BRPI0108449B1 - Formulações de pasta aperfeiçoada, suas aplicações farmacêuticas, método para matar insetos, bem como processo para preparar as referidas formulações - Google Patents

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Abstract

"formulações de pasta aperfeiçoada". a invenção refere-se uma formulação de pasta farmacêutica ou veterinária compreendendo: uma quantidade efetiva de um agente terapêutico; sílica fumada; um modificador de viscosidade; um veículo hidrófilo; optativamente, um absorvedor; e optativamente, um corante, estabilizador, tensoativo, ou conservante. esta invenção também fornece métodos para usar estas formulações para tratar vários estados de doenças como tais.

Description

(54) Título: FORMULAÇÕES DE PASTA APERFEIÇOADA, SUAS APLICAÇÕES FARMACÊUTICAS, MÉTODO PARA MATAR INSETOS, BEM COMO PROCESSO PARA PREPARAR AS REFERIDAS FORMULAÇÕES (51) Int.CI.: A61K 47/02; A61K 47/18; A61K 47/26; A61K 47/34; A61K 47/10 (30) Prioridade Unionista: 16/02/2000 US 09/504,741 (73) Titular(es): MERIAL, INC (72) Inventor(es): CHEN JUN
Figure BRPI0108449B1_D0001
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÕES DE PASTA APERFEIÇOADA, SUAS APLICAÇÕES FARMACÊUTICAS, MÉTODO PARA MÁTAR INSETOS, BEM COMO PROCESSO PARA
PREPARAR AS REFERIDAS FORMULAÇÕES.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece formulações de pasta aperfeiçoadas adequadas para uso farmacêutico e veterinário bem como métodos para tratar vários estados de doenças usando estas formulações. Esta invenção fornece um método aperfeiçoado para fabricar formulações de pasta.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Fig. 1 descreve a mudança de viscosidade como uma função de conteúdo de CAB-O-SIL aumentado onde nenhum modificador de viscosidade foi adicionado.
Fig. 2 descreve o impacto do modificador de viscosidade, PEG 300, na viscosidade da pasta no início e após armazenamento por 6 dias a 60°C.
Fig. 3 descreve a representação esquemática da competição de moléculas de PEG em excesso com as moléculas de PEG ligadas transversalmente.
Fig. 4 descreve o estudo da sensibilidade desvio de curso do produto intermediário em baixo desvio de curso.
Fig. 5 descreve o estudo da sensibilidade de desvio de curso do produto final em alto desvio de curso.
Fig. 6 descreve o modelo de difração de raio X de pó (XRPD) de forma A.
Fig. 7 descreve o modelo de XRPD de forma B.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Ao agentes terapêuticos são administrados a animais e humanos por uma variedade de rotas. As rotas incluem, por exemplo, ingestão oral, aplicação tópica ou administração parenteral. A rota particular selecionado pelo versado depende de fatores tais como as propriedades fisicoquímicas do agente terapêutico, a condição do hospedeiro, e econômicas.
Um método de formular um agente terapêutico para administração oral, tópica, dérmica ou subdérmica é formular o agente terapêutico como uma pasta. Pastas têm a vantagem de serem relativamente fáceis de usarem. A desvantagem associada com seu uso é que freqüentemente estes produtos tipicamente não retém boa estabilidade química e física durante ' a validade do produto. Portanto, há uma necessidade por formulações de pastas aperfeiçoadas as quais não exibam estes propriedades indesejáveis.
Uma das causas destas desvantagens é a inclusão de sílica fumada como um agente de viscosidade. Sílica fumada está comercialmente disponível e vendida, por exemplo, sob os nomes comerciais CAB-O-SIL (Cabot, TD11) e AEROSIL (Degussa, Technical Bulletin Pigments, No. 11 e
No. 49). Sílica fumada é um material extremamente leve (densidade 0,04 g/ml), a qual torna seu manuseio e processamento difíceis. Além do mais, devido a esta densidade leve, sílica fumada, quando misturada com um veículo, induz uma quantidade significante de ar no produto. Isto ocorre mesmo , na quantidades relativamente pequenas (6 a 8%) tipicamente usadas para 15 fazer pastas (6 a 8%). A não ser que a pasta seja processada a vácuo ou uma etapa de desaeração seja adicionada no final do processo, não é possível remover tais quantidades grandes de bolhas de ar da pasta.
A fim de demonstrar os problemas causados com uso de sílica fumada tal como CAB-O-SIL, a viscosidade de uma pasta como uma função de conteúdo de CAB-O-SIL foi medida. Fig. 1 descreve a mudança de viscosidade da pasta onde nenhum modificador de viscosidade foi adicionado. Triacetina foi usada como o veículo neste estudo. Quando o conteúdo de CAB-O-SIL foi então menor do que 5%, a pasta permaneceu fina como um líquido de fluxo livre e ar atraído poderia facilmente escapar. Após 5%, a vis25 cosidade aumentou drasticamente e o ar adicional entrado em contato com a pasta pelo CAB-O-SIL não poderia escapar e permaneceu na pasta. Quando aproximadamente 7% de CAB-O-SIL foi adicionado, a pasta teve um valor de penetração de 35 mm. Esta quantidade é comparável com o valor de penetração inicial de outras pastas comercialmente conhecidas tais como
GASTROGARD (20-40 mm). Portanto, na ausência de um modificador de viscosidade, pelo menos 7% de CAB-O-SIL foi necessário para fazer pastas com viscosidade útil. Devido a baixa densidade de CAB-O-SIL (0,04 g/ml), a
Figure BRPI0108449B1_D0002
quantidade de ar atraído é significante. Assim, a não ser processando sob vácuo ou adicionando uma etapa de desaeração no final, é impossível remover tais quantidades grandes de ar na pasta e não pode controlar a precisão da dose.
Modificadores de viscosidade incluem compostos que têm dois ou mais grupos funcionais os quais são capazes de formar ligações de hidrogênio com os silanóis na superfície das partículas de sílica fumada. Compostos os quais funcionam como modificadores de viscosidade incluem, por exemplo, os polietileno glicóis (PEGs). Estes compostos são polímeros líquidos e sólidos os quais correspondem à fórmula geral H(OCH2CH2)nOH, onde n é maior do que ou igual a 4, e são descritos em The Merck Index, 10a ed., M. Windholz e S. Budavari eds., p. 1092, Merck & Co. Inc. Rahway, NJ (1983).
Enquanto não desejando ser ligado a toeria, a fim de compreender o mecanismo dos modificadores de viscosidade, é necessário compreender como CAB-O-SIL engrossa uma formulação. As ligações de hidrogênio entre os grupos silanol na superfície das partículas de CAB-O-SIL são responsáveis por este efeito de espessamento. Partículas de CAB-O-SIL são conectadas através de ligações de hidrogênio para formar uma rede tridimensional. Os modificadores de viscosidade têm dois ou mais grupos funcionais (por exemplo, -OH ou NH2). Estes grupos formam ligações de hidrogênio com os silanóis na superfície de partículas de CAB-O-SIL. Estes modificadores de viscosidade atuam como ligadores transversais para estenderem a estrutura de rede e também aumentarem a densidade de ligação transversal. Isto é porque a adição de uma quantidade pequena dos modificadores de viscosidade dramaticamente aumentaram a viscosidade das pastas.
A fim de demonstrar isto, pastas de placebo contendo 4% de
CAB-O-SIL e 0,1-3,0% de polietileno glicol (PEG) 300 em triacetina foram preparadas e seus valores de viscosidade foram medidos usando penetrômetro (Fig. 2). Antes da adição de PEG 300, a viscosidade era muito baixa para ser testada em penetrômetro (> 65 mm). A viscosidade pulou dramaticamente com só a adição de somente 0,1% de PEG 300. A viscosidade aumentou mais quando mais PEG 300 foi adicionado. Após o nível de PEG alcançar 0,5%, o aumentou de viscosidade atingiu o platô. De 0,5-3,0%. a viscosidade permaneceu aproximadamente a mesma, embora um ligeiro decréscimo em viscosidade foi visto quando mais do que 2% de PEG foi adicionado.
Fig. 3 descreve o que é acreditado estar acontecendo no nível molecular. Fig. 3 descreve a competição de moléculas de PEG em excesso com as moléculas de PEG de ligação transversal no nível molecular. A figura indica que os grupos silanol na superfície de partículas de CAB-O-SIL foram saturados quando mais do que 0,5% de PEG foi adicionado. As moléculas de PEG extras poderíam não mais aumentar a viscosidade porque ela poderia não achar dois grupos silanol livres em duas partículas diferentes para aumentar mais a viscosidade. Ao contrário, as moléculas de PEG realmente competem com as moléculas de PEG ligadas que ligam transversalmente duas partículas (Fig. 3). Como um resultado, algumas das ligações transversais dissociam-se e a viscosidade ligeiramente diminui. Baseado em Fig. 2, o limite ideal de PEG 300 é aproximadamente 0,2% a cerca de 1,5% para esta pasta particular.
Assim, como descrito em Fig. 1 as pastas anteriores usam uma quantidade relativamente alta de sílica fumada para alcançar a própria viscosidade. O efeito disto é que uma grande quantidade de ar será atraída na pasta, a qual causa, por exemplo, imperícia na dose, encolhimento, separação líquida (chicotada) e descoloração da pasta. Além disso, o agente tera25 pêutico pode também oxidar. Além do mais, quando uma quantidade grande de sílica fumada é usada em uma pasta oral, a pasta confere uma sensação arenosa a boca. Esta sensação arenosa torna o produto menos gostoso. Além disso, os custos de fabricação para prepararem as pastas são caros porque o processo deve ocorrer sob vácuo ou uma etapa de desaeração subseqüente no final do processo é exigida. Custos de fabricação adicionais são incorridos porque sílica fumada é relativamente cara e muito difícil de manusear devido a sua densidade extremamente baixa. A presente inven-
Figure BRPI0108449B1_D0003
ção supera estes bem como outras desvantagens.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece uma formulação de pasta estável para um amplo limite de produtos veterinários e farmacêuticos. A presente invenção também fornece uma processo aperfeiçoado para fazer os produtos de pasta inventivos. As formulações da presente invenção exibem boa estabilidade química e física sobre validade e mantém a integridade química, textura, consistência e viscosidade sobre um amplo limite de temperatura. O processo de fabricação inventivo fornece um processo simples, rápido e econômico para preparar as formulações de massa inventivas que evitam aquecer e esfriar durante fabricação e atração de ar, um problema comum na fabricação de formas de dosagem de pasta.
