uma ou mais localizações selecionadas de modo independente entre o couro cabeludo, a fronte, o antebraço, a face, o nariz, os ouvidos, as pálpebras, os lábios, o pescoço, os braços, as mãos, o tronco, as pernas e os pés.

[0024] Em um aspecto, o sujeito tem mais de uma área afetada.

[0025] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez por semana, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou quatro vezes ao dia.

[0026] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

[0027] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez ao dia.

[0028] Em um aspecto, KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7,

8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21 dias.

[0029] Em um aspecto, KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14dias.

[0030] Em um aspecto, KX-01 é administrado por 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 dias.

[0031] Em um aspecto, KX-01 é administrado por 1, 2, 3, 4 ou 5 dias.

[0032] Em um aspecto, KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 dias por semana.

[0033] Em um aspecto, KX-01 é administrado por 2, 3, 4, 5, ou 6 dias por semana.

[0034] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia continuamente por mais de um dia por semana, seguido por descontinuação da administração pelo resto da semana.

[0035] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia a cada dois dias.

[0036] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a

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6/75 cada seis dias, ou a cada sete dias.

[0037] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia por dois dias consecutivos a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.

[0038] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia por três dias consecutivos a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.

[0039] Em um aspecto, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia por quatro dias consecutivos a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.

[0040] Em um aspecto, KX-01 é administrado até a ceratose actínica estar total mente tratada.

[0041] Em um aspecto, KX-01 é administrado topicamente.

[0042] Em um aspecto, a administração de KX-01 reduz o número e/a gravidade de reações de pele locais ou outros efeitos colaterais adversos no sujeito comparado com outros tratamentos de ceratose actínica.

[0043] Em um aspecto, a administração de KX-01 reduz o número dos sujeitos que têm reações de pele locais ou outros efeitos colaterais adversos comparado com outros tratamentos de ceratose actínica.

[0044] Em um aspecto, a reação de pele local é selecionada entre o grupo selecionado entre vesiculação, postulação, erosão, ulceração, vermelhidão, inchaço, descamação (flaking), descamação (scaling), caroços endurecidos, secura, pus e formação de bolhas.

[0045] Em um aspecto, o outro efeito colateral é selecionado entre o grupo consistindo em dor no local da aplicação, prurido no local da aplicação, irritação no local da aplicação, tumefação no local da aplicação, sensação de queimação no local da aplicação, infecção no local da aplicação, edema periorbital, nasofaringite, calafrios, dor de

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7/75 garganta, olhos caídos, olhos inchados, hipopigmentação, hiperpigmentação, e cefaleia.

[0046] Em um aspecto, este pedido se refere pelo menos em parte, a KX-01 para utilização (por exemplo, utilização tópica) no tratamento e/ou na prevenção da ceratose actínica. Em determinados aspectos, KX-01 é para utilização nas doses, nos esquemas de dosagem, e/ou em uma ou mais áreas afetadas em um sujeito que necessite do mesmo conforme descrito aqui, neste pedido de patente.

[0047] Em um aspecto, este pedido se refere pelo menos em parte, à utilização (por exemplo, utilização tópica) de KX-01 no tratamento e/ou na prevenção da ceratose actínica. Em determinados aspectos, KX-01 é usado nas doses, nos esquemas de dosagem, e/ou em uma ou mais áreas afetadas em um sujeito que necessite do mesmo conforme descrito aqui, neste pedido de patente.

[0048] Em um aspecto, este pedido se refere pelo menos em parte, à utilização de KX-01 na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção da ceratose actínica. Em determinados aspectos, KX-01 é usado nas doses, nos esquemas de dosagem, e/ou em uma ou mais áreas afetadas em um sujeito que necessite do mesmo conforme descrito aqui, neste pedido de patente.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0049] Figura 1. Escores médios compostos de reações de pele locais vs. tempo - Fase 1 do estudo de KX-01 administrado topicamente sobre o antebraço dorsal, o Coorte 1 (N = 4): 0,5 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de 25 cm² com 4 a 8 lesões de ceratose actínica típicas, diariamente por 3 dias consecutivos. ☆ Coorte 2 (N = 10): 2,0 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de 100 cm² com 8 a 16 lesões de ceratose actínica típicas, diariamente por 3 dias consecutivos. Δ Coorte 3 (N = 8): 0,5 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de 25 cm²

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8/75 com 4 a 8 lesões de ceratose actínica típicas, diariamente por 5 dias consecutivos. □ Coorte 4 (N = 8): 2,0 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de 100 cm² com 8 a 16 lesões de ceratose actínica típicas, diariamente por 5 dias consecutivos.

[0050] Figura 2. Escores medianos compostos de reações de pele locais vs. tempo - Fase 2a do estudo de KX-01 administrado topicamente. 0,5 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de tratamento contígua de 25 cm2 com 4 a 8 lesões de ceratose actínica típicas por 3 ou 5 dias consecutivos.

[0051] Figuras 3A e 3B. Comparação de reações de pele sobre os antebraços em pacientes tratados com Picato (Mebutato de Ingenol)® (Figura 3A) vs. KX-01 (Figura 3B).

[0052] Figuras 4A e 4B. Comparação de reações de pele sobnre as frontes em pacientes tratados com Picato (Mebutato de Ingenol)® (Figura 4A) vs. KX-01 (Figura 4B).

Figura 5. Um gráfico de barras mostrando as contagens medianas de lesões de ceratose actínica ao longo do tempo (a barra da esquerda de cada par de barras mostra os resultados do tratamento por 5 dias e a barra da direita mostra os resultados do tratamento por 3 dias). DESCRIÇÃO DETALHADA [0053] O presente pedido refere-se, pelo menos em parte, a um método de tratamento e/ou prevenção da ceratose actínica, compreendendo a administração, a um sujeito que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de KX-01:

[0054] O presente pedido refere-se, pelo menos em parte, a um método de tratamento da ceratose actínica compreendendo a administração, a um sujeito que necessite do mesmo, de uma

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9/75 quantidade terapeuticamente eficaz de KX-01:

[0055] O presente pedido refere-se, pelo menos em parte, a um método de prevenção da ceratose actínica compreendendo a administração, a um sujeito que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de KX-01:

[0056] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg.

[0057] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 5 mg.

[0058] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg.

[0059] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,9 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,8 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca

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10/75 de 0,7 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,6 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,5 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,4 mg, a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,3 mg, ou a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,2 mg.

[0060] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 0,9 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 0,8 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 0,7 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 0,6 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 0,5 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 0,4 mg, ou a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 0,3 mg, [0061] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 0,9 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 0,8 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 0,7 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 0,6 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca

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11/75 de 0,5 mg, ou a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 0,4 mg.

[0062] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,9 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,8 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,7 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg, ou a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,5 mg.

[0063] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,9 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,8 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,7 mg, ou a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,6 mg.

[0064] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,6 mg

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12/75 a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 0,9 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 0,8 mg, ou a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 0,7 mg.

[0065] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 0,9 mg, ou a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 0,8 mg.

[0066] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 1 mg, ou a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 0,9 mg.

[0067] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do

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13/75 sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2 mg, ou a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 1 mg.

[0068] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2 mg.

[0069] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 4 mg, ou a partir de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.

[0070] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 10 mg, a

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14/75 partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 6 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 7 mg a cerca de 10 mg, a partir de cerca de 8 mg a cerca de 10 mg, ou a partir de cerca de 9 mg a cerca de 10 mg.

[0071] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 6 mg a cerca de 9 mg, a partir de cerca de 7 mg a cerca de 9 mg, ou a partir de cerca de 8 mg a cerca de 9 mg.

[0072] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca

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15/75 de 2 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 8 mg, a partir de cerca de 6 mg a cerca de 8 mg, ou a partir de cerca de 7 mg a cerca de 8 mg.

[0073] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 7 mg, a partir de cerca de 5 mg a cerca de 7 mg, ou a partir de cerca de 6 mg a cerca de 7 mg.

[0074] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 6 mg, a partir de cerca de 4 mg a cerca de 6 mg, ou a partir de cerca de 5 mg a cerca de 6 mg.

[0075] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 28/108

16/75 sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 5 mg, a partir de cerca de 3 mg a cerca de 5 mg, ou a partir de cerca de 4 mg a cerca de 5 mg.

[0076] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg, a partir de cerca de 2 mg a cerca de 4 mg, ou a partir de cerca de 3 mg a cerca de 4 mg.

[0077] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg, ou a partir de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.

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17/75 [0078] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2 mg.

[0079] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 1 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 1 mg, ou a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 1 mg.

[0080] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,1 mg, ou a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,0 mg.

[0081] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 30/108

18/75 sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,1 mg, ou a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,0 mg.

[0082] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,1 mg, ou a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,0 mg.

[0083] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,1 mg, ou a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,0 mg.

[0084] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 31/108

19/75 sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 3 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 3 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg.

[0085] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,9 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,9 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2,9 mg.

[0086] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,8 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,8 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2,8 mg.

[0087] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,7 mg, a

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20/75 partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,7 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,7 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2,7 mg.

[0088] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,6 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,6 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2,6 mg.

[0089] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,5 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,5 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2,5 mg.

[0090] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,4 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,4 mg, ou a partir de cerca de 1

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21/75 mg a cerca de 2,4 mg.

[0091] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,3 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,3 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2,3 mg.

[0092] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,2 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,2 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2,2 mg.

[0093] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2,1 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2,1 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,1 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,1 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,1 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2,1 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2,1 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2,1 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2,1 mg.

[0094] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do

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22/75 sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,6 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,7 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,8 mg a cerca de 2 mg, a partir de cerca de 0,9 mg a cerca de 2 mg, ou a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2 mg.

[0095] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de 1,7 mg, cerca de 1,8 mg, cerca de 1,9 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,1 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de 2,3 mg, cerca de 2,4 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 2,6 mg, cerca de 2,7 mg, cerca de 2,8 mg, cerca de 2,9 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, ou cerca de 5 mg.

[0096] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de 1,7 mg, cerca de 1,8 mg, cerca de 1,9 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,1 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de 2,3 mg, cerca de 2,4 mg, ou cerca de 2,5 mg.

[0097] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de

0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,1

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23/75 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de1,5 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de 1,7 mg, cerca de 1,8 mg, cerca de1,9 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,1 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de2,3 mg, cerca de 2,4 mg, ou cerca de 2,5 mg.

[0098] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,0003 mg/cm² a cerca de 10 mg/cm².

[0099] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,001 mg/cm² a cerca de 0,4 mg/cm².

[00100] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,005 mg/cm² a cerca de 0,1 mg/cm².

[00101] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,005 mg/cm² a cerca de 0,02 mg/cm².

[00102] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,025 mg/cm² a cerca de 0,1 mg/cm².

[00103] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,001 mg/cm², cerca de 0,002 mg/cm², cerca de 0,003 mg/cm², cerca de 0,004 mg/cm², cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,006 mg/cm², cerca de 0,007 mg/cm², cerca de 0,008 mg/cm², cerca de 0,009 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca

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24/75 de 0,02 mg/cm², cerca de 0,03 mg/cm², cerca de 0,04 mg/cm², cerca de 0,05 mg/cm², cerca de 0,06 mg/cm², cerca de 0,07 mg/cm², cerca de 0,08 mg/cm², cerca de 0,09 mg/cm², cerca de 0,1 mg/cm², cerca de 0,15 mg/cm², cerca de 0,2 mg/cm², cerca de 0,25 mg/cm², cerca de 0,3 mg/cm², cerca de 0,35 mg/cm², ou cerca de 0,4 mg/cm².

[00104] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,006 mg/cm², cerca de 0,007 mg/cm², cerca de 0,008 mg/cm², cerca de 0,009 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca de 0,015 mg/cm², cerca de 0,02 mg/cm², cerca de 0,025 mg/cm², cerca de 0,03 mg/cm², cerca de 0,035 mg/cm², cerca de 0,04 mg/cm², cerca de 0,045 mg/cm², cerca de 0,05 mg/cm², cerca de 0,055 mg/cm², cerca de 0,06 mg/cm², cerca de 0,065 mg/cm², cerca de 0,07 mg/cm², cerca de 0,075 mg/cm², cerca de 0,08 mg/cm², cerca de 0,085 mg/cm², cerca de 0,09 mg/cm², cerca de 0,095 mg/cm², ou cerca de 0,1 mg/cm².

[00105] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,025 mg/cm², cerca de 0,02 mg/cm², cerca de 0,015 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,002 mg/cm², cerca de 0,001 mg/cm², cerca de 0,0005 mg/cm², cerca de 0,0002 mg/cm², ou cerca de 0,0001 mg/cm².

[00106] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,025 mg/cm².

[00107] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,02 mg/cm².

[00108] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do

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25/75 sujeito em uma dose de cerca de 0,015 mg/cm².

[00109] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,01 mg/cm².

[00110] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,005 mg/cm².

[00111] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,002 mg/cm².

[00112] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,001 mg/cm².

[00113] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,0005 mg/cm².

[00114] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,0002 mg/cm².

[00115] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,0001 mg/cm².

[00116] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito que tem cerca de 0,01 cm² a cerca de 300 cm².

[00117] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito que tem cerca de 0,01 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 0,01 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 0,01 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 0,01 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 0,01 cm² a cerca de 25

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26/75 cm².

[00118] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito que tem cerca de 0,1 cm² a cerca de 300 cm², is cerca de 0,1 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 0,1 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 0,1 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 0,1 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 0,1 cm² a cerca de 25 cm².

[00119] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito que tem cerca de 1 cm² a cerca de 300 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 1 cm² a cerca de 25 cm².

[00120] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito que tem cerca de 10 cm² a cerca de 300 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 10 cm² a cerca de 25 cm².

[00121] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito que tem cerca de 25 cm² a cerca de 300 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 75 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 50 cm².

[00122] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito, isto é, a área afetada é de cerca de 25 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 90 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 80 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 70 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 60 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 50 cm², cerca de 25 cm²

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27/75 a cerca de 40 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 30 cm².

[00123] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito que tem cerca de 0,01 cm², 0,1 cm², 1 cm², 2 cm², 3 cm², 4 cm², 5 cm², 6 cm², 7 cm², 8 cm², 9 cm², 10 cm², 15 cm², 20 cm², 25 cm², 30 cm², 35 cm², 40cm², 45 cm², 50 cm², 55 cm², 60 cm², 65 cm², 70 cm², 75 cm², 80 cm², 85 cm², 90 cm², 95 cm², ou 100 cm².

