RS67713B1

RS67713B1 - Kx2‑391/kx‑01 za upotrebu u lečenju aktinične keratoze

Info

Publication number: RS67713B1
Application number: RS20260134A
Authority: RS
Inventors: Min-Fun Rudolf Kwan; Johnson Yiu-Nam Lau; E Douglas Kramer; David Lawrence Cutler; Jane Fang
Original assignee: Atnx Spv Llc
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2026-02-27
Also published as: CN110891575A; KR20190141661A; DK3592355T3; IL269182B2; MX2021013354A; US20200197405A1; KR20240090837A; AU2018231144B2; JP2023015269A; AU2024201828A1; LT3592355T; JP2025029010A; US20180256589A1; JP2020510042A; HRP20260155T1; PT3592355T; RU2019131757A3; TWI841523B; EP4659740A3; EP3592355A1

Description

[0001] Opis

[0003] STANJE TEHNIKE

[0005] Aktinična keratoza, ili solarna keratoza, su ljuskave, krastaste izrasline (lezije) izazvane oštećenjem od sunčevih ultraljubičastih zraka. Obično se pojavljuju na područjima izloženim suncu kao što su lice, ćelavo teme, usne i gornja strana dlana, i često su uzdignute, grube teksture i podsećaju na bradavice. Većina postaje crvena, ali neke će biti žućkaste, ružičaste i/ili boje kože. Ako se ne leči, do deset procenata aktiničnih keratoza se razvija u skvamozno-ćelijski karcinom (SCC), drugi najčešći oblik raka kože. U ređim slučajevima, aktinična keratoza se takođe može pretvoriti u bazalno-ćelijski karcinom, najčešći oblik raka kože. Procenjuje se da više od 58 miliona Amerikanaca pati od aktiničnih keratoza. Lečenja za aktiničnu keratozu uključuju krioterapiju, hirurško uklanjanje, hemijski piling, fotodinamičku terapiju, lasersko obnavljanje površine i/ili gel i kreme koji sadrže lekove. Zbog rasprostranjenosti aktinične keratoze i njene sposobnosti da se pretvori u rak kože ako se ne leči pravilno, potreban je razvoj drugih lečenja.

[0007] "Kinex Pharmaceuticals Announces Allowance of the Investigational New Drug (IND) application for KX2-391 Ointment by the United States Food and Drug Administration (FDA)", Cision PR Newswire, 24 July 2014 (https://www. prnewswire.com/news-releases/kinexpharmaceuticals-announces-allowance-of-the-investigational-new-drug-ind-ap plication-for-kx2-391-ointment-by-the-united-states-food-and-drug-administration-fda-268466522.html) opisuje obajvu da je Kinex Pharmaceutical primio odobrenje od strane US FDA za mast KX2-391 kompanije za početak kliničkog ispitivanja faze I na aktiničnoj keratozi.

[0009] "Kinex receives FDA approval to begin Phase I study of KX2-391 Ointment for actinic keratosis", News Medical Life Sciences, 25 July 2014 (https://www.newsmedical.net/news/20140725/Kinex-receives-FDA-approval-to-begin- Phase-I-study-of-KX2-391-Ointment-for-actinic-keratosis.aspx) opisuje objavu da je Kinex Pharmaceutical's primio odgobrenje od US FDA za mast KX2-391 kompanije za početak kliničkog ispitivanja faze I na aktiničnoj keratozi.

[0011] SUŠTINA PRONALASKA

[0013] Ova prijava se odnosi na jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja i/ili sprečavanja aktinične keratoze kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu jedinjenja na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>do oko 0,1 mg/cm<2>, pri čemu je jedinjenje KX-01:

[0014]

[0017] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 10 mg.

[0019] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 5 mg.

[0021] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,5 mg do oko 2.5 mg.

[0023] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg, oko 0,3 mg, oko 0,4 mg, oko 0,5 mg, oko 0,6 mg, oko 0,7 mg, oko 0,8 mg, oko 0,9 mg, oko 1 mg, oko 1,1 mg, oko 1,2 mg, oko 1,3 mg, oko 1,4 mg, oko 1,5 mg, oko 1,6 mg, oko 1,7 mg, oko 1,8 mg, oko 1,9 mg, oko 2,0 mg, oko 2,1 mg, oko 2,2 mg, oko 2,3 mg, oko 2,4 mg, oko 2,5 mg, oko 2,6 mg, oko 2,7 mg, oko 2,8 mg, oko 2,9 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg.

[0025] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0.5 mg, oko 0.6 mg, oko 0.7 mg, oko 0.8 mg, oko 0.9 mg, oko 1 mg, oko 1.1 mg, oko 1.2 mg, oko 1.3 mg, oko 1.4 mg, oko 1.5 mg, oko 1.6 mg, oko 1.7 mg, oko 1.8 mg, oko 1.9 mg, oko 2.0 mg, oko 2.1 mg, oko 2.2 mg, oko 2.3 mg, oko 2.4 mg, ili oko 2.5 mg.

[0027] KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0.025 mg/cm<2>do oko 0.1 mg/cm<2>.

[0029] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0.03 mg/cm<2>, oko 0,04 mg/cm<2>, oko 0,05 mg/cm<2>, oko 0,06 mg/cm<2>, oko 0,07 mg/cm<2>, oko 0,08 mg/cm<2>, oko 0,09 mg/cm<2>, ili oko 0,1 mg/cm<2>.

[0031] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>, oko 0,03 mg/cm<2>, oko 0,035 mg/cm<2>, oko 0,04 mg/cm<2>, oko 0,045 mg/cm<2>, oko 0,05 mg/cm<2>, oko 0,055 mg/cm<2>, oko 0,06 mg/cm<2>, oko 0,065 mg/cm<2>, oko 0,07 mg/cm<2>, oko 0,075 mg/cm<2>, oko 0,08 mg/cm<2>, oko 0,085 mg/cm<2>, oko 0,09 mg/cm<2>, oko 0,095 mg/cm<2>, ili oko 0,1 mg/cm<2>.

[0033] U jednom aspektu, pogođeno područje subjekta je oko 0.01 cm<2>do oko 300 cm<2>.

[0035] U jednom aspektu, pogođeno područje subjekta je oko 1 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko 1 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 1 cm<2>do oko 75 cm<2>, oko 1 cm<2>do oko 50 cm<2>, ili oko 1 cm<2>do oko 25 cm<2>.

[0037] U jednom aspektu, pogođeno područje subjekta je oko 10 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 75 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 50 cm<2>, ili oko 10 cm<2>do oko 25 cm<2>.

[0039] U jednom aspektu, pogođeno područje subjekta je oko 25 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko25 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 75 cm<2>, ili oko 25 cm<2>do oko 50 cm<2>.

[0040] U jednom aspektu, pogođeno područje subjekta je oko 25 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 90 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 80 cm<2>, or oko 25 cm<2>do oko 70 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 60 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 50 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 40 cm<2>, ili oko 25 cm<2>do oko 30 cm<2>.

[0042] U jednom aspektu, pogođeno područje subjekta je oko 25 cm<2>, oko 30 cm<2>, oko 35 cm<2>, oko 40cm<2>, oko 45cm<2>, oko50cm<2>,oko 55 cm<2>, oko 60 cm<2>, oko 65cm<2>, oko70cm<2>, oko75cm<2>, oko 80 cm<2>, oko 85 cm<2>, oko 90 cm<2>, oko 95 cm<2>, ili oko 100 cm<2>.

[0044] U jednom aspektu, pogođeno područje subjekta je koža.

[0046] U jednom aspektu, pogođeno područje subjekta je smešteno na jednom ili više mesta nezavisno izabranih između temena, čela, podlaktice, lica, nosa, ušiju, očnih kapaka, usni, vrata, ruku, šaka, trupa, nogu i stopala.

[0048] U jednom aspektu, subjekat ima više od jedne pogođene površine.

[0050] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom nedeljno, jednom svaka tri dana, jednom svaka dva dana, jednom denvno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, ili četiri puta dnevno.

[0052] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom dnevno ili dva puta dnevno.

[0054] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom denvno.

[0056] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili 21 dan.

[0058] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2,3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 dana.

[0060] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 dana.

[0062] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2, 3, 4 ili 5 dana.

[0064] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 dana nedeljno.

[0066] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje u toku 2, 3, 4, 5, ili 6 dana nedeljno.

[0068] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno kontinualno u toku više od jednog dana nedeljno, a zatim je prekinuto davanje do kraja nedelje.

[0070] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno svakog drugog dana.

[0072] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

[0074] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno u toku dva dana u nizu svaka tri dana, svaka četriri dana, svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

[0076] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom ili dva pura dnevno u toku tri dana u nizu svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

[0078] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno u toku četiri dana u nizu svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

[0080] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje dok se aktinična keratoza potpuno ne izleči.

[0081] U jednom aspektu, KX-01 se primenjuje lokalno.

[0083] U jednom aspektu, primena KX-01 smanjuje broj i/ili težinu lokalnih kožnih reakcija ili drugih neželjenih dejstava kod subjekta u poređenju sa drugim tretmanima aktinične keratoze.

[0085] U jednom aspektu, primena KX-01 smanjuje broj subjekata koji imaju lokalne kožne reakcije ili drugih neželjenih dejstava u poređenju sa drugim tretmanima aktinične keratoze.

[0087] U jednom aspektu, lokalna kožna reakcija je izabrana iz grupe odabrane od vezikulacije, postulacije, erozije, ulceracije, crvenila, otoka, perutanja, ljuštenja, tvrdih kvržica, suvoće, gnoja i plikova.

[0089] U jednom aspektu, druga nuspojava je izabrana iz grupe koju čine bol na mestu primene, svrab na mestu primene, iritacija na mestu primene, otok na mestu primene, osećaj peckanja na mestu primene, infekcija na mestu primene, periorbitalni edem, nazofaringitis, groznica, bol u grlu, spuštene oči, otečene oči, hipopigmentacija, hiperpigmentacija i glavobolja.

[0091] OPIS SLIKA NACRTA

[0093]

[0095] Slika 1. Srednja vrednost kompozitnih rezultata LKR u odnosu na vreme- Ispitivanje Faze 1 KX-01 primenjenog lokalno na dorzalnu podlakticu.

[0097] o Kohorta 1 (N=4): 0,5 mg KX-01 lokalno primenjeno na područje od 25 cm<2>sa 4-8 tipičnih lezija AK, dnevno u toku 3 uzastopna dana. ☆ Kohorta 2 (N=10): 2,0 mg KX-01 lokalno primenjeno na područje od 100 cm<2>sa 8-16 tipičnih lezija AK, dnevno u toku 3 uzastopna dana. Kohorta 3 (N=8): 0,5 mg KX-01 lokalno primenjeno na područje od 25 cm<2>sa 4-8 tipičnih lezija AK, dnevno u toku 5 uzastopnih dana. □ Kohorta 4 (N=8): 2.0 mg KX-01 lokalno primenjeno na područje od 100 cm<2>sa 8-16 tipičnih lezija AK, dnevno u toku 5 uzastopnih dana.

[0099] Slika 2. Srednja vrednost kompozitinih rezultata LKR u odnosu na vreme - Ispitivanje Faze 2a KX-01 primenjenog lokalno.0,5 mg KX-01 lokalno se primenjuje na susedno područje od 25 cm<2>sa 4-8 tipičnih lezija AK u toku 3 ili 5 uzastopnih dana.

[0101] Slike 3A i 3B. Poređenje reakcija na koži na podlaktici kod pacijenta lečenih pomoću Picato (Ingenol Mebutate)® (Slika 3A) naspram KX-01 (Slika 3B).

[0103] Slike 4A i 4B. Poređenje reakcija na koži na podlaktici kod pacijenta lečenih pomoću Picato (Ingenol Mebutate)® (Slika 4A) naspram KX-01 (Slika 4B).

[0105] Slika5. Stubičasti grafikon koji prikazuje srednji broj lezija AK tokom vremena (leva traka svakog para traka prikazuje rezultate lečenja od 5 dana, a desna traka lečenja od 3 dana).

[0106] DETALJNI OPIS

[0108] Prijava se odnosi na jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja i/ili sprečavanja aktinične keratoze kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu jedinjenja na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>do oko 0,1 mg/cm<2>, pri čemu je jedinjenje KX-01:

[0109]

[0112] Prijava se odnosi, barem delimično, na jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja aktinične keratoze kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu jedinjenja na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>do oko 0,1 mg/cm<2>, pri čemu je jedinjenje KX-01:

[0115]

[0118] Prijava se odnosi, barem delimično, na jedinjenje za upotrebu u postupku sprečavanja aktinične keratoze kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu jedinjenja na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>do oko 0,1 mg/cm<2>, pri čemu je jedinjenje KX-01:

[0121]

[0124] U jednom izvođenju, KX‑01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 10 mg.

[0126] U jednom izvođenju, KX‑01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 5 mg.

[0128] U jednom izvođenju, KX‑01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,5 mg do oko 2.5 mg.

[0130] [0050] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 9 mg, od oko 0.1 mg do oko 8 mg, od oko 0.1 mg do oko 7 mg, od oko 0.1 mg do oko 6 mg, od oko 0,1 mg do oko 5 mg, od oko 0,1 mg do oko 4mg, od oko 0,1 mg do oko 3 mg, od oko 0,1 mg do oko 2 mg, od oko 0.1 mg do oko 1 mg, od oko 0,1 mg do oko 0,9 mg, od oko 0,1 mg do oko 0,8 mg, od oko 0,1 mg do oko 0,7 mg, od oko 0,1 mg do oko 0,6 mg, od oko 0,1 mg do oko 0,5 mg, od oko 0,1 mg do oko 0,4 mg, od oko 0,1 mg do oko 0,3 mg, ili od oko 0,1 mg do oko 0,2 mg.