Estas e outras concretizações são reveladas ou são óbvias, provenientes de e abrangidas pela Descrição Detalhada seguinte.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção fornece uma formulação de pasta farmacêutica ou veterinária compreendo:
(a) uma quantidade efetiva de um agente terapêutico;
(b) sílica fumada;
(c) um modificador de viscosidade;
(d) um veículo;
(e) optativamente, um absorvedor; e (f) optativamente, um corante, estabilizador, tensoativo, ou conservante.
Esta invenção também fornece um processo para preparar uma formulação de pasta compreendendo as etapas de:
(a) dissolvendo ou dispersando o agente terapêutico no veículo misturando;
(b) adicionando a sílica fumada ao veículo contendo o agente te30 rapêutico dissolvido e misturando até a sílica estar dispersa no veículo;
(c) permitindo o intermediário formado em (b) a sedimentar por um tempo suficiente a fim de permitir o ar atraído durante etapa (b) escapar;
Figure BRPI0108449B1_D0004
e (d) adicionado o modificador de viscosidade ao intermediário com mistura para produzir uma pasta uniforme.
As etapas estão ilustrando, mas não limitando. Por exemplo, etapa (a) pode ser movida à última etapa.
Mais preferido são pastas farmacêuticas e veterinárias compreendendo:
(a) um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em inseticidas, acaricidas, parasiticidas, realçadores de crescimento, NSAIDS solúvel em óleo ou um inibidor de bomba de próton;
(b) sílica fumada;
(c) um modificador de viscosidade;
(d) um absorvedor;
(e) um corante; e (f) um veículo o qual é triacetina, um monoglicerídeo, um diglicerídeo, ou um triglicerídeo.
Também preferidos são pastas compreendendo:
(a) um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em avermectinas, milbemicinas, ácido nordulispórico e seus derivados, estrogê20 nios, progestinas, androgênios, derivados piridil metil substituídos, fenilpirazóis, inibidores de COX-2 ou derivados de 2-(2-benzimidazolil)-pirimidina;
(b) sílica fumada;
(c) um modificador de viscosidade;
(d) um absorvedor;
(e) um corante; e (f) um veículo hidrófilo o qual é triacetina, um monoglicerídeo, um diglicerídeo, ou um triglicerídeo.
As composições acima onde o modificador de viscosidade é
PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanoiamina, trietanoiamina, glicerol, propileno glicol, monooleato de sorbitano de polioxietileno (20) (polysorbate 80 ou Tween 80), poiioxâmeros (por exemplo, Pluronic L 81); o absorvedor é carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, ou celulo-
Figure BRPI0108449B1_D0005
se e seus derivados; e o corante é dióxido de titânio óxido de ferro, ou Laca de Alumínio FD&C Blue Ns 1 são mais especialmente preferidos.
Os agentes terapêuticos os quais são usados nas formulações inventivas são aqueles os quais são conhecidos ao versado como agentes os quais podem ser formulados como pastas. Classes de agentes terapêuticos contempladas pelas formulações inventivas incluem inseticidas, acaricidas, parasiticidas, realçadores de crescimento, óleo solúvel, drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDS), inibidores de bomba de próton e compostos antibacteriais. Classes específicas de compostos os quais estão dentro dessas classes incluem, por exemplo, avermectinas, milbemicinas, ácido nodulispórico e seus derivados, estrogênios, progestinas, androgênios, derivados de piridilmetil substituídos, fenilpirazóis, inibidores de COX-2, derivados de 2-(2-benzimidazolil)-pirimidinas e antibióticos macrolida.
As séries de avermectina e milbemicina de compostos são agentes antelminiticos fortes e antiparasíticos contra um amplo limite de parasitas internos e externos. Os compostos os quais pertencem a esta série são ou produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos disso. A estrutura destas duas séries de compostos estão proximamente relacionadas e eles ambos dividem um anel de lactona macrocíclico de 16 membros complexo; entretanto, a milbemicina não contém o substituinte de aglicona na posição 13 do anel de lactona. As avermectinas de produto natural são reveladas em Patente U.S. 4.310.519 a Albers-Schonberg, e outros, e os compostos de 22, 23-dihidro avermectinas são revelados em Chabala, e outros, Patente U.S. 4.199.569. Para uma discussão geral de avermectinas, as qual inclui uma discussão de seus usos em humanos e animais, veja (Ivermectin and Abamectin, Campbell, ed., Springer-Verlag, Nova Iorque (1989). Milbemicinas ocorrendo naturalmente são descritas em Aoki e outros, Patente U.S. 3.950.360 bem como nas várias referências citadas em The Merck Index 12° ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Derivados semi-sintéticos dessas classes de compostos são bem conhecidas na técnica e são descritos, por exemplo, em Patente U.S. 5.077.308, Patente U.S. 4.859.657, Patente U.S. 4.963.582, Patente U.S.
• ·
Figure BRPI0108449B1_D0006
4.855.317, Patente U.S. 4.871.719, Patente U.S. 4.874.749, Patente U.S. 4.427.663, Patente U.S. 4.310.519, Patente U.S. 4.199.569, Patente U.S. 5.055.596, Patente U.S. 4.973.711, Patente U.S. 4.978.677, e Patente U.S. 4.920.148.
.5 Avermectinas e milbemicinas dividem o mesmo anel de lactona macrocíclico de 16 membros; entretanto, milbemicinas não possuem o substituinte de dissacarídeo na posição 13 do anel de lactona.
Enquanto muitos compostos de avermectina são conhecidos na técnica, uma estrutura da classe de compostos é como segue:
Figure BRPI0108449B1_D0007
onde a linha pontilhada indica uma ligação simples ou dupla nas posições 22, 23;
Ri é hidrogênio ou hidróxi desde que Ri esteja presente somente quando a linha pontilhada indique uma ligação simples;
R2 é alquila de 1 a 6 átomos de carbono ou alquenila de 3 a 6 15 átomos de carbono ou cicloalquila de 3 a 8 átomos de carbono;
R3 é hidróxi, metóxi ou =NOR5 onde R5 é hidrogênio ou alquila inferior; e
R4 é hidrogênio, hidróxi ou
Figure BRPI0108449B1_D0008
onde R6 é hidróxi, amino, mono ou dialquilamino inferior ou alca20 noilamino inferior.
Os compostos preferidos são avermectina Bla/Blb (abamectina),
22,23-dihidro avermectina Bla/Blb (ivermectina) e o derivado de 49 • ·· acetilamino-5-cetoximino de avermectina Bla/BIb. Ambos abamectina e ivermectina são aprovados como agentes antiparasítico de amplo espectro.
As estruturas de abamectina e ivermectina são como segue:
Figure BRPI0108449B1_D0009
Figure BRPI0108449B1_D0010
onde para abamectina a linha pontilhada representa uma ligação 5 dupla e Ri não está presente e para ivermectina a ligação dupla representa uma ligação simples e Ri é hidrogênio; e R2 é isopropila ou sec-butila.
Os derivados de 4-acetil amino-5-cetoximino de avermectina Bla/BIb tem a fórmula estrutural seguinte:
Figure BRPI0108449B1_D0011
onde R2 é isopropila ou sec-butila.
Os produtos de avermectina são geralmente preparados como uma mistura de pelo menos 80% do composto onde R2 é sec-butila e não mais do que 20% do composto onde R2 é isopropila.
Outras avermectinas preferidas, incluem ememectina, epino15 mectina e doramectina. Doramectina é revelada em Patente U.S. 5.089.490 e EP 214 738. O composto tem a estrutura seguinte:
·· «· · · • · · · · · • ·· *·· • · · «· ····
Figure BRPI0108449B1_D0012
Nas formulações presentes, ivermectina é especialmente preferida.
Uma estrutura representativa para uma milbemicina é aquela para milbemicina αμ
Figure BRPI0108449B1_D0013
Uma milbemicina especialmente preferida é moxidectina, cuja estrutura é como segue:
HO.
Figure BRPI0108449B1_D0014
O composto é revelado em No. de Patente U.S. 5.089.490.
Os derivados de avermectina de monossacarídeo são também preferidos especialmente onde uma substituição de oxima está presente na posição 5 do anel de lactona. Tais compostos estão descritos, por exemplo, em EP 667.054. Selamectina é um composto especialmente preferido desta classe de derivados.
Figure BRPI0108449B1_D0015
• · ·« ······· • · · · · · · »·· • « ···(*· « ·· «·· ·· ·· ·
Ácido nodulispórico e seus derivados são uma classe de agentes acaricida, antiparasítico, inseticida e antelmíntico bem conhecidos a um versado da técnica. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir em humanos e animais. Estes compostos são descritos, por exemplo, em Pa.5 tente U.S. 5.399.582 e WO 96/29073. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados em combinação com outros inseticidas, parasiticidas, e acaricidas. Tais combinações incluem agentes antelmínticos, tais como aqueles revelados acima os quais incluem ivermectina, avermectina, e emamectina, bem como outros agentes tais como tiabendazol, febantel ou morantel; fenilpirazóis tais como fipronil; e reguladores de crescimento de insetos tais como lufenurona. Tais combinações são também contempladas na presente invenção.
