BRPI0108977B1 - compostos azacíclicos, composição farmacêutica e uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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Abstract

"compostos azacíclicos para uso no tratamento de doenças relaciondas com serotonina". compostos e métodos são fornecidos para o tratamento de condições de doença nas quais a modificação da atividade de receptor serotonérgico tem um efeito benéfico. no método, uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (ii) é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS AZACÍCLICOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO".
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos compostos que afetam os receptores de monoamina, incluindo receptores de serotonina. A invenção especificadamente fornece compostos que são ativos como agonistas inversos, e desse modo também como antagonistas, no subtipo 5-HT2A de receptores de serotonina humana. A invenção também fornece métodos, utilizando os compostos da invenção para modular eventos mediados por receptores 5-HT2A, que são úteis para tratar ou aliviar condições de doença nas quais a modificação da atividade desses receptores é benéfica.
Fundamento da Invenção A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) desempenha um papel significante no funcionamento do corpo do mamífero. No sistema nervoso central, 5-HT é um importante neurotransmissor e neuromodulador que está envolvido em tais respostas e comportamentos diversos como sono, fome, locomoção, percepção de dor, aprendizagem e memória, comportamento sexual, controle da temperatura do corpo e pressão sanguínea. Na coluna espinhal, a serotonina desempenha um importante papel nos sistemas de controle dos nociceptores periféricos aferentes (Moulignier, Ver. Neurol. 150: 3- 15, (1994)). As funções periféricas nos sistemas cardiovascu-lar, hematológico e gastrointestinal têm também sido relacionadas com 5-HT. 5-HT tem sido constatado mediar diversos efeitos contrátil, secretório e eletrofisiológico incluindo contração do músculo macio não vascular e vascular, e agregação de plaqueta. (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullim, Serotonin In Mental Abnormalities T.316 (1978); Barchas, e outros, Serotinin ande Behavior, (1973)). O subtipo de receptor 5-HT2A (também referindo-se como subclasses) é amplamente ainda discretamente expressado no cérebro humano, incluindo muitas regiões cortical, límbica e do cérebro anterior postuladas para serem envolvidas na modulação de funções emocionais e cognitivas mais elevadas. Este subtipo receptor é tam- bém expressado em plaquetas maduras onde elas mediam, em parte, agregação de plaquetas, uma das etapas iniciais no processo de trombose vascular.
Determinando a ampla distribuição de serotonina no corpo, é indesejável que enorme interesse em drogas que afetam sistemas serotonér-gicos exista (Gershon, e outros, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, e outros, J. Cardiovascular Pharmacol, 15: Supp. 7 (1990)). Os receptores de serotonina são elementos de uma ampla família de gene humano de proteínas de extensão à membranas que funcionam como transdutores de comunicação intracelular. Eles existem na superfície de vários tipos de células, incluindo neurônios e plaquetas, onde, sob sua ativação ou por sua serotonina de ligando endógeno ou drogas exogeneti-camente administradas, eles alteram sua estrutura adaptável e subseqüen-temente interagem com mediadores a jusante de sinalização celular. Muitos desses receptores, incluindo as subclasses 5-HT2A, são receptores ligado de G-proteína (GPCRs) que sinalizam ativando-se proteínas de aglutinação de nucleotídeo de guanina (G-proteínas), resultando na geração, ou inibição de, moléculas mensageiras segundas tal como AMP cíclico, fosfatos de ino-sitol e diacilglicerol. Esses segundos mensageiros então modulam a função de diversas enzimas intracelulares, incluindo cinase e canais de íon, que por último afetam a função e excitabilidade celular.
Pelo menos 15 subtipos receptores 5-HT geneticamente distintos têm sido identificados e determinados por uma das sete famílias (5-HT1-7). Cada subtipo divulga uma única distribuição, preferência por vários li-gandos.e correlações funcionais.
A serotonina pode ser um importante componente em vários tipos de condições patológicas tal como certos distúrbios psiquiátricos (depressão, agressividade, ataques de pânico, distúrbio compulsivo obsessivo, psicose, esquizofrenia, tendência suicida), certos distúrbios neurodegene-rativos (demência tipo Alzheimer, Parkinsonismo, coréia de Huntington), anorexia, bulimia, distúrbios associados com alcoolismo, acidente vascular cerebral e enxaqueca (Meltzer, Neuripsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glen-non, Neurosci. Biobehavioral Ver. 14:35 (1990)). Evidência recente fortemente envolve o subtipo de receptor 5-HT2 na etiologia de tais condições médicas como hipertensão, trombose, enxaqueca, vasoespasmo, isquemia, depressão, ansiedade, psicose, esquisofrenia, distúrbios do sono e distúrbios do apetite. A esquizofrenia é um distúrbio neuropsiquiátrico particularmente devastador que afeta aproximadamente 1% da população humana. Tem sido estimado que o custo financial total para o diagnóstico, tratamento e perda de produtividade social de indivíduos afetados por esta doença exceda 2% do produto nacional bruto (GNP) dos Estados Unidos. O tratamento corrente principalmente envolve a farmacoterapia com uma classe de drogas conhecidas com antipsicóticos. Os antipsicóticos são eficazes na melhora de sintomas positivos (por exemplo, alucinações e ilusões), ainda que eles freqüentemente não melhore os sintomas negativos (por exemplo, retrocesso emocional e social, apatia e pobreza de expressão).
Atualmente, as nove principais classes de antipsicóticos são prescritas para tratar sintomas psicóticos. O uso desses compostos é limitado, entretanto, pelos seus perfis de efeito colateral. Quase todos dos compostos de gerações passadas ou "típicos" têm significantes efeitos adversos na função motora humana. Esses efeitos colaterais "extrapiramidais", desse modo chamado devido aos seus efeitos nos sistemas motor humano modu-latório, podem ser igualmente agudos (por exemplo, reações distônicas, uma potencialmente ameaça à vida, porém rara síndrome maligna neurolép-tica) e crônica (por exemplo, acatisia, tremores e discinesia tardia). O desenvolvimento de droga tenta ter, entretanto, focado nos novos agentes "atípicos" livres desses efeitos adversos.
As drogas antipsicóticas têm sido mostradas para interagir com um grande número de receptores neurotransmissores monoaminérgicos, incluindo receptores dopaminérgico, serotonérgico, adrenérgico, muscaríni-co e histaminérgico. É provável que os efeitos terapêuticos e adversos dessas drogas sejam mediados por subtipos de receptores distintos. O grau elevado de homologia tarmacológica e genética entre esses subtipos de receptores tem atrasado o desenvolvimento de compostos seletivos de subtipos, bem como a determinação do papel patofisiológico ou fisiológico de qualquer subtipo de receptor particular. Desse modo existe uma necessidade de desenvolver drogas que sejam seletivas para classes e subclasses de receptores individuais entre receptores neurotransmissores monoaminérgi-cos. A teoria prevalecente do mecanismo de ação de drogas antipsi-cóticas envolve antagonistas de receptores de dopamina D2. Desafortuna-damente, é provável que o antagonismo de receptores de dopamina D2 também possa mediar os efeitos colaterais extrapiramidais. O antagonismo de 5HT2A é um mecanismo molecular alternado para drogas com eficácia antipsicótica, possivelmente por meio de antagonismo de transdução de sinal exagerada ou aumentada por meio de sistemas serotonérgicos. Os antagonistas de 5-HT2A são, por esse motivo, bons candidatos para tratar psicose sem efeitos colaterais extrapiramidais.
Tradicionalmente, esses receptores têm sido suposto existirem em um estado quiescente a menos que ativados pela aglutinação de ago-nista (uma droga que ativa um receptor). É atualmente apreciado que muitos, se não a maioria, dos receptores de monoamina GPCR, incluindo receptores de serotonina, possam existir em um estado parcialmente ativado na ausência de seu agonista endógeno. Esta atividade basal aumentada (atividade constitutiva) pode ser inibida por compostos chamados agonistas inversos. Ambos agonistas e agonistas inversos possuem atividade intrínseca em um receptor, com isso eles sozinhos podem ativar ou desativar essas moléculas, respectivamente. Em contraste, os antagonistas clássicos ou neutros competem contra agonistas e agonistas inversos para acessar ao receptor, porém não possuem a capacidade intríseca de inibir resposta de receptor constitutiva ou basal elevada.
Tem sido recentemente explicado um importante aspecto da função do receptor 5-HT2A aplicando-se a Tecnologia de Amplificação e Seleção de Receptor (Patente U.S. 5.707.798, 1998; Chem Abstr. 128:111548 (1998) e citações nesta), ao estudo das subclasses 5-HT2 de receptores de serotonina. R-SAT é um ensaio fenotípico da função do receptor que envolve a expressão heteróloga de receptores em fibroblastos de mamíferos. Empregando esta tecnologia foi demonstrado que os receptores 5-HT2A nativos possuem atividade de receptor independente de agonista, ou constitutiva significante (Pedido de Patente U.S.n0 de série 60/103.317, aqui incorporada por referência). Além disso, testando-se diretamente um uma grande quantidade de compostos medicinais centralmente atuando com atividade clinica conhecida em doença neuropsiquiátrica, foi determinado que compostos com eficácia antipsicótica total compartilharam de uma propriedade molecular comum. Quase todos desses compostos, que são empregados por psiquiatras para tratar psicose, foram constatados serem potentes agonistas inversos de 5-HT2A. Esta única correlação clínico-farmacológica em um subtipo de receptor único é a evidência convincente de que agonismo inverso de receptor 5-HT2A é um mecanismo molecular de eficácia antipsicótica em humanos. A caracterização farmacológica detalhada de uma grande quantidade de compostos antipsicóticos revelou que eles possuem amplas atividades em múltiplos subtipos de receptores relacionados. A maioria desses compostos divulgam atividades agonistas, agonista competitiva ou agonista inversa em múltiplos subtipos de receptores monoaminérgicos, incluindo receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. Esta ampla atividade é provavelmente responsável pelos efeitos colaterais sedativos, hipotensivos e motores desses compostos. Deveria desse modo, ser de grande vantagem desenvolver compostos que sejam agonistas inversos seletivos do receptor 5-HT2A, porém que tenha pouca ou nenhuma atividade em outros subtipos de receptores de monoamina, especialmente receptores de dopamina D2. Tais compostos podem ser úteis no tratamento de doenças humanas (por exemplo, como antipsicóticos), e podem evitar os efeitos colaterais adversos associados com interações de receptores não seletivos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos da fórmula geral (I) que afetam receptores de monoamina, especialmente receptores de serotonina, e compartilham com uma atividade agonista inversa de propriedade comum no subtipo 5-HT2A de receptores de serotonina humana: onde Z é um grupo selecionado de R é hidrogênio, um grupo de organila acíclico ramificado ou de cadeia reta ou cíclica, um grupo de hidroxialquila inferior, um grupo de ami-noalquila inferior, ou um grupo de heteroaralquila ou aralquila; n é 0,1 ou 2;
Xi é metileno, vinileno, ou um grupo de NH ou N (alquila inferior); e X2 é metileno, ou, quando X^ é metileno ou vinileno, X2é metileno ou uma ligação, ou quando Xt é metileno, X2 é O, S, NH ou N (alquila inferior) ou uma ligação;
Yi é metileno e Y2 é metileno, vinileno, etileno, propileno ou uma ligação; ou Yi é uma ligação e Y2 é vinileno; ou Yi é etileno e Y2 é O, S, NH ou N (alquila inferior);
An e Ar2 independentemente são grupos de heteroarila ou arila substituída ou não-substituída; W é oxigênio ou enxofre; ou Uma pró-droga, éster ou sal farmaceuticamente aceitável deste. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou pró-drogas, ésteres ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Também fornecido são métodos para a inibição de uma atividade de um receptor de monoamina compreendendo contatar o receptor de monoamina ou um sistema contendo o receptor de monoamina com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), bem como kits para realizar o mesmo. Preferivelmente, o receptor é um receptor de serotonina da subclasse 5-HT2A. O receptor pode estar localizado ou no sistema nervoso periférico ou central, plaquetas ou células sangüíneas, e podem sofrer mutação ou ser modificados. Em uma modalidade preferida, o receptor é cons-titutivamente ativo.
Além disso, a presente invenção refere-se a um método para inibir uma ativação de um receptor de monoamina compreendendo contatar o receptor de monoamina ou um sistema contendo o receptor de monoamina com uma quantidade eficaz de composto da fórmula (I), bem como kits para realizar o mesmo. Em uma modalidade preferida, o composto é seletivo para o receptor de serotonina 5-HT2A. Em outra modalidade preferida, o composto tem pouca ou substancialmente nenhuma atividade antidopami-nérgica. O receptor pode ser constitutivamente ativo ou pode ser ativado por um agente agonístico exógeno ou endógeno.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma condição de doença associada com um receptor de monoamina compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), e kits para realizar o mesmo. Os exemplos de condições de doença aos quais tal tratamento empregando os compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo-os, é útil incluir, porém não estão limitados à, doenças neuropsiquiátricas tal como esquizofrenia e psicoses idiopáticas relacionadas, depressão, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios de apetite, distúrbios afetivos tal como grande depressão, distúrbio bipolar, e depressão com características psicóticas, e síndrome de Tourette. Referidos com- postos podem também ser benéficos para o tratamento de psicoses induzidas por droga bem como psicoses secundárias por distúrbios neurodegena-rativos tal como doença de Huntington ou Alzheimer. Os compostos da invenção podem também ser úteis no tratamento de hipertensão, enxaqueca, vasospasmos, isquemia e o tratamento primário e prevenção secundária de várias condições trombóticas incluindo infarto miocardial, acidente vascular cerebral isquêmico ou trombótico, púrpura trombótica trombocitopênica e doença vascular periférica.
Ainda fornecido é um método para identificar um polimorfismo genético predispondo um indivíduo a ser positivo a um composto da fórmula (I), compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz do composto; identificar um indivíduo positivo tendo uma condição de doença melhorada associada com um receptor de monoamina; e identificar um polimorfismo genético no indivíduo positivo, onde o polimorfismo genético predispõe um indivíduo a ser positivo ao composto. Também fornecido são kits para realizar o mesmo.
Um método para identificar um indivíduo adequado para o tratamento com o composto da fórmula (I) e kits para identificar o mesmo, é também fornecido. De acordo com o método, a presença de um polimorfismo que predispõe um indivíduo a ser positivo ao composto é detectado, onde a presença do polimorfismo indica que o indivíduo é adequado ao tratamento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é um gráfico mostrando dados obtidos de uma análise de resposta de dose de 26HCH17 e ritanserina como agonista inverso de receptor 5-HT2A. A figura 2 é uma representação gráfica de dados da farmacologia in vivo obtidos em camundongos com cloridrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida. A figura 2A mostra os efeitos destes novos compostos de agentes antipsicóticos em um modelo de comportamento de convulsão de cabeça; figura 2B mostra os resultados das experiências locomotoras; e na figura 2C os resultados do estudo de inibi- ção de pré-pulsação são mostrados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições Para o propósito da descoberta corrente, as seguintes definições devem em sua totalidade ser empregadas para definir termos técnicos, e devem também, em sua totalidade, ser empregadas para definir o escopo da composição da matéria à qual a proteção é exigida nas reivindicações. "Atividade constitutiva" é definido como a atividade basal elevada de um receptor que é independente da presença de um agonista. A atividade constitutiva de um receptor pode ser medida empregando vários métodos diferentes, incluindo preparações celulares (por exemplo, membrana) (observe, por exemplo, Barr & Manning, J. Biol. Chem. 272:32979-87 (1997)), receptores reconstituídos purificados com ou sem a G-proteína associada em vesículas de fosfolipídeo (Cerione e outros, Biochemistry 23:4519-25 (1984)), e ensaios celulares funcionais (Pedido de Patente U.S. n°de série 60/103.317). "Agonista" é definido como um composto que aumenta a atividade de um receptor quando ele contata o receptor.
Um "antagonista" é definido como um composto que compete com um agonista ou agonista inverso para aglutinar-se a um receptor, desse modo bloqueando a ação de um agonista ou agonista inverso no receptor. Entretanto, um antagonista (também conhecido como um antagonista "neutro") não tem nenhum efeito na atividade do receptor constitutivo.
Um "agonista inverso" é definido como um composto que diminui a atividade basal de um receptor (isto é, sinalização mediada pelo receptor). Tais compostos são também conhecidos como antagonistas negativos. Um agonista inverso é um ligando para um receptor que induz o receptor a adotar um estado inativo relativo a um estado basal ocorrendo na ausência de qualquer ligando. Desse modo, ao mesmo tempo que um antagonista pode inibir a atividade de um agonista, um agonista inverso é um ligando que pode alterar a conformação do receptor na ausência de um agonista. O conceito de um agonista inverso tem sido explorado por Bond e outros, em Nature 374:272 (1995). Mais especificadamente, Bond e outros tem proposto que p2-adrenoceptor não ligado existe em um equilíbrio entre uma conformação inativa e uma conformação espontaneamente ativa. Os ago-nistas são propostos para estabilizar o receptor em uma conformação ativa. De modo oposto, os agonistas inversos são acreditados para estabilizar uma conformação de receptor inativo. Desse modo, ao mesmo tempo que um antagonista manifesta sua atividade pela virtude de inibir um agonista, um agonista inverso pode adicionalmente manifestar sua atividade na ausência de um agonista inibindo-se a conversão espontânea de um receptor não ligado para uma conformação ativa. O "receptor 5-HT2A" é definido como um receptor, tendo uma atividade correspondendo à atividade do subtipo de receptor de serotonina humana, que foi caracterizado através da farmacologia e clonagem molecular como detalhado em Saltzman e outros, Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469-78; e Julius e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:928-932. O termo "indivíduo" refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, o qual seja um objeto de tratamento, observação ou experiência. "Seletivo" é definido como uma propriedade de um composto por meio do qual uma quantidade do composto suficiente para atingir uma resposta desejada de um tipo, subtipo, classe ou subclasse de receptor particular com substancial mente pouco ou nenhum efeito sob a atividade de outros tipos de receptores. "Seletividade" ou "seletivo", como um agonista inverso é entendido como uma propriedade de um composto da invenção por meio da qual uma quantidade de composto que eficazmente inversamente agoniza o receptor 5-HT2A, e desse modo diminui sua atividade, causa pouca ou nenhuma atividade antagonística ou agonística inversa em outros receptores, relacionado ou não relacionados. Em particular, os compostos da invenção têm surpreendentemente sido constatados não interagir fortemente com outros receptores de serotonina (5-HT 1 A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 e 7) em concentrações onde a sinalização do receptor 5-HT2A é fortemente ou completamente inibida. Preferivelmente, os compostos da invenção são também seletivos com respeito aos receptores de aglutinação de monoamina, tal como os receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos e muscarínicos. Os compostos que são altamente seletivos para receptores 5-HT2A podem ter um efeito benéfico no tratamento de psicoses, esquizofrenia ou distúrbios neuropsiquiátricos similares, ao mesmo tempo que evitando efeitos adversos associados com drogas até aqui sugeridas para este propósito. EC50 para um agonista é pretendido para denotar a concentração de uma necessidade de composto para alcançar 50% de uma resposta máxima observada em R-SAT. Para agonistas inversos, EC50 é pretendido denotar a concentração de uma necessidade de composto para alcançar 50% de inibição de uma resposta de R-SAT de níveis de nenhum composto basal.
Como empregado aqui, "co-administração" de compostos farma-cologicamente ativos refere-se à liberação de dois ou mais entidades químicas separadas, seja in vitro ou in vivo. A co-administração refere-se à liberação simultânea de agentes separados; à liberação simultânea de uma mistura de agentes; bem como à liberação de um agente seguido por liberação de um segundo agente ou agentes adicionais. Em todos os casos, os agentes que são co-administrados são pretendidos trabalhar em conjunção com cada outro. "Grupos de organila cíclicos" são grupos alifáticos, alicíclicos nos quais os átomos de carbono formam um anel. Em modalidades preferidas contendo quatro, cinco, seis ou sete átomos de carbono, o anel, como um substituinte, é conectado ou diretamente através de um dos átomos de anéis ou através de um ou mais átomos de carbono anexados. Os exemplos particulares de tais grupos incluem grupos de ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, e outros.
Os "grupos de organila acíclicos de cadeia reta" são grupos substituintes consistindo em uma acomodação linear de átomos de carbono, onde conseqüentemente cada átomo de carbono aglutina-se a um máximo de dois outros átomos de carbono, conectados através de ligações únicas, duplas ou triplas. Os grupos de organila de cadeia reta podem conter nenhuma, uma ou várias múltiplas ligações, e são, por exemplo, comumente referidos como grupos de alquila, alquenila ou alquinila ou alcadienila, respectivamente. Os exemplos de grupos de organila de cadeia reta incluem metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, propenila, butenila, pentadienila, propargila, butinila.
Os "grupos de organila acíclicos ramificados" são grupos subs-tituintes consistindo em uma acomodação ramificada de átomos de carbono, onde conseqüentemente um ou mais átomos de carbono podem aglutinar-se a mais do que dois outros átomos de carbono, conectados através de ligações únicas, duplas ou triplas. Os grupos de organila ramificados podem conter nenhuma, uma, ou várias ligações múltiplas. Os exemplos de grupos de organila ramificados incluem iso-propila, iso-butila, terc-butila, metilbutila, metilbutenila, metilbutinila.
Os "grupos de alcóxi inferior" são grupos de organila acíclicos ou Ci-6 cíclicos conectados, como substituintes, através de um átomo de oxigênio. Os exemplos de grupos de alcóxi inferior incluem metóxi, etóxi, iso-propóxi, butóxi, terc-butóxi.
Os "grupos de alquila inferior" são grupos substituintes alifáticos ramificados ou de cadeia reta, Ci-6 cíclico conectados através de um átomo de carbono. Os exemplos incluem metila, etila, propila, butila, metilbutila, ciclopropila, ciclohexila, iso-propila, terc-butila.
Os "grupos de alquilamino inferior" são entendidos como grupos de alquila inferior conectados, como substituintes, através de um átomo de nitrogênio, que pode carregar um ou dois grupos de alquila inferior. Os exemplos particulares incluem metilamino, dimetilamino, iso-propilamino. Opcionalmente, os grupos de aminoalquila inferior podem consistir em anéis contendo nitrogênio de 4-6 elementos, tal como pirrolidino.
Os "grupos de aminoalquila inferior" são grupos de alquila inferior carregando, como um substituinte, um grupo de amino adicional. Os exemplos incluem aminometila e aminoetila.
Os "grupos de hidroxialquila inferior" são entendidos como gru- pos de alquila inferior carregando, como um substituinte, um grupo de hidró-xi adicional. Os exemplos incluem hidroximetila, hidroxietila, 2-hidróxi-2-propila, hidroxipentila.
Os "grupos de acila" são grupos de alquila inferior ou hidrogênio conectados, como substituintes, através de um grupo de carbonila. Os exemplos incluem formila, acetila, propanoíla.