[0132] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 9 mg, od oko 0,2 mg do oko 9 mg, od oko 0,2 mg do oko 8 mg, od oko 0,2 mg do oko 7 mg, od oko 0,2 mg do oko 6 mg, od oko 0,2 mg do oko 5 mg, od oko 0,2 mg do oko 4mg, od oko 0.2 mg do oko 3mg, od oko 0,2mg do oko 2mg, od oko 0,2 mg do oko 1 mg, od oko 0,2mg do oko 0,9mg, od oko 0,2mg do oko 0,8 mg, od oko 0,2 mg do oko 0,7 mg, od oko 0,2 mg do oko 0,6 mg, od oko 0,2 mg do oko 0,5 mg, od oko 0,2 mg do oko 0,4 mg, ili od oko 0,2 mg do oko 0,3 mg.

[0134] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,3 mg do oko 10 mg, od oko 0,3 mg do oko 9 mg, od oko 0,3 mg do oko 8 mg, od oko 0,3 mg do oko 7 mg, od oko 0,3 mg do oko 6mg, od oko 0,3 mg do oko 5mg, od oko 0,3mg do oko 4mg, od oko 0,3mg do oko 3mg, od oko 0,3mg do oko 2mg, od oko 0,3 mg do oko 1 mg, od oko 0,3mg do oko 0,9 mg, od oko 0,3 mg do oko 0,8 mg, od oko 0,3 mg do oko 0,7 mg, od oko 0,3 mg do oko 0,6 mg, od oko 0,3 mg do oko 0.5 mg, ili od oko 0,3 mg do oko 0,4 mg.

[0136] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,4 mg do oko 10 mg, od oko 0,4 mg do oko 9 mg, od oko 0,4 mg do oko 8 mg, od oko 0,4 mg do oko 7 mg, od oko 0,4 mg do oko 6 mg, od oko 0,4 mg do oko 5 mg, od oko 0,4 mg do oko 4 mg, od oko 0,4 mg do oko 3 mg, od oko 0,4 mg do oko 2 mg, od oko 0,4 mgdo oko 1 mg, od oko 0,4 mg do oko 0,9 mg,od oko 0,4 mgdo oko 0,8 mg, od oko 0,4 mg do oko 0,7 mg, od oko 0,4 mg do oko 0.6 mg, ili od oko 0,4 mg do oko 0,5 mg.

[0138] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,5 mg do oko 10 mg, od oko 0.5 mg do oko 9 mg, od oko 0,5 mg do oko 8 mg, od oko 0,5 mg do oko 7 mg, od oko 0,5 mg do oko 6 mg, od oko 0,5 mg do oko 5 mg, od oko 0,5 mg do oko 4 mg, od oko 0,5mg do oko 3 mg, od oko 0,5 mg do oko 2mg, od oko 0,5mg do oko 1 mg, od oko 0,5 mg do oko 0,9mg, od oko 0,5mg do oko 0,8 mg, od oko 0,5 mg do oko 0,7 mg, ili od oko 0,5 mg do oko 0,6 mg.

[0140] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,6 mg do oko 10 mg, od oko 0,6 mg do oko 9 mg, od oko 0,6 mg do oko 8 mg, od oko 0,6 mg do oko 7 mg, od oko 0,6 mg do oko 6mg, od oko 0,6 mg do oko 5mg, od oko 0,6 mg do oko 4 mg, od oko 0,6 mg do oko 3 mg, od oko 0,6 mg do oko 2mg, od oko 0,6 mg do oko 1 mg, od oko 0,6 mg do oko 0,9mg, od oko 0,6mg do oko 0.8 mg, ili od oko 0.6 mg do oko 0.7 mg.

[0142] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,7 mg do oko 10 mg, od oko 0,7 mg do oko 9 mg, od oko 0,7 mg do oko 8 mg, od oko 0,7 mg do oko 7 mg, od oko 0,7 mg do oko 6 mg, od oko 0,7 mg do oko 5 mg, od oko 0,7 mg do oko 4mg, od oko 0,7 mg do oko 3mg, od oko 0.7 mg do oko 2 mg, od oko 0,7 mgdo oko 1 mg, od oko 0.7 mg do oko 0,9 mg, ili od oko 0.7 mg do oko 0.8 mg.

[0144] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,8 mg do oko 10 mg, od oko 0,8 mg do oko 9 mg, od oko 0,8 mg do oko 8 mg, od oko 0,8 mgdo oko 7 mg, od oko 0,8 mg do oko 6mg, od oko 0,8mg do oko 5mg, od oko 0,8mg do oko 4 mg, od oko 0,8 mg do oko 3 mg, od oko 0,8 mg do oko 2 mg, od oko 0,8 mg do oko 1 mg, ili od oko 0,8 mg do oko 0.9 mg.

[0145] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,9 mg do oko 10 mg, od oko 0,9 mg do oko 9 mg, od oko 0,9 mg do oko 8 mg, od oko 0,9 mg do oko 7 mg, od oko 0,9 mg do oko 6 mg, od oko 0,9 mg do oko 5 mg, od oko 0,9 mg do oko 4 mg, od oko 0,9 mg do oko 3 mg, od oko 0,9 mg do oko 2 mg, ili od oko 0,9 mg do oko 1 mg.

[0147] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 1 mg do oko 10 mg, od oko 1 mg do oko 9 mg, od oko 1 mg do oko 8 mg, od oko 1 mg do oko 7mg, od oko1 mg do oko 6 mg, od oko 1 mg do oko 5 mg, od oko 1 mg do oko 4 mg, od oko 1 mg do oko 3 mg, ili od oko 1 mg do oko 2 mg.

[0149] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 2mg do oko 10 mg, od oko 2 mg do oko 9 mg, od oko 2 mg do oko 8 mg, od oko 2 mg do oko 7 mg, od oko 2 mg do oko 6 mg, od oko 2 mg do oko 5 mg, od oko 2 mg do oko 4 mg, ili od oko 2 mg do oko 3 mg.

[0151] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 10 mg, od oko 0,3 mg do oko 10 mg, od oko 0,4 mg do oko 10 mg, od oko 0,5 mg do oko 10 mg, od oko 0,6mg do oko 10 mg, od oko 0,7 mg do oko 10 mg, od oko 0,8 mg do oko 10 mg, od oko 0,9 mg do oko 10 mg, od oko 1 mgdo oko 10 mg, od oko 2 mg do oko 10 mg, od oko 3 mg do oko 10 mg, od oko 4 mg do oko 10 mg, od oko 5 mg do oko 10 mg, od oko 6 mg do oko 10 mg, od oko 7 mg do oko 10 mg, od oko mg do oko 10 mg, ili od oko 9 mg do oko 10 mg.

[0153] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 8 mg, od oko 0,2 mg do oko 9 mg, od oko 0,3 mg do oko 9 mg, od oko 0,4 mg do oko 9 mg, od oko 0,5 mg do oko 9 mg, od oko 0,6 mg do oko 9mg, od oko 0,7 mg do oko 9 mg, od oko 0,8mg do oko 9 mg, od oko 0,9 mg do oko 9 mg, od oko 1 mg do oko 9 mg, od oko 2 mg do oko 9 mg, od oko 3 mg do oko 9 mg, od oko 4 mg do oko 9 mg, od oko 5 mg do oko 9 mg, od oko 6 mg do oko 9 mg, od oko 7 mg do oko 9 mg, or od oko 8 mg do oko 9 mg.

[0155] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 8 mg, od oko 0,2 mg do oko 8 mg, od oko 0,3 mg do oko 8 mg, od oko 0,4 mg do oko 8 mg, od oko 0,5 mg do oko 8 mg, od oko 0,6 mg do oko 8 mg, od oko 0,7 mg do oko 8mg, od oko 0,8 mg do oko 8 mg, od oko 0,9 mg do oko 8 mg, od oko 1 mg do oko 8 mg, od oko 2 mg do oko 8 mg, od oko 3 mg do oko 8 mg, od oko 4 mg do oko 8 mg, od oko 5 mg do oko 8mg, od oko 6 mg do oko 8mg, ili od oko 7 mg do oko 8 mg.

[0157] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 7 mg, od oko 0,2 mg do oko 7 mg, od oko 0,3 mg do oko 7 mg, od oko 0,4 mg do oko 7 mg, od oko 0,5 mg do oko 7 mg, od oko 0,6 mg do oko 7 mg, od oko 0,7 mg do oko 7 mg, od oko 0,8 mg do oko 7 mg, od oko 0,9 mg do oko 7 mg, od oko 1 mg do oko 7 mg, od oko 2 mg do oko 7 mg, od oko 3 mg do oko 7 mg, od oko 4 mg do oko 7 mg, od oko 5 mg do oko 7 mg, ili od oko 6 mg do oko 7 mg.

[0159] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 6 mg, od oko 0,2 mg do oko 6 mg, od oko 0,3 mg do oko 6 mg, od oko 0,4 mg do oko 6 mg, od oko 0,5 mg do oko 6 mg, od oko 0,6mg do oko 6 mg, od oko 0,7 mg do oko 6 mg, od oko 0,8 mg do oko 6 mg, od oko 0,9 mg do oko 6 mg, od oko 1 mg do oko 6 mg, od oko 2 mg do oko 6 mg, od oko 3 mg do oko 6 mg, od oko 4 mg do oko 6 mg, ili od oko 5 mg do oko 6 mg.

[0160] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 5 mg, od oko 0,2 mg do oko 5 mg, od oko 0,3 mg do oko 5 mg, od oko 0,4 mg do oko 5 mg, od oko 0,5 mg do oko 5 mg, od oko 0,6 mg do oko 5 mg, od oko 0,7 mg do oko 5 mg, od oko 0,8mg do oko 5 mg, od oko 0,9 mg do oko 5 mg, od oko 1 mg do oko 5 mg, od oko 2 mg do oko 5 mg, od oko 3 mg do oko 5 mg, ili od oko 4 mg do oko 5 mg.

[0162] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 4 mg, od oko 0,2 mg do oko 4 mg, od oko 0,3 mg do oko 4 mg, od oko 0,4 mg do oko 4 mg, od oko 0,5 mg do oko 4mg, od oko 0,6mg do oko 4mg, od oko 0,7 mg do oko 4 mg, od oko 0,8 mg do oko 4mg, od oko 0,9 mg do oko 4 mg, od oko 1 mg do oko 4 mg, od oko 2 mg do oko 4 mg, ili od oko 3 mg do oko 4 mg.

[0164] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 3 mg, od oko 0,2 mg do oko 3 mg, od oko 0,3 mg do oko 3 mg, od oko 0,4 mg do oko 3 mg, od oko 0,5 mg do oko 3 mg, od oko 0,6 mg do oko 3 mg, od oko 0,7 mg do oko 3mg, od oko 0,8 mg do oko 3 mg, od oko 0,9 mg do oko 3 mg, od oko 1 mg do oko 3 mg, ili od oko 2 mg do oko 3 mg.

[0166] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 2 mg, od oko 0,2 mg do oko 2 mg, od oko 0,3 mg do oko 2 mg, od oko 0,4 mg do oko 2 mg, od oko 0,5 mg do oko 2 mg, od oko 0,6 mg do oko 2 mg, od oko 0,7 mg do oko 2 mg, od oko 0,8 mg do oko 2 mg, od oko 0,9 mg do oko 2 mg, ili od oko 1 mg do oko 2 mg.

[0168] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,1 mg do oko 1 mg, od oko 0,2 mg do oko 1 mg, od oko 0,3 mg do oko 1 mg, od oko 0,4 mg do oko 1 mg, od oko 0,5 mg do oko 1 mg, od oko 0,6 mg do oko 1 mg, od oko 0,7 mg do oko 1 mg, od oko 0,8 mg do oko 1 mg, ili od oko 0,9 mg do oko 1 mg.

[0170] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2 mg, od oko 0,2 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,2 mg do oko 2,8 mg, od oko 0,2 mg do oko 2,7mg, od oko 0,2 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,2 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,2 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,2 mg do oko mg, od oko 0,2 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,2 mg do oko 2,1 mg, ili od oko 0.2 mg do oko 2.0 mg.

[0172] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,3 mg do oko 3 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,8 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,7 mg, od oko 3 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,1 mg, ili od oko 0,3 mg do oko 2,0 mg.

[0174] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,4 mg do oko 3 mg, od oko 0.4 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,4 mgdo oko 2,8 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,7 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,1 mg, ili od oko 0,4 mg do oko 2.0 mg.

[0176] [0074] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,5 mg do oko 3 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,8mg, od oko 0,5mg do oko 2,7 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,1 mg, ili od oko 0,5 mg do oko 2,0 mg.

[0178] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 3 mg, od oko 0,3 mg do oko 3 mg, od oko 0,4 mg do oko 3 mg, od oko 0,5 mg do oko 3 mg, od oko 0,6 mg do oko 3 mg, od oko 0,7 mg do oko 3 mg, od oko 0,8 mg do oko 3 mg, od oko 0,9 mg do oko 3 mg, ili od oko 1 mg do oko 3 mg.