Geralmente, todas as classes de inseticidas são fornecidas para esta invenção. Um exemplo desta classe inclui derivados de piridilmetil substituídos tais como imidacloprida. Agentes desta classe são descritos, por exemplo, em Patente U.S. 4.742.060. Estaria bem dentro do nível de perícia do versado decidir qual composto individual pode ser usado na formulação inventiva para tratar uma infecção particular de um inseto.
Fenilpirazóis são outra classe de inseticidas os quais possuem excelente atividade inseticida contra todas pestes de insetos incluindo pestes sugadoras de sangue tais como carrapatos, pulgas, etc., os quais são parasitas em animais. Estas classes de agentes matam insetos atuando no receptor de ácido gama-butírico de invertebrados. Tais agentes são descritos, por exemplo, em No. de Patente U.S. 5.567,429, No. de Patente U.S.
5.122.530, e EP 295.117. Um fenilpirazol especialmente preferido é fipronil, cujo nome químico é 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4trifluorometilpirazol. Fipronil é bem conhecido na técnica como um agente de pulga e carrapato. Estaria dentro do nível do versado decidir quais compostos individuais podem ser usados nas formulações inventivas.
Reguladores de crescimento de inseto são outra classe de inseticidas ou acaricídeos, os quais são também fornecidos para as formulações inventivas. Compostos pertencendo a este grupo são bem conhecidos ao • 3 » · · · • · ·« · · « F • · * ··«····» versado e representam um amplo limite de classes químicas diferentes. Todos estes compostos atuam interferindo com o desenvolvimento ou crescimento das pestes de insetos. Reguladores de crescimento de insetos são descritos, por exemplo, em Patente U.S. 3.748.356; Patente U.S. 3.818.047;
.5 Patente U.S. 4.225.598; Patente U.S. 4.798.837; e Patente U.S. 4.751.225, bem como em EP 179.022 ou U.K. 2.140.010. Reguladores de crescimento de insetos especialmente preferidos incluem diflubenzurona, lufenurona, metopreno, fenoxicarb, piriproxifeno, e ciromazina. Novamente, estaria dentro do nível do versado decidir quais compostos individuais podem ser usa10 dos nas formulações inventivas.
Estrogênios, progestinas, e androgênios referem-se a classes de compostos químicos os quais são também bem conhecidos a um versado nesta técnica e usadas, por exemplo, para regular fertilidade em humanos e animais. De fato, estrogênios e progestinas estão entre as drogas mais am15 plamente prescritas e são usadas, por exemplo, sozinhas ou em combinação para contracepção ou terapia de reposição hormonal em mulheres na pósmenopausa. Estrogênios e progestinas ocorrem naturalmente ou são sinteticamente preparados. Esta classe de compostos também inclui antagonistas receptores de estrogênios ou progesterona. Antiestrogênios, tais como ta20 moxifeno e clomifeno, são usados para tratar câncer de mama e infertilidade. Antiprogestivos são usados como contraceptivos e drogas anticâncer, bem como para induzir de parto e terminar uma gravidez.
Os androgênios e antiandrogênios estruturalmente relacionados para os estrogênios e progestinas conforme elas são biossintetisadas de colesterol. Estes compostos são baseados em testosterona. Androgênios são usados para hipogonadismo e promovem desenvolvimento de músculo. Antiandrogênios são usados, por exemplo, no tratamento de hiperplasia e carcinoma da próstata, acne, e calvície de padrão masculino bem como na inibição do impulso sexual em homens que são ofensores sexuais. Estrogê30 nio, progestinas, e androgênios são descritos, por exemplo, em Goodman &
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a ed., J.G. Handman e L. Elimbird, eds., C. 57 a 60, pp. 1411 - 485, McGraw Hill, New York (1996) * ···* BI*· *** • * · · » · 1 ··
Figure BRPI0108449B1_D0016
ou em Principies of Medicinal Chemistry, 2a ed., W.O. Foye, ed., C. 21, pp. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981).
Estrogênios, progestinas e androgênios são também usados em animais de cultivo agrícola como promotores de crescimento para animais .5 comestíveis. É conhecido na técnica que compostos destas classes agem como esteróides promotores de crescimento em animais tais como cabra, ovelhas, porcos, aves comestíveis, coelhos, etc. Sistemas de distribuição para promoverem o crescimento de animais são descritos, por exemplo, em Patente U.S. 5.401.507, Patente U.S. 5.288.469, Patente U.S. 4.758.435,
Patente U.S. 4.686.092, Patente U.S. 5.072.716 e Patente U.S. 5.419.910.
Compostos de estrogênio, progestina e androgênio específicos são bem conhecidos ao versado. Compostos especialmente preferidos pertencendo a esta classe incluem progesterona, benzoato de estradiol e trembolona acetato.
NSAIDS sao bem conhecidos na técnica. Estas classes de compostos os quais pertencem a este grupo incluem derivados de ácido salicílico, derivados de para-aminofenol, ácidos indol e indeceno acéticos, ácidos heteroarii acéticos, ácidos arilpropiônicos, ácidos antranílicos (fenamatos), ácidos enólicos, e alcanos. NSAIDS exercem suas atividades interferindo com biossíntese de protaglandina por irreversibil idade ou reversibilidade inibindo cicloxigenase. Compostos deste grupo possuem propriedades analgésicas, antipiréticas e não esteroidais. Compostos pertencendo a estas classes são descritos, por exemplo, em Capítulo 27 de Goodman e Gilman em páginas 617 a 658 ou em Cap. 22 de Foye em páginas 561 a 590 bem como em Patentes U.S. 3.896.145; Patente U.S. 3.337.570; Patente U.S. 3.904.682; Patente U.S. 4.009.197; Patente U.S. 4.223.299; e Patente U.S. 2.562.830, bem como os agentes específicos relacionados em The Merck Index. Esta invenção contempla aqueles compostos que são solúveis em óleo.
NSAIDS solúveis em óleo são também conhecidos ao versado.
Classes de NSAIDS as quais são preferidas são ácidos indol e indeceno acéticos e ácidos heteroarii acéticos. Compostos especialmente preferidos .5 •··· ···
Figure BRPI0108449B1_D0017
incluem indometacina, cetorolac, caprofeno, flumixina, cetoprofeno, meloxicamo, naproxeno, e fenilbutazona.
Inibidores de COX-2 são uma classe especialmente preferida de NASIDS. Como com outros NASIDS, inibidores de COX-2 são efetivos em tratamento de doenças mediadas por cicloxigenase tais como inflamação, analgesia e febre. Estes compostos são especialmente efetivos em tratar câncer, artrite reumatóide e osteoartrite. Estes compostos têm a vantagem de não afetarem a integridade do trato gastrointestinal e o fluxo de sangue renal. Exemplos destes compostos incluem derivados de (metilsulfonil)fenil2-5(H)-furanona. Estes derivados são descritos, por exemplo, em aplicação co-pendente USSN 09/097.537, agora permitiu, a qual sucessivamente é um CIP de aplicação USN 08/728.512, registrada em 9 de Outubro de 1996, a qual sucessivamente está baseada nos. de aplicações provisórias 60/005.371 e 06/011.673. Inibidores de COX-2 especialmente preferidos incluem 3-(ciclopropilmetóxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona ou 3-(ciclopropiletóxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona ou sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. Um inibidor de COX-2 especialmente preferido é forma polimórfica B de 3(ciclopropilmetóxi)-4-[4(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona.
Forma polimórfica B pode ser caracterizada pelos parâmetros seguintes:
sistema cristalino trigonal
grupo de espaço R-3
descrição hexagonal
dimensões de unidade de célula
a(À) 18,183
b(Â) 18,183
C(À) 26,950
a(°) 90
β(°) 90
γ(°) 120
volume de unidade de célula (Â) 7716,5
Figure BRPI0108449B1_D0018
Figure BRPI0108449B1_D0019
Figure BRPI0108449B1_D0020
número de moléculas por unidade de célula Z 18
Temperatura de medição (°K) 20°C (293)
gravidade específica calculada 1,303
coeficiente de absorção de peso (cm'1) 2,11
Polimorfo B pode ser além disso caracterizado pelos dados de difração de raio X seguintes calculados de estrutura cristalina.
Tabela 1: Dados de Difração de Raio X em Pó calculados de estrutura cristalina
d (Angs) Intensidade
13,596 w
10,238 w
9,092 s
8,983 m
7,558 vw
6,798 vw
6,39 m
6,39 vw
6,194 vw
5,812 m
5,812 w
5,444 w
5,444 vw
5,249 s
5,119 s
5,1 vw
4,546 vw
5,532 s
4,532 s
4,492 m
4,461 m
4,448 w
4,311 vw
4,311 vw
d (Angs) Intensidade
3,209 vw
3,195 w
3,195 vw
3,184 m
3,184 vw
3,179 vw
3,128 vw
3,067 vw
3,031 vw
3,001 vw
3,001 vw
2,994 vw
2,958 vw
2,958 vw
2,932 vw
2,906 vw
2,906 vw
2,888 vw
2,853 vw
2,844 vw
2,813 vw
2,768 vw
2,753 vw
2,729 vw
Figure BRPI0108449B1_D0021
Figure BRPI0108449B1_D0022
4,155 s
4,155 m
4,056 vw
4,056 vw
4,027 vw
4,027 vw
3,995 m
3,995 w
3,895 w
3,74 vw
3,665 vw
3,665 vw
3,581 m
3,489 vw
3,489 vw
3,459 vw
3,436 vw
3,436 vw
3,413 w
3,413 vw
3,399 vw
3,393 m
3,393 vw
3,233 vw
3,029 w
2,729 vw
2,722 vw
2,722 vw
2,719 vw
2,667 w
2,667 vw
2,634 vw
2,624 vw
2,608 vw
2,522 vw
2,519 vw
2,519 vw
2,512 vw
2,504 vw
2,504 vw
2,501 vw
2,464 vw
2,464 vw
2,455 vw
2,438 vw
2,428 vw
2,428 vw
2,417 vw
2,364 vw
2,339 vw
2,301 vw
Por via de comparação, os parâmetros e os dados de difração de raio X calculados de estrutura cristalina de polimorfo A são descritos abaixo:
TABELA 2 Dados de Difração de Raio X em Pó para Polimorfo A 5 de cristal único
d (A) intensidade d (A) Intensidade
14,20 m 3,72 m
Figure BRPI0108449B1_D0023
Figure BRPI0108449B1_D0024
10,09 s
9,88 s
6,97 vw
5,33 m
5,09 w
5,09 vw
5,08 m
4,94 m
4,78 w
4,78 m
4,78 m
4,73 m
4,45 m
4,33 m
4,33 m
4,33 m
4,32 m
4,20 vw
4,20 w
4,04 w
3,81 w
3,81 vw
3,79 vw
3,75 w
3,72 m
3,70 w
3,70 w
3,67 w
3,67 w
3,60 w
3,58 w
3,58 w
3,55 w
3,51 w
3,49 vw
3,39 m
3,39 m
3,32 vw
3,29 w
3,13 vw
3,11 w
2,94 vw
2,86 vw
2,86 vw
2,85 w
2,82 vw
2,63 w
2,31 vw
O modelo de difração de raio X em pó de polimorfos A e B é representado em figuras 6 e 7, respectivamente.
