ES2449194T3 - Compuestos que tienen actividades hipolipidémica e hipocolesterolémica, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatosfarmacéuticamente aceptables, en el que uno o más grupos R1, R2, R3, R4 pueden ser iguales o diferentes yrepresentan hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, amino, nitro, ciano, amidino, guanidino, grupos sustituidos o nosustituidos seleccionados a partir de: - grupos (C1-C12) alquil; - grupos (C2-C12) alquenil lineales o ramificados; - grupos (C3-C7) cicloalquil; - grupos (C3-C7) cicloalquenil; - bicicloalquil seleccionado a partir de biciclooctano, biciclononano y biciclodecano; bicicloalquenilseleccionado a partir de cicloocteno, biciclononeno y biciclodeceno; - grupos (C1-C12) alcoxi; - grupos ciclo (C3-C7) alcoxi; - grupos aril seleccionados a partir de grupos fenil, naftil, benzo-[1,3] dioxol o bifenil; - grupos ariloxi seleccionados a partir de grupos fenoxi, naftiloxi, bifeniloxi; - grupos aralquil en donde los grupos aril y alquil son según se han definido anteriormente; - grupos aralcoxi en donde el grupo aralquil es según se ha definido anteriormente; - grupos heteroaril seleccionados a partir de grupos piridil, tienil, furil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil,oxadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuranil; - grupos heteroalquil seleccionados a partir de furanometil, piperidinometil, oxazolmetil, oxazoletil; - grupos heterociclil seleccionados a partir de aziridinil, pirrolidinil, piperidinil; - grupos heterocicloalquil seleccionados a partir de pirrolidinoalquil, piperidinoalquil, morfolinoalquil,tiomorfolinoalquil, oxazolinoalquil; - grupos heterocicloalcoxi en donde heterociclil y grupo alcoxi son según se han definido con anterioridad; - grupos heteroariloxi en donde el grupo heteroaril es según se ha definido con anterioridad; - grupos heteroaralcoxi en donde el grupo heteroaralquil es según se ha definido con anterioridad; - grupos acil seleccionados a partir de grupos acetil, propionil o benzoil; - grupos aciloxi seleccionados a partir de grupos MeCOO, EtCOO, PhCOO; - grupos acilamino seleccionados a partir de CH3CONH, C2HsCONH, C3H7CONH, C6H5CONH; - grupos (C1-C6) monoalquilamino; - grupos (C1-C6) dialquilamino; - arilamino en donde el grupo aril es según se ha definido con anterioridad; - grupos aralquilamino en donde el grupo aril es según se ha definido con anterioridad.

Description

Compuestos que tienen actividades hipolipidémica e hipocolesterolémica, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos hipolipidémicos e hipocolesterolémicos, a sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y a las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.
Más en particular, la presente invención se refiere a nuevos ácidos propanoicos �-aril-a-sustituidos de fórmula general (I), a sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, a las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen, a su preparación, a las nuevas sustancias intermedias, a su preparación, y al uso de estos compuestos en medicina.
La presente invención se refiere también a un proceso de preparación de los nuevos compuestos citados con anterioridad, de sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, las nuevas sustancias intermedias y las composiciones farmacéuticas que las contienen.
Los compuestos de fórmula general (I) rebajan el colesterol total (TC), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), los triglicéridos y los ácidos grasos libres, e incrementan las lipoproteínas de alta densidad. Los compuestos de fórmula general (I) son útiles en el tratamiento de desórdenes metabólicos clasificados, como el Síndrome X. Las características particulares del Síndrome X incluyen la resistencia inicial a la insulina que conduce a hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia desigual a la glucosa, lo que puede hacer además que avance la diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes de Tipo 2), caracterizada por hiperglicemia que puede conducir a complicaciones diabéticas.
Los compuestos de fórmula general (I) son útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tales como obesidad, hiperlipidemia, hiperglicemia especialmente diabetes de tipo 2, hipertensión, enfermedades cardiovasculares especialmente ateroesclerosis. También, los compuestos de fórmula general (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades renales que pueden ser asociadas a diabetes de tipo 2, como por ejemplo, nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, y enfermedades renales de fase final, para la prevención o el retardo de la progresión de microalbuminuria en albuminuria. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de la psoriasis, el síndrome de ovario policístico, la osteoporosis, la inflamación y las enfermedades inflamatorias del intestino, la arterioesclerosis, el xantoma, la distrofia miotónica, pancreática, desórdenes debidos a activación de células endoteliales e hiperlipidemia. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas con anterioridad y de la hiperlipidemia. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas con anterioridad en combinación con, o conjuntamente con, uno o más agentes hipoglicémicos, antihiperglicémicos, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, tal como las estatinas, las glitazonas, las sulfonil ureas, los derivados de ácido fíbrico, los inhibidores de la a-glicosidasa o los antioxidantes.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula general (I) que tienen utilidad como agentes hipocolesterolémicos, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos, antiobesidad y antihiperglicémicos; a métodos para su preparación y a métodos para su uso, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La hiperlipidemia ha sido reconocida como el riesgo principal en la provocación de enfermedades cardiovasculares debidas a ateroesclerosis. La ateroesclerosis y otras enfermedades vasculares periféricas afectan a la calidad de vida de una gran parte de la población del mundo. Durante el tratamiento, se pone gran énfasis en rebajar el colesterol elevado del plasma, la lipoproteína de baja densidad y los triglicéridos del plasma como una etapa importante para evitar la ocurrencia de enfermedades cardiovasculares. Los detalles de la etiología en la ateroesclerosis y en las enfermedades de las arterias coronarias han sido discutidos por Ross y Glomset [New Engl.
J. Med. 295, 369 – 377 (1976)]. El colesterol del plasma se esterifica generalmente con varias lipoproteínas del
suero y numerosos estudios sugieren una relación inversa entre la concentración de colesterol HDL en el suero y la enfermedad cardiovascular. Numerosos estudios han indicado un riesgo incrementado de ocurrencia de enfermedades coronarias debido a niveles elevados de colesterol LDL y VLDL [Styampfer et al., N. Engl. J. Med. 325, 373-381 (1991)]. En otros estudios se han ilustrado los efectos protectores de HDL contra el avance de la ateroesclerosis. Así, el HDL es un factor crucial en el tratamiento de enfermedades con niveles incrementados de colesterol [Miller et al. Br. Med. J. 282, 1741-1744 (1981)]; Picardo et al., Arterioesclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon et al., J. Biol. Chem. 261, 2548-2552 (1986)].
La diabetes afecta a una gran parte de la población y esta condición está asociada a una cantidad de otras complicaciones. Normalmente, la enfermedad se asocia a otras condiciones de enfermedad tal como la obesidad, hiperlipidemia, hipertensión y angina. Se ha reconocido el hecho de que un tratamiento inapropiado puede agravar la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina, conduciendo a diabetes franca. En la actualidad, las sulfonamidas y las biguanidas junto con la insulina, son agentes optativos en el tratamiento de la diabetes. Las limitaciones a esta terapia incluyen la hipoglicemia suave a severa, que puede conducir al coma o en algunos casos llevar a la muerte, lo que se debe principalmente a un control glicémico insatisfactorio. Recientemente, la clase de medicamentos de las thiazolidinodiionas que tienen acción de sensibilización a la insulina, están siendo usados en combinación con otros agentes anti-diabéticos que incluyen troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona. Éstos son útiles en el tratamiento de la diabetes, y afectan al metabolismo lípido. Los pacientes con resistencia a la insulina y con diabetes de tipo 2 han alcanzado con frecuencia concentraciones elevadas de triglicéridos y bajas en HDL y por lo tanto, tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Se ha informado que las thiazolidenodionas tienen un potencial para inducir tumor y causar disfunción hepática, lo que puede conducir a un fallo del hígado. En la actualidad, existe una necesidad de un medicamento seguro y eficaz, para tratar la resistencia a la insulina, la diabetes y la hiperlipidemia.
La obesidad es otro problema importante de la salud que está asociado a la morbilidad y la mortalidad. Ésta es un desorden metabólico, en el que un exceso de grasa se acumula en el cuerpo. Aunque la etiología de la obesidad no está clara, la característica general incluye un exceso en la ingesta de las calorías que se consumen. Diversas terapias tales como la dieta, el ejercicio, la supresión del apetito, la inhibición de la absorción de grasa, etc., han sido utilizadas para combatir la obesidad. Sin embargo, la necesidad de terapias más eficientes para tratar esta anormalidad está relacionada de manera muy cercana con enfermedades graves tales como la enfermedad coronaria, el derrame cerebral, la diabetes, la gota, la osteoartritis, la hiperlipidemia y la fertilidad reducida. También conduce a problemas sociales y sicológicos.