[0180] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,7 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,8 mg do oko 2,9 mg, od oko 0,9 mg do oko 2,9 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,9 mg.

[0182] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2,8 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,8 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,8 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,8 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,8 mg, od oko 0,7 mg do oko 2,8 mg, od oko 0.8 mg do oko 2,8 mg, od oko 0.9 mg do oko 2.8 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,8 mg.

[0184] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2,7 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,7 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,7 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,7 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,7 mg, od oko 0,7 mg do oko 2,7 mg, od oko 0,8 mg do oko 2,7 mg, od oko 0,9 mg do oko 2,7 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,7 mg.

[0186] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,7 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,8 mg do oko 2,6 mg, od oko 0,9 mg do oko 2,6 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,6 mg.

[0188] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,7 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,8 mg do oko 2,5 mg, od oko 0,9 mg do oko 2,5 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,5 mg.

[0190] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,7 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,8 mg do oko 2,4 mg, od oko 0,9 mg do oko 2,4 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,4 mg.

[0192] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0.2 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,7 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,8 mg do oko 2,3 mg, od oko 0,9 mg do oko 2,3 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,3 mg.

[0194] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,3 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,7 mg do oko 2.2 mg, od oko 0.8 mg do oko 2,2 mg, od oko 0,9 mg do oko 2,2 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,2 mg.

[0196] [0084] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2,1mg, od oko 0,3 mg do oko 2,1 mg, od oko 0,4 mg do oko 2,1 mg, od oko 0,5 mg do oko 2,1 mg, od oko 0,6 mg do oko 2,1 mg, od oko 0,7 mg do oko 2,1 mg, od oko 0,8 mg do oko 2,1 mg, od oko 0,9 mg do oko 2,1 mg, ili od oko 1 mg do oko 2,1 mg.

[0198] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg do oko 2 mg, od oko 0.3 mg do oko 2 mg, od oko 0,4 mg do oko 2 mg, od oko 0,5 mg do oko 2 mg, od oko 0,6 mg do oko 2 mg, od oko 0,7 mg do oko 2 mg, od oko 0,8 mg do oko 2 mg, od oko 0,9 mg do oko 2 mg, ili od oko 1 mg do oko 2 mg.

[0200] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg, oko 0,3 mg, oko 0,4 mg, oko 0,5 mg, oko 0,6 mg, oko 0,7 mg, oko 0,8 mg, oko 0,9 mg, oko 1 mg, oko 1,1 mg, oko 1,2 mg, oko 1,3 mg, oko 1,4 mg, oko 1,5 mg, oko 1,6 mg, oko 1,7 mg, oko 1,8 mg, oko 1,9 mg, oko 2,0 mg, oko 2,1 mg, oko 2,2 mg, oko 2,3 mg, oko 2,4 mg, oko 2,5 mg, oko 2,6 mg, oko 2,7 mg, oko 2,8 mg, oko 2,9 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg.

[0202] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,2 mg, oko 0,3 mg, oko 0,4 mg, oko 0,5 mg, oko 0,6 mg, oko 0,7 mg, oko 0,8 mg, oko 0,9 mg, oko 1 mg, oko 1,1 mg, oko 1,2 mg, oko 1,3 mg, oko 1,4 mg, oko 1,5 mg, oko 1,6 mg, oko 1,7 mg, oko 1,8 mg, oko 1,9 mg, oko 2,0 mg, oko 2,1 mg, oko 2,2 mg, oko 2,3 mg, oko 2,4 mg, ili oko 2,5 mg.

[0204] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,5 mg, oko 0,6 mg, oko 0,7 mg, oko 0,8 mg, oko 0,9 mg, oko 1 mg, oko 1,1 mg, oko 1,2 mg, oko 1,3 mg, oko 1,4 mg, oko 1,5 mg, oko 1,6 mg, oko 1,7 mg, oko 1,8 mg, oko 1,9 mg, oko 2,0 mg, oko 2,1 mg, oko 2,2 mg, oko 2,3 mg, oko 2,4 mg, ili oko 2,5 mg.

[0206] KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>do oko 0,1 mg/cm<2>.

[0208] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,03 mg/cm<2>, oko 0,04 mg/cm<2>, oko 0,05 mg/cm<2>, oko 0,06 mg/cm<2>, oko 0,07 mg/cm<2>, oko 0,08 mg/cm<2>, oko 0,09 mg/cm<2>, ili oko 0,1 mg/cm<2>.

[0210] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>, oko 0,03 mg/cm<2>, oko 0,035 mg/cm<2>, oko 0,04 mg/cm<2>, oko 0,045 mg/cm<2>, oko 0,05 mg/cm<2>, oko 0,055 mg/cm<2>, oko 0,06 mg/cm<2>, oko 0,065 mg/cm<2>, oko 0,07 mg/cm<2>, oko 0,075 mg/cm<2>, oko 0,08 mg/cm<2>, oko 0,085 mg/cm<2>, oko 0,09 mg/cm<2>, oko 0,095 mg/cm<2>, ili oko 0,1 mg/cm<2>.

[0212] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>.

[0214] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta koje je oko 0,01 cm<2>do oko 300 cm<2>.

[0216] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjkta koje je oko 0,01 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko 0,01 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 0,01 cm<2>do oko 75 cm<2>, oko 0,01 cm<2>do oko 50 cm<2>, ili oko 0,01 cm<2>do oko 25 cm<2>.

[0218] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta koje je oko 0,1 cm<2>do oko 300 cm<2>, je oko 0,1 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko 0.1 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 0,1 cm<2>do oko 75 cm<2>, oko 0,1 cm<2>do oko 50 cm<2>, ili oko 0,1 cm<2>do oko 25 cm<2>.

[0219] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta koje je oko 1 cm<2>do oko 300 cm<2>, oko 1 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko 1 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 1 cm<2>do oko 75 cm<2>, oko 1 cm<2>do oko 50 cm<2>, ili oko 1 cm<2>do oko 25 cm<2>.

[0221] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta koje je oko 10 cm<2>do oko 300 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 75 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 50 cm<2>, ili oko 10 cm<2>do oko 25 cm<2>.

[0223] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta koje je oko 25 cm<2>do oko 300 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 75 cm<2>, ili oko 25 cm<2>do oko 50 cm<2>.

[0225] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta čije pogođeno područje je oko 25 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 90 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 80 cm<2>, ili oko 25 cm<2>do oko 70 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 60 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 50 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 40 cm<2>, ili oko 25 cm<2>do oko 30 cm<2>.

[0227] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta koje je oko 0,01 cm<2>, 0,1 cm<2>, 1 cm<2>, 2 cm<2>, 3 cm<2>, 4 cm<2>, 5 cm<2>, 6 cm<2>, 7 cm<2>, 8 cm<2>, 9 cm<2>, 10 cm<2>, 15 cm<2>, 20 cm<2>, 25 cm<2>, 30 cm<2>, 35 cm<2>, 40cm<2>, 45 cm<2>, 50 cm<2>, 55 cm<2>, 60 cm<2>, 65 cm<2>, 70 cm<2>, 75 cm<2>, 80 cm<2>, 85 cm<2>, 90 cm<2>, 95 cm<2>, ili 100 cm<2>.

[0229] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta koje je oko 25 cm<2>, oko 30 cm<2>, oko 35 cm<2>, oko 40cm<2>, oko 45 cm<2>, oko 50 cm<2>, oko 55 cm<2>, oko 60 cm<2>, oko 65 cm<2>, oko 70 cm<2>, oko 75 cm<2>, oko 80 cm<2>, oko 85 cm<2>, oko 90 cm<2>, oko 95 cm<2>, ili oko 100 cm<2>.

[0231] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta, gde je pogođeno područje koža.

[0233] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje na pogođeno područje subjekta, gde pogođeno područje kože je smešteno na jedno ili više mesta nezavisno izabranog između temena, čela, podlaktice, lica, nosa, ušiju, kapka, usta, vrata, ruke, šake, trupa, nogu i stopala.

[0235] U jednom izvođenju, subjekat ima više od jednog pogođenog područja.

[0237] U jednom izvođenju, subjekat ima više od jednog pogođenog područja smeštenog na jednom ili više mesta nezavisno izaranog između temena, čela, podlaktice, lica, nosa, ušiju, kapka, usni, vrata, ruke, šake, trupa, nogu i stopala.

[0239] U jednom izvođenju, KX-01 je davan jednom nedeljno, jednom svaka tri dana, jednom svaka dva dana, jednom dnveno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili četiri puta dnevno.

[0241] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje jednom dnevno ili dva puta dnevno.

[0243] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje jednom dnevno.

[0245] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 ili 60 dana.

[0247] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili 21 dan.

[0248] U jednom izvođenju, KX-01 je primenjivan u toku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 dana.

[0250] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7dana.

[0252] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2, 3, 4 ili 5 dana.

[0254] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 1 dan.

[0256] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 2 dana.

[0258] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 3 dana.

[0260] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 4 dana.

[0262] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 5 dana.

[0264] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 dana nedeljno.

[0266] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje u toku 2, 3, 4, 5, ili 6 dana nedeljno.

[0268] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno kontinuirano u toku više od jednog dana nedeljno, a zatim je primena prekinuta do kraja nedelje.

[0270] U jednom izvođenju, KX-01 je primenjivan jednom ili dva puta svakog drugog dana.

[0272] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

[0274] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno u nizu svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

[0276] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno u toku tri dana u nizu svaka četiri, svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

[0278] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje jednom ili dva puta dnevno u toku četiri dana u nizu svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

[0280] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje do potpunog izlečenja aktinične keratoze.

[0282] U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje do potpunog izlečenja aktinične keratoze, tj., aktinična keratoza je bez pogođenih područja subjekta. U jednom izvođenju, KX-01 se primenjuje lokalno.

[0284] U jednom izvođenju,

[0286] primena KX-01 smanjuje broj i/ili ozbiljnost lokalnih reakcija na koži ili drugih neželjenih dejstva kod subjekta u poređenju sa drugim lečenjima aktinične keratoze.

[0288] U jednom izvođenju, drugo lečenje aktinične keratoze obuhvata lokalnu primenu ingenol mebutata.

[0290] U jednom izvođenju,

[0292] primena KX-01 smanjuje broj subjekata koji imaju lokalane reakcije na koži ili druga neželjena dejstva u vezi sa lečenjima aktinične keratoze.

[0293] U jednom izvođenju, lokalna reakcija na koži je izabrana iz grupe koju čine vezikulacija, postulacija, erozija, ulceracija, crvenilo, otok, perutanje, ljuštenje, tvrde kvržice, suvoća, gnoj i plikovi.

[0295] U jednom izvođenju, drugo neželjeno dejstvo je izabrano iz grupe koja se sastoji od bola na mestu primene, svraba na mestu primene, iritacije na mestu primene, otoka na mestu primene, osećaja peckanja na mestu primene, infekcije na mestu primene, periorbitalnog edema, nazofaringitisa, groznice, bola u grlu, spuštenih očiju, otečenih očiju, hipopigmentacije, hiperpigmentacije i glavobolje.

[0297] Osim ako eksplicitno nije navedeno drugačije, izrazi "KX-01" i "KX2-391" odnose se na bazni oblik jedinjenja, tj., "slobodne baze ," koji ima sledeću strukturu:

[0300]

[0303] Izraz "KX-01 MSA" odnosi se na mezilatnu so KX-01, tj., jedinjenje soli koje nastaje reakcijom KX-01 sa metan sulfonskom kiselinom.

[0305] "KX-01", kako je ovde korišćeno, može se nazivati i "KX01", "KX2-391", ili "KX-2-391". KX-01, i njihove soli, npr., KX-01 MSA, i njihovo dobijanje su opisano u objavi PCT prijave br. WO 2008/082637, WO 2008/144045, i WO 2010/135429.

[0307] Aktinična keratoza, tj., "AK," je često prekancerozno stanje kože uzrokovano prekomernim izlaganjem ultraljubičastom svetlu. AK su grube, suve, žućkaste, ružičaste ili crvenkaste mrlje (lezije) koje se često pojavljuju na delovima glave, uključujući lice, grlo, vrat, nos, čelo, uši ili usne. AK se mogu pojaviti i na drugim delovima tela koji su izloženi produženoj, intenzivnoj sunčevoj svetlosti, npr. ruke, leđa i druga područja na trupu i nogama.

[0309] Kako je ovde korišćeno, izarz "trup" odnosi se na deo subjekta koji nije ruka, noga ili glava.

[0311] AKs najčešće su kod osoba svetle puti, srednjih ili starijih godina. Osoba koja pati od AK može imati jednu leziju ili više lezija. AK može dovesti do karcinoma skvamoznih ćelija.

[0313] Kliničke varijante AK uključuju: klasičnu (ili uobičajenu), hipertrofičnu (ili hiperkeratotičnu), atrofičnu, AK sa kožnim rogom, pigmentiranu AK, aktinični heilitis i bovenoidnu AK. Osim ako nije drugačije izričito naznačeno, ovde opisani postupci su primenljivani na sve kliničke varijante, uključujući i one ovde navedene.

[0315] Lečenje AK uključuje kriohirurgiju, hiruršku eksciziju i/ili struganje pogođenih područja, fotodinamičku terapiju i lokalne formulacije (npr. kreme, gelove, flastere itd.) koje sadrže steroid, fluorouracil, diklofenak, imikvimod, 5-aminolevulinsku kiselinu (Ameluz®).

