BRPI0409185B1 - Formulações veterinárias anti-helmínticas tópicas - Google Patents

Abstract

"formulações veterinárias anti-helmínticas tópicas". a presente invenção refere-se a inter alia a formulações antihelmínticas tópicas, as quais compreendem uma combinação farmaceuticamente ativa consistindo em pelo menos um composto macrocíclico e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em praziquantel, morantel e pirantel, os quais são dissolvidos em um solvente não aquoso ou mistura de solventes, e opcionalmente um agente espessante.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES VETERINÁRIAS ANTI-HELMÍNTICAS TÓPICAS".

PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade ao pedido provisório US 60/4Õ0.627, depositado em 4 de abril de 200';·, aqui incorporado por referência.

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a formulações veterinárias tópicas, tais como as formulações "spot-on" e "pour-on", que são usadas no tratamento, controle e prevenção de infecções por endo- e ectoparasitas em animais de sangue quente ou aves, tais como os cavalos, o gado, as ovelhas, os porcos e os animais de estimação domésticos. Esta invenção adicionalmente proporciona um método para aumentar a biodisponibilidade de um agente anti-helmíntico contido na formulação, o qual é suscetível ao metabolismo de primeiro passo em um animal de sangue quente ou ave. As formulações tópicas inventivas compreendem, por exemplo, pelo menos um composto anti-helmíntico de macrolídeo e um segundo agente anti-hei-míntico, por exemplo, praziquantei, morantei e/ou pirantei, um solvente não aquoso, o qua! dissolve tanto o primeiro agente anti-helmíntico quanto o composto anti-helmíntico de macrolídeo, e um agente espessante. As formulações tópicas inventivas, as quais contêm praziquantei e/ou morantei, como o segunde» agente anti-helmíntico, exibem biodisponibilidade sistêmica aperfeiçoada por eliminação do metabolismo de primeiro passo deste composto e exibem estabilidade á hidrólise.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os agentes terapêuticos são administrados aos animais por uma variedade de vias. Estas vias incluem, por exemplo, a ingestão oral, a aplicação tópica ou a administração parental. A via particular selecionada pelo praticante depende de fatores tais como as propriedades fisioquímicas do agente farmacêutico ou terapêutico, a condição do hospedeiro, e fatores e-conómicos.

Por exemplo, um método de formular um agente terapêutico pa- ra a administração oral, tópica, dérmica ou subdérmic-a é formular o agente terapêutico como uma pasta ou como uma formulação injetável, e é feita referência ao pedido US N° de Série 09/504.741, depositado em 16 de fevereiro de 2000, agora pendente, intitulado IMPROVED PASTE FORMULA-TIONS, ou ao N° de Série 09/:46.005, depositado em 2 de julho de 1090, agora pendente; ac* N° de Série 09/112.690, depositado em 9 de julho de 1999, agora deferido; e ao N- de Série 09/15.277, depositado em 14 de setembro de 1993, agora pendente, intitulado LONG ACTING INJECTABLE FORMULATIONS CONTAINING HYDROGENATED CASTOR OIL, ou ao pedido US Ne de Série 10/177.822, intitulado ANTHELMINTIC ORAL HO-MOGENEOUS VETERINARY PASTES, depositado em 21 de junho de 2002, agora pendente. Alternativamente, é possível que os agentes terapêuticos possam ser administrados topicamente como, por exemplo, como formulações "spot-on" ou "pour-on", e é feita referência á Patente US 6.426.33, expedida em 30 de julho de 2*902. e aos pedidos co-pendeníes N° de Série 09/271.470, depositado em 17 de marco de 1999, agora deferido, intitulado SPOT-ON FORMULATIONS FOR COMBATTING PARASITES, e Np de Série 09/450.186, depositado em 29 de nuvembro de 1999, agora pendente, intitulado DIRECT POUR-ON ANTIPARASITIC SK!N SOLUTION AND ME-THODS FOR TREATING. PREVENTING AND CONTROLLING MYASIS. São descritas outras formulações “spot-on" ou "pour-on” no pedido co-pendente USSN 10/052.597, depositado em 17 de janeiro de 2002, agora pendente, intitulado INSECTICIDAL COMBINATiON TO CONTROL MAM-MAL FLEÂS, IN PARTICULAR FLEAS ON CATS AND DOGS A descrição destes pedidos de patentes, bem como das referências citadas nos mesmos e das referências citadas aqui, assim como das referencias citadas nas referências, é expressamente incorporada por referência.

Uma área importante na ciência veterinária é o controle de endo-e ectoparasitas em animais de sangue quente, tais como os animais eqiiinos e os animais de estimação domésticos, tais como os gatos e os cachorros. As Infecções de parasitas, incluindo os cestódeos e os nematõdeos, comu-mente ocorrem em animais tais como o cavalo, os burros, as mulas, as ze- bras, os cães e os çjatos. Têm sido desenvolvidos agentes anti-helmínticos de diversas classes na técnica para controlar estas infecções; ver, por e-xemplo, as Patentes U.S. 3.993.632 e 4.032.655, que descrevem as fenil-guanidinas como agentes anti-helmínticos. Ademais, a técnica reconhece que é vantajoso administrar combinações de duas ou mais classes diferentes de agentes anti-helmínticos, a fim de aperfeiçoar o espectro de atividade; ver, por exemplo, a descrição de produto p»ara o RM'£> Parasiticide-lu, uma pasta anti-heimíntica compreendendo febante! e praziquantel.

Os compostos anii-helminticos de macrolídeos são conhecidos na técnica para tratar infecções de endo- e ectoparasitas em animais de sangue quente e aves. Os compostos que pertencem a esta classe de agentes incluem a série de compostos avermectina e milbemicina. Estes compostos são agentes antiparasíticos potentes contra uma ampla faixa de parasitas internos e externos. As avermectinas e as milbemicinas compartilham o mesmo anel comum de iactona macrociclica de 16 elementos; entretanto, as milbemicinas não possuem o substituinte de dissaeandeo sobre a posição 13 do anel de Iactona. Além de tratar Insetos parasíticos, ac avermectinas e as milbemicinas são usadas para tratar endoparasitas, por exemplo, as infecções por nemateimintos, em animais de sangue quente. A série de compostos de avermectina e milbemicina são produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos. A.s avermectinas piudutos naturais são descritas na Patente U.S. 4.310.519 para Albers-Schonberg, et al, e os compostos de 22,23-dihidro avermectina são divulgados em Chabala, et ai, Patente U.S. 4.199.569. Quanto a uma discussão gera! das avermectinas, o que inciui uma discussão de seus usos em seres humanos e animais, ver "Ivermactin and Abamectin," W.C. Campeei!, ec!., Springer-Veriag, Nova York (1939). As milbemicinas de ocorrência natural são descritas em Aoki et al, Patente U.S. 3.950.360, bem como nas diversas referências citadas no "The Merck Index" 12a ed., S. Biidavarí, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nova Jérsei (1996). Os derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são bastante conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 5.077.308, Patente U.S. 4.359.657, Patente U.S. 4.963.582, Patente U.S. 4.355.317, Patente U.S. 4.871.719, Patente U.S. 4.874.749, Patente U.S. 4.427.663, Patente U.S. 4.310.519, Patente U.S. 4.199.569, Patente U.S. 5.055.596, Patente U.S. 4.973.711, Patente U.S. 4.978.677, e Patente U.S. 4.920.148. Todos esses documentos são aqui incorporados por referência.