El Receptor Activado Proliferador de Peroxisoma (PPAR) es un miembro de la familia del receptor de la hormona esteroide / retinoide / tiroide. El PPARoc, el PPARγ y el PPARδ han sido identificados como subtipos de PPARs. Se ha encontrado que la activación de PPARγ juega un papel fundamental en la iniciación y la regulación de la diferenciación de adipocito [Endocrinología 135, 798-800 (1994) y homeostasis de energía [Célula, 83, 803-812 (1995)]. Durante la diferenciación de adipocito, se inducen varias proteínas altamente especializadas, las cuales están siendo involucradas en el almacenamiento y el metabolismo de lípidos. Sin embargo, la conexión exacta de la activación del PPARγ respecto a los cambios en el metabolismo de la glucosa y la reducción en la resistencia a la insulina en el músculo, no está clara. El PPARa está involucrado en la estimulación de -oxidación de ácidos grasos [Tendencias Endocrinas, Metabolismo, 4, 291-296 (1993)] que da como resultado la reducción del ácido graso libre que circula en el plasma [Current Biol. 5, 618-621, 1995)]. Recientemente, se ha implicado el papel del PPARγ en la diferenciación terminal de precursores de adipocito en relación con el tratamiento del cáncer. [Célula, 79, 1147-1156 (1994); Célula, 79, 377-389 (1996)]; Célula Molecular, 465-470 (1998); Carcinogénesis, 1949-1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 237-241 (1997); Investigación del Cáncer, 58, 3344-3352, (1998)]. Puesto que el PPARγ es expresado en determinadas células de forma sistemática, los agonistas del PPARγ podrían conducir a quimioterapia no tóxica.
La leptina es una proteína que cuando se enlaza con receptores de leptina, se involucra en el envío de una señal de saciedad al hipotálamo. La resistencia a la leptina podría conducir por lo tanto a una ingesta excesiva de alimento, a un gasto reducido de energía, a obesidad, a tolerancia alterada a la glucosa y a diabetes. Se ha informado que los sensibilizadores de la insulina rebajan la concentración de leptina del plasma [Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 5793-5796 (1996): WO 98/02159)].
Se ha encontrado que los agonistas del PPAR a son útiles en el tratamiento de la obesidad (WO 97/36579). Los agonistas del PPAR dual a y γ han sido sugeridos como útiles frente al Síndrome X (WO 97/25042). Los agonistas del PPARγ y los inhibidores de HMG-CoA reductasa han presentado sinergismo y han indicado la utilidad de la combinación en el tratamiento de ateroesclerosis y de xantoma (EP 0 753 298).
Se ha informado de un número de compuestos que son útiles en el tratamiento de la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia y la hiperglicemia [documentos US 5.306.726, US 5.985.884, US 6.054.453, EP 90 3343; publicaciones PCT núms. WO 91/19702, WO 94/01420, WO 94/13650, WO 95/03038, WO 95/17394, WO 96/04260, WO 96/04261, WO 96/33998, WO 97/25042, WO 97/36579, WO 98/28534, WO 99/08501, WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/23451].
Se ha informado sobre unos pocos ácidos -aril-a-hidroxipropanoicos, sus derivados y sus análogos, que son útiles en el tratamiento de hiperglicemia y de hipercolesterolemia. Algunos de esos compuestos descritos en la técnica anterior se exponen a continuación:
1. Las Patentes U.S. 5.306.726 y WO 91/19702 divulgan varios derivados del ácido 3-aril-2-hidroxipropiónico
5 de fórmula general (II) y (III), como agentes hipolipidémicos e hipoglicémicos. Ejemplos de estos compuestos se muestran en las fórmulas (IV) y (V).
2. Las solicitudes de Patentes internacionales WO 95/03038 y WO 96/04260 divulgan compuestos de fórmula
(VI) en los que, Ra representa 2-benzoxazolil o 2-piridil, y Rb representa CF3, CH2OCH3 o CH3. Un ejemplo típico es el ácido (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolil) N-metilamino] etoxi] fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico (VII).
15
3.
Las solicitudes de Patentes internacionales WO 94/13650 y WO 94/01420 y WO 95/177394 divulgan los
compuestos de fórmula general (VIII) en la que,
A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-YR2
(VIII)
20
A1 representa una porción de heterociclo aromático, A2 representa anillo benzénico sustituido, y A3 representa una porción de fórmula (CH2)m-CH-(OR1), en la que R1 representa grupos alquil, m es un número entero entre 1-5; X representa N sustituido o no sustituido; Y representa C=O o C=S, R2 representa OR3 donde R3 puede ser un grupo hidrógeno, alquil, aralquil o aril, y n es un número entero entre 2-6. Un
ejemplo de estos compuestos se muestra en la fórmula (IX).
4.
Las solicitudes de Patentes internacionales WO 00/23.445, WO 00/23.417 y WO 00/23.451 divulgan compuestos cíclicos de fórmula (X) usados en el tratamiento de la diabetes y la obesidad. Un ejemplo típico de estos compuestos se muestra en las fórmulas (XI) y (XII).
5.
Los documentos WO 00/540.414, WO 99/16.758, WO 99/19313 informan sobre compuestos de fórmula general (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) que reducen la glucosa, el colesterol y los triglicéridos.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención consiste en desarrollar nuevos compuestos representados por la fórmula general
5 (I) que tengan utilidad como agentes hipocolesterolémicos, hipolipidémicos, hipolipoproteinémicos y antihiperglicémicos, que puedan tener un efecto adicional de reducción del peso corporal y un efecto beneficioso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades causadas por hiperlipidemia, enfermedades de las arterias coronarias, enfermedades clasificadas bajo síndrome X y ateroesclerosis.
El objetivo principal de la presente invención consiste en proporcionar nuevos ácidos -aril-a-sustituidos propanoicos
10 representados por la fórmula general (I), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar nuevos ácidos -aril-a-sustituidos propanoicos representados por la fórmula general (I), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus
15 estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas que tienen actividades potenciadas, sin efectos tóxicos o con un efecto tóxico reducido.
Otro objetivo más de la presente invención consiste en proporcionar un proceso para la preparación de nuevos ácidos -aril-a-sustituidos propanoicos representados por la fórmula general (I), sus derivados, sus análogos, sus
20 formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Incluso otro objetivo más de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente
25 aceptables o sus mezclas en combinación con portadores adecuados, solventes, diluyentes y otros medios normalmente empleados en la preparación de tales composiciones.
Un objetivo adicional de la presente invención consiste en proporcionar nuevas sustancias intermedias y un proceso
para su preparación.
Descripción detallada de la invención
Por consiguiente, la presente invención está dirigida a un compuesto según se describe en la reivindicación 1. Otras características y realizaciones ventajosas se describen en las reivindicaciones 2 a 11.
Grupos adecuados representados por R1, R2, R3 y R44 pueden ser seleccionados a partir de hidrógeno, átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; perhaloalquil, en particular perhalo (C1-C6) alquil tal como fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, fluoroetil, difluoroetil; grupos hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formil, amidino, guanidino; grupo (C1-C12) alquil sustituido o no sustituido, especialmente el grupo (C1-C8) alquil lineal o ramificado, tal como metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, t-butil, n-pentil, hexil, iso-hexil, heptil, octil; grupo ciclo (C3-C7) alquil tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, pudiendo el grupo cicloalquil estar sustituido; grupo ciclo (C3-C7) alquenil tal como ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, cicloheptadienil, cicloheptatrienil, pudiendo el grupo cicloalquenil estar sustituido; (C1-C12) alcoxi, especialmente el grupo (C1-C6) alcoxi tal como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, iso-propiloxi, que puede estar sustituido; grupo ciclo (C3-C7) alcoxi tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, pudiendo el grupo cicloalcoxi estar sustituido; grupo aril tal como fenil o naftil, pudiendo el grupo aril estar sustituido; grupo ariloxi tal como fenoxi, naftiloxi, pudiendo el grupo ariloxi estar sustituido; grupo aralquil tal como benzil, fenotil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil, pudiendo el grupo aralquil estar sustituido y siendo el grupo aralquil sustituido un grupo tal como CH3C6H4CH2, HAL-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2; grupo aralcoxi tal como benziloxi, fenotiloxi, naftilmetiloxi, fenilpropiloxi, pudiendo el grupo aralcoxi estar sustituido; grupos heterociclil tal como aziridinil, pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pudiendo el grupo heterociclil estar sustituido; grupo heteroaril tal como piridil, tienil, furil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, inidazolil, oxadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuranil, pudiendo el grupo heteroaril estar sustituido; heterociclo (C1-C6) alquil, tal como pirrolidinoalquil, piperidinilalquil, morfolinoalquil, tiomorfolinoalquil, oxazolinoalquil, pudiendo el grupo heterociclo (C1-C6) alquil estar sustituido; grupo heteroalquil tal como furanometil, piperidinometil, oxazolmetil, oxazoletil, pudiendo el grupo heteroaralquil estar sustituido; heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicloalcoxi, heterociclilalcoxi, en donde las porciones