BRPI0108024B1 - composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário - Google Patents

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Abstract

"composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, método para o tratamento e/ou a profilaxia da hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertensão, doença cardiovascular e determinadas desordens da alimentação, novo intermediário, processo para a preparação de um novo intermediário". a presente invenção se refere a novos compostos pirrola substituídos, seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e às composições farmaceuticamente aceitáveis que contêm os mesmos. a presente invenção se refere particularmente a novos compostos pirrola substitutos de fórmula geral (i), seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e às composições farmaceuticamente aceitáveis que contêm os mesmos. a presente invenção refere-se também ao processo para a preparação dos referidos compostos, a uma composição que contém o referido composto e ao uso do referido composto e composição na medicina.

Description

"COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO, NOVO INTERMEDIÁRIO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM NOVO INTERMEDIÁRIO" Campo da Invenção A presente invenção se refere a novos compostos hipolipidêmicos e hipocolesterêmicos, a derivados dos mesmos, aos análogos dos mesmos, às formas tautoméricas dos mesmos, aos polimorfos dos mesmos, aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, aos solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e a composições farmaceuticamente aceitáveis que contêm os mesmos.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos ácidos propanóicos β-aril-a-substituídos de fórmula geral (I), aos derivados dos mesmos, aos análogos dos mesmos, a formas tautoméricas dos mesmos, aos estereoisômeros dos mesmos, aos polimorfos dos mesmos, aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, aos solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a composições farmaceuticamente aceitáveis que os contêm, novos intermediários na preparação dos mesmos e ao uso dos referidos compostos na medicina. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos referidos novos compostos acima, de derivados dos mesmos, dos análogos dos mesmos, das formas tautoméricas dos mesmos, dos estereoisômeros dos mesmos, dos polimorfos dos mesmos, dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dos solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dos novos intermediários e das composições farmaceuticamente aceitáveis que os contêm.
Os compostos de fórmula geral (I), reduzem o colesterol total (TC), as lipoproteinas de baixa densidade (LDL), os triglicerídios e ácidos graxos livres e aumentam o nível de lipoproteinas alta densidade. Os compostos de fórmula geral (I) são úteis no tratamento das desordens metabólicas categorizadas, como Síndrome X. As características da Síndrome X incluem resistência inicial a insulina que conduz a hiperinsulinemia, dislipidemia e tolerância a glucose prejudicada, que pode adicionalmente progredir a diabetes melitus não dependente de insulina (diabetes do tipo 2), caracterizada por hiperglicemia que pode conduzir a complicações diabéticas.
Os compostos de fórmula geral (I) são úteis no tratamento e/ou profilaxia de doenças tais como obesidade, hiperlipidemia, hiperglicemia em especial de diabetes do tipo 2, hipertensão, doenças cardiovasculares em especial ateroesclerose.
Ainda, os compostos de fórmula geral (I) são úteis no tratamento de doenças renais que possam estar associadas a diabetes do tipo 2, por exemplo, nefropatia diabética, glomerulonefrite por esclerose glomerular, síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva e doenças renais de estágio final, para a prevenção ou o retardamento da progressão de microalbuminúria em albuminúria. Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento e/ou profilaxia da psoriase, síndrome de ovário policístico, osteoporose, doenças de bexiga inflamatória e inflamação da bexiga, arteriosclerose, xantoma, pancreatite, distrofia miotônica, desordens em função de ativação celular endotelial e hiperlipidemia. Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento das doenças acima mencionadas em combinação ou análogos a um ou mais agentes hipoglicêmicos, antihiperglicêmicos, hipolipidêmicos, hipoproteinêmicos tais como estatinas, glitazonas, uréia sulfonila, derivados de ácido fíbrico, inibidores de α-glicosidase ou antioxidantes e semelhante.
Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a compostos representados pela fórmula geral (I) dotado de utilidade como hipocolesterolêmico, hipolipidêmico, hipolipoproteinêmico, agentes anti-obesidade e antihiperglicêmico; métodos para a preparação dos mesmos e métodos para uso dos mesmos e composições farmacêuticas que contêm os mesmos. A hiperlipidemia foi reconhecida como um fator de grande risco por provocar doenças cardiovasculares em virtude da ateroesclerose. A ateroesclerose e outras das referidas doenças vasculares periféricas afetam a qualidade de vida de uma grande parte da população mundial. Durante o tratamento, é dado mais ênfase na redução do nível de colesterol plasmático, na redução das lipoproteínas de baixa densidade e dos triglicerídios plasmáticos, como uma etapa importante de evitar a ocorrência de doenças cardiovasculares. Os detalhes etiológicos da ateroesclerose e doenças das artérias coronárias são discutidos por Ross and Glomset [New Engl. J. Med. 295, 369 - 377 (1976)]. 0 colesterol plasmático é em geral esterificado com diversas lipoproteínas de soro e numerosos estudos sugerem uma relação inversa entre a concentração de colesterol HDL do soro e as doenças cardiovasculares. Numerosos estudos indicaram um maior potencial de risco para a ocorrência de doenças das artérias coronárias em virtude dos níveis elevados de colesterol LDL e VLDL [Stampfer et al. N. Engl. J. Med. 325, 373-381(1991)]. Em outros estudos, o efeito protetor de HDL contra a progressão da ateroesclerose são ilustrados. Assim, o HDL é um fator crucial no tratamento das doenças com níveis aumentados de colesterol [Miller et. al. Br. Med. J. 282, 1741-1744(1981); Picardo et al., Arteriosclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon et al., J. Biol.
Chem. 261, 2548-2552 (1986)]. A diabetes afeta uma grande parte da população e esta condição se encontra associada a uma série de outras complicações. Em geral, a doença está associada com outras condições mórbidas tais como obesidade, hiperlipidemia, hipertensão e angina. É um fato bem conhecido que o tratamento inadequado pode agravar a tolerância a glucose prejudicada e a resistência a insulina, o que conduz a franca diabetes.
Atualmente, as sulfonamidas e biguanidas associadas com insulina são os agentes de escolha no tratamento da diabetes. As limitações da presente terapia incluem hipoglicemia severa a grave o que pode conduzir a coma ou em alguns casos pode conduzir a morte, que são principalmente em virtude do controle glicêmico insatisfatório. Recentemente, a classe de drogas das tiazolidinedionas dotadas de ação de sensibilização de insulina está sendo usada em combinação com outros agentes anti- diabéticos, que incluem troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona. Os referidos são úteis no tratamento de diabetes, e afetam o metabolismo de lipídios. Os pacientes com resistência a insulina e com diabetes do tipo 2 com freqüência apresentam os níveis de triglicerídios elevados e baixas concentrações de colesterol HDL e portanto, apresentam alto risco de doenças cardiovasculares. As tiazolidinedionas são reportadas por ter um potencial a indução de tumor e provocam disfunção hepática, o que pode conduzir a insuficiência do fígado. Atualmente, há uma necessidade de uma droga segura e eficaz, para o tratamento de resistência a insulina, da diabetes e da hiperlipidemia. A obesidade é um outro grande problema de saúde que está associado ao aumento do índice de morbidade e de mortalidade. A mesma é uma desordem metabólica, na qual o excesso de gordura é acumulada no corpo. Embora a etiologia da obesidade não seja clara, a característica geral inclui o excesso de ingesta calórica superior à que é consumida. Diversas terapias tais como dietas, exercícios, supressores de apetite, inibidores de absorção de gordura, etc., foram usadas para combater a obesidade. Entretanto, a necessidade de terapias mais eficientes para tratar a presente anormalidade é essencial como na medida em que se encontra proximamente relacionada a doenças graves tais como doenças cardíacas coronárias, ataques, diabetes, gota, osteoartrite, hiperlipidemia e fertilidade reduzida. A mesma ainda conduz a problemas sociais e psicológicos. 0 Receptor Ativado a Peroxisoma Proliferador (PPAR) é um membro da família de hormônios receptores tiroídeos/esteróides/retinóides. PPARoc, PPARy e PPARô foram identificados como subtipos de PPARs. Observou-se que a ativação de PPARy desempenha um papel importante na iniciação e na regulação da diferenciação de adipócitos [Endocrinology 135, 798- 800, (1994)] e na homeostase de energia, [Cell, 83, 803-812, (1995)]. Durante a diferenciação de adipócitos, diversas proteínas altamente especializadas são induzidas, que se encontram envolvidas no metabolismo e armazenamento de lipídios.
Entretanto, a exata ligação da ativação de PPARy para as mudanças do metabolismo de glucose e a redução da resistência a insulina no músculo não estão claras. A PPARa está envolvida na estimulação na estimulação da β-oxidação de ácidos graxos [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291 - 296 (1993)] o que resulta em redução de ácido graxo livre circulante no plasma [Current. Biol. 5, 618 - 621, 1995)]. Recentemente, o papel da ativação de PPARy na diferenciação terminal dos precursores de adipócitos estava implicada no tratamento do câncer. [CelI, 79, 1147 - 1156 (1994);
Cell, 79, 377 - 389 (1996); Molecular Cell, 465 - 470, (1998);
Carcinogenesis, 1949 - 1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sei., 94, 237-241 (1997); Câncer Research, 58, 3344 - 3352, (1998)]. Uma vez que PPARy é expressa de forma consistente em determinadas células, os agonistas de PPARy conduzem a quimioterapia não tóxica. A leptina é uma proteína que quando ligada a receptores de leptina está envolvida no envio de sinais de saciedade ao hipotálamo. A resistência a leptina irá portanto conduzir a excesso de ingesta de alimentos, reduzido gasto de energia, obesidade, tolerância prejudicada a glucose e diabetes.
Foi reportado que os referidos sensibilizadores de insulina reduzem a concentração plasmática da leptina [Proc. Natl. Acad.
Sei. 93, 5793 - 5796, (1996): WO 98/02159)].
Observou-se que os agonistas PPAR α são úteis no tratamento da obesidade (WO 97/36579). Agonistas duplos PPAR α e y foram sugeridos como úteis para a Síndrome X (WO 97/25042).
Agonistas PPAR y e inibidores de redutase HMG-CoA exibiram sinergismo e indicaram a utilidade da combinação no tratamento da ateroesclerose e xantoma (EP 0753 298).
Uma série de compostos foram reportados como úteis no tratamento da hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hiperglicemia [patente norte-americana No. 5.306.726, patente norte-americana No. 5.985.884, patente norte-americana No.
6.054.453, EP 90 3343, publicações PCT de números WO 91/19702, WO
94/01420, WO 94/13650, WO 95/03038, WO 95/17394, WO 96/04260, WO
96/04261, WO 96/33998, WO 97/25042, WO 97/36579, WO 98/28534, WO
99/08501, WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 00/23417, WO 00/23445 e WO 00/23451] .