As avermectinas e as milbemicinas são ineficazes contra os ces-tódeos, tais como as solitárias, que são também um parasita comum em a-nimais de sangue quente (ver, por exemplo, a Patente U.S. 6.207.179). Além disse», o equinococo em animais de companhia é também muito importante devido ao potencial zoonótico de causar a doenga hidatídica alveolar em seres humanos. De importância particular na indústria é o tratamento de solitárias eqüinas, em geral, e Anoplaceplila peiíúliaia, em particular (ver, por exemplo, a Patente U.S. 6.207.179 ou a Patente U.S. 5.324.653). A fim de tratar as infecções de cestódeos (e trematódeos) em animais de sangue quer.te, é sabido administrar os derivados de 2-ac!M-o>;c-pirazsno-:soqüi-nolina (ver, por exemplo, a U.S. 4.001.441, aqui incorporada por referência), os compostos do tipo plranie! ou os compostos do tipo morantel aos animais. Um composto que é freqüentemente usado para tratar infecções de cestódeos e trematódeos é o praziquaritel, que tem a seguinte estrutura: São conhecidos na técnica diversos métodos de íormuiar formulações aníiparasíticas. Estas incluem as formulações orais, as iscas, os suplementos dietétícos, os pós, os xampus, etc. Como mencionado acima, com freqüência é benéfico administrar uma formulação que contenha urna combinação de dois ou mais anti-helmínticos, os quais possuem atividade diferente, a fim de obter uma composição «com um espectro ampio de atividade. Ademais, a combinação permite ao usuário administrar uma formulação, em vez de duas ou mais formulações diferentes, ao animal. As formulações que administram uma combinação de dois ou mais anti-helmínticos são conheci- das na técnica. Estas formulações podem estar na forma de soluções, suspensões, pastas, poções orais ou formulações "pour-on" fver, por exemplo, a Patente U.S. 6.165.987 para Harvey ou a Patente U.S. 6.340.672 para Miha-lik). Por exemplo, a Patente U.S. 4.468.390 para Kitano e a Patente U.S. 5.824.653 para Beuvrv et al descrevem composições anti helmínticas orais para tratar infecções de nematòdeos e cestódeos em animais, tais como os cavalos, que compreendem uma avermectina ou uma milbemicina e um composto de isoquinolina, ta! como o praziquanteí, ao animai. Simüarmente, a Patente U.S. 6.207.179 para Mihalik descreve uma formulação de pasta ariti-helmíntica oral, em que a avermectina ou a milbemicina é dissolvida em um líquido não-aquoso, e o pirantel ou o morantel, compostos que são ditos na técnica serem muito menos efetivos no tratamento de infec ções de solitárias do que o praziquanteí, são suspensos no líquido. Estas patentes anteriores não descrevem uma formulação onde tanto o praziquanteí quanto a a-vermecíina ou a milbemicina estejam dissolvidos em um solvente e sejam administrados ao animal topicamente?. A Patente U.S. 6.165.987 descreve formulações anti-helminticas orais ou injetáveis contendo praziquanteí e pelo menos uma avermectina ou milbemicina dissolvida em um ester ou compostos semelhantes aos ésteres, tais corno o glic-erol formal, o álcool benzílico e a N-rrietií-2-pirroiidona, que podem ser líquidos, pastas ou poções; a quantidade de praziquanteí administrado ao animal é sempre em uma dose de mais do que 2,0 niy por kg de peso do corpo.

As formulações tópicas para agentes anti-helmínticos são também conhecidas na técnica. Estas formulações incluem as composições para as aplicações tópicas localizadas de formulações antiparasitioas, tais como as soluções "soot-on" e "pour-on". Um exemplo de uma destas formulações para íipronil está contido no pedido co-pendente 08/933.016, aqui incorporado por reverência.

As formulações "spot-on" são técnicas bastante conhecidas para distribuir topicamente um agente antiparasítico para uma área limitada do hospedeiro. Por exemplo, a Patente U.S. 5.045.536 descreve tais formulações para ectoparasitas. Além disso, é geralmente conhecido na técnica formular os derivados de avermectina e milbemicina como formulações "spot-on". Ver, por exemplo, a Patente U.S. 5.045.536; a EP 677.054; a Patente U.S. 5.733.877; a Patente U.S. 5.677.332; a Patente U.S. 5.556.368; e a Patente U.S. 5.723.488. Entretanto, conforme discutido na Patente U.S. 5.045.536, um grande número de sistemas de solventes descritos na técnica proporciona formulações para a aplicação tópica localizada, o que causa irritação ou toxicidade para o hospedeiro. Portanto, há uma necessidade na técnica tanto por formulações de mais efeito e menos irritantes ou tóxicas, quanto formulações tópicas que tratem as infecções tanto de nematódeos quanto de cestódeos nos animais.

A Patente U.S. 4.988.696 proporciona um método de tratar vermes em gatos, aplicando o praziquantel ao galo de maneira dérmica. A Patente U.S. 6.159.932 proporciona composições endoparasiticidas tópicas que compreendem uma lactona macrocíclica com um desipeptídeo cíclico, opcionalmente na presença de praziquantel ou epsiprantei. A inclusão do praziquantel ou do epsiprantei é dita aumentar a ação dos depsipepíídeos cíclicos, compostos que não são contemplados pela presente invenção. A Patente U.S. 6.3140.672 proporciona formulação parasiticida "pour-on" compreendendo, inter alia, praziquantel e avermectina; as tormulaçóes compreendem uma mistura de um solvente de pirrolidona e pelo menos um solvente, tal como o éter monobutílico de dietileno glicol ou o benzoatc» de benzila, que é dita formar uma solução de solventes com os agentes ativos. O solvente não-aquoso empregado na presente invenção exclui a presença de misturas de solventes, as quais podem conter um solvente de pirrolidona SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção proporciona, inter alia, formulações tópicas consistindo essenciairnente em a) uma combinação farmaceuticamenie ativa consistindo em pelo menos uma lactona macrocíclica e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em praziquantel, morantel e pirantel; b) opcionalmente, um agente espessante; c) um solvente não aquoso; e d) opeionaimente, um antioxidante, um colorante, um estabilizador acidificante, um agente de opacificação, um conservante, um intensifica-dor da penetração e um inibidor da cristalização, em que a combinação farmacêutica mente ativa é dissolvida no solvente não aquoso.