[00124] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito que tem cerca de 25 cm², cerca de 30 cm², cerca de 35 cm², cerca de 40cm², cerca de 45 cm², cerca de 50 cm², cerca de 55 cm², cerca de 60 cm², cerca de 65 cm², cerca de 70 cm², cerca de 75 cm², cerca de 80 cm², cerca de 85 cm², cerca de 90 cm², cerca de 95 cm², ou cerca de 100 cm².

[00125] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito, em que a área afetada é a pele.

[00126] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito, em que a área afetada da pel está localizada em uma ou mais localizações selecionadas de modo independente entre o couro cabeludo, a fronte, o antebraço, a face, o nariz, os ouvidos, as pálpebras, os lábios, o pescoço, os braços, as mãos, o tronco, as pernas e os pés.

[00127] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, o sujeito tem mais de uma área afetada.

[00128] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, o sujeito tem mais de uma área afetada localizada em uma ou mais localizações selecionadas de modo independente entre o couro cabeludo, a fronte, o antebraço, a face, o

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28/75 nariz, os ouvidos, as pálpebras, os lábios, o pescoço, os braços, as mãos, o tronco, as pernas e os pés.

[00129] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez por semana, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou quatro vezes ao dia.

[00130] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

[00131] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez ao dia.

[00132] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ou 60 dias.

[00133] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21 dias.

[00134] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14dias.

[00135] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, ou 7 dias.

[00136] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4 ou 5 dias.

[00137] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 1 dia.

[00138] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos

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29/75 revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 2 dias.

[00139] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 3 dias.

[00140] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 4 dias.

[00141] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 5 dias.

[00142] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 dias por semana.

[00143] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado por 2, 3, 4, 5, ou 6 dias por semana.

[00144] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia continuamente por mais de um dia por semana, seguido por descontinuação da administração pelo resto da semana.

[00145] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia a cada dois dias.

[00146] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.

[00147] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia por dois dias consecutivos a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.

[00148] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes

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30/75 ao dia por três dias consecutivos a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.

[00149] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia por quatro dias consecutivos a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.

[00150] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado até a ceratose actínica estar total mente tratada.

[00151] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado até a ceratose actínica estar totalmente tratada, isto é, a ceratose actínica limpar da área afetada do sujeito.

[00152] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, KX-01 é administrado topicamente.

[00153] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, a administração de KX-01 reduz o número e/a gravidade de reações de pele locais ou outros efeitos colaterais adversos no sujeito comparado com outros tratamentos de ceratose actínica. Em uma modalidade, o outro tratamento da ceratose actínica compreende a administração tópica de mebutato de ingenol.

[00154] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, a administração de KX-01 reduz o número dos sujeitos que têm reações de pele locais ou outros efeitos colaterais adversos comparado com outros tratamentos de ceratose actínica.

[00155] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, a reação de pele local é selecionada entre o grupo selecionado entre vesiculação, postulação, erosão, ulceração, vermelhidão, inchaço, descamação (flaking), descamação (scaling), caroços endurecidos, secura, pus e formação de bolhas.

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31/75 [00156] Em uma modalidade, para qualquer um dos métodos revelados neste pedido, o outro efeito colateral é selecionado entre o grupo consistindo em dor no local da aplicação, prurido no local da aplicação, irritação no local da aplicação, tumefação no local da aplicação, sensação de queimação no local da aplicação, infecção no local da aplicação, edema periorbital, nasofaringite, calafrios, dor de garganta, olhos caídos, olhos inchados, hipopigmentação, hiperpigmentação, e cefaleia.

[00157] Em um aspecto, este pedido refere-se pelo menos em parte, a KX-01 para utilização (por exemplo, utilização tópica) no tratamento e/ou na prevenção da ceratose actínica. Em determinados aspectos, KX-01 é para utilização nas doses, nos esquemas de dosagem, e/ou em uma ou mais áreas afetadas em um sujeito que necessite do mesmo conforme descrito aqui, neste pedido de patente.

[00158] Em um aspecto, este pedido refere-se pelo menos em parte, à utilização (por exemplo, utilização tópica) de KX-01 no tratamento e/ou na prevenção da ceratose actínica. Em determinados aspectos, KX-01 é usado nas doses, nos esquemas de dosagem, e/ou em uma ou mais áreas afetadas em um sujeito que necessite do mesmo conforme descrito aqui, neste pedido de patente.

[00159] Em um aspecto, este pedido refere-se pelo menos em parte, à utilização de KX-01 na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção da ceratose actínica. Em determinados aspectos, KX-01 é usado nas doses, nos esquemas de dosagem, e/ou em uma ou mais áreas afetadas em um sujeito que necessite do mesmo conforme descrito aqui, neste pedido de patente.

[00160] A menos que explicitamente indicado de modo diverso, os termos KX-01 e KX2-391 referem-se à forma básica do composto, isto é, a base livre, a qual tem a seguinte estrutura:

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32/75

[00161] O termo KX-01 MSA refere-se ao sal de mesilato de KX01, isto é, o composto salino resultante da reação de KX-01 com o ácido metano sulfônico.

[00162] KX-01, conforme usado aqui, neste pedido de patente, também pode ser denominado KX01, KX2-391, ou KX-2-391.

[00163] KX-01, e sais do mesmo, por exemplo, KX-01 MSA, e sua preparação são revelados nas Publicações dos Pedidos de Patente Internacional PCT Nos. WO 2008/082637, WO 2008/144045, e WO 2010/135429. Estas publications são incorporadas por meio de referência aqui, a este pedido de patente, em suas totalidades.

[00164] A ceratose actínica, isto é, AK (N.T.: em inglês) é uma condição de pele pré-cancerosa comum causada por exposição excessiva à luz ultravioleta. As ceratoses actínicas são manchas (lesões) ásperas, secas, de cor castanha, rosa, ou vermelha, que frequentemente aparecem sobre as partes da cabeça, inclusive a face, a garganta, o pescoço, o nariz, a fronte, os ouvidos, ou os lábios. As ceratoses actínicas também podem aparecer sobre outras partes do corpo que recebem luz solar intensa e prolongada, por exemplo, as mãos, as costas, e outras áreas sobre o tronco e as pernas.

[00165] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, o termo tronco refere-se à porção de um sujeito que não é um braço, uma perna, ou a cabeça.

[00166] As AKs são mais comuns em indivíduos de pele clara, na meia idade ou idosos. Um sujeito sofrendo de ceratoses actínicas pode ter uma única lesão ou múltiplas lesões. A ceratose actínica pode levar a carcinoma de células basais.

[00167] Variantes clínicas de ceratose actínica incluem: ceratose

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33/75 actínica clássica (ou comum), hipertrófica (ou hiperceratótica), atrófica, ceratose actínica com corno cutâneo, ceratose actínica pigmentada, queilite actínica, e ceratose actínica Bowenoide. A menos que explicitamente indicado de modo diverso, os métodos descritos aqui, neste pedido de patente, são aplicáveis a todas as variantes clínicas, incluindo as listadas aqui, neste pedido de patente.

[00168] Tratamentos para ceratose actínica incluem criocirurgia, excisão cirúrgica e/ou raspação das áreas afetadas, terapia fotodinâmica, e formulações tópicas (por exemplo, cremes, géis, emplastros, etc.) compreendendo um esteróide, fluorouracil, diclofenaco, imiquimod, ácido 5-aminolevulínico (Ameluz®).

[00169] O tratamento aprovado para a ceratose actínica é Picato (Mebutato de Ingenol)®, um gel contendo mebutato de ingenol (0,015% ou 0,05%). O gel é aplicado às áreas afetadas sobre a face ou sobre o couro cabeludo uma vez ao dia por três dias consecutivos (0,015%), ou sobre o tronco ou as extremidades uma vez ao dia por dois dias consecutivos (0,05%).

[00170] É sabido que a toxicidade de pele associada com o uso de outros tratamentos para ceratose actínica, tais como com Picato (Mebutato de Ingenol)®, produz efeito colateral indesejado ou reações adversas, isto é, reações de pele locais (em inglês, LSRs), as quais incluem vesiculação, postulação, erosão, ulceração, vermelhidão, inchaço, descamação (flaking), descamação (scaling), caroços endurecidos, secura, pus e formação de bolhas. Outros efeitos colaterais incluem dor no local da aplicação, prurido no local da aplicação, irritação no local da aplicação, tumefação no local da aplicação, sensação de queimação no local da aplicação, infecção no local da aplicação, edema periorbital, nasofaringite, calafrios, dor de garganta, olhos caídos, olhos inchados, hipopigmentação, hiperpigmentação, e cefaleia.

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34/75 [00171] A expressão até a ceratose actínica limpar, conforme usado aqui, neste pedido de patente, refere-se ao caso em que as lesões sobre um sujeito sofrendo de ceratose actínica desapareceram substancialmente ou completamente da área tratada no sujeito. Em uma modalidade, substancialmente, neste contexto, refere-se a mais de 50% das lesões de ceratose actínica desapareceram da área tratada no sujeito. Em outra modalidade, substancialmente refere-se a que mais de 60% das lesões de ceratose actínica desapareceram da área tratada no sujeito. Em outra modalidade, substancialmente refere-se a que mais de 70% das lesões de ceratose actínica desapareceram da área tratada no sujeito. Em outra modalidade, substancialmente refere-se a que mais de 80% das lesões de ceratose actínica desapareceram da área tratada no sujeito. Em outra modalidade, substancialmente refere-se a que mais de 90% das lesões de ceratose actínica desapareceram da área tratada no sujeito. Em outra modalidade, substancialmente refere-se a que mais de 95% das lesões de ceratose actínica desapareceram da área tratada no sujeito. Em outra modalidade, substancialmente refere-se a que mais de 99% das lesões de ceratose actínica desapareceram da área tratada no sujeito.

[00172] Conforme usado por toda a invenção, as formas no singular um, uma, e o, a incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente de modo diverso. Deste modo, por exemplo, referência a um método inclui uma pluralidade de semelhantes métodos e referência a uma dose inclui referência a uma ou mais doses e equivalentes das mesmas de conhecimento dos peritos na arte, e assim por diante.

[00173] O termo compreendendo se destina a indicar que o método inclui os elementos mencionados, mas não exclui outros. Consistindo essencialmente em quando usado para definir métodos,

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35/75 vai significar excluindo outros elementos de qualquer significância essencial para a combinação quando usados para o propósito pretendido. Deste modo, um método consistindo essencialmente nos elementos conforme definido aqui, neste pedido de patente, não vai excluir etapas de métodos substanciais. Consistindo em vai significar excluindo etapas de métodos mais do que substanciais. As modalidades definidas por cada um destes termos de transição estão dentro do âmbito deste pedido.

[00174] A menos que explicitamente indicado de modo diverso, os termos aproximadamente e cerca de são sinônimos. Em uma modalidade, aproximadamente e cerca de referem-se à quantidade mencionada, ao valor mencionado, ou à duração mencionada ± 5%, ± 4,5%, ± 4%, ± 3,5%, ± 3%, ± 2,5%, ± 2%, ± 1,75%, ± 1,5%, ± 1,25%, ± 1%, ± 0,9%, ± 0,8%, ± 0,7%, ± 0,6%, ± 0,5% ± 0,4%, ± 0,3%, ± 0,2%, ± 0,1%, ± 0,09%, ± 0,08%, ± 0,07%, ± 0,06%, ± 0,05%, ± 0,04%, ± 0,03%, ± 0,02%, ou ± 0,01%. Em outra modalidade, aproximadamente e cerca de referem-se à quantidade listada, ao valor listado, ou à duração listada ± 2,5%, ± 2%, ± 1,75%, ± 1,5%, ± 1,25%, ± 1%, ± 0,9%, ± 0,8%, ± 0,7%, ± 0,6%, ± 0,5%. Em ainda outra modalidade, aproximadamente e cerca de referem-se à quantidade listada, ao valor listado, ou à duração listada ± 1%. Em ainda outra modalidade, aproximadamente e cerca de referem-se à quantidade listada, ao valor listado, ou à duração listada ± 0,5%. Em ainda outra modalidade, aproximadamente e cerca de referem-se à quantidade listada, ao valor listado, ou à duração listada ± 0,1%.

[00175] O termo sujeito inclui qualquer organismo vivo que tenha ceratose actínica, ou esteja em um risco de desenvolver ceratose actínica. Em uma modalidade, o termo sujeito refere-se a um mamífero que tenha ceratose actínica, ou esteja em um risco de desenvolver ceratose actínica. Em uma modalidade, o termo sujeito

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36/75 refere-se a um ser humano que tenha ceratose actínica, ou esteja em um risco de desenvolver ceratose actínica. O termo paciente pretende ser sinônimo com sujeito, a menos que explicitamente indicado de modo diverso.

[00176] O termo quantidade terapeuticamente eficaz, conforme usado aqui, neste pedido de patente, refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico, por exemplo, KX-01, para tratar, melhorar, ou prevenir uma doença ou condição identificada, por exemplo, ceratose actínica, ou para apresentar um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de teste conhecido na arte. A quantidade eficaz precisa para um sujeito vai depender do peso corporal, do tamanho, e da saúde do sujeito; da natureza e da extensão da condição; e do agente terapêutico ou da combinação de agentes terapêuticos selecionados para administração. As quantidades terapeuticamente eficazes para uma determinada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que esteja dentro do conhecimento e do critério do clínico.

[00177] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada em modelos animais, usualmente ratos, camundongos, coelhos, cães, ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentração e a via de administração apropriadas. A referida informação pode ser então usada para determinar doses e vias de administração úteis em seres humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos de rotina em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e a LD50 (a dose letal para 50% da população). A proporção da dose entre efeitos tóxico e terapêutico é 0 índice terapêutico, e pode ser expressa com a proporção, LD50/ED50. A dosagem pode variar dentro deste intervalo

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37/75 dependendo da forma de dosagem empregada e da sensibilidade do sujeito.