heteroaril, heteroaralquil, heterocicloalquil y heterociclilalquil son según se han definido anteriormente y pueden estar sustituidas; grupo acil tal como acetil, propionil o benzoil, pudiendo el grupo acil estar sustituido; grupo aciloxi tal como MeCOO, EtCOO que puede estar opcionalmente sustituido; grupos acilamino tal como CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C6H5CONH que puede estar sustituido; grupo (C1-C6) monoalquilamino tal como CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH, que puede estar sustituido; grupo (C1-C6) monoalquilamino tal como CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH, que puede estar sustituido; grupo (C1-C6) dialquilamino tal como N(CH3)2, CH3(C2H5)N, que puede estar sustituido; grupo arilamino tal como C6H5HN, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NHC6H4-Hal, que puede estar sustituido; grupo aralquilamino tal como C6H5CH2NH, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NHC6H4-Hal que puede estar sustituido; grupo aralquilamino tal como C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3, que puede estar sustituido; hidroxi (C1-C6) alquil que puede estar sustituido; amino (C1-C6) alquil que puede estar sustituido; mono (C1-C6) alquilamino (C1-C6) alquil, grupo di(C1-C6) alquilamino (C1-C6) alquil que puede estar sustituido; grupo alcoxialquil tal como metoximetil, etoximetil, metoxietil, etoxietil, que puede estar sustituido; grupo ariloxialquil tal como C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftilometil, que puede estar sustituido; grupo aralcoxialquil tal como C6H5CH2OCH2, C6H5OCH2CH2, que puede estar sustituido; (C1-C6) alquiltio, tio (C1-C6) alquil que puede estar sustituido; grupo alcoxicarbonilamino tal como C2H5OCONH, CH3OCONH que puede estar sustituido; grupo arilocarbonilamino tal como C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, C6H4(OCH3)OCONH que puede estar sustituido; grupo aralcoxicarbonilamino tal como C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCON(CH3), C6H5CH2OCON(C2H5), C6H4CH3CH2OCONH, C6H4OCH3CH2OCONH, que puede estar sustituido; grupo aminocarbonilamino; grupo (C1-C6) alquilaminocarbonilamino, grupo di(C1-C6) alquilaminocarbonilamino, grupo (C1-C6) alquilamidino, grupos (C1-C6) alquilaminocarbonilamino, di(C1-C6) alquilaminocarbonilamino, grupo (C1-C6) alquilamidino, grupos (C1-C6) alquilguanidino, di(C1-C6) alquilguanidino, grupos hidrazino e hidroxilamino; ácido carboxílico o sus derivados tal como amidas, como CONH2, alquilaminocarbonil como MeNHCO, Me2NCO, EtNHCO, Et2NCO, arilaminocarbonil como PhNHCO, Naft-NHCO, aralquilaminocarbonil tal como PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO, grupos heteroarilaminocarbonil y heteroaralquilamino carbonil donde los grupos heteroaril son como se ha definido en lo que antecede, heterociclilaminocarbonil donde el grupo heterociclil es como se ha definido en lo que antecede; derivados del ácido carboxílico tal como ésteres, en donde las porciones éster son alcoxicarbonil tal como metoxicarbonil o etoxicarbonil, que pueden estar sustituidos; grupo ariloxicarbonil tal como fenoxicarbonil sustituido o no sustituido, naftiloxicarbonil; grupo aralcoxicarbonil tal como benziloxicarbonil, fenotiloxicarbonil, naftilmetoxicarbonil, heteroariloxicarbonil, heteroaralcoxicarbonil, en donde el grupo heteroaril es según se ha definido con anterioridad, heterociclocarbonil donde heterociclo es según se ha definido con anterioridad y estos derivados de ácido carboxílico pueden estar sustituidos; ácido sulfónico o sus derivados tal como SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3, SO2NHCO, (C1-C6) alquil, SO2NHCO aril donde el grupo aril es según se ha definido en lo que antecede y los derivados de ácido sulfónico pueden estar sustituidos; ácido fosfónico y sus derivados tal como P(O)(OH)2, P(O)(O C1-C6 alquil)2, P(O)(O aril)2.
Cuando los grupos representados por R1, R2, R3 y R4 son sustituidos, los sustituyentes se eligen a partir de grupos halógeno, hidroxi, nitro o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados a partir de grupos alquil, cicloalquil, alcoxi, cicloalcoxi, aril, aralquil, aralcoxialquil, heterociclil, heteroaril, heteroaralquil, acil, aciloxi, hidroxialquil, amino,
acilamino, arilamino, aminoalquil, ariloxi, aralcoxi, alquilamino, alcoxialquil, alquiltio, tioalquil, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados o ácido fosfórico o sus derivados.
Con preferencia, los sustituyentes sobre el pirrol, principalmente R1 a R4 representan átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo; grupo hidroxi, grupos opcionalmente halogenados seleccionados a partir de grupo aquil tal como metil, etil, n-propil, isopropil o n-butil; grupo cicloalquil tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, que puede estar sustituido; grupo aril tal como fenil que puede estar sustituido; grupo aralquil tal como benzil que puede estar sustituido; grupos (C1-C3) alcoxi, benziloxi, acil o aciloxi; heteroaril tal como tienil, pirrolil, furil, piridil, pirimidil, imidazolil, indolil, oxazolil, grupos que pueden estar sustituidos; ácido carboxílico y sus derivados.
Estructuras cíclicas adecuadas formadas por los dos grupos adyacentes R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, contienen 5 a 6 átomos en anillo que pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos a partir de oxígeno, nitrógeno o azufre, y que opcionalmente contienen uno o más dobles enlaces. La estructura cíclica puede ser opcionalmente fenil sustituido, piridil, furanil, tiernil, pirrolil, imidazolil, pirimidinil, pirazonil. Sustituyentes adecuados en la estructura cíclica formada por R2 y R3 junto con los átomos de carbono adyacentes a las que están unidos incluyen oxo, hidroxi, átomo de halógeno tal como cloro, bromo y yodo; grupos nitro, ciano, amino, formil, (C1-C3) alquil, (C1-C3) alcoxi, tioalicil, alquiltio fenil o benzil.
n es un número entero comprendido en la gama de 1-8. Se prefiere que n esté entre 1 y 4.
Grupos adecuados representados por Ar incluyen grupos sustituidos o no sustituidos elegidos a partir de fenileno divalente, naftileno, piridil, quinolinil, benzofuril, dihidrobenzofuril, benzopiranil, indolil, indolinil, azaindolil, azaindolinil, pirazolil, benzotiazolil, benzoxazolil. Los sustituyentes del grupo representado por Ar pueden ser elegidos a partir de (C1-C6) alquil lineal o ramificado sustituido o no sustituido, (C1-C3) alcoxi, halógeno, haloalquil, haloalcoxi, acil, amino, acilamino, tio o ácidos carboxílico o sulfónico y sus derivados o ácido fosfónico y sus derivados.
Se prefiere que Ar represente grupos fenileno divalente sustituido o no sustituido, naftileno, benzofuril, indolil, indolinil, quinolinil, azaindolil, azaindolinil, benzotiazolil o benzoxazolil.
Se prefiere más que Ar esté representado por fenileno divalente o naftileno, que pueden ser no sustituidos o sustituidos por grupos halógeno, metil, halometil, metoxi o halometoxi.
R5 adecuado incluye hidrógeno, grupos alquil inferiores tal como metil, etil o propil; (C1-C3) alcoxi, átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; aralquil tal como benzil, fenotil, que pueden ser no sustituidos o sustituidos, o R5 junto con R6 representan un enlace.
Cuando R5 o R6 representan aralquil sustituido, los sustituyentes preferidos son hidroxi, halógeno, alquil y alcoxi.
Se prefiere que R5 o R6 representen átomo de hidrógeno o R5 y R6 representen conjuntamente un enlace.
Grupos adecuados representados por R7 pueden ser seleccionados a partir de hidrógeno, (C1-C16) alquil sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, con preferencia un grupo (C1-C12) alquil tal como metil, etil, n-propil, iso-propil, nbutil, iso-butil, pentil, hexil, octil; grupo (C3-C7) cicloalquil tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pudiendo el grupo cicloalquil estar sustituido; grupo aril tal como fenil, naftil, pudiendo el grupo aril estar sustituido; grupo heteroaril tal como piridil, tienil, furil, pudiendo el grupo heteroaril estar sustituido; grupo heteroaril tal como furanometil piridenometil, oxazolmetil, oxazoletil, pudiendo el grupo heteroaril estar sustituido; grupo aralquil en el que la porción alquil puede contener átomos C1-C6 tales como benzil y fenotil, etc., en donde la porción aril puede estar sustituida; grupo heterociclil tal como aziridinil, pirrolidinil, piperidinil, pudiendo el grupo heterociclil estar sustituido; (C1-C6) alcoxi, grupo (C1-C6) alquil tal como metoximetil, etoximetil, metoxietil, etoxipropil, pudiendo el grupo alcoxialquil estar sustituido; grupo (C2-C16) acil sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, tal como acetil, propanoil, butanoil, benzoil, octanoil, decanoil; (C1-C6) alcoxicarbonil, pudiendo el grupo alquil estar sustituido; ariloxicarbonil tal como fenoxicarbonil, naftiloxicarbonil, pudiendo el grupo aril estar sustituido; (C1-C6) alquilaminocarbonil, pudiendo el grupo alquil estar sustituido; arilaminocarbonil tal como PhNHCO, o naftilaminocarbonil, pudiendo la porción aril estar sustituida. Los sustituyentes pueden ser seleccionados en el grupo consistente en halógeno, hidroxi, nitro, o grupos no sustituidos/sustituidos seleccionados a partir de alquil, cicloalquil, alcoxi, cicloalcoxi, aril, aralquil, aralcoxialquil, heterociclil, heteroaril, heteroaralquil, acil, aciloxi, hidroxialquil, amino, acilamino, arilamino, aminoalquil, ariloxi, alcoxicarbonil, alquilamino, alcoxialquil, alquiltio, grupos tioalquil, ácidos carboxílicos o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados.