Compostos os quais inibem secreção de ácido gástrico no estômago ou atuam como inibidores de bomba de próton são bem conhecidos ao versado e são também fornecidos na presente invenção. Estes compostos incluem 2-(2-benzimidazolil-piridinas) e seus sais. Tais compostos são descritos, por exemplo em EP 005 129, Patente U.S. 4.255.431 bem como em Patente U.S. 5.629.305. Estes compostos são também conhecidos a tratarem infecções por Heliobactéria, Patente U.S. 5.093.342, e para agirem ···· ····
Figure BRPI0108449B1_D0025
como sinergistas quando combinados com um ácido degradável em antibiótico, veja por exemplo U.S. 5.629.305. Estas combinações sinergísticas podem também ser formuladas nas pastas da presente invenção. Omeprazol ou seus sais é um compostos especialmente preferido.
.5 Antibióticos de macrolida são também agentes terapêuticos preferidos. Macrolidas como uma classe inclui a eritromicina e seu derivado bem como outros derivados tais como azalidas. Eritromicina (PM 733.94 dáltons) é o nome comum para um antibiótico de macrolida produzido pelo crescimento de uma classe de Streptomyces erythreus. É uma mistura de três eritromicinas, A, B e C consistindo amplamente de eritromicina A a qual está representada pela fórmula:
Figure BRPI0108449B1_D0026
Seu nome químico é (3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11 R*,12R*, 13S*,14R*)-4-[(2,6-dideóxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-óxi]14-etil-7,12,13-triidróxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6[[3,4,6-trideóxi-3-(dime15 tilamino)-p-D-xilohexapiranosil]óxi]oxacilciclotetradecano-2,10-diona, (C37H67NO13).
Eritromicina tem uma ação ampla e essencialmente bacteriostática contra muitas bactérias Gram-positiva e algumas Gram-negativas bem como outros organismos incluindo micoplasmas, espiroquetas, clamídias e riquetsias. Em humanos, ela encontra utilidade no tratamento de uma variedade ampla de infecções. Ela encontra ampla aplicação em prática veterinária no tratamento de doenças infeccionas tais como pneumonia, mastite, metrite, rinite e bronquite em, por exemplo, cabra, suíno e ovelha.
Outros derivados de eritromicinas incluem carbomicina, claritro25 micina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, micamicina, oleandomicit · « ♦ • « na, pristinamicina, rocitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, tilosina, troleandomicina, e virginiamicina. Assim como as eritromicinas, vários desses derivados existem como misturas de componentes. Por exemplo, carbomicina é uma mistura de carbomicina A e carbomicina B. Leucomicina .5 existe como uma mistura de componentes Ai, A2l A3, A9, B-1-B4, U e V em várias proporções. Componente A2 é também conhecida como josamicina e leucomicina V é também conhecido como miocomicina. Os componentes principais da midecamicinas é midecamicina A e os componentes menores são midecamicinas A2, A3 e A4. Igualmente, micamicina é uma mistura de diversos componentes, micamicina AeB. Micamicina A é também conhecida como virginiamicina Mi. Pristinamicina é composta de pristinamicinas lA, Ib, e lc, os quais são idênticos virginiamicinas B2, Bi3e B2 respectivamente, e pristinamicina llA e lis, os quais são idênticos a virgiamicinas M1( e 26,27dihidrovirginiamicina M1. Espiramicina consiste em três componentes, espi15 romicina I, II e III. Virginiamicina é composta de virgiamicina S1 e virginiamicina M-j. Todos estes componentes podem ser usados nesta invenção. Fontes destes macrolidas são bem conhecidas ao versado e são descritas na literatura em referências tais como The Merck Index, 12a ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996).
Azalidas são antibióticas de macrolidas semi-sintéticos relacionados a eritromicina A e exibem características de solubilidade similares. Esta classe inclui compostos da estrutura geral
Figure BRPI0108449B1_D0027
e os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres disso, e os complexos farmaceuticamente aceitáveis disso, onde
R1 é hidrogênio;
»*4 .66446¾) hldróxi; alcóxi C1-4; formila;
alquilcarbonila Crw, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxi.5 carbonila Cmo, alquilsulfonila Cmo, ou ariísulfonila, onde dito grupo alquila ou arila Cmo é não-substituído ou substituído por 1-3 halo (F, Cl, Br), hidróxi, amino, grupos acilamino Cvs ou alquila Cm; ou alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10 não-substituídos ou substituídos onde ditos substituintes são independentemente 1-3 de (a) arila ou heteroarila optativamente substituído por 1-3 halo (F,
Cl, Br, I), alquila Cm, alcóxi Cm, amino, alquilamino C1.4, difalquila Cv 4)amino ou hidróxi, (b) heterociclila optativamente substituído por hidróxi, amino, alquilamino Cm, di(alquila Cv4)amino, alquilcarbonilóxi Cm ou alquilcarboni15 lamino Cm, (c) halo (F, Cl, Br ou I), (d) hidróxi optativamente acilado por um grupo
o. p II Ή V ou γΛ s onde
Ra é hidrogênio, alquila, Ci-6 arila, heteroarila, aralquila, ou hete20 roaralquila,
E
Rb é alquila ou arila Cm, (e) alcóxi Cmo, (f) arilóxi ou heterocarilóxi optativamente substituído por 1-3 gru25 pos halo, hidróxi, amino ou alquila Cm, (g) amino ou alquilamino Cmo optativamente acilado por um grupo 0 n iU c . Raoc ou Rb SO4, onde Rae • ·
Rb são definidos acima, (g) di(alquila Ci-i0)amino, (h) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino ou heteroarilaiquilamino onde dito grupo arila ou heteroarila é optativamente substituído por ΙΟ grupos halo, hidróxi, amino ou alquila Ci.4> (i) mercapto, (j) alquiltio C1-10, alquilsulfinila ou alquilsulfonila, ariltio, arilsulfiniia ou arilsulfonila onde dito grupo arila é optativamente substituído por 1-3 grupos halo, hidróxi, amino ou alquila Ci-4, (k) formila, (l) alquilcarbonila Cmo.
(m) arilcarbonila, heteroarilcarbonila, aralquilcarbonila ou heteroarilalquilcarbonila onde dito grupo arila ou heteroarila é optativamente substituído por 1-3 grupos halo, hidróxi, amino ou alquila Cv4, (n) carbóxi, (o) alcoxicarbonila Cmo, (p) ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, aralquilcarbonila ou heteroarilalcoxicarbonila onde dito grupo arila ou heteroarila é optativamente substituído por 1-3 grupos halo, hidróxi, amino ou alquila Ci-4, (q) carbamoíla ou sulfamoíla onde o átomo N é optativamente substituído por 1-2 grupos alquila Ci-6 ou por uma cadeia de alquileno C4-6, (r) ciano, (s) isonitrilo, (t) nitro, (u) azido, (v) iminometila optativamente substituído em nitrogênio ou carbono com alquila Cmo, (w) oxo, ou (x) tiono;
onde dita cadeia alquila, se mais do que dois átomos de carbonos em comprimento, pode ser optativamente interrompida por 1-2 grupos oxa, tia ou aza (-NR- onde R é hidrogênio ou alquila Cva).
Figure BRPI0108449B1_D0028
♦ ·
R10 é hidrogênio ou
R1 e R10 juntos são alquileno C1-C3 optativamente substituído por um grupo oxo;
R1 e R4 juntos são alquileno C1-C3 optativamente substituído por um grupo oxo;
R2e R3 são hidrogênio, alquila Ci-10, arila
R2 e R3 juntos são oxo e tiono;
R4e R5 são independentemente hidrogênio e alquilcarbonila;
R4e R5 são juntos carbonila;
R6e R7 são ambos hidrogênio ou um de R6 e R7 é hidrogênio ou o outro é hidróxi, um derivado de acilóxi tomado junto do grupo consistindo em formilóxi, alquilcarbonilóxi C1-10, arilcarbonilóxi e aralquilcarbonilóxi, ou
-NHR12 onde R12 é hidrogênio, arilsulfonila ou heteroarilsulfonila optativamente substituído por 1-3 grupos halo ou alquila C1-3, alquilsulfonila, ou
O
Figure BRPI0108449B1_D0029
Onde
X é uma ligação de conexão, O ou NH,
A é uma ligação de conexão ou alquileno C1-C3
R13 é hidrogênio, alquila Ci-C10, arila, aralquila, heteroarila, heterociclila, ou cicloalquila C3-C7, qualquer um dos quais grupos R13 outros além de hidrogênio podem ser substituídos por um ou mais de halogênio, hidroxila, alcóxi C1-C3, ciano, isonitrilo, nitro, amino, mono ou di-(Ci-C3)alquilamino, mercapto, alquiltio C1-C3, alquilsulfinila C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, ariltio, arilsulfinila, sulfamoíla, arilsulfonila, carbóxi, carbamoíla, alquilcarbonila C1C3, ou alcoxicarbonila;
R6 e R7 são juntos oxo, hidroxiimíno, alcoximino, aralcoximino ou aminoimino;
R8 é metila, aralcoxicarbonila, e arilsulfonila;
R9 é hidrogênio, formila, alquilcarbonila C1-10, alcoxicarbonila C110, e arilalcoxicarbonila;
Figure BRPI0108449B1_D0030
m e n são independentemente números inteiros de zero a um; e dito complexo de metal é tomado do grupo consistindo em cobre, zinco, cobalto, níquel, e cádmio.