Poucos ácidos α-aril-a-hidroxipropanóicos, derivados dos mesmos, e análogos dos mesmos foram reportados como úteis no tratamento da hiperglicemia e hipercolesterolemia. Alguns dos referidos compostos descritos na técnica anterior são delineados abaixo: 1. A patente norte-americana No. 5.306.726 e WO 91/19702 descrevem diversos derivados de ácido 3-aril-2- hidroxipropanóicos de fórmula geral (II) e (III) como agentes hipolipidêmicos e hipoglicêmicos. Exemplos dos referidos compostos são mostrados nas fórmulas (IV) e (V) . 2. Os pedidos de patente internacional, WO 95/03038 e WO 96/04260 descrevem compostos de fórmula (VI) onde, Ra representa 2-benzoxazolila ou 2-piridila e Rb representa CF3, CH2OCH3 ou CH3. Um exemplo típico é ácido (Ξ)—3—[4—[2—[N—(2- benzoxazolil)N-metilaminoetóxi]fenil]—2—(2,2,2— trifluoroetóxi)propanóico(VII).
3. Os pedidos de patentes internacionais, WO 94/13650 e WO 94/01420 e WP 95/17394 descrevem os compostos de fórmula geral (VIII) onde, A1 representa uma parcela heterocíclica aromática, A2 representa um anel de benzeno substituído e A3 representa uma parcela de fórmula (CH2)m-CH- (OR1), onde R1 representa os grupos alquila, m é um número inteiro de 1 - 5; X representa N substituído ou não substituído; Y representa C=0 ou C=S, R2 representa OR3 onde R3 pode ser hidrogênio, grupo alquila, aralquila, ou arila e n é um número inteiro de 2 - 6. Um exemplo dos referidos compostos é mostrado na fórmula (IX). 4. Os pedidos de patente internacionais de números WO 00/23.445, WO 00/23.417 e WO 00/23.451, descrevem compostos aromáticos cíclicos de fórmula (X) úteis no tratamento de diabetes e de obesidade. Um exemplo típico dos referidos compostos é mostrado nas fórmulas (XI) e (XII). 5. WO 00/540.414, WO 99/16.758, WO 99/19.313 relatam compostos de fórmula geral (XIII), (XIV), (XV) e (XVI) que reduzem glucose, colesterol e triglicerídios.
Sumário da Invenção Os objetivos da presente invenção são desenvolver novos compostos representados pela fórmula geral (I) dotados de utilidade como hipocolesterêmico, hipolipidêmico, hipolipoproteinêmico, anti-obesidade e agentes anti- hiperglicêmicos que podem ser dotados de efeitos adicionais de redução de peso corporal e efeitos benéficos no tratamento e/ou profilaxia de doenças provocadas por hiperlipidemia, doenças das artérias coronárias, doenças classificadas sob a Síndrome X e ateroesclerose. 0 principal objetivo da presente invenção é proporcionar novos ácidos propanóicos a-aril-a-substituídos representados pela fórmula geral (I), os derivados dos mesmos, os análogos dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos, os estereoisômeros dos mesmos, os polimorfos dos mesmos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e as composições farmacêuticas que contém os mesmos e as misturas dos mesmos.
Outro objetivo da presente invenção é proporcionar novos ácidos propanóicos α-aril-a-substituídos representados pela fórmula geral (I), os derivados dos mesmos, os análogos dos mesmos, as formas tautoméricas dos mesmos, os estereoisômeros dos mesmos, os polimorfos dos mesmos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e as composições farmacêuticas que contém os mesmos e as misturas dos mesmos dotados de atividades ampliadas sem os efeitos tóxicos ou com efeitos tóxicos reduzidos.
Ainda, outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de novos ácidos propanóicos α-aril-a-substituídos representados pela fórmula geral (I), pelos derivados dos mesmos, pelos análogos dos mesmos, pelas formas tautoméricas dos mesmos, dos estereoisômeros dos mesmos, pelos polimorfos dos mesmos, pelos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, pelos solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é proporcionar composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula geral (I), pelos derivados dos mesmos, pelos análogos dos mesmos, pelas formas tautoméricas dos mesmos, dos estereoisõmeros dos mesmos, pelos polimorfos dos mesmos, pelos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, pelos solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou mistura dos mesmos em combinação com veículos, solventes diluentes adequados e outros meios normalmente empregados na preparação das referidas composições.
Um objetivo adicional da presente invenção é proporcionar novos intermediários e um processo para a preparação dos mesmos.
Descrição Detalhada da Invenção Assim, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I), onde um ou mais grupos R1, R2 R3, R4 podem ser os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, hidróxi, tio, amina, nitro, ciano, formila, amidina, guanidina, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de lineares ou ramificados (C1-C12) alquila, (C2-Ci2) alquenila, (C3- C7)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquenila, bicicloalquila, bicicloalquenila, (Ci~Ci2) alcóxi, ciclo (C3-C7) alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxi, acilamina, monoalquilamina, dialquilamina, arilamina, aralquilamina, alcóxicarbonila, arilóxicarbonila, aralcóxicarbonila, hetero- cicloalcóxicarbonila, heteroarilóxicarbonila, heteroaralcóxi- carbonila, hidróxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxialquila, arilóxialquila, aralcóxi- alquila, alquiltio, tioalquila, alcóxicarbonilamina, arilóxicarbonilamina, aralquílóxicarbonilamina, aminocarbonil- amina, alquilaminocarbonilamina, alquilamidina, alquilguanidina, dialquilguanidina, hidrazina, hidroxilamina, ácido carboxílico e derivados do mesmo, ácido sulfônico e derivados do mesmo, ácido fosfônico e derivados do mesmo; ou os grupos adjacentes R2 e R3 juntos podem formar um anel de cinco a seis membros, que opcionalmente contêm uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contêm um ou mais heteroátomos selecionados entre 0, N, ou S; n é um número inteiro que varia de 1 a 8; I representa 0, S ou NR9 onde R9 representa alquila ou arila; Ar representa um grupo heterociclico ou heteroaromático, aromático, simples ou fundido divalente substituído ou não substituído; R5 e R6 representam ambos hidrogênio ou juntos representam uma ligação; R5 e R5 podem também representar um hidróxi, alquila, alcóxi, halogênio, acila, grupo aralquila substituído ou não substituído; X representa 0 ou S; R7 representa hidrogênio, perfluoroalquila, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, alcóxialquila, arilóxialquila, alcóxicarbonila, arilóxicarbonila, cicloalquilóxicarbonila, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, grupos acila; Y representa 0 ou S; Z representa oxigênio ou NR10, onde R10 representa hidrogênio ou grupos substituídos ou não substituídos de grupos selecionados a partir de alquila, arila, aralquila, hidróxialquila, arainoalquila, heteroarila, heteroaralquila; R8 representa hidrogênio, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir dos grupos de alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidróxialquila, alcóxialquila, alquilaminoalquila; R10 e R8 juntos podem formar uma estrutura de anel cíclica substituída ou não substituída que contém 5 ou 6 membros que contém átomos de carbono ou que contém um ou mais heteroátomos selecionados entre 0, N e S.
Grupos adequados representados por R1, R2, R3 e R4 podem ser selecionados a partir do grupo de hidrogênio, átomos de halogênio tais como flúor, cloro, bromo ou iodo; em particular perhaloalquila, perhalo (Ci-C6)alquila tais como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e semelhante; hidróxi, tio, amina, nitro, ciano, formila, amidina, guanidino; grupo substituído ou não substituído (C1-C12) alquila, em especial, o grupo (Ci-C8) alquila linear ou ramificada, tais como metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, iso-pentila, hexila, íso-hexila, heptila, octila e semelhante; 0 grupo ciclo(C3- C-j) alquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, o grupo cicloalquila pode ser substituído; 0 grupo ciclo (C3-C7)alquenila tais como ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, cicloheptadienila, cicloheptatrienila e semelhante, 0 grupo cicloalquenila pode ser substituído; (Ci—C12)alcóxi, em especial, o grupo (Ci-C5) alcóxi tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, iso-propilóxi e semelhante, que podem ser substituídos; o grupo ciclo (C3- C7)alcóxi tais como ciclopropilóxi, ciclobutílóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxí e semelhante, o grupo cicloalcóxi pode ser substituído; o grupo arila tais como fenila ou naftila, o grupo arila pode ser substituído; o grupo arilóxi tais como fenóxi, naftilóxi, o grupo arilóxi pode ser substituído; o grupo aralquila tais como benzila, fenetila, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetila e semelhante, o grupo aralquila pode ser substituído e a aralquila substituída é um grupo tais como CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e semelhante; o grupo aralcóxi tais como benzilóxi, fenetilóxi, naftilmetilóxi, fenilpropilóxi e semelhante, o grupo aralcóxi pode ser substituído; os grupos heterociclila tais como aziridinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila e semelhante, o grupo heterociclila pode ser substituído; o grupo heteroarila tais como piridila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, benzopiranila, benzofuranila e semelhante, o grupo heteroarila pode ser substituído; heterociclo (Cq-Celalquila, tais como pirrolidinalquila, piperidinalquila, morfolinealquila, tiomorfolinealquila, oxazolinealquila e semelhante, o grupo heterociclo (Ch-C^alquila pode ser substituído; o grupo heteroaralquila tais como furanometila, piridinometila, oxazolametila, oxazoletila e semelhante, o grupo heteroaralquila pode ser substituído; heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterocicloalcóxi, heterociclilalcóxi onde as parcelas heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila são como definidas anteriormente e podem ser substituídas; o grupo acila tais como acetila, propionila ou benzoila, o grupo acila pode ser substituído; o grupo acilóxi tais como MeCOO, EtCOO, PhCOO e semelhante que pode ser opcionalmente substituído; os grupos acilamina tais como CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C6H5CONH que podem ser substituídos; o grupo (Ci-C6) monoalquilamina tais como CH3NH, C2H5Nfí, C3H7NH, C6Hi3NH e semelhante, que podem ser substituídos; o grupo (Ct-Ce) dialquilamina tais como N(CH3)2, CH3(C2H5)N e semelhante, que podem ser substituídos; 0 grupo arilamina tal como C6H5HN, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NHC6H4-Hal e semelhante, que podem ser substituídos; o grupo aralquilamina tais como C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 e semelhante, que podem ser substituídos; hidróxi (Ci~C6) alquila que pode ser substituído; amina (C].-C6) alquila que pode ser substituído; o grupo mono (Ci~C6) alquilamina (Ci~C6) alquila, di (Ci— C6) alquilamina (Ci-C5) alquila que pode ser substituído; o grupo alcóxialquila tais como metóximetila, etóximetila, metóxietila, etóxietila e semelhante, que podem ser substituídos; o grupo arilóxialquila tais como C6H5OCH2, C5H5OCH2CH2, naftilóximetila e semelhante, que podem ser substituídos; o grupo aralcóxialquila tais como C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 e semelhante, que podem ser substituídos; (Ci-C6) alquiltio, tio (Ci~C6) alquila que podem ser substituídos; 0 grupo alcóxicarbonilamina tais como C2H5OCONH, CH3OCONH e semelhante que podem ser substituídos; 0 grupo arilóxicarbonilamina tais como C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, C6H4 (OCH3)OCONH e semelhante que podem ser substituídos; o grupo aralcóxicarbonilamina tais como C6H5CH2OCONH, CsH5CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCON(CH3), CsHs^OCONfCjHs), C6H4CH3CH2OCONH, C6H4OCH3CH2OCONH e semelhante, que podem ser substituídos; o grupo aminocarbonilamina; 0 grupo (Ci— C6)alquilaminocarbonilamina, o grupo di(Ci- C6)alquilaminocarbonilamina, o grupo (Ci-C6)alquilamidina, os grupos (Ci~C6) alquilguanidina, di ((^-(¾) alquilguanidina, os grupos hidrazina e hidroxilamina; ácido carboxílico e derivados do mesmo tais como amidas, tais como CONH2, alquilaminocarbonila tais como MeNHCO, Me2NCO, EtNHCO, Et2NCO, arilaminocarbonila tais como PhNHCO, NapthNHCO e semelhante, aralquilaminocarbonila tais como PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO e semelhante, os grupos heteroarilaminocarbonila e heteroaralquilamina carbonila onde os grupos heteroarila são como definidos anteriormente, heterociclilaminocarbonila onde o grupo heterociclila é como definido anteriormente; derivados de ácido carboxílico tais como ésteres, onde as parcelas de éster são alcóxicarbonila tais como metóxicarbonila ou etóxicarbonila, que podem ser substituídas; o grupo arilóxicarbonila tais como fenóxicarbonila, naftilóxicarbonila e semelhante, substituídos ou não substituídos; o grupo aralcóxicarbonila tais como benzilóxicarbonila, fenetilóxicarbonila, naftilmetóxicarbonila e semelhante, heteroarilóxicarbonila, heteroaralcóxicarbonila, onde o grupo heteroarila é como definido anteriormente, heterociclóxicarbonila onde o heterociclo é como definido anteriormente e os derivados de ácido carboxílico podem ser substituídos; ácido sulfônico ou os derivados dos mesmos tais como S02NH2, S02NHMe, S02NMe2, S02NHCF3, S02NHC0 (Ci-C6) alquila, S02NHC0 arila onde o grupo arila é como definido anteriormente e os derivados de ácido sulfônico podem ser substituídos; ácido fosfônico e derivados dos mesmos tais como P(0) (0H)2, P(0) (0 Ci~C6 alquila)2, P(0)(0 arila)2 e semelhante.