Os "grupos de halo" são entendidos serem substituintes de flúor, cloro, bromo ou iodo, com flúor e cloro sendo geralmente preferidos.
Os “grupos de alquileno inferior" são grupos de ligação de cadeia reta, formando ligações para conectar fragmentos moleculares através de seus átomos de carbono terminais. Os exemplos incluem grupos de me-tileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno {-CH2-CH2CH2-) ou butileno (-(CH2)4-).
Os "grupos de vinileno" são grupos de eteno-1,2-diila (-CHCH-) tendo configuração (E) ou (Z).
Os "grupos de aralquila" são grupos de arila conectados, como substituintes através de um grupo de alquila inferior. Os grupos de arila de grupos de aralquila podem ser substituídos ou não-substituídos. Os exemplos incluem benzila, benzila substituída, 2-feniletila, 3-fenilpropila, naftilal-quila.
Os "grupos de heteroaralquila" são entendidos como grupos de heteroarila conectados, como substituintes, através de um grupo de alquileno inferior. Os grupos de heteroarila de grupos de heteroaralquila podem ser substituídos ou não-substituídos. Os exemplos incluem 2-tienilmetila, 3-tienilmetila, furilmetila, tieniletila, pirrolilalquila, piridilalquila, isoxazolilalqui-la, imidazolilalquila, e seus substitutos bem como análogos fundidos por benzo.
Os "grupos de arila" são grupos aromáticos, preferivelmente de benzenóide ou naftóide conectados através de uma dos átomos de carbono de formação de anéis, e opcionalmente carregando um ou mais substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acila, al-cóxi inferior, alquila inferior, hidroxialquila inferior, aminoalquila inferior, al- quilamino inferior, alquilsulfenila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, sulfamoíla ou trifluorometila. Os grupos de arila preferidos são fenila, e mais adequadamente, grupos de fenila substituídos, carregando um ou dois, iguais ou diferentes, dos substituintes listados acima. O padrão preferido de substituições é para e/ou meta. Os exemplos representativos de grupos de arila incluem, porém não são limitados à, fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 3-aminofenila, 4-aminofenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, dimetilfenila, nafti-la, hidroxinaftila, hidroximetilfenila, trifluorometilfenila.
Os "grupos de heteroarila" são entendidos como grupos C2-6 cíclicos, aromáticos contendo um átomo O ou S ou até quatro átomos N, ou uma combinação de um átomo O ou S com até dois átomos N, e seus substitutos bem como derivados fundidos por benzo e pirido, preferivelmente conectados através de um dos átomos de carbono de formação de anéis. Os grupos de heteroarila podem carregar um ou mais substituintes, selecionados de halo, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquilamino, acila, alcóxi inferior, alquila inferior, hidroxialquila inferior, aminoalquila inferior, alquilamino inferior, alquilsulfenila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, sulfamoíla ou trifluorometila. Os grupos de heteroarila preferidos são sistemas heterocíclicos aromáticos de cinco e seis elementos carregando 0, 1 ou 2 sunstituintes, que podem ser iguais ou diferentes de um outro, selecionados da lista acima. Os exemplos representativos dos grupos de heteroarila incluem, porém não são limitados à, derivados mono- ou di-substituídos e não-substituídos de fura-no, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, indol, oxazol, benzoxazol, iso-xazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol, pirazol, indazol e tetrazol, que são todos preferidos, bem como furazano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, piridina, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina, pirazina, pteridina e triazina. Os substituintes mais preferidos são halo, hidróxi, ciano, alcóxi inferior, alquila inferior, hidroxialquila inferior, alquilamino inferior e aminoalquila inferior. A presente invenção fornece compostos preferivelmente mos- trando uma seletividade relativamente elevada voltada para receptores de serotonina, particularmente, receptores 5-HT2A, que podem ter um efeito benéfico no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos.
De acordo com uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula geral (I): na qual R é um hidrogênio, um grupo de organila acíclico ramificado ou de cadeia reta ou cíclica, um grupo de hidroxiaiquila inferior, um grupo de aminoalquila inferior, ou um grupo de aralquila ou heteroalquila; n é 0,1 ou 2;
Xi é metileno, vinileno, ou um grupo de NH ou N (alquila inferior); e X2 é metileno, ou, quando X-ι é metileno ou vinileno, X2 é metileno ou uma ligação; ou quando Xi é metileno, X2 é O, S, NH ou N (alquila inferior) ou uma ligação;
X
Yi é metileno e Y2 é metileno, vinileno, etileno, propileno ou uma ligação; ou Yi é uma ligação e Y2 é vinileno; ou Yi é etileno e Y2 é O, S, NH ou N (alquila inferior);
Ari e Ar2 independentemente são grupos de heteroarila ou arila substituída ou não-substituída; e W é oxigênio ou enxofre; ou um sal, éster ou pró-droga farmacologicamente aceitável deste.
Em geral, os compostos da fórmula (I) são ativos em receptores de monoamina, especificadamente receptores de serotonina. Os compostos preferidos compartilham a propriedade comum de atuação como agonista inverso no receptor 5-HT2A. Desse modo, as experiências realizadas em células transitoriamente expressando o fenótipo humano do referido receptor têm mostrado que os compostos da fórmula geral (I) atenuam a sinalização de tais receptores na ausência de ligandos adicionais atuando no receptor. Os compostos têm desse modo, sido constatados possuírem atividade intrínseca neste receptor e são capazes de atenuar a resposta de sinalização constitutiva, estimulada por não agonista, basal, que o receptor 5-HT2A exibe. A observação que os compostos da fórmula geral (I) são ago-nistas inversos também indica que esses compostos têm a capacidade de antagonizar a ativação de receptores de 5-HT2A que é mediada pelos ligandos de agonistas sintéticos exógenos ou agonistas endógenos.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece compostos que preferivelmente mostram um grau relativamente elevado de seletividade voltado para o subtipo 5-HT2A de receptores de serotonina relativo à outros subtipos da família de serotonina (5-HT) de receptores bem como a outros receptores, mais particularmente os receptores unidos de G-proteína monoaminérgicos, tal como receptores de dopamina. Em outra modalidade preferida, os compostos da presente invenção atuam como agonistas inversos no subtipo 5-HT2A de receptores de serotonina.
Os compostos da fórmula geral (I) podem portanto serem úteis para tratar ou aliviar sintomas de condições de doenças associadas com a função debilitada, em particular níveis elevados de atividade, de especialmente receptores 5-HT2A, se esta função debilitada estiver associada com níveis impróprios de estimulação de receptor ou aberrações fenotípicas.
Outros têm previamente hipotetizado que certas doenças neu-ropsicológicas podem ser causadas pelos níveis alterados de atividade constitutiva de receptores de monoamina. Tal atividade constitutiva pode ser modificada através do contato do receptor relevante com um agonista inverso sintético. Testando-se diretamente uma grande quantidade de compostos medicinais centralmente atuantes com atividade clínica conhecida em doenças neuropsiquiátricas, determinou-se que os compostos com eficácia an-tipsicótica total compartilharam uma propriedade molecular comum. Quase todos desses compostos que são empregados por psiquiatras para tratar psicoses foram constatados ser potentes agonistas inversos de 5-HT2A. Esta correlação é a evidência convincente de que o agonismo inverso de receptor 5-HT2A é um mecanismo molecular de eficácia antipsicótica em humanos. A caracterização farmacológica detalhada de uma ampla quantidade de compostos antipsicóticos em nossos laboratórios revelou que estes possuem ampla atividade em múltiplos subtipos receptores relacionados. A maioria desses compostos exibem atividade ou de agonista, antagonista competitivo, ou agonista inversa em múltiplos subtipos de receptores monoaminérgicos incluindo receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, muscarínico e histaminérgicos. Esta ampla atividade é provavelmente responsável pelos efeitos colaterais sedativos, hipotensos e motores desses compostos. Segue que os compostos descritos aqui possuirão eficácia como, por exemplo, novos antipsicóticos, porém terão pouco ou nenhum efeito colateral severo do que compostos existentes. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula geral (I).
Em uma modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), Yi é metileno e Y2 é uma ligação, metileno, etileno ou vinileno, ou Yi é etileno e Y2 é O ou S, e é metileno e X2 é uma ligação, metileno, O ou S, ou Xi é NH ou N (alquila inferior).
Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (i).zó e W é oxigênio.
Em uma modalidade mais preferida dos compostos da fórmula (I), n é 1, Yi é metileno, Y2 é uma ligação, metileno, etileno ou vinileno, Xi é metileno e X2 é uma ligação, ou Xi é NH ou N (alquila inferior) e X2 é metileno. Em uma outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), W é oxigênio e An e Ar2 são grupos de heteroarila ou arila diferentes, com grupos de fenila monossubstituída diferente sendo particularmente preferidos. Preferivelmente, An e Ar2 não são simultaneamente fenila.
Além disso, os compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles onde Z é 1 -(organila ou aralquila)- 4-piperidinila.
Em outra modalidade, a invenção fornece compostos preferidos da fórmula (II): na qual RN é hidrogênio, alquila inferior, aralquila, ou heteroa- ralquila;
ArL é selecionado de alquila inferior, alcóxi inferior e halogênio ArR é selecionado de alquila inferior, alcóxi inferior e halogênio; k é 1 ou 2 e A' é um ânion adequado.
De acordo com a invenção, um ânion adequado pode ser qualquer ânion capaz de formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto, como descrito em outro detalhe abaixo. A presente invenção também fornece um método para inibir uma atividade de um receptor de monoamina. Este método compreende contatar um receptor de monoamina ou um sistema contendo o receptor de monoamina, com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I). De acordo com uma modalidade, o receptor de monoamina é um receptor de serotoni-na. Em uma modalidade preferida, o composto é seletivo para a subclasse de receptor de 5-HT2A, Em outra modalidade preferida, o composto tem pouca ou substancialmente nenhuma atividade com outros tipos de receptores, incluindo outros receptores serotonérgicos e mais particularmente, receptores unidos de G-proteína monoaminérgicos, tal como receptores do-paminérgicos. O sistema contendo o receptor de monoamina pode, por exemplo, ser um indivíduo tal como um mamífero, primata não-humano ou um ser humano. O receptor pode estar localizado no sistema nervoso central ou periférico, células sangüíneas ou plaquetas. O sistema pode também ser um modelo experimental in vivo ou in vitro, tal como um sistema de modelo de cultura de célula que expressa um receptor de monoamina, um extrato livre de célula deste que contém um receptor de monoamina, ou um receptor purificado. Os exemplos não limi-tantes de tais sistemas são células de cultura de tecido expressando o receptor ou extratos ou lisatos destes. As células que podem ser empregadas no presente método incluem quaisquer células capaz de mediar a transdu-ção de sinal através de receptores de monoamina, especialmente o receptor 5-HT2A, ou através de expressão endógena deste receptor (por exemplo, certos tipos de linhagens de células neuronais, por exemplo, nativamente expressam o receptor 5-HT2A), ou seguindo a transfecção de células com plasmídeos contendo o gene de receptor. Tais células são tipicamente células de mamíferos (ou outras células eucarióticas, tal como células de inseto ou oócitos Xenopus), porque as células de organismos inferiores geralmente necessitam de passagens de transdução de sinal apropriadas para o presente propósito. Os exemplos de células adequadas incluem: a linhagem de célula de fibroblasto de camundongo NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), que responde aos receptores 5-HT2A transfectados estimulando-se o des- envolvimento; as células RAT1 (Pace e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:7031-35 (1991)); células pituitárias (Vallar e outros, Nature 330:556-58 (1987)). Outras células de mamíferos úteis para o presente método incluem células HEK 293, células CHO e células COS. A invenção especificadamente fornece métodos para inibir uma atividade de um receptor de monoamina nativo, que sofreu mutação ou modificado. Também fornecido são kits para realizar o mesmo. Em uma modalidade preferida, a atividade do receptor é uma atividade de sinalização. Em outra modalidade preferida, a atividade do receptor é a atividade basal constitutiva do receptor. Preferivelmente, o composto é um agonista inverso seletivo para o receptor 5-HT2A. Mais preferivelmente, o composto tem pouca ou substancialmente nenhuma atividade voltada para outros receptores serotonérgicos ou outro monoaminérgico, tal como receptores dopami-nérgicos.
Em uma modalidade, a atividade do receptor é uma resposta, tal como uma resposta de sinalização, a um agonista endógeno, tal como 5-HT, ou um agente agonístico exógeno, tal como uma droga ou outro ligando sintético. O composto da fórmula (I) preferivelmente atua inversamente ago-nisando-se ou antagonisando-se o receptor.
Além disso, a presente invenção refere-se á um método para inibir uma ativação de um receptor de monoamina compreendendo contatar o receptor de monoamina, ou um sistema contendo o receptor de monoamina, com um ou mais compostos da invenção. A ativação do receptor pode ser devido a um agente agonista endógeno ou exógeno, ou pode ser a ativação constitutiva associada com um receptor nativo, que sofreu mutação ou modificado. O receptor pode estar purificado ou presente em um sistema in vivo ou in vitro. O receptor pode estar presente no sistema nervoso periférico ou central, células sanguíneas ou plaquetas de um indivíduo humano ou não-humano. Também fornecido são kits para realizar o mesmo.
Em uma modalidade preferida, o composto é seletivo para os receptores de serotonina de classe 5-HT, mais preferivelmente, a subclasse 5-HT2A de receptores de serotonina. Em outra modalidade preferida, o composto tem pouca ou substancialmente nenhuma atividade antidopami-nérgica. A presente invenção fornece métodos para tratar uma condição de doença associada com um receptor de monoamina compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I). A invenção especificadamente fornece métodos para tratar ou aliviar condições de doenças associadas com a estimulação ou função imprópria de formas nativas, bem como que tenha sofrido mutação ou de outra forma modificadas, de receptores de serotonina central, particularmente a classe 5-HT de tais receptores, compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um agonista inverso seletivo da fórmula geral (I) a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento. Também fornecido são kits para realizar o mesmo.
Em uma modalidade preferida, o receptor é a subclasse 5-HT2A. Em uma modalidade, a condição de doença é associada com a dis-função do receptor de serotonina. Em outra modalidade, a condição de doença é associada com a ativação do receptor de serotonina, preferivelmente ativação constitutiva ou inapropriadamente elevada, tom serotonérgico elevado, bem como condições de doença associados com funções celulares secundárias debilitadas por tais patologias.
Os exemplos de doenças às quais tais tratamentos empregando os compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, é útil incluem, porém não estão limitados a, doenças neu-ropsiquiátricas tal como esquizofrenia e psicoses idiopáticas relacionadas, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios do apetite, distúrbios afetivos tal como grande depressão, distúrbio bipolar, e depressão com características psicóticas, e síndrome de Tourette, psicoses induzidas por droga, psicoses secundárias para distúrbios neurodegenerativos tal como doença de Al-zheimer ou Huntington. É antecipado que os compostos desta invenção, particularmente agonistas inversos seletivos de 5-HT2A que mostram pouca ou nenhuma atividade em receptores dopaminérgicos, podem ser especialmente úteis para tratar esquizofrenia. O tratamento empregando os com- postos da invenção pode também ser útil no tratamento de enxaqueca, va-sospasmos, hipertensão, várias condições trombóticas incluindo infarto mio-cárdico, acidente vascular cerebral isquêmico ou trombótico, púrpura trom-bocitopênica trombótica e idiopática, e doença vascular periférica.
Em uma outra modalidade a presente invenção fornece métodos para tratar ou aliviar uma condição de doença associada com função imprópria, disfunção ou estimulação de formas nativas, bem como que sofreram mutação ou de outra forma modificadas, de receptores de monoamina periféricos ou centrais, tais métodos compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula geral (I) a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento. Preferivelmente o receptor de monamina é receptor de serotonina no sistema nervoso periférico, sangue ou plaquetas; mais preferivelmente um receptor de subclasse 5-HT2A. Em modalidades adicionais, a condição de doença é associada com atividade aumentada ou ativação de um receptor de serotonina. Também fornecido são kits para realizar o mesmo. A presente invenção também pertence ao campo de medicina preventiva no qual farmacogenômico é empregado para propósitos prognósticos (preventivos). Os farmacogenômicos compartilham com variações hereditárias clinicamente significantes na resposta a drogas devido à ação anormal e disposição de droga alterada em pessoas afetadas. Observe, por exemplo, Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol., 23:983-985 (1996), e Linder, Clin. Chem. 43:254-66 (1997). Em geral, dois tipos de condições famacogenéticas podem ser diferenciadas; condições genéticas transferidas como um único fator alterando o modo como as drogas atuam no corpo (ação da droga alterada), e condições genéticas transferidas como únicos fatores alterando o modo como o corpo atua nas drogas (metabolismo de droga alterado). Essas condições farmacogenéticas podem ocorrer como polimorfismo de ocorrência natural.
Um método farmacogenômico para identificar os genes que predizem resposta de droga, conhecidos como "uma associação de genoma amplo", conta com principalmente um mapa de resolução elevada do geno- ma humano consistindo em marcadores relacionados com gene anteriormente conhecidos {por exemplo, um mapa de marcador de gene "bi-alélico" que consiste em 60.000-100.000 sítios variáveis ou polimórficos no genoma humano, cada dos quais tem dois variantes). Um tal mapa genético de resolução elevada pode ser comparado com um mapa do genoma de cada quantidade estatisticamente significante de pacientes contagiados em uma experiência de droga de Fase ll/lll para identificar marcadores associados com uma resposta de droga observada particular ou efeito colateral. Alternativamente, um tal mapa de resolução elevada pode ser gerado a partir de uma combinação de alguns dos dez milhões de polimorfismos de nucleotí-deo único conhecidos (SNPs) no genoma humano. Como empregado aqui, um "SNP" é uma alteração comum que ocorre em uma única base de nucle-otídeo em uma extensão de DNA. Por exemplo, um SNP pode ocorrer uma vez a cada 1.000 bases de DNA. Um SNP pode estar envolvido em um processo de doença; entretanto, a grande maioria pode não estar associado com doença. Um determinado mapa genético com base na ocorrência de tais SNPs, individuais pode ser agrupado em categorias genéticas dependendo de um padrão particular de SNPs em seu genoma individual. De uma tal maneira, os regimes de tratamento podem ser adaptados a grupos de indivíduos geneticamente similares, levando em conta experiências que podem ser comuns entre indivíduos geneticamente similares.
Alternativamente, um método chamado "método de gene candidato" pode ser empregado para identificar genes que predizem resposta de drogas. De acordo com este método, se um gene que codifica um alvo da droga é conhecido (por exemplo, uma proteína ou um receptor da presente invenção), todos variantes comuns daquele gene podem ser corretamente facilmente identificados na população e pode ser determinado se tiver uma versão do gene versus outra associada com uma resposta de droga particular.
Alternativamente, um método chamado o "perfilagem de expressão de gene", pode ser empregado para identificar genes que predizem resposta de drogas. Por exemplo, a expressão de gene de um animal dosa- do com uma droga (por exemplo, uma molécula ou modulador da presente invenção) pode determinar uma indicação se as passagens de gene relacionadas com toxicidade têm sido ligadas. A informação gerada de mais do que um dos métodos farmaco-genômicos acima pode ser empregada para determinar os regimes de tratamento e dosagem apropriadas para tratamento terapêutico ou profilático de um indivíduo. Este conhecimento, quando aplicado para seleção de droga ou dosagem, pode evitar reações adversas ou falha terapêutica e desse modo realça a eficiência profilática ou terapêutica quando tratando um indivíduo com uma molécula ou modulador da invenção, tal como um modulador identificado por um dos exemplos de ensaios de classificação descritos aqui. Como foi descrito previamente, este método pode também ser empregado para identificar novo receptor candidato ou outros genes adequados para outra caracterização farmacológica in vitro e in vivo.
Conseqüentemente, a presente invenção também fornece métodos e kits para a identificação de polimorfismo genético predispondo um indivíduo a ser positivo para um composto descrito aqui. O método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto; identificar um indivíduo positivo tendo uma condição de doença melhorada associada com um receptor de monoamina; e identificar um polimorfismo genético no indivíduo positivo, onde o polimorfismo genético predispõe um indivíduo a ser positivo ao composto. É antecipado que este método possa ser útil igualmente para predizer que indivíduos são positivos a efeitos terapêuticos de um composto e também para predizer aquelas prováveis experiências de respostas de efeito colateral adverso. Este método pode ser útil para identificar, por exemplo, polimorfismo em um receptor de serotonina que induz à ativação constitutiva e são desse modo condescendentes para terapia de agonista inverso. Além disso, este método pode ser útil para identificar polimorfismo que induz ao metabolismo de droga alterado por meio do qual os sub-produtos toxicos são gerados no corpo. Um tal mecanismo tem sido envolvido nos raros, porém efeitos colaterais potencialmente ameaçadores à vida da clozapina, antipsicótica atípica.
Em uma modalidade relacionada, um método para identificar um indivíduo adequado para tratamento com um composto da presente invenção é fornecido. De acordo com o método, a presença de um polimorfismo que predispõe o indivíduo a ser positivo ao composto é detectado, a presença do polimorfismo indicando que o indivíduo é adequado para o tratamento. Também fornecido são kits para realizar o mesmo.
Os compostos desta invenção preferivelmente mostram atividade agonista inversa seletiva voltada para o receptor 5-HT2A. Tal atividade é definida por uma capacidade do ligando de atenuar ou abolir a atividade de sinalização constitutiva deste receptor. A seletividade no contexto presente é entendida como uma propriedade de um composto da invenção por meio do qual uma quantidade de composto que eficazmente inversamente agoniza o receptor 5-HT2A e desse modo diminui sua atividade, causa pouca ou nenhuma atividade antagonística ou agonística inversa em outros, receptores relacionados ou não relacionados. Em particular, os compostos da invenção têm surpreendentemente sido constatados não interagir fortemente com outros receptores de serotonina (5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 e 7) em concentrações onde a sinalização do receptor 5-HT2A é fortemente ou completamente inibida. Preferivelmente, os compostos da invenção são também seletivos com respeito a outros receptores de aglutinação de monoamina, tal como os receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos e muscarínicos.