Estes compostos são revelados em EP 568 699, aqui contida in-5 corporada por referência. Azalidas como uma classe de componentes é bem conhecida na técnica e derivados adicionais são descritos, por exemplo, em Nos. de Patente U.S. 5.869.629; 5.629.296; 5.434.140; 5.332.807; U.S. 5.250.518;
5.215.890; e 5.210.235, todas incorporadas aqui contidas por referência.
Particularmente preferido é azitromicina. A estrutura de azitromicina é r'\
Figure BRPI0108449B1_D0031
CH,
Compostos denominados aqui contidos fórmula I e fórmula II têm as estruturas seguintes:
Figure BRPI0108449B1_D0032
onde Des é desosomina e Clad é cladinose (fórmula I) e
Figure BRPI0108449B1_D0033
OCH.
Figure BRPI0108449B1_D0034
Figure BRPI0108449B1_D0035
Figure BRPI0108449B1_D0036
• •V (fórmula II). O composto de fórmula II são também conhecidos como 8a-azalida. Estes compostos são revelados em EP 508 699, aqui contida por referência. Os sais de adição básicos e ácidos correspondentes e derivados de ésteres das macrolidas, incluindo os compostos de azalidas, .5 são também contemplados. Estes sais são formados dos ácidos a bases orgânicos e inorgânicos correspondentes. Estes derivados incluem sais de cloridrato e fosfato costumeiros bem como os ésteres de acetato, propionato e butirato. Estes derivados podem ter nomes diferentes. Por exemplo, o sal de fosfato de oleandomicina é matromicina e o derivado de triacetila é trole10 andomicina. Rocitamicina é 4-B-butanoato,3B -propionato de leucomicina V.
O termo agente terapêutico também inclui os sais de ácidos ou base aceitáveis farmaceuticamente ou na veterinária, onde aplicável, destes compostos. O termo ácido contempla todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos aceitáveis farmaceuticamente ou na veterinária. Ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais tais como ácidos hidrohálicos, tais como ácidos hidrobrômicos e clorídricos, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos e ácidos nítricos. Ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos e ácidos graxos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, aceitáveis farmaceuticamente ou na veterinária. Ácidos preferidos são ácidos carboxílicos alifáticos C1-C20 saturados ou insaturados de cadeia reta ou ramificados, os quais são optativamente substituídos por halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos carboxílicos aromáticos C6-C12. Exemplos de tais ácidos são ácido carbônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico, ácido valérico, ácidos α-hidróxi, tais como ácido glicólico e ácido lático, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano sulfônico, e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido sucínico, ácido tartárico e ácido maléico. Um exemplo de um ácido tricarboxílico é ácido cítrico. Ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos saturados e insaturados aceitáveis far30 maceuticamente ou na veterinária tendo 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido lino-γ : : , λ 4Λ • ;; :: :· ·*:· ζ*· •Ρ , ίβ
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lênico, e ácido fenilesteárico. Outros ácidos incluem ácido glucônico, ácido glicoheptônico e ácido lactobiônico.
O termo base contempla todas as bases inorgânicos ou orgânicas aceitáveis farmaceuticamente ou na veterinária. Tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalinos terrosos, tais como os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgânicas incluem os sais de hidrocarbila ou de amino heterocíclica comuns, os quais incluem, por exemplo, os sais de morfolina e piperidina.
Os derivados de éster e amina destes compostos, onde aplicáveis, são também contemplados. Compostos específicos os quais pertencem a estas classes de agentes terapêuticos são bem conhecidos do versado da técnica.
Um aspecto importante da presente invenção é a combinação de um modificador de viscosidade à formulação. A adição do modificador de viscosidade fornece uma formulação de pasta a qual contém menos sílica fumada do que a quantidade normalmente usada em uma pasta convencional. A formulação inventiva permite todo o ar que é introduzido na formulação pela sílica fumada de escapar quando a viscosidade é baixa. O modificador de viscosidade é então adicionado para levar a viscosidade da pasta ao nível desejado sem a introdução de mais ar no produto final. Enquanto não desejando ser ligado por teoria, é acreditado que devido a seus grupos funcionais, os modificadores de viscosidade atuam como ligadores transversais e estendem a rede tridimensional formada pela interação da sílica e o veículo hidrófobo. Os modificadores de viscosidade também estendem a densidade da ligação transversal na formulação.
Modificadores de viscosidade contendo hidróxi especialmente preferidos incluem PEG 200, PEG 300, PEG 400, e PEG 600. Outros modificadores de viscosidade contendo hidroxila incluem misturas de copolímeros de bloco de compostos de polioxialquileno, isto é, poloxâmeros incluindo misturas de poloxâmeros de óxido de etileno e óxido de propileno, tais como aquelas descritas em Nos. de Patente U.S. 4.343.785; 4.465.663I 4.511.563; e 4.476.107, as descobertas das quais são desse modo incorporadas aqui
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contidas por referência. Versões comerciais destes tensoativos de poloxâmeros não-iônicos estão disponíveis proveniente de BASF - Wyandotte Co., Wyandotte, Mich, e incluem vários Plurônicos tais como Pluronic L81, Pluronic F108, e F127 e aqueles Plurônicos descritos em Pluronic & Tetronic .5 Surfactants, BASF Corp., 1987, bem como em The Merck Index. 10a ed., em página 1090 e em Remington Pharmaceutical Science. Outros modificadores de densidade adequados úteis como os da presente invenção incluem: monoleato de polioxietileno sorbitano (Polysorbato 80); polietileno glicóis (Pluracóis); etoxilatos de nonilfenóis (Surfônicos); e paraisooctifeniléteres de polietilenoglicol de etoxilatos álcoois lineares (Tritons).
Ésteres de ácido mono ou digraxos de propileno glicol são também fornecidos nas formulações inventivas. Estes ésteres incluem, por exemplo, dicaprilato de propileno glicol; dilaurato de propileno glicol, hidroxiestearato de propileno glicol, isoestearato de propileno glicol, laurato de pro15 pileno glicol, ricinolato de propileno glicol, e estearato de propileno glicol, mais preferivelmente diéstes de ácido caprílico-cáprico de propileno glicol conforme está disponível sob o Nome Comercial MIGLYCOL 840.
Outros compostos os quais funcionam como modificadores de viscosidade são aqueles os quais contém ambos grupos de função hidróxi e amino. Tais grupos incluem, por exemplo, monoetanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Estes compostos, bem como seus usos, são bem conhecidos a um versado nas técnicas farmacêuticas e veterinárias.
A quantidade de modificador de viscosidade varia de formulação a formulação e determinação da quantidade exigida está bem dentro da pe25 rícia de rotina de um versado na técnica de formulação. Preferido é aproximadamente 0,01 a cerca de 20% de modificador de viscosidade, baseado em peso total da composição. Uma quantidade especialmente preferida é aproximadamente 0,05 a cerca de 5%, com aproximadamente 0,1 a cerca de 2% sendo mais preferido.
Sílica fumada é usada como o agente de espessamento. Nas pastas de acordo com esta invenção, a quantidade de sílica fumada é muito baixa. Isto permite um intermediário com uma baixa viscosidade, a qual su-
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cessivamente permite um escape rápido do ar por leveza. Após deixar o intermediário sedimentar por aproximadamente 10 minutos, nenhum ar foi detectado no intermediário. Pastas preferidas compreendem de aproximadamente 1 a cerca de 20%, baseado em peso total de solução, com de . 5 aproximadamente 1 % a cerca de 6% sendo preferido. Quantidades de aproximadamente 0,02% a cerca de 20%, aproximadamente 1% a 6,5% ou aproximadamente 1 a cerca de 4% ou 5%, são também preferidas. Uma pasta onde a quantidade de sílica é aproximadamente 4,25% é especialmente preferida.
O veículo é outro componente importante da formulação. Ele é a fase líquida que dissolve a droga ativa para dar uma excelente uniformidade e biodisponibilidade de conteúdo. Compostos os quais atuam como veículos incluem solventes que são adequados para aplicações farmacêuticas, tais como triacetina, mono, di-, ou tri-glicerídeos de cadeia curta ou média, glice15 rina, água, propileno glicol, N-metila pirrolidinona, formal glicerol, polietileno glicol, copolímeros de tribloco de polietileno glicol-polipropileno glicolpolietileno glicol, óleo de vegetal, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de algodão, transcutol, benzila álcool, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou semelhantes.
Estes compostos podem ser usados sozinhos ou como misturas. Triacetina é especialmente preferida conforme ela tem alguma solubilidade em água que permite uma fácila limpeza do equipamento de fabricação. Diferentemente de algumas pastas baseadas em água, triacetina não suporta crescimento microbial, a qual elimina a necessidade de um conservante. Misturas de outros veículos com triacetina são também preferidas. A quantidade e tipo de veículo hidrófobo para uma formulação particular está bem dentro do nível de perícia do versado.