[00178] A dosagem e a administração são ajustadas para proporcionar níveis suficientes do ingrediente ativo ou para manter o efeito desejado. Fatores os quais podem ser levados em conta incluem a gravidade do estado de doença, a localização da doença sobre o sujeito, a saúde geral do sujeito, a idade, o peso, e o sexo do sujeito, a dieta, a hora e a freqüência de administração, combinação ou combinações de fármacos, sensibilidades a reação, e a tolerância/resposta à terapia. KX-01 pode ser administrado todo dia, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, toda semana, biweekly (N.T.: duas vezes por semana ou quinzenalmente), ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia-vida e da taxa de clearance.

[00179] Para qualquer um dos métodos descritos aqui, neste pedido de patente, KX-01 pode ser administrado topicamente, por via intradérmica, por via interepidérmica, por via intragengival, por via intraocular, por via nasal, por via oftálmica, por via percutânea, por via periodontal, por via subconjutival, por via sublingual, por via transmucosa, ou por via ótica. Em uma modalidade, KX-01 pode ser administrado topicamente.

[00180] Todas as percentagens e proporções usadas aqui, neste pedido de patente são por peso, a menos que indicado de modo diverso.

[00181] Todo documento citado aqui, neste pedido de patente, inclusive qualquer patente ou pedido relacionada/o ou de referência cruzada, é por este incorporado a aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em sua totalidade a menos que expressamente excluído ou limitado de modo diverso. A citação de qualquer documento não é uma admissão de que seja arte anterior com

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38/75 respeito a qualquer assunto revelado ou reivindicado aqui, neste pedido de patente, ou que este isolado, ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensina, sugere ou revela qualquer assunto semelhante. Além disso, na medida que qualquer significado ou definição de um termo neste documento conflite com qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por meio de referência, o significado ou definição atribuído ao referido termo neste documento vai governar.

[00182] Apesar de modalidades particulares da invenção terem sido ilustradas e descritas, podem ser feitas várias outras alterações e modificações sem se afastar do espírito e do âmbito da invenção. O âmbito das reivindicações anexadas inclui todas as referidas alterações e modificações que estejam dentro do âmbito desta invenção.

[00183] Outras características e vantagens do presente pedido são evidentes a partir dos diferentes exemplos. Os exemplos proporcionados ilustram diferentes componentes e metodologia úteis na prática do presente pedido.

[00184] Os exemplos não limitam o pedido reivindicado. Com base na presente revelação, o perito na arte pode identificar e empregar outros componentes e metodologia úteis para a prática do presente pedido.

EXEMPLOS [00185] Foram conduzidos dois estudos clínicos (detalhados nos Exemplos 1 e 2) para avaliar a atividade e a segurança de KX-01 administrado topicamente em sujeitos com ceratose actínica. Dados preliminares destes estudos sugeriram que KX-01 demonstra atividade clinicamente relevante no tratamento da ceratose actínica da face e do couro cabeludo, e do antebraço. KX-01, quando administrado por 5 dias, tem um perfil de segurança muito bom com exposição sistêmica

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39/75 limitada. A tolerabilidade local parece ser muito boa com reações de pele locais (LSRs) que consistem essencialmente em brando a moderado eritema e escamação. KX-01 foi considerado seguro.

Exemplo 1 - Um estudo de Fase 1 de KX-01 administrado topicamente por 3 ou 5 dias ao antebraço [00186] Um estudo de Fase 1, de único centro, da segurança, da tolerabilidade e da farmacocinético de KX-01 foi realizado sobre sujeitos com ceratose actínica sobre o antebraço dorsal. Este foi um estuco clínico aberto, não controlado, não randomizado, de grupos seqüenciais conduzido em um único centro experimental nos Estados Unidos. Os objetivos primários do estudo foram avaliar a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética de KX-01 em sujeitos com ceratose actínica. O objetivo secundário foi avaliar a atividade de KX-01 administrado topicamente ao antebraço dorsal em sujeitos com ceratose actínica.

[00187] Sujeitos adultos de 18 anos de idade ou mais com lesões de ceratose actínica clinicamente típicas no antebraço dorsal que satisfizeram todos os critérios de inclusão e não satisfizeram um critério de exclusão foram registados em coortes sequenciais.

[00188] Coorte 1, N = 4, 0,5 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de 25 cm² com 4 a 8 lesões de ceratose actínica clinicamente típicas sobre o antebraço dorsal, diariamente por 3 dias consecutivos.

[00189] Coorte 2, N = 10, 2,0 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de 100 cm² com 8 a 16 lesões de ceratose actínica clinicamente típicas sobre o antebraço dorsal, diariamente por 3 dias consecutivos.

[00190] Coorte 3, N = 8, 0,5 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de 25 cm² com 4 a 8 lesões de ceratose actínica clinicamente típicas do antebraço dorsal, diariamente por 5 dias

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40/75 consecutivos.

[00191] Coorte 4, N = 8, 2,0 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de 100 cm² com 8 a 16 lesões de ceratose actínica clinicamente típicas do antebraço dorsal, diariamente por 5 dias consecutivos.

[00192] KX-01 foi administrado topicamente nos dias do tratamento.

Todos os sujeitos foram monitorados para segurança e tolerabilidade que incluíram reações de pele locais (LSRs), eventos adversos (AEs), sinais vitais, testes laboratoriais clínicos, ECGs, e exames físicos na linha basal e em pontos do tempo pré-definidos durante o tratamento e o seguimento nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 17, 31 e 45. As contagens de lesões de ceratose actínica foram registradas na linha basal nos dias 4, 10, 17, 31, e 45. Foi realizada fotografia padronizada da área de tratamento. Amostras de plasma para farmacocinética foram coletadas em pontos do tempo pré-planejados nos Dias 1 a 8.

[00193] As LSRs (eritema, descamação/escamação, formação de crosta, tumefação, vesiculação/pustulação, erosão/ulceração) foram avaliadas pelo pesquisador ou por pessoa designada treinada usando uma escala de 4 pontos de acordo com o protocolo. A avaliação dos sintomas do sujeito (ardência/queimação, prurido) associados com irritação da área de tratamento foi avaliada em uma escala de 4 pontos (0 = nenhum, 1 = brando, 2 = moderado, 3 = severo). Os sujeitos foram inquiridos para eventos adversos reportados espontaneamente em cada visita do estudo antes da avaliação das reações de pele locais. As reações de pele locais e os eventos adversos foram reportados separadamente. Todas as reações de pele locais deviam ser seguidas até a resolução ou a estabilização.

[00194] Foram registrados um total de 30 sujeitos e 29 sujeitos completaram o estudo. A população de sujeitos consistiu em 19 sujeitos do sexo masculino e 11 do sexo feminino. A idade média geral

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41/75 foi 63,1 anos e o peso médio foi de 194,9 libras (88,4 kg). Todos, exceto um sujeito, eram brancos. Todos eram de etnia não Hispânica ou Latina. As características demográficas e da linha basal por coorte estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1. Características Demográficas e da Linha Basal dos Sujeitos

Características Demográficas e da Linha Basal	Coorte 1 (N = 4) 0,5 mg de ΚΧ- 01/25 cm2QDx3 dias	Coorte 2 (N = 10) 2 mg de KX-01/ 100 cm2QDx3 dias	Coorte 3 (N = 8) 0,5 mg de KX-01 / 25 cm2QDx5 dias	Coorte 4 (N = 8) 2 mg de ΚΧ- 01/100 cm2QDx5 dias
Idade Média (anos)	63,0	61,8	63,0	64,9
Sexo (M/F)	3/1	6/4	5/3	5/3
Raça Branca Outra	4 0	9 1	8 0	8 0
Peso médio em kg (em libras)	±91,08 kg (200,8)	±81,73 kg (180,2)	± 97,52 kg (215,0)	± 86,31 kg (190,3)
Número de Lesões de AK na Linha Basal - Mediana (Intervalo)	5,0 (4-5)	11,5 (8-16)	6,0 (5-6)	11,0 (10-16)

M = masculino; F = feminino [00195] Foi aceitável tolerabilidade local. Todos os 30 sujeitos tiveram reações de pele locais conforme avaliado pelo Investigador. Em geral, as reações de pele locais apareceram no dia 2, tenderam a um pico em torno do dia 5 para as coortes de tratamento de 3 dias (Coortes 1 e 2) e em torno do dia 10 para as coortes de tratamento de 5 dias (Coortes 3 e 4), antes de retornarem para a ou próximas à linha basal. Nenhum sujeito teve um escore de reações de pele locais de 4 em qualquer categoria. Nenhum sujeito teve uma vesícula ou pústula. Quinze sujeitos tiveram eritema e/ou descamação/escamação com um escore de 1 ou 2 no dia 45 que foram seguidos até a resolução ou a estabilização. São apresentadas máximas reações de pele locais por categoria e coorte na Tabela 2.

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42/75 [00196] Os sujeitos foram especificamente inquiridos sobre ardência, queimação e prurido no sítio de aplicação em cada visita. Os escores máximos para cada sintoma estão resumidos na Tabela 2. Em geral, os sintomas surgem tão cedo quanto no dia 2, atingem o pico em gravidade e incidência no dia 8 ao dia 10, e se resolveram por volta do dia 45. Dois sujeitos (um na Coorte 2 e um na Coorte 4) que tiveram sintomas brandos a moderados estão sendo seguidos até a resolução ou a estabilização. Houve um sujeito na Coorte 3 que teve prurido severo no Dia 17 que reduziu para gravidade branda na visita seguinte no Dia 31 sem necessitar de medicação concomitante.

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Tabela 2 Número de Sujeitos (%) com Escore de LSR Máximo por Categoria de LSR e por Coorte

LSRs	Coorte 1 (N = 4) 0,5 mg de KX-01 25 cm2 QD x 3 dias	Coorte 2 (N = 10) 2 mg de KX-01 100 cm2QDx3dias	Coorte 3 (N = 8) 0,5 mg de KX-01 25 cm2 QD x 5 dias	Coorte 4 (N = 8) 2 mg de KX-01 100 cm2QDx5dias
Escore máx	0	1	2	3	4	0	1	2	3	4	0	1	2	3	4	0	1	2	3	4
Escore de LSR Máx conf	orme Avaliado	pelo Investigador
Eritema	0	2 (50%)	1 (25%)	1 (25%)	0	0	6 (60%)	2 (20%)	2 (20%)	0	0	2 (25%)	4 (50%)	2 (25%)	0	0	2 (25%)	4 (50%)	2 (25%)	0
Descamação/ escamação	0	3 (75%)	0	1 (25%)	0	1 (10%)	2 (20%)	1 (10%)	6 (60%)	0	0	2 (25%)	2 (25%)	4 (50%)	0	0	2 (25%)	4 (50%)	2 (25%)	0
Formação de crosta	4(100%)	0	0	0	0	5 (50%)	5 (50%)	0	0	0	1 (13%)	7 (88%)	0	0	0	4 (50%)	4 (50%)	0	0	0
Tumefação	4(100%)	0	0	0	0	8 (80%)	2 (20%)	0	0	0	4 (50%)	1 (13%)	0	3 (38%)	0	1 (13%)	6 (75%)	1 (13%)	0	0
Vesículas/ pústulas	4(100%)	0	0	0	0	10 (100%)	0	0	0	0	8(100%)	0	0	0	0	8 (100%)	0	0	0	0
Erosões/ úlceras	4(100%)	0	0	0	0	10 (100%)	0	0	0	0	8(100%)	0	0	0	0	7 (88%)	1 (13%)	0	0	0
Escore de LSR Máx conf	orme Avaliado	pelos Sujeitos
Ardência	3 (75%)	1 (25%)	0	0		8 (80%)	2 (20%)	0	0		6 (75%)	1 (13%)	1 (13%)	0		5 (63%)	3 (38%)	0	0
Queimação	4(100%)	0	0	0		6 (60%)	3 (30%)	1 (10%)	0		4 (50%)	3 (38%)	1 (13%)	0		4 (50%)	4 (50%)	0	0
Prurido	3 (75%)	1 (25%)	0	0		4 (40%)	6 (60%)	0	0		2 (25%)	4 (50%)	1 (13%)	1 (13%)		0	4 (50%)	4 (50%)	0

LSR = reação de pele local; Max = máximo.

Avaliação pelo Investigador da LSR, Escore de LSR de escala de 5 pontos: 0 = nenhuma, 1 = mínima, 2 = branda, 3 = moderada, 4 = severa.

Avaliação pelos Sujeitos da LSR, Escore de LSR de escala de 4 pontos: 0 = nenhuma, 1 = branda, 2 = moderada, 3 = severa.

gz/ei7

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44/75 [00197] Como uma análise post-hoc das LSRs, um escore composto foi calculado adicionando os escores das 6 categorias de LSR para cada sujeito conforme determinado pelo investigador em cada visita de avaliação. A faixa de escores compostos possíveis é de 0 a 24. A Figura 1 apresenta os escores compostos médios ao longo do tempo por coorte.

[00198] Quatro de 30 sujeitos reportaram 10 eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs). Todos os eventos adversos emergentes do tratamento foram brandos a moderados, e responderam a tratamento quando administrado. Não foi reportado nenhum evento adverso emergente do tratamento para a Coorte 1. Um sujeito na Coorte 2 teve infecção do trato respiratório superior branda nos dias 38 a 44, que não foi relacionada com o fármaco do estudo. Um sujeito na Coorte 3 teve cefaleia no dia 2, dor nas costas nos Dias 4 a 5, e infecção do trato urinário nos dias 6 a 14; estes eventos adversos foram de severidade branda e foram considerados possivelmente relacionados com o fármaco do estudo. O mesmo sujeito teve artralgia branda nos dias 16 a 49, osteoartrite moderada nos dias 16 a 49, e dor moderada devido à injeção de plasma rico em plaquetas para tratamento da osteoartrite no dia 43 a 44 que foi considerada não relacionada com o fármaco do estudo. Na Coorte 4, um sujeito teve carcinoma de células basais, não na área de tratamento, de severidade moderada nos dias 3 a 25 que foi considerado não relacionado com o fármaco do estudo; este foi removido cirurgicamene. Outro sujeito reportou fraqueza muscular moderada e miosite que não foram relacionadas com o fármaco do estudo, mas relacionadas com o fenofibrato que estava sendo tomado para hiperlipidemia. O fenofibrato foi descontinuado. No seguimento, a fraqueza foi resolvida e a miosite melhorou, mas ainda estava em curso.