Grupos adecuados representados por R6 pueden ser seleccionados a partir de hidrógeno, (C1-C16) alquil sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, con preferencia grupo (C1-C12) alquil tal como metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, pentil, hexil, octil; (C3-C7) cicloalquil tal como ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, pudiendo el grupo cicloalquil estar sustituido; grupo aril tal como fenil, naftil, pudiendo el grupo aril estar sustituido; grupo heteroaril, tal como piridil, tienil, furil, pudiendo el grupo heteroaril estar sustituido; grupo heteroaralquil, tal como furanometil, piridinometil, oxazolmetil, oxazoletil, pudiendo el grupo heteroalquil estar sustituido; grupo aralquil tal como benzil y fenotiol, pudiendo el grupo aralquil estar sustituido; grupo heterociclil tal como aziridinil, pirrolidinil, piperidinil, pudiendo el grupo heterociclil estar sustituido. Los sustituyentes sobre R6 pueden ser elegidos a partir de halógeno, hidroxi, nitro o grupos no sustituidos o sustituidos seleccionados a partir de alquil, cicloalquil, alcoxi, cicloalcoxi, aril, aralquil, aralquilalquil, heterociclil, heteroaril, heteroaralquil, acil, aciloxi, hidroxialquil, amino, acilamino, arilamino, aminoalquil ariloxi, aralcoxi, alcoxicarbonil, alquilamino, alcoxialquil, alquiltio, grupos tioalquil, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados.
Z representa oxígeno o NR10.
Grupos adecuados representados por R10 pueden ser seleccionados a partir de hidrógeno, (C1-C16) alquil sustituido
o no sustituido, lineal o ramificado, con preferencia (C1-C12) alquil; grupo aril tal como fenil, naftil; grupo aralquil tal como benzil y fenotil; grupo heterociclil tal como aziridinil, pirrolidinil, piperidinil; grupo heteroaril tal como piridil, tienil, furil; o grupo heteroaralquil tal como furanometil, piridenometil, oxazolmetil, oxazoletil.
La estructura cíclica formada por R8 y R10 junto con los átomos de carbono a los que se unen, puede ser una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 5 ó 6 miembros, que contenga átomos de carbono que opcionalmente pueden contener uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno o azufre. La estructura cíclica puede contener uno o más enlaces dobles.
Estructuras en anillo adecuadas formadas por R6 y R10 conjuntamente, pueden ser seleccionadas a partir de pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oxazolinil, diazolinil. Sustituyentes adecuados en la estructura cíclica formados por R8 y R10 tomados conjuntamente pueden ser seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquil, oxo, aralquil.
Para cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y Ar que puedan ser sustituidos, los sustituyentes son
según se han definido a lo largo de la presente descripción. Un n adecuado es un número entero comprendido en la gama de 1 a 6, representando n con preferencia un número entero de 2 a 4.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de la presente invención se pretende que definan sales de la porción de ácido carboxílico tal como sales de metal alcalino tal como sales de Li, Na y K; sales de metal alcalino térreo tal como sales de Ca y Mg; sales de bases orgánicas tal como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina y similares; sales de amonio o de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden ser sales de adición de ácido que definan sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, benzenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprender otros solventes de cristalización tal como alcoholes.
Compuestos particularmente útiles conforme a la presente invención incluyen: (+) Etil 3-{4-[2-(pirool-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2etoxcipropanoato (+) Etil 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropajnoato (+) Etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropahnoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
(+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-feniklpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1.il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropionato (+) Etil 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pirrol-1-il] etoxi] fenil-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenjil) pirrol-1-il] etoxi] fenil-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pierrol-1-il] etoxi] fenil-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)—etoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2
extoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (+) ácido 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables (+) ácido 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables (-) ácido 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables (+) ácido 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente
aceptables
(+) ácido 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables (-) ácido 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente
aceptables
(+) ácido 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) farmacéuticamente aceptables
etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales
(+) ácido 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) farmacéuticamente aceptables
etoxi] fen il}-2-etoxipropanoico y sus sales
(-) ácido 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) farmacéuticamente aceptables
etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales
(+) ácido 3-{4-[2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) farmacéuticamente aceptables
pirrol-1-il] etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales
(+) ácido 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil)farmacéuticamente aceptables
pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales
(-) ácido 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) farmacéuticamente aceptables
pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales
(+) 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(-) ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) ácido 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi) fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) ácido 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi) fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(-) ácido 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi) fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) ácido 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi) fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(-) ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pirrol-1-il) etoxi] fenil]-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pirrol-1-il) etoxi] fenil]-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(-) 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pirrol-1-il) etoxi] fenil]-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) Éster etil del ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2etoxipropanoico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo
(+) Éster etil del ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fehnilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(-) Éster etil del ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofehnil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2etoxipropanoido y sus sales fazrmacéuticamente4 aceptables
(+) Éster etil del ácido 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) Éster etil del ácido 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] prop0oxi} fenil)2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(-) Éster etil del ácido 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
(+) ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, y
(-) ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de nuevos compuestos según la presente invención, de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus derivados, sus análogos, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, Z, Ar y n son como se ha definido anteriormente, pudiendo ser preparados mediante cualquiera de los métodos que se describen a continuación:
Ruta 1:
La reacción de un compuesto de fórmula general (1a), en donde todos los símbolos son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (1b) que puede ser quiral o racémico, en donde todos los símbolos son 5 como se ha definido con anterioridad, para producir un compuesto de fórmula general (I) en donde todos los símbolos según se ha definido anteriormente, usando ciclacion Paal.Knorr (Paal C. Ver., 1885, 18, 367; Knorr, L., Ver., 1885, 18, 299). La reacción puede ser llevada a cabo pura o en presencia de un solvente o de una mezcla del mismo, tal como tetrahidrofurano, hexano, tolueno, etanol, heptano, éter de petróleo, xileno, benzeno, etilacetato, ter-butil acetato, 1,2-dicloroetano, iso-propanol, dioxano, ciclohexano y similares. La temperatura de reacción puede 10 estar comprendida en la gama de 0 ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) usado(s). El agua producida puede ser retirada usando un separador de agua Dean Stark o mediante secuestradores de agua tal como tamices moleculares. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una atmosfera inerte tal como N2, He o Ar. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido propanoico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
15 benzenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido cloropropanoico, ácido fenilacético, ácido fenilpropanoico, ácido malónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido benzoico halogenado, ácido toluico. También se pueden usar ácidos minerales tales como HCl o HBr. El tiempo de reacción puede estar comprendido en la gama de 5 minutos a 72 horas, con preferencia de 1 a 48 horas.
Ruta 2:
La reacción del compuesto de fórmula (1c), en el que todos los símbolos son como se han definido con anterioridad y L1 representa un grupo retirable tal como un átomo de halógeno, p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato con un compuesto de fórmula (1d) que puede ser quiral o racémico, en el que todos los símbolos son según se han 25 definido con anterioridad, para producir un compuesto de fórmula general (I), en el que todos los símbolos son según se han definido con anterioridad, puede ser llevada a cabo en presencia de solventes tales como acetona, THF, DMSO, dioxano, DMF, DME o mezcla de los mismos. Se pueden usar bases tales como carbonatos de metales alcalinos tales como K2CO3, Na2CO3, hidruros de metal alcalino tal como NaH, KH. La reacción puede ser llevada a cabo a temperatura comprendida en la gama de 0 ºC a 150 ºC, y el tiempo de reacción puede estar comprendido en
30 la gama de 1 a 48 horas.
Ruta 3:
La reacción de un compuesto de fórmula general (1e) en la que todos los símbolos son según se han definido en lo que antecede, con un compuesto de fórmula general (1d) que puede ser quiral o racémico, definido anteriormente, puede ser llevada a cabo usando agentes de acoplamiento tal como DCC, EDC, triaril fosfina/dialquil azadicarboxilato tal como PPh3/DEAD o PPh3/DIAD. Se puede mantener una atmósfera inerte usando N2, Ar o He. Se pueden usar solventes tales como THF, Dioxano, DME, tolueno, CH2Cl2, CHCl3, CCl4, acetonitrilo. Se pueden usar compuestos tales como DMAP, HOBT en la gama de 0,05 a 2 equivalentes. Se puede usar una temperatura de reacción que esté comprendida en la gama de 0 ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente, con preferencia de 20 ºC a 80 ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida en la gama de 0,5 a 24 horas, con preferencia de 0,5 a 12 horas.
Ruta 4:
La reacción de un compuesto de fórmula (1f) en la que todos los símbolos son como se ha definido en lo que antecede, con un alcohol de fórmula (1g) en la que R7 es según se ha definido con anterioridad excepto H, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que todos los símbolos son como se ha definido en lo que antecede y X representa átomo de O, puede ser llevada a cabo en presencia de sales de rodio tales como acetato de rodio (II). Se pueden usar solventes tales como benzeno, tolueno, éter, THF, dioxano. Se puede usar R7OH también como solvente para incrementar la velocidad de reacción. Se puede mantener una atmósfera inerte usando N2, Ar o He. El tiempo de reacción puede estar comprendido en la gama de 0,25 a 48 horas, con preferencia de 0,25 h a 8 h.