Uma modalidade particularmente preferida desta invenção inclui: N-(1 -(1 -metiletil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilaceta-mida; N-(1 -(2,2-dimeti!etil)piperidin- 4-il)-N-({4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilaceta-mida; N-(1 -pentilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -hexilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclohexilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclopentilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclobutilpiperidin- 4-il)-N-{(4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclopropilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclopentilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfeni!)metil)- 4-metoxifenilace-tamida; N-(1 -ciclobutilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclopropilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -(2-hidroxietil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -(3-hidroxietil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilaceta-mida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4- 4-il)-N1-fenilmetilcarbamida; N-((4-metilfenil)metil)- N-(1-(2-metilpropil)piperidin- 4-il)-N’-fenilmetilcarba-mida; N-{1-((2-bromofenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N’-fenilmetil-carbamida; N-(1-({4-hidróxi-3-metoxifenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida; N-(1-((5-etiltien-2-il)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetil-carbamida; N-(1-(lmidazol-2-ilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcar-bamida; N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcar-bamida; N-(1-((4-fluorofenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetil-carbamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)-4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(Etilpiperidin- 4-il)-N-((4-metiIfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(propilpiperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -Butiipiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-(3,3-dimetilbutil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenil-acetamida; N-(1 -(Ciclohexilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenila-cetamida; N-((4-Metilfenil)metil-N-(1-(2-metilpropil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilaceta-mida; N-((4-Metilfenil)metil-N-(1-((4-metilfenil)metil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenila-cetamida; N-(1 -((4-hidroxifenil)metil)piperidin- 4-ii)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxife-nilacetamida; N-(1 -((2-Hidroxifenii)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxife-nilacetamida; N-(3-fenilpropil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(2-feniletil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-({2-metoxifenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((2-clorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)-4-metoxifenilacetamida; N-((3,4-Dimetoxifenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-fluorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((2,4-Di-clorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((3-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((3-Bromofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -(fenilmetil)piperidin- 4-il)-N-(3-fenil-2-propen-1-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-fenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-3-fenilpropionamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-(feniltio)acetamida; N-((4-meti!fenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-fenoxiacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-(4-cíorofenóxi)acetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-3-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metíl)-N-(1-piperidin- 4-il)-4-fluorofenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-2,5-dimetoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-4-clorofenilacetamida; N-((4-metilfeniI)metil)-N-(1 -(fenilmetil)pirrolidin- 3-il)-N’-fenilmetilcarbamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -(fenilmetil)pirrolidin- 3-il)-4-metoxifenilacetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(piperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -etilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-c]orbenzil)-N-(1-etilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1 -isopropilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(piperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1 -isopropilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(fenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1 -metifpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetami-da; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)ace-íamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(fenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1 -metilpiperidin- 4- il)acetamida; 2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1 -metilpiperidin- 4- il)acetamida; 2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(4-clorometil-2-tiazolilmetil) piperidin-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-[3-(1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-on- 1- il)propil]piperidin- 4-il}acetamida; 2- (4-metoxifenil)-N-(2-4(fluorofenil)etil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(3-fluorofenil)etil]-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenetil]-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-etoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-[2-(2-hidroxietóxi)etil]piperidin-4-iljacetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-((2-cloro-5-tienil)metil)piperidin-4- il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(2-imidazolidinon-1-il)etil)piperidin-4- il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1 -[2-(2,4(1 H, 3H)quinazolinedion-3-il)etil] piperidin- 4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-{4-metilbenzil)-N-{1 -[2-(1,3-dioxolan-2-il) etil]piperidin- 4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-[2-(3-indolil)etil] piperidin- 4-il}aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1 -[3-(1,2,4-triazol-1 -il) propil]piperidin-4-il}acetamida; 2-(4-clorofenil)-N(4-metilbenzil)-N-(1 -etilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-{4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(5-dorobenzo[b]tien-3-ilmetil) piperi- din- 4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)piperidin- 4-il]acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -isopropilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(5-benzofurazanilmetil)piperidin- 4-il]acetamida; 2-fenil-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida,2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -ciclopentilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidin- 4-il)-acetami-da; 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -ciclobutilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -ciclobutiJpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(tropin- 4-il)-acetamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N’-benzil-carbamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-N’-fenil-carbamida; N-Fenetil-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N’-benzil-carbamida; 2-Fenil-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-{4-metoxibenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-acetami-da; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-{4-metoxifenil)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metilfenil)-N-(4-clorobenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; N-Fenetil-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N’-fenil-carbamida; N-(3-fenilpropil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-N’-benzil-carbamida; N-(3-fenilpropil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N’-fenil-carbamida; 2-(4-metoxifenil)2,2-etileno-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-alfa-metilbenzil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(3-tropen- 4-il)acetamida; 2-Fenil-2-etil-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; N-Fenetil-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-amina; 2-(4-metoxifenil)-N-(1 -indanil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N’-(4-metoxibenzil)-carbamida; 2-(3í4-dimetoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(3,4-metilenodioxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -t-butilpiperidin- 4-il)-acetamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N’-fenetil-carbamida; N-Fenetil-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N’-fenetil-carbamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1 -t-butilpiperidin- 4-il)-N’-(4-metoxibenzil)-carbamida; 2-(4-etoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-butoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-i-propoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-t-butoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-i!)acetamida; 2-(4-butoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-propoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-i-propoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida; e, 2-(4-t-butoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção carregam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados deste podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terrosos, por exemplo, sais de magnésio ou cálcio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sal de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, fumarato, gliconato, glutamato, bromi-drato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfa-to, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, fosfa-to/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tanato, tartarato, tosila-to, trietiodeto e valerato. A presente invenção inclui em seu escopo pró-drogas dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-drogas são derivados inativos dos compostos desta invenção que são facilmente conversíveis in vivo no composto requerido. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-drogas adequadas são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). Os metabólitos desses compostos incluem espécies ativas que são produzidas sob introdução de compostos desta invenção no ambiente biológico.
Onde os compostos de acordo com a invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem existir como um racemato ou como enanciô-meros. Deveria ser observado que todos tais isômeros e misturas destes são incluídos no escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para compostos da presente invenção podem existir como polimorfos e como tais são entendidos estarem incluídos na presente invenção. Além disso, alguns compostos da presente invenção podem formar sol-vatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comum. Tais solventes estão também incluídos nos escopo desta invenção.
Onde o processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção produz aumento para misturas de esteroisômeros, tais isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromato-grafia quiral preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma ra-cêmica ou enanciômeros individuais podem ser preparados por síntese es-tereosseletiva ou por resolução. Os compostos podem ser resolvidos em seus enanciômeros do componente por técnicas padrão, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido óptica- mente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de amidas ou ésteres diastereoméricos seguido por remoção e separação cromatográ-fica do auxiliar quiral.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer das composições precedentes e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que modificação farmacológica específica da atividade de receptores de monoamina seja requerida. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da invenção junto com um exci-piente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente tais composições estão na forma de dosagem de unidade, tal como comprimidos, pílulas, cápsulas (incluindo formulações de liberação prolongada ou liberação tardia), pós, grânulos, elixires, tinturas, xaropes e emulsões, suspensões ou soluções parenterais estéreis, spray líquido ou aerossol, pastilhas, ampolas, supositório ou dispositivo auto-injetor; para administração oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intra-nasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação, e podem ser formulados de uma maneira apropriada e de acordo com práticas adequadas tal como aquelas descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, ed., Mack Publishing Co. Easton PA, 1990, aqui incorporados por referência). Alternativamente, as composições podem estar na forma de liberação prolongada adequada para administração uma vez por mês ou uma vez por semana; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. A presente invenção também contempla fornecer formulações tópicas adequadas para administração, por exemplo, aos olhos ou pele ou mucosa.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de droga ativa pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, não-toxico, oral tal como etanoi, glicerol, água e outros. Entretanto, quando desejado ou necessário, agluti-nadores adequados, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes aro-matizantes e agentes de coloração podem também ser incorporados na mistura. Os aglutinadores adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta-lactose, gomas sintéticas e naturais tal como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelu-lose, polietileno glicol, ceras e outros. Os lubrificantes empregados nessas formas de dosagem incluem, sem limitação, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e outros. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma de xantano e outros.
Para preparar composições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico adequado tal como aqueles descritos acima e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Pelo termo "homogêneo" é entendido que o ingrediente ativo está disperso igualmente por toda composição a fim de que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem de unidade igualmente eficaz tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. A composição de pré-formulação sólida pode então ser subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca de 50 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da presente composição podem ser revestidos ou de outra forma compostos para fornecer uma forma de dosagem permitindo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um núcleo interno contendo o composto ativo e uma camada externa como um revestimento envolvendo o núcleo. O revestimento externo pode ser uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permite o núcleo interno passar intacto no duodeno ou ser tardio na liberação. Diversos materiais podem ser empregados para tais camadas entéricas ou revestimentos incluindo diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais convencionais tal como goma-laca, álcool cetíli-coe acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as presentes composições podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões de óleo ou aquosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Os agentes de suspensão ou dispersão adequados para suspensões aquosas incluem gomas naturais e sintéticas tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, metilcelulose ou polivinilpirrolidona. Outros agentes de dispersão que podem ser empregados incluem glicerina e outros. Para administração parenteral, as soluções e suspensões estéreis são desejadas. As preparações isotônicas que geralmente contêm consre-vantes adequados são empregadas quando a administração intravenosa é desejada. As composições podem ser formuladas como uma formação de suspensão ou solução oftálmica, isto é, gotas para os olhos, para administração ocular.
Conseqüentemente, a presente invenção também refere-se a um método para aliviar ou tratar uma condição de doença na qual a modificação da atividade do receptor de monoamina, em particular atividade do receptor serotonérgico 5-HT2A, tem um efeito benéfico administrando-se uma quantidade terapeutícamente eficaz de um composto da presente invenção a um indivíduo em necessidade de tal tratamento. Tais doenças ou condições podem, por exemplo, aparecem a partir da estimulação inapropri-ada ou ativação de receptores serotonérgicos. É antecipado que empregando-se compostos que são seletivos para um subtipo de receptor de seroto-nina particular, em particular 5-HT2A, os problemas com efeitos colaterais adversos observados com as drogas antipsicóticas conhecidas, tal como efeitos extrapiramidais, podem ser substancialmente evitados. O termo "quantidade terapeutícamente eficaz" como empregado aqui significa uma quantidade de um composto ativo ou agente farmacêutico que obtém a resposta médica ou biológica em um tecido, sistema, animal ou humano que esteja sendo exigido por um doutor médico, veterinário, cientista ou outro profissional, que inclua alívio dos sintomas da doença sendo tratada.
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas, por exemplo, duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, através de rotinas transdérmicas, empregando aquelas formas de emplastro para pele transdérmicos bem-conhecidos por pessoas versadas na técnica, por bombas implantáveis; ou por qualquer outro meio adequado de administração. Para ser administrado na forma de um sistema de liberação transdérmica, por exemplo, a administração de dosagem, certamente, será contínua exceto intermitente por todo regime de dosagem. O regime de dosagem utilizando os compostos da presente invenção é selecionado de acordo com diversos fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a rotina de administração; a função hepática e renal do paciente; e o composto particular empregado. Um médico ou veterinário de experiência ordinária pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da droga requerida para prevenir, conter ou interromper o progresso da doença ou distúrbio que está sendo tratado. A dose diária dos produtos pode ser variada em uma ampla faixa de cerca de 0,01 mg a 100 mg por adulto humano por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 ou 50,0 mg do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Uma dose de unidade tipicamente contém de cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg de ingrediente ativo. Uma quantidade eficaz da droga é ordinariamente fornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,0001 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso do corpo por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de 0,001 a 10 mg / kg de peso do corpo por dia, e especialmente de cerca de 0,001 mg/kg a 1 mg/kg de peso do corpo por dia.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser empregados sozinhos em dosagens apropriadas definidas testando-se a rotina a fim de obter efeito farmacológico ótimo em um receptor monoami-nérgico, em particular o subtipo de receptor serotonérgico 5-HT2A, enquanto minimizando qualquer efeito toxico potencial ou qualquer outro efeito não-desejado. Além disso, a co-administração ou administração seqüencial de outros agentes que melhore o efeito do composto pode, em alguns casos, ser desejável.
As propriedades farmacológicas e a seletividade dos compostos desta invenção para subtipos de receptores serotonérgicos específicos podem ser demonstradas por diversos métodos de ensaio diferentes empregando subtipos de receptores recombinantes, preferivelmente dos receptores humanos se esses estão disponíveis, por exemplo, segundo mensageiro convencional ou ensaios de aglutinação. Um sistema de ensaio funcional particularmente conveniente é a seleção de receptor e ensaio de amplificação descritos na Patente U.S. no 5.707.798, que descreve um método de classificação para compostos bioativos utilizando-se a capacidade de células transfectadas com DNA receptor, por exemplo, codificando para os subtipos serotonérgicos diferentes, para amplificar na presença de um ligando do receptor. A amplificação das células é detectada como níveis crescentes de um marcador também expressado pelas células. Métodos de Preparação Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados pelos métodos descritos abaixo, ou por modificação desses métodos. Os modos para modificar a metodologia inclui, entre outros, temperatura, solvente, reagentes etc., e será óbvio àqueles versados na técnica.
Por exemplo, os compostos da fórmula C podem ser sintetizados da cetona A correspondente pela aminação redutiva utilizando qualquer amina primária. A reação é convenientemente realizada agitando-se os rea-gentes em um solvente inerte tal como ácido acético contendo metanol ou etanol. Como agente de redução NaBH4, NaCNBH3, BH3.piridina ou qualquer reagente relacionado pode ser empregado incluindo reagentes apoiados em sólidos. A reação é tipicamente realizada em temperatura ambiente. A cetona A, como exemplificada pela piperidona, pode ser escolhida a partir de uma lista de compostos correspondendo ao Z-grupo listado na fórmula (I). As cetonas podem ou ser obtidas comercialmente ou sintetizadas por metodologias descritas em Lowe e outros, J. Med. Chem. 37:2831-40 (1994); Carroll e outros, J. Med. Chem. 35:2184-91 (1992); ou Rubiralta e outros, Piperidine-Structure, Perparation, Reactivity and Synthetic Applications of Piperidine and its Derivatives. (Studies in Organic Chemistry 43, El-sevier, Amsterdam, 1991). O grupo de proteção P inclui grupos tal como aqueles descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3 Edição. John Wiley & Sons, 1999, e eles devem ser escolhidos de um tal modo, que eles sejam estáveis para as condições de reação aplicadas e facilmente removidos em um estágio conveniente empregando metodologia conhecida da técnica. Os grupos de proteção típicos são N-Boc, N-Cbz, N-Bn.
Alternativamente, a amina C pode ser sintetizada a partir da amina primária B por aminação redutiva com qualquer aldeído. A reação é convenientemente realizada agitando-se os reagentes em um solvente inerte tal como ácido acético contendo metanol ou etanol. Como agente de redução NaBH4, NaCNBH3, BH3.piridina ou qualquer reagente relacionado pode ser empregado incluindo reagentes apoiados em sólidos. A reação é tipicamente realizada em temperatura ambiente. A amina primária B, como exemplificada pela 4-aminopiperidina, pode ser escolhida de uma lista de compostos correspondendo aos Z-grupos listados na fórmula (I). As aminas podem ou ser obtidas comercialmente ou sintetizadas a partir das cetonas correspondentes. O grupo de proteção P pode ser escolhido como apresentado acima.
Alternativamente, a amina C pode ser escolhida a partir da ami- na primária B por alquilação com qualquer agente de alquilação (R-I_i). O grupo de saída Li é adequadamente um átomo de halogênio, por exemplo, bromo ou iodo, ou um sulfonato, por exemplo, tosilato ou mesilato, ou outro grupo de saída favorecendo a reação. A reação é conveniente mente realizada agitando-se os reagentes sob condições básicas em um solvente inerte, por exemplo, diisopropiletilamina em acetonitrila, ou K2CO3 em N,N-dimetilformamida. A reação é tipicamente realizada em temperaturas entre temperatura ambiente e 80°C. A amina primária B, como exemplificada pela 4-aminopiperidina, pode ser escolhida a partir de uma lista de compostos correspondendo aos Z-grupos listados na fórmula (I). As aminas podem ou ser obtidas comercialmente ou sintetizadas a partir das cetonas correspondentes. O grupo de proteção P pode ser escolhido como apresentado acima.
Onde ReR* são definidos de acordo com a fórmula (I), e P representa um grupo de proteção adequado, e L1 representa um grupo de saída adequado. A amina secundária C pode ser acilada empregando qualquer isocianato ou isotiocianato (QrN=C=W) para produziras uréias ou tiouréias D correspondentes. A reação é tipicamente realizada agitando-se os rea- gentes, empregando um excesso de isocianato ou isotiocianato em um solvente inerte, por exemplo, diclorometano em uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente e sob condições secas. A amina C pode também ser acilada empregando qualquer haleto de ácido carboxílico (Q2COX), por exemplo, cloreto, ou anidreto carboxílico ((Q2C=0)20) para produzir amidas da estrutura geral E. A reação é tipicamente realizada empregando um excesso do agente de acilação e uma base adequada, por exemplo, trietilami-na ou diisopropiletilamina e um solvente inerte, por exemplo, diclorometano, em uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente e sob condições secas. Como uma alternativa para os haletos de ácido carboxílico e anidretos de ácido carboxílico, a amina C pode ser acilada empregando um ácido carboxílico (Q2COOH) e um reagente de ligação adequado, por exemplo, DCC ou EDCI. A reação é tipicamente realizada empregando um excesso do agente de acilação e o reagente de ligação em um solvente inerte, por exemplo, diclorometano em uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente e sob condições secas. Os compostos da estrutura geral (E) podem ser convertidos nas tioamidas correspondentes empregando metodologias descritas em Varma e outros, Org. Lett. 1:697-700 (1999); Cherkasov e outros, Tetrahedron 41:2567 (1985); ou Scheibye e outros, Bull, Soc. Chim. Belg. 87:229 (1978).
Onde R, Ch, Q2 e W são definidos de acordo com a fórmula (I), P representa um grupo de proteção adequado, e X representa um haleto. O substituinte G no nitrogênio de anel pode ser introduzido por uma das duas etapas do procedimento. Primeira, o grupo de proteção na uréia D ou a amida E é removido empregando métodos bem-conhecidos. Por exemplo, o grupo N-Boc é removido tratando-se o composto protegido com 4 M de HCI em dioxano ou ácido trifluoroacético em diclorometano. Segunda, as aminas secundárias obtidas de D e E podem ser alquiiadas por aminação redutiva empregando qualquer aldeído (T-CHO). A reação é convenientemente realizada agitando-se os reagentes em um solvente inerte tal como metanol ou etanol. Como um agente de redução, o borohidreto apoiado em sólido, NaBH4, NaCNBH3, BH3.piridina ou qualquer reagente relacionado pode ser empregado, incluindo reagentes apoiados em sólido. A reação é tipicamente realizada em temperatura ambiente.
Alternativamente, os compostos F e G podem ser sintetizados a partir da amina secundária obtida de D ou E como descrito acima por alqui-lação com qualquer agente de alquilação (T-l^). O grupo de saída U é adequadamente um átomo de halogênio, por exemplo, bromo ou iodo, ou um sulfonato, por exemplo, tosilato ou mesilato, ou outro grupo de saída favorecendo a reação. A reação é convenientemente realizada agitando-se os reagentes sob condições básicas e um solvente inerte, por exemplo, diisopro-piletilamina em acetonitrila, ou K2C03 em Ν,Ν-dimetilformamida. A reação é tipicamente realizada em temperaturas entre temperatura ambiente e 80°C.
Alternativamente, o T-grupo pode ser introduzido na primeira etapa da seqüência sintética induzindo aos compostos de acordo com a presente invenção por N-alquilação de composto H com qualquer agente de alquilação (Τ-Ι^). O grupo de saída Li é adequadamente um átomo de halogênio, por exemplo, bromo ou iodo, ou um sulfonato, por exemplo, tosilato ou mesilato, ou outro grupo de saída favorecendo a reação. A reação é convenientemente realizada agitando-se o reagente sob condições básicas em um solvente inerte, por exemplo, diisopropiletilamina em acetonitrila, ou K2C03 em Ν,Ν-dimetilformamida. A reação é tipicamente realizada em tem- peraturas entre a temperatura ambiente e 80°C. A amina secundária H, como exemplificada por 4-piperidona, pode ser escolhida a partir de uma lista de compostos correspondendo aos Z-grupos listados na fórmula (I). As aminas podem ou ser obtidas comercialmente ou sintetizadas a partir de metodologia descrita em Lowe e outros, J. Med. Chem. 37:2831-40 (1994); e Carroll e outros, J. Med. Chem. 35:2184-91 (1992).
Alternativamente, os compostos da estrutura geral J podem ser sintetizados iniciando de K empregando o método descrito em Kuehne e outros, J. Org. Chem. 56:2701 (1991); e Kuehne e outros, J. Org. Chem. (1991),56:513. onde R, Qi, Q2, W e T são definidos de acordo com a fórmula (I), e U é um grupo de saída adequado.
Em geral, durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos reativos ou sensíveis em qualquer das moléculas relacionadas. Isto pode ser alcançado por meios de grupos de proteção convencí- onais, tal como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemis-try (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); e Greene & Wuts, Protective Goup in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente empregando métodos conhecidos da técnica.
Exemplos A invenção é descrita em outros detalhes nos seguintes exemplos que não são de qualquer modo pretendidos para limitar o escopo da invenção quando reivindicado.
Procedimentos LC-EM gerais para Exemplos 1-41: Todos espectros foram obtidos empregando um instrumento HP 1100 LC/ MSD. Uma configuração com uma bomba binária, auto amostra, forno de coluna, detector de montagem de diodo, e interface de ionização de eletrospray foi empregado. Uma coluna de fase reversa (C18 Luna 3 mm de tamanho de partícula, 7,5 cm x 4,6 mm de ID) com um sistema de guarda cartucho foi empregado. A coluna foi mantida em uma temperatura de 30°C. A fase móvel foi acetonitrila/ 8 mM de acetato de amônio aquoso. Um programa gradiente de 15 minutos foi empregado, iniciando em 70% de acetonitrila, durante 12 minutos a 95% de acetonitrila, durante 1 minuto novamente com 70% de acetonitrila, onde permaneceu durante 2 minutos. A taxa de fluxo foi 0,6 ml/min. Os valores de tr reportados nos exemplos específicos abaixo foram obtidos empregando este procedimento.
Exemplo 1- N-((4-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)-N'-fenilmetilcar-bamida (26HCH65) A uma solução comercialmente disponível 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila (1,75 g, 8,8 mmol) e 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (800 mg, 2,63 mmoles) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionado isocianato de benzila (0,65 ml, 5,26 mmoles). A solução foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, um excesso de 2-dimetilaminoetilamina foi adicionado. A mistura foi agitada durante outras 24 horas, antes que ela fosse concentrada. O sólido resultante foi novamente dissolvido em diclorometano (20 ml), seqüencialmente lavado com HCI (0,2 N, 3x30 ml), e água (20 ml), seco (Na2S04), filtrado e concentrado. A cro-matografia flash em diclorometano: metanol 10:1 produziu N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)-N'-fenilmetilcarba-mida (760 mg, 66%), que foi dissolvido em éter de dietila (5 ml). HCI (4 M) em dioxano (3 ml) foi adicionado, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos, então concentrado. O óleo resultante foi novamente dissolvido em uma mistura de diclorometano e éter de dietila (4:1). A camada orgânica foi extraída com HCI (0,2 M, 3X20 ml). As camadas aquosas combinadas foram tratadas com NaOH (0,2 M) até ficarem básicas (pH>8), então extraídas com diclorometano (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas para produzir o composto do título. Produto: 406 mg, 70%; 13C -RMN (CDCI3): δ 21,3, 31,6, 45,0, 45,9, 46,4, 53,0, 126,3, 127,2, 127,4, 128,6, 129,8, 135,3, 137,4, 139,7, 158,5.