Quando os grupos representados por R1, R2, R3 e R4 são substituídos, os substituintes são selecionados entre halogênio, hidróxi, nitro ou grupos substituídos e não substituídos selecionados a partir de alquila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, arila, aralquila, aralcóxialquila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, acila, acilóxi, hidróxíalquila, amino, acilamino, arilamino, aminoalquila, arilóxi, aralcóxi, alquilamino, alcóxialquila, alquiltio, os grupos tioalquila, ácido carboxilico ou os derivados do mesmo, ou ácido sulfônico ou os derivados do mesmo ou ácido fosfônico ou os derivados do mesmo.
De forma preferida, os substituintes de pirrola, ou seja, R1 a R4 representam átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo; o grupo hidróxi, os grupos opcionalmente halogênios selecionados a partir de alquila tais como metila, etila, n- propila, iso-propila ou n-butila; o grupo cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila que podem ser substituídos; o grupo arila tais como fenila que podem ser substituídos; o grupo aralquila tais como benzila que podem ser substituídos; os grupos (Ci-C3)alcóxi, benzilóxi, acila ou acilóxi; os grupos heteroarila tais como tienila, pirrolila, furila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila, oxazolila, os grupos que podem ser substituídos; ácido carboxilico e os derivados do mesmo.
Estruturas cíclicas adequadas formadas pelos dois grupos adjacentes R2 e R3 junto com os átomos de carbono aos quais os mesmos são fixados contêm de 5 a 6 átomos de anel que podem de forma opcional conter um ou mais heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e de forma opcional conter uma ou mais ligações duplas. A estrutura cíclica pode ser fenila, piridila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirimidinila, pirazinila de forma opcional substituídas e semelhante. Susbtituintes adequados da estrutura cíclica formada por R2 e R3 juntos com os átomos de carbono adjacentes aos quais os mesmos são ligados incluem oxo, hidróxi, átomo de halogênio tais como cloro, bromo e iodo; nitro, ciano, amino, formila, (Cx- C3)alquila, (CjH^) alcóxi, tioalquila, alquiltio fenila ou grupos benzila. n é um número inteiro que varia de 1 - 8. É preferido que n seja de 1 a 4.
Grupos adequados representados por Ar incluem os grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de fenileno, naftileno, piridila, quinolinila, benzofurila, dihidrobenzofurila, benzopiranila, indolila, indolinila, azaindolila, azaindolinila, pirazolila, benzotiazolila, benzoxazolila divalentes e semelhante. Os substituintes no grupo representado por Ar podem ser selecionados a partir de substituídos ou não substituídos lineares ou ramificados (Cx- C6)alquila, (Ci-C3)alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, acila, amina, acilamina, tio ou ácidos carboxilico ou sulfônico e os derivados dos mesmos ou ácido fosfônico e os derivados dos mesmos. É preferido que Ar represente grupos substituídos ou não substituídos fenileno, naftileno, benzofurila, indolila, indolinila, quinolinila, azaindolila, azaindolinila, benzotiazolila ou benzoxazolila divalentes. É mais preferido que Ar seja representado por fenileno ou naftileno divalentes, que podem ser substituídos ou não substituídos por grupos halogênio, metila, halometila, metóxi ou halometóxi. R5 adequados incluem hidrogênio, grupos de alquila inferior tais como metila, etila ou propila; hidróxi, (Ci- C3)alcóxi, átomos de halogênio tais como flúor, cloro, bromo ou iodo; aralquila tais como benzila, fenetila, que podem ser substituídos ou não substituídos ou R5 junto com R6 representam uma ligação. R6 adequados podem ser hidrogênio, grupos de alquila inferior tais como metila, etila ou propila; hidróxi, (Cj.- C3)alcóxi; átomo de halogênio tais como flúor, cloro, bromo, iodo; grupo acila tal como o grupo (C2-Ci0) acila linear ou ramificado tais como acetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla, benzoíla e semelhante; aralquilas tais como benzila, fenetila, que podem ser substituídas ou não substituídas ou juntas com R5 forma uma ligação.
Quando R5 ou R6 representam aralquila substituída, os substituintes preferidos são hidróxi, halogênio, alquila e alcóxi. É preferido que R5 ou R5 representem átomo de hidrogênio ou R5 e R6 juntos representam uma ligação.
Grupos adequados representados por R1 podem ser selecionados a partir de hidrogênio, (Ci-C16)alquila substituída ou não substituída, linear ou ramificada, de forma preferida o grupo (Cj-C^)alquila tais como metila, etila, n-propila, íso- propila, n-butila, iso-butila, pentila, hexila, octila e semelhante; grupo (C3-C7)cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e semelhante, o grupo cicloalquila pode ser substituído; o grupo arila tais como fenila, naftila, o grupo arila pode ser substituído; o grupo heteroarila tais como piridila, tienila, furila e semelhante, o grupo heteroarila pode ser substituído; o grupo heteroaralquila tais como furanometila piridinometila, oxazolametila, oxazoletila e semelhante, o grupo heteroaralquila pode ser substituído; grupo aralquila onde a parcela alquila pode conter átomos Ci-C6 tais como benzila e fenetila etc, onde a parcela arila pode ser substituída; grupo heterociclila tais como aziridinila, pirrolidinila, piperidinila e semelhante, o grupo heterociclila pode ser substituído; os grupos (Ci-C6) alcóxi (Ci-C6) alquila tais como metóximetila, etóximetila, metóxietila, etóxipropila e semelhante, o grupo alcóxialquila pode ser substituído; o grupo (C2—Ci6)acila substituído ou não substituído, linear ou ramificado tais como acetila, propanoila, butanoíla, benzoíla, octanoíla, decanoíla e semelhante; (Ci-C6)alcóxicarbonila, o grupo alquila pode ser substituído; arilóxicarbonilas tais como fenóxicarbonila, naftilóxicarbonila, o grupo arila pode ser substituído; (Ci~C6)alquilaminocarbonila, o grupo alquila pode ser substituído; arilaminocarbonila tais como PhNHCO, ou naftilaminocarbonila, a parcela arila pode ser substituída. Os substituintes podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, nitro, ou grupos não substituídos ou substituídos selecionados a partir do grupo de alquila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, arila, aralquila, aralcóxialquila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, acila, acilóxi, hidróxialquila, amino, acilamino, arilamino, aminoalquila, arilóxi, alcóxicarbonila, alquilamino, alcóxialquila, alquiltio, tioalquila, ácido carboxílico ou os derivados do mesmo, ou ácido sulfônico e os derivados do mesmo.
Os grupos adequados representados por R8 podem ser selecionados a partir de hidrogênio, (Ci-Ci6)alquila substituída ou não substituída, linear ou ramificada, de forma preferida o grupo (C1-C12)alquila tais como metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, pentila, hexila, octila e semelhante; (C3-C7)cicloalquila tais como ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila e semelhante, o grupo cicloalquila pode ser substituído; 0 grupo arila tais como fenila, naftila, 0 grupo arila pode ser substituído; o grupo heteroarila tais como piridila, tienila, furila e semelhante, o grupo heteroarila pode ser substituído; o grupo heteroaralquila tais como furanometila^ piridinometila, oxazolametila, oxazoletila e semelhante, o grupo heteroaralquila pode ser substituído; grupo aralquila tais como benzila e fenetila, o grupo aralquila pode ser substituído; o grupo heterociclila tais como aziridinila, pirrolidinila, piperidinila e semelhante, o grupo heterociclila pode ser substituído. Os substituintes de R8 podem ser selecionados a partir de halogênio, hidróxi, nitro ou grupos não substituídos ou substituídos selecionados a partir dos grupos de alquila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, arila, aralquila, aralcóxialquila, heterociclila, heteroarila, heteroaralquila, acila, acilóxi, hidróxialquila, amina, acilamina, arilamina, aminoalquila arilóxi, aralcóxi, alcóxicarbonila, alquilamina, alcóxialquila, alquiltio, tioalquila, ácido carboxílico ou os derivados do mesmo, ou ácido sulfônico ou os derivados do mesmo. Z representa oxigênio ou NR10.