[0317] Odobreno lečenje za AK je Picato (Ingenol mebutat)®, gel koji sadrži ingenol mebutat (0,015% ili 0,05%). Gel se nanosi na zahvaćena područja na licu ili temenu jednom dnevno tokom tri uzastopna dana (0,015%), ili na trupu ili ekstremitetima jednom dnevno tokom dva uzastopna dana (0,05%).

[0318] Poznato je da toksičnost kože povezana sa upotrebom drugih AK tretmana, kao što je Picato (Ingenol Mebutat)®, proizvodi neželjena dejstva ili negativne reakcije, tj. lokalne kožne reakcije (LKR), koje uključuju vezikulaciju, postulaciju, eroziju, ulceraciju, crvenilo, otok, ljuštenje, perutanje, tvrde kvržice, suvoću, gnoj i plikove. Ostale nuspojave uključuju bol na mestu primene, svrab na mestu primene, iritaciju na mestu primene, otok na mestu primene, osećaj pečenja na mestu primene, infekciju na mestu primene, periorbitalni edem, nazofaringitis, groznicu, bol u grlu, spuštene oči, otečene oči, hipopigmentaciju, hiperpigmentaciju i glavobolju.

[0320] Fraza „dok se aktinična keratoza ne povuče“, kako se ovde koristi, odnosi se na slučaj kada su lezije kod subjekta koji pati od aktiničnog keratoza značajno ili potpuno nestale sa tretiranog područja na subjektu. U jednom izvođenju, „značajno“, u ovom kontekstu, odnosi se na više od 50% AK lezija koje su nestale sa lečenog područja na subjektu. U drugom izvođenju, „značajno“ se odnosi na više od 60% AK lezija koje su nestale sa lečenog područja na subjektu. U drugom izvođenju, „značajno“ se odnosi na više od 70% AK lezija koje su nestale sa lečenog područja na subjektu. U drugom izvođenju, „značajno“ se odnosi na više od 80% AK lezija koje su nestale sa lečenog područja na subjektu. U drugom izvođenju, „značajno“ se odnosi na više od 90% AK lezija koje su nestale sa lečenog područja na subjektu. U drugom izvođenju, „značajno“ se odnosi na to da je više od 95% AK lezija nestalo sa lečenog područja na subjektu. U drugom izvođenju, „značajno“ se odnosi na to da je više od 99% AK lezija nestalo sa lečenog područja na subjektu.

[0322] Kako je korišćeno kroz opis, oblici jednine uključuju odgovarajuću množinu osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije. Prema tome, na primer, pozivanja na "postupak" uključuje više takvih postupaka i pozivanje na "dozu" uključuje pozivanje na jednu ili više doza i njenih ekvivalenata poznatih osobi stručnjaku iz ove oblasti i tako dalje.

[0324] Termin „koji obuhvata“ treba da znači da postupak uključuje navedene elemente, ali ne isključuje druge. „Sastoji se u suštini od kada se koristi za definisanje postupka, značiće isključivanje drugih elemenata od bilo kog suštinskog značaja za kombinaciju kada se koristi za predviđenu svrhu. Dakle, postupak koji se u suštini sastoji od elemenata kako je ovde definisano ne bi isključivao značajne korake postupka. „Sastoji se od“ značiće isključivanje više od značajnih koraka metoda. Izvođenja definisana svakim od ovih prelaznih termina su u okviru ove prijave.

[0326] Osim ako nije izričito drugačije naznačeno, termini „približno“ i „oko“ su sinonimi. Termini „približno“ i „oko“ odnose se na navedenu količinu, vrednost, ili trajanje ±0,5%.

[0328] Izraz „subjekt“ obuhvata bilo koji živi organizam koji ima aktiničnu keratozu ili je u riziku od razvoja aktinične keratoze. U jednom izvođenju, izraz „subjekt“ odnosi se na sisara koji ima aktiničnu keratozu ili je u riziku od razvoja aktinične keratoze. U jednom izvođenju, termin subjekt se odnosi na ljudsko biće koje ima aktiničnu keratozu ili je u riziku od razvoja aktinične keratoze. Izraz „pacijent“ je sinonim za „subjekt“, osim ako nije izričito drugačije naznačeno.

[0330] [0148] Termin „terapeutski efikasna količina“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu farmaceutskog sredstva, npr. KX-01, za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje identifikovane bolesti ili stanja, npr. AK, ili za pokazivanje detektabilnog terapeutskog ili inhibitornog efekta. Efekat se može detektovati bilo kojom postupkom ispitivanja poznatim u struci. Precizna efikasna količina za subjekta zavisiće od telesne mase, veličine i zdravstvenog stanja subjekta; prirode i obima stanja; i terapije ili kombinacije terapije izabrane za primenu. Terapeutski efikasne količine za datu situaciju mogu se odrediti rutinskim eksperimentisanjem koje je u okviru veštine i procene kliničara.

[0332] Za bilo koje jedinjenje, terapeutski efikasna količina može se proceniti na životinjskim modelima, obično pacovima, miševima, zečevima, psima ili svinjama. Životinjski model se takođe može koristiti za određivanje odgovarajućeg opsega koncentracije i načina primene. Takve informacije se zatim mogu koristiti za određivanje korisnih doza i načina primene kod ljudi.

[0334] Terapeutska/profilaktička efikasnost i toksičnost mogu se odrediti standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr. ED<50>(doza terapeutski efikasna kod 50% populacije) i LD<50>(doza smrtonosna za 50% populacije). Odnos doza između toksičnih i terapeutskih efekata je terapeutski indeks i može se izraziti kao odnos LD<50>/ED<50>. Doza može varirati unutar ovog opsega u zavisnosti od korišćenog oblika doziranja i osetljivosti subjekta.

[0336] Doziranje i primena se prilagođavaju kako bi se obezbedili dovoljni nivoi aktivnog sastojka ili kako bi se održao željeni efekat. Faktori koji se mogu uzeti u obzir uključuju ozbiljnost bolesnog stanja, mesto bolesti kod subjekta, opšte zdravstveno stanje subjekta, starost, masu i pol subjekta, ishranu, vreme i učestalost primene, kombinaciju(e) lekova, osetljivost na reakciju i toleranciju/odgovor na terapiju. KX-01 se može primenjivati svaki dan, svaki drugi dan, svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana, svake nedelje, dvonedeljno ili jednom u dve nedelje, u zavisnosti od poluživota i brzine eliminacije.

[0338] KX-01 može biti primenjen lokalno, intradermalno, interepidermalno, intragingivalno, intraokularno, nazalno, oftalmički, perkutanozno, parodontalno, subkonjuktivno, sublingvalno, transmukozno, ili otički. U jednom izvođenju, KX-01 može biti davan lokalno.

[0340] Svi procenti i odnosi ovde korišćeni, osim ako nije drugačije navedeno, su maseni.

[0342] Citiranje bilo kog dokumenta ne predstavlja priznanje da je on prethodno stanje tehnike u odnosu na bilo koji predmet ovde prikazan ili za koju se traži zaštita, ili da on sam, ili u bilo kojoj kombinaciji sa bilo kojom drugom referencom ili referencama, podučava, sugeriše ili otkriva bilo koji takv predmet.

[0344] Dalje, u meri u kojoj je bilo koje značenje ili definicija termina u ovom dokumentu u suprotnosti sa bilo kojim značenjem ili definicijom istog termina u drugom dokumentu, značenje ili definicija dodeljena tom terminu u ovom dokumentu će biti merodavana.

[0346] Ostale karakteristike i prednosti ove prijave su očigledne iz različitih primera. Dati primeri ilustruju različite komponente i metodologiju korisne u praktikovanju ove prijave.

[0348] Primeri ne ograničavaju zahtevanu primenu. Na osnovu ovog prikaza, stručnjak može identifikovati i koristiti druge komponente i metodologiju korisne za praktikovanje ovih primena.

[0349] PRIMERI

[0351] Predmetni pronalazak je ilustrovan primerima. Svaki primer koji ne spada u obim patentnih zahteva dat je u svrhu reference.

[0353] [0159] Dve klinička ispitivanja (detaljno opisane u primerima 1 i 2) sprovedene su radi procene aktivnosti i bezbednosti KX-01 primenjenog lokalno kod subjekata sa aktiničnom keratozom. Preliminarni podaci iz ovih ispitivanja ukazuju na to da KX-01 pokazuje klinički relevantnu aktivnost u lečenju aktinične keratoze lica i temena, kao i podlaktice. KX-01, kada se primenjuje tokom 5 dana, ima veoma dobar bezbednosni profil sa ograničenom sistemskom izloženošću. Lokalna tolerancija izgleda veoma dobra, sa lokalnim kožnim reakcijama (LKR) koje se prvenstveno sastoje od blagog do umerenog eritema i ljuštenja. Utvrđeno je da je KX-01 bezbedan. Primer 1 – Ispitivanje Faze 1 KX-01 primenjenog lokalno tokom 3 ili 5 dana na podlakticu

[0355] Ispitivanje Faze 1, u jednom centru, o bezbednosti, toleranciji i farmakokinetici KX-01 sprovedeno je na subjektima sa AK na dorzalnoj strani podlaktice. Ovo je bilo otvoreno, nekontrolisano, nerandomizovano, sekvencijalno grupno kliničko ispitivanje sprovedeno u jednom istraživačkom centru u Sjedinjenim Državama. Primarni ciljevi ispitivanja bili su procena bezbednosti, podnošljivosti i farmakokinetike KX-01 kod subjekata sa AK. Sekundarni cilj bio je procena aktivnosti primenjenog KX-01 lokalno na dorzalnu stranu podlaktice kod subjekata sa AK.

[0357] Odrasli subjekti starosti 18 godina i više sa klinički tipičnim AK lezijama u dorzalnoj strani podlaktice koji su ispunjavali sve kriterijume za uključivanje, a nisu ispunjavali kriterijum za isključivanje, uključeni su u sekvencijalne kohorte.

[0359] Kohorta 1, N=4, 0,5 mg KX-01 lokalna primena na područje od 25 cm<2>sa 4-8 kliničkih tipičnih lezija AK na dorzalnoj strani podlaktice, dnevno u toku 3 uzastopna dana.

[0361] Kohorta 2, N=10, 2,0 mg KX-0101 lokalna primena na područje od 100 cm<2>sa 8-16 kliničkih tipičnih lezija AK na dorzalnoj strani podlaktice, dnevno u toku 3 uzastopna dana.

[0363] Kohorta 3, N=8, 0,5 mg KX-0101 lokalna primena na područje od 25 cm<2>sa 4-8 kliničkih tipičnih lezija AK na dorzalnoj strani podlaktice, dnevno u toku 5 uzastopnih dana.

[0365] Kohorta 4, N=8, 2,0 mg KX-0101 lokalna primena na područje od 100 cm<2>sa 8-16 kliničkih tipičnih lezija AK na dorzalnoj strani podlaktice, dnevno u toku 5 uzastopnih dana.

[0367] KX-01 je primenjivan lokalno na dane lečenja. Svi subjekti su praćeni radi bezbednosti i podnošljivosti, što je obuhvatalo LKR, neželjene događaje (ND), vitalne znake, kliničke laboratorijske testove, EKG i fizičke preglede na početku i u unapred definisanim vremenskim tačkama tokom lečenja i praćenja 1., 2., 3., 4., 5., 8., 10., 17., 31. i 45. dana. Broj AK lezija je zabeležen na početku 4., 10., 17., 31. i 45. dana. Izvršeno je standardizovano fotografisanje područja lečenja. Uzorci plazme za farmakokinetiku su prikupljeni u unapred planiranim vremenskim tačkama od 1. do 8. dana.

[0369] LKR (eritem, perutanje/ljuštenje, stvaranje krasta, otok, vezikulacija/pustulacija, erozija/ulceracija) procenjivao je istraživač ili obučeno imenovano lice koristeći skalu od 4 poena u skladu sa protokolom. Procena simptoma subjekata (peckanje/pečenje, svrab) povezanim sa iritacijom područja tretmana procenjivana je na skali od 4 poena (0 = nema, 1 = blago, 2 = umereno, 3 = teško). Subjekti su pitani o spontano prijavljenim neželjenim događajima pri svakoj poseti u toku ispitivanja pre procene LKR. Sve LKR i neželjeni događaji su prijavljivani odvojeno. Sve LKR trebalo je pratiti do rešavanjae ili stabilizacije.

[0371] Ukupno je uključeno 30 subjekta, a 29 subjekata je završilo ispitivanje. Populaciju subjekata činilo je 19 muškaraca i 11 žena. Prosečna starost je bila 63,1 godina, a prosečna masa 194,9 funti. Svi osim jednog subjekta bili su belci. Svi su bili poreka koje nije hispano ili latino. Demografija i osnovne karakteristike po kohortama ukratko su date u Tabeli 1.

[0372] Tabela 1. Demografija i početne karakteristike subjekata

[0374]

[0377] Lokalna tolerancija je bila prihvatljiva. Svih 30 subjekata imalo je LKR prema proceni istraživača. Generalno, LKR su se pojavile 2. dana, težile su da dostignu vrhunac oko 5. dana za kohorte sa 3-dnevnim lečenjem (Kohorte 1 i 2) i oko 10. dana za kohorte sa 5-dnevnim lečenjem (Kohorte 3 i 4), pre nego što su se vratile na ili blizu početne vrednosti. Nijedan subjekat nije imao rezultat LKR od 4 ni u jednoj kategoriji. Nijedan subjekat nije imao vezikule ili pustule. Petnaest subjekata je imalo eritem i/ili perutanje/ljuštenje sa rezultatom 1 ili 245. dana, što je praćeno do rezolucije ili stabilizacije. Maksimalne LKR su prikazane po kategoriji i kohorti u Tabeli 2.