Ruta 5:
La reacción de un compuesto de fórmula general (1h) en la que todos los símbolos son como se ha definido en lo que antecede, con un compuesto de fórmula (1i) en la que todos los símbolos son como se ha definido anteriormente y R representa (C1-C6) alquil para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en la que R5 y R6 representan un enlace y todos los demás símbolos son como se ha definido en lo que antecede, puede ser llevada a cabo en las condiciones de reacción de Witing Homer en presencia de una base tal como hidruros de metal alcalino, como NaH o KI, alcóxidos de metal alcalino tales como NaOME, NaOEt, K+tBuO- o se pueden usar mezclas de los mismos, organolitios como CH3Li, BuLi, sec-BuLi, LDA, solventes apróticos tales como THF, dioxano, DMF, DMSO, DME o mezclas de los mismos. El HMPA favorece el progreso de la reacción pero no es esencial. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura comprendida en la gama de -80 ºC a 50 ºC, con preferencia de 0 ºC a 30 ºC. La reacción avanza de manera más eficaz bajo condiciones anhidras.
El compuesto de fórmula (I) en la que 5 y R6 representan un enlace, puede ser reducido a un compuesto de fórmula general (I) en la que R5 y R6 representan, cada uno de ellos, átomo de hidrógeno por reacción con gas hidrógeno en presencia de un catalizador tal como 5-10% Pd/C, Rh/C, PI/C Raney Ni o se puede emplear un 5-100% p/p de catalizador de una mezcla de los mismos. La presión de gas hidrógeno puede ser desde una atmosfera a 80 psi. Solventes adecuados son alcoholes tales como etanol, metano, etil acetato, ácido acético. Se puede usar también solvente metálico tal como magnesio en alcohol o amalgama de sodio en alcohol.
De acuerdo con una característica de la presente invención, se proporciona una sustancia intermedia de fórmula (1h) en la que R1, R2, R3, R4, W, n y Ar son como se ha definido en lo que antecede.
De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una nueva sustancia intermedia de fórmula general (1h) según se ha definido en lo que antecede, que comprende hacer reaccionar un producto de fórmula general (1c),
en la que R1 – R4, n son según se ha definido en lo que antecede, y L1 es un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un grupo retirable tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, con el
10 compuesto de fórmula (1j) en la que Ar es como se ha definido con anterioridad.
La reacción del compuesto de fórmula (1c) con el compuesto de fórmula (1j) para producir un compuesto de fórmula (1h) puede ser llevada a cabo en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME. Se puede usar una mezcla de solventes. La atmósfera inerte puede ser mantenida usando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede ser realizada en presencia de una base tal como K2CO3, Na2CO3, NaH o una mezcla de los mismos.
15 La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de 20 ºC a 150 ºC, con preferencia a una temperatura comprendida en la gama de 30 ºC a 100 ºC, pudiendo la duración de la reacción estar comprendida en la gama de 1 a 24 horas, con preferencia de 2 a 6 horas.
Alternativamente, la nueva sustancia intermedia de fórmula general (1h) puede ser preparada también por reacción de un compuesto de fórmula general (1e),
en la que R1 – R4 y n son según se ha definido en lo que antecede, con un compuesto de fórmula (1k), en la que Ar es según se ha definido en lo que antecede y L2 es un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo. La reacción del compuesto de fórmula (1e) con el compuesto de fórmula (1k) para producir un compuesto de fórmula (1h), puede ser llevada a cabo en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME. Se puede usar una
25 mezcla de solventes. La atmósfera inerte puede ser mantenida usando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede ser realizada en presencia de una base tal como K2CO3, Na2CO3, NaH o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de 20 ºC a 150 ºC, con preferencia a una temperatura comprendida en la gama de 30 ºC a 100 ºC. La duración de la reacción puede estar comprendida en la gama de 1 a 24 horas, con preferencia de 2 a 6 horas.
30 La nueva sustancia intermedia de fórmula (1h) definida en lo que antecede, puede ser obtenida también mediante la reacción de un compuesto (1e) según se ha definido en lo que antecede, con el compuesto de fórmula (1j) según se ha definido en lo que antecede.
La reacción del compuesto de fórmula general (1e) con el compuesto de fórmula (1j) puede ser llevada a cabo
usando agentes de acoplamiento adecuados tales como diciclohexil urea, triarilfosfina/dialquilazadicarboxilato tal como PPh3/DEAD. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de solventes tales como THF, DME, CH2Cl2, CHCl3, tolueno, acetonitrilo, carbonotetracloruro. La atmósfera inerte puede ser mantenida usando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede ser realizada en presencia de DMAP, HOBT y éstos pueden ser usados dentro de la gama de 0,05 a 2 equivalentes, con preferencia de 0,25 a 1 equivalentes. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de 0 ºC a 100 ºC, con preferencia a una temperatura comprendida en la gama de 20 ºC a 80 ºC, pudiendo estar comprendida la duración de la reacción entre 0,5 y 24 horas, con preferencia entre 6 y 12 horas.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general (1c) y (1e), que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (1a),
en la que R1 – R4 son según se define en lo que antecede, ya sea con aminoalcohol sustituido (11), donde n es como se ha definido en lo que antecede, o ya sea con amina sustituida (1m), en donde n y L1 son como se ha definido con anterioridad, para producir la sustancia intermedia de fórmula general (1c) o (1e). La reacción de un compuesto de fórmula general (1a) con el compuesto de fórmula general (11) o bien (1m), puede ser llevada a cabo en forma pura o en presencia de solventes o de una mezcla de los mismos tales como tetrahidrofurano, hexano, tolueno, etanol, heptano, éter de petróleo, xileno, benzeno, etil acetato, ter-butil acetato, 1,2-dicloroetano, isopropanol, dioxano, ciclohexano. La temperatura de reacción puede estar comprendida en la gama de 0 ºC hasta la temperatura de reflujo del (de los) solvente(s) utilizado(s). El agua producida puede ser extraída usando un separador de agua Dean Stark o mediante secuestradores de agua tal como tamices moleculares. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una atmósfera inerte tal como N2, He o Ar. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un ácido, tal como ácido acético, ácido propanoico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido cloropropanoico, ácido fenilacético, ácido fenilpropanoico, ácido malónico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido benzoico halogenado, ácido toluico.
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales y por lo tanto existen también como estereoisómeros. Los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de una o más formas de las que se exponen en lo que sigue:
i. Se puede usar uno o más de los reactivos en su forma isomérica simple. Por ejemplo, los compuestos (1b)
o (1d) pueden ser estereoisómeros puros.
ii. Se pueden emplear catalizadores o ligandos quirales, ópticamente puros, en el proceso de reducción. El catalizador metálico puede ser rodio, rutenio, indio y similares. Los ligandos quirales pueden ser preferentemente fosfinas quirales. (Principios de Síntesis Asimétrica, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, Volumen 14, Página núm. 311-316).
iii. La mezcla de estereoisómeros puede ser redisuelta mediante métodos convencionales tales como resolución microbiana, redisolviendo las sales diastereoisoméricas formadas con ácidos quirales o con bases quirales. Los ácidos quirales pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos. Las bases quirales pueden ser quino alcaloides, brucina o un aminoácido básico tal como lisina, arginina.
iv. La resolución de la mezcla de estereoisómeros se puede realizar también mediante métodos químicos por extracción del compuesto con un compuesto quiral tal como aminas quirales, ácidos quirales, amino alcoholes quirales, aminoácidos en una mezcla de 1:1 de diastereoisómeros y los diastereoisómeros pueden ser separados mediante métodos convencionales de cristalización fraccionaria, cromatografía y similares seguido de escisión del derivado (Jaques et al., “Enantiómeros, Racematos y Resolución”, Wiley Interscience, 1981).
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de la presente invención pueden ser preparadas tratando
el compuesto de fórmula (I) con 1-6 equivalentes de una base tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio. Se pueden usar solventes tales como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, isopropil éter o una mezcla de los mismos. Se pueden usar bases orgánicas tales como lisina, arginina, metil benzilamina, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina y sus derivados. Las sales de adición de ácido, siempre que sean aplicables, pueden ser preparadas mediante tratamiento con ácidos tales como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido metano sulfónico, ácido málico acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, ácido nítrico en solventes tales como agua, alcoholes, éteres, etil acetatos, dioxano, DMF, o una alquil cetona inferior tal como acetona, o mezclas de los mismos.
Se pueden preparar diferentes polimorfos por cristalización de un compuesto de fórmula (I) bajo diferentes condiciones tal como diferentes solventes o mezclas de solventes en proporciones variables para recristalización, diversas formas de cristalización tales como enfriamiento lento, enfriamiento rápido o un enfriamiento muy rápido o un enfriamiento gradual durante la cristalización. También se pueden obtener diferentes polimorfos calentando el compuesto, fundiendo el compuesto y con solidificación mediante enfriamiento gradual o rápido, calentamiento o fusión bajo vacío o bajo atmósfera inerte, y enfriamiento bajo vacío o bien en atmósfera inerte. Los diversos polimorfos pueden ser identificados mediante calorímetro de exploración diferencial, difracción de polvo por rayos X, espectroscopia de IR o espectroscopia NMR de sonda sólida.
Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica, que contiene al menos uno de los compuestos de fórmula general (I), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingredientes activos, junto con diluyentes portadores empleados farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo según se describe en Remington: la Ciencia y la Práctica de Farmacia, 19ª Ed., 1995. Las composiciones pueden estar en las formas convencionales, tal como cápsulas,tabletas, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles o aplicaciones tópicas. Éstas pueden contener portadores sólidos o líquidos adecuados o en medios estériles adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones pueden contener de 0,5 a 20%, con preferencia de 0,5 a 10% en peso del compuesto activo, siendo el resto portadores, excipientes, diluyentes, solventes y similares farmacéuticamente aceptables.
Composiciones típicas que contengan un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de las mismas, asociadas a excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser un portador o un diluyente o estar diluidas mediante un portador, o encerradas dentro de un portador que puede estar en forma de cápsula, en una bolsa, en un papel o en otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, que actúe como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede estar absorbido en un contenedor sólido, granular, por ejemplo en una bolsa. Algunos de los portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietileno glicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o alquil éteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en el estado de la técnica, tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones pueden incluir también agentes de mojado, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las formulaciones de la invención pueden ser formuladas de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en el estado de la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificadores, soluciones tampón y/o sustancias colorantes, que no reaccionen perjudicialmente con los compuestos activos.
La ruta de administración puede ser una ruta cualquiera, que transporte de forma efectiva el medicamento activo hasta un sitio apropiado o deseado de acción efectiva, tal como una ruta oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parental, por ejemplo rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, con preferencia por vía oral.
Si se usa un portador sólido para administración oral, la preparación puede estar formada a modo de tabletas, dispuesta en una cápsula de gelatina dura, en forma de polvo o de píldora, o puede estar en forma de una gragea o una pastilla. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o una solución líquida acuosa o no acuosa.
Para administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de fórmula (I) disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes de solubilización, por ejemplo propileno glicol, surfactantes, potenciadores de absorción tales como lecitina (fosfatidicolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
Para aplicación parental, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones, con preferencia soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Las tabletas, grageas o cápsulas que tengan talco y/o un portador de carbohidrato o un ligante o similar, son particularmente adecuadas para aplicación oral. Con preferencia, los portadores para tabletas, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Se puede usar un jarabe o elixir en casos en los que se pueda emplear un vehículo edulcorado.
Una tableta típica que puede ser preparada mediante técnicas convencionales de formación de tabletas puede
contener:
Núcleo:
Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo)
5,0 mg
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil)
1,5 mg
Celulosa, microcristalina (Avicel)
70,0 mg
Estearato de magnesio
ad.
Recubrimiento:
HPMC aprox.
9,0 mg
*Mywacett 9-40 T aprox.
0,9 mg
*Monoglicérido acilado usado como plasticizador para recubrimiento pelicular
Los compuestos de fórmula general (I) o las composiciones de los mismos, son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades causadas por desórdenes metabólicos tales como hiperlipidemia, resistencia a la insulina, hiperglicemia, obesidad, o inflamación.
Estos compuesto son útiles en el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, hipertriglicemia, diabetes tipo 2, dislipidemia, desordenes relacionados con el síndrome X tal como la hipertensión, la obesidad, la resistencia a la insulina, la enfermedad coronaria, la ateroesclerosis, el xantoma, el accidente cardiovascular, las enfermedades vasculares periféricas y desórdenes relativos, complicaciones diabéticas, determinadas enfermedades renales tal como la glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrítico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, psoriasis, síndrome ovárico poliquistico, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia amiotónica, arterioesclerosis, Xantoma, pancreatitis y para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la presente invención son eficaces mediante una amplia gama de dosificación, aunque no obstante, la dosificación exacta, el modo de administración y la forma de la composición dependen del sujeto que va a ser tratado y son determinadas por el médico o el veterinario responsable del tratamiento del sujeto. En general, se pueden usar dosificaciones de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 200 mg, con preferencia desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, por día. En general, la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 0,01 a 100 mg para el compuesto de fórmula (I), como ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Formas de dosificación habitualmente adecuadas para administración nasal, oral, transdérmica o pulmonar comprenden desde aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg, con preferencia desde 0,01 mg hasta aproximadamente 50 mg del ingrediente activo, mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento y/o prevención de la enfermedad mencionada en lo que antecede.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de uno o más compuestos de fórmula general (I) o de sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento con los mismos para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas en este documento.
Según otro aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la presente invención junto con estatinas, glitazonas, sulfonilureas, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de α-glicosidasa o antioxidantes.
La invención va a ser explicada con detalle en los ejemplos que se proporcionan a continuación, dados a título ilustrativo.
Preparación 1: Preparación de 1-(2-hidroxietil)-2,5-dimetil-1H-pirrol (Compuesto núm. 2)
(Compuesto núm. 2)
5 Una mezcla de hexano-2,5-diona (5 g), etanolamina (26,7 g), ácido piválico (23,26 g) y la mezcla de solvente que contiene n-heptano: tetrahidrofurano: tolueno (4:1:1,5 ml), fue sometida a reflujo con agitación a 110 – 120 ºC. El agua formada durante la reacción fue retirada azeotrópicamente durante 3 – 4 h. La mezcla fue enfriada y el solvente fue retirado. El residuo obtenido fue disuelto en diclorometano (30 ml), lavado con solución de bicarbonato de sodio saturado (30 ml), agua (30 ml), y a continuación con salmuera (30 ml), secado (Na2SO4) y el solvente fue
10 evaporado. El compuesto crudo obtenido a modo de una masa aceitosa, fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice 100-200), usando etil acetato: hexano (2:8) como eluente para obtener el compuesto del título.
De una manera similar a la descrita en la Preparación 1, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1e) dados en la Tabla 1) a partir de dicetonas apropiadamente sustituidas. Estas últimas pueden ser sintetizadas usando varias rutas encontradas en la literatura.
Tabla 1
Preparación 2:
5 El compuesto 8 descrito en la tabla 1, puede ser preparado también mediante una ruta alternativa usando el aldehído correspondiente con mejores rendimientos. El proceso se proporciona en lo que sigue:
Una mezcla que contiene aldehído correspondiente (2 g) y borohidruro de sodio (0,167 g), fue disuelta en alcohol absoluto (20 ml). Se agitó a 0-5 ºC durante alrededor de 2 h. El producto sólido obtenido fue diluido con agua enfriada con hielo (40 ml) y se agitó durante 15 minutos, se filtró y se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó en
10 desecador de vacío sobre pentóxido fosforoso (2 g, 100%).
Preparación 3: Preparación de metil 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il) etil sulfonato (Compuesto núm. 13)
A una solución de compuesto 2 obtenida en la preparación 1 (3,0 g), trietilamina (11 ml), se añadió metano sulfonil cloruro (5 g) a 0 ºC y se agitó a 0 ºC durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue calentada a una temperatura de aproximadamente 20 a 25 ºC y se agitó a esa temperatura durante aproximadamente 2 h (TLC). Una vez completada la reacción, se añadió agua (30 ml) y se separó la capa orgánica. La mezcla fue lavada con solución
10 de bicarbonato de sodio saturada (20 ml), agua (20 ml) y después con salmuera 20 ml), y se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica fue evaporada bajo presión reducida. La sustancia cruda fue usada en la siguiente etapa sin purificación. De manera similar a la descrita en la Preparación 3, se prepararon los compuestos que siguen de fórmula (1c) (dados en la Tabla 2), a partir de los derivados de pirrol (1a) apropiadamente sustituidos descritos en la Tabla 1:
15 Tabla 2
Ejemplo 2: Preparación de etil 3-(4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil)-2-etoxipropanoato
10 Una mezcla de 3-(4-hidroxifenil)-2-etoxipropanoato (1,12 g) y carbonato potásico (2,37 g) en dimetil formamida (20 ml), fue agitada a 70 ºC – 80 ºC durante 10 minutos, después de lo cual se añadió mesilato (comp. núm. 13) (2,3 g) en dimetil formamida (10 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 70 ºC a 80 ºC durante 5 h, y se dejó permanecer durante la noche a 25 ºC – 30 ºC (aprox. 16 h). La mezcla de reacción fue diluida con agua (40 ml). El producto fue extraído con etil acetato (2 x 100 ml). La capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato sódico saturada (65
15 ml), agua (2 x 80 ml), salmuera (80 ml), y fue secada sobre sulfato de sodio. El etil acetato fue evaporado bajo presión reducida para obtener un producto aceitoso.
El producto crudo (3 g) fue cromatografiado sobre gel de sílice usando cloroformo: etil acetato (9 : 1) como eluente para proporcionar el compuesto puro del título (2,6 g, 89%).