Quando presente, qualquer um dos corantes farmacêuticos ou veterinários convencionais podem ser usados. Tais corantes incluem, por exemplo, tinturas, lacas de alumínio, corantes baseados em óxido de ferro, caramelo ou combinações de vários corantes. Preferivelmente até aproximadamente 20% em peso de composição total, pode estar presente com
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aproximadamente 0,001 ou 0,01% a cerca de 10% e 0,001 a cerca de 4% sendo mais preferido.
Absorvedores podem também ser adicionados à formulação da pasta. Tais compostos são bem conhecidos na técnica ao versado bem . 5 como seu uso em pastas. Estes compostos efetivamente previnem ou aliviam a separação da fase do produto durante armazenamento. Absorvedores incluem carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, celulose e seus derivados, ou misturas de absorvedores com carbonato de magnésio sendo especialmente preferido. A inclusão destes compostos é opcional com quan10 tidades de 0% a cerca de 30%, 0 a cerca de 15% ou aproximadamente 1 % a cerca de 15% ou aproximadamente 1% a cerca de 10%, baseado em peso total da composição sendo especialmente preferido.
Além disso ao agente terapêutico, o modifícador de viscosidade, e o veículo, a formulação pode conter outros ingredientes inertes tais como antioxidantes, conservantes, estabilizadores ou tensoativos. Estes compostos são bem conhecidos na técnica de formulação. Antioxidante tal como um alfa tocoferol, n-propila gaiato, BHA (hidróxi anisol butilado), BHT (hidróxi tolueno butilado), monotioglicerol e semelhantes, podem ser adicionados à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à for20 mulação em quantidades de aproximadamente 0,01 a cerca de 2,0% em peso, baseado em peso total da formulação. Conservantes tais como os parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno) são adequadamente usados na formulação em quantidades variando de aproximadamente 0,01 a cerca de 2.0%. Outros conservantes incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, benzila álcool, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imiduréia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, feniletila álcool, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes.
Tensoativos podem também ser adicionados para ajudarem a solubilizar droga ativa, para prevenir cristalização, e para prevenir separação de fase. Alguns exemplos dos tensoativos são: glicerila monooleato, ésteres
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« « de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, polivinila álcool, Plurônicos, laurila sulfato de sódio, etc. Novamente, estes compostos, bem como suas quantidades são bem conhecidas na técnica.
A instante formulação é ígualmente aplicável a outros compostos . 5 usados para pastas contanto que tais compostos sejam solúveis no veículo. Compostos adicionais que podem ser usados nesta formulação são outros agentes antiparasíticos e antibióticos, suplementos de vitamina e minerais terapêuticos, e outros agentes que são assistidos em seu efeito terapêutico tendo estabilidade aumentada durante um período de tempo prolongado.
Novamente, tais compostos seriam bem conhecidos ao versado.
As pastas são administradas aos animais de sangue quente, tais como humanos, cabras, ovelhas, porcos, gatos, cachorros, cavalos e semelhantes, por administração oral, tópica, dérmica e subdérmica. As pastas inventivas podem também ser administradas a humanos. A quantidade de agente terapêutico depende do agente terapêutico individual, o animal sendo tratado, o estado da doença, e a seriedade do estado da doença. A determinação daqueles fatores está bem dentro do nível de perícia do versado. Geralmente, tal preparação normalmente contém aproximadamente 0,0005 a cerca de 50% de agente terapêutico em peso total de composição. Formula20 ções preferidas são aquelas contendo aproximadamente 0,01 a 10% de agente terapêutico e formulações especialmente preferidas são aquelas contendo aproximadamente 2,5 a cerca de 5% de agente terapêutico. Outras quantidades preferidas incluem aproximadamente 0,1 a cerca de 0,01 a cerca de 50% ou aproximadamente 10% ou aproximadamente 0,5% a cerca de
3%. Para as avermectinas e mílbemicinas, as formulações geral mente serão preparadas para administrarem de aproximadamente 0,1 a cerca de 2 mg/kg, preferivelmente de aproximadamente 0,4 a cerca de 0,85 mg/kg e mais preferivelmente de aproximadamente 0,6 a cerca de 0,7 mg/kg do ingrediente ativo. Em um volume de dose preferido de aproximadamente 1 ml para tratar 50 kg de peso corporal animal a formulação contém de aproximadamente 5 a cerca de 50 mg do agente ativo por ml de solução ou aproximadamente 0,5 a cerca de 10%, preferivelmente aproximadamente 2,5 a
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cerca de 5% p/v. Entretanto dependendo da atividade do composto e do animal sendo tratado, doses tão baixas quanto 0,3% do ingrediente ativo são usáveis. Para ácido nodulispórico e seus derivados, uma formulação contendo aproximadamente 0,0005 a cerca de 5% do composto ativo é preferi.5 da.
A presente invenção também fornece um processo para preparar formulações de pastas o qual é fácila e relativamente econômico. Porque sílica fumada é um material relativamente caro e difícila de manusear, o uso de um modificador de densidade reduz o custo total do produto e minimiza a questão de manuseio do material. O processo de produção está descrito como segue:
1. Em um misturador próprio, carregue todo ou uma porção do veículo. Adicione a droga ativa e misture-a até toda a droga estar dissolvida.
2. Adicione o corante e carbonato de magnésio, se necessário. 15 Aplique ação de mistura apropriada para uniformemente dispersar o dióxido de titânio e carbonato de magnésio.
3. Adicione sílica fumada ao misturador em uma única carga ou em porções. Aplique ação de mistura apropriada para uniformemente dispersar a sílica fumada.
4, Adicione a porção restante da triacetina ao misturador. Aplique ação de mistura apropriada para produzir um intermediário uniforme.
5, Deixe o intermediário sedimentar a uma quantidade própria de tempo para deixar o ar que foi atraído com a adição de sílica fumada escapar.
6. Adicione o modificador de viscosidade e misture até um produto de pasta uniforme ser produzido.
Em comparação, como processo para preparar produtos de pasta anteriores, tais como pasta de EQVALAN e pasta de GASTROGARD, os quais são produzidos usando formulações e processos diferentes, esta invenção tem a seguinte vantagem. Primeiro, o processo é muito mais simples. Um lote de 300 kg pode ser feito em menos do que 2 horas, enquanto horas ou mais são necessários para pastas de EQVALAN e GASTRO31
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GARD. Segundo, nenhum aquecimento ou esfriamento é exigido durante a produção deste produto, a qual quanto diminuir a demanda de equipamento e custo. Muitos outros produtos de pasta exigem aquecimento e/ou esfriamento. Terceiro, este produto não é muito sensível a corte. Durante produ.5 ção, mistura adicional das pastas inventivas, a uma certa extensão, tem pouco efeito na consistência final do produto. Esta robustez fornece um processo de produção magnânimo. Muitos outros produtos de pasta são sensíveis a corte e parâmetro de produção de cuidado deve ser mantido para assegurar qualidade do produto. Quarto, as pastas inventivas exibem pouca sensibilidade à temperatura. Armazenagem prolongada sob condição de armazenagem acelerada mostrou pouca mudança física ou química. Enquanto muitos outros produtos de pasta mudam a viscosidade, e/ou secura, e/ou separam significantemente quando armazenados sob condições de temperatura alta (por exemplo 60°C)/ou baixa (por exemplo -20°C).
As formulações de pasta inventivas podem ser usadas para tratar vários estados de doença administrando ao hospedeiro em necessidade disso uma quantidade efetiva da pasta contendo o agente terapêutico. O determinante de um protocolo de tratamento de uma indicação específica estaria bem dentro do nível de perícia de um versado nas técnicas farma20 cêutica e veterinária. Estados de doença os quais podem ser tratados pelas formulações inventivas incluem, por exemplo, tratando inflamação, tratando dor ou febre de osteoartrite e de artrite reumatóide, tratando ou prevenindo infestações de inseto ou parasíticas, tratando ou prevenindo infecções bacteriais; ou inibindo excesso de secreções ácidas no estômago para tratar úlceras do estômago. Os hospedeiros incluem todos os animais, por exemplo, gatos, cachorros, cabra, ovelha, cavalos, porcos, e humanos.
EXEMPLOS
Uma melhor compreensão da presente invenção e de suas vantagens será tida dos exemplos seguintes, dados por via de ilustração.
Exemplo 1
O valor de penetração de pastas de placebo foram determinadas a fim de demonstrarem a capacidade do modificador de viscosidade para
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·· ···· ··· aumentar a viscosidade da pasta em baixos valores de sílica fumada. Pastas de penetração contendo 4% de CAB-O-SIL e 0,25% a 2% de um modificador de viscosidade foram preparadas em um veículo misturado (triacetina: migliol 840). Os valores de penetração da composição resultante são relaciona. 5 dos abaixo.
Tabela 4 Valor de penetração de pasta de placebo (mm)
Modificador de Viscosidade Inicial 10 dias a 50°C 1 mês a 50°C
MEA 0,25% 23,4 22,7 23,7
MEA 0,5% 25,2 25,8 25,3
MEA 1,0% 24,3 22,7 21,9
MEA 1,5% 28,1 23,8 26,2
TEA 0,5% 25,6 21,9 20,7
Tween 80 1% 32,0 20,5 21,2
PEG300 1% 33,4 26,6 26,5
PEG 300 2% 38,4 26,1 29,1
Pluronic L81 1% 43,9 27,0 27,0
Nenhum Muito fina para ser testada (>65) 38,9 42,2
Após dois meses de armazenagem à temperatura ambiente, pastas mudaram para amarelo pálido quando MEA foi adicionado. Grau de amarelamento: MEA1,5%>MEA 1,0%>MEA 0,5%>MEA>0,25%. Nenhuma mudança de cor significante em patas com outros aditivos. Também pasta com MEA teve um odor ácido, as quais outras pastas não tiveram.