Os grupos adequados representados por R10 podem ser selecionados a partir de hidrogênio, (Ci~C16) alquila substituída ou não substituída, linear ou ramificada, de forma preferida (Ci- C12)alquila; hidróxi(Ci-C6)alquila; grupo arila tais como fenila, naftila; grupo aralquila tais como benzila e fenetila; o grupo heterociclila tais como aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, e semelhante; o grupo heteroarila tais como piridila, tienila, furila e semelhante; ou o grupo heteroaralquila tais como furanometila, piridinometila, oxazolametila, oxazoletila e semelhante. A estrutura cíclica formada por R8 e R10 junto com os átomos de carbono aos quais a mesma está fixada pode ser uma estrutura cíclica de 5 ou 6 membros que contêm átomos de carbono que podem de forma opcional conter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxôfre. A estrutura cíclica pode conter uma ou mais ligações duplas.
Estruturas de anel adequadas formadas por R8 e R10 juntos podem ser selecionadas a partir de pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolinila, diazolinila e semelhante. Substituíntes adequados na estrutura cíclica formados por R8 e R10 juntos podem ser selecionados a partir de halogênio, hidróxi, alquila, oxo, aralquila e semelhante.
Para qualquer R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, R9, R10 e Ar que pode ser substituído, os substituíntes são como definidos em qualquer lugar na presente especificação. n adequado é um número inteiro que varia a partir de 1 to 6, de forma preferida n representa um número inteiro de 2 a 4.
Sais farmaceuticamente aceitáveis que formam parte da presente invenção pretendem mas não são limitados a sais da parcela de ácido carboxílico tais como sais de metais alcalinos como sais de Li, Na, e K; sais de metais alcalinos terrosos tais como sais de Ca e Mg; sais de bases orgânicas tais como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina e semelhante; amônia ou sais de amônia substituída e sais de alumínio. Os sais podem ser sais de adição que definem mas não são limitados a sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaletos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidróxinaftoatos, benzenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e semelhante. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser hidratos ou podem compreender outros solventes de cristalização tais como álcoois.
Os compostos particularmente úteis de acordo com a presente invenção incluem: (+) etil 3—{4—[2-(pirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-etoxipropanoato ( + ) etil 3-{4-[2-(pirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-etoxipropanoato (-) etil 3-(4-[2-(pirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-etoxipropanoato (±) etil 3—{4—[2—(2,5-dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-etoxipro panoato (+) etil 3—{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-etoxipro panoato (-) etil 3—{4—[2-(2,5-dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-etoxipro panoato (±) etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-l-il)etóxi]fenil) -2-etoxipropanoato (+) etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-l-il)etóxi]fenil} -2-etoxipropanoato (-) etil 3—{4—[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-l-il)etóxi]fenil] -2-etoxipropanoato (±) etil 3-(4—{2—[2-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrol-l-il]etóxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) etil 3-(4—{2—[2-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrol-l-il]etóxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) etil 3-(4-(2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrol-l-il]etóxi} fenil)-2-etoxipropanoato (±) etil 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-l-il]etóxi} fenil)-2-etoxipropanoato ( + ) etil 3- (4—{2—[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-l-il]etóxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) etil 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-l-il]etóxi} fenil)-2-etoxipropanoato (±) etil 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-l- il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (+) etil 3-(4-(2-(2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-l- il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (-) etil 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-l- il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (±) etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-l-il]etóxi}fe nil)-2-etoxipropanoato ( + ) etil 3-{4 — (2—[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-l-il]etóxi}fe nil)-2-etoxipropanoato (-) etil 3- (4—{2 —[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-l-il]etóxi}fe nil)-2-isopropil (±) etil 3-[4-[2-[2-(2-fenil-3-carbóxi-5-(4-fluorofenil)pirrol-1- il)etóxi]fenil-2-etoxipropanoato (+) etil 3- [4- [2-[2-(2-fenil-3-carbóxi-5-(4-fluorofenil)pirrol-1- il)etóxi]fenil-2-etoxipropanoato (-) etil 3- [4- [2-[2-(2-fenil-3-carbóxi-5-(4-fluorofenil)pirrol-l- il)etóxi]fenil-2-etoxipropanoato (±) etil 3-(4—{2—[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenil carbamoilpirrol-l-il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (+) etil 3-(4—(2—[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenil carbamoilpirrol-l-il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (-) etil 3-(4—{2 —[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenil carbamoilpirrol-l-il]etóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (±) etil 3-(4—(3—[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenil carbamoilpirrol-l-il]propóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (+) etil 3-(4—{3—[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenil carbamoilpirrol-l-il]propóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (-) etil 3-(4-{3-[2-{4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenil carbamoilpirrol-l-il]propóxi}fenil)-2-etoxipropanoato (±) etil 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2- etoxipropanato (+) etil 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2- etoxipropanato (-) etil 3—{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2- etoxipropanato (±) etil 3—{4—[2-(pirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-ácido etoxipropanói co e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ( + ) etil 3-{4-[2-(pirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-ácido etoxipropanói co e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) etil 3-{4-[2-(pirrol-l-il)etóxi]fenil]-2-ácido etoxipropanói co e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) etil 3—{4-[2- (2,5-dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-ácido eto xipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ( + ) etil 3—{4— [2-(2,5-dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-ácido eto xipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) etil 3—{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-ácido eto xipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) etil 3—{4—[2—(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-l-il)etóxi]fenil] -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (+) etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-l-il)etóxi]fenil] -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) etil 3—{4—[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-l-il)etóxi]fenil} -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) 3- (4-(2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrol-l-il]etóxi}fenil) -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (+) 3-(4-(2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrol-l-il]etóxi}fenil) -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) 3-(4-(2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrol-l-il]etóxi(fenil) -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-l-il]etóxi(fenil) -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ( + ) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-l-il]etóxi(fenil) -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-l-il]etóxi(fenil) -2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-l-il]etóxi) fenil)-2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (+) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-l-il]etóxi) fenil)-2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) 3-(4-(2-(2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-l-il]etóxi) fenil)-2-ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-l-il]etóxi)fenil)-2- ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (+) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-l-il]etóxi}fenil)-2- ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) 3-(4-(2- [2- (4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-l-il]etóxi}fenil)-2- ácido etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) etil 3-[4-[2-(2-fenil-3-carbóxi-5-(4-fluorofenil)pirrol-l-il) etóxi]fenil]-2-etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (+) etil 3-(4-(2-(2-fenil-3-carbóxi-5-(4-fluorofenil)pirrol-l-il) etóxi]fenil]-2-etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) etil 3-[4-[2-(2-fenil-3-carbóxi-5-(4-fluorofenil)pirrol-l-il) etóxi]fenil]-2-etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) 3-(4—(2—[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamo ilpirrol-l-il]etóxi}fenil)-2-ácido etoxipropanóico etil éster e o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (+) 3- (4—(2—[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamo ilpirrol-l-il]etóxi}fenil)-2-ácido etoxipropanóico etil éster e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamo ilpirrol-l-il]etóxijfenil)-2-ácido etoxipropanóico etil éster e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (±) 3-(4-(3- [2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamo ilpirrol-l-il]propóxi}fenil) -2-ácido etoxipropanóico etil éster e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (+) 3-(4-(3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamo ilpirrol-l-il]propóxi}fenil) -2-ácido etoxipropanóico etil éster e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) 3-(4-(3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamo ilpirrol-l-il]propóxi}fenil) -2-ácido etoxipropanóico etil éster e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. (±) etil 3-(4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2- etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (+) etil 3—(4—[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2- etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (-) etil 3—{4—[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2- etoxipropanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de novos compostos da presente invenção de fórmula geral (I), as formas tautoméricas da mesma, os derivados da mesma, os análogos da mesma, os estereoisômeros da mesma, os polimorfos da mesma, os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma e os solvatos farmaceuticamente aceitáveis onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1, R8, W, X, Y, Z, Ar e n são como definidos anteriormente, podem ser preparados por qualquer um dos métodos descritos abaixo.
Via 1: A reação do composto de fórmula geral (la), onde todos os símbolos são como definidos anteriormente com o composto de fórmula (lb) que pode ser quiral ou racêmico, onde todos os símbolos são como definidos anteriormente para produzir um composto de fórmula geral (I) onde todos os símbolos são como definidos anteriormente ao se usar a ciclização de Paal-Knorr (Paal C. Ber., 1885, 18, 367; Knorr, L., Ber., 1885, 18, 299). A reação pode ser realizada de forma simples ou na presença de um solvente ou mistura do mesmo tal como tetrahidrofurano, hexano, tolueno, etanol, heptano, éter petróleo, xileno, benzeno, acetato de etila, acetato de terc-butila, 1,2-dicloroetano, iso-propanol, dioxano, ciclohexano e semelhante. A temperatura de reação pode variar de cerca de 0°C à temperatura de refluxo do(s) solvente(s) usado (s). A água produzida pode ser removida ao se usar o separador de água Dean Stark ou por lavadores de água tais como peneiras moleculares. A reação pode ser realizada na presença de uma atmosfera inerte tal como N2, He ou Ar. A reação pode ser realizada na presença de um ácido, tal como ácido acético, ácido propanóico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido p-toluenosulfônico, ácido canforsulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido trifluroacético, ácido cloroacético, ácido cloropropanóico, ácido fenilacético, ácido fenilpropanóico, ácido malônico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzóico halogenado, ácido tolúico e semelhante. Os ácidos minerais tais como HC1 ou HBr podem também ser usados. 0 tempo de reação pode variar de 5 minutos a 72 horas, de forma preferida de 1 a 48 horas.
Via 2: A reação do composto de fórmula (lc), onde todos os símbolos são como definidos anteriormente e L1 representa um grupo de saída tal como um átomos de halogênio, p- toluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato e semelhante com um composto de fórmula (ld) que pode ser quiral ou racêmico, onde todos os símbolos são como definidos anteriormente para produzir o composto de fórmula (I), onde todos os símbolos são como definidos anteriormente, pode ser realizada na presença de solventes tais como acetona, THF, dioxana, DMF, DME e semelhante ou misturas dos mesmos. Bases tais como carbonatos de metais alcalinos tais como K2C03, Na2C03/ hidretos de metais alcalinos tais como NaH, KH podem ser usados. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0°C a 150 °C e o tempo de reação pode variar de 1 a 48 horas.