[0379] Subjekti su posebno pitani o peckanju, paljenju i svrabu na mestu primene pri svakoj poseti. Maksimalni rezultati za svaki simptom su ukratko dati u Tabeli 2. Generalno, simptomi su se javljali već 2. dana, dostigli vrhunac po težini i učestalosti između 8. i 10. dana, a povukli su se do 45. dana. Dva subjekta (jedan u Kohorti 2 i jedan u Kohorti 4) koji su imali blage do umerene simptome prate se do rešenja ili stabilizacije. Jedan subjekat u Kohorti 3 je imao jak svrab 17. dana koji se smanjio na blagi intenzitet pri sledećoj poseti 31. dana bez potrebe za istovremenim lekovima.

[0380] Kao post-hoc analiza LKR-ova, kompozitni rezultat je izračunat sabiranjem rezultata 6 kategorija LKR za svakog subjekta, kako je odredio istraživač pri svakoj poseti za procenu. Raspon mogućih kompozitnih rezultata je 0-24. Slika 1 prikazuje prosečne kompozitne rezultate tokom vremena po kohorti.

[0382] Četiri od 30 subjekata prijavilo je 10 neželjenih događaja koji su se pojavili tokom lečenja (TEAEs- treatment emergent adverse events). Svi TEAEs bili su blagi do umereni i reagovali su na lečenje kada je dato. Nijedan TEAE nije prijavljen za Kohortu 1. Jedan subjekat u Kohorti 2 imao je blagu infekciju gornjih disajnih puteva od 38. do 44. dana, koja nije bila povezana sa lekom koji se ispituje. Jedan subjekat u Kohorti 3 imao je glavobolju od 2. dana, bol u leđima od 4. do 5. dana i infekciju urinarnog trakta od 6. do 14. dana; ovi neželjeni događaji su bili blagog intenziteta i smatrani su moguće povezanim sa lekom koji se ispituje. Isti subjekat je imao blagu artralgiju od 16. do 49. dana, umereni osteoartritis od 16. do 49. dana i umeren bol od injekcije plazme bogate trombocitima za lečenje osteoartritisa od 43. do 44. dana, koji se smatrao nepovezanim sa lekom koji se ispituje. U Kohorti 4, jedan subjekat je imao bazalnoćelijski karcinom, koji nije u području lečenja, umerenog intenziteta od 3. do 25. dana, koji se smatrao nepovezanim sa lekom koji se ispituje; ovo je hirurški uklonjeno. Još jedan subjekat je prijavio umerenu mišićnu slabost i miozitis koji nisu bili povezani sa lekom koji se ispituje, već su bili povezani sa fenofibratom koji je uziman za hiperlipidemiju. Fenofibrat je prekinut. Prilikom praćenja, mišićna slabost je nestala, a miozitis se poboljšao, ali je i dalje trajao.

[0384] U ispitivanju nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja (OND) ili smrti. Niko nije prekinuo lečenje ili praćenje zbog neželjenih događaja. Jedan subjekat u Kohorti 2 povukao je saglasnost iz ličnih razloga nakon 1 dana primene leka koji se ispituje.

[0386] Klinička aktivnost:

[0388] Sve 4 kohorte su pokazale smanjenje prosečnog broja početnih AK lezija tokom vremena, a neki pacijenti su pokazali potpunu eliminaciju 45. dana (Tabela 3).

[0389] Tabela 3. Potpuna/delimična eliminacija po kohorti i kratki prikaz srednje vrednosti (raspona) broja lezija AK po poseti i kohorti, u KX01-AK-01-US

[0391]

[0394] Ovo ispitivanje je pružilo preliminarne dokaze o kliničkoj aktivnosti lokalno primenjenog KX-01 za lečenje AK. Podaci su takođe ukazivali na to da petodnevni režim može pružiti bolju aktivnost od trodnevnog režima, što je pokazano višim stopama potpune i delimične eliminacije AK kod subjekata lečenih 5 dana. Lokalne kožne reakcije su izgleda bile prvenstveno blage prirode. Rezultati bezbednosti i aktivnosti iz ovog ispitivanja dali su podsticaj za sprovođenje većeg multicentričnog ispitivanja.

[0396] Primer 2a – Ispitivanje Faze 2a KX-01 primenom lokalno na lice ili teme

[0398] [0176] Ovde je opisano tekuće, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 2a o aktivnosti i bezbednosti KX-01 primenjenog lokalno na subjekte sa AK na licu ili temenu. Primarni cilj je procena aktivnosti KX-01 primenjenog lokalno na lice ili teme kod subjekte sa AK određivanjem stope potpunog odgovora, definisane kao 100% eliminacije 57. dana. Sekundarni ciljevi su procena aktivnosti KX-01 primenjenog lokalno tokom 1-57 dana na osnovu smanjenja broja lezija AK u odnosu na početni nivo, procena bezbednosti i podnošljivosti i farmakokinetike, i upoređivanje režima doziranja (5-dnevni tretman sa 3-dnevnim tretmanom) u smislu aktivnosti i bezbednosti kod lica sa AK na licu ili temenu. Ovo nekontrolisano, nerandomizovano ispitivanje se sprovodi na 16 istraživačkih mesta u Sjedinjenim Državama. Upis je sekvencijalni za 2 kohorte od približno 80 subjekata. Upis je zatvoren za Kohortu 1 i u toku je za Kohortu 2. Dve kohorte lečenja su ukratko date u nastavku: Kohorta 1: 0,5 mg KX-01 primenjeno lokalno na susednu tretiranu površinu od 25 cm<2>sa 4-8 klinički tipičnih lezija AK tokom 5 uzastopnih dana

[0400] Kohorta 2: 0,5 mg KX-01 primenjeno lokalno na susednu tretiranu površinu od 25 cm<2>sa 4-8 klinički tipičnih lezija AK tokom 3 uzastopna dana.

[0402] 0,5 mg KX-01 se primenjuje lokalno na površinu od 25 cm<2>na licu ili temenu od strane osoblja lokacije tokom dana lečenja. Svi subjekti se prate radi bezbednosti i podnošljivosti, što uključuje LKR, hiperpigmentaciju, hipopigmentaciju, ožiljke, neželjene događaje, vitalne znake, kliničke laboratorijske testove, EKG i fizičke preglede na početku u unapred definisanim vremenskim tačkama tokom lečenja i praćenja 1., 2., 3., 4., 5., 8., 15., 29. i 57. dana. Broj lezija AK se beleži na početku, 8., 15., 29. i 57. dana. Oni koji postignu potpuno uklanjanje AK 57. dana biće praćeni zbog broja lezija AK, LKR i neželjenih događaja nakon 3, 6, 9 i 12 meseci nakon 57. dana tokom perioda praćenja recidiva. Standardizovano fotografisanje područja tretmana se vrši na početku, 8. i 57. dana. Uzorci plazme se prikupljaju u unapred planiranim vremenskim tačkama 1. i 5. dana za Kohortu 1, i 1. i 3. dana za Kohortu 2.

[0404] LKR (eritem, perutanje/ljuštenje, stvaranje kraste, otok, vezikulacija/pustulacija, erozija/ulceracija) procenjuje istraživač ili obučeno imenovano lice koristeći skalu ocenjivanja od 0 (nije prisutno) do 4 (najgore) na osnovu protokolom definisanih kriterijuma za ocenjivanje LKR. Odsustvo ili prisustvo hiperpigmentacije, hipopigmentacije i ožiljaka se takođe procenjuju. Reakcije na mestu primene koje nisu klasifikovane kao LKR prijavljuju se kao neželjeni događaji. Subjekti se ispituju o spontano prijavljenim neželjenim događajima pri svakoj poseti u toku ispitivanja pre procene LKR. LKR i neželjeni događaji prijavljuju se odvojeno. Sve LKR, pigmentacija i ožiljci u području lečenja pratiće se do rešavanja ili stabilizacije.

[0406] U Kohorti 1 je upisano 82 subjekta koji ispunjavaju uslove. Demografski podaci i početne karakteristike subjekata prikazane su u Tabeli 4. Nije bilo prekida pre 57. dana. Pošto je ovo ispitivanje u toku, predstavljeni podaci se smatraju preliminarnim. Podaci iz Kohorte 2 (doziranje tokom 3 dana) još uvek nisu dostupni.

[0408] Tabela 4. Demografija i počene karakteristike subjekata u kohorti 1

[0411]

[0412] Od 67 subjekata koji su imali posete 57. dana, 7 nije imalo lokalne otoke u tretiranom području tokom celog ispitivanja. Većina subjekata je imala eritem (60/67, 90%) i perutanje/ljuštenje (47/67, 70%). Većina ovih lokalnih otoka je ocenjena sa 1 i 2. Stvaranje kraste je primećeno kod 26/67 (39%) subjekata i uglavnom je ocenjeno sa 1. Otok je prijavljen kod 14/67 (21%) subjekata. Svi otoci su ocenjeni sa 1 osim dva subjekta, jedan je ocenjen sa 2, a drugi sa 3. Tri subjekta su imala vezikulaciju/pustulaciju, a 9 subjekata je imalo eroziju/ulceraciju. LKR su generalno bile uočljive od 3. dana i dostigle su maksimalni rezultat do 5. i 8. dana pre nego što su se smanjili na ili blizu početne vrednosti do 29. i 57. dana. Od 60 subjekata koji su imali LKR, svi osim 8 subjekata imali su LKR koji su se vratili na početnu vrednost 57. dana. Ovih 8 subjekata imalo je eritem ocenjen 1 ili 2, perutanje/ljuštenje i/ili stvaranje krasta ocenjeno 1 i praćeni su do rešavanja ili stabilizacije od strane istraživača.

[0414] Detaljni kratki prikaz lokalnih kožnih reakcija (LKR) i ovog ispitivanja KX01-AK-002 je dole obezbeđen u Tabeli 5.

[0415] Tabela 5. Kratki prikaz lokalnih kožnih reakcija prema procenjenom skupu po poseti u kohorti 1

[0416]

[0417]

[0419] (nastavak)

[0421]

[0424] Tabela 6 prikazuje maksimalni rezultat LKR nakon primene doze i maksimalne rezultate LKR zabeležene u kombinovanim ispitivanjima faze 3 za registraciju Picato (Ingenol mebutat)® za lečenje AK lica i temena. Podaci ukazuju na to da petodnevni tretman sa KX-01 primenjen lokalno može imati benigniji lokalni bezbednosni profil u poređenju sa onim prijavljenim za Picato (ingenol mebutat).

[0425] Tabela 6. Uporedni pregled maksimalnih lokalnih kožnih reakcija nakon početka lečenja za Picato (Ingenol mebutat)®

[0426]

[0428] (nastavak)

[0429]

[0430] Kao post-hoc analiza LKR, kompozitni rezultat je izračunat sabiranjem rezultata 6 LKR kategorija za svakog subjekta pri svakoj poseti za procenu. Raspon mogućih kompozitnih rezultata je 0-24. Slika 2 prikazuje prosečne kompozitne rezultate tokom vremena u Kohorti 1.

[0432] Svih 82 subjekata uključenih u Kohortu 1 bili su uključeni u analizu neželjenih događaja. Dvadeset šest od 82 subjekata u Kohorti 1 prijavilo je ukupno 54 TEAE. Svi TEAE bili su blagi do umereni, osim jednog teškog slučaja opstrukcije tankog creva koji je prijavljen kao OND (o čemu će biti reči u nastavku). Sedam subjekata prijavilo je 12 TEAE koji su smatrani povezanim sa KX-01. Bilo je 6 slučajeva reakcije na mestu primene, što je uključivalo 1 blagu osetljivost, 2 blaga peckanja i 3 blaga svraba. Ostali neželjeni događaji povezani sa lečenjem bili su 2 slučaja blage vrtoglavice, 1 blago potamnjenje boje kose u blizini područja lečenja i 1 blaga glavobolja. Bio je slučaj „pogoršanja povišene alanin transaminaze“ sa početne vrednosti od 58 IU/ml na 61 IU/ml 22. dana. Slučaj blagog konjunktivitisa u blizini područja lečenja prijavljen je 4. dana i trajao je do 5. dana. Subjekt je pojasnio da je postojao samo sekret sluzi! iz oka zbog upotrebe kontaktnih sočiva. Nije bilo pratećeg crvenila, svraba, bola ili otoka, a KX-01 nije dospeo u oko.

[0434] Kod 2 subjekta su se javila 3 OND, od kojih nijedan nije smatran povezanim sa lekom koji se ispituje. Svi SEA su zahtevali hospitalizaciju. Jedan subjekat je bio 84-godišnji muškarac koji je imao opstrukciju tankog creva 56. dana, transuretralnu resekciju prostate (TURP) zbog benigne hipertrofije prostate (BPH) 67. dana i postoperativnu srčanu ishemiju 72. dana. Nakon toga se oporavio. Drugi subjekat je bio 67-godišnji belac koji je hospitalizovan zbog TURP-a zbog BPH 17. dana. Oporavio se bez ikakvih problema.

[0436] Bio je jedan slučaj raka koji nije bio povezan sa lekom koji se ispituje - 61-godišnji muškarac kome je dijagnostikovan skvamozno-ćelijski karcinom koji nije bio u području lečenja 3. dana, a koji je potom uklonjen. Ovaj neželjeni događaj nije smatran ozbiljnim.