Na Tabela, MEA é a abreviação para monoetanolamina e TEA é a abreviação para trietanolamina. Os resultados demonstram que os modificadores de viscosidade têm a capacidade para aumentar dramaticamente a viscosidade da pasta de placebo em níveis de CAB-O-SIL baixos. Os resultados em Tabela 6 também demonstram que a viscosidade de todas as pastas aumentou ligeiramente ao longo do tempo. Este resultado é consistente com os dados apresentados em Fig. 2 os quais demonstram que após armazenamento por 6 dias a 60°C a viscosidade aumentou ligeiramente.
Deste dado, esperaria-se que este aumento pararia após uns poucos dias.
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Figure BRPI0108449B1_D0048
Exemplo 2
As estabilidades físicas das três pastas de acordo com a presente invenção foram preparadas e colocadas em uma seringa branca de 6,1 ml. As formulações foram como segue:
. 5 Tabela 5 formulação de pasta contendo o inibidor COX-2, fórmula lll
Fórmula A Fórmula B Fórmula C
Inibidor de Cox-2a 1,16% 1,16% 1,16%
CAB-O-SIL 3,5% 4,0% 4,0%
P EG 300 1,0% 1,0%
Monoetanolamina 0,2%
Dióxido de Titânio — 2,0% —
Triacetina QS QS QS
a 3-(ciclopropilmetóxi)-5,5-dimetila-4-(4-metilsulfonila)fenila)-5Hfuran-2-ona.
a. Estabilidade Química
A estabilidade química destas formulações foi testada durante condições de armazenamento aceleradas. Os resultados destes testes são fornecidos em Tabela 4.
Tabela 6. Estabilidade química de formulação de pasta contendo o inibidor de COX-2, 3-(ciclipropilmetóxi)-5,5-dimetila-4-(4-metilsulfonila) fe15 nila)-5H-furan-2-ona.
% de inicial após 10 dias a 60°C % de inicial após 4 semanas a 60°C % de inicial após 4 semanas a 40°C % de inicial após 4 semanas a 40°C/75% de RH
Fórmula A 99,3 % 101 %
Fórmula B 98,3 % 99,4 % 99,0 % 99,0 %
Fórmula C 99,4 % 99,4 %
Destes dados pode-se concluir que as formulações inventivas seriam estáveis para uma validade de dois anos.
b. Viscosidade
A maioria dos produtos semi-sólidos mudam de viscosidade du20 rante armazenamento. Uma viscosidade de produto útila necessária a ser
V\ • » ♦ « * ·· mantida por toda a validade de um produto para assegurar aceitação animal e facilidade de uso. Já que a viscosidade geralmente muda mais e mais rápido sob temperatura maior, a mudança de viscosidade de Formulação A e
B foi estudada a 60°C (Tabela 7).
. 5 Tabela 7 Mudança de viscosidade de Formulação A e B sob condições de armazenamento aceleradas.
Inicial 1 semana a 60°C 4 semanas a 60°C 4 semanas a 40°C 4 semanas a 40°C/75% de RH
Formulação A 22,8 22,9 22,9
Formulação B 23,7 17,7 15,2 18,5 18,7
Formulação A usou MEA como o modificador de viscosidade e mostrou quase nenhuma mudança em viscosidade após mesmo 4 semanas a 60°C. Formulação B usou PEG 300 como o modificador de viscosidade e teve um ligeiro aumento em viscosidade após 4 semanas a 60°C e este aumento é esperado a parar após grande armazenagem. A mudança de viscosidade sob 40°C/75% de RH foi similar àquela a 40°C, indicando que a umidade não teve impacto em viscosidade da pasta. Em contraste a pastas de Eqvalan e Gastrogard, onde Tixina R foi usada como o espessador e sua viscosidade aumentou de 20-40 mm 6 mm após 4 semanas a 60°C, a viscosidade aumentou nestas formulações é insignificante.
A viscosidade destas pastas em temperatura de uso extremo não tem sido medida. Mas baseado em observação visual, estas pastas tiveram boa consistência em um amplo limite de temperatura.
c. Flaqelacão
Ligeira separação de fase comparável àquela de GASTROGARD, foi observada em todas as três formulações, com Formulação tendo separação ligeiramente menor.
d. Contração e Descoloração
Descoloração não foi observada em pastas exceto que aquelas usando MEA como o modificador de viscosidade. Formulação A (contendo
0,20% MEA) mudou ligeiramente amarelo mas ainda transparente. Esta descoloração ligeira é conhecida por MEA e não tem impacto na droga.
Figure BRPI0108449B1_D0049
Não ocorreu redução em todas três formulações, e. Atração de Ar
Nenhuma atração de ar foi percebida nas pastas.
Exemplo 3.
. 5 Tabela 8 relaciona as concentrações de pastas de placebo preparadas a fim de investigar flageiação:
Tabela 8 Pastas de Placebo
Fórmula D Fórmula E Fórmula F
4% CAB-O-SIL 4,5% CAB-O-SIL 5% CAB-O-SIL
1 % PEG 300 1% PEG 300 1%PEG
1 % MgCO2 — —
94% de Triacetina 94,5% de Triacetina 94% de Triacetina
Flageiação (separação de fase) em todas estas pastas foi reduzida com flageiação quase despercebível em Formulação D.
Exemplo 4
A mudança de viscosidade destas duas pastas sob condições aceleradas é mostrada em Tabela 9
Tabela 9 Mudança de viscosidade de pastas de placebo contendo 1% de PEG 300 e quantidades diferentes de CAB-O-SIL sob condições de armazenamento aceleradas.
Formulação conteúdo de CAB-O-SIL Inicial (mm) 6 dias a 60°C 1-4 dias a 60°C
D 4,0 % 34,2 27,4
E 4,5 % 23,9 18,4 18,8
F 5,0 % 21,1 13,0 11,9
A pasta de Fórmula F com 5% de CAB-O-SIL pareceu ser desnecessariamente superespessada. A pasta de Fórmula E com 4,5% de CABO-SIL foi melhor equilibrada com respeito a viscosidade e flageiação. Além do mais, Fórmula E pareceu fornecer a melhor viscosidade durante armaze20 nagem.
Exemplo 5
A pasta seguinte foi preparada de acordo com o processo da
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·· • · presente invenção.
Tabela 10. Exemplo de formulação com um inibidor de COX-2
Ingrediente Composição no exemplo específico
Inibidor de COX-2a 0,82 %
Dióxido de titânio 0,2 %
Carbonato de magnésio 2%
Sílica fumada 4,25 %
Polietileno Glicol (PEG) 300 0,4 %
Triacetina QS
a 3-(ciclipropilmetóxi)-5,5-dimetila-4-(4-metilsulfonila)fenila)-5Hfuran-2-ona.
Uma porção de triacetina foi carregada em um misturador seguido pela adição do inibidor de COX-2. Os compostos foram misturados até toda a droga ser dissolvida. A seguir, dióxido de titânio e carbonato de magnésio foram adicionados. Mistura continuou até o dióxido de titânio e carbonato de magnésio estarem uniformemente dispersados. Subseqüente a isto, sílica fumada foi adicionada ao misturador e mistura ocorreu até a sílica estar uniformemente dispersa. A porção restante da triacetina ao misturador. Mistura ocorreu até um intermediário uniforme ser obtido. O intermediário foi permitido sedimentar por 10 minutos até o ar que foi atraído com a adição de sílica fumada escapar. PEG foi adicionado e mistura ocorreu até um produto de pasta uniforme ser produzido.
Exemplo 6
A pasta seguinte foi preparada usando um processo similar àquele de Exemplo 5. Uma pasta uniforme foi obtida.
Tabela 11 Exemplo de formulação com um inibidor de COX-2
Ingrediente Composição no exemplo específico
Inibidor de COX-2a 1,64 %
Laca de alumínio de FD&C Azul # 1 0,005 %
Carbonato de magnésio 2%
Sílica fumada 4,25 %
Polietileno Glicol (PEG) 300 0,4 %
Triacetina QS
a 3-(ciclopropilmetóxi)-5,5-dimetila-4-(4-metilsulfonila)fenila)-5Hfuran-2-ona.
Exemplo 7
A pasta seguinte foi preparada usando um processo similar . 5 àquele em Exemplo 6. Uma pasta uniforme foi obtida.
Tabela 12 Exemplo de formulação com um inibidor de COX-2
Ingrediente Composição no exemplo específico
Inibidor de COX-2a 2,5 %
Dióxido de titânio 1 %
Sílica fumada 4%
Monoetanoiamina 1,0 %
Triacetina 50 %
Miglyol 840 QS
a 3-(ciclipropilmetóxi)-5,5-dimetila-4-(4-metilsulfonila)fenila)-5Hfuran-2-ona.
Exemplo 8
A fim de testar a robustez da pasta obtida pelo processo inventivo, uma pasta de placebo foi .preparada pelo processo seguinte:
1. Carregue triacetina. Ligue o misturador em parafuso e pique até a droga estar completamente dissolvida.
2. Pare misturador, adicione dióxido de titânio e ligar o triturador para dipersar.
3. Pare o misturador, adicione CAB-O-SIL em várias porções ao misturador. Após cada porção ser adicionada, ligue o misturador e umedecer o pó.
4. Após todo CAB-O-SIL, ser adicionado, misture até uniforme.
5. Pare misturador e espere por 10 minutos para deixar o ar escapar.
6. Adicione carbonato de magnésio. Adicione a triacetina restante e PEG 300 ao misturador. Ligue mistura em parafuso até uniforme.