Exemplo 2 - N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidin- 4-il)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-02) O produto do Exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 2-Metilpropionaldeído (0,08 ml, 0,6 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. IV: 1640, 1185, 1110 cm'1; LC-EM: (M+H)+ 394,2, tr 5,60 minutos.
Exemplo 3- N-(1-((2-bromofenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)me-til)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-03) O produto do Exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 2-Bromobenzaldeído (0,07 ml, 0,6 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. IV: 1635, 1180, 1110 cm'1; LC-EM: (M+H)+ 506,1 tr 8,37 minutos.
Exemplo 4- N-(1-((4-hidróxi-3-metoxifenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-04) O produto do Exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 4-hidróxi-3-metoxibenzaldeído (91 mg, 0,6 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. 13C-RMN (CD3OD, selecionado): δ 19,9, 55,4, 126,5, 127,0, 128,1,129,0,140,3,148,0,148,1, 158,8.
Exemplo 5- N-(1-((5-Etiltien-2-il)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil) me- til)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-05) 0 produto do Exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 5-Etil-2-tiofencarboxaldeído (84 mg, 0,6 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. IV: 1640, 1185, 1110, 805, 700, 620 cm'1; LC-EM: (M+H)+ 462,3 tr 7,52 minutos.
Exemplo 6- N-(1-(lmidazol-2-ilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-Ν'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-06) O produto do Exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml), lmidazol-2-carboxaldeído (58 mg, 0,6 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. IV: 1620, 1190, 1100, 805, 700, 620 cm'1; LC-EM: (M+H)+ 418,2 tr 2,05 minutos.
Exemplo 7- N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-Ν'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-09) O produto do Exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). Ciclohexanocarboxaldeído (67 mg, 0,6 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. IV: 1635, 1175, 1100, 805, 695, 620 cm'1; LC-EM: (M+H)+ 434,4 tr 7,44 minutos.
Exemplo 8- N-(1-((4-Fluorofenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil) me-til)-N'-fenilmetilcarbamida (26HCH66-10) O produto do Exemplo 1 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 4-Fluorobenzaldeído (0,08 ml, 0,6 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. IV: 1640, 1175, 1110, 805, 700, 620 cm'1; LC-EM: (M+H)+ 446,3 tr 5,62 minutos.
Exemplo 9- Cloridrato de N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-fenilmetil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida(26HCH16D) A uma solução de 1-benzil- 4-piperidona (1,74 g, 9,2 mmoles) e 4-metilbenzilamina (0,97 g, 8 mmoles) em metanol (30 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (525 mg) em pequenas porções durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura foi concentrada. A água (30 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4), filtradas, e concentradas para produzir 4-((4- metilfenil)metil)amino-1 -fenilmetilpiperidina. 0 produto bruto foi empregado sem outra purificação. 4-((4-Metilfenil)metii)amino-1 -fenilmetilpiperidina (800 mg, 2,7 mmoles) foi dissolvido em diclorometano seco (30 ml). Isocianato de benzila (543 mg, 4,1 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 horas, água (10 ml) foi adicionada seguida por NaOH (6N, 2 ml). Após 30 minutos adicionais de agitação os cristais brancos foram filtrados. A camada orgânica foi isolada e seca (Na2S04), filtrada e concentrada. A cromatografia flash em diclorometano/ metanol 10/1 deixou N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-fenilmetil)piperidin- 4-il)-N'-fenilmetilcar-bamida. Produto: 820 mg, 71%; a amostra A foi concentrada com HCI (4 M em dioxano) seguido por recristalização de éter de dietila/ diclorometano deixando o composto do título. 1H-RMN (CDCI3): δ 1,87 (br d, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,59 (dq, 2 H), 2,76 (br q, 2 H), 3,44 (br d, 2 H), 4,09 (d, 2H), 4,30 (d, 2 H), 4,40 (s, 2H), 4,64-4,76 (m, 2 H), 6,98-7,64 (prótons aromáticos, 14 H); 13C-RMN (CDCIa): δ 21,2, 26,7, 45,0, 46,0, 49,7, 52,2, 61,0, 126,2, 127,26, 126,31, 128,2, 129,6, 129,9, 130,4, 131,6, 134,4, 137,6, 139,3, 158,5; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,8, 26,4, 27,8, 40,3, 44,3, 51,6, 51,9, 54,5, 60,5, 110,0, 112,1, 114,0, 114,2, 117,5, 125,9, 126,2, 126,7, 126,8, 128,9, 129,1, 129,2, 129,4, 129,7, 130,1, 131,2, 134,5, 137,4, 159,1, 173,8, 175,0; Ponto de fusão 109-112°C; análise elementar: Encontrado C, 70,06; H, 7,62; N, 8,60; calculado para monohidrato: C, 69,76; H, 7,53; N, 8,72.
Exemplo 10- Oxalato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)-N'-fenilmetilcarbamida (34JJ59oxal) N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin- 4-il)-N'-fenilmetil-carbamida foi preparado como descrito no exemplo 9 acima. Uma amostra foi precipitada como 0 oxalato e recristalizada a partir de acetato de etila para produzir 0 composto do título. 13C-RMN (CDCI3): δ 21,2 27,0, 45,0, 45,9, 49,9, 52,1, 60,6, 126,1, 127,3, 127,4, 128,5, 128,7, 129,6, 130,0, 130,4, 131,2, 134,3, 137,7, 139,3, 158,4, 163,4; Ponto de fusão 180-182°C; Análise elementar: Encontrado C, 69,54; H, 6,73; N, 7,96. calculado para monooxalato: C, 69,61; H, 6,82; N, 8,12.
Exemplo 11- Cloridrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-fenilmetil) piperi-din- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida (26HCH17) A uma solução de 1-benzil- 4-piperidona (1,74 g, 9,2 mmoles) e 4-metilbenzilamina (0,97 g, 8 mmoles) em metanol (30 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (525 mg) em pequenas porções durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura foi concentrada. A água (30 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas, e concentradas para produzir 4-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpiperidina. O produto bruto foi empregado sem outra purificação. A uma solução de 4-((4-Metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpipe-ridina (800 mg, 2,7 mmoles) em diclorometano seco (30 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (1,5 ml) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (997 mg, 5,4 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi concentrada, novamente dissolvida em éter de dietila, e extraída com HCI (0,6 N). A camada aquosa foi isolada, tratada com NaOH (1N) até ficar básica, e extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi isolada e seca (Na2S04), filtrada e concentrada, e novamente dissolvida em éter de dietila. O cloridrato foi formado por adição de HCI (4 M em dioxano), e recristalizado a partir de éter de dietila para produzir o composto do título. Produto: 600 mg, 50%; 1H-RMN (CDCI3) δ 1,75 (d, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,50 (q, 2H), 2,70 (q, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (d,2H), 4,54 (s, 2H), 4,82 (m, 1 H), 6,78-7,60 (prótons aromáticos, 13 H); 13C-RMN (CDCIg): δ 21,0, 26,0, 40,3, 46,3, 49,0, 51,8, 55,3, 60,8, 114,2, 125,6, 126,6, 127,9, 129,4, 129,60, 129,62, 130,3, 131,4, 134,8, 137,1, 158,7, 172,9; Ponto de fusão 197-200°C; análise elementar: Encontrado C, 71,29; H, 7,25; N, 5,73; calculado para hidrato: C, 71,37; H, 7,43; N, 5,74.
Exemplo 12- Oxalato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)- 4-metoxifenilacetamida (34JJ61oxal) N-((4-Metilfenil)metil)-N-{1 -fenilmetil)piperidin- 4-il)- 4-metoxife- nilacetamida foi preparado como descrito no exemplo 11 acima. Uma amostra foi precipitada como oxalato e recristalizada a partir de tetrahidrofurano para produzir o composto do título. 13C-RMN (CDCI3): δ 21,2, 26,4, 40,6, 52,0, 55,5, 114,4, 125,9, 126,7, 128,4, 129,6, 129,8, 129,9, 130,4, 131,2, 134,6, 137,6, 158,9, 163,3, 172,9; ponto de fusão 171-173°C; análise elementar: Encontrado C, 69,56; H, 6,74; N, 5,16; calculado para monooxalato: C, 69,48; H, 6,61; N, 5,40.
Exemplo 13- N-((4-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxife-nilacetamida (26HCH71B) A uma solução de 4-oxo-1-piperidína carboxilato de terc-butila comercial mente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) e 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano: metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de carboxilato de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina de terc-butila (862 mg, 2,83 mmoles) em diclorometano seco (10 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,5 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,66 ml, 4,3 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas adicionais antes de ser extraída com NaOH (0,2 N, 2x15 ml), HCI (0,2 N, 2x15 ml), e água (15 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para produzir N-((4-metilfeníl)metil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1 -terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida foi dissolvido em éter (2 ml) e HCI (3 ml, 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, água (5 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com HCI (0,1 N, 3x30 ml). As camadas aquosas combinadas foram tratadas com NaOH (0,2 N) até ficar básica (pH>8). A camada aquosa foi extraída com éter de dietila (2x20 ml). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas, antes de dissolver em etanol (2 ml). A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídico (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada. A cromatografia flash adicional em diclorometano/ metanol 1/1-> metanol contendo 2% de NH3 produziu o composto do título. Produto: 466 mg, 47%; 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 27,8, 29,7, 40,2, 40,3, 44,4, 44,45, 44,50, 52,4, 55,5, 114,0, 114,1, 126,0, 126,7, 126,9, 127,3, 128,7, 129,3,129,6, 129,7, 135,1, 136,1, 136,2,137,1,159,0, 159,1, 173,1, 173,7. Exemplo 14- N-(1-(3,3-Dimetilbutil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida (26HCH79-5) O produto do Exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 3,3-Dimetilbutiraldeído (0,143 ml, 1,1 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2.5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 26 mg; 13C-RMN (CD3OD), rotâmeros): δ 19,9, 27,4, 28,4, 28,8, 29,2, 29,3, 38,3, 38,4, 40,2, 40,3, 44,3, 52,0, 52,3, 52,4, 53,9, 54,6, 54,9, 114,0, 114,1, 126,0, 126,8, 127,0, 127,3, 128,8, 129,4, 129,8,129,9,135,0,136,1,136,3,137,1,158,96,159,05,173,2,173,8. Exemplo 15- N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxifenilacetamida (26HCH79-6) O produto do Exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). Ciclohexanocarboxaldeído (0,138 ml, 1,1 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2.5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 17 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+449,3163, C29H41N2O2 requer 449,3168; LC-EM: (M+H)+ 449,2, tr 7,92 minutos.
Exemplo 16- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(2-metilpropil)piperidin- 4-il)- 4-metilfenilacetamida (26HCH79-7) O produto do Exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 2-Metilpropionaldeído (0,104 ml, 1,1 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 19 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+ 409,2858, C26H37N2O2 requer 409,2855; LC-EM: (M+H)+ 409,2, tr 5,97 minutos.
Exemplo 17- N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-((4-metilfenil)metil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida (26HCH79-8) O produto do Exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 4-metilbenzaldeído (0,134 ml, 1,1 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 22 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+457,2853, C30H37N2O2 requer 457,2855; LC-EM: (M+H)+ 457,2, tr 6,97 minutos.
Exemplo 18- N-(1-((4-Hidroxifenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil) metil)- 4-metoxifenilacetamida (26HCH79-9) O produto do Exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 4-Hidroxibenzaldeído (139 mg, 1,1 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir 0 composto do título. Produto: 19 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+459,2655, C29H35N203 requer 459,2648; LC-EM: (M+H)+ 459,1, tr 2,84 minutos.
Exemplo 19- N-(1-((2-Hidroxifenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil) metil)- 4-metoxifenilacetamida (26HCH79-10) O produto do Exemplo 13 acima (20 mg, 0,06 mmoles) foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml). 2-Hidroxibenzaldeído (0,122 ml, 1,1 mmoles) foi adicionado seguido por borohidreto apoiado em sólido (150 mg, 2,5 mmoles/g de resina; Aldrich 32.864-2). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a resina foi filtrada e anidreto acético (0,02 ml, 0,2 mmoles) foi adicionado à solução orgânica. Após 24 horas, a mistura foi concentrada e novamente dissolvida em metanol (2 ml). A solução foi adicionada em uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir 0 composto do título. Produto: 16 mg; HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+459,2633, C29H35N203 requer 459,2648; LC-EM: (M+H)+459,2, tr 5,81 minutos.
Exemplo 20- N-(3-Fenilpropil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida (26HCH80-1) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) 3-fenilropilamina (0,143 ml, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de etila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquo-sa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-(3-fenilpropil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. A uma solução de 4-(3-fenilpropil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,16 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencialmente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-(3-fenilpropil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4- metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-(3-Fenilpropil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida foi dissolvido em éter de dietila (2 m!) e HCI (1 ml, 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 61 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 27,8, 29,4, 30,8, 32,3 32,7, 33,3, 40,2, 40,5, 42,0, 44,5, 44,6, 44,9, 52,7, 54,56, 54,57, 54,9, 114,0, 114,1, 125,7, 126,1, 127,0, 127,4, 128,2, 128,3, 128,5, 129,47, 129,55, 141,2,141,8, 158,9,159,0,172,5,172,7.
Exemplo 21- N-(2-feniletil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilmetila-cetamida (26HCH80-2) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina de terc-butila carboxilato comercial mente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) e 2-feniletilamina (0,143 ml, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de dietila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-(2-feniletil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 221 mg. A uma solução de 4-(2-feniletil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,16 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencialmente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-(2-feniletil)-N-(2-(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-(3-Feniletil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (1 ml, 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 52 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 27,1, 28,5, 34,9, 36,6, 40.2, 40,4, 44,1, 44,2, 44,4, 53,3, 54,2, 54,6, 114,0, 114,1, 126,2, 126,6, 127.2, 127,4, 128,3, 128,6, 128,79, 128,82, 129,7, 138,5, 139,5, 158,96, 159,0,172,7, 173,1.
Exemplo 22- N-((2-Metoxifenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenil-metilacetamida (26HCH80-4) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) e 2-metoxibenzilamina (0,130 ml, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de dietila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-(2-metoxifenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 221 mg. A uma solução de 4-((2-metoxifenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,16 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencialmente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-((2-metoxifenil)metil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-((2-metoxifenil)metil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida foi dissol- vido em éter de dietila (2 ml) e HCI (1 ml, 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2SC>4), filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 40 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 26,1, 27,4, 40,0, 40,1, 43,5, 43,9, 51,5, 53,4, 54,5, 54,58, 54,63, 54,78, 54,83, 110,1, 110,5, 113,76, 113,78, 113,84, 114,0, 114,1, 120,1, 120,5, 125,4, 126,0, 126,5, 126,7, 127,1, 127,3, 127,7, 128,8, 129,8, 130,0,130,08, 130,14, 156,5, 157,0, 159,0,159,1, 173,2, 173,8. Exemplo 23- N-((2-Clorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilme-tilacetamida (26HCH80-5) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) e 2-clorobenzilamina (0,121 ml, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de dietila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-((2-clorofenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 137 mg. A uma solução de 4-((2-clorofenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,15 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencialmente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-((2-clorofenil)metil)-N-(l-(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-((2-Clorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (1 ml, 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 45 mg, 13C-RMN (CDsOD, rotâmeros): δ 25,8, 26,9, 40,0, 40,1, 42,9, 43,4, 43,7, 46,0, 51,1, 53,0, 54,6, 113,77, 113,84, 114,0, 114,1, 126,6, 126,8, 127,08, 127,13, 127.3, 127,4, 128,1, 129,0, 129,2, 129,8, 130,0, 130,2, 131,9, 132,2, 135,0, 135.3, 159,1, 173,4,173,8.
Exemplo 24- N-((3,4-Dimetoxifenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxife-nilacetamida (26HCH80-6) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) e 3,4-dimetoxibenzilamina (0,151 ml, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de dietila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-((3,4-dimetoxifenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 162 mg. A uma solução de 4-((3-dimetoxifenil)metil)amino-piperidina carbo- xilato de terc-butila (50 mg, 0,14 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencialmente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-((3,4-di- metoxife-nil)metil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-((3,4-Dimetoxifenil)meti!)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenil-acetamida foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (1 ml, 4 M em dioxa-no) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmo-les/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 54 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 25,9, 27,3, 40,0, 40,1, 43,5, 43,8, 44.1.51.4, 53,5, 54,6, 55,4, 110,2, 111,0, 111,9, 112,2, 114,0, 114,2, 118,6, 119.4, 127,1, 127,4, 129,9, 130,0, 130,5, 132,1, 148,2, 148,7, 149,2, 149,7, 158,98, 159,05, 173,3,173,6.
Exemplo 25- N-((4-Fluorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenil-acetamida (26HCH80-7) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) e 4-fluorobenzilamina (0,114 ml, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de dietila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A ca- mada aquosa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-((4-fluorofenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 130 mg. A uma solução de 4-((4-fluorofenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,16 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado dii-sopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencialmente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-((4-fluorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-((4-Fluorofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (1 ml, 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 45 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 26,1, 27,5, 40,1, 43,6, 43,8, 44,0, 51,6, 53,6, 54,6, 113,77, 113,84, 114,0, 114,1, 114,7, 114,9, 115,3, 115,6, 126,8, 127,2, 128,1, 128,6, 128,7, 129,8, 130,0, 130,1, 130,6, 131,0, 133,8, 159,1, 173,3, 173,6.
Exemplo 26- N-((2,4-Diclorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxife-nilacetamida (26HCH80-8) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) e 2,4-diclorobenzilamina (0,135 ml, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de dietila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-((2,4-diclorofenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 97 mg. A uma solução de 4-((4,2-clorofenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,14 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencialmente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-((2,4-diclorofenil) me-til)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-((2,4-diclorofenil)metil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifeniiace-tamida foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (1 ml, 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 39 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 25,7, 26,8, 40,0, 42,6, 43,3, 43,7, 51,2, 53.0, 54,5, 54,6, 113,8, 113,8, 114,0, 114,1, 127,0, 128,4, 128,8, 129,8, 130.0. 130.1, 131,0, 132,7,132,9, 134,5,159,1, 173,4, 173,6.
Exemplo 27- N-({3-Metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxife- nilacetamida (26HCH80-9) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) e 3-metilbenzilamina (0,125 ml, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de dietila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-((3-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 136 mg. A uma solução de 4-((3-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,16 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado dii-sopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencialmente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-((3-metilfenil)metil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-((3-Metilfenil)metil)-N-(1 -(terc-butifoxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (1 ml, 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2S04), filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 48 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 20,4, 26,8, 28,3, 40,2, 43,9, 44,1, 44,5, 51,8, 54,2, 54,57, 54,61, 114,0, 114,1, 123,2, 123,7, 126,7, 127,0, 127,1, 127,3, 128,0, 128,1, 128,7, 129,8,129,9,137,9,138,6, 138,9, 159,0, 159,1,173,1, 173,7. Exemplo 28- N-((3-Bromofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenila-cetamida (26HCH80-2) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (400 mg, 2 mmoles) em metanol (1 ml) e bromi-drato de 3-bromobenzilamina (222 mg, 1 mmoles) em metanol (1 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 1,34 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. O óleo resultante foi novamente dissolvido em éter de dietila (20 ml), extraído com HCI (0,1 N, 1x15 ml). A camada aquosa foi lavada com éter de dietila (10 ml) e tratada com 0,2 N de NaOH até ficar básica (pH >8), antes de extrair com diclorometano (20ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir 4-((3-bromofenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila. Produto: 142 mg. A uma solução de 4-((3-bromofenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,14 mmoles) em diclorometano (6 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,4 mmoles) seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,055 ml, 0,35 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas. A mistura foi seqüencial-mente lavada com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e água (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada para produzir N-((3-bromofenil)metil)-N-(1 -(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilace-tamida. O produto bruto foi empregado sem qualquer outra purificação. N-((3-Bromofenil)metil)-N-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenil-acetamida foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (1 ml, 4 M em dioxa-no) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x15 ml), seca (Na2S04), fil- trada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmo-les/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 49 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 26,6, 28,2, 40,2, 43,9, 44,0, 51,8, 54,1, 54,6, 113,76, 113,84, 114,1, 114,2, 122,2, 125,0, 125,5, 126,7, 127,1, 129.2, 129,5, 129,7, 129,8, 129,9, 130,0, 130,5, 130,6, 140,8, 141,8, 159,1, 173.3, 173,7.
Exemplo 29- N-(1-(Fenilmetil)piperidin- 4-il)-N-(3-fenil-2-propen-1-il)-- 4-metoxifenilacetamida (26HCH76B) A uma solução de 4-amino-N-benzilpiperidina (200 mg, 1,05 mmoles) em metanol (2 ml) foi adicionado trans-cinamaldeído (211 mg, 1,6 mmoles) seguido por ácido acético em metano! (1 M, 1,4 ml) e sodiociano-borohidreto em metanol (0,3 M, 4,4 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas antes que fosse concentrada e novamente dissolvida em éter de dietila (20 ml). A camada orgânica foi extraída com HCI (0,1 N, 2x10 ml). As camadas aquosas combinadas foram tratadas com NaOH (0,2 N) até ficar básica (pH>8). A mistura foi extraída com diclo-rometano (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentrada. O produto bruto, que foi empregado sem qualquer outra purificação, foi dissolvido em diclorometano (5 ml). Diisopropiletilami-na (284 mg, 2,1 eq.) foi adicionado, seguido por cloreto de 4-metoxifenilacetila (387 mg, 2,0 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 horas, água (2 ml) foi adicionado. Após 2 horas adicionais diclorometano (10 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com NaOH (0,2 N, 3x15 ml), e água (15 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada. O produto bruto foi novamente dissolvido em metanol (2 ml) e adicionado a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídico (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavado com metanol (3x6 ml), e eluído com 10% de NH3 em metanol, e concentrado para produzir o composto do título. 13C-RMN (CDCI3): δ 28,5, 38,1, 46,6, 47,4, 50,9, 54,7, 62,9, 113,7, 125,5, 126,4, 126,6, 127,4, 127,9, 128,5, 128,6, 129,6, 130,0,135,2,135,3,138,0, 158,2, 173,2.
Exemplo 30- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-fenilacetamida (26HCH78-1) A uma solução de 4-oxo-1 -piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) em 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de fenilacetila (81 mg, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi seqüencialmente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M em dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 38 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 26,9, 28,4, 41,0, 41,1, 44,0, 44,1, 44,4, 51,9, 54,4,126,1, 126,7, 126,8, 126,9,128,5, 128,7, 128,78, 128,81, 128,9, 129,4, 129,5, 134,9, 135,2, 135,6, 136,0,136,3,137,2, 172,8,173,3.