De manera similar a la que se ha descrito en el ejemplo que antecede, se prepararon los compuestos siguientes de
20 fórmula (I) (dados en la Tabla 3) a partir de derivados de pirrol apropiadamente sustituidos, según se describe en la Tabla 2:
15 5
10 5
Ejemplo núm. 13
Una mezcla de éster sustituido (preparado en el ejemplo 2) (1,38 g), hidróxido de sodio (3,0%, 15 ml) en metanol (20 ml), fue agitada entre 20 ºC y 25 ºC durante 10 h. El metanol fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue diluido con agua (20 ml) y fue acidificado con ácido clorhídrico. El producto fue extraído con etil acetato (3 x 20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio saturada (65 ml), agua (2 x 80 ml), salmuera (80
15 ml) y fue secada sobre sulfato de sodio para obtener un producto aceitoso (1,2 g, 94%). El producto crudo (3 g) fue separado mediante cromatografía de columna usando gel de sílice usando hexano: etil acetato (9 : 1) como eluente para proporcionar el compuesto titulado puro (0,75 g, 59%).
De manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 13, se prepararon similarmente los compuestos que siguen de fórmula (I) (dados en la Tabla 4) a partir de los derivados de pirrol apropiadamente sustituidos:
15 5
Los Ejemplos 23-33 son las sales de sodio correspondientes de los ácidos en los ejemplos 12 – 22 preparados conforme al método siguiente.
Ejemplo 26: Preparación de sal de sodio del ácido 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico
Ejemplo núm. 26
Al ácido se añadió compuesto (preparado en el ejemplo 15 anterior) (0,64 g) tomado en 20 ml de metanol, hidróxido
10 de sodio (0,056 g) y se agitó durante 3 h entre 20 ºC y 25 ºC. A continuación, se destiló metanol a presión reducida, para obtener el compuesto del título (0,5 g).
Los Ejemplos 34-44 son las sales de calcio correspondientes de los ácidos de los ejemplos 12 – 22 preparados de acuerdo con el método siguiente.
Ejemplo 37 15 Preparación de sal de calcio del ácido 3-{4-[2-(2,5-dimetipirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico
Ejemplo núm. 37
20 La sal de sodio (obtenida en el ejemplo 26) (0,5 g) fue disuelta en metanol (20 ml) y tratada con acetato de calcio (0,195 g) entre 20 ºC y 25 ºC. Además, se añadieron 50 ml de agua cuando se obtuvo la sal de calcio de los precipitados ácidos. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y después con di-isopropil éter (2 x 20 ml) para obtener el compuesto del título.
De forma similar, se pudieron preparar otras sales farmacéuticamente aceptables de una forma similar a la que se
25 ha descrito con anterioridad, usando los ácidos/bases apropiados o de acuerdo con métodos conocidos en la literatura.
Los compuestos de la presente invención rebajaron el nivel aleatorio de azúcar en la sangre, los triglicéridos, el colesterol total, el LDL, el VLDL, e incrementaron el HDL. Esto fue demostrado mediante experimentos animales in vivo.
30 Demostración de la eficacia in vivo de los compuestos:
1. Rebaja de actividad de triglicéridos y colesterol total del plasma en ratones Swiss albino:
Se obtuvieron ratones Swiss albino (SAM) machos en NTN, Hyderabad, India, y se alojaron en un animalario Zydus. Todos estos animales fueron mantenidos bajo un ciclo de luz y oscuridad durante 12 horas a 25+1 ºC. A los animales se les dio pienso de laboratorio estándar (NIN, Hyderabad, India) y agua ad libitum. Se usaron SAM de peso corporal comprendido en la gama de 20-25 g.
Los compuestos del ensayo fueron administrados por vía oral a los ratones Swiss albino a razón de una dosis de 0,3 a 50 mg/kg/día durante 6 días.
Se recogieron muestras sanguíneas en estado post prandial 1 hora después de la administración del medicamento en los días 0 y 6 del tratamiento. La sangre fue recogida en el seno retro-orbital a través de capilar no heparinizado y el suero fue analizado respecto a triglicéridos y colesterol total (Wieland, O. Métodos de análisis Enzimático. Bergermeyer, H., O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969, 6: 24-27). La medición de los triglicéridos y del colesterol total del plasma se hizo usando kits comerciales (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Fórmula para el cálculo:
La reducción porcentual en los triglicéridos/colesterol total se calculó de acuerdo con la fórmula:
[ TT/TO ] TT Porcentaje de reducción (%) = 1 - ------------------ x 100 TC/OC
OC = Valor del grupo de control en el día cero OT = Valor del grupo tratado en el día cero TC = Grupo de control en el día del ensayo TT = Grupo de tratado en el día del ensayo
2. Descenso de actividad de colesterol en modelos de ratas hipercolesterolémicas
Ratas Male Sprague Dawley para cría fueron mantenidas en un animalario Zydus bajo un ciclo de luz y oscuridad durante 12 horas a 25+1 ºC. Se usaron ratas con un peso corporal comprendido en la gama de 180-200 g para el experimento. Los animales se habían convertido en hipercolesterolémicos mediante alimentación de un 2% de colesterol y un 1% de colato de sodio mezclados con pienso de laboratorio estándar (NIN, Yderabad, India) y agua ad libitum durante 15 días. A lo largo del experimento, los animales fueron mantenidos con la misma dieta (Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C e Infante, R. Efectos de ciprofibrato sobre lípidos del hígado y síntesis de lipoproteína en ratas normales e hiperlipidémicas. Ateroesclerosis. 1988. 74: 215-225).
Los compuestos del ensayo fueron administrados por vía oral a una dosis de 0,1 a 50 mg/kg/día durante 6 días. El grupo de control fue tratado con vehículo solamente (0,25% de carboximetilcelulosa; dosis de 10 ml/kg).
Se recogieron muestras de sangre en estado post pradial 1 hora después de la administración del medicamento en los días 0 y 6 del tratamiento. La sangre fue recogida en el seno retro-orbital a través de un capilar no heparinizado y se analizaron las muestras de suero en cuanto a triglicéridos y colesterol total y HDL usando kits comerciales (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India). Se calculó el colesterol LDL y el VLDL a partir de los datos obtenidos para el colesterol total, el HDL y los triglicéridos. Se calcularon las reducciones de los diversos parámetros examinados de acuerdo con la fórmula.
Los niveles de colesterol LDL y VLDL fueron calculados de acuerdo con la fórmula:
Colesterol LDL en mg/dl = Colesterol total – colesterol HDL – triglicéridos
Colesterol VLDL en mg/dl = Colesterol total – colesterol HDL – colesterol LDL

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto representado por la fórmula general (I):
    sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que uno o más grupos R1, R2, R3, R4 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, amino, nitro, ciano, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados a partir de:
    -
    grupos (C1-C12) alquil;
    -
    grupos (C2-C12) alquenil lineales o ramificados;
    -
    grupos (C3-C7) cicloalquil;
    -
    grupos (C3-C7) cicloalquenil;
    -
    bicicloalquil seleccionado a partir de biciclooctano, biciclononano y biciclodecano; bicicloalquenil seleccionado a partir de cicloocteno, biciclononeno y biciclodeceno;
    -
    grupos (C1-C12) alcoxi;
    -
    grupos ciclo (C3-C7) alcoxi;
    -
    grupos aril seleccionados a partir de grupos fenil, naftil, benzo-[1,3] dioxol o bifenil;
    -
    grupos ariloxi seleccionados a partir de grupos fenoxi, naftiloxi, bifeniloxi;
    -
    grupos aralquil en donde los grupos aril y alquil son según se han definido anteriormente;
    -
    grupos aralcoxi en donde el grupo aralquil es según se ha definido anteriormente;
    -
    grupos heteroaril seleccionados a partir de grupos piridil, tienil, furil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuranil;
    -
    grupos heteroalquil seleccionados a partir de furanometil, piperidinometil, oxazolmetil, oxazoletil;
    -
    grupos heterociclil seleccionados a partir de aziridinil, pirrolidinil, piperidinil;
    -
    grupos heterocicloalquil seleccionados a partir de pirrolidinoalquil, piperidinoalquil, morfolinoalquil, tiomorfolinoalquil, oxazolinoalquil;
    -
    grupos heterocicloalcoxi en donde heterociclil y grupo alcoxi son según se han definido con anterioridad;
    -
    grupos heteroariloxi en donde el grupo heteroaril es según se ha definido con anterioridad;
    -
    grupos heteroaralcoxi en donde el grupo heteroaralquil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    grupos acil seleccionados a partir de grupos acetil, propionil o benzoil;
    -
    grupos aciloxi seleccionados a partir de grupos MeCOO, EtCOO, PhCOO;
    -
    grupos acilamino seleccionados a partir de CH3CONH, C2HsCONH, C3H7CONH, C6H5CONH;
    -
    grupos (C1-C6) monoalquilamino;
    -
    grupos (C1-C6) dialquilamino;
    -
    arilamino en donde el grupo aril es según se ha definido con anterioridad;
    -
    grupos aralquilamino en donde el grupo aril es según se ha definido con anterioridad;
    -
    alcoxicarbonil, en donde el grupo alcoxi es según se ha definido con anterioridad;
    -
    ariloxicarbonil, en donde el grupo ariloxi es según se ha definido con anterioridad;
    -
    aralcoxicarbonil, en donde el grupo aralcoxi es según se ha definido con anterioridad;
    -
    heterocicloalcoxicarbonil, en donde el grupo heterocicloalcoxi es según se ha definido con anterioridad;
    -
    heteroariloxicarbonil, en donde el grupo heteroariloxi es según se ha definido con anterioridad;
    -
    heteroaralcoxicarbonil, en donde el grupo heteroaralcoxi es según se ha definido con anterioridad;
    -
    hidroxialquil, en donde el grupo alquil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    aminoalquil en donde el grupo alquil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    alquilaminoalquil mono- o di-sustituido, en donde el grupo alquil es según se definido con anterioridad y el grupo sustituido se selecciona a partir de grupos alquil, cicloalquil, alcoxi, cicloalcoxi, aril, aralquil, aralcoxialquil, heterociclil, heteroaril, heteroaralquil, acil, aciloxi, hidroxialquil, amino, acilamino, arilamino, aminoalquil, ariloxi, aralcoxi, alquilamino, alcoxialquil, alquiltio o tioalquil;
    -
    alcoxialquil en donde el grupo alquil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    ariloxialquil en donde el grupo alquil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    aralcoxialquil en donde el grupo aril es según se ha definido con anterioridad;
    -
    grupos alquiltio o tioalquil en donde el grupo alquil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    alcoxicarbonilamino en donde el grupo alcoxicarbonil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    ariloxicarbonilamino en donde el grupo ariloxicarbonil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    aralquiloxicarbonilamino en donde el grupo aralquiloxicabonil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    aminocarbonilamino en donde el grupo aminocarbonil es según se ha definido con anterioridad;
    -
    hidrazino, hidroxilamino; ácido carboxílico y sus derivados seleccionados a partir de (C1-C3) ésteres, en donde los sustituyentes sobre R1, R2, R3 y R4 se seleccionan a partir de alquil, cicloalquil, alcoxi, cicloalcoxi, aril, aralquil, aralcoxialquil, heterociclil, heteroaril, heteroaralquil, acil, aciloxi, hidroxialquil, amino, acilamino, arilamino, aminoalquil, ariloxi, aralcoxi, alquilamino, alcoxialquil, grupos alquiltio, tioalquil, en donde cada uno de los términos es según se han definido con anterioridad;