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45/75 [00199] Não houve nenhum evento adverso grave (SAE) ou óbito no estudo. Ninguém descontinuou o tratamento ou o seguimento por eventos adversos. Um sujeito na Coorte 2 retirou o consentimento por razões pessoais depois do dia 1 de aplicação do fármaco do estudo. Atividade Clínica:

[00200] Todas as 4 coortes apresentaram reduções nas contagens médias de lesões de ceratose actínica na linha basal ao longo do tempo e alguns pacientes demonstraram clearance completo no dia 45 (Tabela 3).

Tabela 3. Clearance Completo/Parcial por Coorte e Sumário de Contagens Medianas (Intervalo) de Lesão de AK por Visita e Coorte, em KX01-AK-01-US

Atividade	Coorte 1 (N = 4) 0,5 mg de KX-01 25 cm2 QD x 3 dias	Coorte 2 (N = 10) 2 mg de KX-01 100 cm2QDx3 dias	Coorte 3 (N = 8) 0,5 mg de KX-01 25 cm2 QD x 5 dias	Coorte 4 (N = 8) 2 mg de KX-01 100 cm2QDx5 dias
Clearance Completo no Dia 45a	1/4 (25%)	0/10	4/8 (50%)	1/8(13%)
Clearance Parcial no Dia 45b	2/4 (50%)	3/10(30%)	5/8 (63%)	4/8 (50%)
Sumário de Contagens Medianas (Min, Max) de Lesões de AK por Visita por Coorte
Dia 1 (Linha Basal)	5,0 (4, 5)	11,5 (8,16)	6,0 (5, 6)	11,0 (10,16)
Dia 4	5,0 (4, 5)	9,0 (6,16)	Não feito	Não feito
Dia 10	5,0 (4, 5)	7,0 (6,11)	5,0 (5,6)	10,0 (10,10)
Dia 17	4,5 (3, 5)	7,0 (5,15)	5,0 (4,6)	10,0 (10,11)
Dia 31	3,5 (1,5)	7,0 (1,15)	1,0 (0,6)	6,0 (0,11)
Dia 45	2,5 (0, 4)	4,0 (1,10)	0,5 (0,4)	4,5 (0,12)

a Clearance Completo - 100% de redução nas lesões de AK no Dia 45 comparado com a Linha

Basal.

b Clearance Parcial - >75% de redução nas lesões de AK no Dia 45 comparado com a Linha Basal.

[00201] Este estudo proporcionou evidência preliminar da atividade clínica de KX-01 administrado topicamente para o tratamento da AK.

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46/75

Os dados também sugeriram que o regime de 5 dias pode proporcionar melhor atividade do que o regime de 3 dias, conforme mostrado por maiores taxas de clearance completo e parcial da AK para os sujeitos tratados por 5 dias. As reações de pele locais pareceram ser essencialmente de natureza branda. Os resultados de segurança e atividade deste estudo proporcionaram o ímpeto necessário para prosseguir com um maior estudo multicêntrico.

Exemplo 2a - Um estudo de Fase 2a de KX-01 administrado topicamente à face ou ao couro cabeludo [00202] Um estudo de Fase 2a em andamento, aberto, multicêntrico, da atividade e da segurança de KX-01 administrado topicamente em sujeitos com AK sobre a face ou o couro cabeludo é descrito aqui, neste pedido de patente. O objetivo primário é avaliar a atividade de KX-01 administrado topicamente à face ou ao couro cabeludo em sujeitos com AK, determinando a taxa de resposta completa, definida como clearance de 100% no Dia 57. Os objetivos sdecundários são avaliar a atividade de KX-01 administrado topicamente durante Os Dias 1 a 57 com base na redução das contagens de lesões de AK a partir da linha basal, avaliar a segurança e a tolerabilidade e a farmacocinética, e contrastar os regimes de doses (tratamento por 5 dias com tratamento por 3 dias) em termos de atividade e segurança em sujeitos com AK sobre a face ou o couro cabeludo. Este estudo não controlado e não randomizado está sendo conduzido em 16 centros de investigação nos Estados Unidos. O registro é sequencial para 2 coortes de aproximadamente 80 sujeitos cada uma. O registro está fechado para a Coorte 1 e está em andamento para a Coorte 2. As duas coortes de tratamento estão resumidas abaixo:

[00203] Coorte 1: 0,5 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de tratamento contígua de 25 cm² com 4 a 8 lesões de AK

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 59/108 clinicamente típicas por 5 dias consecutivos [00204] Coorte 2: 0,5 mg de KX-01 administrado topicamente a uma área de tratamento contígua de 25 cm² com 4 a 8 lesões de AK clinicamente típicas por 3 dias consecutivos [00205] 0,5 mg de KX-01 é administrado topicamente a uma área de 25 cm² sobre a face ou o couro cabeludo pela equipe local nos dias do tratamento. Todos os sujeitos são monitorados para segurança e tolerabilidade que incluíram LSRs, hiperpigmentação, hipopigmentação, cicatrização, eventos adversos, sinais vitais, testes laboratoriais clínicos, ECGs, e exames físicos na linha basal em pontos do tempo pré-definidos durante o tratamento e o seguimento nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 8, 15, 29, e 57. As contagens de lesões de AK são registradas na linha basal, dias 8, 15, 29, e 57. Os sujeitos que atingem o clearance completo da AK no dia 57 vão ser seguidos para contagens de lesões de AK, LSRs e AEs em 3, 6, 9, e 12 meses depois do dia 57 durante o período de seguimento de recidiva. É realizada fotografia padronizada da área de tratamento na linha basal, no dia 8 e no dia 57. Amostras de plasma estão sendo coletadas em pontos do tempo pré-planejados nos dias 1 e 5 para a Coorte 1, e nos dias 1 e 3 para a Coorte 2.

[00206] As LSRs (eritema, descamação/escamação, formação de crosta, tumefação, vesiculação/pustulação, erosão/ulceração) são avaliadas pelo Investigador ou por pessoa designada treinada usando uma escala de graduação de 0 (não presentes) a 4 (pior) com base nos critérios de graduação de LSR definidos pelo protocolo. A ausência ou presença de hiperpigmentação, hipopigmentação e cicatrização também são avaliadas. Reações dos ítio de aplicação não classificadas como LSRs são reportadas como AEs. Os sujeitos são inquiridos para AEs reportados espontaneamente em cada visita do estudo antes da avaliação das LSRs. As LSRs e os AEs são

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48/75 reportados separadamente. Todas as LSRs, pigmentação, e cicatrização na área de tratamento vão ser seguidas até a resolução ou a estabilização.

[00207] 82 sujeitos elegíveis foram registrados na Coorte 1. As características demográficas e da linha basal dos sujeitos são apresentadas na Tabela 4. Não houve nenhuma descontinuação antes do dia 57. Como este estudo está em andamento, os dados apresentados devem ser considerados preliminares. Dados da Coorte 2 (dosagem de 3 dias) ainda não estão disponíveis.

Tabela 4. Características Demográficas e da Linha Basal dos

Sujeitos na Coorte 1

Características Demográficas e da Linha Basal	Coorte 1 (N = 82) 0,5 mg de KX-01,25 cm2 QD x 5 dias
Idade Média (anos)	69,0
Sexo: Masculino/Feminino	74/8
Raça - Branca	82
Etnia - Hispânico ou Latino/Não Hispânico ou Latino	2/80
Tipo de Pele l/ll/lll/lV/V/VI	11/37/26/7/1/0
Contagem de lesões de AK na Linha Basal - Mediana (Mín, Máx)	6,0 (4, 8)
Peso Médio em kg (em libras)	±88,03 (194,07)

[00208] Dos 67 sujeitos que tiveram 57 visitas, 7 não tiveram nenhuma LSR na área de tratamento do início ao fim do estudo. Foi visto que a maior parte dos sujeitos teve eritema (60/67, 90%) e descamação/escamação (47/67, 70%). A maioria detas LSRs foram classificadas em 1 e 2. Foi observada formação de crosta em 26/67 (39%) dos sujeitos e foi classificada principalmente em 1. Foi

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49/75 reportada tumefação em 14/67 (21%) sujeitos. Todas as tumefações foram classificadas em 1, exceto por dois sujeitos, um classificado em 2, e outro classificado em 3. Três sujeitos tiveram vesiculação/pustulação e 9 sujeitos tiveram erosão/ulceração. As LSRs geralmente foram observáveis a partir do dia 3 e atingiram um escore máximo por volta do dia 5 e do dia 8 antes de diminuírem até a linha basal ou próximo à linha basal por volta do dia 29 e do dia 57. Dos 60 sujeitos que tiveram LSRs, todos com a exceção de 8 sujeitos tiveram retorno das LSRs para a linha basal no dia 57. Estes 8 sujeitos tiveram eritema de escore 1 ou 2, descamação/escamação, e/ou formação de crosta de escore 1, e estavam sendo seguidos até a resolução ou a estabilização pelos investigadores.

[00209] Um sumário detalhado das reações de pele locais (LSRs) deste estudo KX01-AK-002 é proporcionado abaixo na Tabela 5.

Tabela 5. Sumário de Reações de Pele Locais por Grupo Avaliável de

Visita na Coorte 1

Grau da Visita	Eritema	Descamação/ Escamação	Formação de crosta	Tumefação	Vesiculação/ Pustulação	Erosão/ Ulceração
Dia 1, n (%)
0	56/67 (84)	55/67 (82)	62/67 (93)	67/67 (100)	67/67 (100)	67/67 (100)
1	11/67(16)	12/67(18)	5/67 (7)	0	0	0
2	0	0	0	0	0	0
3	0	0	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0
Dia 2, n (%)
0	44/67 (66)	51/67 (76)	64/67 (96)	67/67 (100)	67/67 (100)	67/67 (100)
1	20/67 (30)	15/67(22)	2/67 (3)	0	0	0
2	3/67 (4)	1/67(1)	1/67(1)	0	0	0
3	0	0	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0
Dia 3, n (%)
0	32/67 (48)	46/67 (69)	63/67 (94)	67/67 (100)	67/67 (100)	66/67 (99)

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50/75

Grau da Visita	Eritema	Descamação/ Escamação	Formação de crosta	Tumefação	Vesiculação/ Pustulação	Erosão/ Ulceração
1	24/67 (36)	14/67(21)	3/67 (4)	0	0	1/67(1)
2	10/67(15)	5/67 (7)	1/67(1)	0	0	0
3	1/67(1)	2/67 (3)	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0
Dia 4, n (%)
0	19/67(28)	43/67 (64)	61/67(91)	65/67 (97)	66/67 (99)	65/67 (97)
1	26/67 (39)	16/67(24)	4/67 (6)	2/67 (3)	1/67(1)	2/67 (3)
2	17/67(25)	5/67 (7)	2/67 (3)	0	0	0
3	5/67 (7)	3/67 (4)	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0
Dia 5, n (%)
0	12/67(18)	35/67 (52)	56/67 (84)	58/67 (87)	65/67 (97)	61/67(91)
1	19/67(28)	21/67(31)	9/67(13)	7/67(10)	2/67 (3)	6/67 (9)
2	27/67 (40)	9/67(13)	2/67 (3)	1/67(1)	0	0
3	9/67(13)	2/67 (3)	0	1/67(1)	0	0
4	0	0	0	0	0	0
Dia 8, n (%)
0	14/67(21)	26/67 (39)	51/67 (76)	64/67 (96)	67/67 (100)	65/67 (97)
1	24/67 (36)	18/67(27)	15/67(22)	3/67 (4)	0	1/67(1)
2	25/67 (37)	15/67(22)	1/67(1)	0	0	1/67(1)
3	4/67 (6)	8/67(12)	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0
Dia 15, n (%)
0	27/67 (40)	39/67 (58)	63/67 (94)	67/67 (100)	67/67 (100)	66/67 (99)
1	25/67 (37)	14/67(21)	4/67 (6)	0	0	1/67(1)
2	13/67(19)	9/67(13)	0	0	0	0
3	2/67 (3)	5/67 (7)	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0
Dia 29, n (%)
0	45/67 (67)	51/67 (76)	65/67 (97)	66/67 (99)	67/67 (100)	67/67 (100)
1	18/67(27)	13/67(19)	2/67 (3)	1/67(1)	0	0

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 63/108

51/75

Grau da Visita	Eritema	Descamação/ Escamação	Formação de crosta	Tumefação	Vesiculação/ Pustulação	Erosão/ Ulceração
2	4/67 (6)	2/67 (3)	0	0	0	0
3	0	1/67(1)	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0
Dia 57, n (%)
0	53/67 (79)	57/67 (85)	63/67 (94)	67/67 (100)	67/67 (100)	67/67 (100)
1	12/67(18)	10/67(15)	4/67 (6)	0	0	0
2	2/67 (3)	0	0	0	0	0
3	0	0	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0

Nota 1: Coorte 1 = área de tratamento de 25 cm²/5 dias de tratamento consecutivos/0,5 mg de KX-01 administrado topicamente.

[00210] 2: Os dados são apresentados como número de sujeitos com um achado específico/número de sujeitos avaliado em cada visita. [00211] A percentagem calculada é indicada entre parênteses.

[00212] A Tabela 6 apresenta o máximo escore de LSR pós-dose e os máximos escores de LSR experimentados nos estudos de registro de Fase 3 combinado de Picato (Mebutato de Ingenol)® para o tratamento de ceratose actíninca da face e do couro cabeludo. Os dados sugerem que o tratamento por 5 dias com KX-01 administrado topicamente pode ter um perfil de segurança local mais benigno comparado com o reportado para o Picato (Mebutato de Ingenol).