Ademais, esta invenção proporciona composições "spot-on" e "pour-on", tais como as poções, bem como um método para aperfeiçoar a disponibilidade sistêmica do segundo agente anti-helmíntico, suscetível ao metabolismo de primeiro passo no fígado, por eliminação do metabolismo de primeiro passo do segundo agente em um animal, o qual compreende administrar uma formulação tópica ao animal. Estas e outras modalidades são descritas ou são óbvias a partir da, e incluídas pela, seguinte Descrição Detalhada.

Nesta descrição e nas reivindicações em anexo, os termos, tais como "compreendendo", "compreende", "consiste essencialmente em", "consistindo essencialmente em", e similares, têm os significados atribuídos a eles na iei estabelecida por decisão judicial de patentes U.S.. Os termos "compreende" e "compreendendo" são termos livres e permitem a inclusão de ingredientes ou etapas adicionais. Os termos "consiste essencialmente em” e "consistindo essencialmente em” são termos livres, porém excluem os ingredientes ou as etapas verificadas nas composições da técnica anterior, e os ingredientes que efetuariam as características básicas ou novas da invenção aqui contida.

De forma clara, uma formulação tópica, por exemplo, "spot-on”, contendo ou consistindo essencialmente em pelo menos um rnacroiídeo, por exemplo, a eprlnomectina, a ivermectina, a moxldectina, a dorameciina. a abamectir.a, a selameciina, vantajosamente a eprinomectina, e um segundo agente anti-helmíntico, por exemplo, o praziquantei, o morantel, e/ou o piran-tel, vantajosamente o praziquantei, é uma característica básica ou nova da invenção aqui contida, bem como os métodos para prevenir ou tratar parasitas sobre urn animal, por exemplo, cão, gato, por aplicação da formulação, por exemplo, mensalmente, e os métodos para pieparar as formulações, por exemplo, por administração dos ingredientes, são também características novas e básicas da invenção. O que a invenção realiza como aqui descrito é surpreendente, inesperado e não óbvio.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Esta invenção proporciona formulações tópicas consistindo essencialmente em a) uma combinação farmaceuticamente ativa consistindo em pelo menos uma lactona macrooíclica e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em praziquantei, morantel e pirantel; b) opcionalmente, um agente espessante; c) um solvente não aquoso ou mistura de solventes; e opcionalmente, um antioxidante, um colorante, um estabilizador acidificante, um agente de opacificação, um conservante, um intensificado!' da penetração e um inibidor da cristalização, em que a combinação farmaceuticamente ativa é dissolvida no solvente não aquoso ou na mistura de solventes (por exemplo, pares de solventes; e, quando o solvente não aquoso for uma mistura de solventes, a rnisíura não é um solvente de pirrolidona. O termo "solvente de pirrolidona" inclui, porém não está limitado à, N-metil-2-pirroiidona, 2-pirrolidona, N,5-dimetiÍ-;:'-pirro!idona, 3,?Kiimetii-2-pirro!idona, N-etii-2-pir-rolidona, N-etóxi-2-pirrolidona, N-etileno-2-pirrolidona, 1-pirrolidona, ou qualquer combinação destas.

Também são proporcionadas formulações tópicas compreendendo: a) uma combinação farmaceuticamente ativa consistindo em pelo monos uma lactona m3crocíclica e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em praziquantei, morantel e pirantel; b) opcionalmente um agente espessante; c) um solvente não aquoso ou mistura de solventes (por exemplo, par de solventes;, em que o dito solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em propileno glicol, polietileno glicoi, giicero! formal, álcool benzi-lico, mistura de glicerídeos/triglicorídeos e seus derivados (Miglyol®), um éter monoetílico de dieiiieno glicol (Transcutoí~), monolaureato de propileno glicol (contém 90% de não-ésíeres) (Lauroglycol 90ε’), dirnetilforamida, sulfóxido de dimetila, dimetilacetamida, Isossorbeto de dimetila, ésteres de óleo de semente de abrico PEG-6 (Labrafil M 1944 CR®) e uma combinação destes; ê* d) opcionalmente, um aníioxidante, um colorante, um estabilizador acidificante, um conservante, um agente de opacificação, e/ou um inibidor da cristalização em que a combinação farmaceuticamente ativa é dissolvida no solvente não aquoso ou na mistura de solventes e a formulação não contém quaisquer substâncias farmaceuticamente ativas adicionais.

As formulações tópicas preferidas são formulações "spot-on" e "pour-on"; as formulações "pour-on" incluem as poções. As composições "spot-on" preferidas incluem uma composição "spot-on" que compreende: a) uma combinação farmaceuticamente ativa consistindo em pelo menos uma lactona macrocíclica e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em praziquantel, morantel e piiantel; b) um agente espessante; e c) um solvente não aquoso êí uma composição "spot-on" que inclui (1) uma quantidade efetiva de uma combinação que compreende uma lactona macrocíclica e praziquantel, morantel e/ου pirantel; (2) um veículo carreador líquido que compreende um solvente e um eo-soivente, em que o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em acetona, acetcnitrila. álcool benzílico, butii dighcoi, dimetilaceíami-ua, isossorbeto de dimetiia dimetilíormamida, éter n-butíiieo de dipropUeno glicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetíiicG de etileno glicol, éter monornetílico de etileno glicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropileno glicol, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona, éter monoetílico de dietileno glicoi, etileno glicol, ftalato de dietila, triglicerí-deos C3-C10 caprílicos/càpricos (MiglyoP), ésteres de óleo de semente de abrico PEG-6 (Labrafil®), e uma mistura de pelo menos dois destes solventes, e o co-solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em etanol, incluindo o etano! absoluto, isopropanol ou metanol; e (?·) opcionalmente, um inibidor da cristalização selecionado a partir do grupo consistindo em um tensoativo anionico, um tensoativo catiònico, um lensoativo não-iònico, um sai de amina, um tensoativo anfoíérioo, poiivinilpirrolidona, áicoois polivi-nílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona. polietileno glicóis, álcool benzí li co, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietile-nados, lecitina, carboximetiícelulose sódica, polividona e derivados acrílicos, ou uma mistura destes inibidores da cristalização.

As formulações tópicas inventivas proporcionam a combinação de pelo menos dois agentes anti-helmínticos diferentes., um dos quais é um composto anti-helmíntico de maerolídeo. As classes de compostos incluídos pelo primeiro agente são bastante conhecidas para os praticantes nesta técnica serem úteis contra endoparasitas, tais como os nematelmintos, e ecto-parasitas, tais como as moscas. As faixas preferidas para as quantidades destes compostos incluem de cerca de 0,01 a cerca de 0,5%. Os segundos agentes anti helmínticos são aqueles que são úteis contra solitárias. Estes compostos incluem, além do praziquantol o de seus compostos relacionados, os agentes anti-helmínticos tais como o morantel e o pirantel (ver a Patente U.K. 1.120.587 quanto a uma descrição do morantel e de sua preparação e a Patente U.S. 3.502.661 quanto a uma descrição do pirantel e de seus compostos relacionados). As faixas preferidas de quantidades para estes compostos incluem de cerca de 1% a cerca de 20% Os compostos anti-heimínticos de macrolídeos contemplados nesta invenção são também bastante conhecidos para um praticante desta técnica. Estes compostos incluem as avermectinas e as rnilbemicinas, algumas das quais são discutidas acima. Os exemplos não limitativos de compostos que pertencem a esta classe são representados pela seguinte estrutura; onde a linha descontínua indica uma ligação simples ou uma dupla nas posições 22,23;

Ri é hidrogênio ou hidróxi, desde que Ri esteja presente somente quando a linha descontínua indicar uma ligação simples; R2 é alquiia de 1 a 6 átomos de carbono ou alquenila de 3 a 6 átomos de carbono ou clcioalquüa de 3 a 3 átomos de carbono; R,3 é hidróxi, metóxi ou = NOR5, onde Rj, é hidrogênio ou alquiia inferior; e R4 é hidrogênio, hidróxi ou onde R6 é hidróxi, amlna, mono- ou di-aiquilamino inferior ou ai-canoilamino inferior.