Via 3: A reação do composto de fórmula geral (le)onde todos os símbolos são como definidos anteriormente com o composto de fórmula geral (ld) que pode ser quiral ou racêmica, como definido anteriormente pode ser realizada ao se usar os agentes de acoplamento tais como DCC, EDC, trialil fosfina/dialquil azadicarboxilato tal como PPh3/DEAD ou PPh3/DIAD e semelhante.
Uma atmosfera inerte pode ser mantida ao se usar N2, Ar ou He.
Solventes tais como THF, Dioxana, DME, tolueno, CH2C12, CHC13 CC14, acetonitrila e semelhante podem ser usados. Compostos tais como DMAP, HOBT podem ser usados na faixa de cerca de 0,05 a 2 equivalentes. A temperatura de reação pode estar na faixa de 0°C
à temperatura de refluxo do solvente, de forma preferida de 20°C a 80°C. A duração da reação pode estar na faixa de 0,5 hora a 24 horas, de forma preferida de 0,5 hora a 12 horas.
Via 4: A reação do composto de fórmula (lf) onde todos os símbolos são como identificados anteriormente com um álcool de fórmula (lg) onde R1 é como definido anteriormente exceto H, para produzir um composto de fórmula (I) onde todos os símbolos são como definidos anteriormente e X representa átomo de O, pode ser realizada na presença de sais de ródio tais como acetato de ródio (II) . Solventes tais como benzeno, tolueno, éter, THF, dioxana e semelhante podem ser usados. R7OH pode também ser usado como solvente para aumentar 0 coeficiente da reação. Uma atmosfera inerte pode ser mantida ao se suar N2, Ar ou Ne. 0 tempo de reação pode variar de cerca de 0,25 a 48 horas, de forma preferida de 0,25 hora a 8 horas.
Via 5: A reação do composto de fórmula geral (1H) onde todos os símbolos são como definidos anteriormente, com o composto de fórmula (le), onde todos os símbolos são como definidos anteriormente e R representa uma (Ci—C8) alquila para proporcionar um composto de fórmula (I) onde R5 e R6 representam uma ligação e todos os outros símbolos são como definidos anteriormente, pode ser realizada sob as condições de reação de Wittig Horner na presença de uma base tal como hidretos de metais alcalinos, tal como NaH ou Kl, alcóxidos de metais alcalinos tais como NaOMe, NaOEt, K+ t-BuO ou misturas dos mesmos, organo lítios tais como CH3Li, BuLi, sec-BuLi, LDA e semelhante. Solventes apróticos tais como THF, dioxana, DMF, DMSO, DME e semelhante ou misturas dos mesmos podem ser empregados. 0 HMPA favorece a progressão da reação mas não é essencial. A reação pode ser realizada a uma temperatura que varia de -80°C a 50°C, de forma preferida, a partir de 0°C a 30°C. A reação prossegue de forma mais eficaz sob condições anídricas. O composto de fórmula (I) onde R5 e R6 representam uma ligação pode ser reduzido a um composto de fórmula geral (I) onde R5 e R6, representam, cada um dos quais, um átomo de hidrogênio que reage com o gás hidrogênio na presença de um catalisador tal como 5 - 10% Pd/C, Rh/C, Pt/C Ni Raney e semelhante ou 5 - 100% peso em peso da mistura acima pode ser empregado. A pressão de gás de hidrogênio pode ser de 5,62 kg/cm2 (80 psi). Solventes adequados são os álcoois tais como etanol, metanol e semelhante, acetato de etila, ácido acético e semelhante. Solvente de metal tal como magnésio em álcool ou amalgama de sódio em álcool pode também ser usado.
De acordo com uma característica da presente invenção, é proporcionado uma fórmula intermediária (1H) onde R1, R2, R3 , R4 , W, n e Ar são como definidos anteriormente.
De acordo com uma outra característica da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um novo intermediário de fórmula geral (lh) como definido anteriormente que compreende reagir um composto de fórmula (lc), onde R1 - R4, n são como definidos anteriormente e L1 é um átomo de halogênio tal como cloro, bromo ou iodo ou um grupo de partida tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p- toluenosulfonato e semelhante com o composto de fórmula (lj), onde Ar é como definido anteriormente. A reação do composto de fórmula (lc) com o composto de fórmula (lj) para produzir o composto de fórmula (lh) pode ser realizado na presença de solventes tais como THF, DMF, DMSO, DME e semelhante. A mistura de solventes pode ser usada. A atmosfera de gás inerte pode ser mantida ao se usar gases inertes tais como N2, Ar ou He. A reação pode ser realizada na presença de uma base tal como K2C03, Na2C03f NaH ou misturas das mesmas. A temperatura de reação pode estar na faixa de 20°C a 150°C, de forma preferida a temperatura pode estar na faixa de 30°C a 100°C. A duração da reação pode estar na faixa de 1 a 24 horas, de forma preferida de 2 a 6 horas.
De forma alternativa, o novo intermediário de fórmula geral (lh), pode também ser preparado pela reação do composto de fórmula geral (le), onde R1 - R4, n são como definido anteriormente e com composto de fórmula (lk), onde Ar é como definido anteriormente e L2 é um átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo. A reação do composto de fórmula (le) com o composto de fórmula (lk) para produzir o composto de fórmula (lh) pode ser realizada na presença de solventes tais como THF, DMF, DMSO, DME e semelhante. A mistura de solventes pode ser usada. Uma atmosfera de gás inerte pode ser mantida ao se usar gases inertes tais como N2, Ar ou He. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como K2C03, Na2C03, NaH ou misturas das mesmas. A temperatura de reação pode estar na faixa de 20°C a 150°C, de forma preferida a temperatura pode estar na faixa de 30°C a 100°C. A duração da reação pode estar na faixa de 1 a 24 horas, de forma preferida de 2 a 6 horas. O novo intermediário de fórmula (lh) definido acima pode também ser obtido pela reação do composto (le) como definido anteriormente com o composto de fórmula (lj) como definido anteriormente. A reação do composto de fórmula geral (le) com o composto de fórmula (lj) pode ser realizada ao se usar agentes de acoplamento adequados tais como diciclohexil uréia, triarilfosfina/dialquilazadicarboxilato tal como PPh3 /DEAD e semelhante. A reação pode ser realizada na presença de solventes tais como THF, DME, CH2C12, CHC13, tolueno, acetonitrila, carbontetracloreto e semelhante. A atmosfera inerte pode ser mantida ao se usar gases inertes tais como N2, Ar ou He. A reação pode ser realizada na presença de DMAP, HOBT e os mesmos podem ser usados na faixa de 0,05 a 2 equivalentes, de forma preferida de 0,25 a 1 equivalente. A temperatura de reação pode estar na faixa de 0°C a 100°C, de forma preferida a temperatura pode estar na faixa de 20°C a 80°C. A duração da reação pode estar na faixa de 0,5 a 24 horas, de forma preferida de 6 a 12 horas.
Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (lc) e (le), que compreender reagir o composto de fórmula geral (la) onde R1 - R4 são como definidos anteriormente, com qualquer amino álcool substituído (11), onde n é como definido anteriormente ou com uma amina substituída (lm) onde n e L1 são como definidos anteriormente, para produzir o intermediário de fórmula geral (lc) ou (le). A reação do composto de fórmula geral (la) ou com o composto de fórmula geral (11) ou (lm) pode ser realizada de forma simples ou na presença de solventes ou com uma mistura dos mesmos tal como tetrahidrofurano, hexano, tolueno, etanol, heptano, éter petróleo, xileno, benzeno, acetato de etila, acetato de terc-butil, 1,2-dicloroetano, iso-propanol, dioxana, ciclohexano e semelhante. A temperatura de reação pode variar de 0°C a temperatura de refluxo do(s) solvente(s) usado(s). A água produzida pode ser removida ao se usar o separador de água Dean Stark ou por lavadores de água tais como peneiras moleculares. A reação pode ser realizada na presença de uma atmosfera inerte tal como N2, He ou Ar. A reação pode ser realizada na presença de um ácido, tal como ácido acético, ácido propanóico, ácido butirico, ácido isobutirico, ácido piválico, ácido p-toluenosulfônico, ácido canforsulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido trifluroacético, ácido cloroacético, ácido cloropropanóico, ácido fenilacético, ácido fenilpropanóico, ácido malônico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzóico halogenado, ácido tolúico ou semelhante.
Os compostos da presente invenção contêm um ou mais centros quirais e portanto os mesmos também existem como estereoisômeros. Os estereoisómeros dos compostos da presente invenção podem ser preparados por uma ou mais formas apresentadas abaixo: i. um ou mais dos reagentes podem ser usados em suas formas isoméricas simples. Por exemplo, o composto (lb) ou (ld) podem ser puros estereoisômeros. ii. catalisadores oticamente puros ou agentes de ligação quirais junto com catalisadores de metal podem ser empregados nos processos de redução. 0 catalisador de metal pode ser Ródio, Rutênio, índio e semelhante. Os agentes de ligação quirais podem de forma preferida ser fosfinas quirais. (Principies of Asymmetric synthesis J E Baldwin Ed. Tetrahedron series, Volume 14, Page no. 311-316). iii. A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbiana, resolução dos sais diastereoméricos formados com os ácidos quirais ou bases quirais. Os ácidos quirais podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e semelhante. As bases quirais podem ser alcalóides cincona, brucina ou um amino ácido básico tal como lisina, arginina e semelhante. iv. A resolução de uma mistura de estereoisômeros pode também ser efetuada por métodos químicos por derivação do composto com um composto quiral tal como aminas quirais, ácidos quirais, amino álcoois quirais, amino ácidos em uma mistura de 1:1 de diastereômeros e os diastereômeros podem ser separados por métodos convencionais de cristalização fracional, cromatografia e semelhante seguido por divagem do derivado (Jaques et al. "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis que formam parte da presente invenção podem ser preparados ao se tratar o composto de fórmula (I) com 1-6 equivalentes de uma base tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio e semelhante. Solventes tais como água, acetona, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxana, isopropanol, éter isopropílico ou misturas dos mesmos podem ser usados. Bases orgânicas tais como lisina, arginina, metil benzilamina, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina e derivados dos mesmos podem ser usados. Sais de adição ácidos, sempre que aplicável podem ser preparados ao se tratar com ácidos tais como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malêico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido hidroxinaftóico, ácido metano sulfônico, ácido málico acético, ácido benzóico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhante em solventes tais como água, álcoois, éteres, acetato de etila, dioxana, DMF ou uma cetona de alquila inferior tal como acetona ou misturas dos mesmos.