Para determinar a robustez da pasta obtida pelo processo inventivo, a amostra intermediária (4% de CAB-O-SIL em triacetina) em etapa 5
Figure BRPI0108449B1_D0051
• · foi testada com viscômetro de Brookfield (Fig. 4). Sua viscosidade pareceu não ser muito sensível à condição de teste de baixo corte. Como mostrado em Fig. 4, a viscosidade permaneceu quase constante por todo o curso de uns 5 minutos medindo no recipiente de teste. Para avaliar a sensibilidade de corte do produto final, a pasta final em etapa 6 foi sujeita a alto corte usando um homogenizador a 2500 rpm. Amostras foram coletadas em intervalos de tempo diferentes e testadas usando viscômetro de Brookfield e penetrômetro (Fig. 5). Ambos o teste de Brookfield e teste de penetrômetro do produto final inicial e o produto final envelhecido a 60°C demonstraram que a pasta em etapa 6 foi somente um pouco sensível a corte. Baseado nestes dados, nós concluímos que supermistura durante produção não deveria ter muito impacto na viscosidade da pasta.
Exemplo 9 Conversão de polimorfo A e polimorfo B agitando em metanol sem formação de caroço
A um frasco de 5 ml foi adicionado 1 g de metanol e 1,5 g de polimorfo A.
A agitação doi mantida à temperatura ambiente por 50 minutos. Todo polimorfo A foi convertido a polimorfo B após este tempo. Os resultados na forma polimórfica foram confirmados por difração de raio X.
A forma polimórfica B pode ser formulada como descrito em exemplos 5-7.
A descrição acima da invenção é pretendida a ser ilustrativa e não limitante. Várias mudanças ou modificações na concretização descrita pode ocorrer àqueles peritos na técnica. Estas podem ser feitas sem desviar-se do objetivo ou espírito da invenção.
1/7

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária caracterizada pelo fato de compreender:
    (a) uma quantidade eficaz de um agente terapêutico consistindo em 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4metilusulfonil)-fenil)-5H-furano-2-ona ou 3(ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)-fenil)5H-furano-2-ona;
    (b) sílica pirogenada;
    (c) modificador de viscosidade selecionado do grupo consistindo em PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, glicerol, propilenoglicol ou polioxâmeros;
    (d) veículo;
    (e) opcionalmente, um absorvente selecionado do grupo constituído por carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido e celulose ou de seus derivados, e (f) opcionalmente, um estabilizante, tensoativo, conservante ou um corante selecionado de dióxido de titânio, corante ou laca.
  2. 2. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de, com base no peso total, a composição compreende:
    (a) 0,01 a 50% do agente terapêutico;
    (b) 0,02 a 20% de sílica pirogenada;
    (c) 0,01 a 20% do modificador de viscosidade;
    Petição 870160005222, de 18/02/2016, pág. 8/14
    2/7
    (d) 0 a 30% de um absorvente; (e) 0 a 20% de um corante; e (f) um veículo. 3. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária,
    de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo veículo ser selecionado do grupo consistindo em triacetina, mono-, di-, ou triglicerídeos de cadeia curta a média, glicerina, água, propilenoglicol, N-metil pirrolidinona, polietileno glicol, glicerol formal, copolímeros triblocos de polietileno glicol-polipropileno glicol-polietileno glicol, transcutol, álcool benzílico, N, N-dimetilformamida e dimetilsulfóxido.
    4. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de, com base no peso total, a composição compreende:
    (a) 0,01 a 50% do agente terapêutico;
    (b) 1 a 6,5% de sílica pirogenada;
    (c) 0,05 a 5% do modificador de viscosidade;
    (d) 1 a 10% de um absorvente;
    (e) 0,01 a 10% de um corante;
    (f) um veículo.
    5. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de COX-2 é a forma polimórfica B de 3(ciclopropilmetoxi)-4-(4-metilusulfonil)-fenil-5,5Petição 870160005222, de 18/02/2016, pág. 9/14
  3. 3/7 dimetil]-5H-furano-2-ona, que apresenta os seguintes parâmetros:
    sistema cristalino: trigonal;
    grupo de espaço: R-3;
    descrição: hexagonal;
    dimensões de unidade de célula: a(Â): 18,183 b(Â): 18,183 c(Â): 26, 950 α(°): 90 β(°): 90 γ(°): 120;
    volume de unidade de célula (Â): 7716,5 número de moléculas por unidade de célula Z: 18 temperatura de medição (°K): 20°C (293) gravidade específica calculada: 1,303 coeficiente de absorção de peso (cm-1): 2,11;
    e os seguintes dados de difração de raio-X em pó calculados da estrutura cristalina:
    d (Angs)- intensidade: 13,596 - w; 10,238 - w; 9,092 -
    s; 8,983 - m; 7,558 - vw; 6,798 - vw; 6,39 - m; 6,39 - vw; 6, 194 - vw; 5,812 - m; 5,812 - w; 5,444 - w; 5,444 - vw; 5, 249 - s; 5,119 - s; 5,1 - vw; 4,546 - vw; 5,532 - s; 4,532
    - s; 4,492 - m; 4,461 - m; 4,448 - w; 4,311 - vw; 4,311 vw; 4,155 - s; 4,155 - m; 4,056 - vw; 4,056 - vw; 4,027 Petição 870160005222, de 18/02/2016, pág. 10/14
  4. 4/7
    vw; 4, 027 - vw; 3, 995 - m; 3,995 - w; 3,895 - w; 3,74 - vw; 3,665 - vw; 3,665 - vw; 3,581 - m; 3,489 - vw; 3,489 - vw; 3,459 - vw; 3,436 - vw; 3,436 - vw; 3,413 - w; 3,413 - vw; 3,399 - vw; 3,393 - m; 3,393 - vw; 3,233 - vw; 3,209 - w; 3,209 - vw; 3,195 - w; 3,195 - vw; 3,184 - m; 3,184 - vw; 3,179 - vw; 3,128 - vw; 3,067 - vw; 3,031 - vw; 3,001 - vw; 3,001 - vw; 2,994 - vw; 2,958 - vw; 2,958 - vw; 2,932 - vw; 2,906 - vw; 2,906 - vw; 2,888 - vw; 2,853 - vw; 2,844 - vw; 2,813 - vw; 2,768 - vw; 2,753 - vw; 2,729 - vw; 2,729 - vw; 2,722 - vw; 2,722 - vw; 2,719 - vw; 2,667 - w; 2,667 - vw; 2,634 - vw; 2,624 - vw; 2,608 - vw; 2,522 - vw; 2,519 - vw; 2,519 - vw; 2,512 - vw; 2,504 - vw; 2,504 - vw; 2,501 - vw; 2,464 - vw; 2,464 - vm; 2,455 - vw; 2,438 - vw; 2,428 - vw; 2,428 - vw; 2,417 - vw; 2,364 - vw; 2,339 - vw; 2,301 - vw.
    6. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de, com base no peso total, a composição compreende:
    (a) 2,50% de um agente terapêutico;
    (b) 4,0% de sílica pirogenada;
    (c) 1,0% do monoetanolamima;
    (d) 1,0% de dióxido de titânio;
    (e) 50,0% de triacetina;
    (f) 41,5% de diéster de propilenoglicol caprílicocáprico 840.
    7. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária,
    Petição 870160005222, de 18/02/2016, pág. 11/14
  5. 5/7 de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de, com base no peso total, a composição compreende:
    (a) 0,82% de um agente terapêutico;
    (b) 4,25% de sílica pirogenada;
    (c) 2,0% de carbonato de magnésio;
    (d) 0,20% de dióxido de titânio;
    (e) 0,4% de polietileno glicol 300 e (f) 92,33% de triacetina.
    8. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser para a administração oral.
    9. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser para administração tópica, dérmica ou transdérmica.
    10. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de compreender um antioxidante e o antioxidante ser selecionado do grupo consistindo em alfatocoferol, ácido ascórbico, ascrobil palmitato, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, galato de n-propila, BHT, BHA e monotioglicerol.
    11. Formulação de pasta farmacêutica ou veterinária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de compreender um conservante e o
    Petição 870160005222, de 18/02/2016, pág. 12/14
  6. 6/7 conservante grupo consistindo em ser selecionado do parabenos, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, clorexidina. clorobutanol, clorocresol, imidouréia, cresol, fenol, fenoxietanol, feniletanol, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico e timerosal.
    12. Uso de uma formulação de pasta farmacêutica ou veterinária como definida em qualquer uma das reivindicações
    1 a 11 caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratar a inflamação, dor, febre, artrite reumatóide ou osteoartrite em um hospedeiro em necessidade do mesmo.
    13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o hospedeiro é um equino, bovino, caprino, suíno ou humano.
    14. Processo para a preparação de uma formulação de pasta farmacêutica ou veterinária compreendendo:
    (a) uma quantidade eficaz de um agente terapêutico, selecionado dentre 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)-fenil)-5H-furano-2-ona e 3(ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)-fenil)5H-furano-2-ona;
    (b) sílica pirogenada;
    Petição 870160005222, de 18/02/2016, pág. 13/14
  7. 7/7 (c) um modificador de viscosidade selecionado dentre
    PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, glicerol, propilenoglicol e poloxâmeros; e (d) um veículo, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
    (a) dissolver ou dispersar o agente terapêutico no veículo através de mistura;
    (b) adicionar sílica pirogenada ao veículo hidrofóbico contendo o agente terapêutico dissolvido e misturar até que a sílica seja dispersa no veículo;
    (c) permitir que o intermediário formado em (b) descanse por tempo suficiente para permitir que o ar aprisionado durante a etapa (b) escape; e (d) adicionar o modificador de viscosidade ao intermediário por mistura para produzir uma massa uniforme.
    15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por não requerer aquecimento ou esfriamento.
    Petição 870160005222, de 18/02/2016, pág. 14/14
    1/5
    Volume de penetração(mm)
    Conteúdo de PEG 300
BR0108449-6 2000-02-16 2001-02-05 formulações de pasta aperfeiçoada, suas aplicações farmacêuticas, método para matar insetos, bem como processo para preparar as referidas formulações BRPI0108449B8 (pt)

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