Os compostos preferidos são a avermectina B!a/B!b (abamectina), a 22,23-dihidro avermectina Bla/Blb (ivermectina) e o derivado de 4"-acetilamino-5-cetoximino de avermectina Bla/Blb. Tanto a abamectina quanto a ivermectina são aprovadas como agentes antiparasíticos de amplo espectro. As estruturas da abamectina e da ivermectina são como se segue: em que para a abamectina a linha descontínua representa uma ligação dupla e Ri não está presente, e para a ivermectina a ligação dupla representa uma ligação simples e Ri é hidrogênio; e R: é isopropila ou sec-butila.

Os derivados de 4"-acetii amino-5-cetoximino de avermectina Bia/Blb tem a seguinte fórmula estrutural: onde R2 é isopropila ou sec-butila.

Os produtos de avermectina são geralmente preparados como uma mistura de pelo menos 80% do composto, onde R2 é sec-butila, e não mais do que 20% do composto, onde R2 é isopropila.

As outras avermectinas preferidas incluem a ememecíina, a epri-nomectina e a doramectina. A doramectina é descrita na Patente U.S. 5.089.490 e na EP 214 738. Este composto tem a seguinte estrutura: Nas presentes formulações, a eprinomectina é especialmente preferida. Este composto tem a seguinte estrutura: A Patente U.S. 4.374.749 descreve este composto e a sua preparação.

Uma estrutura representativa para uma miioemicina é acjueia para a miibemicina aç Uma milbemicina especial mente preferida é a moxidectina, cuja estrutura é como se segue: O composto é descrito na Patente U.S. N° 5.030.490.

Os derivados de avermectina monossacarídeos são também especialmente preferidos, onde uma substituição de oxima está presente sobre a posição 5 do anel de lactona. Tais compostos são descritos, por e-xemplo, na EP 567.054. A selamectina é um composto especialmente preferido desta classe de derivados.

Este pedido contempla todas as formas de sais de ácido ou de base aceitáveis farmaceuticamente ou veterinários dos compostos anti-heimínticos, onde aplicáveis. O termo "ácido1' contempia todos os ácidos i-norgânicos ou orgânicos aceitáveis farmaceuticamente ou veterinários. Os ácidos inorgânicos incluem os ácidos minerais, tais como os ácidos hidroáli-cos, tais como os ácidos bromidricos e clorídricos, os ácidos sulfúricos, os ácidos íosíoncos e os ácidos nitricos. Os· ácidos orgânicos incliiem todos os ácidos oarboxíiicos aüfáticos, aíicícücos e aromáticos, os ácidos dicarbcxíü-cos, os ácidos tricarboxiiicos e os ácidos graxos aceitáveis farmaceuticamente ou veterinários. Os ácidos preferidos são os ácidos carboxílicos C-i-C20 alifáticos, saturados ou insaturados, de cadeia reta ou ramificados, os quais são opcionalmente substituídos por halogériio ou por grupos hidroxila, ou os ácidos carboxíiicos Cg-C-k aromáticos. Os exemplos de tais ácidos são o acido carboniGG, o ácido fórmicc·. o ácido fumarico, o scidc· acetico, o ácido propiônico, o ácido isopropiônico, o ácido valérico, os ácidos ct-hidróx.i, tais como o ácido glicólico e o ácido láctico, o ácido cloroacético, o ácido benzói-co, o ácido metano sulfònico, e o ácido salieílico. Os exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem o ácido oxálico, o ácido máiico, o ácido succínico, o ácido tartárico e o ácido maléic-o. Um exemplo de um ácido íricarhoxílico é o ácido cítrico. Os ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáti-cos ou aromáticos, saturados ou insaturados. aceitáveis farmacêutica mente ou veterinários, tendo 4 a 24 átomos de carbono. Os exemplos incluem o ácido butírico, o ácido isobutírico, o ácido sec-butírico, o ácido iáurico, o ácido palmíiico, o ácido esteárico, o ácido oléico, o ácido linoiéico, o ácido lino-lênico, e o ácido fenilestérico. Os outros ácidos incluem o ácido glicônico, o ácido glicoheptônico e o ácido lactobiònico. O termo "base" contempla todas as bases inorgânicas ou orgânicas aceitáveis farmaceuticamente ou veterinárias. Tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. As bases orgânicas incluem os sais comuns de amiria de hidrocarbila e heterocícíica, os quais incluem, por exemplo, os sais de morfolina e piperidins.

Os derivados de éster e de amida destes compostos, onde aplicáveis, são também contemplados. Os compostos específicos que pertencem a esta classe de agentes antiparasíticos de macrolídeos são bastante conhecidos para o praticante desta técnica.

Em uma modalidade, os solventes proporcionados nas formulações inventivas são aqueles solventes polares que dissolverão tanto o primeiro agente anti-helmíníico quanto o segundo composto aníi-heimlntico de macroiideo. Estes solventes incluem, por exemplo, o glicsrol formai, a 1-rneíiipirrolidons (MMP). o prop»ileno, gíicol, o poüetüeno glicoi, o álcool benzí-ücg, as misturas de glicerideo/triglicerídeo e seus derivados, tais como o trí-giicerídeo de ácido eaprílico/cáprico, ou ésíeres de ácidos graxos (produtos miglyol) éter monoetílico de dietilenc» glicoi (transcutol®), lauroglicol êü, dime-tilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO) e misturas destes solventes. O glicerol foi mal existe em duas formas isoméricas, a forma α,a' e a forma α,β. Estas formas são reproduzidas abaixo: Em outra modalidade, um par de solventes, isto é, uma mistura de dois solventes, um dos quais dissolve a lactona macrodclica e o segundo dos quais dissoive os agentes anti-helminticos, é usado para formar a solução. Os solventes típicos incluem aqueles mencionados alhures no pedido. De preferência, os solventes que podem ser usados nos pares de soiventes incluem o miristato de isopropila, o isopropanol, o propileno glicoL o polietile-no glicol, o Migiyol® 340 (dicaprilato/dicaprato de propileno glicol [CAS 63 533-51-7]), o álc-ool benzílico, o glicofurol, a Ν,Ν-dimetilacetamida, a Isos-sorbetc» de dimetila, o éter monoetílico de dietileno glicol, e os produtos da aicoólise/esterificação Labrafil®, tais como o produto da aicooli-se/esterificação de óleo de semente de abricó e PEG 300 (Labraíil® M1944 CS). Os pares de solventes especialmerúe preferidos incluem Labrafii® Ml944 CS/isopropanoi, propileno giicol/isopropanoi/giiceroi formai; dimetiía-cetamida/isoprcipanol; dimetilacetamida/Miglyol®; isopropanol/lsossorbeto de dimetila; ou Miglyol®/isossorbeto de dimetila.