Diferentes polimorfos podem ser preparados por cristalização do composto de fórmula (I) sob diferentes condições tais como diferentes solventes ou mistura de solventes em proporções variáveis para a recristalização, diversas formas de cristalização tais como resfriamento lento, resfriamento rápido ou um resfriamento muito rápido ou um resfriamento gradual durante a cristalização. Diferentes polimorfos podem também ser obtidos por aquecimento do composto, fusão do composto e solidificação por resfriamento gradual ou rápido, aquecimento ou fusão à vácuo ou sob atmosfera inerte, e resfriamento ou sob vácuo ou sob atmosfera inerte. Os diversos polimorfos podem ser identificados por calorímetro de varredura diferencial, difração de pó de Raio-x, espectroscopia de infravermelho ou espectroscopia de NMR de sonda sólida.
Outro aspecto da presente invenção compreende uma composição farmacêutica, que contém pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I), derivados da mesma, análogos da mesma, formas tautoméricas da mesma, estereoisômeros da mesma, polimorfos da mesma, sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma como um ingrediente ativo, junto com os veículos diluentes farmaceuticamente empregados e semelhante.
As composições farmacêuticas que contêm o composto da presente invenção podem ser preparados por técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995. As composições podem estar nas formas convencionais, tais como capsulas, tabletes, pós, soluções, suspensões, xaropes, aerosóis ou aplicações tópicas. As mesmas podem conter veículos sólido ou liquido adequados ou estar em um meio estéril adequado para formar soluções ou suspensões injetáveis. As composições podem conter de 0,5 a 20%, de forma preferida de 0,5 a 10% em peso do composto ativo, o restante são veículos, excipientes, diluentes, solventes e semelhante farmaceuticamente aceitáveis.
As composições típicas contêm um composto de fórmula (I) ou um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável que pode ser um veículo ou um diluente ou pode ser diluído pelo veículo, ou encerrado dentro do veículo que pode ser na forma de uma capsula, saches, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como o diluente, o mesmo pode ser um material solido, semi- sólido, ou líquido, que atua como veículo, excipiente ou meio para o composto ativo. O composto ativo pode ser absorvido em um recipiente sólido granular por exemplo em um sachê. Alguns dos veículos adequados são água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino polihidroxietoxilado, óleo de amendoim, azeite de oliva, gelatina, lactose, terra alba, sucrose, ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, ácido esteárico, ou ésteres de alquila inferior de celulose, ácido salicilico, ácidos graxos, aminas de ácidos graxos, monoglicerídios e digliceridios de ácidos graxos ésteres de ácidos graxos pentaeritritol, polioxietileno, hidróximetilcelulose e polivinilpirrolidona. De forma similar, o veiculo ou diluente pode incluir um material de liberação sustentada conhecido na técnica, tal como monostearato de glicerila ou distearato de glicerila, isolados ou misturados com uma cera. As formulações podem também incluir agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes. As formulações da presente invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente ao se empregar procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado com agentes auxiliares, emulsificantes, tampões e/ou substâncias corantes e semelhante, que não reajam de foram prejudicial com os compostos ativos. A via de administração pode ser qualquer via, que de fato transporte a droga ativa ao campo apropriado ou desejado de ação de forma eficaz, tal como oral, nasal, transdérmica, pulmonar ou parenteral, por exemplo, retal, depot, subcutânea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solução oftálmica, ou um ungüento, de forma preferida por via oral.
Se um veiculo sólido for usado para a administração oral, a preparação pode ser formada em tablete, disposta em uma cápsula de gelatina rígida, na forma de pó ou de grânulos ou a mesma pode ter a forma de uma pastilha ou um losango. Se um veículo líquido for usado, a preparação pode adotar a forma de xarope, emulsão, cápsulas de gelatina macia ou líquido injetável estéril tal com uma suspensão ou solução líquida não aquosa ou aquosa.
Para a administração nasal, a preparação pode conter um composto de fórmula (I), dissolvido ou suspenso em um veiculo líquido , em particular um veículo aquoso, para aplicação aerosol. 0 veículo pode conter aditivos tais como agente solubilizante, por exemplo, polietileno glicol, tensoativos, intensificadores de absorção tais como lecitina (fosfatidilcolina) ou ciclodextrina, ou conservantes tais como parabéns.
Para a aplicação parenteral, em particular adequados são soluções ou suspensões injetáveis, de forma preferida soluções aquosas com o composto ativo dissolvido em óleo de rícino polihidroxilado.
Tabletes, drágeas ou cápsulas dotadas de talco e/ou veículo carbohidrato ou agente de ligação ou semelhante são em particular adequados para a aplicação oral. De forma preferida, veículos para tabletes, drágeas ou capsulas incluem lactose, amido de milho e/ou amido de batata. Um xarope ou elixir pode ser usado em casos onde um veículo adocicado pode ser empregado.
Um tablete típico que pode ser preparado por técnicas de formação de tablete convencionais podem conter: Núcleo: Composto ativo (como composto livre ou sal do mesmo) - 5,0 mg Dióxido de silicone coloidal (Aerosil) - 1,5 mg Celulose microcristalina (Avicel) - 70,0 mg Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol) - 7,5 mg Estearato de magnésio - ad.
Revestimento: HPMC aproximado - 9,0 mg *Mywacett 9-40 T aproximado - 0,9 mg * monoglicerídio acilado usado como plastificante para revestimento de filme.
Os compostos de fórmula geral (I) ou as composições dos mesmos são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia das doenças provocadas por desordens metabólicas tais como hiperlipidemia, resistência a insulina, resistência a Leptina, hiperglicemia, obesidade ou inflamação.
Os referidos compostos são úteis para o tratamento de hipercolesteremia, hipercolesteremia familiar, hipertrigliceridemia, diabete do tipo 2, dislipidemia, desordens relacionadas à síndrome X tais como hipertensão, obesidade, resistência a insulina, doenças cardio coronarianas, ateroesclerose, xantoma, derrame, doenças vasculares periféricas e desordens relacionadas, complicações diabéticas, determinadas doenças renais tais como glomerulonefrite, glomeruloesclerose, síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, retinopatia, nefropatia, psoríase, síndrome de ovário policístico, osteoporose, doenças inflamatórias dos intestinos, distrofia miotônica, arterioesclerose, xantoma, pancreatite e para o tratamento do câncer.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um mamífero, em especial, a um ser humano em necessidade do referido tratamento, na prevenção, na eliminação, no alívio ou na melhora das doenças acima mencionadas.
Os compostos da presente invenção são eficazes sobre uma grande faixa de dosagens, entretanto, a dosagem exata, o modo de administração e a forma da composição depende do sujeito em tratamento e é determinado pelo médico ou veterinário responsável pelo tratamento do sujeito. Em geral, dosagens de cerca de 0,025 a cerca de 200 mg de forma preferida de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, por dia podem ser usadas. Em geral, a forma de unidade de dosagem compreende de cerca de 0,01 a 100 mg do composto de fórmula (I), como um ingrediente ativo junto com o veiculo farmaceuticamente aceitável. Em geral formas de dosagem adequadas para administração nasal, oral, transdérmica ou pulmonar compreende de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg, de forma preferida de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo misturado com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto da presente invenção, métodos de tratamento e/ou prevenção das doenças acima mencionadas são proporcionados.
Em um aspecto adicional da presente invenção, o uso de um ou mais compostos de fórmula geral (I) ou de sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento da mesma, para o tratamento e/ou a prevenção das doenças acima mencionadas no presente documento é proporcionado. É ainda um objetivo adicional da presente invenção o uso de compostos da presente invenção junto com estatinas, glitazonas, sulfoniluréias, derivados de ácido fíbrico, inibidores de α-glicosidase ou antioxidantes é proporcionado. A presente invenção é explicada em maiores detalhes nos exemplos abaixo proporcionados apenas como ilustração e portanto não devem ser tidos como limitantes do âmbito da presente invenção.
Preparação 1: Preparação da 1-(2-hidróxietil)-2,5-dimetil-lfí-pirrola (Composto No. 2) : (Composto No. 2) Uma mistura de hexano-2,5-diona (5 g), etanolamina (26,7 g), ácido piválico (23, 26 g) e a mistura de solvente que contém n-heptano: tetrahidrofurano: tolueno (4:1:1, 5 ml) foi refluída com agitação a 110 - 120 °C. A água formada durante a reação foi removida azeotropicamente durante 3 a 4 horas. A mistura foi resfriada e o solvente foi removido. O resíduo obtido foi dissolvido em diclormetano (30 ml), lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado (30 ml), água (30 ml), e então com salmoura (30 ml), seca a (Na2S04) e o solvente foi evaporado. O composto bruto obtido como uma massa oleosa, foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel 100 - 200), ao se usar acetato de etila: Hexano (2:8) como um eluente para se obter o composto de título.
De forma semelhante à descrita na preparação 1, os seguintes compostos de fórmula (le) (oferecidos na Tabela 1) foram preparados a partir de dicetonas distribuídas de forma adequada. A última pode ser sintetizada ao se usar diversas vias encontradas na literatura. PREPARAÇÃO 2: O composto 8 descrito na Tabela 1, pode também ser preparado por uma via alternativa ao se usar aldeido correspondente em melhores rendimentos. 0 referido processo é dado abaixo.
Uma mistura que contém aldeido (2 g) e borohidreto de sódio (0,167 g) foi dissolvida em álcool absoluto (20 ml). A mesma foi agitada a 0 - 5°C por cerca de 2 horas. 0 produto sólido obtido, foi diluído com água gelada (40 ml), e agitado por 15 minutos, filtrada e lavada com água (2 x 10 ml), seca em dissecador a vácuo sobre pentóxido fosforoso (2 g, 100%).