Tabela 6. Sumário Lado a Lado das Máximas Reações de Pele

Locais Pós-Linha Basal para o Picato (Mebutato de Ingenol)®

Respostas de Pele Locais	Grau	Pep005 Gel a 0,015%a N = 274	KX-01b N = 67
Eritema	0	1 (<1%)	7 (10%)
	1	25 (9%)	16 (24%)
	2	56 (20%)	32 (48%)

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 64/108

52/75

Tabela 6. Sumário Lado a Lado das Máximas Reações de Pele

Locais Pós-Linha Basal para o Picato (Mebutato de Ingenol)®

Respostas de Pele Locais	Grau	Pep005 Gel a 0,015%a N = 274	KX-01b N = 67
	3	125 (46%)	12 (18%)
	4	66 (24%)	0 (0%)
Descamação/Es camação	0	7 (3%)	20 (30%)
	1	52 (19%)	14 (21%)
	2	91 (33%)	20 (30%)
	3	98 (36%)	13 (19%)
	4	25 (9%)	0 (0%)
Formação de crosta	0	44 (16%)	41 (61%)
	1	85 (31%)	20 (30%)
	2	64 (23%)	6 (9%)
	3	64 (23%)	0 (0%)
	4	16 (6%)	0 (0%)
Tumefação	0	56 (20%)	53 (79%)
	1	88 (32%)	12 (18%)
	2	67 (25%)	1 (1%)
	3	48 (18%)	1 (1%)
	4	14 (5%)	0 (0%)
Vesiculação/ Pustulação	0	119 (43%)	64 (96%)
	1	36 (13%)	3 (4%)
	2	53 (19%)	0 (0%)
	3	50 (18%)	0 (0%)
	4	15 (6%)	0 (0%)

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 65/108

53/75

Tabela 6. Sumário Lado a Lado das Máximas Reações de Pele

Locais Pós-Linha Basal para o Picato (Mebutato de Ingenol)®

Respostas de Pele Locais	Grau	Pep005 Gel a 0,015%a N = 274	KX-01b N = 67
Erosão/ Ulceração	0	186 (68%)	57 (85%)
	1	55 (20%)	9 (13%)
	2	26 (10%)	1 (1%)
	3	5 (2%)	0 (0%)
	4	1 (<1%)	0 (0%)
a Fonte: NDA 202833; Statistical Review and	Evaluation Pep005

(Ingenol Mebutate) gel, 0,015%; Tabela 9.

b Os valores são o número de sujeitos no Conjunto Avaliável, categorizados por seu máximo grau de LSR pós-linha basal. As percentagens são baseadas no número de sujeitos.

[00213] Como uma análise post-hoc das LSRs, foi calculado um escore composto adicionando os escores das 6 categorias de LSR para cada sujeito em cada visita de avaliação. A faixa de escores compostos possíveis é de 0 a 24. A Figura 2 apresenta os escores compostos médios ao longo do tempo na Coorte 1.

[00214] Todos os 82 sujeitos que ingressaram na Coorte 1 foram incluídos na análise de AE. Vinte e seis dos 82 sujeitos na Coorte 1 reportaram um total de 54 TEAEs. Todos os TEAEs foram brandos a moderados, exceto por um caso grave de obstrução do intestino delgado que foi reportado como um evento adverso grave (SAE) (discutido abaixo). Sete sujeitos reportaram 12 TEAEs que foram considerados relacionados com KX-01. Houve 6 casos de reação no sítio de aplicação os quais incluíram 1 sensibilidade branda, 2 ardência branda, e 3 prurido brando. Outros AEs relacionados com o tratamento

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54/75 foram 2 casos de tontura branda, 1 escurecimento brando da cor do cabelo próximo à área de tratamento e 1 cefaleia branda. Houve um caso de piora da alanina transaminase elevada de uma linha basal de 58 UI/mL para 61 UI/mL no dia 22. Um caso de conjuntivite branda próximo à área de tratamento foi reportado no dia 4 e durou até o dia 5. O sujeito esclareceu que houve somente secreção de muco pelo olho devido ao uso de lentes de contato. Não houve nenhuma vermelhidão, comichão, dor ou tumefação associadas, e KX-01 não penetrou no olho.

[00215] Houve 3 SAEs que ocorreram em 2 sujeitos, nenhum dos quais foi considerado relacionado com o fármaco do estudo. Todos os SAEs necessitaram de hospitalização. Um sujeito foi um sujeito do sexo masculino de 84 anos de idade que teve obstrução do intestino delgado no dia 56, ressecção transuretral da próstata (TURP) para hipertrofia prostática benigna (BPH) no dia 67, e isquemia cardíaca no pós-operatório no dia 72. Depois disso ele se recuperou. Outro sujeito foi um homem branco de 67 anos de idade que foi hospitalizado para TURP para BPH no dia 17. Ele se recuperou sem intercorrências.

[00216] Houve um caso de câncer que não foi relacionado com o fármaco do estudo - um homem de 61 anos de idade que foi diagnosticado como tendo carcinoma de células basais não na área de tratamento no dia 3 que foi subseqüentemente excisado. Este evento adverso não foi considerado grave.

[00217] Entre os sujeitos registrados, 67 atingiram a visita do dia 57. Vinte e quatro dos 67 sujeitos (36%, 95% de Cl (intervalo de confiança): 24% a 47%) atingiram o desfecho primário definido como 100% de clearance das lesões de AK na área de tratamento no dia 57. Dos 35 sujeitos que receberam tratamento sobre suas faces, 15 (43%, 95% de Cl: 26% a 59%) atingiram 100% de clearance, ao passo que 9 dos 32 sujeitos (28%, 95% de Cl: 13% a 44%) que receberam

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 67/108

55/75 tratamento sobre seu couro cabeludo atingiram 100% de clearance.

[00218] Trinta e quatro dos 67 sujeitos (51%, Intervalo de Confiança de 95%: 39% a 63%) tiveram pelo menos 75% de redução das lesões de AK no dia em 57 comparação com a linha basal; 21/35 (60%, Intervalo de Confiança de 95%: 44% a 76%) que tiveram tratamento sobre a face e 13/32 (41%, Intervalo de Confiança de 95%: 24% a 58%) que tiveram tratamento sobre o couro cabeludo. Estes dados estão resumidos na Tabela 7.

Tabela 7. Análise da Taxa de Clearance no Dia 57 - Conjunto

Avaliável na Coorte 1

Clearance (a)	Área de Tratamento	Número de Sujeitos com Clearance Especificado no Dia 57	Número Total de Sujeitos no Dia 57	Proporção Binomial	Limite de Confiança Inferior de 95% de Wald	Limite de Confiança Superior de 95% de Wald
100%	Face	15	35	0,43	0,26	0,59
	Couro cabeludo	9	32	0,28	0,13	0,44
	Global	24	67	0,36	0,24	0,47
>=75%	Face	21	35	0,60	0,44	0,76
	Couro cabeludo	13	32	0,41	0,24	0,58
	Global	34	67	0,51	0,39	0,63

Nota 1: A data de corte de dados é 12 de outubro de 2016.

2: Coorte 1 = área de tratamento de 25 cm²/5 dias de tratamento consecutivos/0,5 mg de KX-01 administrado topicamente.

(a) 0 clearance é calculado em relação à avaliação na visita do Dia 1.

[00219] A atividade de KX-01 em termos de redução das contagens de lesões de AK está resumida na Tabela 8. Durante o período de observação de 57 dias, houve um declínio progressivo na contagem de lesõs mediana, de 6,0 para 2,0.

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 68/108

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Tabela 8. Sumário das Contagens de Lesões de AK por Visita na

Coorte 1, KX01-AK-002

Contagens de Lesões de AK	Dia 1	Dia 8	Dia 15	Dia 29	Dia 57
N	67	60a	63a	67	67
Mediana	6,0	5,0	4,0	2,0	2,0
Mín, Máx	4, 8	0, 10	0, 9	0, 8	0, 9

[00220] KX-01 administrado topicamente uma vez ao dia por 5 dias parece ser seguro e bem tolerado. Houve poucos eventos adversos relacionados com o tratamento e não houve eventos adversos graves relacionados com o tratamento ou eventos adversos sérios.

[00221] O regime de dosagem de 5 dias de KX-01 foi associado com LSRs brandas e reversíveis consistindo essencialmene em eritema e descamação/escamação. Neste estudo, não foram observadas LSRs Grau 4 depois de 5 dias de tratamento com KX-01.

[00222] Resultados preliminares (Exemplo 1, Exemplo 2a, e Exemplo 2b) indicam que KX-01 administrado topicamente uma vez ao dia por até 5 dias demonstra atividade clinicamente relevante no tratamento da ceratose actíninca do antebraço dorsal, bem como tanto da face quanto do couro cabeludo. Os dados sugerem que o regime de 5 dias de KX-01 teve maior atividade do que o regime de 3 dias.

[00223] Tabulação de estudos cruzados de resultados com os publicados para Picato (Mebutato de Ingenol)® sugere que a atividade do regime de tratamento de 5 dias de KX-01 administrado topicamente pode ser comparável à atividade observada nos estudos de Fase 3 de Picato (Mebutato de Ingenol)® (Tabela 9).

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Tabela 9. Tabulação de Estudos Cruzados de Taxas de Clearance Completo - KX-01 e Picato (Mebutato de Ingenol)®

	KX-01 3 dias de Regime Tópico a	KX-01 5 dias de Regime Tópico a	Picato Gelb	Picato Gelb
Localização Anatômica
Braço (área de 25 cm2)	1/4(25%)	4/8 (50%)	Estudo 3 22/84 (26%)	Estudo 4 27/59 (46%)
Face	TBD	15/35 (43%)	Estudo 1 46/109 (42%)	Estudo 2 58/111 (52%)
Couro cabeludo	TBD	9/32 (28%)	Estudo 1 4/26 (15%)	Estudo 2 9/31 (29%)

a Estudos KX01 -AK-01 -US e KX01 -AK-002, a data de dorte de dados é 12 de outubro de 2016.

b Picato (Ingenol Mebutate)® Prescribing Information, September 2016. [N.T.: Informação de Prescrição de Picato (Mebutato de Ingenol)®, Setembro de 2016) [00224] Os resultados farmacocinéticos depois de até 5 dias consecutivos de tratamento com KX-01 apresentaram baixa exposição sistêmica (<1 ng/mL) e acumulação limitada de fármaco na maioria dos sujeitos. Os dados sugerem que 5 dias de tratamento tópico com KX-01 tem ótimas atividade e segurança.

Exemplo 2b - Um estudo de Fase 2a de KX-01 administrado topicamente à face ou ao couro cabeludo [00225] O estudo de Fase 2a trial descrito no Exemplo 2a foi completado com 84 sujeitos elegíveis registrados em cada uma de duas coortes: uma coorte foi submetida ao tratamento por 5 dias consecutivos, e a outra coorte foi submetida ao tratamento por 3 dias

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58/75 consecutivos. Os resultados são descritos abaixo e na Figura 5.

Tabela 10. Clearance da AK nas Duas Coortes no Dia 57 Depois do

Tratamento

Coorte	Clearance da AK no dia 57	Respondedores/Número Total (%)
Face	Couro Cabeludo	Total
5 dias	100%	23/44 (52%)	13/40 (33%)	36/84 (43%)
> 75%	29/44 (66%)	18/40 (45%)	47/84 (56%)
3 dias	100%	20/66 (30%)	7/18 (39%)	27/84 (32%)
> 75%	35/66 (53%)	9/18 (50%)	44/84 (52%)

Tabela 11. Sumário Lado a Lado das Máximas Reações de Pele

Locais Pós-Linha Basal para Picato (Mebutato de Ingenol)®

Reações de Pele Locais	Grau	Pep005 Gel a 0,015%a N = 274	KX-01b (5 dias) N = 84	KX-01b (3 dias) N = 84
Eritema	0	1 (<1%)	15 (18%)	30 (36%)
	1	25 (9%)	16 (19%)	22 (26%)
	2	56 (20%)	35 (42%)	26 (31%)
	3	125 (46%)	17 (20%)	6 (7%)
	4	66 (24%)	1 (1%)	0 (0%)
Descamação/ Escamação	0	7 (3%)	33 (39%)	39 (46%)
	1	52 (19%)	10 (12%)	18 (21%)
	2	91 (33%)	24 (29%)	19 (23%)
	3	98 (36%)	16 (19%)	8 (10%)
	4	25 (9%)	1 (1%)	0 (0%)
Formação de crosta	0	44 (16%)	51 (61%)	58 (69%)
	1	85 (31%)	25 (30%)	16 (19%)

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Reações de Pele Locais	Grau	Pep005 Gel a 0,015%a N = 274	KX-01b (5 dias) N = 84	KX-01b (3 dias) N = 84
	2	64 (23%)	8 (10%)	9 (11%)
	3	64 (23%)	0 (0%)	1 (1%)
	4	16 (6%)	0 (0%)	0 (0%)
Tumefação	0	56 (20%)	66 (79%)	76 (90%)
	1	88 (32%)	16 (19%)	8 (10%)
	2	67 (25%)	1 (1%)	0 (0%)
	3	48 (18%)	1 (1%)	0 (0%)
	4	14 (5%)	0 (0%)	0 (0%)
Vesiculação /Pustulação	0	119 (43%)	80 (95%)	83 (99%)
	1	36 (13%)	4 (5%)	0 (0%)
	2	53 (19%)	0 (0%)	1 (1%)
	3	50 (18%)	0 (0%)	0 (0%)
	4	15 (6%)	0 (0%)	0 (0%)
Erosão/ Ulceração	0	186 (68%)	71 (85%)	79 (94%)
	1	55 (20%)	12 (14%)	5 (6%)
	2	26 (10%)	1 (1%)	0 (0%)
	3	5 (2%)	0 (0%)	0 (0%)
	4	1 (<1%)	0 (0%)	0 (0%)
a. Fonte: NDA 202833	; Statistical Review and Evaluation Pep005

(Ingenol Mebutate) gel, 0,015%; Tabela 9.

b. Os valores são o número de sujeitos no Conjunto Avaliável, categorizados por seu máximo grau de LSR pós linha basal. As percentagens são baseadas no número de sujeitos.

Exemplo 3 - Sumário dos Resultados Farmacocinéticos dos Estudos nos Exemplos 1 e 2

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 72/108

60/75 [00226] KX-01 foi testado em sujeitos adultos com ceratose actínica do antebraço dorsal (Exemplo 1) e ceratose actínica sobre a face ou o couro cabeludo (Exemplos 2a e 2b). No Exemplo 1, a farmacocinética plasmática (PK) de KX-01 depois de administração tópica foi avaliada por coleta de plasma nos dias 1 e 3 dos regimes de 3 dias e nos dias 1 e 5 dos regimes de 5 dias (Tabela 12). Nos Exemplos 2a e 2b, amostras de plasma foram coletadas nos dias 1 e 5 da Coorte 1 (Tabela 13). Amostras de plasma em pontos do tempo similares foram coletadas nos dias 1 e 3 da Coorte 2. KX-01 foi medido no plasma humano usando um ensaio de LC-MS/MS validado com um limite de quantificação inferior (LLOQ) de 0,1 ng/mL.