Os espessantes contemplados por esta invenção são bastante conhecidos para um praticante desta técnica. Os compostos que funcionam como espessantes incluem, por exemplo, a povidona, a maltodextrina, o po-lidextrato, u EMDEX (dextratos), o carboxipolimetileno (Carbomer), o polieti-leno glicol e as celuloses, tais como as hidroxipropil celuloses. Um espes-saote esoeciaimente preferido é a povidona. Os espessantes podem estar presentes em quantidades de cerca de 0.1% a cerna de 25%.

Os agentes de opacificação podem ser adicionados para absorver e/ou refletir certa íuz e/ou energia de certos comprimentos de ondas e podem, assim, eumeiitar a estabilidade das formulações, us agentes de o-pacificação incluem, por exemplo, o oxido de zinco ou o dióxido de titânio e podem estar presentes em quantidades de cerca de 0,5 a 2,5%,. O dióxido de titânio é especialmente preferido. Estes compostos são bastante conhe- cidos para os praticantes desta técnica.

Adicionalmente, as formulações inventivas podem conter outros ingredientes inertes, tais como os antioxidantes, os conservantes, ou os estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na técnica de formulação. O antioxidante, tal como um alfa tocoferal. ácido ascórbico, pal-rnitato de ascobila, ácido fumérico, ácido málico, ácido cítrico, ascorbato de sódio, metahissulfato de sódio, gaiato de n-propila, BHA. (hidroxianisol buti-lado), BHT (hidroxitolueno butilado), monotioglicerol e similares, pode ser adicionado à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com base no peso total da formulação, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido. Os conservantes, tais como os parabenoos (metil-parabeno e/ou propilparabeno), são adequadamente usados nas formulações em quantidades variando de cerca de 0,01 a cerca de 2,Ovo, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0%. sendo especialmente preferido. Os outros conservantes incluem o cloreto de benzalconio, o cloreto de henzetônio, o ácido benzóico, o álcool benzílico, o bronopol, o butilparabeno, a cetrimida, a clo-rexidina. o clorobutanol, o clorocresol, o cresol, o etilparabeno, a imiduréia, o metilparabeno, o feno!, o fenoxietanol, o álcool feniletílico, o acetato fenil-mercúrico, o borato fenilmercúrico, o nitrato fenilmercúrico, o sorbato de potássio, o benzoato de sódio, o propionato de sódio, o ácido sórbico, o time-rosal, e similares. As faixas preferidas para estes compostos incluem de cerca de 0,01 a cerca de 5'%.

Os colorantes podem ser adicionados às formulações inventivas. Os coloranies contemplados pela presente invenção são aqueles comumen-te conhecidos na técnica Os colorantes específicos, incluem, por e>:emp»lo, os corantes, a laca de alumínio, o caramelo, o colorante à base de oxido de ferro ou urna mistura de quaisquer dos precedentes. Especialmente preferidos são os corantes orgânicos e o dióxido de titânio. As faixas preferidas incluem de cerca de 0,1% a cerca de 25%.

Os compostos que acidificam a formulação são também contemplados. Novarnente, os compostos acidificantes e o seu uso para diminu- ir o pH de uma formulação são bastante conhecidos para um praticante na técnica. Os exemplos de tais estabilizadores acidifioantes incluem, porém não estão limitados aos compostos selecionados a partir do grupe» consistindo em ácido ascórbico, ácido máiico, ácido isoascorbico, cloridrato de cisteí-na, dicloridrato de cisteína, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido ac-ético, ácido sórbico, cloridrato de glicina, cloridrato de arginina, cloridrato succínico, ácido succ-ínico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido ciorídrico, glucono-delta-lactona, e similares. Em uma modalidade da pieseníe invenção, as faixas de pH para o produto formulado, «quando disperso em 100 ml de água purificada, é um pH de cerca de 4,0 a cerca de 0,5. Os agentes quelantes podem incluir o EDTA, a dietanolamina e a trietanolamina.

As formulações tópicas inventivas também podem conter intensi-ficadores da penetração, tais como dimetilacetamida, TranscutoP, DMSO ou dimetil isorbida, ou agentes «quelantes. Os intensificadores da penetração são usados em pequenas «quantidades, quantidades que são iais que eles não dissolverão ambos os compostos ativos.

As formulações inventivas podem ser administradas a animais de sangue quente e aves Os animais do sangue «quente incluem, por exemplo, todos os ruminantes, eqüinos, caninos e felinos. Especialmente preferidos são os gados, as ovelhas, os porcos, os cães, os gatos, os cavalos e similares. A quantidade de cada urn dos compostos aníi-heimínticos é bastante conhecida para um praticante desta técnica. As quantidades preferidas de praziquantel incluem, por exemplo, de «cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 10 rng/kg de peso do corpo do animai, com uma faixa de cerca de 2 mg/kg ou 2,5 mg/kg a cerca de 7.5 mg/kg de peso do corpo sendo preferida, com 7,5 mg/kg a 10 mg/kg sendo especiaimente preferida. Uma «quantidade mais es-peciaimenie preferida e cerca de 7,5 mg/k«j de peso do corpo do animal. As faixas preferidas para os compostos de macroiídeos anti-heimínticos incluem, por exemplo, cerca de 0,01 a cerca de 200 mg/kg de peso do corpo do animai, cc»m as faixas de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg e de cerca de 1 a «cerca de 30 mg/kg sendo especialmente preferidas.

As formulações tópicas podem ser usadas para tratar diversas infecções de ecto- e endoparasitas. A determinação de um protocolo de tratamento para uma infecção de um parasita, ou parasitas, específico estaria bem dentro do nível de habilidade de um praticante da técnica veterinária. Esta invenção adicionalmente proporciona um método para aumentar a hio-disponibiiidade dos pelo menos dois agentes antí-helmínticos diferentes no animai.

Lima composição "spot-ori" preferida compreende: i1) uma quantidade farmaceuticamente de uma combinação compreendendo lactona macrocíclica e praziquantei, mo-rantel e/ou pirantel; (2) um veículo carreador líquido aceitável farmaceuticamente ou veterinário; e (3) opcionalmente, um inibidor da cristalização.