Exemplo 31- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-3-fenilpropiona- mida (26HCH78-2) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) em 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de 3-fenilpropionila (0,078 mg, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi seqüencialmente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M e dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, NaOH (6 N, 1 ml) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 43 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 27,4, 29,0, 31,4, 31,7, 34,7, 35,7, 44,2, 44,3, 51,6, 54,2, 125,9, 126,07, 126,15, 126,8, 128,3, 128,4, 128,7, 128,8, 129,3, 135,1,136,1, 136,2, 137,0,141,1, 141,2,173,9, 174,4. Exemplo 32- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-(feniltio)aceta-mida (26HCH78-3) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) em 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de (fenil-tio)acetila (0,078 mg, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi seqüencialmente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M e dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 18 mg, HRMS (FAB+, NBA) (M+H)+355,1841, C2iH27N2OS requer 355,1844; LC-EM: (M+H)+ 355,1, tr 2,62 minutos.
Exemplo 33- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-fenoxiacetamida (26HCH78-4) A uma solução de 4-oxo-1 -piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) em 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperídina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de fenoxiacetila (0,073 mg, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi seqüencialmente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M em dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 24 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 25,8, 27,4, 43,5, 43,7, 44,4, 51,9, 52,3, 66,9, 114,7, 114,8, 116,7, 117,0, 121,4, 123,6, 126,3, 126,8, 128,4, 128,9, 129,3, 129,5, 129,6, 131,0,134,4,136,1, 137,4, 158,3, 169,8, 170,1.
Exemplo 34- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-(4-clorofenóxi) acetamida (26HCH78-5) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) em 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de 4-clorofenoxiacetila (0,082 mg, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi seqüencialmente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M e dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 21 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 26,2, 27,8, 43,6, 43,9, 44,4, 52,2, 52,5, 67,0, 116,2, 116,4, 126,2, 126,3, 126,8, 128,6, 128,9, 129,1,129,3,129,5,131,0,134,4, 135,6, 136,4,137,5,157,1, 169,4, 169,7. Exemplo 35- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-3-metoxifenil-acetamida (26HCH78-6) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) em 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de 3-metoxifenilacetila (97 mg, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi seqüencialmente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M em dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometa-no (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmo-les/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 26 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 26,3, 27,7, 41,0, 43,7, 43,9, 44,4, 51,5, 53,8,54,5, 54,6,112,2, 112,6, 114,3, 114,5, 121,0, 121,2, 126,1, 126,8, 128,8, 129,4, 129,5, 129,8, 134,8, 136,0, 136,3, 136,5, 136,9, 137,2, 160,2, 160,3, 172,8,173,2.
Exemplo 36- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-4-fluorofenila-cetamida (26HCH78-7) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) em 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de 4-fluorofenilacetila (0,072 mg, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi seqüencialmente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M em dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por dicloro-metano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 26 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 26,1, 27,4, 39,7, 39,9, 43,5, 43,8, 44,4, 51,3, 53,4, 114,9, 115,1, 115,3, 126,1, 126,7, 128,5, 128,8, 129,4, 130,7, 130,8, 130,9, 131,0, 131,2, 131,6, 134,8, 136,0, 136,3, 137,2,160,9,163,3,172,7,173,2.
Exemplo 37- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-2,5-dimetoxife-nilacetamida (26HCH78-8) A uma solução de 4-oxo-1-piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) em 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de 2,5-dimetoxifenilacetila (0,092 ml, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi seqüencialmente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M em dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por dicloro-metano (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmoles/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 36 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 20,0, 26,5, 28,2, 35,1, 35,7, 44,0, 44,4, 51,6, 53,8, 54,99, 55,03, 55,2, 55,5, 111,4, 111,7, 112,4, 112,9, 116,6, 116,9, 124,98, 125,02, 126,1, 126,7, 128,8, 129,3, 135,0, 136,1,136,3, 137,0,151,3,151,7, 153,9, 154,0, 173,1,173,5.
Exemplo 38- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)- 4-clorofenila-cetamida (26HCH78-9) A uma solução de 4-oxo-1 -piperidina carboxilato de terc-butila comercialmente disponível (1,75 g, 8,8 mmoles) e 4-metilbenzilamina (970 mg, 8,0 mmoles) em metanol (7 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (1 M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 1 hora, antes que ela fosse concentrada. A cromatografia flash em diclorometano:metanol 10:1 produziu 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidino carboxilato de terc-butila. Produto: 2,4 g, 98%. A uma solução de 4-(4-metilfenil)metil)amino-piperidina carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,26 mmoles) em diclorometano (1,8 ml) foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 ml, 2,4 eq.) seguido por cloreto de 4-clorofenilacetila (99 mg, 0,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras 2 horas, antes de éter de dietila (20 ml) ter sido adicionado. A mistura foi sequencial mente extraída com HCI (0,2 N, 2x15 ml), NaOH (0,2 N, 2x15 ml), e H20 (10 ml), seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em éter de dietila (2 ml) e HCI (4 M em dioxano, 1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te. Após 2 horas, NaOH (1 ml, 6 N) foi adicionado seguido por diclorometa-no (10 ml). A mistura foi extraída com água (2 x10 ml), seca (Na2S04), e filtrada para produzir uma solução clara. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica (0,3 mmo-les/g de resina), que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 22 mg, 13C-RMN (CD3OD, rotâmeros): δ 19,9, 26,3, 27,7, 39,9, 40,0, 43,6, 43,9, 44,4, 51,5, 53,6, 126,1, 126,7, 128,2, 128,4, 128,6, 128,9, 129,4, 129,6, 130,7, 130,9, 131,2, 131,6, 132,5, 132,7, 133,9, 134,1, 134,4, 134,8, 135,9,136,3, 137,2,172,4,172,9.
Exemplo 39- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(femlmetil)pirrolidm-3-il)-N'-fe-nilmetilcarbamida (26HCH50) A uma solução de 3-amino-1-fenilmetilpirrolidona (353 mg, 2 mmoles) e 4-metilbenzaldeído (361 mg, 3 mmoles) em metanol (20 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (2M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 3 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras quatro horas antes de ser concentrada. A cromatografia flash em dicloro-metano/ metanol 10/1 produziu N-((4-metilfenil)metil)amino-1-fenilmetilpir-rolidona. N-((4-Metilfenil)metií)amino-1 -fenrlmetilpirrolidona (35 mg, 0,125 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml), e isocianato de benzila (0,09 ml, 0,3 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a mistura de reação bruta foi adicionada a uma coluna carregando resina de permuta de cátion fortemente acídica, que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada para produzir o composto do título. Produto: 48 mg, 92%; 13C-RMN (CD3OD): δ 20,0, 29,7, 44,2, 51,3, 53,4, 56,4, 57,8, 58,7, 126,8, 127,1, 127,3, 127,6, 128,3, 128,4, 128,9, 129,1, 135,9, 136,8, 140,3, 158,5.
Exemplo 40- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il)- 4-metoxifenilacetamida (26HCH52) A uma solução de 3-amino-1-fenilmetilpirrolidona (353 mg, 2 mmoles) e 4-metilbenzaldeído (361 mg, 3 mmoles) em metanol (20 ml) foi adicionado ácido acético em metanol (2M, 6,7 ml) seguido por NaCNBH3 em metanol (0,3 M, 3 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 24 horas, água (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante outras quatro horas antes de ser concentrada. A cromatografia flash em dicloro-metano/ metanol 10/1 produziu N-((4-metilfenil)metii)amino-1-fenilmetilpir-rolidona. A uma solução de N-((4-metilfenil)metil)amino-1 -fenilmetilpir-rolidona (35 mg, 0,125 mmoles) diisopropiletilamina (0,14 ml) em dicloro-metano (1,5 ml) foi adicionado cloreto de 4-metoxifenilacetila (0,1 ml, 0,5 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 48 horas, a mistura de reação bruta foi concentrada e novamente dissolvida em metanol. A solução foi adicionada a uma coluna carregando resina de per-muta de cátion fortemente acídica, que foi lavada com metanol (3x6 ml), e eluída com 10% de NH3 em metanol, e concentrada. A cromatografia flash em diclorometano/ metanol 10/1 produziu o composto do título. Produto: 20 mg, 38%; 13C-RMN (CD3OD): δ 21,3, 30,2, 40,8, 47,8, 53,6, 53,9, 55,5, 57,5, 60.2, 114,4, 125,7, 127,0, 127,1, 127,3, 127,4, 128,4, 128,5, 128,7, 128,9, 129.2, 129,8, 130,0,135,9,137,0,158,6.
Exemplo 41- N-((4-Metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifeniltioacetamida (RO) Uma mistura de acetamida de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)piperidin- 4-il)-(4-metoxifenilmetil) (20 mg, 0,045 mmoles) e rea-gente de Lawesson (25 mg, 0,062 mmoles), foi tomada em um frasco de vidro e misturada perfeitamente com barras agitadoras magnéticas. O frasco de vidro foi então irradiado em um forno microondas (900 W, Whirlpool M401) durante 8 minutos. No término da reação, o material de colorido amarelo foi transferido para uma coluna de permuta de íon com o auxílio de metanol (2 ml). A coluna de permuta de íon foi subseqüentemente lavada com CH2CI2 (2 ml) e metanol (2 ml) e 0 produto foi desde então eluído a partir da coluna de permuta de íon (10% de NH3 em metanol, 2 ml) para produzir tioacetamida de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -(feniimetil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilmetil (20 mg, 97%) como um sólido branco; LC-EM: (M+S)+ 459, tr 9,60 minutos; TLC (CH2CI2/ metanol 20:1) Rf= 0,38.
Exemplo 42- Ensaio de Amplificação e Seleção de Receptor (R-SAT). O ensaio de receptor funcional, Tecnologia de Amplificação e Seleção de Receptor (R-SAT), foi empregado (com modificações menores do que aquelas previamente descritas em U.S. 5.707.798) para classificar compostos quanto a eficácia no receptor de 5-HT2A. Resumidamente, as células NIH3T3 foram desenvolvidas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades para 70-80% de confluência. As células foram transfectadas durante 12-16 horas com DNAs de plasmídeo empregando superfect (Qiagen Inc.) como por protocolos de fabricantes. Os R-SAT's foram geralmente realizados com 50 ng/ cavidade de receptor e 20 ng/cavidade de DNA de plasmídeo de Beta-galactosidase. Todos construtores de G-proteínas e receptores empregados estavam no vetor de expressão de mamífero pSI (Promega Inc) como descrito em U.S. 5.707.798. O gene de receptor 5HT2A foi amplificado por PCR aninhado de cDNA de cérebro empregando os oligodeoxi-nucleotídeos com base nas seqüências publicadas (observe, Saltzman e outros, Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469-78 (1991)). As células de transfecções de ampla escala foram transfectadas durante 12-16 horas, então tripsinizadas e congeladas em DMSO. As células congeladas foram depois derretidas, chapeadas em 10.000-40.000 células por cavidade de uma placa de 96 cavidades que continham droga. Com ambos métodos, as células foram desenvolvidas em uma atmosfera umidificada com 5% de C02 ambiente durante cinco dias. O veículo foi então removido das placas e a atividade do gene marcador foi medida pela adição do substrato de beta-galactosidase ONPG (em PBS com 5% de NP-40). A reação colorimétrica resultante foi medida em um leitor de placas espectrofotométrico (Titertek Inc.) em 420 nM. Todos os dados foram analizados empregando o programa de computador XLFit (IDBSm). A eficácia é o percentual máximo de repressão comparado com a repressão por um composto de controle (ritanserina no caso de 5HT2A). plC50 é o negativo do log (IC50), onde IC50 é a con- centração calculada em Molar que produz 50% de repressão máxima. Os resultados obtidos para seis compostos da invenção são apresentados na seguinte tabela.
Tabela 1. Eficácia de Compostos no Receptor 5-HT2A.
Exemplo 43- Eficácia In Vitro de 26HCH17 como um Agonista Inverso no Receptor de 5-HT2A. O gráfico misturado na Figura 1 representa os dados obtidos a partir de uma análise de resposta de dose de 26HCH17 e ritanserina como agonistas inversos de receptor de 5-HT2A. Resumidamente, o receptor de 5-HT2A, e a subunidade alfa do nucleotídeo de guanina aglutinando proteína Gq foram transitoriamente transfectados em células NIH3T3 e ensaiados empregando o ensaio de receptor funcional, Tecnologia de Amplificação e Seleção de Receptor (R-SAT) essencialmente como descrito na Patente U.S. n5 5.707.798. Cada composto foi classificado em sete concentrações sucessivamente diluídas em triplicado. Os dados foram analizados empregando análise combinada de quadrado mínino com GraphPad Prism (San Diego, CA.), e são reportados normalizados para percentual de resposta.
Exemplo 44- Perfil de Seletividade de Agonista Inverso 26HCH16D Os ensaios R-SAT (como descrito no Exemplo 42) foram realizados com células transfectadas com receptores (listados abaixo) para determinar o perfil de seletividade do receptor para composto 26HCH16D. Os dados de agonista inverso 5HT2A (IC50 nM; % de eficácia) foram derivados de curvas de resposta de dose detalhadas (7 pontos em triplicado). Todos os outros dados (concentração inicial na qual pelo menos 30% de eficácia observada; figura de eficácia atual) derivados dos 4 protocolos de perfil de dose nos quais os compostos foram testados em 4 doses em duplicata, nr = atividade menor do que 30% em todas as doses testadas (3, 30, 300, 3000 nM), então EC50/IC50 maior do que 3000 nM). Os resultados estão apresentados na sequinte tabela.
Tabela 2. Perfil do Agonista Inverso de 5-HT2A 26HCH16D
Como indicado acima, 26HCH16D é um agonista inverso de 5-HT2A altamente seletivo.
Procedimento de LC-EM geral para Trabalhar exemplos de ELH01-46, MBT01-14 e AKU01-38 Nos seguintes exemplos, as análises de HPLC/EM foram realizadas empregando qualquer dos dois métodos gerais (Método A ou método B). Os valores tr reportados abaixo foram obtidos empregando um desses procedimentos, como indicado nos exemplos específicos.
Os métodos foram como segue: Método A: Agilente HP1100 HPLC/MSD. A bomba binária G1312A, Auto amostra G1313A, compartimento de Coluna G1316A, detector de ordem de Diodo (190-450 nm), 1946A MSD, ionização de eletrospray.
Cromatografia: 8 mM de amônioacetato em água/ acetonitrilo. 0 gradiente iniciou em 70% de org. até 100% de org. durante 12 minutos, baixou para 70% de org. durante 0,5 minutos, manteve durante 3,5 minutos. O tempo de execução total de 16 minutos. Taxa de fluxo de 1 ml/minuto Coluna, Phenomenex Luna C18(2) 3 μιτι 75x4,6 mm.
Parâmetros EM: Gás de secagem, 10 l/minuto. Pressão do nebulizador, 275 KPa manométrico (40 psig). Tempo do gás, 350 C. Vcap, 4000.
Método B: Águas/ Micromassas HPLC/ EM 600 LC-bomba, administrador de amostra 2700, detector de absorção dual 2487 (canal A-205 nm, canal B-235 nm), Micromassa ZMD-massa-espectômetro, ionização de eletrospray.
Cromatografia: 0,15% de TFA em água/ acetonitrila. O gradiente iniciou em 30% org. até 100% de org. durante 10 minutos, manteve durante 3 minutos, baixou para 30% de org. durante 0,5 minutos, manteve durante 4,5 minutos. Tempo de execução total de 18 minutos. Taxa de fluxo, 1 ml/ minuto.
Coluna, Simetria C18, 5 μιτι, 4,6x50 mm, ou 10 nM de amônioa-cetato em água/ acetonitrila. O gradiente iniciou em 30% de org. durante 2,5 minutos, até 100% de org. durante 10 minutos, manteve durante 9 minutos, baixou para 30% de org. durante 0,5 minutos, manteve durante 5 minutos. Tempo de execução total 27 minutos. Taxa de fluxo 1 ml/ minuto.
Coluna: Phenomenex Synergi C12, 4 μιτι, 4,6x50 mm.
Parâmetros EM: Gás de dessolvação, 404 l/H. Capilar, 5,3 kV. Cone, 36V. Extrator, 3V. Tempo de bloqueio de fonte, 130 C. de tempo de dessolvação, 250 C. Exemplo 45- 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(piperidin- 4-il)aceta-mida (50ELH87) Etapa de reação 1: N-trifluoroacetil- 4-piperidona (50ELH84) Monohidrato de cloridrato de 4-piperidona (4,0 g, 26 mmoles, 1,0 eq.) foi dissolvido em 130 ml de diclorometano. Após a adição de trieti-lamina (8,66 g, 3,3 eq.) a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi resfriada em um banho de gelo (0°C). Anidreto trifluoroacético (12,0 g, 2,2 eq.) foi adicionado em gotas sob agitação. Após 2 horas a reação foi resfriada bruscamente adicionando-se água destilada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram coletadas e secas com sulfato de sódio. A concentração permitiu N-trifluoroacetil- 4-piperidona.
Etapa de reação 2:4-(4-Metilbenzilamino)-1 -(trifluoroacetil)piperidin (50ELH85) Metanol (150 ml) foi adicionado a um frasco Erlenmeyer e ácido acético foi adicionado sob agitação até pH 5. 4-Metilbenzilamina (3,14 g, 25.9 mmoles) e N-trifluoroacetil- 4-piperidona (da etapa de reação) (5,065 g, 25.9 mmoles) foram adicionados a um frasco de base redonda de 250 ml e dissolvidos na solução de metanol/ ácido acético (150 ml) previamente feira. A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos e NaCNBH3 (2,46 g, 38,9 mmoles) foi adicionado vagarosamente sob agitação. Após 20 horas a reação foi concentrada e transferida para um funil separatório contendo diclorometano e água destilada. A fase aquosa foi feita básica pela adição de Na2C03. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram coletadas e secas com Na2S04. A concentração permitiu, 4-(4-metilbenzilamina)-1-(trifluoroacetil)piperidina. UV/EM 60/53 (M+ 301), tr (A, EM)3,267.
Etapa de reação 3: 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -trifluoroa-cetilpiperidin- 4-il)acetamida (50ELH86) O produto da etapa de reação 2 (7,8 g, 25,9 mmoles) foi dissolvido em 100 ml de diclorometano e agitado enquanto cloreto de 4-metoxifenilacetila (4,8 g, 25,9 mmoles) foi adicionado. Após 4 horas, o heptano foi adicionado imediatamente após o produto precipitado como o sal de cloridrato. O solvente foi removido por evaporação. O material bruto foi purificado por cromatografia flash EtOAc/Heptano (1:2). Produto (Total: etapas de reação 1+2+3) 3,912 g (34%), UV/EM 91/58 (M+449), tr (A, EM) 4,319.1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,80- 7,15 (Ar, 4H), 4,64 (brt, 1H), 4,4 (s, 2Η), 3,95 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,75 (bit, 2H). 13C-RMN 172,5; 158,8; 137,4; 134,9; 129,9; 129,9; 129,8; 127,1; 125,8; 114,3; 55,4; 52,2; 47,3; 45,3; 43,4, 40,6; 30,1; 29,2; 21,2.
Etapa de reação 4: 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzi!)-N-(piperidin-4-il) ace-tamida (50 ELH87) O produto da etapa de reação 3 (3,9 g, 8,7 mmoles) foi dissolvido em metanol (12 ml). Em um frasco de base redonda de 250 ml uma solução saturada de carbonato de potássio em metanol foi preparada. À esta solução, a solução de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(N-trifluoroace-tpiperidin-4-il) acetamida foi adicionada sob agitação. Após 4 horas, a solução foi concentrada e o sólido restente absorveu na base e diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas. UV/EM 91/72 (M+ 353), tr (A, EM) 2,210. O sal de cloridrato correspondente foi também preparado, dissolvendo-se a base livre em diclorometano (1 ml) e HCI (1 eq. 2M de HCI em éter) foi adicionado com agitação. O sal foi precipitado por adição da solução de diclorometano no heptano. A concentração do rotovapor devolveu ao produto os cristais brancos.
Exemplo 46 -2-(4-Metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH27) Etapa de reação 1:4-(4-Metilbenzilamino)-1 -metilpiperidina (50ELH25) O metanol (50 ml) foi adicionado a um frasco de Erlenmeyer e ácido acético foi adicionado sob agitação até o pH 5. Metilbenzilamina (1,0 g, 8,8 mmoles) e 1-Metil-4-piperidona (1,1 g, 8,8 mmoles) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 ml e dissolvidos no solução de metanol/ ácido acético (40 ml) feita previamente. A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos e NaCNBH3 (0,83 g, 13,2 mmoles) foi vagarosamente adicionado sob agitação. Após 20 horas a reação foi concentrada e transferida a um fúnil separatório contendo diclorometano e água destilada. A fase aquosa foi feita basicamente por adição de Na2C03. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram coletadas e secas com Na2S04. A concentração permitiu o composto do título. Produto (bruto): 98%. UV/EM 89/88 (M+ 353), tr (A., EM) 3,982. Etapa de reação 2: 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-Metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH27) O produto da etapa de reação 1 (1,9 g, 8,7 mmoles) foi dissolvido em 40 ml de diclorometano e agitado ao mesmo tempo que 4-metoxifenilacetilcloreto (1,606 g, 8,7 mmoles) foi adicionado. Após 4 horas, o heptano foi adicionado e em seguida o produto precipitou com o sal de cloridrato. O solvente foi removido por evaporação. O material bruto foi purificado por cromatografia flash primeiro eluindo com 10% de MeOH em CH2CI2 e depois eluindo com 0-20% de MeOH em CH2CI2 e 5% de NEt3. Produto (total: Etapa de reação 1 +2): 77% de UV/EM: 100/100 (M+ 367), tr (A, EM) 4,359, Rf 0,15 (2% de MeOH em CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,6 (s, 1H), 7,16 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,87 (tt, J = 11,0 4,0 Hz, 1H), 4,53 ppm (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,42 (brd, J= 11,0 Hz, 2H), 2,80 (brq, J = 11,0 Hz, 2H), 2,7 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,42 (dq, J = 13,0, 3,0 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,78 (brd, J= 13,0 Hz, 2H). 13C-RMN 173,1; 158,9; 137,4; 134,8; 129,9; 126,7; 125,8; 114,4; 76,9; 55,5; 54,6; 48,8; 43,7; 40,5; 26,4; 21,2.