Tabela 12. Exemplo 1 - Regimes de Tratamento e Tempos de Coleta

Farmacocinética

Coorte	Quantidade de KX-01	Regime de Dosagem	Tempos de Coleta PK (h)
1	0,5 mg sobre 25 cm2	Uma vez ao dia por 3 dias	Dia 1: pré-dose, 0,5, 1,2, 4, 6, 8 e 12 pós-dose Dia 2: pré-dose (24 horas pós-dose Dia 1) Dia 3: pré-dose, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 24, 48 e 120 pósdose
2	2 mg sobre 100 cm2	Uma vez ao dia por 3 dias	Dia 1: pré-dose, 0,5, 1,2,4,6,8,12 pós-dose Dia 2: pré-dose (24 horas pós-dose Dia 1) Dia 3: pré-dose, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 24, 48 e 120 pósdose
3	0,5 mg sobre 25 cm2	Uma vez ao dia por 5 dias	Dia 1: pré-dose, 0,5, 1,2, 4, 6 pós-dose Dia 2: pré-dose (24 horas pós-dose Dia 1) Dia 5: pré-dose, 0,5, 1,2, 4, 6 e 72 pós-dose
4	2 mg sobre 100 cm2	Uma vez ao dia por 5 dias	Dia 1: pré-dose, 0,5, 1,2, 4, 6 pós-dose Dia 2: pré-dose (24 horas pós-dose Dia 1) Dia 5: pré-dose, 0,5, 1,2, 4, 6 e 72 pós-dose

Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 73/108

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Tabela 13. Exemplos 2a e 2b - Regimes de Tratamento e Tempos de

Coleta PK

Coorte	Quantidade de KX-01	Regime de Dosa-gem	Tempos de Coleta PK (h)
1	0,5 mg sobre 25 cm2	Uma vez ao dia por 5 dias	Dia 1: pré-dose, 0,5, 1 e 4 pós-dose Dia 5: pré-dose, 0,5, 1 e 4 pós-dose
2	0,5 mg sobre 25 cm2	Uma vez ao dia por 3 dias	Dia 1: pré-dose, 0,5, 1 e 4 pós-dose Dia 3: pré-dose, 0,5, 1 e 4 pós-dose

00227] O exame de dados farmacocinéticos através destes estudos sugere que alguns dos dados da concentração plasmática podem ser espúrios. 75% das concentrações em ambos os estudos estão abaixo do nível de quantificação (BLQ).

[00228] No estudo KX01-AK-002, estão disponíveis dados farmacocinéticos sobre 84 sujeitos na Coorte 1 tratados uma vez ao dia por 5 dias, e sobre 84 sujeitos na Coorte 2 tratados uma vez ao dia por 3 dias, com 0,5 mg de KX-01 sobre uma área de aplicação de 25 cm² sobre a face ou o couro cabeludo. De um total de 336 amostras de plasma analisadas destes 84 sujeitos depois de 1 dia de tratamento, 15 amostras (~ 4%) estavam acima do limite de quantificação. Antes da dose administrada no Dia 5 e 8 de 84 (~ 9%) sujeitos tiveram concentrações quantificáveis de KX-01. No Dia 5 da dosagem, foram detectadas concentrações plasmáticas mensuráveis em 42 de 84 sujeitos em 4 horas pós-dose. Todas as concentrações plasmáticas mensuráveis estavam abaixo de 0,7 ng/mL exceto por três amostras aberrantes.

[00229] Duas das três amostras farmacocinéticas aberrantes observaram concentrações plasmáticas de 44 e 23 ng/mL ocorrendo em 1 e 0,5 hora pós-dose em dois sujeitos diferentes no Dia 5. Estas amostras farmacocinéticas primárias foram re-analisadas com

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62/75 resultados comparáveis. Análise das amostras farmacocinéticas de reserva (backup) resultou em concentrações de 0,351 ng/mL e BLQ, respectivamente. Estes resultados são mais consistentes com a concentração plasmática de KX-01 dos outros 82 sujeitos e das outras amostras obtidas destes sujeitos. Uma amostra farmacocinética de um sujeito teve uma concentração plasmática aparente acima de 12.500 ng/mL mas a amostra de reserva tinha uma concentração plasmática de 30 ng/mL. A causa mais provável destes resultados aberrantes é contaminação cruzada e os resultados não representam as concentrações plasmáticas de KX-01 reais. Todos os locais no estudo KX01-AK-002 foram retreinados sobre a coleta, o manuseio e o armazenamento adequados de amostras farmacocinéticas.

[00230] Em suma, os resultados farmacocinéticos destes estudos mostraram que depois de 5 dias consecutivos de tratamento tópico com KX-01, foi observada baixa exposição sistêmica (menos de 1 ng/mL) e acumulação de fármaco limitada.

Exemplo 4 - Estudo de Fase 3 de KX-01 [00231] Um estudo de Fase 3, duplo-cego, controlado por veículo, randomizado, de grupos paralelos, multicêntrico, da eficácia e da segurança de KX2-391 em sujeitos adultos com AK sobre a face ou o couro cabeludo vai ser conduzido em aproximadamente 25 centros nos Estados Unidos, de modo a estudar o seguinte:

[00232] · a eficácia da administração tópica de KX-01 diariamente por 5 dias consecutivos comparado com controle de veículo em termos de 100% de clearance no Dia 57 no tratamento de adultos com ceratose actínica (AK), quando aplicado a uma área contígua de 25 cm2 sobre a face ou o couro cabeludo [00233] · a segurança de KX-01 tópico diariamente por 5 dias consecutivos em termos de reações de pele locais (LSRs) e outras avaliações da segurança tais como avaliações de eventos adversos

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63/75 (AEs) e laboratoriais [00234] · as taxas de respondedores parciis definida como pelo menos 75% de clearance de lesões de AK na área de tratamento sobre a face ou o couro cabeludo no Dia 57 entre o grupo tratado com KX-01 e o grupo tratado com veículo [00235] Tratamento tópico com KX- diariamente por 5 dias consecutivos vai demonstrar um maior clearance completo (definido como 100% de clearance de lesões de AK clinicamente típicas e visíveis no Dia 57) do que veículo diariamente por 5 dias consecutivos em adultos com ceratose actínica sobre a face ou o couro cabeludo.

[00236] O registro vai ser controlado de modo que aproximadamente dois terços dos sujeitos registrados serão tratados sobre a face e aproximadamente um terço dos sujeitos registrados serão tratados sobre o couro cabeludo. Os sujeitos elegíveis vão ser randomizados centralmente para tratamento em uma proporção a 1:1 (KX-01 ou veículo) e cada subgrupo de área de tratamento. Isto equivale a dizer que, quer no subgrupo de sujeitos tratados na face ou no couro cabeludo, metade dos sujeitos vai receber o tratamento do estudo ativo aleatoriamente e a outra metade vai receber controle de veículo aleatoriamente.

[00237] A área de tratamento vai ser marcada com marcador permanente no Dia 1 nos centros de investigação. Os sujeitos vão ser providos com unidades de dose única diárias a serem administradas em casa por 5 dias consecutivos. Os sujeitos em ambos os grupos serão instruídos a lavar suas mãos e a área de tratamento, em seguida secar a área de tratamento antes da aplicação de KX-01. Uma pequena quantidade de KX-01 deve ser aplicada na ponta do dedo e esfregada delicadamente sobre toda a área de tratamento de 25 cm². Os sujeitos vão ser instruídos a lavar suas mãos depois de aplicar o KX-01 e a evitar lavar a área de tratamento por pelo menos 8 horas, e

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64/75 a evitar deixar o KX-01 entrar nos olhos. Os sujeitos vão retornar para seguimento para avaliações de segurança, LSR, e atividade (contagens de lesões de AK) em pontos do tempo pré-especificados até o Dia 57. Todos os sujeitos que têm LSRs não resolvidas, hipo- ou hiper- pigmentação, cicatrização, ou AEs relacionados com o tratamento no Dia 57 vão retornar para seguimento pós-estudo a cada 7 a 28 dias até a resolução ou até serem considerados estabilizados pelos Investigadores. Os sujeitos que atingirem 100% de clearance das lesões de AK na área de tratamento no Dia 57 serão convidados a se registrarem em um protocolo de extensão para determinar a taxa de recidiva e a segurança por até 12 meses.

[00238] Um número suficiente de sujeitos vai ser triado de modo a randomizer aproximadamente 300 sujeitos. Em cada local, será randomizado um mínimo de 10 sujeitos e um máximo de 20 sujeitos. [00239] Cada sujeito permanecerá no estudo por até 85 dias: triagem até 28 dias antes do dia 1, tratamento por 5 dias consecutivos, e seguimento até o dia 57. O uso de qualquer tratamento com fármaco não do estudo para lesões de AK sobre a área de tratamento é proibido até o Dia 57.

Critérios de Inclusão [00240] 1. Homens e mulheres >18 anos de idade [00241] 2. Uma área de tratamento sobre a face ou o couro cabeludo que:

[00242] · é uma área contígua medindo 25 cm2 [00243] · contém 4 a 8 lesões de AK clinicamente típicas, visíveis e distintas [00244] 3. Os sujeitos que a critério do Investigador, estiverem em boas condições de saúde geral com base:

[00245] · no histórico médico [00246] · nos resultados do exame físico (PE)

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65/75 [00247] · nos resultados do eletrocardiograma (ECG), química clínica, hematologia, e análise de urina [00248] 4. As mulheres devem estar na pós-menopausa (>45 anos de idade com pelo menos 12 meses de amenorreia), ser cirurgicamente estéreis (por histerectomia, ooforectomia bilateral, ou ligação tubária); ou, caso em idade de procriar, devem estar usando contracepção altamente eficaz por pelo menos 30 dias ou 1 ciclo menstruai, o que for mais longo, antes do tratamento com KX01 e devem concordar em continuar a usar contracepção altamente eficaz por pelo menos 30 dias depois de sua última dose de KX01. Contracepção altamente eficaz inclui contraceptives hormonais orais, implante contraceptive hormonal, injeção ou emplastro, dispositivo intrauterine ou abstinência completa de intercurso sexual por 2 semanas antes da dosagem e por todo o estudo.

[00249] 5. Homens que não tenham sido submetidos a uma vasectomia devem concordar em usar contracepção de barreira a partir da Triagem até 90 dias depois de sua última dose de KX-01.

[00250] 6. Todos os sujeitos devem concordar em não doar esperma ou óvulos ou tentar concepção a partir da Triagem até 90 dias depois de sua última dose de KX-01.

[00251] 7 .As mulheres em idade de procriar devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo na Triagem e um teste de gravidez urinário negativo no Dia 1 antes da administração do tratamento do estudo.

[00252] 8. Desejar evitar exposição direta da face ou do couro cabeludo ao sol ou à luz ultravioleta (UV) [00253] 9. Ser capaz de compreender e desejar assinar um formulário de consentimento informado (ICF)

Critérios de Exclusão [00254] 1. Lesões de AK clinicamente atípicas e/ou alterando

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66/75 rapidamente sobre a área de tratamento, por exemplo, doença hipertrófica, hiperceratótica, recalcitrante (teve criocirurgia em duas ocasiões anteriores) e/ou corno cutâneo [00255] 2. Localização da área de tratamento:

[00256] · Sobre qualquer localização diferente da face ou do couro cabeludo [00257] · Dentro de 5 cm de uma ferida curada de maneira incompleta [00258] · Dentro de 5 cm de uma lesão suspeita de carcinoma de células basais (BCC) ou de carcinoma de células basais (SCC) [00259] 3. Ter sido tratado previamente com KX-01 [00260] 4. Necessidade antecipada de internação hospitalar ou cirurgia hospitalar [00261] 5. Tratamento com 5-fluorouracil (5-FU), imiquimod, mebutato de ingenol, diclofenaco, terapia fotodinâmica, ou outros tratamentos para AK dentro de 2 cm da área de tratamento, dentro de 8 semanas antes da visita de Triagem [00262] 6. Uso das terapias e/ou medicações seguintes dentro de 2 semanas antes da visita de Triagem:

[00263] · Procedimentos cosméticos ou terapêuticos (por exemplo, usod e nitrogênio líquido, excisão cirúrgica, curetagem, dermabrasão, peeling químico de profundidade média ou maior, resurfacing a laser) dentro de 2 cm da área de tratamento selecionada [00264] · Produtos terapêuticos contendo ácido (por exemplo, ácido salicílico ou ácidos de frutas, tais como ácidos alfa- e beta- hidroxílicos e ácidos glicólicos), retinóides tópicos, ou peeling químico leve dentro de 2 cm da área de tratamento selecionada [00265] · Salvas tópicas (são aceitáveis loção e creme não medicados/não irritantes) ou esteróides tópicos dentro de 2 cm da área de tratamento selecionada; bronzeadores artificiais dentro de 5 cm da

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67/75 área de tratamento selecionada [00266] 7. Uso das seguintes terapias e/ou medicações dentro de 4 semanas antes da visita de Triagem:

[00267] · Tratamento com imunomoduladores (por exemplo, azatioprina), fármacos citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, vinblastina, clorambucila, metotrexato) ou interferons/indutores de interferon [00268] · Tratamento com medicações sistêmicas que suprimem o sistema imune (por exemplo, ciclosporina, prednisona, metotrexato, alefacept, infliximab) [00269] · Tratamento/terapia com UVA ou UVB [00270] 8. Uso de retinóides sistêmicos (por exemplo, isotretinoína, acitretina, bexaroteno) dentro de 6 meses antes da visita de Triagem [00271] 9. Um histórico de sensibilidade e/ou alergia a qualquer um dos ingredientes na medicação do estudo [00272] 10. Uma doença de pele (por exemplo, dermatite atópica, psoríase, eczema) ou condição de pele (por exemplo, cicatrização, feridas abertas) que, na opinião do Investigador, possa interferir com a conduta ou as avaliações do estudo, ou a qual exponha o sujeito a um risco inaceitável pela participação no estudo [00273] 11. Outras doenças ou condições médicas não controladas ou instáveis importantes que, na opinião do Investigador, venham a expor o sujeito a um risco inaceitável pela participação no estudo [00274] 12. Mulheres que estejam grávidas ou amamentando [00275] 13. Ter participado em um estudo de fármaco experimental durante o qual foi administrada uma medicação de estudo experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo, antes da dosagem

Avaliações da Atividade [00276] O Investigador ou pessoa designada vai realizar uma

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68/75 contagem de lesões de AK na área de tratamento para todos os sujeitos na Triagem e nos dias 1 (Linha basal), 8, 15, 29, e 57. Avaliações da Segurança [00277] A segurança vai ser avaliada nos dias 1 (Linha basal), 6, 8, 15, 29, e 57 registrando as LSRs, os AEs, e os eventos adversos graves (SAEs).