Preparação 3: Preparação de Metil 2-(2,5-dimetil-líf-pirrol-l- il)etil sulfonato (Composto No. 13): A uma solução do composto 2 obtida na preparação 1 (3,0 g) trietilamina (11 ml) foi adicionada cloreto de sulfonil metano (5 g) a 0°C e foi agitada a 0°C por 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida à temperatura de cerca de 10°C a 25C e foi agitada àquela temperatura por cerca de 2 horas (TLC) . Após o término da reação, água (30 ml) foi adicionada e a camada orgânica fio separada. A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml), água (20 ml), e então com salmoura (20 ml), e seca sobre Na2S04. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. A substância bruta foi usada na próxima etapa sem purificação. De foram semelhante à descrita na preparação 3 os seguintes compostos de fórmula (lc) (dados na Tabela 2) foram preparados a partir de derivados de pirrola substituídos de forma apropriada (la) descritos na Tabela 1: EXEMPLO 2: Preparação de Etil 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}- 2-etóxipropanoato Uma mistura de etil 3-(4-hidróxifenil)-2- etóxipropanoato (1,12 g), e carbonato de potássio (2,37 g) em dimetil formamida (20 ml) foi agitada a 70°C - 80°C por 10 minutos, após o que mesilato (composto N° 13) (2,3 g) em dimetil formamida (10 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de 70°C a 80°C por 5 horas e permitida descansar durante a noite a 25°C - 30°C (ca. 16 h) . A mistura de reação foi diluída com água (40 ml). O produto foi extraído com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (65 ml), água (2 x 80 ml), salmoura (80 ml) e foi seca sobre sulfato de sódio. Acetato de etila foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um produto oleoso. 3 g do produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel ao se usar clorofórmio: acetato de etila (9:1) como um eluente para proporcionar o composto de título puro (2,6 g, 89%).
De forma semelhante à descrita no exemplo acima, os seguintes compostos de fórmula (I) (fornecidos na Tabela 3) foram preparados a partir dos derivados de pirrola substituídos de forma adequada como descrito na Tabela 2: Tabela 3: EXEMPLO 13: Preparação do ácido 3—{4—[2-(2,5-Dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}- 2-etóxipropanóico Uma mistura de éster substituído (preparado no exemplo 2) (1,38 g, hidróxido de sódio (3,0%, 15 ml) em metanol 20 ml) foi agitado de 20°C a 25°C por 10 horas. Metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e o mesmo foi acidifiçado com ácido hidroclorídrico diluído. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (65 ml), água (2 x 80 ml), salmoura (80 ml) e foi seca sobre sulfato de sódio para se obter um produto oleoso (1,2 g, 94%) . O produto bruto (3 g) foi separado por cromatografia de coluna ao se usar sílica gel e hexano:acetato de etila (9 : 1) como o eluente para proporcionar o composto de título puro (0,75 g, 59%).
De forma semelhante à descrita no exemplo 13, os seguintes compostos de fórmula (I) (dados na Tabela 4) foram preparados de forma similar a partir de derivados de pirrola substituídos de forma adequada: Tabela 4: Os EXEMPLOS 23 - 33 são os sais de sódio correspondentes dos ácidos dos exemplos de 12 a 22 preparados de acordo com o seguinte método. EXEMPLO 26: Preparação do sal de sódio do ácido 3—{4—[2-(2,5- Dimetilpirrol-l-il)etóxi]fenil}-2-etóxipropanóico Ao composto ácido (preparado no exemplo 15 acima) (0,64 g) obtido em 20 ml metanol, hidróxido de sódio (0,056 g) foi adicionado e agitado por 3 horas a 20°C - 25°C. Após, metanol foi destilado a pressão reduzida, para se obter o composto de titulo (0,5 g).
Os EXEMPLOS 34- 44 são os sais de cálcio correspondentes dos ácidos nos exemplos de 12 - 22 preparados de acordo com o seguinte método. EXEMPLO 37: PREPARAÇÃO DO SAL DE CÁLCIO DO ÁCIDO 3-{4-[2-(2,5-DIMETILPIRROL- 1-IL)ETÓXI]FENIL}-2-ETOXIPROPANÓICO 0 sal de sódio (obtido no exemplo 26) (0,5 g) foi dissolvido em metanol (20 ml) e tratado com acetato de cálcio (0,195 g) a 20°C - 25°C. Adicionalmente, 50 ml de água foi adicionado quando o sal de cálcio do ácido precipitou. O precipitado foi filtrado, lavado com água e então com éter di- isopropílico (2 x 20 ml) para proporcionar o composto de titulo.
De forma similar, outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de forma similar como descrito acima ao se usar as bases/ácidos apropriados ou de acordo com os métodos conhecidos na literatura.
Os compostos da presente invenção reduziram o nível de açúcar sangüíneo aleatório, a taxa de triglicerídios, colesterol total, LDL, VLDL e aumentou HDL. Isto foi demonstrado em experiências com animais in vivo.
Demonstração da eficácia in vivo dos compostos: 1. Atividade de redução de triglicerídio plasmático e colesterol total em camundongos albinos Suíços: Camundongos machos albinos suíços (SAM) foram obtidos da NIN, Hyderabad, índia e alojados na casa de animais Zydus. Todos os referidos animais foram mantidos sob ciclos de 12 horas de iluminação e de escuro a 25±1 °C. Os animais foram alimentados com ração padrão de laboratório (NIN, Hyderabad, índia) e água à vontade. SAMs na faixa de 20 - 25 g de peso corporal foram usados.
Os compostos de testes foram administrados por via oral aos camundongos albinos Suíços a uma dose de 0,3 a 50 mg/kg/dia por 6 dias. Os camundongos de controle foram tratados com veículo (0,25% de carbóximetilcelulose com dose de 10 ml/kg).
As amostras de sangue foram coletadas no estado alimentado 1 hora após a administração da droga no 0 e no 6 dias de tratamento. O sangue foi coletado a partir do sinus retro- orbital através de capilares heparinizados e o soro foi analisado quanto ao teor de trigliceridios e colesterol total (Wieland, O.
Methods of Enzymatic Analysis. Bergermeyer, H., 0., Ed., 1963.
211 - 214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24 - 27). A verificação do teor de trigliceridios e colesterol total foi realizada ao se usar os estojos comerciais (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, índia). Fórmula de Cálculo 0 percentual de redução no teor de triglicerídios/colesterol total foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: Percentual de redução (%)=1 - [TT/TO] TT x 100 TC/OC OC = valor do grupo de controle do dia zero OT = Valor do grupo tratado do dia zero TC = grupo de controle do dia de teste TT = grupo tratado do dia de teste 2. Atividade de redução de colesterol em modelos de ratos hipercolesterolêmicos Grupos de ratos machos Sprague Dawley criados na casa de animais Zydus foram mantidos sob um ciclo de 12 horas de luz e de escuro a 25 í 1°C. Ratos com peso corporal na faixa de 180 - 200 g foram usados para a experiência. Os animais foram tornados hipercolesterolêmicos ao se alimentar os mesmos com 2% de colesterol e 1% de colato de sódio misturado com ração de laboratório padrão (NIN, Hyderabad, índia) e água à vontade por 15 dias. No decorrer da experiência, os animais foram mantidos na mesma dieta (Petit, D., Bonnefis, Μ. T., Rey, C e Infante, R.
Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normal and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988. 74: 215 - 225).
Os compostos de teste foram administrados por via oral a uma dosagem de 0,1 a 50 mg/kg/dia por 6 dias. O grupo de controle foi tratado apenas com veículo (0,25% de carbóximetilcelulose; a uma dose de 10 ml/kg).
As amostras de sangue foram coletadas no estado alimentado 1 hora após a administração da droga no 0 e no 6 dias de tratamento. O sangue foi coletado a partir do sinus retro- orbital através de capilares heparinizados e amostras de soro foram analisadas quanto ao teor de trigliceridios e colesterol total e HDL ao se usar os estojos comerciais (Wieland, O. Methods of Enzymatic Analysis. Bergermeyer, H., 0., Ed., 1963. 211 - 214;
Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24 - 27). A verificação do teor de trigliceridios e colesterol total foi realizada ao se usar os estojos comerciais (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, índia). O colesterol LDL e VLDL foram calculados a partir dos dados obtidos para colesterol total, HDL, e trigliceridios.
As reduções dos diversos parâmetros examinados são calculadas de acordo com a fórmula.
Os níveis de colesterol LDL e VLDL foram calculados de acordo com a fórmula: Colesterol LDL em mg/dl=colesterol total colesterol HDL - trigliceridios Colesterol VLDL em mg/dl=colesterol total- colesterol HDL - colesterol LDL

Claims (18)

1. Composto representado pela fórmula (I): seus derivativos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato que um ou mais grupos R1, R2 R3, R4 podem ser os mesmos ou podem ser diferentes e representar hidrogênio, alquila (Ci~C6) linear ou ramificada, alcoxi(Cx-Ce), arila, ariloxi, aralquila, aralcoxi, acila, aciloxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou fenilcarbamoila; n é um número inteiro variando a partir de 1 a 4; W representa O; Ar representa um grupo fenileno; R5 e R6 representam ambos hidrogênio ou juntos representam uma ligação; X representa O; R7 representa hidrogênio ou um grupo alquila (Ci-Cê); Y representa O; Z representa O; R8 representa hidrogênio ou alquila (C!-C6) linear ou ramificada.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que os substituintes sobre R1, R2, R3 e R4 são selecionados a partir de halogênio, hidroxi, nitro ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de grupos alquila (Ci~C3) , alcoxi, halogênio, acila, aciloxi, alquilatio, tioalquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que Ar representa um grupo fenileno divalente substituido ou não substituído.