Exemplo 47- 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -ciclohexilmetilpipe-ridin-4-il)acetamida (42ELH45) 50ELH87 (0 sal de cloridrato) (0,5 g, 1,29 mmoles, 1,0 eq) foi dissolvido em etanol (100 ml). O ciclohexanocarboxaldeído (2,5 g, 20 eq.) foi adicionado seguido por adição de borohidreto de sódio (0,084 g, 2,0 eq.). A reação foi agitada durante 36 horas e 0 ácido acético (3 ml) foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 horas adicionalmente e extraída com carbonato de hidrogênio de sódio (3 vezes) e diclorometano. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia flash (1-10% de MeOH em CH2CI2). O produto resultante foi dissolvido em éter (20 ml) e MeOH (adicionado em gotas até dissolver) e HCI (1 eq., 2 M de HCI em éter) foi adicionado sob agitação. O sal de cloridrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -ciclohexilmetil- piperidin-4-il) acetamida precipitou e os cristais brancos foram filtrados. Produto 80 mg (16%), UV/EM 100/100 (M+ 449), rt (A, EM) 7,105, mp 133-135°C, R, 0,25 (2% MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,9 (brs, 1H), 7,12 (q, 4H), 7,02 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,91 (d, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,64 (d, 1H), 1,22 (d, 2H), 1,13 (tt, 2H), 1,02 (brq, 2H). 13C-RMN 173,1; 158,8; 137,2; 135,1; 129,9; 129,8; 126,8; 125,8; 114,4; 64,1; 55,5; 53,4; 49,2; 46,5; 40,4; 33,9; 25,9; 25,8; 25,7; 21,2.
Exemplo 48 -2-(4-rnetoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH80) 50ELH87 (0,25 g, 0,71 mmoles, 1,0 eq) foi dissolvido em aceto-nitriía (15 ml) e brometo de etila (0,232 g, 3,0 eq.) foi adicionado sob agitação. Após 2 minutos a base Hünings (0,084 g, 10,0 eq) foi adicionada. Após 36 horas, a solução foi extraída com a solução de carbonato de hidrogênio de sódio e diclorometano (3 vezes). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas produzindo um óleo amarelo. O produto foi purificado por cromatografia flash (2% de MeOH em CH2CI2). O produto resultante foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e HCI (1 eq. 2 M de HCI em éter) foi adicionado sob agitação. O sal foi precipitado por adição da solução de diclorometano em heptano. A concentração no rotovapor produziu o produto como cristais brancos. Produto 170 mg (63%), UV/EM 98/95 (M+ 381), mp 153-155°C, r, (A, EM) 3,033, R, 0,35 (3% de MeOH/ CH2CI2). 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 12,2 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,7 (brq, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,80 (d, 2H), 1,44 (t, 3H). 13C-RMN 173,1; 158,9; 137,3; 134,9; 129,9; 125,8; 114,4; 55,5; 52,3; 49,2; 46,5; 40,5; 26,2; 21,2; 9,5.
Exemplo 49- 2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)ace-tamida (42ELH85).
Este composto foi preparado similarmente ao 50ELH27 Etapa de reação 1: (42ELH84) Materiais de partida: 1 -Metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmoles, 1,0 eq.), 4-clorobenzilamina (0,626 g, 1,0 eq.), cianoborohidreto de sódio (0,279 g, 1,5 eq.).
Etapa de reação 2: (42ELH85) Materiais de partida: 42ELH84, 4-metoxifenilacetiicloreto (0,774 g, 1,0 eq.). O procedimento foi análogo ao 50ELH27, porém o produto foi purificado por cromatografia de permuta de íon seguida por HPLC. O sal de cloridrato foi feito dissolvendo-se a base livre em diclorometano (1ml) e HCI (1 eq. 2 M de HCI em éter) foi adicionado sob agitação. O sal foi precipitado por adição da solução de diclorometano em heptano seguido por concentração no rotovapor.
Produto: Cristais brancos. UV/EM 98/97 (M+ 387), rt (A, EM) 2,953.1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,6 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,45 (brs, 2H), 2,80 (brs, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (brs, 3H), 1,80 (brs, 2H). 13C-RMN 173,0; 158,9; 136,5; 133,6; 129,8; 129,4; 127,3; 126,3; 114,5; 55,5; 54,6; 48,7; 46,3; 43,7; 40,5; 26,3.
Exemplo 50 - 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH79).
Procedimento como 42ELH80 Materiais de partida: 50ELH87 (0,25 g, 0,71 mmoles, 1,0 eq), isopropilbrometo (0,262 g, 3,0 eq.).
Produto: produto 130 mg (46%), UV/EM 100/100 (M+395), rt (A, EM) 3,360.1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ12,0 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,38 (brd, 3H), 2,79 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,80 (d, 2H), 1,39 (d, 6H). 13C-RMN 173,1; 158,9; 137,3; 135,1; 129,8; 126,8; 125,8; 114,4; 57,9; 49,4; 48,2; 46,5; 40,5; 25,9; 21,2; 16,9.
Exemplo 51 - 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorobenzil)-N-(piperidin-4-il)aceta-mida (42ELH89) (Como materiais de partida em outras reações, empregados não purificados).
Procedimento como 50ELH27 Etapa da reação 1: N-trifluoroacetil-4-piperidona (42ELH86) Materiais de partida: Monohidrato de cloridrato de 4-piperidona (2,0 g, 13 mmoles, 1,0 eq.), anidreto de trifluoroacético (6,0, 2,2 eq.). O TLC mostrou conversão total.
Produto: Rf 0,9 (10% de MeOH/CH2CI2).
Etapa da reação 2: 4-(4-clorobenzilamino)-1 -(trifluoroacetil) pi-peridina (42ELH87) Materiais de partida: 42ELH86 (2,5 g, 12,8 mmoles, 1,0 eq.), 4-Clorobenzilamina (1,8 g, 1,0 eq.).
Etapa de reação 3: 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorobenzil)-N- (1-trifluoroacetilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH88) Materiais de partida: 42ELH87 (4,0 g, 12,5 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (2,31 g, 1,0 eq.) Etapa de reação 4: 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorobenzil)-N-(piperidin-4-il)acetamida (42ELH89) Produto: produto: 2 g (57%), UV/EM 80/82 (M+ 373), Rf 0,2 (50% de EtOAc/heptano).
Exemplo 52 -2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-ciclopentilpiperidin -4-il)acetamida (42ELH91) Procedimento como 42ELH80, porém o produto foi purificado por HPLC. O eluente acídico foi feito básico com carbonato de sódio e extraído com diclorometano (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram coletadas e secas com sulfato de sódio e concentradas. Os produto restante foi dissolvido em 1 ml de diclorometano e HCI (1 eq. 2M de HCI em éter) foi adicionado sob agitação. Esta solução foi adicionada em gotas a um grande excesso de n-heptano para fazer o precipitado de cloridrato. O solvente foi evaporado para formar cristais brancos de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)acetamida, cloridrato.
Materiais de partida: 42EHL89 (0,25 g, 0,67 mmoles, 1,0 eq.), ciclopentil-brometo (0,3, 3,0 eq.) Produto: Produto: 211,2 mg (76%). Purificação por permuta de íon: UV/EM 90/98. Purificação por HPLC UV/EM 100/100 (M+ 441), R/0,2 (3% de MeOH/CH2CI2), r, (A, EM) 4,067. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,2 (brs, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,90 (brt, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (brd, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,14 (brq, 2H), 2,58 (brq, 2h), 2,04 (m, 1H), 1,89 (m, 4H), 1,75 (brd, 2H). 13C-RMN 173,0; 158,9; 133,5; 129,8; 129,3; 127,3; 126,4; 114,5; 68,4; 55,5; 51,9; 49,1; 46,2; 40,5; 28,5; 26,0; 23,8.
Exemplo 53 -2-(4-Metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1 -isopropilpiperidin-4-il)acetamida (42ELH90). 42ELH89 (0,25 g, 0,67 mmoles, 1,0 eq.) foi transferido para uma garrafa de 4 ml e dissolvido em acetonitrila (2 ml). O brometo de isopropila (0,25 g, 3,0 eq.) foi adicionado junto com a base Hünigs (0,87 g, 10,0 eq). A garrafa foi selada e agitada durante 4 dias a 60°C. A mistura de reação foi transferida para um fúnil separatório com água destilada e CH2CI2. A fase aquosa foi feita básica com carbonato de hidrogênio de sódio e extraída com diclorometano (3 vezes). As camadas orgânicas foram coletadas e secas com sulfato de sódio e concentradas, isto resultou em um óleo amarelo. O produto foi purificado por cromatografia flash (3% de MeOH em CH2CI2). O produto resultante foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e HCI (1 eq. 2 M de HCI em éter) foi adicionado sob agitação. O sal precipitou por adição da solução de diclorometano em heptano. A concentração no rotovapor devolveu ao produto os cristais brancos. Produto 101,2 mg (63%), UV/EM 94/96 (M+ 415), R/0,25 (3% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,05 (brs, 1H), 7,36 (d, 2H),7,18 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,88 (m,1H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 3,36 (d, 3H), 2,80 (brq, 2H), 2,65 (brq, 2H), 1,76 (brd, 2H), 1,39 (d, 6H). 13C-RMN 173,0; 159,0; 137,0; 136,0; 129,7; 129,3; 127,4; 126,4; 114,5; 57,9; 55,5; 49,2; 48,2; 46,2; 40,5; 25,8; 16,9.
Exemplo 54- 2-(fenrl)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH14b).
Procedimento como para 50ELH27. A purificação foi feita por HPLC. O sal de cloridrato foi feito dissolvendo-se a base livre em diclorometano (1 ml) e HCI (1 eq. 2 M de HCI em éter) foi adicionado sob agitação. 0 sal foi precipitado por adição da solução diclorometano em heptano seguido por concentração.
Etapa de reação 1: 4-(4-trifluorometilbenzilamino1-1-metilpiperidin (50ELH2) Materiais de partida: 1 -Metil-4-piperidona (1,13 g, 10,0 mmoles, 1,0 eq.), 4-trifluorometilbenzilamina (1,75 g, 1,0 eq).
Produto: UV/EM 80/92 (M+ 273).
Etapa de reação 2: 2-(fenin-N-(4-trifluorometilbenziP-N-í1-metilpiperidin-4-iDacetamida (50ELH14b).
Materiais de partida: 50ELH2 (0,12 g, 0,44 mmoles, 1,0 eq.), fenilacetilclo-reto (0,068 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 100/97 (M+ 390), rt (A, EM) 3,797, Rf 0,3 (5% de Me-OH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros 54/46) δ 7,52 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,12-7,30 (m, 4H), 4,63 e 3,74 (2 m, 1H), 4,38 (brs, 2H), 3,80 e 3,50 (2s, 3H), 3,31 e 2,78 (2d, 2H), 2,33 e 2,18 (2s, 2H), 2,24 e 1,65 - 1,90 (t e m, 4H), 1,60 e 1,22 (2d, 2H), 1. 13C-RMN 172,3; 171,8; 143,9; 135,1; 134,8; 129,1; 129,0; 128,9; 128,7; 127,4; 127,3; 127,2; 126,3; 126,1; 126,0; 56,0; 55,2; 54,9; 50,9; 46,8; 45,2; 44,9; 42,2; 41,7; 30,6; 28,4.
Exemplo 55- 2-(4-fluorofenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1-metilpiperi-din-4-il)acetamida (50ELH14c).
Procedimento como 50ELH14B.
Etapa de reação 2: 2-(4-fluorofeniP-N-(4-trifluorometilbenziP-N-n-metilpipe-ridin-4-iP acetamida (50ELH14c).
Materiais de partida: 50ELH2 (0,12 g, 0,44 mmoles, 1,0 eq.), 4-fluorofenilacetilcloreto (0,076 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto: 69,7 mg (36%), UV/EM 100/98 (M+ 409), r, (A, EM) 3,839, R, 0,3(5% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 65/35) δ 10,80 e 10,60 (2s, 1H), 7,71 e 7,62 (2d, 2H), 7,47 e 7,38 (2d, 2H), 7,00 -7,36 (t e m, 4H), 4,70 e 4,50 (2 s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,93 e 3,56 (2s, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,00 (brq, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,68 e 1,58 (2d, 2H). 13C-RMN 176,8; 176,4; 167,6, 165,3, 150,0, 149,0, 136,6, 132,5, 131,0, 130,5, 120,6, 120,5, 120,5, 120,4, 58,1, 58,0, 57,0, 54,5, 52,0, 49,3, 47,6, 45,0, 32,4,31,4.
Exemplo 56- 2-(4-metoxifenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1 -metilpiperi-din- 4-il)acetamida (50ELH14d) Procedimento como 50ELH14B
Etapa de reação 2: 2-(4-metoxifenil)-N-(4-trifluorometilbenzi0-N-(1-metilpipe-ridin- 4-il)acetamida (50ELH14d).
Materiais de partida: 50ELH2 (0,15 g, 0,55 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,1 g, 1,0 eq.) Produto: Produto 57,5 mg (29%), UV/EM 99/100 (M+ 421), r, (B, EM) 6,30, R, 0,25 (3% de MeOH/ CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,4 (brs, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,84 (brt, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,38 (d, 2H), 2,78 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (q, 2H), 1,70 (d, 2H). 13C-RMN 173,0, 159,0, 142,3, 130,0, 129,8, 126,3, 126,2, 114,7,114,5, 55,5, 54,4, 48,7, 46,5, 43,6,40,6, 26,3.
Exemplo 57- 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)acetamida (50ELH14a).
Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 2: 2-(4-trifluorometilfeni[)-N-(4-trifluorometil-benzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il) acetamida (50ELH14a).
Materiais de partida: 50ELH2 (0,12 g, 0,44 mmoles, 1,0 eq.), 4-trifluorometilfenilacetilcloreto (0,1 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 92,6 mg (42%), UV/EM 89/93 (M+ 458), r, (A, EM) 4,211, R, 0,3 (5% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,7 (brs, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 2,75 (q, 2H), 2,65 (d, 3H), 2,46 (dq, 2H), 1,73 (brs, 2H). 13CRMN 171,8; 141,9; 138,4; 129,4; 127,9; 126,3; 126,3; 126,2; 125,9; 125,8; 54,4; 48,8; 46,6; 43,6; 40,9; 26,2.
Exemplo 58 - 2-(4-fluorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il) acetamida (50ELH6). Como procedimento 50ELH14B
Etapa de reação 1: 4-(4-fluorobenzilamino)-1-metilpiperidina (50ELH41.
Materiais de partida 1: 4-(4-fluorobenzilamino)-1-metilpiperidina (50ELH4).
Materiais de partida: 1 -metil-4-piperidona (1,13 g, 10,0 mmoles, 1,0 eq.), 4-fluorobenzilamina (1,25 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 2,154 g (97%), UV/EM 79/89 (M+ 223).
Etapa de reação 2: 2-(4-fluorofeniO-N-(4-fluorobenzil1-N-(1-metilpiperidin-4-iPacetamida (50ELH14a1.
Materiais de partida: 50ELH4 (0,12 g, 0,54 mmoles, 1,0 eq.), 4-fluorofenilacetilcloreto (0,096 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 57 mg (29%), UV/EM 100/100 (M+ 359), r, (A, EM), 3,763, Rf 0,25 (3% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,6 (brs, 1H), 7,2 dd, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,98 (t, 2H), 4,88 (tt, 1H), 4,58 (s, 4H), 3,45 (d, 2H), 2,81 (q, 2H), 2,72 (d, 3H), 2,48 (brq, 2H), 1,78 (brs, 2H). 13C-RMN 172,5; 163,4; 160,8; 133,4; 130,6; 130,2; 127,5; 127,4; 116,3; 116,1; 115,9; 115,7; 54,5; 48,8; 46,2; 43,6; 40,3; 26,3.
Exemplo 59 - 2-(4-metoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH8).
Como procedimento 50ELH14B Etapa de reação 2: Materiais de partida: 50 ELH4 (0,12 g, 0,54 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,1 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 54 g (26%), UV/EM 100/100 (M+ 371), rt (A, EM) 3,257, R} 0,25 (3% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,2 (brs, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,97 (m, 4H), 6,75 (d, 2H), 4,80 (brt, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 2,8 (q, 2H), 2,64(s, 3H), 2,35 (q, 2H), 1,69 (d, 2H). 13C-RMN 173,0; 163,5; 161,1; 158,9; 133,7; 133,6; 129,8; 127,6; 127,5; 126,5; 116,2; 116,0; 114,6; 114,5; 55,5; 54,4; 48,8; 46,2; 43,6; 40,5; 26,4. Exemplo 60 - 2-(fenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)aceta-mida (50ELH10).
Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 2: 2-(fenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)aceta-mida (50ELH10).
Materiais de partida: 50ELH4 (0,13 g, 0,59 mmoles, 1,0 eq.), fenilacetilclo-reto (0,091 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 100/94(M+ 341), r, (A, EM) 3,127, R, 0,25 (3% de Me-OH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 54/56) δ 12,38 (brs, 1H), 7,35-7,00 (m, 9H), 4,55 e 4,40 (2s, 2H), 4,50 e 4,25 (brt, 1H), 3,91 e 3,56 (2s, 2H), 3,30 (Encoberto no sinal da água) (2H), 2,98 (d, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,09 (brt, 2H), 1,66 e 1,45 (2brd, 2 H). 13C-RMN 171,9; 171,6; 162,8; 160,4; 136,5; 136,2; 135,4; 129,9; 129,7; 129,5; 129,2; 129,0; 128,9; 128,7; 127,2; 127,1; 116,2; 116,0; 115,6; 53,2; 52,5; 49,8; 46,9; 44,0; 42,8; 40,9; 40,6; 40,4; 40,2; 40,0; 39,8; 39,6; 27,7; 26,6.
Exemplo 61 - 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpipe-ridin-4-il)acetamida (50ELH122).
Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 0: cloreto de 4-trifluorometilfenilacetila (50ELH1211 Ácido 4-trifluorofenilacético (1,0 g) e cloreto de tionila (15 ml) foram refluxados durante 1 hora. O excesso de cloreto de tionila foi evaporado. O RMN mostrou conversão completa.
Etapa de reação 2: 2-(4-trifluorornetilfenil)-N-(4-fluorobenziD-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH122).
Materiais de partida: 50ELH4 (0,12 g, 0,55 mmoles, 1,0 eq.), 4-trifIuorometiIfenilacetilcloreto (50ELH121) (0,11 g, 0,5 mmoles, 1,0 eq.). Produto: Produto 47,1 mg (24%), UV/EM 96/96 (M+ 409), r, (A, EM) 4,566, R, 0,25 (3% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,17 (dd, 2H), 7,04 (t, 2H), 4,86 (brt, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,45 (brd, 2H), 2,84 (brq, 2H), 2,71 (d, 3H), 2,45 (brq, 2H), 1,77 (brd, 2H). 13C-RMN 171,8; 163,6; 161,2; 138,7; 133,3; 129,8; 129,5; 127,5; 127,4; 125,8; 125,7; 116,4; 116,2; 54,4; 48,9; 46,3; 43,6; 40,8; 26,3.
Exemplo 62 - 4-(4-metoxibenzilamino)-1-metilpiperidina (50ELH18).
Como procedimento 50ELH27.
Materiais de partida: 1 -metil-4-piperidona (1,13 g, 10,0 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxibenzilamina (1,37 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 95/95 (M+ 235), r, (A, EM) 3,509.1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,3-6,8 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,55 (m, 1 Η), 2,30 (s, 3H), 2,1 (t, 2H), 1,96 (dd, 2H), 1,50 (m, 2H).
Exemplo 63 - 2-{4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20A) Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 1: benzoato de 4-fN-í1-metilpiperidina-4-illaminometil) de metila (50ELH19) Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (1,13 g, 10,0 mmoles, 1,0 eq.), cloridrato de benzoato 4-(aminometil) de metila 2,0 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 81/88 (M+ 263), r, (A, EM) 3,060.1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,96 (dt, 2H), 2,7 (brs, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,56 (m2H).
Etapa 2 de reação: 2-(4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil) benzin-N-(1-metilpiperidin-4-ihacetamida (50ELH20A).
Materiais de partida 50ELH19 (0,20 g, 0,76 mmoles, 1,0 eq.), 50ELH121 (0,169 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 108,9 mg (32%), UV/EM 100/100 (M+ 448), r, (A, EM) 3,327, R, 0,3 (5% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 56/44) δ 10,7 e 10,4 (2brs, 1H), 7,96 - 7,28 (m, 8H), 4,70 e 4,51 (2s, 2H), 4,30 (brt, 1H), 4,06 e 3,69 (2s, 2H), 3,83 e 3,81 (2s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,05 (brt, J = 12 Hz, 2H), 1,69 (brt, J= 12 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3) 171,9; 166,7; 142,9; 138,5; 130,7; 130,1; 129,7; 126,2; 125,9; 55,2; 52,5; 49,2; 47,4; 41,2; 32,1; 26,6; 22,9; 14,3.
Exemplo 64- 2-fenN-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20B) Como procedimento 50ELH14B
Etapa de reagão 2: de 2-fenil-N-r4-metoxicarbonil)benzin-N-(1-metilpiperidin-4-inacetamida (50ELH20B) Materiais de partida: 50ELH19 (0,2 g, 0,76 mmoles, 1,0 eq.), fenilacetilcloreto (0,117 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 82,5 g (29%), UV/EM 100/100 (M+ 381), r, (A, EM) 2,652, R, 0,25 (3% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,2 (brs, 1H), 8,00 (d, J = 7,4, 2H), 7,4-7,2 (m, 4H), 7,08 (d, J= 7,4, 2H), 4,89 (brt, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,42 (d, J = 11,0, 2H), 2,84 (q, J= 11,0, 2H), 2,68 (d, J= 3,6, 3H), 2,40 (q, J= 11,0, 2H), 1,77 (brd, J= 11,0, 2H). 13C-RMN 173,0; 168,0; 143,3; 136,7; 130,6; 129,0; 127,4; 125,9; 54,5; 52,4; 48,8; 43,6; 41,4; 26,3.
Exemplo 65 - 2-(4-clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1- metilpi-peridin-4-il)acetamida (50ELH20C).
Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 2: 2-(4-clorofenil)-N-[4-metoxicarbonil)benzil]-N-(1- metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20C).
Materiais de partida: 50ELH19 (0,2 g, 0,76 mmoles, 1,0 eq.), 4-clorofenilacetilcloreto (0,131 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 79,2 g (26%), UV/7EM 100/96 (M+399, r, (A, EM) 2,333. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 62/38) δ 10,8 e 10,60 (2 brs, 1H), 7,95 e 7,85 (2d, J = 8,6, 2H), 7,4 e 7,28 (2d, 2H), 7,35 e 7,14 (2m, 4H), 4,67 e 4,50 (2s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,93 e 3,84 (2s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,21 (d, J= 11,9, 2H), 3,00 (d, J= 11,9,2H), 2,63 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,68 e 1,56 (d, J= 11,9, 2H). 13C-RMN (CDCI3) 172,6; 166,7; 161,0; 143,0; 130,7; 130,6; 130,5; 126,0; 115,9; 115,7; 54,7; 52,4; 48,9; 46,9; 44,0; 40,4; 26,4. Exemplo 66 - 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpi-peridin-4-il)acetamida (50ELH20D).
Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil) ben-zil]-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH20D).
Materiais de partida: 50ELH19 (0,2 g, 0,76 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,140 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 108,6 g (26%), UV/EM 100/99 (M+ 410), r, (A, EM) 2,280. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), δ 12,38 (brs, 1H), 8,00 (d, J = 7,2, 2H), 7,28 (d, J= 7,2, 2H), 7,00 (d, J= 7,2, 2H), 6,79 (d, J= 7,2, 2H), 4,88 (brt, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (brd, J= 10,7, 2H), 2,84 (q, J= 10,7, 2H), 2,68 (d, J= 3,6, 3H), 2,40 (brq, J = 10,7, 2H), 1,75 (d, J= 10,7, 2H). 13C-RMN 173,0; 166,8; 159,0; 143,3; 130,5; 129,9; 129,8; 126,3; 125,9; 114,5; 55,5; 54,7; 52,4; 48,7; 46,7; 43,6; 40,6; 32,1; 26,3; 22,9; 14,3. Exemplo 67 - 2-(4-TMetilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpi-peridin-4-il)acetamida (50ELH23) Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 2: 1-fenil-N-f2-(4-metilfenil)etil1-N-(1-metilpipe-ridin-4-inamida (50ELH231.
Materiais de partida: 4-(2-feniletil)amino-1 -metilpiperidina (0,20 g, 0,86 mmoles, 1,0 eq.), benzoilcloreto (0,158 g 1,0 eq.).
Produto: Produto 159 mg (50%), UV/EM 100/100 (M+ 337), r,(A, EM) 3,289, Rf 0,55 (10% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400MHz, DMSO (80°C)) δ 10,9 (brs, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,34 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 7,0 Hz, 2h), 6,95 (brs, 2h), 4,00 (brs, 1H), 3,40 (d, J=4,2 Hz, 2H), 3,35 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 2,95 (brs, 2H), 2,77 (t, J= 3,2 Hz, 2H), 2,40 (q, J=6,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,83 (d, J= 6,4 Hz, 2H). 13C-RMN (CDCI3) 171,6; 138,1; 136,3; 136,0; 129,8; 129,6; 129,1; 129,1; 126,7; 53,6; 52,4; 46,1; 42,9; 35,9; 27,3; 21,1.
Exemplo 68 - 2-(4-metoxifenil)-N-(3-fenil-1-propil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH65) Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 1: 4-(3-fenilaminopropinpiperidina (50ELH59) Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (1,1 ml, 7,4 mmoles, 1,0 eq.), 3-fenilpropilamina (1,35 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 100/94 (M+ 233), r, (A, EM) 3,534). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,28-7,12 (m, 5H), 3,40 (brs, 1H), 2,84 (dt, J = 12,3 e 3,5 Hz, 2H), 2,64 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 2,51 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (brt, J = 12,3 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Etapa de reação 2: 2-(4-metoxifenil)-N-f3-fenil-1-propih-N-(1-metilpiridin-4-ihacetamida (50ELH65) Materiais de partida: 50ELH59 (0,50 g, 2,2 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,398 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 153 mg (43%); UV/EM 100/100 (M+ 381), rt (A,EM) 2,938, 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 55/45) δ 11,0 e 10,90 (2brs, 1H), 7,30-7,10 (m, J= 7,9 Hz, 6H), 6,97 (d, J= 7,9 Hz, 1h), 4,22 e 4,06 (2 dt, dH), 3,70 (s, 3H), 3,35 (t, J= 10,4 z, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,00 (q, J= 10,4 Hz, 2H), 2,66 (d, 3H), 2,52 q, J= 7,9 Hz, 2H), 2,17 (brq, J= 12 Hz, 2H) 1,73 (m, 2H), 1,70 e 1,52 (2d, J= 12 Hz, 2H). 13C-RMN (DMSO) 171,3; 171,0; 158,6; 142,2; 141,7; 130,0; 129,0; 128,0; 128,5; 128,2; 126,6; 114,5; 55,7; 55,7; 53,5; 53,3; 50,1; 44,5; 42,9; 41,9; 33,7; 33,1; 32,9; 31,4; 27,8; 26,8. Exemplo 69 - 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-metilfenil)etil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50EH68) Como procedimento 50ELH14B
Etapa de reação 1: 4-[2-(4-metilfenil)etilamino1-piperidina Í50ELH58) Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (1,1 ml, 7,4 mmoles, 1,0 eq.), 2-(4-metilfenil)etilamina (1,0 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 100/91 (M+ 233), r, (A, EM) 3,933.). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,4 (s, 5H), 3,27 (brs, 1H), 2,84 (d, J= 7,0 Hz, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,29 (d2s, 6H), 2,10 (brt, J= 12,3 Hz, 2H), 1,86 (brd, 2h), 1,45 (m, 2H).
Etapa de reação 2: de 2-(4-metoxifenin-N-r2-(4-metilfenibetil-N-(1 -metilpiperidin-4-iOacetamida (50ELH68) Materiais de partida: 50ELH58 (0,30 g, 1,3 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,238 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 125 mg (26%), UV/EM 100/99 (M+ 381), r, (A, EM) 3,156. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 50/50) δ 11,0 e 10,90 (2brs, 1H), 7,25-7,04 (m, J= 8,7 Hz, 6H), 6,87 e 6,84 (2d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,30 e 4,09 (2dt, J= 11,5 Hz, dH), 3,73 e 3,58 (2s, 2H), 3,71 e 3,70 (2s, 3H), 3,35 (m, ("waterpeak" disfarçado) 3H), 3,24 (m, 1h), 3,02 (m, J= 11,5 Hz, 2H), 2,80-2,62 (m, 5H), 2,32 e 2,20 (2 q, J= 11,5 Hz, 2H), 2,26 e 2,24 (2s, 3H) 1,78 e 1,49 (2d, J= 11,5 Hz, 2H). 13C-RMN (DMSO) 171,5; 171,2; 158,6; 136,8; 136,2; 136,0; 135,8; 130,7; 130,5; 129,7; 129,6; 129,4; 129,2; 128,4; 128,3; 114,5; 55,8; 55,7; 53,3; 53,3; 52,2; 50,2; 46,8; 43,9; 42,9; 36,8; 35,2; 27,6; 26,8;21,3.
Exemplo 70 - 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(2-tionil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH71A) Como procedimento 50ELH14B
Etapa de reação 1: 4-r2-f2-tieni0etilaminolpiperidina (50ELH 67A1 Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmoles, 1.0 eq.), tiofeno-2-etilamina (0,563 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 94/93 (M+ 225).
Etapa de reação 2: 2-f4-metoxifenil)-N-f2-(2-tieniletil1-N-(1-metilpiperdin-4-inacetamida (50ELH71A) Materiais de partida: 50ELH67A (0,243 g, 1,08 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetatilcloreto (0,2 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 80,7 mg (33%), UV/EM 100/100 (M+ 373), rf (A, EM) 2,613. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 50/50) δ 10,8 e 10,6 (2 brs, 1H), 7,36 e 7,31 (2d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,20 e 7,06 (2d, J = 8,3 Hz, 2H), 7.00 - 6,92 (m, J= 4,07 e 2,8 Hz, 2H), 6,87 e 6,40 (2d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,22 e 4,08 (2dt, J = 12,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,46-3,30 (m, 4H), 3,10-2,90 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,28 e 2,12 (2q, J= 12 Hz, 2H), 1,80 e 1,50 (2d, J= 12 Hz, 2H). 13C-RMN (DMSO) 172,5; 158,9; 139,6; 130,0; 129,6; 126,8; 124,5; 114,5; 55,5; 54,7; 49,3; 45,8; 43,8; 41,3; 31,9; 29,9.
Exemplo 71 - 2-(4-metoxifenil)-N-[2(4-nitrofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH71C) Como procedimento 50ELH14B
Etapa de reação 1: 4-í2-(4-nitrofenil)etilaminol-piperidina (50E LH67C1 Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmoles, 1.0 eq.), 4-nitrofenil-2-etilamina (0,897 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 96/89 (M+ 264), r, (A, EM) 3,264.
Etapa 2 de reação: 2-(4-metoxifenin-N-f2-(4-nitrofeninetin-N-n-metilpiperidin-4-iPacetamida (50ELH71 A) Materiais de partida: 50ELH67C (0,285 g, 1,08 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetatilcloreto (0,2 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 130,9 mg (30%), UV/EM 100/100 (M+ 412), r, (A, EM) 2,219.1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 50/50) δ 10,8 e 10,6 (2 brs, 1 Η), 8,17 e 8,12 (2d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 e 7,48, 7,2 e 7,1 (2d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 e 6,40 (2d J = 8,6 Hz, 2H), 4,25 e 4,10 (2dt, J= 12 Hz, 1H), 3,72 (5, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,48 -3,30 (m, 4H), 3,10 - 2,84 (m, 4H), 2,69 e 2,67 (2d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,34 e 2,15 (2q, J= 13,2 Hz, 2H), 1,79 e 1,47 (2d, J= 13,2 Hz, 2H).
Exemplo 72 - 2-(4-metoxifenil)-N-(2-tienilmetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH73A) Como procedimento 50ELH14B.
Etapa 1 de reação: 4-lY2-tienilmeti0amino1-1- metilpiperidina (50ELH66A1 Materiais de partida: 1 -metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmoles, 1.0 eq.), 2-tienilmetilamina (0,52g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 77/86 (M+ 211), r, (A, EM) 2,739.
Etapa de reação 2: 2-(4-metoxifenil)-N-[2-tienilmeti0-N-(1-metilpiperidin-4-inacetamida (50ELH73A) Materiais de partida : 50ELH66A (0,228 g, 1,08 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,2 g, 1,0 eq.).
Produto: Produto 178,4 mg (50%), UV/EM 100/98 (M+ 359), rt (A, EM) 3,117.1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,9 e 10,6 (2 brs, 1H), 7,47 e 7,32 (2d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 e 7,03 (2d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 - 6,98 (2m, 1H), 6,87 (m, 3H), 4,70 e 4,57 (2s, 2H), 4,42 e 4,16 (2t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,77 e 3,60 (2s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,98 (m, J= 11,9 Hz, 2H), 2,65 (2d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,25 e 2,17 (2d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,69 e 1,44 (2d, J = 11,9 Hz, 2H). 13C-RMN (DMSO) 171,4; 158,6; 143,2; 130,7; 128,1; 126,6; 126,3; 125,9; 114,5; 55,7; 53,3; 52,6; 50,0; 42,8; 27,7; 26,8.
Exemplo 73 - 2-(4-metoxifenil)-N-(furfuriI)-N-(1-metilpiperidin-4-il)aceta-mida (50ELH73B).
Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 1: 4-(furfurilamino)-1 -metilpiperidina (50ELH 66B) Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (0,5 g, 4,4 mmoles, 1.0 eq.), furufurilamina (0,43 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 77/92 (M+ 159), r, (A, EM) 2,812.
Etapa de reação 2: 2-(4-metoxifenil)-N-(furfuril)-N-(1-metilpi-peridin-4-ihacetamida (50ELH73B1.
Materiais de partida: 50ELH66B (0,21 g, 1,08 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,2 g, 1,0 eq.).
Produto: produto 134 mg (36%), UV/EM 100/99 (M+ 343), rt (A, EM) 2,401. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 57/43) δ 10,95 e 10,75 (2 brs, 1H), 7,63 e 7,48 (s, 1H), 7,18 e 7,06 (2d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,85 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,44 e 6,33 (2d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,37 e 6,11(2s, 1H), 4,5 e 4,34 (2s, 2H), 4,42 e 4,18 (2dt, J= 11 e 2Hz, 1H), 3,75 e 3,65 (2s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,33 (encoberto, 2H), 3,0 (q, 2H), 2,64 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,15 (dq, J = 11 e 2Hz, 2H), 1,65 e 1,50 (2d, J = 11 Hz, 2H).
Exemplo 74 - 2(2-tienilmetil)-N-(4-metilfenilmetil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH82) Como procedimento 50ELH14B
Etapa de reação 2: de 2-(2-tienilmetilVN-(4-metilfenilmetiO-N-(1-metilpiperidin-4-inacetamida (50ELH821.
Materiais de partida: 50ELH25 (0,30 g, 1,38 mmoles, 1,0 eq.), tiofeno-2-acetilcloreto (0,22 g, 1,0 eq.).
Produto: produto 235 mg (62%), UV/EM 97/93 (M+ 343), rt (A, EM) 2,795. 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 54/46) δ 10,8 e 10,60 (2 brs, 1H), 7,4 e 7,35 (2d, 1H), 7,2 e 6,76 (m, 6H), 4,55 e 4,4 (2s, 2H), 4,49 e 4,26 (2dt, J= 11 Hz, 1H), 6,37 e 6,11(2s, 1H), 4,5 e 4,34 (2s, 2H), 4,42 e 4,18 (2dt, J= 11 e 2Hz, 2H), 4,15 e 3,79 (2s, 2H), 3,32 (d. J = 11 Hz, 2h), 2,99 (q, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,27 e 2,23 (2s, 3H), 2,09 (q, J = 11 Hz, 2H), 1,66 e 1,55 (2d, J= 11 Hz, 2H).
Exemplo 75 - 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -ciclopentilpiperi-din-4-il)acetamida (42ELH75) Como procedimento para 42ELH80, exceto que a reação foi conduzida a 60°C durante 3 dias.
Materiais de partida: 50ELH87 (0,25 g, 0,71 mmoles, 1,0 eq.), ciclopentilbrometo (0,288 g, 3,0 eq.).
Produto: Produto 91,2 mg (34%), UV/EM (88/93 (M+ 421), r, (A, EM) 4,450.
Exemplo 76 - 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-(3-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona-1-il)propil)piperidina-4-il)acetamida (50ELH89). 50ELH87 (0,05 g, 0,14 mmoles, 1 eq.) foi transferido para uma garrafa de 4ml e dissolvido em 1 ml de acetonitrila. Então, 1 -(3-cloropropil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (0,032 g, 1,1 eq.), carbonato de sódio (0,022 g, 1,1 eq.) e Kl (um cristal) foram adicionados e a garrafa foi selada e sacudida durante 20 horas a 82°C. A mistura foi extraída com água destilada (pH 10, carbonato de sódio) e diclorometano (3 vezes) as camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas. O composto do título foi purificado por HPLC e evaporado para secagem, formando um sal de ácido trifluoroacético. Produto 8,8 mg (12%). UV/EM 100/100 (M+ 527), rt (A, EM) 2,851.
Exemplo 77- 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1 -(2-metiltiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]acetamida (63ELH1A). 50ELH87 (0,3 g, 0,852 mmoles, 1,0 eq) e cloridrato de 4-(clorometil)-2-metiltiazol (0,235 g, 1,5 eq.) foram adicionados á uma garrafa de 7 mi e dissolvidos em acetonitrila (3 ml). O carbonato de potássio (141,3 g, 1,2 eq.) e um cristal de iodeto de potássio foram adicionados e a garrafa foi selada e sacudida durante 20 horas a 82°C. A mistura de reação foi extraída com água destilada (feito básico por carbonato de potássio, pH 10) e diclorometano. O produto bruto foi seco com sulfato de sódio e concentrado. Após a purificação por HPLC o produto foi convertido no sal de cloridrato dissolvendo-se a base livre em 1 ml de diclorometano e adicionando 1 eq. de HCI em éter (2M). Esta mistura foi adicionada em gotas a um excesso de heptano onde o produto precipitou. O solvente foi removido por evaporação deixando um pó branco como o produto. Produto 83,8 mg (21%), UV/EM 100/90 (M+ 463), r, (B, EM) 11,82.
Exemplo 78 - 2-(4-metoxifenil)-N-(2-(4-(fluorofenil)etil)-N-(1-metilpipe-ridin-4-il)acetamida (50ELH93A).
Como procedimento 50ELH14B.
Etapa de reação 1: 4-f2-4-(fluorofeninetilamino1-1-rnetilpiperidi-na (50ELH92A1 Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmoles, 1,0 eq.), 4-(fluorofenil)etilamina (0,369 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 60/92 (M+ 237), r, (A,EM) 3,422.
Etapa de reação 2: de 2-(4-metoxifeni0-N-(2-(4-fluorofenil)etiD-N-( 1 -metilpiperidin-4-inacetamida (50ELH93A) Materiais de partida: 50ELH92A (0,625 g, 2,65 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,488 g, app, 1,0 eq.).
Produto: Produto 181 mg (18%), UV/EM 87/97 (M+ 385), r, (A, EM) 2,783. Rf 0,8 (10% de MeOH/CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, DMSO, rotâmeros 50/50) δ 10,9 (brs, 1H), 7,56 -6,8 (m, 8H), 4,26 e 4,02 (2brt, 2H), 3,70 e 3,95 (2s, 3H), 3,59 e 3,57 (2s, 2H), 3,4 - 3,15 (m, 5H), 2,96 - 2,66 (m, 5H), 2,62 e 2,56 (2s, 3H), 2,29 e 2,10 (2q, 2H), 1,73 e 1,41 (2d, 2H). 13C-RMN (DMSO) 172,5; 171,4; 171,3; 162,9; 162,7; 160,5; 160,3; 158,9; 158,6; 136,1; 136,1; 135,3; 131,4; 131,3; 131,3; 131,1; 131,0; 131,0; 130,6; 130,5; 128,4; 128,4; 126,9; 115,9; 115,8; 115,7; 115,6; 114,5; 55,7; 53,7; 53,5; 52,7; 52,3; 50,7; 46,7; 43,8; 43,2; 43,0; 36,3; 34,7; 27,9; 26,9.
Exemplo 79 - 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-N-(1-metilpi-peridin-4-il)acetamida (50ELH93C) Como procedimento 50ELH14B. Uma pequena quantidade foi purificada por HPLC e evaporada para secagem, formando o sal de ácido trifluoroacético.
Etapa de reação 1: 4-[2-(2.5-dimetoxifeninetilamino1-1-metilpi-peridina (50ELH92AÍ Materiais de partida: Metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmoles, 1,0 eq.), 2,5-(dimetoxifenil)etilamina (0,481 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 81/90 (M+ 279), rt (A, EM) 2,868.
Etapa de reação 2: 2-(4-metoxifenilVN-f2-f2.5-dimetoxifenil1etil1-N-f1-metilpiperidin-4-inacetamida (50ELH93C).
Materiais de partida: 50ELH93C (0,737 g, 2,65 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenillacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 82/100 (M+ 427), rt(B, EM) 8,44. Rf 0,8 (10% de MeOH/CH2Ci2).
Exemplo 80 - 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(2,4-dclorofenil)etil]-N-(1-metilpi-peridin-4-il)acetamida (50ELH93D) Como procedimento 50ELH14B, porém purificado por HPLC e evaporado para secagem, formando o sal de ácido trifluoroacético.
Etapa de reação 1: 4-f2-(2.4-diclorofeni0etilamino11-metilpipe-ridina (50ELH92D1 Materiais de partida; 1-metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmoles, 1.0 eq.), 2,5-(diclorofenil)etilamina (0,50 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/ EM 82/92 (M+ 287), r, (A, EM) 4,875.
Etapa de reação 2: 2-f4-metoxifenilVN-r2-(2,4-diclorofeni0etil1-N-(1 -metilpiperidin-4-inacetamida (50ELH93D) Materiais de partida: 50ELH93D (0,76 g, 2,65 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 100/96 M+ 435), r,)A, EM) 4,415. Rf 0,8 (10% de MeOH/CH2CI2).
Exemplo 81 - 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1-metilpipe-ridin-4-il)acetamida (50ELH93E) Como procedimento 50ELH14B, porém purificado em HPLC e evaporado para secagem formando o sal de ácido trifluoroacético.
Etapa de reação 1: 4-[(3-clorofeninamino1-1-metilpiperidina (50ELH92E1 Materiais de partida: 1 -metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmoles, 1.0 eq.), 3-(clorofenil)etilamina (0,413 g, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 86/88 (M+ 253), r, (A, EM) 3,175.
Etapa de reação 2: 2-f4-metoxifenin-N-r2-(3-clorofenil)etil1-N-(1-metilpiperidin-4-inacetamida (50ELH93E) Materiais de partida: 50ELH93E (0,67 g, 2,65 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxiacetilcloreto (0,488 g, app. 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 100/100 (M+ 401), rt (A, EM) 3,464. Rf 0,8 (10% de MeOH/CH2CI2).
Exemplo 82 - 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N-(1-metilpi-peridin-4-il)acetamida (50ELH95B) Como procedimento 50ELH14B. Purificado por HPLC e evaporado para secagem formando o sal de ácido trifluoroacético.
Etapa de reação 1: 4-f(4-metoxifenil)etil)amino1-1-metilpiperidina (50ELH94B1 Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmoles, 1.0 eq.), 4-metoxietilamina (0,40 g, 1,0, eq.).
Produto: UV/EM 74/87 (M+ 249), r, (A, EM) 2,935.
Etapa de reação 2: de 2-(4-metoxifenin-N-f2-(4-metoxifeninetin-N-(1-metilpiperidin-4-iDacetamida (50ELH95B) Materiais de partida: 50ELH94B (0,657 g, 2,65 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,488 g, app, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 100/100 (M+ 397), rt (A, EM) 2,389. Rf (10% de MeOH/CH2CI2).
Exemplo 83 - 2-(4-metoxifenil)-N-[2-{3-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpipe-ridin-4-il)acetamida (50ELH95D) Como procedimento 50ELH14B. purificado no HPLC e evaporado para secagem, formando o sal de ácido trifluoroacético.
Etapa de reação 1: 4-f2-í(3-fluorofenineti0amino1-1-metilpi-peridina (50ELH94D1 Materiais de partida: 1-metil-4-piperidona (0,3 g, 2,65 mmoles, 1.0 eq.), 3-fluorofeniletilamina (0,369,1,0 eq.).
Produto: UV/EM 74/89 (M+ 237), rt (A, EM) 2,946.
Etapa de reação 2: de 2-(4-metoxifenil)-N-f2-(3-fluorofenil)etil1-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida (50ELH95D) Materiais de partida: 50ELH94D (0,625 g, 2,65 mmoles, 1,0 eq.), 4-metoxifenilacetilcloreto (0,488 g, app, 1,0 eq.).
Produto: UV/EM 100/95 (M+ 385), r, (A, EM) 2,946. R, 0,8 (10% de MeOH/CH2CI2).
Exemplo 84 - 2-(4-etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)acetamida (63ELH20) Etapa de reação 1: cloreto de ácido 4-etoxifenilacético (63ELH 19) Ácido 4-etoxifenilacético (0,5 g, 2,8 mmoles) foi transferido para uma garrafa de 7 ml e dissolvido em trionicloreto (3 ml). A mistura de reação foi sacudida a 70°C durante 21/2 horas. O cloreto de tionila foi evaporado e o produto resultante foi empregado não purificado.