[0438] Među uključenim subjektima, 67 je stiglo do posete 57. dana. Dvadeset četiri od 67 subjekata (36%, 95% CI (interval poverenja): 24%-47%) postiglo je primarni krajnji cilj definisan kao 100% uklanjanje AK lezija u području tretmana 57. dana. Od 35 subjekata koji su primili tretman na licu, 15 (43%, 95% CI: 26%-59%) postiglo je 100% uklanjanje, dok je 9 od 32 subjekata (28%, 95% CI: 13%-44%) koji su primili tretman na temenu postiglo 100% uklanjanje.

[0440] Trideset četiri od 67 subjekata (51%, 95% CI: 39%-63%) imalo je najmanje 75% smanjenje AK lezija 57. dana u poređenju sa početnim nivoom; 21/35 (60%, 95% CI: 44%-76%) koji su primali tretman na licu i 13/32 (41%, 95% CI: 24%-58%) koji su primali tretman na temenu. Ovi podaci su ukratko prikazani u Tabeli 7.

[0441] Tabela 7. Analiza stope eliminacije na 57. dan - evaluativni skup u kohorti 1

[0443]

[0446] Aktivnost KX-01 u smislu smanjenja broja lezija je sumirana u Tabeli 8. Tokom perioda posmatranja od 57 dana, došlo je do progresivnog pada srednjeg broja lezija, sa 6,0 na 2,0.

[0448] Tabela 8. Kratak prikaz broja lezija AK po poseti u Kohorti 1, KX01-AK-002

[0451]

[0454] KX-01 primenjen lokalno jednom dnevno tokom 5 dana izgleda da je bezbedan i dobro podnošljiv. Bilo je malo neželjenih događaja povezanih sa lečenjem i nije bilo teških ili ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa lečenjem.

[0456] Petodnevni režim doziranja KX-01 bio je povezan sa blagim i reverzibilnim LKR-ovima, koji su se prvenstveno sastojali od eritema i perutanja/ljuštenja. U ovom ispitivanju nisu primećeni LKR-ovi 4. stepena nakon 5 dana lečenja sa KX-01.

[0458] Preliminarni rezultati (Primer 1, Primer 2a i Primer 2b) ukazuju da KX-01 primenjen lokalno jednom dnevno tokom do 5 dana pokazuje klinički relevantnu aktivnost u lečenju AK dorzalne strane podlaktice, kao i lica i temena. Podaci ukazuju na to da petodnevni režim KX-01 ima veću aktivnost od trodnevnog režima.

[0459] Unakrsna tabelarna analiza rezultata sa onima objavljenim za Picato (Ingenol Mebutat)® sugeriše da aktivnost 5-dnevnog režima lečenja lokalno primenjenog KX-01 može biti uporediva sa onom primećenom u ispitivanja faze 3 Picato (Ingenol Mebutat)® (Tabela 9).

[0461] Tabela 9. Tabelarni prikaz stopa potpune eliminacije unakrsnih ispitivanja - KX-01 i Picato (Ingenol mebutat)®

[0463]

[0466] Farmakokinetički rezultati nakon do 5 uzastopnih dana lečenja sa KX-01 pokazali su nisku sistemsku izloženost (<1 ng/ml) i ograničenu akumulaciju leka kod većine subjekata. Podaci ukazuju na to da 5 dana lokalnog lečenja sa KX-01 ima optimalnu aktivnost i bezbednost.

[0468] Primer 2b – Ispitivanje faze 2a primenjenog KX-01 lokalno na lice ili teme

[0470] Ispitivanja faze 2a opisano u Primeru 2a završena je sa 84 subjekata koji ispunjavaju uslove, a upisana su u svaku od dve kohorte: jedna kohorta je podvrgnuta tretmanu 5 uzastopnih dana, a druga kohorta je podvrgnuta tretmanu 3 uzastopna dana. Rezultati su opisani u nastavku i na slici 5.

[0472] Tabela 10. Eliminacija AK u dve kohorte 57.dana posle lečenja

[0475]

[0476] Tabela 11. Uporedni pregled maksimalnih lokalnih kožnih reakcija nakon početka lečenja za Picato (Ingenol mebutat)®

[0477]

[0479] (nastavak)

[0480]

[0481]

[0484] Primer 3 – Kratak prikaz FK rezultata iz ispitivanja u Primerima 1 i 2

[0486] KX-01 je testiran kod odraslih subjekata sa aktiničnom keratozom dorzalne podlaktice (Primer 1) i aktiničnom keratozom na licu ili temenu (Primeri 2a i 2b). U Primeru 1, farmakokinetika (PK) KX-01 u plazmi nakon lokalne primene je procenjena prikupljanjem plazme 1. i 3. dana trodnevnih režima i 1. i 5. dana petodnevnih režima (Tabela 12). U Primerima 2a i 2b, uzorci plazme su prikupljeni 1. i 5. dana Kohorte 1 (Tabela 13). Uzorci plazme u sličnim vremenskim tačkama su prikupljeni 1. i 3. dana Kohorte 2. KX-01 je meren u ljudskoj plazmi korišćenjem potvrđenog LC-MS/MS testa sa donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 0,1 ng/ml.

[0488] Tabela 12. Primer 1 – Režim lečenja i vremena sakupljanja FK

[0490]

[0492] (nastavak)

[0494]

[0495] Tabela 13. Primeri 2a i 2b – Režimi lečenja i Vremena sakupljanja FK

[0498]

[0501] Ispitivanje farmakokinetičkih podataka (FK) u ovim ispitivanjima sugeriše da neki od podataka o koncentraciji u plazmi mogu biti lažni.75% koncentracija u oba ispitivanja je ispod nivoa kvantifikacije (BLQ).

[0503] U ispitivanju KX01-AK-002, farmakokinetični podaci su dostupni za 84 subjekta u Kohorti 1 lečenih jednom dnevno tokom 5 dana, i 84 subjekata u Kohorti 2 lečenih jednom dnevno tokom 3 dana, sa 0,5 mg KX-01 na površini doziranja od 25 cm<2>na licu ili temenu. Od ukupno 336 uzoraka plazme analiziranih od ovih 84 subjekta nakon 1 dana lečenja, 15 uzoraka (~4%) je bilo iznad granice kvantifikacije. Pre doze primenjene 5. dana, 8 od 84 (~9%) subjekata, je imalo merljive koncentracije KX-01. 5. dana doziranja, merljive koncentracije u plazmi su otkrivene kod 42 od 84 subjekata 4 sata nakon doze. Sve merljive koncentracije u plazmi su bile ispod 0,7 ng/ml, osim tri abnormalna uzorka.

[0505] Dva od tri abnormalna farmakokinetička uzorka pokazala su koncentracije u plazmi od 44 i 23 ng/ml, koje su se javljale 1 i 0,5 sati nakon doze kod dva različita subjekta, 5. dana. Ovi primarni farmakokinetički uzorci su ponovo analizirani sa uporedivim rezultatima. Analiza rezervnih farmakokinetičkih uzoraka dovela je do koncentracija od 0,351 ng/ml i ispod granice kvantifikacije, tim redom. Ovi rezultati su konzistentniji sa koncentracijom KX-01 u plazmi od ostala 82 subjekta i ostalim uzorcima dobijenim od ovih subjekata. Jedan farmakokinetički uzorak od subjekata imao je prividnu koncentraciju u plazmi iznad 12,500 ng/ml, ali je rezervni uzorak imao koncentraciju u plazmi od 30 ng/ml. Najverovatniji uzrok ovih abnormalnih rezultata je unakrsna kontaminacija i rezultati ne predstavljaju stvarne koncentracije KX-01 u plazmi. Sva mesta u ispitivanju KX01-AK-002 su ponovo obučena za pravilno prikupljanje, rukovanje i skladištenje farmakokinetičkih uzoraka.

[0507] Ukratko, farmakokinetični rezultati ovih ispitivanja pokazala su da je nakon 5 uzastopnih dana lokalnog lečenja sa KX-01 primećena niska sistemska izloženost (manje od 1 ng/ml) i ograničena akumulacija leka.

[0509] Primer 4 – Ispitivanje KX-01 faze 3

[0511] Ispitivanje efikasnosti i bezbednosti KX2-391 Faze 3, dvostruko slepe, kontrolisane, randomizovane, sa paralelnim grupama, multicentrične kod odraslih subjekata sa AK na licu ili temenu biće sprovedena na približno 25 lokacija u Sjedinjenim Državama, kako bi se proučilo sledeće:

[0513] <•>efikasnost lokalne primene KX-01 dnevno tokom 5 uzastopnih dana u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala placebo u smislu 100% eliminacije 57. dana u lečenju odraslih sa aktiničnom keratozom (AK), kada se primenjuje na susednu površinu od 25 cm<2>na licu ili koži temena

[0515] <•>bezbednost lokalne primene KX-01 svakodnevno tokom 5 uzastopnih dana u smislu lokalnih kožnih reakcija (LKR) i drugih bezbednosnih procena kao što su neželjeni događaji (ND) i laboratorijske procene

[0517] <•>stope delimičnog odgovora definisane kao najmanje 75% uklanjanja AK lezija u lečenom području na licu ili temenu na 57. dan između grupe lečene KX-01 i grupe lečene nosačem

[0519] Lokalno lečenje sa KX- dnevno tokom 5 uzastopnih dana pokazaće veće potpuno eliminisanje (definisano kao 100% eliminacija klinički tipičnih i vidljivih AK lezija na 57. dan) nego placebo dnevno tokom 5 uzastopnih dana kod odraslih sa aktiničnom keratozom na licu ili temenu.

[0521] Upis će biti kontrolisan tako da će približno dve trećine uključenih subjekata biti lečena na licu, a približno jedna trećina uključenih subjekata biće lečena na skalpu. Podobni subjekti biće centralno nasumično raspodeljeni za lečenje u odnosu 1:1 (KX-01 ili nosač) u svakoj podgrupi subjekata lečenog područja. To jest, u podgrupi subjekata lečenoj bilo na licu ili temenu, polovina subjekata će nasumično primiti aktivno lečenje u ispitivanju, a druga polovina će nasumično primiti kontrolni nosač.

[0523] Lečeno područje biće obeleženo neizbrisivim markerom 1. dana na mestima istraživanja. Subjektima će biti obezbeđene dnevne jedinice pojedinačnih doza koje će se primenjivati kod kuće tokom 5 uzastopnih dana. Subjektima u obe grupe biće naloženo da operu ruke i područje lečenja, a zatim osuše područje lečenja pre primene KX-01. Malu količinu KX-01 treba naneti na vrh prsta i nežno utrljati po celoj površini koja se leči od 25 cm<2>. Subjektima će biti naloženo da operu ruke nakon primene KX-01 i da izbegavaju pranje područja koje se leči najmanje 8 sati, kao i da izbegavaju kontakt KX-01 sa očima. Subjekti će se vraćati na praćenje bezbednosti, LKR i aktivnosti (broj AK lezija) u unapred određenim vremenskim tačkama do 57. dana. Svi subjekti koji imaju nerešene LKR-ove, hipo- ili hiperpigmentaciju, ožiljke ili neželjena dejstva povezana sa lečenjem na 57. dan vraćaće se na praćenje nakon isptivanja svakih 7-28 dana dok se ne reše ili istraživači ne proglase stabilnim. Subjekti koji postignu 100% uklanjanje AK lezija u području lečenja na 57. dan biće pozvani da se upišu u produženi protokol kako bi se utvrdila stopa recidiva i bezbednost do 12 meseci.

[0525] Biće proveravan dovoljan broj subjekata da bi se nasumično odabralo približno 300 subjekata. Na svakoj lokaciji, nasumično će biti odabrano najmanje 10, a najviše 20 subjekata.

[0527] Svaki subjekat će biti u ispitivanju do 85 dana: proveravani do 28. dana pre 1. dana, lečeni 5 uzastopnih dana i praćeni do 57. dana. Upotreba bilo kog leka koji nije deo ispitivanja za AK lezije na lečenom području je zabranjena do 57. dana.

[0529] Kriterijumi za uključivanje

[0531]

[0533] 1. Muškarci i žene starosti >18

[0534] 2. Lečeno područje na licu ili temenu koje:

[0535] ● je susedno područje koje meri 25 cm<2>

[0536] ● sadrži.4 do 8 klinički tipičnih, vidljivih i diskretnih lezija

[0537] 3. Subjekti koji su, po proceni istraživača, u dobrom opštem zdravstvenom stanju na osnovu:

[0538] ● medicinske istorije

[0539] ● nalaza fizičkog pregleda (PE)

[0540] ● elektrokardiograma (ECG), kliničke hemije, hematologije, i rezultata analize urina 4. Žene moraju biti u postmenopauzi (>45 godina sa najmanje 12 meseci amenoreje), hirurški sterilne (histerektomijom, bilateralnom ooforektomijom, podvezivanjem jajovoda); ili, ako su u reproduktivnom periodu, moraju koristiti visoko efikasnu kontracepciju najmanje 30 dana ili 1 menstrualni ciklus, šta god je duže, pre lečenja sa KX-01 i moraju se složiti da nastave da koriste visoko efikasnu kontracepciju najmanje 30 dana nakon poslednje doze KX-01. Visoko efikasna kontracepcija uključuje oralne hormonske kontraceptive, implantat hormonskog kontraceptiva, injekciju ili flaster, intrauterini uložak ili potpuno uzdržavanje od seksualnog odnosa 2 nedelje pre doziranja i tokom celog ispitivanja.