    n es un número entero comprendido en la gama de 1 a 8; W representa O, S o NR9, donde R9 representa alquil o aril según se ha definido anteriormente;
    Ar representa un grupo sustituido o no sustituido divalente simple o fusionado aromático, heteroaromático o heterocíclico, siendo cada uno de estos términos seleccionado a partir de los que se han definido con anterioridad, siendo los sustituyentes sobre “Ar” seleccionados a partir de alquil lineal o ramificado, alcoxi, halógeno, haloalquil, haloalcoxi, acil, amino, acilamino, tio o ácidos carboxílico o sulfónico;
    R5 y R6 representan ambos hidrógeno, o juntos representan un enlace; R5 y R6 pueden representar también un grupo hidroxi, alquil, alcoxi, halógeno, acil, aralquil, siendo cada uno de estos términos seleccionado a partir de los definidos con anterioridad;
    X representa O o S;
    R7 representa hidrógeno, perfluoroalquil, o grupos seleccionados a partir de grupos alquil, cicloalquil, aril, aralquil, heteroaril, heteroaralquil, alcoxialquil, ariloxialquil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, alquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, acil, siendo cada uno de estos términos según se han definido con anterioridad;
    Y representa O o S;
    Z representa oxígeno o NR10, donde R10 representa hidrógeno o grupos seleccionados a partir de grupos alquil, aril, aralquil, hidroxialquil, aminoalquil, heteroaril, heteroaralquil, siendo cada uno de estos términos seleccionado según se ha definido con anterioridad;
    R8 representa hidrógeno, grupos seleccionados a partir de grupos alquil, aril, aralquil, heteroaril, heteroaralquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquilaminoalquil, siendo cada uno de esos términos según se han definido con
    anterioridad; R10 y R8 pueden formar en conjunto una estructura de anillo cíclico sustituido o no sustituido, de 5 ó 6 miembros, que contiene átomos de carbono o que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S, siendo las
    estructuras cíclicas como las reivindicadas con anterioridad, en donde la estructura cíclica está formada por R8 y R10 tomados conjuntamente, siendo los sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquil, oxo, aralquil. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona a partir de:
    (+) Etil 3-{4-[2-(pirool-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2etoxcipropanoato
    (+) Etil 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropajnoato
    (+) Etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropahnoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-feniklpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1.il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropionato
    (+) Etil 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pirrol-1-il] etoxi] fenil-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenjil) pirrol-1-il] etoxi] fenil-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pierrol-1-il] etoxi] fenil-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoato
    (-) Etil 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)—etoxipropanoato
    (+) Etil 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2
    extoxipropanoato (+) Etil 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2-etoxipropanoato (+) Etil 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato
    (+) Etil 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (-) Etil 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato (+) ácido 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables (+) ácido 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables (-) ácido 3-{4-[2-(pirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables (+) ácido 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente
    aceptables
    (+) ácido 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables (-) ácido 3-{4-[2-(2,5-dimetilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente
    aceptables
    (+) ácido 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) farmacéuticamente aceptables
    etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales
    (+) ácido 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) farmacéuticamente aceptables
    etoxi] fen il}-2-etoxipropanoico y sus sales
    (-) ácido 3-{4-[2-(2,5-diisopropil-3-fenilpirrol-1-il) farmacéuticamente aceptables
    etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales
    (+) ácido 3-{4-[2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) farmacéuticamente aceptables
    pirrol-1-il] etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales
    (+) ácido 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil)farmacéuticamente aceptables
    pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales
    (-) ácido 3-(4-{2-[2-isopropil-5-(4-metoxifenil) farmacéuticamente aceptables
    pirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales
    (+) 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (-) ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) ácido 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi) fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) ácido 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi) fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (-) ácido 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenilpirrol-1-il] etoxi) fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) ácido 3-(4-(2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi) fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (-) ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-fenilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pirrol-1-il) etoxi] fenil]-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pirrol-1-il) etoxi] fenil]-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (-) 3-[4-[2-(2-fenil-3-carboetoxi-5-(4-fluorofenil) pirrol-1-il) etoxi] fenil]-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) Éster etil del ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2etoxipropanoico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo
    5 (+) Éster etil del ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fehnilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (-) Éster etil del ácido 3-(4-{2-[2-(4-fluorofehnil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] etoxi} fenil)-2etoxipropanoido y sus sales fazrmacéuticamente4 aceptables
    (+) Éster etil del ácido 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-210 etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) Éster etil del ácido 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] prop0oxi} fenil)2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (-) Éster etil del ácido 3-(4-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoilpirrol-1-il] propoxi} fenil)-2etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    15 (+) ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables
    (+) ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables, y
    (-) ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilpirrol-1-il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico y sus sales farmacéuticamente 20 aceptables.
  2. 4.- Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado a partir de:
    a. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1a),
    donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad, con un compuesto de fórmula (1b) que puede ser racémico o quiral, donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad, para producir un compuesto de fórmula (I) donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad;
    b. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1c),
    donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad y L1 representa un grupo retirable, con un compuesto de fórmula (1d) que puede ser racémico o quiral, en el que todos los símbolos son según se han definido con anterioridad;
    c. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1e),
    donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad, con un compuesto de fórmula general (1d) que puede ser racémico o quiral, definido con anterioridad,
    d. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1f),
    donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad, con alcohol de fórmula (1g) en la que R7 es según se ha definido con anterioridad salvo H, para producir un compuesto de fórmula (I), para producir un compuesto de fórmula general (I) en donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad y X representa átomos de “O”;
    e. hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (1h),
    donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad, con un compuesto de fórmula (1i) que puede ser quiral o racémico, donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad y R
    15 representa (C1-C6) alquil para proporcionar un compuesto de fórmula (I) donde todos los símbolos son según se han definido con anterioridad y R5 y R6 forman juntos un enlace.
  3. 5.- Un proceso según la reivindicación 4, que comprende llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales:
    i. Convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I);
    20 ii. Retirar cualquier grupo protector;
    iii. Redisolver la mezcla racémica en enantiómeros puros mediante métodos conocidos, y
    iv. Preparar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 6.- Un compuesto de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales
    25 farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento.
  5. 7.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.
    30 8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula general (I), según la reivindicación 7, en forma de tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución o suspensión.
  6. 9.- Uso de un compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, o de una composición farmacéutica según se reivindica en las reivindicaciones 7 y 8, para la fabricación de un medicamente para el tratamiento y/o la profilaxis de hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular y determinados desórdenes de la alimentación.
  7. 10.- Una sustancia intermedia definida por la fórmula (1h),
    en donde uno o más grupos R1, R2, R3, R4, W, Ar y n son según se han definido en la reivindicación 1, conteniendo 10 opcionalmente uno o más dobles enlaces y conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S.
  8. 11.- Un proceso proporcionado para la preparación de una sustancia intermedia de fórmula general (1h), que comprende:
    a. hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (1c), donde R1, R2, R3, R4 y n son según se han 15 definido en la reivindicación 1,
    con el compuesto de fórmula general (1j), donde Ar es según se ha definido en las reivindicaciones 1 y 2,
    b. hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1e), donde R1, R2, R3, R4 y n son según se ha definido en la reivindicación 1,
    con un compuesto de fórmula (1k), donde L2 es flúor, cloro, bromo o yodo, y Ar es según se ha definido en las reivindicaciones 1 y 2.
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