[00278] Vão ser conduzidas avaliação laboratorial da hematologia, bioquímica, e valores da análise urinária, medição do peso, altura, e sinais vitais, avalição de ECGs, e PEs em pontos do tempo préespecificados.

[00279] Os sujeitos vão ser inquiridos para AEs reportados espontaneamente em cada visita do estudo, antes da avaliação das LSRs. Os AEs serão reportados separadamente das LSRs.

Outras Avaliações [00280] A avaliação de LSR é a avaliação do Investigador (ou pessoa designada treinada) dos seguintes sinais sobre a área de tratamento: eritema, descamação/escamação, formação de crosta, tumefação, vesiculação/pustulação, e erosão/ulceração. Estes sinais vão ser avaliados usando uma escala de graduação variando de 0 = ausente, 1 = brando (ligeiramente, mal perceptível), 2 = moderado (presença distinta), e 3 = severo (acentuada, intensa).

[00281] Além de LSRs, hipo- e hiper- pigmentação e cicatrização sobre a área de tratamento vão ser avaliadas como estando presentes ou ausentes. As reações no sítio de aplicação não classificadas como LSRs (por exemplo, prurido, dor, infecção) vão ser reportadas como eventos adversos. Os investigadores serão treinados no uso desta escala de LSR usando fotografias típicas. Será tirada fotografia padronizada no Dia 1 antes da dosagem, e nos dias 6, 8, 15, 29, e 57.

[00282] O desfecho de eficácia primário é a taxa de clearance completo das lesões de AK, definido como a proporção de sujeitos no

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Dia 57 sem lesões de AK clinicamente visíveis na área de tratamento. O desfecho de eficácia secundário é a taxa de clearance parcial das lesões de AK definido como a proporção de sujeitos no Dia 57 com uma redução de 75% ou maior no número de lesões de AK identificadas no Dia 1 (Linha basal) na área de tratamento. A redução nas contagens de lesões de AK durante os Dias 1 a 57 também vai ser examinada.

[00283] Os desfechos de segurança incluem a avaliação de LSRs, pigmentação e cicatrização, AEs, SAEs, eventos de especiais interesses, e dados clínico laboratoriais; os resultados de outras avaliações de segurança (sinais vitais, PEs, ECGs) também vão ser avaliados.

[00284] As populações de pacientes incluem (1) População com Intenção de Tratar (ITT)/de Segurança: todos os sujeitos randomizados que tenham recebido pelo menos um dia de tratamento e retornado para uma visita de seguimento e (2) População Por Protocolo (PP)/Avaliável: todos os sujeitos randomizados que tenham recebido pelo menos 4 das 5 doses, que estejam conforme o protocolo quanto aos critérios de entrada, não tenham recebido medicações concomitantes que possam afetar a eficácia, e tenham retornado para a visita final no Dia 57. Esta é a população da eficácia primária.

[00285] O desfecho da eficácia primária, taxa de clearance completo, vai ser comparado com base em um método de CochranMantel-Haenszel (CMH) controlando para áreas de tratamento (face ou couro cabeludo) entre grupos de tratamento. Além disso, vai ser realizada uma comparação da taxa de clearance completo entre os grupos de tratamento nos subgrupos tratados na face e no couro cabeludo de modo independente. A taxa de clearance parcial vai ser analisada do mesmo modo que o desfecho da eficácia primária (taxa de clearance completo).

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70/75 [00286] De modo a indicar a concordância com os resultados globais, a taxa de clearance completo também vai ser tabulada e apresentada graficamente também em subgrupos tais como sexo, idade (<65 ou >65 anos), centro do estudo, contagem de lesões da linha basal (4, 5, 6 ou 7, 8), tipo de pele (Fitzpatrick l/ll ou lll/IV/V/VI). Casos isolados vão ser clinicamente explicados no relatório do estudo clínico.

[00287] O número de lesões de AK na Linha basal, no Dia 57, e outras visitas e modificações da linha basal no número de lesões de AK em cada visita vão ser resumidos usando estatística descritiva (isto é, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo), e em seguida contrastados para cada grupo de tratamento.

[00288] Análises de segurança vão ser realizadas na População de Segurança.

[00289] AEs emergentes do tratamento (TEAEs) são definidos como ou os AEs com um início depois da dosagem ou os AEs préexistentes que pioram depois da dosagem. Para AEs, termos literais no formulário de relatório de caso/formulário de relatório de caso eletrônico (CRF/eCRF) vão ser mapeados para termos preferenciais (PTs) e classes de sistemas de órgãos (SOCs) usando o Dicionário Médico para Atividades Regulamentares (MedDRA; v 16.0 ou superior). A incidência dos sujeitos de AEs vai ser apresentada por classe de sistemas de órgãos. A incidência de AEs emergentes do tratamento vai ser resumida por grtupo de tratamento. Os TAEs também vão ser resumidos por severidade, relação com o tratamento do estudo, e grupo de tratamento group. A incidência dos sujeitos de SAEs graves também vai ser apresentada por grupo de tratamento. Parâmetros laboratoriais vão ser resumidos usando estatística descritiva na linha basal e em cada ponto do tempo subsequente por grupo de tratamento. Alterações da linha basal também vão ser

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71/75 resumidas por grupo de tratamento. Além disso, tabelas de mudanças (isto é, baixo-normal-alto na linha basal versus baixo-normal-alto no seguimento em uma tabela de contingência de 3 por 3) vão ser proporcionadas para avaliar as mudanças nos valores laboratoriais da linha basal até o seguimento em cada grupo de tratamento. Reações de pele locais, pigmentação, e cicatrização conforme reportado pelo Investigador, vão ser apresentadas e resumidas por visita e grupo de tratamento para todos os sujeitos. Eventos de especial interesse serão resumidos.

Exemplo 5 - Sinopse de Protocolo de Estudo de Extensão de Fase 3 de KX-01 (Protocolo de Seguimento de Recidiva) [00290] Um estudo de 12 meses prospective, longitudinal, de seguimento de respondedores completos de dois estudos de Fase 3 de KX-01 administrado topicamente em sujeitos adultos com AK sobre a face ou o couro cabeludo vai ser conduzido em aproximadamente 25 centros nos Estados Unidos, de modo a determinar a recidiva de ceratose actínica (AK) na área de tratamento de sujeitos que tiveram clearance completo no Dia 57 nos estudos de Fase 3 de KX-01 e para estudar eventos adversos (AEs) na área de tratamento.

Critérios de Elegibilidade [00291] 1. Clearance completo definido como 100% de clearance das lesões de AK na área de tratamento no Dia 57 nos sujeitos dos dois estudos de Fase 3 [00292] 2. Desejar evitar exposição direta da face ou do couro cabeludo ao sol ou à luz ultravioleta (UV) [00293] 3. Ser capaz de compreender e desejar cumprir os procedimentos do estudo e assinar um formulário de consentimento informado (ICF) [00294] Nenhum sujeito será tratado de novo com o fármaco do estudo. Os sujeitos serão proibidos de receber tratamento de campo

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72/75 ou tratamento que possa mascarar a incidência de recidiva de lesões de AK (por exemplo, mebutato de ingenol tópico, 5-fluorouracil [5-FU], diclofenaco, imiquimod) no interior ou dentro de 2 cm da área de tratamento a qualquer tempo durante o estudo. O tratamento de lesão isolada, tal como crioterapia ou biópsia, vai ser permitido para o tratamento de lesões de AK emergentes na área de tratamento selecionada. As visitas clínicas vão ocorrer nos meses 3, 6, 9, e 12 depois da visita do dia 57 dos estudos de Fase 3 de alimentador. O número de lesões de AK na área de tratamento serão contados em cada visita. Se um sujeito receber tratamento específico para a lesão (isto é, crioterapia ou biópsia) para uma lesão que aparecer na área de tratamento, a lesão tratada vai ser considerada uma recidiva. Será coletada informação relativa a distúrbios intercorrentes, agentes terapêuticos que possam resultar em imunossupressão, e tratamento com agentes conhecidos por alterar a AK. Serão reportados eventos adversos e eventos adversos graves (SAEs), incluindo cânceres de pele (carcinoma de células basais [BCC]/carcinoma de células basais [SCC]/melanoma) na área de tratamento ou dentro de 5 cm da borda da área de tratamento. Outros AEs e SAEs vão ser reportados se forem considerados pelo Investigador como estando relacionados com o tratamento do estudo. Será tirada fotografia de rotina em todas as visitas.

[00295] Para eficácia, vai ser avaliada a recidiva de lesões de AK, a qual é definida como quaisquer lesões de AK identificadas na área de tratamento selecionada durante o período de seguimento de 12 meses para sujeitos que atingiram clearance completo na visita do dia 57 dos estudos de Fase 3, independente dos tratamentos que tenham recebido previamente. Se um sujeito receber tratamento específico para a lesão (isto é, crioterapia ou biópsia) para uma lesão que aparecer na área de tratamento, a lesão tratada é considerada uma

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73/75 recidiva.

[00296] Para segurança, os AEs na área de tratamento selecionada vão ser avaliados durante o período de seguimento de 12 meses. Outros AEs os quais são reportados pelos investigadores como sendo relacionados com tratamento também vão ser avaliados.

[00297] A população da análise inclui todos os sujeitos que atingiram clearance completo na visita do dia 57 do estudo de Fase 3 de alimentador, independente de quais tratamentos tenham recebido previamene. Tanto as análises da eficácia quanto da segurança vão ser realizadas com base nesta população.

[00298] Os resultados das análises por grupos de tratamento prévios (tratamento ativo vs controle de veículo) vão ser essencialmente contrastados por tabulações e gráficos. A taxa de recidiva baseada no método de Kaplan-Meier com um intervalo de confiança de 95% (Cl) vai ser estimada em visitas pós-linha basal programadas (3, 6, 9, e 12 meses) por tratamento prévio. O tempo quando uma ou mais lesões são observadas vai ser imputado para o dia do estudo alvo correspondente (por exemplo, 91 dias para a visita de 3 meses). A taxa de recidiva baseada no método de Kaplan-Meier com um intervalo de confiança de 95% (Cl) vai ser estimada em visitas pós-linha basal programadas (3, 6, 9, e 12 meses) por tratamento prévio. O tempo quando uma ou mais lesões são observadas vai ser imputado para o dia do estudo alvo correspondente (por exemplo, 91 dias para a visita de 3 meses).

[00299] Além disso, o tempo mediano até recidiva baseado no método de Kaplan-Meier (isto é, aparecimento de uma lesão nova ou recorrente na área de tratamento) vai ser apresentado graficamente por tratamento prévio. O número de contagens de lesões de AK na área de tratamento vai ser resumido em cada visita pós-linha basal programada por tratamento prévio. Além disso, o número de lesões na

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74/75 área de tratamento normalizado por contagens de lesões na linha basal correspondentes dos estudos de Fase 3 (expressos como percentagens) vai ser resumido em cada visita pós-linha basal programada por tratamento prévio.

[00300] Para AEs que são coletados na área de tratamento, termos literais sobre o formulário de relatório de caso/formulário de relatório de caso eletrônico (CRF/eCRF) vão ser mapeados para termos preferenciais (PTs) e classes de sistemas de órgãos (SOCs) usando o Dicionário Médico para Atividades Regulamentares (MedDRA, Medicai Dictionary for Regulatory Activities; v 16.0 ou superior). A incidência dos sujeitos de AEs vai ser apresentada por SOC e PT. A incidência de AEs vai ser resumida por tratamento prévio. A incidência dos sujeitos de SAEs vai ser apresentada por tratamento prévio. Eventos adversos que são reportados pelos Investigadores como sendo relacionados com o tratamento vão ser avaliados do mesmo modo, porém separadamente.

Exemplo 6 - Comparação de Reação de Pele com KX-01 Compared com Picato (Mebutato de Ingenol)®, o Tratamento Padrão de Atendimento da AK [00301] Dados iniciais dos pacientes nos estudos descritos aqui, neste pedido de patente, (por exemplo, Exemplo 1 e Exemplos 2a e 2b) demonstram que a eficácia de KX-01 para limpar as lesões de AK pode ser similar ao Picato (Mebutato de Ingenol)®, a terapia aprovada para a AK. Adicionalmente, o tratamento com KX-01 resulta em menor reações de pele no sujeito e menos severas, isto é, menos toxicidade da pele, comparado com o Picato (Mebutato de Ingenol)®.

[00302] Isto é ilustrado nas Figuras 3A e 3B, as quais demonstram a reação de pele no antebraço do sujeito no dia 3 e no dia 5 do tratamento com Picato (Mebutato de Ingenol)®, o qual mostra reações de pele severas (Figura 3A). Comparativamente, o antebraço do

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75/75 sujeito no dia 3 e no dia 5 do tratamento com KX-01, em um sujeito que tenha uma resposta de 100% para tratamento tópico com KX-01, apresenta reações de pele adversas mínimas ou não apresenta reações de pele adversas (Figura 3B).

[00303] De modo similar, as Figuras 4A e 4B ilustram a reação de pele adversa na fronte de um sujeito no dia 4 e no dia 15 do tamento com Picato (Mebutato de Ingenol)®, a qual mostra reações de pele severas (Figura 4A). Comparativamente, a fronte de um sujeito no dia 8 e no dia 57 do tratamento com KX-01, em um sujeito que tinha uma resposta de 100% ao tratamento tópico com KX-01, também apresenta reações de pele adversas mínimas ou não apresenta reações de pele adversas (Figura 4B).