[0541] 5. Muškarci koji nisu imali vazektomiju moraju pristati da koriste barijernu kontracepciju od provere tokom 90 dana nakon poslednje doze KX-01.

[0542] 6. Svi subjekti moraju da se slože da neće donirati spermu ili jajne ćelije niti pokušavati začeće od provere tokom 90 dana nakon poslednje doze KX-01.

[0543] 7. Žene u reproduktivnom periodu moraju imati negativan test na trudnoću u serumu prilikom provera i negativan test na trudnoću u urinu 1. dana pre primene terapije koja se ispituje.

[0544] 8. Spremnost da se izbegne direktno izlaganje suncu ili ultraljubičastom (UV) zračenju lica ili temena

[0545] 9. Sposoban/sposobna da razume i spreman/spremna je da potpiše obrazac informisanog pristanka (ICF)

[0547] Kriterijumi za isključivanje

[0549]

[0551] 1. Klinički atipične i/ili brzo promenljive AK lezije na području lečenja, npr. hipertrofične, hiperkeratotične, rekalcitrantne bolesti (imao kriohirurgiju u dva prethodna slučaja) i/ili kožni rog

[0552] 2. Mesto područja lečenja

[0553] ● Na bilo kom mestu koje osim lica ili temena

[0554] ● u krugu od 5 cm od nepotpuno zaceljene rane

[0555] ● u krugu od 5 cm od sumnje na bazalnoćelijski karcinom (BCC) ili skvamoznoćelijski karcinom (SCC)

[0556] 3. Ranije lečeni pomoću KX-01

[0557] 4. Očekivana potreba za hospitalizacijom ili hirurškim zahvatom u bolnici 5. Lečenje 5-fluorouracilom (5-FU), imikvimodom, ingenol mebutatom, diklofenakom, fotodinamičkom terapijom ili drugim tretmanima za AK unutar 2 cm od područja lečenja, u toku od 8 nedelja pre posete provere.

[0558] 6. Upotreba sledećih terapija i/ili lekova u roku od 2 nedelje pre posete za proveru: ● Kozmetičke ili terapeutske procedure (npr. upotreba tečnog azota, hirurška ekscizija, kiretaža, dermabrazija, hemijski piling srednje ili veće dubine, lasersko obnovljivanje kože) unutar 2 cm od izabranog područja lečenja

[0559] ● Terapeutski proizvodi koji sadrže kiseline (npr. salicilna kiselina ili voćne kiseline, kao što su alfa- i beta-hidroksilne kiseline i glikolne kiseline), lokalni retinoidi ili lagani hemijski pilinzi unutar 2 cm od izabranog područja lečenja

[0560] ● Lokalni melemi (nemedicinski/neiritantni losion i krema su prihvatljivi) ili lokalni steroidi unutar 2 cm od izabranog područja lečenja; veštačka sredstva za potamnjivanje unutar 5 cm od izabranog područja lečenja

[0561] 7. Upotreba sledećih terapija i/ili lekova u roku od 4 nedelje pre posete za proveru: ● Lečenje imunomodulatorima (npr. azatioprin), citotoksičnim lekovima (npr.

[0562] ciklofosfamid, vinblastin, hlorambucil, metotreksat) ili interferonima/induktorima interferona

[0563] ● Lečenje sistemskim lekovima koji suzbijaju imuni sistem (npr. ciklosporin, prednizon, metotreksat, alefacept, infliksimab)

[0564] ● Lečenje/terapija sa UVA ili UVB zračenjem

[0565] 8. Upotreba sistemskih retinoida (npr. izotretinoin, acitretin, beksaroten) u roku od 6 meseci pre posete u toku ispitivanja

[0566] 9. Istorija osetljivosti i/ili alergije na bilo koji od sastojaka leka koji se ispituje 10. Kožna bolest (npr. atopijski dermatitis, psorijaza, ekcem) ili stanje (npr. ožiljci, otvorene rane) koje, po mišljenju istraživača, može ometati sprovođenje ili evaluaciju ispitivanja, ili koje izlaže subjekta neprihvatljivom riziku učešćem u ispitivanju.

[0567] 11. Druge značajne nekontrolisane ili nestabilne medicinske bolesti ili stanja koja bi, po mišljenju istraživača, izložila subjekta neprihvatljivom riziku učešćem u ispitivanju

[0568] 12. Žene koje su trudne ili doje

[0569] 13. Učestvovanje u ispitivanju leka tokom kojeg je lek iz ispitivanja primenjen u roku od 30 dana ili 5 poluživota ispitivanog proizvoda, šta god je duže, pre doziranja

[0570] Procene aktivnosti

[0572] Istraživač ili imenovano lice će izvršiti brojanje AK lezija u području lečenja za sve subjekte tokom skrininga i 1. (početnog), 8., 15., 29. i 57. dana.

[0574] Procene bezbednosti

[0576] Bezbednost će biti procenjena 1. (početnog), 6., 8., 15., 29. i 57. dana beleženjem LKR-ova, neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja (OND).

[0578] Laboratorijska evaluacija hematoloških, biohemijskih i analiza urina, merenje mase, visine i vitalnih znakova, evaluacija EKG-a i PE će se sprovoditi u unapred određenim vremenskim tačkama.

[0580] Subjekti će biti pitani o spontano prijavljenim neželjenim događajima pri svakoj poseti tokom ispitvanja, pre procene LKR. Neželjeni događaji će biti prijavljeni odvojeno od LKR.

[0581] Ostale procene

[0583] Procena LKR-a je procena istraživača (ili obučenog imenovanog lica) sledećih znakova na lečenom području: eritem, ljuštenje/ljuštenje, stvaranje kraste, otok, vezikulacija/pustulacija i erozija/ulceracija. Ovi znaci će biti procenjeni korišćenjem skale ocenjivanja u rasponu od 0 = odsutno, l = blago (blago, jedva primetno), 2 = umereno (izraženo prisustvo) i 3 = jako (izraženo, intenzivno).

[0584] Pored reakcija na LKR, biće procenjeno prisustvo ili odsustvo hipo- i hiperpigmentacije i ožiljaka na području lečenja. Reakcije na mestu primene koje nisu klasifikovane kao LKR (npr. svrab, bol, infekcija) biće prijavljene kao neželjeni događaji. Istraživači će biti obučeni za korišćenje ove LKR skale koristeći reprezentativne fotografije. Standardizovano fotografisanje će biti obavljeno 1. dana pre doziranja, kao i 6., 8., 15., 29. i 57. dana.

[0586] Primarna krajnja tačka efikasnosti je stopa potpunog uklanjanja AK lezija, definisana kao udeo subjekata na 57. dan bez klinički vidljivih AK lezija u području lečenja. Sekundarna krajnja tačka efikasnosti je delimična stopa uklanjanja AK lezija definisana kao udeo subjekta na 57. dan sa smanjenjem broja AK lezija identifikovanih 1. dana (početna vrednost) u području lečenja od 75% ili više. Takođe će se ispitati smanjenje broja AK lezija tokom 1-57 dana.

[0588] Bezbednosne krajnje tačke uključuju procenu LKR-ova, pigmentacije i ožiljaka, neželjenih događaja, SEA-ova, događaja od posebnog interesa i kliničkih laboratorijskih podataka; takođe će biti procenjeni rezultati drugih bezbednosnih procena (vitalnih znakova, plućne embolije, EKG-a).

[0590] Populacije pacijenata uključuju (1) populaciju sa namerom za lečenje (ITT)/bezbednosnu populaciju: sve randomizovane subjekte koji su primili najmanje jedan dan lečenja i vratili se na kontrolnu posetu i (2) populaciju po protokolu (PP)/evaluativnu populaciju: sve randomizovane subjekte koji su primili najmanje 4 od 5 doza, koji su se pridržavali protokola u pogledu kriterijuma za ulazak, nisu primali istovremene lekove koji mogu uticati na efikasnost i vratili su se na poslednju posetu 57. dana. Ovo je primarna populacija efikasnosti.

[0592] Primarni cilj efikasnosti, stopa potpunog eliminisanja, biće upoređen na osnovu Kohran-Mantel-Henzelove (CMH) metode, kontrolišući područja lečenja (lice ili teme) između grupa lečenja. Pored toga, poređenje stope potpunog eliminisanja između grupa lečenja biće izvršeno nezavisno u podgrupama lečenim na licu i temnu. Stopa delimičnog eliminisanja biće analizirana na isti način kao i primarni cilj efikasnosti (stopa potpunog eliminisanja).

[0594] Da bi se ukazala podudarnost sa ukupnim rezultatima, stopa potpunog eliminisanja će takođe biti tabelarno i grafički prikazana u podgrupama kao što su pol, starost (<65 ili >65 godina), mesto ispitivanja, broj lezija na početku (4, 5, 6 ili 7, 8), tip kože (Ficpatrik VII ili III/IV/V/VI).

[0596] Vrednosti koje odstupaju će biti klinički objašnjenei u izveštaju kliničkog ispitivanja

[0597] Broj AK lezija na početku, 57. dana i drugim posetama, kao i promene u odnosu na početak u broju AK lezija na svakoj poseti biće ukratko prikazani korišćenjem deskriptivne statistike (tj. srednja vrednost, standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum), a zatim upoređeni za svaku grupu lečenja.

[0599] Bezbednosne analize će biti sprovedene u bezbednosnoj populaciji.

[0601] [0222] Neželjeni događaji koji se javljaju tokom lečenja (TEAE) definišu se kao oni neželjeni događaji sa početkom nakon doziranja ili kao oni već postojeći neželjeni događaji koji se pogoršavaju nakon doziranja. Za neželjene događaje, doslovni termini na obrascu za izveštaj o slučaju/elektronskom obrascu za izveštaj o slučaju (CRF/eCRF) biće mapirani na preferirane termine (PT) i klase sistema organa (SOC) koristeći Medicinski rečnik za regulatorne aktivnosti (MedDRA; v 16.0 ili noviji). Učestalost neželjenih događaja kod subjekta biće prikazana po SOC. Učestalost TEAE biće ukratko prikazana po grupi za lečenje. TEAE će takođe biti sumirani po težini, odnosu prema lečenju u ispitivanju i grupi za lečenje. Učestalost SEAE kod subjekata će takođe biti prikazana po grupi za lečenje. Laboratorijski parametri će biti ukratko prikazani korišćenjem deskriptivne statistike na početku i u svakoj narednoj vremenskoj tački po grupi za lečenje. Promene u odnosu na početnu vrednost takođe će biti ukratko prikazane po grupi za lečenje. Pored toga, biće obezbeđene tabele promena (tj. nisko-normalno-visoko na početku u odnosu na nisko-normalno-visoko pri praćenju u tabeli kontingentnosti 3 puta 3) kako bi se procenile promene laboratorijskih vrednosti od početka do praćenja u svakoj grupi za lečenje. Lokalne kožne reakcije, pigmentacija i ožiljci, kako ih je prijavio istraživač, biće prikazani i ukratko prikazani po poseti i grupi za lečenje za sve subjekte. Događaji od posebnog interesa biće ukratko prikazani.

[0603] Primer 5 – Sinopsis protokola produženog ispitivanja KX-01 faze 3 (Protokol praćenja recidiva)

[0605] Dvanaestomesečno dalekosežno, longitudinalno ispitivanje praćenja pacijenata sa potpunim odgovorom iz dva ispitivanja faze 3 o KX-01 primenjenom lokalno kod odraslih osoba sa AK na licu ili temeno biće sprovedeno na približno 25 lokacija u Sjedinjenim Državama, kako bi se utvrdila ponovna pojava aktinične keratoze (AK) u području lečenja kod osoba koje su postigle potpuno izlečenje 57. dana u ispitivanju faze 3 KX-01 i kako bi se proučili neželjeni događaji (ND) u području lečenja.

[0607] Kriterijumi podobnosti

[0609]

[0611] 1. Kompletno eliminisanje definisano kao 100% čišćenje AK lezija u području lečenja 57. dana kod subjekata iz dva ispitivanja faze 3

[0612] 2. Spremnost da se izbegne direktno izlaganje suncu ili ultraljubičastom (UV) zračenju lica ili temena

[0613] 3. Sposoban da razume i spreman je da se pridržava procedura ispitivanja i da potpiše formular informisanog pristanka (ICF- informed consent form)

[0615] [0225] Nijedan subjekt neće biti ponovo lečen lekom koji se ispituje. Subjektima će biti zabranjeno primanje terenskog lečenja ili lečenja koji može prikriti učestalost recidiva AK lezija (npr. lokalni ingenol mebutat, 5-fluorouracil [5-FU], diklofenak, imikvimod) unutar ili u okviru 2 cm od područja lečenja u bilo kom trenutku tokom ispitivanja. Lečenje izolovanih lezija, kao što su krioterapija ili biopsija, biće dozvoljeno za lečenje AK lezija koje se pojavljuju u odabranom području lečenja. Posete klinici će se obaviti u 3., 6., 9. i 12. mesecu nakon posete 57. dana u ispitivanju faze 3. Broj AK lezija u području lečenja biće brojan pri svakoj poseti. Ako subjekat primi lečenje specifičano za leziju (tj. krioterapiju ili biopsiju) za leziju koja se pojavljuje u području lečenja, lečena lezija će se smatrati recidivom. Prikupiće se informacije o interkurentnim poremećajima, terapiji koja može dovesti do imunosupresije i lečenju sredstvima za koja se zna da menjaju AK. Neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (ONE), uključujući karcinome kože (bazalnoćelijski karcinom [BCC]/skvamozocelularni karcinom [SKC]/melanom) u području lečenja ili unutar 5 cm od granice područja lečenja, biće prijavljeni. Ostali neželjeni događaji i OND biće prijavljeni ako istraživač smatra da su povezani sa lečenjem u ispitivanju. Standardno fotografisanje će biti obavljeno pri svim posetama. Radi efikasnosti, biće procenjena recidiv AK lezije, koja je definisana kao svaka identifikovana AK lezija u odabranom području lečenja tokom 12-mesečnog perioda praćenja za subjekte koji su postigli potpuno čišćenje pri poseti 57. dana faze 3 ispitivanja, bez obzira na lečenja koja su prethodno primili. Ako subjekt primi lečenje specifičano za leziju (tj. krioterapiju ili biopsiju) za leziju koja se pojavljuje u području lečenja, lečena lezija se smatra recidivom.