Mais preferivelmente, esta invenção proporciona uma formulação "spot-on" que compreende: (1) urna combinação farmacêutica que consiste em uma quantidade efetiva de uma lactona macrocíclica selecionada a partir do grupo consistindo em avermectinas, ivermectina, abamectina, doramectina, rnoxidectina, selamectina, mil-bemicinas e seus derivados; (2) o veículo carreador líquido compreende um solvente e um co-solvente, em que o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butil diglicol, dirneíüacetamida, dimeiiiformamlda, dipropile-nc> glicol, éter n-butiiioo, etanoi, isooropanol, metano!, éter monoetílico de eíileno glicol, éter monometílico de etileno glicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropile-no glicol, polioxietiteno gücóis líquidos, propiieno glicol, 2-pirrolidona, em particular N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietileno glicol, etileno glicol, ftalato de dietila ésteres de ácidos graxos, tais como o éster dieíílico ou o adi pato de diisobutila, e uma mistura de pelo menos dois destes sol- ventes, e o co-solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em etanol absoluto, isopropanol ou metanol; (3) um inibidor da cristalização selecionado a partir do grupo consistindo em um tensoativo aniònico. um tensoativo cati-ônico, um tensoativo não-iónico, um sal de amina, um tensoativo anfotérico ou polivinilpirroiidona, áicoois poliviníli-cos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, poii-vidona, poiietileno glicóis, álcool benzilicc·, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados, lecitina, car-boximetilcelulose sádica, e derivados acrílicos, ou uma mistura destes inibidores da cristalização. A administração da formulação inventiva pode ser intermitente no tempo e pode ser administrada de modo diário, semanal, bissemanal, mensal, bimensal, trimestral, ou mesmo por durações de tempo mais iongas. O período de tempo entre os tratamentos depende de fatores tais como o(s) parasita(s) que estáíão) sendo tratado(s), o grau de infestação, o tipo de mamífero ou ave e o ambiente onde ele reside. Está bem dentro do nível de habilidade do versado determinar um período específico de administração para uma situação particular. A invenção contempla um método para combater permanentemente um parasita em um ambiente no qual o animal esteja sujeito à pressão parasítica forte, onde a administração está em uma frequência bastante abaixo da administração diária neste caso. Por exemplo, é preferível para o tratamento de acordo com a invenção ser realizado men-saimeníe em cães e em gatos.

As formulações "spot-on" podem ser preparadas dissolvendo os ingredientes ativos nu veiculo aceitável farmaceuticamente ou veterinário. Estas formulações variarão com relação ao peso do agente terapêutico na combinação dependendo da espécie de animal hospedeiro a ser tratada, da gravidade e do tipo de infecção e do peso do corpo do hospedeiro. Os compostos podem ser administrados continuamente, em particular para a profila-xia, por métodos conhecidos. Geralmente, uma dc.se de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg por kg de peso do corpo, dada com uma única dose ou em dose? divididas, por um período de I a 5 dias, será satisfatória, porém, obviamente, pode haver situação onde sejam indicadas faixas de dosagem maiores ou menores e tais estão dentro do escopo desta invenção. Está bem dentro da habilidade, de rotina do praticante determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e um parasita específicos. Embora não desejando estar ligado por teoria, acredita-se que a formulação "spot-on" da invenção funcione através da dose dissolvendo-se nos óleos naturais da pe-ie, do pele- ou dos couros do hospedeiro. Ademais, como as formulações inventivas não são ingeridas oralmente, não se tem de estar preocupado com o disfarce do sabor dos agentes ativos. Isto é especialmente importante com os gatos.

As formulações da presente invenção proporcionam a administração tópica de uma solução, suspensão, microemulsão ou emulsão concentrada para aplicação intermitente a um local sobre o animal, geralmente entre os dois quartos dianteiros (solução do tipo "spot-on"';. Foi descoberto que as formulações inventivas são especialmente ativas contra parasitas quando as formulações são aplicadas a mamíferos e aves, especialmente a ave doméstica, os cães. as zebras, os gatos, as ovelhas, os porcos, os gados e os cavalos. O veículo carreador líquido para as formulações "spot-on” preferidas compreende um solvente orgânico aceitável farmaceuticamente ou veterinário e opcionalmente um co-solvente orgânico. O solvente orgânico para o veículo carreador líquido preferivelmente terá uma constante dielétrica dentre cerca de 10 e cerca de 35, preferivelmente entre cerca de 20 e cerca de 30, o teor deste solvente na composição global preferivelmente representando o restante para 100% da composição. Está bem dentro do nível de habilidade do praticante selecionar um solvente adequado na base destes parâmetros. O co-solvente orgânico para o veículo carreador líquido preferivelmente terá um ponto de ebulição de menos do que cerca de 100oC, preferivelmente de menos do que cerca de 80C,C, e terá uma constante dielétrica dentre cerca de 10 e cerca de 40, preferivelmente entre cerca de 20 e cerca de 30; este co-soivente pode vantajosamente estar presente na composição de acordo com uma razão de peso/peso (P/P) com relação ao solvente dentre cerca de 1/15 e cerca de 1/2; o co-solvente é volátil a fim de atuar em particular como promotor de secagem e é miscível com a água e/ou com o solvente. Novamente, está bem dentro do nível de habilidade do praticante selecionar um solvente adequado na base destes parâmetros. O solvente orgânico para o carreador líquido inclui os solventes orgânicos comumente aceitáveis, conhecidos na técnica de formulação. Estes solventes podem ser encontrados, por exemplo, no Rerningion Pharma-ceutical Science, 16a Edição (1956). Estes solventes inc luem, por exemplo, o acetato de etila, o etanol, o isopropanol, a dimetilformamida. o didorometano ou éter monoetílico de dietileno glieol (TranscutoP). Estes solventes podem ser suplementados por diversos excipientes de acordo com a natureza das fases desejadas, tais como o triglicerídeo C.?-Cio caprílico/cáprico (Estasari" ou Miglyol 612'* ), o ácido oléico ou o propileno glieol. O carreador líquido também pode compreender uma microernuí-são. As microemulsões são também bem adequadas como o veículo carreador líquido. As microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um co-tensoaüvo. Elas são iíquidos translúcidos e isotrópicos.

As microemulsões são compostas de dispersões estáveis de microgotículas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgo-tículas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho destas microgotículas é menos do que 200 nm (1000 a 100.000 nm para as emulsões ». O filme inter-tacial é composto de uma aiternação de molécula de tensoativo (SA) e de co-tensoaíivo (Co-SA) que, por diminuição da tensão Interfacial, permite que a microemuisãc» seja formada espontaneamente. A fase oleosa pode, em particular, ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerídeos poliglicosilados insaturados ou a partir de triglicerídeos ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. A fase oleosa preferivelmente compreende trigliceiídeos e mais preferivelmente triglicerídeos ue cadeia média, por exemplo o triglicerídeo Cg-C10 caprílico/cáprico. A fase oleosa representará, em particular, de cerca de 2 a cerca de 15%, mais particularmente de cerca de 7 a cerca de 10%, preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 0%, VA/. da microemulsão. A fase aquosa inclui, por exemplo, a água ou os derivados de glicol, tais como o propileno glicol, os éteres de glicol, os poiietileno glicóis ou o gliceroi. O propileno glicol, o eter monoetílico de dietileno glicol e o éter monoetílico de dipropileno glicol são especialmente preferidos. Geralmente, a fase aquosa representará uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% V/V na microemulsão.