[00304] A comparação nas Figuras 3A, 3B, 4A, e 4B ilustra a falta de toxicidade da pele observada no tratamento da AK com KX-01 administrado topicamente, comparado com a terapia aprovada para a AK. Isto provavelmente é uma consideração importante para os médicos e pacientes, e, na medida que a toxicidade da pele tem sido limitante para o mercado das opções de tratamento correntes para sujeitos sofrendo de AK, o KX-01 pode expandir significativamente o mecado em consequência de menos toxicidade da pele.

EQUIVALENTES [00305] A revelação do pedido pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou de características essenciais da mesma. Portanto, as modalidades precedentes devem ser consideradas em todos os aspectos ilustrativas ao invés de limitantes da revelação do pedido descrito aqui, neste pedido de patente. O âmbito da revelação do pedido é, portanto, indicado pelas reivindicações anexadas, ao invés de pela descrição precedente, e se pretende que todas as alterações que vêm dentro do significado e da faixa de equivalência das reivindicações sejam englobadas na mesma.

Claims (86)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método de tratamento e/ou prevenção da ceratose actínica caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um sujeito que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de KX-01:

   
2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg.
3. 3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 5 mg.
4. 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg.
5. 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de 1,7 mg, cerca de 1,8 mg, cerca de 1,9 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,1 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de 2,3 mg, cerca de 2,4 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 2,6 mg, cerca de 2,7 mg, cerca de 2,8 mg, cerca de 2,9 mg, cerca de 3

   Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 89/108

   2/15 mg, cerca de 4 mg, ou cerca de 5 mg.
6. 6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de1,7 mg, cerca de 1,8 mg, cerca de 1,9 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de2,1 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de 2,3 mg, cerca de 2,4 mg, ou cercade

   2,5 mg.
7. 7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,0003 mg/cm² a cerca de 10 mg/cm².
8. 8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,001 mg/cm² a cerca de 0,4 mg/cm².
9. 9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,005 mg/cm² a cerca de 0,1 mg/cm².
10. 10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,005 mg/cm² a cerca de 0,02 mg/cm².
11. 11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,025 mg/cm² a cerca de 0,1 mg/cm².

    Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 90/108

    3/15
12. 12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,001 mg/cm², cerca de 0,002 mg/cm², cerca de 0,003 mg/cm², cerca de 0,004 mg/cm², cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,006 mg/cm², cerca de 0,007 mg/cm², cerca de 0,008 mg/cm², cerca de 0,009 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca de 0,02 mg/cm², cerca de 0,03 mg/cm², cerca de 0,04 mg/cm², cerca de 0,05 mg/cm², cerca de 0,06 mg/cm², cerca de 0,07 mg/cm², cerca de 0,08 mg/cm², cerca de 0,09 mg/cm², cerca de 0,1 mg/cm², cerca de 0,15 mg/cm², cerca de 0,2 mg/cm², cerca de 0,25 mg/cm², cerca de 0,3 mg/cm², cerca de 0,35 mg/cm², ou cerca de 0,4 mg/cm².
13. 13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,006 mg/cm², cerca de 0,007 mg/cm², cerca de 0,008 mg/cm², cerca de 0,009 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca de 0,015 mg/cm², cerca de 0,02 mg/cm², cerca de 0,025 mg/cm², cerca de 0,03 mg/cm², cerca de 0,035 mg/cm², cerca de 0,04 mg/cm², cerca de 0,045 mg/cm², cerca de 0,05 mg/cm², cerca de 0,055 mg/cm², cerca de 0,06 mg/cm², cerca de 0,065 mg/cm², cerca de 0,07 mg/cm², cerca de 0,075 mg/cm², cerca de 0,08 mg/cm², cerca de 0,085 mg/cm², cerca de 0,09 mg/cm², cerca de 0,095 mg/cm², ou cerca de 0,1 mg/cm².
14. 14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 0,01 cm² a cerca de 300 cm².
15. 15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 1 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 50

    Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 91/108

    4/15 cm², ou cerca de 1 cm² a cerca de 25 cm².
16. 16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 10 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 10 cm² a cerca de 25 cm².
17. 17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 25 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 75 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 50 cm².
18. 18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 25 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 90 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 80 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 70 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 60 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 50 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 40 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 30 cm².
19. 19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 25 cm², cerca de 30 cm², cerca de 35 cm², cerca de 40cm², cerca de 45 cm², cerca de 50 cm², cerca de 55 cm², cerca de 60 cm², cerca de 65 cm², cerca de 70 cm², cerca de 75 cm², cerca de 80 cm², cerca de 85 cm², cerca de 90 cm², cerca de 95 cm², ou cerca de 100 cm².
20. 20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 19, caracterizado pelo fato de que a área afetada é a pele.
21. 21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 20, caracterizado pelo fato de que a área afetada

    Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 92/108

    5/15 está localizada em uma ou mais localizações selecionadas de modo independente entre o couro cabeludo, a fronte, o antebraço, a face, o nariz, os ouvidos, as pálpebras, os lábios, o pescoço, os braços, as mãos, o tronco, as pernas e os pés.
22. 22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem mais de uma área afetada.
23. 23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez por semana, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou quatro vezes ao dia.
24. 24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
25. 25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez ao dia.
26. 26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21 dias.
27. 27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 dias.
28. 28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, 6, ou 7 dias.
29. 29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é

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    6/15 administrado por 1,2, 3, 4 ou 5 dias.
30. 30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 dias por semana.
31. 31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado por 2, 3, 4, 5, ou 6 dias por semana.
32. 32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia continuamente por mais de um dia por semana, seguido por descontinuação da administração pelo resto da semana.
33. 33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia a cada dois dias.
34. 34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.
35. 35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia por dois dias consecutivos a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.
36. 36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia por três dias consecutivos a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.
37. 37. Método de acordo com qualquer uma das

    Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 94/108

    7/15 reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado uma vez ou duas vezes ao dia por quatro dias consecutivos a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.
38. 38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado até a ceratose actínica estar totalmente tratada.
39. 39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que KX-01 é administrado topicamente.
40. 40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que a administração de KX-01 reduz o número e/a gravidade de reações de pele locais ou outros efeitos colaterais adversos no sujeito comparado com outros tratamentos de ceratose actínica.
41. 41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que a administração de KX-01 reduz o número dos sujeitos que têm reações de pele locais ou outros efeitos colaterais adversos comparado com outros tratamentos de ceratose actínica.
42. 42. Método de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que a reação de pele local é selecionada entre o grupo selecionado entre vesiculação, pustulação, erosão, ulceração, vermelhidão, inchaço, descamação (flaking), descamação (scaling), caroços endurecidos, secura, pus e formação de bolhas.
43. 43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o outro efeito colateral é selecionado entre o grupo consistindo em dor no local da aplicação, prurido no local da aplicação, irritação no local da aplicação, tumefação no local da aplicação, sensação de queimação no local da aplicação, infecção no local da aplicação, edema periorbital, nasofaringite, calafrios, dor de

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    8/15 garganta, olhos caídos, olhos inchados, hipopigmentação, hiperpigmentação, e cefaleia.
44. 44. Uso de KX-01:

    

    caracterizado pelo fato de ser para tratamento e/ou prevenção da ceratose actínica em um sujeito que necessite do mesmo.
45. 45. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg.
46. 46. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 e 45, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 5 mg.
47. 47. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg.
48. 48. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,2 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de 1,7 mg, cerca de1,8 mg, cerca de 1,9 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,1 mg, cerca de2,2 mg, cerca de 2,3 mg, cerca de 2,4 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de2,6

    Petição 870190089112, de 09/09/2019, pág. 96/108

    9/15 mg, cerca de 2,7 mg, cerca de 2,8 mg, cerca de 2,9 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, ou cerca de 5 mg.
49. 49. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 48, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,5 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de0,9 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de1,3 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 1,6 mg, cerca de1,7 mg, cerca de 1,8 mg, cerca de 1,9 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de2,1 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de 2,3 mg, cerca de 2,4 mg, ou cercade

    2,5 mg.
50. 50. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 49, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,0003 mg/cm² a cerca de 10 mg/cm².
51. 51. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 50, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,001 mg/cm² a cerca de 0,4 mg/cm².
52. 52. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 51, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,005 mg/cm² a cerca de 0,1 mg/cm².
53. 53. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 51, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca de 0,005 mg/cm² a cerca de 0,02 mg/cm².
54. 54. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 51, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose a partir de cerca

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    10/15 de 0,025 mg/cm² a cerca de 0,1 mg/cm².
55. 55. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 51, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,001 mg/cm², cerca de 0,002 mg/cm², cerca de 0,003 mg/cm², cerca de 0,004 mg/cm², cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,006 mg/cm², cerca de 0,007 mg/cm², cerca de 0,008 mg/cm², cerca de 0,009 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca de 0,02 mg/cm², cerca de 0,03 mg/cm², cerca de 0,04 mg/cm², cerca de 0,05 mg/cm², cerca de 0,06 mg/cm², cerca de 0,07 mg/cm², cerca de 0,08 mg/cm², cerca de 0,09 mg/cm², cerca de 0,1 mg/cm², cerca de 0,15 mg/cm², cerca de 0,2 mg/cm², cerca de 0,25 mg/cm², cerca de 0,3 mg/cm², cerca de 0,35 mg/cm², ou cerca de 0,4 mg/cm².
56. 56. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 51, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito em uma dose de cerca de 0,005 mg/cm², cerca de 0,006 mg/cm², cerca de 0,007 mg/cm², cerca de 0,008 mg/cm², cerca de 0,009 mg/cm², cerca de 0,01 mg/cm², cerca de 0,015 mg/cm², cerca de 0,02 mg/cm², cerca de 0,025 mg/cm², cerca de 0,03 mg/cm², cerca de 0,035 mg/cm², cerca de 0,04 mg/cm², cerca de 0,045 mg/cm², cerca de 0,05 mg/cm², cerca de 0,055 mg/cm², cerca de 0,06 mg/cm², cerca de 0,065 mg/cm², cerca de 0,07 mg/cm², cerca de 0,075 mg/cm², cerca de 0,08 mg/cm², cerca de 0,085 mg/cm², cerca de 0,09 mg/cm², cerca de 0,095 mg/cm², ou cerca de 0,1 mg/cm².
57. 57. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 0,01 cm² a cerca de 300 cm².
58. 58. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 1 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 100

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    11/15 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 1 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 1 cm² a cerca de 25 cm².
59. 59. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 10 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 75 cm², cerca de 10 cm² a cerca de 50 cm², ou cerca de 10 cm² a cerca de 25 cm².
60. 60. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 25 cm² a cerca de 200 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 75 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 50 cm².
61. 61. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 25 cm² a cerca de 100 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 90 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 80 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 70 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 60 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 50 cm², cerca de 25 cm² a cerca de 40 cm², ou cerca de 25 cm² a cerca de 30 cm².
62. 62. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que a área afetada é de cerca de 25 cm², cerca de 30 cm², cerca de 35 cm², cerca de 40cm², cerca de 45 cm², cerca de 50 cm², cerca de 55 cm², cerca de 60 cm², cerca de 65 cm², cerca de 70 cm², cerca de 75 cm², cerca de 80 cm², cerca de 85 cm², cerca de 90 cm², cerca de 95 cm², ou cerca de 100 cm².
63. 63. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 62, caracterizado pelo fato de que a área afetada é a pele.
64. 64. Uso de acordo com qualquer uma das

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    12/15 reivindicações 45 a 63, caracterizado pelo fato de que a área afetada está localizada em uma ou mais localizações selecionadas de modo independente entre o couro cabeludo, a fronte, o antebraço, a face, o nariz, os ouvidos, as pálpebras, os lábios, o pescoço, os braços, as mãos, o tronco, as pernas e os pés.
65. 65. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem mais de uma área afetada.
66. 66. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez por semana, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou quatro vezes ao dia.
67. 67. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
68. 68. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez ao dia.
69. 69. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21 dias.
70. 70. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14dias.
71. 71. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para

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    13/15 aplicação a uma área afetada do sujeito por 1,2, 3, 4, 5, 6, ou 7 dias.
72. 72. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito por 1,2, 3, 4 ou 5 dias.
73. 73. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 dias por semana.
74. 74. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito por 2, 3, 4, 5, ou 6 dias por semana.
75. 75. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez ou duas vezes ao dia continuamente por mais de um dia por semana, seguido por descontinuação da administração pelo resto da semana.
76. 76. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez ou duas vezes ao dia a cada dois dias.
77. 77. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez ou duas vezes ao dia a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.
78. 78. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez ou duas vezes ao dia por dois dias consecutivos a cada três dias, a cada quatro dias, a cada

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    14/15 cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.
79. 79. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez ou duas vezes ao dia por três dias consecutivos a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.
80. 80. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 64, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito uma vez ou duas vezes ao dia por quatro dias consecutivos a cada cinco dias, a cada seis dias, ou a cada sete dias.
81. 81. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 80, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação a uma área afetada do sujeito até a ceratose actínica estar total mente tratada.
82. 82. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 80, caracterizado pelo fato de que KX-01 é para aplicação tópica a uma área afetada do sujeito.
83. 83. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 82, caracterizado pelo fato de que KX-01 reduz o número e/a gravidade de reações de pele locais ou outros efeitos colaterais adversos no sujeito comparado com outros tratamentos de ceratose actínica.
84. 84. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 82, caracterizado pelo fato de que KX-01 reduz o número dos sujeitos que têm reações de pele locais ou outros efeitos colaterais adversos comparado com outros tratamentos de ceratose actínica.
85. 85. Uso de acordo com a reivindicação 83 ou 84, caracterizado pelo fato de que a reação de pele local é selecionada

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    15/15 entre o grupo selecionado entre vesiculação, pustulação, erosão, ulceração, vermelhidão, inchaço, descamação (flaking), descamação (scaling), caroços endurecidos, secura, pus e formação de bolhas.
86. 86. Uso de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que o outro efeito colateral é selecionado entre o grupo consistindo em dor no local da aplicação, prurido no local da aplicação, irritação no local da aplicação, tumefação no local da aplicação, sensação de queimação no local da aplicação, infecção no local da aplicação, edema periorbital, nasofaringite, calafrios, dor de garganta, olhos caídos, olhos inchados, hipopigmentação, hiperpigmentação, e cefaleia.