[0617] Radi bezbednosti, neželjena dejstva u odabranom području lečenja biće procenjeni tokom 12-mesečnog perioda praćenja. Takođe će biti procenjeni i druga neželjena dejstva koja istraživači prijave kao povezana sa lečenjem.

[0619] Analizirana populacija obuhvata sve subjekte koji su postigli potpuno izlečenje na 57. danu posete u okviru faze 3, bez obzira na to koje su tretmane prethodno primali. Analize efikasnosti i bezbednosti biće sprovedene na osnovu ove populacije.

[0621] Rezultati analize po prethodnim grupama lečenja (aktivno lečenje u odnosu na kontrolu koja je primala nosač) biće uglavnom upoređeni tabelarnim prikazima i grafikonima. Stopa recidiva zasnovana na Kaplan-Majerovoj metodi sa intervalom poverenja (CI) od 95% biće procenjena na zakazanim posetama nakon početka (3, 6, 9 i 12 meseci) prema prethodnom lečenju. Vreme kada se lezije primećuju biće pripisano odgovarajućem ciljnom danu ispitivanja (npr., 91 dan za posetu nakon 3 meseca). Stopa recidiva zasnovana na Kaplan-Majerovoj metodi sa intervalom poverenja (CI) od 95% biće procenjena na zakazanim posetama nakon početka (3, 6, 9 i 12 meseci) prema prethodnom lečenju. Vreme kada se lezije primećuje(ju) biće pripisana odgovarajućem ciljnom danu ispitivanja (npr., 91 dan za posetu nakon 3 meseca).

[0623] Pored toga, srednje vreme do recidiva (tj. pojava nove ili rekurentne lezije u području lečenja) zasnovano na Kaplan-Majerovoj metodi biće grafički prikazano prema prethodnom lečenju. Broj lezija AK u području lečenja biće ukratko prikazan pri svakoj zakazanoj poseti nakon početka prema prethodnom lečenju. Pored toga, broj lezija u području lečenja normalizovan odgovarajućim brojem lezija na početku iz ispitivanja faze 3 (izražen u procentima) biće ukratko prikazan pri svakoj zakazanoj poseti nakon početka prema prethodnom lečenju.

[0625] Za neželjene događaje koji su prikupljeni u području lečenja, doslovni termini na obrascu za izveštaj o slučaju/elektronskom obrascu za izveštaj o slučaju (CRF/eCRF) biće mapirani na preferirane termine (PT) i klase sistema organa (SOC) koristeći Medicinski rečnik za regulatorne aktivnosti (MedDRA; v 16.0 ili noviji). Učestalost neželjenih događaja kod subjekata biće prikazana po SOC i PT. Učestalost neželjenih događaja biće sumirana prema prethodnom lečenju. Učestalost OND kod subjekata biće prikazana prema prethodnom lečenju. Neželjeni događaji koje istraživači prijave kao povezane sa lečenjem biće procenjeni na isti način, ali odvojeno.

[0627] Primer 6 - Poređenje reakcije kože sa KX-01 u poređenju sa Picato (Ingenol Mebutate)®, standardnim lečenjem AK

[0629] Početni podaci pacijenata u ovde opisanim ispitivanjima (npr., Primer 1 i Primeri 2a i 2b) pokazuju da efikasnost KX-01 za eliminisanje lezija AK može biti slična Picato (Ingenol Mebutate)®, odobrenoj terapiji za AK. Pored toga, lečenje sa KX-01 dovodi do manjeg broja i manje teških kožnih reakcija kod subjekta, tj. manje toksičnosti na koži, u poređenju sa Picato (Ingenol Mebutate)®.

[0630] Ovo je ilustrovano na slikama 3A i 3B, koje prikazuju kožnu reakciju na podlaktici subjekta 3. i 5. dana lečenja sa Picato (Ingenol Mebutate)®, koja pokazuje teške kožne reakcije (Slika 3A). U poređenju sa tim, podlaktica subjekta 3. i 5. dana lečenja sa KX-01, kod subjekta koji je imao 100% odgovor na lokalno lečenje KX-01, pokazuje minimalne ili nikakve neželjene kožne reakcije (Slika 3B).

[0632] Slično tome, slike 4A i 4B ilustruju neželjenu kožnu reakciju na čelu subjekta 4. i 15. dana lečenja sa Picato (Ingenol Mebutate)®, koja pokazuje teške kožne reakcije (Slika 4A). U poređenju sa tim, čelo subjekta 8. i 57. dana lečenja sa KX-01, kod subjekta koji je imao 100% odgovor na lokalno lečenje KX-01, takođe pokazuje minimalne ili nikakve neželjene kožne reakcije (Slika 4B).

[0634] Poređenje na slikama 3A, 3B, 4A i 4B ilustruje nedostatak toksičnosti za kožu primećene u lečenju AK lokalno primenjenim KX-01 u poređenju sa odobrenom terapijom za AK. Ovo je verovatno značajno razmatranje koje treba uzeti u obzir i kod kliničara i kod pacijenata, i, u meri u kojoj je toksičnost za kožu ograničavala tržište trenutnih opcija lečenja za osobe koje pate od AK, KX-01 može značajno proširiti tržište kao rezultat manje toksičnosti za kožu.

Claims

1. Patentni zahtevi

1. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja i/ili prevencije aktinične keratoze kod subjekta kome je to potrebno, postupak obuhvata primenu jedinjenja na pogođeno područje subjekta u dozi od oko 0,025 mg/cm<2>do oko 0,1 mg/cm<2>, gde je jedinjenje KX-01:

gde se izraz oko odnosi na navedenu vrednost ± 0.5%.

2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, gde se KX-01 primenjuje na pogođeno područje subjekta pri:

a) dozi od oko 0,1 mg do oko 10 mg;

b) dozi od oko 0,2 mg do oko 5 mg;

c) dozi od oko 0,5 mg do oko 2,5 mg;

d) dozi od oko 0,2 mg, oko 0,3 mg, oko 0,4 mg, oko 0,5 mg, oko 0,6 mg, oko 0,7 mg, oko 0,8 mg, oko 0,9 mg, oko 1 mg, oko 1,1 mg, oko 1,2 mg, oko 1,3 mg, oko 1,4 mg, oko 1,5 mg, oko 1,6 mg, oko 1,7 mg, oko 1,8 mg, oko 1,9 mg, oko 2,0 mg, oko2,1 mg, oko 2,2 mg, oko 2,3 mg, oko 2,4 mg, oko 2,5 mg, oko 2,6 mg, oko2,7 mg, oko 2,8 mg, oko 2,9 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg; ili

e) dozi od oko 0,5 mg, oko 0,6 mg, oko 0,7 mg, oko 0,8 mg, oko 0,9 mg, oko 1 mg, oko 1,1 mg, oko 1,2 mg, oko 1,3 mg, oko 1,4 mg, oko 1,5 mg, oko 1,6 mg, oko 1,7 mg, oko 1,8 mg, oko 1,9 mg, oko 2,0 mg, oko 2,1 mg, oko 2,2 mg, oko 2,3 mg, oko 2,4 mg, ili oko 2,5 mg.

3. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se KX-01 primenjuje na pogođeno područje subjekta pri:

a) dozi od oko 0,03 mg/cm<2>, oko 0,04 mg/cm<2>, oko 0,05mg/cm<2>, oko 0,06 mg/cm<2>, oko 0,07 mg/cm<2>, oko 0,08 mg/cm<2>, oko 0,09 mg/cm<2>, ili oko 0,1 mg/cm<2>; ili b) dozi od oko 0,025 mg/cm<2>, oko 0,03 mg/cm<2>, oko 0,035 mg/cm<2>, oko 0,04 mg/cm<2>, oko 0,045 mg/cm<2>, oko 0,05 mg/cm<2>, oko 0,055 mg/cm<2>, oko 0,06 mg/cm<2>, oko 0,065 mg/cm<2>, oko 0,07 mg/cm<2>, oko 0,075 mg/cm<2>, oko 0,08mg/cm<2>, oko 0,085 mg/cm<2>, oko 0,09 mg/cm<2>, oko 0,095mg/cm<2>, ili oko 0,1 mg/cm<2>.

4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-3, gde je pogođeno područje: a) oko 0,01 cm<2>do oko 300 cm<2>;

b) oko1 cm<2>do oko 200cm<2>, oko1 cm<2>do oko 100cm<2>, oko1 cm<2>do oko 75cm<2>, oko1 cm<2>do oko 50 cm<2>, ili oko 1 cm<2>do oko 25 cm<2>;

c) oko 10 cm<2>do oko 200 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 75 cm<2>, oko 10 cm<2>do oko 50 cm<2>, ili oko 10 cm<2>do oko 25 cm<2>;

d) oko 25 cm<2>do oko200 cm<2>, oko25 cm<2>do oko 100 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 75 cm<2>, ili oko25 cm<2>do oko 50 cm<2>;

e) oko 25cm<2>do oko 100cm<2>, oko 25cm<2>do oko 90 cm<2>, oko 25cm<2>do oko 80cm<2>, ili oko25cm<2>do oko70cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 60 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko 50 cm<2>, oko 25 cm<2>do oko40 cm<2>, ili oko 25 cm<2>do oko 30 cm<2>; ili

f) oko 25 cm<2>, oko 30 cm<2>, oko 35 cm<2>, oko 40cm<2>, oko 45 cm<2>, oko 50 cm<2>, oko 55 cm<2>, oko 60 cm<2>, oko 65 cm<2>, oko 70 cm<2>, oko 75 cm<2>, oko 80 cm<2>, oko 85 cm<2>, oko 90 cm<2>, oko 95 cm<2>, ili oko 100 cm<2>.

5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-4, gde je pogođeno područje koža.

6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, gde je pogođeno područje nalazi na jednom ili više mesta nezavisno izabranih između temena, čela, lica, nosa, ušiju, očnih kapaka, usni, vrata, ruku, šaka, nogu i stopala.

7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde subjekat ima više od jednog pogođenog područja.

8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, gde se KX-01 primenjuje:

a) jednom nedeljno, jednom svaka tri dana, jednom svaka dva dana, jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, ili četiri puta dnevno;

b) jednom dnevno ili dva puta dnevno; ili

c) jednom dnevno.

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-8, gde se KX-01 primenjuje u toku:

a) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili 21 dan; b) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 dana;

c) 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 dana;

d) 1, 2, 3, 4 ili 5 dana;

e) 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 dana nedeljno; ili

f) 2, 3, 4, 5, ili 6 dana nedeljno.

10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, gde se KX-01 primenjuje jednom ili dva puta dnevno kontinualno u toku više od jednog dana nedeljno, a zatim je primena prekinuta u toku ostatka nedelje.

11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde se KX-01 primenjuje jednom ili dva puta dnevno:

a) svakog drugog dana;

b) svaka tri dana, svaka četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana, ili svakih sedam dana;

c) za dva dana u nizu svaka tri dana, svaka četiru dana, svakih pet dana, svakih šest dana, ili svakih sedam dana;

d) za tri dana u nizu svakih četiri dana, svakih pet dana, svakih šest dana, ili svakih sedam dana; ili

e) u toku četri dana u nizu svakih pet dana, svakih šest dana ili svakih sedam dana.

12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se KX-01 primenjuje do potpunog izlečenja aktinične keratoze.

13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se KX-01 primenjuje lokalno.

14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde primena KX-01 smanjuje:

a) broj i/ili ozbiljnost lokalnih kožnih reakcija ili drugih neželjenih dejstava kod subjekta u poređenju sa drugim lečenjima aktinične keratoze; ili

b) broj subjekata koji imaju lokalne kožne reakcije ili druga neželjena dejstva u poređenju sa drugim lečenjima aktinične keratoze.

15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, gde je lokalna kožna reakcija izabrana iz grupe izabrane između vezikulacije, postulacije, erozije, ulceracije, crvenila, otoka, perutanja, ljuštenja, tvrdih kvržica, suvoće, gnoja i plikova;

opciono gde je drugi neželjeni efekat izabran iz grupe koja se sastoji od bola na mestu primene, svraba na mestu primene, iritacije na mestu primene, otoka na mestu primene, osećaja pečenja na mestu primene, infekcije na mestu primene, periorbitalnog edema, nazofaringitisa, groznice, bola u grlu, spuštenih očiju, otečenih očiju, hipopigmentacije, hiperpigmentacije i glavobolje.