Os lensoativos para a microemulsão incluem o éter monoetílico de dietileno glicol, o éter monometílico de dipropileno glicol, os Cg-Cio glice-rídeos poliglicolisados ou o dioleato de poliglicerila-':·. Além destes tensoati-vos, os co-tensoativos incluem os álcoois de cadeias curtas, tais como o e-tanol e o propanol.

Alguns compostos são comuns para os três componentes discutidos acima, isto é, a fase aquosa, o tensoativo e o co-tensoativo. Entretanto, está bem dentro do nível de habilidade do praticante utilizar compostos diferentes para cada componente da mesma formulação. A razão de co-tensoativo para tensoativo preferivelmente será de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. De preferência haverá de cerca de 25 a cerca de 75%. VA/ de tensoativo e de cerca de 10 a cerca de 55% V/V de co-tensoativo na microemulsão.

Igualmente, os cu-solventes também são bastante conhecidos para um praticante na técnica de formulação. Os co-solventes preferidos são aqueles que são um promotor da secagem e incluem, por exemplo, o metanol, o etanoi absoluto, o etanol, o isopropanoi (2-propanol) ou o álcool berszí-lico. O inibidor da cristalização pode, em particular, estar presente em uma proporção de cerca de I a cerca de 20% (PA/), preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 5 a cerca de 15%.. O inibidor preferivelmente corresponde ao teste no quai 0,3 rnl de uma solução compreendendo 10%. (PA/) do composto de fónnuia (I) no carreador líquido e 10%. do inibidor é depositado sobre uma lâmina de vidro, a 20°C, e deixado permanecer por 24 horas. A iâ- mina é então observada a olho nu. Os inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição proporciona poucos, ou nenhum, cristais e, em particular, menos do que 10 cristais, preferivelmente 0 cristal.

Embora isto não seja preferido, a formulação pode opcionaimen-te compreender água, em particular em uma proporção de 0 a cerca de 30% (volume por volume VA/), em particular de 0 a cerca de 5%. A formulação também p>ode compreender um agente aritioxidan-te. pretendido para inibir a oxidarão no ar, este agente estando, em particular, presente em uma proporção de cerca de 0,0<‘>5 a cerca de 1% (PIV), preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.

Os inibidores da cristalização que podem ser usados na invenção incluem: - polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, polividona, copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona, poiietiieno giicóis, álcool benzilico, mamíoi, gíiceroi, sorbitol ou ésteres de sorhitano poüoxietiSenados; lecitina ou carboximetilcelulose sòdica; ou derivados acrílicos, tais como metacrilatos e outros, - tensoativos aniõnicos, tais como estearatos aicaiinos, em particular estearato de sódio, potássio ou amônio; estearato de cálcio ou esteara-to de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila, em particular lauril suifato de sódio e cetii sulfato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctii sulfossuecinato de sódio; ou ácidos graxos, em particular aqueles derivados de óleo de coco, - tensoativos catiònicos, tais como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R,R.aR’”R""Y\ na qual os radicais R são radicais de hidrocarbonetos opcionalmente hidroxilados, idênticos ou diferentes, e Y' é um ânion de um ácido forte, tal como os ânions de halogeneto, sulfato e sulfonato; o brometo de cetiltrirnetilamònio é um dos tensoativos catiònicos que pode ser usado, - sais de amina de fórmula N+R,R"R"’, na qual os radicais R são radicais de hidrocarbonetos opcionalmente hidroxilados, idênticos ou diferentes; o cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiònicos que pode ser usado, - tensoativos não-iônicos, tais como os ésteres de sorbitano op-cionalmente polioxietilenados, em particular Polissorbato 80, ou éteres alquí-licos polioxietilenados; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de mamona, ésteres de poliglieerol, áicoois graxos polioxieti-lenados, ácidos çiraxos polioxietilenados ou copolímeros de oxido de etileno e de oxido de propileno, - tensoativos anfotéricos, tais como os compostos de betaína substituídos com laurila, - ou preferivelmente uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados acima.

Em uma modalidade particularmente preferida, um par de inibidores da cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente formador de filme do tipo polimérico e de um agente tensoativo. Estes agentes serão selecionados, em particular, a partir dos compostos mencionados acima como inibidor da cristalização.

Os agentes formadores de filmes do tipo polimérico particular-meníe preferidos incluem: - os diversos graus de polivinilpirroiidona, - os áicoois poíiviníiicos, e - os copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona.

Os agentes tensoativos especialmente preferidos incluem aqueles feitos de tensoativos não-iònicos, preferivelmente ésteres de sorbitano polioxietilenados e, em particular, os diversos graus de polissorbato, por e-xempSo o Polissorbato 80. O agente formador de filme e o agente tensoativo podem, em particular, ser incorporados em quantidades similares ou idênticas dentro do limite das quantidades totais de inibidor da cristalização mencionadas alhures. O par assim constituído assegura, em um modo notável, os objetivos de ausência de cristalização sobre a cobertura e de manutenção do aspecto cosmético da pele, isto quer dizer, sem uma tendência com relação a grudar ou oom relação a um aspecto pegajoso, apesar da alta concentração de material ativo.

Os agentes antioxidantes particularmente preferidos são aqueles convencionais na técnica e incluem, por exemplo, o hidroxianisol butiladc», o hidroxitolueno butilado, o ácido ascórbico, o metabissulíito de sódio, o gaiato de propila, o tiossulfato de sódio ou uma mistura de não mais do que dois deles.

Os adjuvantes da formulação discutidos acima são bastante conhecidos para o praticante nesta técnica e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por mistura simples dos constituintes como definidos acima; vantajosamente, o ponto de partida é misturar o material ativo no solvente principal e então os outros ingredientes ou adjuvantes são adicionados.

As formulações "spot-on” e "pour-on" são depositadas sobre a pele, esta é geralmente uma aplicação localizada sobre uma área de superfície de menos do que 10 cm-, especialmeníe entre 5 e 10 cnf , em particular em dois pontos, e preferivelmente localizada entre os quartos dianteiros dos animais. O volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 1 ml, preferivelmente da ordem de cerca de 0,5 ml, para os gatos e da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 3 ml para os cães, dependendo do peso do animal.

EXEMPLOS A invenção á adicionaimente descrita nos exemplos que seguem, e, um melhor entendimento da presente invenção e de suas muitas vantagens será tido a partir do exemplo que segue, dado como forma de ilustração Exemplo 1 Uma formulação tópica tendo a seguinte composição: foi preparada dissolvendo em seqüência, enquanto agitando, a povidona, o BHT e a eprinomectina em 90 ml de propileno glicol. A seguir, enquanto agitando, o praziquantel foi adicionado à solução e aqueceu-se até o praziquan-tel ser dissolvido. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e ajustada para o volume com propileno glicol.