4. Composto de acordo a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que os substituintes no grupo representado por Ar representam alquila (C!-C3) , alcoxi (Ca-C3) , halogênio e acila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir de: () etila 3-{4-[2-(pirrol-l-ila)etoxi]fenila}-2- etoxipropanoato (+) etila 3-{4-[2-(pirrol-l-ila)etoxi]fenila}-2- etoxípropanoato (-) etila 3-{4-[2-(pirrol-l-ila)etoxi]fenila]-2- etoxipropanoato () etila 3 — {4 —[2-(2,5-dimetilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoato ( + ) etila 3—{4 — [2-(2,5-dimetilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxípropanoato (-) etila 3 —{4 — [2-(2,5-dimetilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoato () etila 3—{4 —[2-(2,5-diisopropila-3-fenilapirrol-1- ila)etoxi]fenila}-2-etoxi propanoato ( + ) etila 3-{4- [2-(2,5-diisopropila-3-fenilapirrol- 1-ila)etoxi]fenila}-2-etoxi propanoato (-) etila 3-{4-[2-(2,5-diisopropila-3-fenilapirrol- 1-ila)etoxi]fenila}-2-etoxi propanoato () etila 3-(4-{2-[2-isopropila-5-(4- metoxifenila)pirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoato { + ) etila 3- (4—{2—[2~isopropila-5-(4- metoxifenila)pirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoato (-) etila 3-(4-{2-[2-isopropila-5-(4- metoxifenila)pirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoato () etila 3-(4—{2-[2-(4-fluorofenila)—5- isopropilapirrol-1—ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoato (+) etila 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5- isopropilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoato (-) etila 3-(4 — {2 —[2-(4-fluorofenila)-5- isopropilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoato () etila 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila-3- fenilapírrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxipropanoato ( + ) etila 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxipropanoato (-) etila 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxipropanoato () etila 3- (4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5-fenilapirrol- l-ila] etoxi}fenila)-2-etoxi propanoato ( + ) etila 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5- fenilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoato (-) etila 3- (4 — {2—[2-(4-fluorofenila)-5- fenilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxiropanoato () etila 3-[4-[2-(2-fenila-3-carbetoxi-5-(4- fluorofenila)pirrol-l-ila)etoxi]fenila-2-etoxipropanoato ( + ) etila 3 — [4—[2—(2-fenila-3-carbetoxi-5-(4- fluorofenila)pirrol-l-ila)etoxi]fenila-2-etoxipropanoato (-) etila 3-[4-[2-(2-fenila-3-carbetoxi-5-(4- fluorofenila)pirrol-l-ila)etoxi]fenila-2-etoxipropanoato () etila 3— (4—{2 — [2—(4-fluorofenila)-5-isopropila-3~ fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-1-ila]etoxi}fenila)-2- etoxipropanoato ( + ) etila 3 (4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2- etoxipropanoato (-) etila 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenila-4-fenílacarbamoilapirrol--l-ila] etoxi]fenila) -2- etoxipropanoato () etila 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila-3- fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila]propoxi}fenila)-2- etoxipropanoato (+) etila 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila]propoxi}fenila)-2- etoxipropanoato (-) etila 3-(4 —{3 —[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenila-4-fenilacarbamoílapírrol-l-ila] propoxi}fenila)-2- etoxipropanoato () etila 3-{4-[2-(2-isopropila-5-metilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoato ( + ) etila 3-{4- [2-(2-isopropila-5-metilapirrol-l- íla)etoxi]fenila]-2-etoxipropanoato (-) etila 3-{4 - [2-(2-isopropila-5-metilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoato ácido () 3 —{4 —[2-(pirrol-l-ila)etoxi]fenila}-2- etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis 'ácido (+) 3—{4—[2-(pirrol-l-ila)etoxi]fenila}-2- etoxípropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3-{4 - [2-(pirrol-l-ila)etoxi]fenila}-2- etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3-{4-[2-(2,5-dimetilapirrol-l- ila)etoxi]fenila]-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (+) 3-{4-[2-(2,5-dimetilapirrol-l- ila)etoxi]fenilaj-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3-{4-[2-(2,5-dimetilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoíco e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3 — {4 —[2-(2,5-di-isopropila-3-fenilapirrol- 1-ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido ( + ) 3 — {4 —[2-(2,5-di-isopropila-3-fenilapirrol- 1-ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3 —{4 —[2-(2,5-di-isopropila-3-fenilapirrol- 1-ila)etoxijfenila}-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3-(4-{2-[2-isopropila-5-(4- metoxifenila)pirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido ( + ) 3-(4 — {2 —[2-isopropila-5-(4- metoxifenila)pirrol-l-ila]etoxijfenila)-2-etoxi propanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3-(4-{2-[2-isopropila-5-(4- metoxifenila)pírrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxi propanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3 - (4—{2—[2—(4-fluorofenila)-5- isopropilapirrol-l-ila]etoxijfenila)-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido ( + ) 3- (4-{2—[2-(4-fluorofenila)-5- isopropilapirrol-l-ila]etoxijfenila)-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5- isopropilapirrol-l-íla]etoxi}feníla)-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila-3- fenilapirrol-l-ila]etoxi)fenila)-2-etoxi propaíioico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (+) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenilapirrol-l-ila]etoxi)fenila)-2-etoxi propanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenilapirrol-l-ila]etoxi)fenila)-2-etoxi propanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenila)-5-fenilapirrol- 1-ila]etoxi)fenila)-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (+) 3-(4—{2—[2-(4-fluorofenila)-5- fenilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5- fenilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3-[4-[2-(2-fenila-3-carbetoxi-5-(4- fluorofenila)pirrol-l-ila)etoxi]fenila]-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido ( + ) 3-[4-[2-(2-fenila-3-carbetoxi-5- (4- fluorofenila)pirrol-1—ila)etoxi]fenila]-2—etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3- [4-[2-(2-fenila-3-carbetoxi-5-(4- fluorofenila)pirrol-l-ila)etoxi]fenila]-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3 (4 {2 [2-(4-fluorofenila)-5-isopropila-3- fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2- etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido ( + ) 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2- etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila]etoxi}fenila)-2- etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido () 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila-3- fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila]propoxi}fenila)-2- etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido ( + ) 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila]propoxi}fenila)-2- etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (-) 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenila)-5-isopropila- 3-fenila-4-fenilacarbamoilapirrol-l-ila] propoxi}fenila)-2- etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. ácido () 3-{4-[2-(2-isopropila-5-metilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ácido (+) 3-{4-[2-(2-isopropila-5-metilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e ácido (-) 3-{4-[2-(2-isopropila-5-metilapirrol-l- ila)etoxi]fenila}-2-etoxipropanoico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de; (a) reagir um composto tendo a fórmula (la), onde todos os simbolos são definidos conforme anteriormente, com um composto tendo a fórmula (lb), o qual pode ser racêmico ou quiral, onde todos os simbolos são conforme definidos anteriormente para produzir um composto tendo a fórmula (I) onde todos os simbolos são conforme definidos anteriormente; (b) reagir um composto tendo a fórmula (lc), onde todos os simbolos são conforme definidos anteriormente e L1 representa um grupo de saida, com um composto tendo a fórmula (Id) o qual pode ser racêmico ou quiral, no qual todos os simbolos são conforme definidos anteriormente; (c) reagir o composto tendo a fórmula (le), onde todos os simbolos são conforme definidos anteriormente com um composto tendo a fórmula geral (ld), o qual pode ser racêmico ou quiral, no qual todos os simbolos são conforme definidos anteriormente; (d) reagir um composto tendo a fórmula (lf), onde todos os simbolos são conforme definidos anteriormente com um álcool da fórmula (lg) no qual R7 é conforme definido anteriormente exceto H para produzir um composto tendo a fórmula geral (I) no qual todos os símbolos são conforme definidos anteriormente e X representa átomos de Ό' (e) reagir um composto tendo a fórmula geral (lh), onde todos os símbolos são conforme definidos anteriormente, com um composto tendo a fórmula (li) , o qual pode ser quiral ou racêmico, onde todos os símbolos são conforme definidos anteriormente e R representa alquila (Ci-C8) para proporcionar um composto tendo a fórmula (I) no qual todos os símbolos são conforme definidos anteriormente e R5 e R6 juntos formam uma ligação.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato que compreende a. realização de uma ou mais das seguintes etapas opcionais: (i) converter um composto tendo a fórmula (I) em um composto adicional da fórmula (I); (ii) remover quaisquer grupos de proteção; (iii) resolver a mistura racêmica em enanciômeros puros por métodos conhecidos; e (iv) preparar um sal farmaceutícamente aceitável de um composto tendo a fórmula (I).
8. Composto tendo a fórmula geral (I), seus derivativos, seus análogos, seus estéreos isômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento.
9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com fórmula geral (I), seus derivativos, seus análogos, seus estéreos isômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis., e as composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 9, na forma de um comprimido, cápsula, em pó, em xarope, solução ou suspensão.
11. Uso de um composto tendo a fórmula geral (I), conforme definido nas reivindicações 1 a 4 ou na composição farmacêutica conforme reivindicada na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento de e/ou na profilaxia de hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertensão, doenças cardiovasculares e certas desordens de alimentação.
12. Uso de um composto tendo a fórmula (I), conforme definido nas reivindicações 1 a 4 ou na composição farmacêutica conforme reivindicada nas reivindicações 9 e 10, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento de e/ou na profilaxia de hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertensão, doenças cardiovasculares e certas desordens de alimentação em humanos e não humanos, o qual compreende a administração de uma quantidade efetiva e não tóxica de um composto tendo a fórmula gerâl (I), seus derivativos, seus análogos, seus estéreo isômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
13. Uso de um composto tendo a fórmula (I), conforme definido nas reivindicações 1 a 4 ou na composição farmacêutica conforme reivindicada nas reivindicações 9 e 10, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de e/ou na profilaxia de hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertensão, doenças cardiovasculares e certas desordens de alimentação.
14. Novo intermediário tendo a fórmula (lh) caracterizado pelo fato que um ou mais grupos R1, R2 R3, R4 podem ser os mesmos ou podem ser diferentes e representar hidrogênio, alquila(Ci-C6) linear ou ramificada, alcoxi(C!-C6), arila, ariloxi, aralquila, aralcoxi, acila, aciloxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou fenilcarbamoila; n é um número inteiro variando a partir de 1 a 4; W representa 0; Ar representa um grupo fenileno;
15. Novo intermediário tendo a fórmula (lc) caracterizado pelo fato que um ou mais grupos R1, R2 R3, R4 podem ser os mesmos ou podem ser diferentes e representar hidrogênio, alquila (Ci-C6) linear ou ramificada, alcoxi(Ci-Cê), arila, ariloxi, aralquila, aralcoxi, acila, aciloxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou fenilcarbamoila; n é um número inteiro variando a partir de 1 a 4; e L é tanto um átomo halogênio tal como cloro, bromo ou iodo ou um grupo de saida tal como os grupos metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, e p-toluenosulfonato.
16. Novo intermediário tendo a fórmula (le) caracterizado pelo fato que um ou mais grupos R1, R2 R3, R4 podem ser os mesmos ou podem ser diferentes e representar hidrogênio, alquíla(C1-C6) linear ou ramificada, alcoxi(Cq-Cg), arila, ariloxi, aralquila, aralcoxi, acila, aciloxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila ou fenilcarbamoila; n é um número inteiro variando a partir de 1 a 4;
17. Processo para a preparação de um novo intermediário tendo a fórmula geral (lh), caracterizado pelo fato que compreende, (a) reagir o novo composto tendo a fórmula geral (lc) conforme descrito na reivindicação 16, com o composto tendo a fórmula geral (lj), onde Ar é conforme definido nas reivindicações 1, 3 e 4; (b) reagir o novo composto tendo a fórmula (le) conforme descrito na reivindicação 17 com o composto tendo a fórmula (lk) , onde L2 é um átomo de halogênio tal como flúor, bromo, iodo e Ar é conforme definido nas reivindicações 1, 3 e 4
18. Processo para a preparação dos intermediários (le) ou (lc) caracterizado pelo fato que compreende (a) reagir o composto tendo a fórmula (la) com (11) e com (lm) onde todos os símbolos são conforme definidos anteriormente
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