Exemplo 2 Uma formulação tópica tendo a seguinte composição: foi preparada dissolvendo ern seqüência, enquanto agitando, a povidona, o BHT e a eprinomectina em 15 ml de glicero! íorrnii e 65 ml de propileno glicol. A seguir o praziquantel foi adicionado à solução e aqueceu-se até o pra-ziquantei ser dissolvido. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e o volume foi ajustado por adição de propileno glicol.

Exemplo 3 Uma formulação tópica tendo a seguinte composição: foi preparada usando um processo anáiogo aqueie do Exemplo 2.

Exemplo 4 Uma formulação tópica tendo a seguinte composição: foi preparada usando um processo análogo aquele do Exemplo 2.

Exemplo 5 Uma formulação tópica tendo a seguinte composição:______ foi preparada usando um processo análogo àquele do Exemplo 1.

Exemplo 6 Uma formulagão tópica tendo a seguinte composição: foi preparada usando um processo análogo àquele do Exemplo 1.

Exemplo 7 Unia formulação tópica tendo a seguinte composição:________ é preparada adicionando juntos o Labrofil® M1994CS e o ísopropanol, e misturando o solvente. A seguir, o BHA é adicionado e dissolve-se, seguido pelo Kollidon® 17. Adicionar o prizanquantel e dissolver. A eprinomectina é adicionada, dissolve-se. Adicionar a dimetilacetamida e diluir com etanol Exemplo 3 Uma fomiulação tópica tendo a seguinte composição: É preparada à temperatura ambiente adicionando BHT ao giicerol formal, então dissolvendo o praziquante! e eprinomectina. A seguir, Ísopropanol é adicionado e então diluído com propileno glicol.

Exemplo 9 É preparada adicionando=se BHA e polividona a 50 ml de isopropanol e dissolvendo-se. A prinomectina é adicionada e dissolve-se. A seguir, 40 ml de dimetilacetamida é adicionada. A solução é então diluída com isopropanol. Exemolo 10 _A formulação tópica tendo a seguinte composição:___________ é preparada dissolvendo o BHA em 50 ml de Migiyoi® 840, então adicionando a eprinomectina, com mistura, até dissolver. A seguir, 40 ml de dimetilacetamida são adicionados seguindo a adição de praziquantel e misturando até dissolver. Diluir com Miglyol® até 100 ml.

Exemplo 11 Uma formulação tópica tendo a seguinte composição: é preparada dissolvendo a eprinomectina em 40 mi de isopropanol, então adicionando a Isossorbeto de dimetila e então o praziquantel, misturar até dissolver e diluir com isopropanol até 100 ml.

Exemplo 12 Uma formulação tópica tendo a seguinte composição: é preparada dissolvendo a eprinomectina em 40 ml de propileno glicol, adicionando a Isossorbeto de dimetiia, então o praziauantel. e misturar até dissolver. Diluir com propileno glicol até 100 ml.

Exemple» 13 é preparada dissolvendo a eprinomectina em propileno glicol, adicionando a isossorbeto de dimetiia, então o praziquaníe!, misturar até dissolver. Diluir com propileno glicol até 100 ml. A descrição acima da invenção é pretendida ser ilustrativa e não limitante. Diversas alterações ou modificações na modalidade descrita podem ocorrer para aqueles versados na técnica. Estas podem ser feitas sem sair do escopo ou do espírito da invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims (15)

1. Formulação tópica caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma combinação farmaceuticamente ativa consistindo eprinomectina e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em praziquantel, morantel e pirantel; b) um agente espessante selecionado a partir de povidona, maltodextrina, polidextrato, dextratos, carboxipolimetileno, polietileno glicóis e celuloses, tais como hidroxipropil celuloses; c) um solvente não aquoso ou uma mistura de solventes selecionado do grupo que consiste em isopropanol, polietileno glicol, triglicerideos Cs-Cio caprilicos/cápricos, álcool benzilico, glicofuranol, N,N-dimetilacetamida, dimetil isossorbida, éster monoetilico de dietilenoglicol, e produto da alcoólise/esterificação de óleo de semente de abricó e PEG 300; e e) opcionalmente, um antioxidante, um colorante, um intensificador da penetração, agente quelante, um estabilizador acidificante, um agente de opacificação, um conservante e/ou um inibidor da cristalização em que a combinação farmaceuticamente ativa é dissolvida no solvente não aquoso e quando o solvente não aquoso for uma mistura de solventes, a mistura não contém um solvente pirrolidona.

2. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém um antioxidante.

3. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é uma formulação "pour-on".

4. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é uma formulação "spot-on".

5. Formulação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a formulação não contém quaisquer substâncias farmaceuticamente ativas adicionais.

6. Formulação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado a partir de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, monoetioglicerol e gaiato de n-propila.

7. Formulação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o agente espessante é povidona e o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em álcool benzílico e propilenoglicol.

8. Formulação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que antioxidante é hidroxitolueno butilado.

9. Formulação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a lactona macrociclica é eprinomectina e o segundo composto é praziquantel.

10. Formulação tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que: o antioxidante é selecionado a partir do grupo consistindo em alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, gaiato de n-propila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol; o colorante é corante, uma laca de alumínio, caramelo, e colorante baseado em óxido de ferro; o conservante é um composto selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, álcool benzilico, bronopol, butilparabeno, centrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imiduréia, metilparabeno, propilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletilico, acetato de fenilmercúrio, borato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, e timerosal.

11. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um inibidor da cristalização selecionado a partir do grupo consistindo em um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo não-iônico, um sal de amina, um tensoativo anfotérico, polivinilpirrolidona, álcoois poli vinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, polividona, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lectina, carboximetilcelulose, e derivados acrílicos, ou uma mistura destes inibidores da cristalização.

12. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que: o tensoativo aniônico é estearatos alcalinos, abietato de sódio; sulfatos de alquila; dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilssuccinato de sódio; e ácidos graxos; o tensoativo catiônico é sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R'R"R" 'R""Y~, em que os radicais R independentemente são radicais de hidrocarbonetos, opcionalmente hidroxilados, e Y~ é um ânion de um ácido forte; o sal de amina é um sal de amina de N+R'R"R", em que os radicais R independentemente são radicais de hidrocarbonetos opcionalmente hidroxilados; o tensoativo não-iônico é ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, éteres alquilicos polioxietilenados, estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de mamona, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno; e o tensoativo anfotérico é um composto de betaina substituído com laurila.

13. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o inibidor da cristalização é um sistema inibidor da cristalização compreendendo um agente formador de filme polimérico e um tensoativo.

14. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente formador de filme polimérico é polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, ou um copolímero de acetato de vinila e polivinilpirrolina e o tensoativo é um tensoativo não-iônico.

15. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o sistema inibidor da cristalização é uma mistura de polivinilpirrolidona e monooleato de polioxietileno (20) sorbitano.