Etapa de reação 2: 2-(4-etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (63ELH20) 63ELH17 (0,11 g, 0,47 mmoles) foi transferido para uma garrafa e dissolvido em diclorometano. 63ELH19 (0,084 mg, 1 eq.) foi adicionado e a garrafa foi selada e a reação sacudida durante 20 horas. O produto foi extraído em água destilada (feito básico com carbonato de potássio, pH 10) e diclorometano. Seco com sulfato de sódio e concentrado. Purificado por HPLC. A extração, secagem e concentração foi repetida e o produto novamente dissolvido em diclorometano (1 ml) e HCI (1 eq., 2 M em éter) foi adicionado. A mistura foi adicionada em gotas a um excesso de heptano e em seguida o sal precipitou. Produto 33,4 mg (18%), UV/EM: 92/100 (M+ 399), tr (B, EM) 10,38.
Exemplo 85- 2-(4-etoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1 -metilpiperdin-4-il)acetamida (63ELH21) 50ELH4 (0,11 g, 0,49 mmoles, 1,0 eq.) foi transferido para uma garrafa de 4 ml e dissolvido em diclorometano. 63ELH19 (0,089 mg, 1,0 eq) foi adicionado e a garrafa foi selada e a reação sacudida durante 20 horas. O produto foi extraído em água destilada (feito básico com carbonato de potássio, pH 10) e diclorometano. Seco com sulfato de sódio e concentrado. Purificado por HPLC. A extração, secagem e concentração foi repetido e o produto dissolvido em diclorometano (1 m!) e HCI (1 eq., 2 M em éter) é adicionado. Esta mistura foi adicionada em gotas a um excesso de heptano e em seguida o sal precipitou. Produto 31,1 mg (16%), UV/EM : 94/100 (M+ 385, tr (A, EM), 2,573.
Exemplo 86 - N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(3-hidróxi- 4-metoxifenil)acetamida (57MBT12B) N-((4-metilfenil)metil)-4-amino-1 -metilpiperidina (50ELH25) (105 mg, 0,48 mmoles) e ácido 3-hidróxi-4-metoxifenilacético (88 mg, 0,48 mmo-les) foram dissolvidos em DMF (10 ml). O diisopropiletilamina (DIEA, 250 pL, 1,44 mmoles) foi adicionado seguido por hexafluorofosfato de bromo tris pirrolidineofosfônio (PyBrOP, 336 mg, 0,72 mmoles), e a mistura foi agitada em temperatura ambinete durante 1 hora. A água (50 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Secagem por Na2S04 e concentração produziram 514 mg de material bruto, que foi purificado por cromatografia flash (0-30% de MeOH em CH2CI2). Isto produziu 105 mg (57%) do composto do título como um sólido branco. Rf = 0,20 (10% de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método A) mostrou MH+ = 383. UV/EM (%) = 100/92.1H-RMN (400 MHz, CD3OD, rotâmeros 52:48): δ 7,18- 6,58 (m, 7H), 4,53 (s, 2H), 4,31 e 3,97 (2m, 1H), 3,82 e 3,81 (2s, 3H), 3,80 e 3,55 (2s, 2H), 3,04 e 2,85 (2m, 2H), 2,41 e 2,32 (2s, 3H), 2,35 e 2,12 (2m, 2H), 2,29 e 2,27 (2s, 3H), 1,83 e 1,74 (2m, 2H), 1,72 e 1,33 (2m, 2H).
Exemplo 87 - N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(3,4- dihidroxifenil)acetamida (57MBT24B) N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidina-4-il)-2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)acetamida (57MBT12B) (52 mg, 0,136 mmoles) foi dissolvido em CH2CI2 (1 ml) e resfriado a -78°C. O tribrometo de boro (1M em CH2CI2, 204 μΙ, 0,204 mmoles) foi adicionado em gotas e o banho de resfriamento foi removido. Após agitar durante 2 horas, metanol (2 mL) foi adicionado e a mistura foi evaporada. O óleo resultante foi purificado por HPLC preparativo para produzir 24 mg (48 %) do composto do título como um sólido branco. O HPLC-EM (método A) mostrou MH+ = 369. UV/EM (%) = 100/97. 1H-RMN (400 MHz, CD30D, Rotâmeros 33:67): δ 7,19 - 6,47 (m, 7H), 4,54 e 4,53 (2s, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,83 e 3,58 (2 s, 2H), 3,46 e 3,40 (2br d, J = 12 Hz, 2H), 3,02 e 2,95 (2br t, J = 12 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,33 e 2,28 (2s, 3H), 2,17 e 1,84 (2dq, J= 4,12 Hz, 2H), 1,87 e 1,48 (2br d, J= 12 Hz, 2H). Exemplo 88 - N-((3-hidróxi-4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida (57MBT54B) N-((4-metoxifenil)metil)-4-amino-1 -metilpiperidina (1 g, 4,27 mmoles) foi dissolvido em 4% de ácido fórmico em metanol (60 mL). 10% de Pd/C (1 g) foi adicionado sob argônio e a mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de celita e o filtrado foi acidificado com concentração de HCI para pH 1. A concentração produziu um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia flash (Me-OH/CH2CI2 3:7 + 35% de NH4OH) para produzir 249 mg (51%) de 4-amino-1-metilpiperidina (57-MBT36B) como um sólido branco. Rf = 0,13 (10 % de MeOH em CH2CI2 + 3,5% de NH4OH). O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 115. UV/EM (%) = -/100. 4-Amino-1 -metilpiperidina (57MBT36B) (26 mg, 0,231 mmoles) foi dissolvido em metanol (1 ml) e 3-hidróxi-4-metilbenzaldeído (32 mg, 0,231 mmoles) e ácido acético (33 μΙ_) foram adicionados. A mistura foi resfriada a 0°C. NaBH3CN (29 mg, 0,462 mmoles) foi adicionado e 0 banho de resfriamento foi removido. Após 3 horas a mistura de reação foi evaporada e cromatografia flash (0-30% de MeOH em CH2CI2) produziu 27 mg (50%) de N-((3-hidróxi-4-metilfenil)metil)-4-amino-1 -metilpiperidina (57MBT44C) como um sólido branco. Rf = 0,27 (10% de MeOH em CH2CI2 + 3,5% de NH4OH). O HPLC-EM (método A) mostrou MH+ = 235. O UV/EM (%) = 99/99. N-((3-hidróxi-4-metilfenil)metil)4-amino-1-metilpiperidina (57MBT44C) (27 mg, 0,115 mmoles) foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL). Cloreto de 4-metoxifenilacetila (17 μι, 0,115 mmoles) foi adiconado em gotas sob argônio. Após 3 horas, n-heptano (3 mL) foi adicionado e a mistura foi evaporada. A cromatografia flash (0-20% de MeOH em CH2CI2) produziu 14 mg (32%) do composto do título como um sólido branco. Rf = 0,32 (10% de MeOH em CH2CI2 + 3,5% de NH4OH). O HPLC-EM (método A) mostrou MH+ = 383. UV/EM (%) = 99/96.1H-RMN (400 MHz, CD3OD, Rotâmeros 63:37): δ 7,28 - 6,55 (m, 7H), 4,48 (s, 2H), 4,37 e 3,95 (2m, 1h), 3,78 e 3,77 (2s, 3H), 3,06 e 2,89 (2brd, J= 12 Hz, 2H), 2,42 e 2,32 (2s, 3H), 2,40 e 2,12 (2m, 2H), 2,18 e 2,12 (2s, 3H), 1,86 e 1,83 (2m, 2H), 1,75 e 1,35 (2br d, J = 12 Hz, 2H).
Exemplo 89 -Cloridratos de N-((4-metilfenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2- (4-bromofenil)acetamida (57MBT70-1 D) Ácido 4-bromofenilacético (54 mg, 0,252 mmoles) foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL), e N-((4-metilfenil)metil)-4-amino-1-metilpiperidina (292 mg/mL de solução de estoque em CH2CI2,171 μΙ_, 0,229 mmoles) e poliestireno apoiaram o diisopropiletilamina (PS-DIEA com uma carga de 3,57 mmoles/g, 192 mg, 0,687 mmoles) foi adicionado seguido por hexafluoro-fosfato de bromo tris de pirrolidino fosfônio (PyBrOP, 160 mg/ml de solução de estoque, 1 mL, 0,334 mmoles). A mistura de reação foi sacudida durante 1 hora em temperatura ambiente e filtrada em uma coluna de permuta de íon pré-lavada (metanol) (0,88 mmoles/g, 1g). A coluna foi lavada com metanol (8* 4 mL) e o produto restante foi eluído da coluna com 10% de NH4OH em metanol (2* 4 mL) e evaporado. O óleo resultante foi filtrado através de sílica (H = 4 cm, D=1 cm) com metanol/CH2CI21:9 (20 mL), evaporado e submetido a uma segunda coluna de permuta de íon (0,88 mmoles/ g, 1 g). A coluna foi lavada com metanol (8*4 mL) e 0 0 produto restante foi eluído da coluna com 10% de NH4OH em metanol (2* 4 mL) e evaporado no rotovapor e bomba de óleo. O produto foi dissolvido em CH2CI2 (0,5 ml) e HCI em dietiléter (1,0 M, 0,1 mL, 0,1 mmoles) foi adicionado. A solução foi adicionada à n-heptano (3 mL) e evaporação permitiu 29 mg (25%) do composto do título como um sólido branco. Rf = 0,31 (10% de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 4,16. UV/EM (%) = 100/99. Exemplo 90 - Cloridrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)2-(4-iodofenil)acetamida (57MBT70 -2D) O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Produto: 33 mg (26%). Rf = 0,31 (10% de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 463. UV/EM (%) = 100/98.
Exemplo 91 - Cloridrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-(2-propil)fenil)acetamida (57MBT70-3D) O composto do título foi preparado de acordo com 0 exemplo MBT04. Produto: 36 mg (34%). Rf = 0,31 (10% de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 379. UV/EM (%) = 100/97.
Exemplo 92 -Cloridrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4- il)2-(4-trifluorometoxifenil)acetamida (57MBT70-4D) 0 composto do título foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Produto: 35 mg (30%). Rf = 0,27 (10 % de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 421. UV/EM (%) = 100/99.
Exemplo 93 -Hidroclreto de N-((metilfenil)metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metiltiofenil)acetamida(57MBT70-5D) O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Produto: 35 mg (33%). Rf = 0,30 (10 % de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 383. UV/EM (%) = 100/99.
Exemplo 94 -Cloridrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)acetamida (57MBT70-D) O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Produto: 16 mg (15%). Rf = 0,25 (10% de MeOH em CH2CI2). O HLPC-EM (método A) mostrou MH+ = 3,80. UV/EM (%) = 100/100.
Exemplo 95 - Cloridrato de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-nitrofenil)acetamida(57MBT70-7D) O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Produto: 28 mg (27%). Rf = 0,27 (10% de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 382. UV/EM (%) = 100/100.
Exemplo 96 -Cloridratos de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metóxi-3-metilfenil)acetamida(57MBT70-8D) O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Produto: 34 mg (32%). R, = 0,30 (10% de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 381. UV/EM (%) = 100/99.
Exemplo 97- Cloridratos de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-piridil)acetamida (57MBT70-9F) O título composto foi preparado de acordo com o exemplo MBT04. Produto: 18 mg (17%). Rf = 0,09 (10% de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método A) mostrou MH+ = 338. UV/EM (%) = 100/100.
Exemplo 98 - Cloridratos de N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-metilfenil)acetamida (57MBT62B). O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo ΜΒΤ04. Produto: 10 mg (35%). Rf = (10% de MeOH em CH2CI2). O HPLC-EM (método A) mostrou MH+ = 351. UV/EM (%) = 100/100.
Exemplo 99 - Cloridratos de N-((4-(hidroximetil)fenil)metil)-N-(1-metilpiperdin-4-il)-2-(4-metoxifenil)acetamida (57MBT72D) A uma suspensão agitada de LiAIH4 (285 mg, 7,52 mmoies) em dietiléter (10 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de álcool de 4-cianobenzila (0,5 g, 3,76 mmoies) em dietiléter (5 mL) durante 5 minutos. A mistura de reação cinza foi aquecida para refluxo durante 3 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi sucessivamente tratada com água (1 mL), 2 M de NaOH (2 mL) e água (2mL) sob vigorosa agitação. A pasta fluida branca resultante foi filtrada e lavada com CH2CI2(20 ml). A extração com CH2CI2 (20 mL) e n-butanol (20 mL) adicional e evaporação produziram um óleo, que sob cromatografia flash (0-15% de MeOH em CH2CI2) produziu 152 mg (29%) de 4-(aminometil)benzilálcool (57MBT52B) como um sólido branco. Rf = 0,51 (30% de MeOH em CH2CI2 + 3,5 % de NH4OH). 1-metil-4-piperidona (84 pL, 0,73 mmoies) foi dissolvido em metanol (5 mL) e 4-(aminometil)benzi!álcool (57MBT52B) (100 mg, 0,73 mmoies) foi adicionado seguido por ácido acético (125 pL). NaBH3CN (92 mg, 1,46 mmoies) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada e 2M de NaOH (5 mL) foi adicinado. A extração com CH2CI2 (4*5 ml), secando com Na2S04 e evaporação produziu 152 mg (87%) de N-((4-hidroximetil)fenil)metil)-4-amino-1-metilpiperidina (57MBT56D) como um sólido branco. O HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 235. UV/EM (%) = 100/100. N-((4-hidroximetil)fenil)metil)-4-amino-1 -metilpiperidina (57MBT56D) (20 mg, 0,0853 mmoies) foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e cloreto de 4-metoxifenilacético (26 pL, 0,171 mmoies) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e água (500 pL) foi adicionada seguida por evaporação. Uma solução de sódio (5 mg, 0,179 mmoies) em metanol (2 mL) foi adicionada. Após agitação durante 4 horas, a solução foi transferida para uma coluna de permuta de íon pré-lavada (metanol) (0,88 mmoles/g, 1g) e lavada com metanol (4* 4mL). O restante do produto foi eluído da coluna com 10% de NH4OH em metanol (2* 4mL) e evaporado. O óleo resultante foi filtrado através de sílica (H= 4 cm, D= 1 cm) com meta-nol/CH2CI2 2:8 (20 ml), evaporado e submetido a uma segunda coluna de permuta de íon (0,88 mmoles/g, 1 g). A coluna foi lavada com metanol (8*4 ml_) e o produto restante foi eluído da coluna com 10% de NH4OH em metanol (2*4mL) e evaporada no rotovapor e bomba de óleo. O produto foi dissolvido em CH2CI2 (0,5 mL) e HCI em dietiléter (1,0 M, 0,1 mL, 0,1 mmoles) foi adicionado. A solução foi adicionada no n-heptano (3 mL) e permitiu a evaporação de 14 mg (39%) do composto do título como um sólido branco. Rf = 0,16 (10% de MeOH em CH2CI2). HPLC-EM (método B) mostrou MH+ = 383. UV/EM (%)= 100/96.
Exemplo 100 - 2(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-isopropilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-7) 1 -trifluoroacetil-4-piperidona (47AKU-2) O monohidrato de cloridrato de 4-piperidona (3,85 g, 25 mmoles) e trietilamina (10,5 ml, 75 mmoles) foram parcialmente dissolvidos em 100 ml de diclorometano e agitados durante 10 minutos. A mistura de reação foi então resfriada em banho de gelo e anidreto trifluoroacético (7,2 ml, 50 mmoles) foi vagarosamente adicionado durante 10 minutos. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante à noite. O anidreto trifluoroacético adicional (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. A água (200 mL) foi adicionada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgS04 e concentradas (40°C) produzindo 4,97 g (100%) 47AKU-2 como cristais amarelos. O TLC (5% de metanol em dicloromeatno): Rf = 0,8. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 3,87 -3,99 (4H, m); 2,54 -2,61 (4H, m). 13C-RMN (CDCI3): δ = 204,7,118,0, 115,1,44,2, 42,8, 41,2, 40,5. 4-(4-metilbenzilamino)-1-trifluoroacetil-piperidina (47AKU-3) 47AKU-2 (4,97 g, 25 mmoles) foi dissolvido em 100 ml de metanol e 4-metilbenzil amina (3,2 ml, 25 mmoles) foi adiconado. A mistura foi agitada e ácido acético (~ 2ml) foi adicionado até pH ~5. O NaCNBH3 (3,15 g, 50 mmoles) foi vagarosamente adicionado. Após agitação magnética durante 20 horas o metanol foi parcialmente removido no rotovapor (40°C). O diclorometano, 2M de NaOH e água foram adiconados até pH ~10. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com MgS04. A concentração (40°C) produziu 6,94 g (92%) de 47AKU-3. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,6. HPLC-EM (método A): M+ = 30,1,0 (UV/EM (%) = 94/100). 2-(4-(clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-il)acetamida (47AK J-4) 47AKU-3 (3,01 g, 10 mmoles) em 25 ml de diclorometano foi colocado em um frasco de 100 ml. A trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) foi adicionada e a mistura foi resfriada em um banho de gelo e agitada durante 10 minutos. O cloreto de 4-clorofenilacetila (1,90 g, 10 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e adicionado vagarosamente à mistura resfriada por gelo. Após 15 minutos o banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada durante 1 hora. A precipitação foi observada. A mistura de reação foi então concentrada em pressão de aspiração (40°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-50% de acetato de etila em heptano) produzindo 2,38 g (53%) 47AKU-4. O TLC (100% de diclorometano); Rf = 0,6. O HPLC-EM (método A): M+ = 453,0 (UV/EM (%) = 89/84). 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(piperidin-4-il)acetamida (47AKU-6) 47AKU-4 (2,38 g; ~5 mmoles) foi dissolvido em 50 ml de metanol. K2C03 (3,5 g; 25 mmoles) foi adicionado em uma porção. Após agitação magnética durante 20 horas, K2C03 (1 g) adicional foi adicionado. Após 4 horas de agitação magnética 0 metanol foi parcialmente removido por evaporação (40°C). O acetato de etila (100m!) e água (100 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentradas (40°C) produzindo 1,95 g (100%) 47AKU-6. O TLC (20 % de metanol em diclorometano): Rf = 0,3. O HPLC-EM (método A): M+ = 357,1 (UV/EM (%) = 84/95). 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -isopropilpiperidin-4-il)-acetamida (47AKU-7) 47AKU-6 (358 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 20 ml de ace-tonitrila. A trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O brometo de isopropila (370 mg, 3,0 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de acetonitrila e adicionado à mistura de reação que foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e então aquecida a 60°C durante 4 horas. Após resfriar, o acetato de etila (25 ml) e água (25 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgS04 e concentradas (40°C) produzindo 362 mg de produto bruto. A purificação por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) e precipitação de HCI de 2 M de HCI/éter de dietila em diclorometano/heptano produziu 76 mg (18%) 47AKU-7. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rj = 0,4. MP= 223- 224°C. O HPLC-EM (método A): M+ = 399,1 (UV/EM (%) = 100/99). 1H-RMN (400MHz, CDCIg): δ = 7,03-7,29 (8H, m); 4,86 (1H, m); 4,61 (2H, m); 3,37 (3H, m); 2,82 (2H, m); 2,64 (2H, m); 2,34 (3H, s); 1,80 (2H, m); 1,39 (6H, d). 13C-RMN (CDCIg): δ= 172,4, 137,4, 134,8, 133,3, 133,1, 130,4, 129,9, 129,0, 125,8, 58,0,49,5,48,2,46,6, 40,4, 26,0, 21,2, 17,0.
Exemplo 101-2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-etilpiperidin-4-il)ace-tamida (47AKU-12) 47AKU-6 (358 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 20 ml de acetonitrila. O trieitlamina (1,4 ml, 10 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O brometo de etila (370 μΙ, 5,0 mmoles) foi adicionado. A mistura foi então aquecida a 50°C e agitada durante à noite. Após resfriar, água (25 ml) e acetato de etila (25 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com MgS04. A evaporação (40°C) produziu 406 mg de produto bruto. A purificação por cromatografia de permuta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) produziu 166 mg (43%) de 47AKU-12. O sal de HCI foi preparado de 2M de HCI/ éter de dietila em diclorometa-no/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. O HPLC-EM (método A): M+ = 385,1 (UV/EM (%) = 100/99). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): 6 = 7,02-7,34 (8H, m); 4,62 (1H, m), 4,46 e 4,53 (2H, 2s); 3,81 (1H, s); 3,55 (2H, s); 2,92 (2H, m); 2,34 (3H, s); 2,29 (1H, s); 1,98 (2H, m); 1,52-1,84 (4H, m); 103 (3H, t). 13C-RMN (CDCI3): δ = 171,7, 137,2, 135.4, 133,9, 132,8, 130,4, 129,7, 128,9, 125,8, 52,8, 52,4, 46,5, 40,8, 31,2, 29.8.21.2.12.4.
Exemplo 102 - 2-fenil-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)aceta-mida (47AKU-13) 47AKU-5 (218 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 2 ml de diclorometano em uma garrafa de 50 ml. O cloreto de fenilacetila (134 μΙ_, 1,0 mmoles) foi adicionado. Após 3 horas de agitação em temperatura ambiente a mistura foi concentrda no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia de permuta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) e cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano). Produziu 48 mg (14%) 47AKU-13. O sal de HCI foi preparado de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. HPLC-EM (método A): M+ = 337,1 (UV/EM (%) = 98/98). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,01 - 7,40 (9H, m); 4,63 (1H, m); 4,53 e 4,45 (2H, 2s); 3,85 e 3,61 (2H, 2s); 2,86 e 2,77 (2H, 2m); 2,35 e 2,29 (3H, 2s); 2,25 e 2,20 (3H, 2s); 2,09 (2H, m); 1,61-1,86 (4H, m). 13C-RMN (CDCI3): δ= 172,2,137,1,135,5,129,7,128,9, 128,8,127,2, 126,9, 125,8, 55,3, 51,6, 46,6,46,1,41,6, 29,5, 21,2.
Exemplo 103- 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-8) 4-(4-metilbenzilamino)-1 -metil-piperidina (47AKU-5) 1 -metil-4-piperidona (1,13 g, 10 mmoles) foi dissolvido em 20 ml de metanol e adicionado a um frasco de 100 ml. 4-metilbenzilamina (1,21g, 10 mmoles) em 10 ml de metanol foi adicionado. O ácido acético (~1,5 ml) foi adicionado até pH ~5. O NaCNBH3 (1,26 g, 20 mmoles) foi vagarosa- mente adicionado. Após 20 horas de agitação magnética o metanol foi parcialmente removido no eveporador giratório (40°C). Diclorometano, água e 2M de NaOH foram adicionados até pH ~10. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com MgS04. A concentração no rotovapor (40°C) produziu 2,06 g de 47AKU-5 bruto (93%). O TLC (20% de metanol em diclorometano) Rf = 0,3. O HPLC-EM (método A): M+ = 219,1 (UV/EM (%) = 89/88. 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)- acetamida (47 AKU-8) 47 AKU-5 (437 mg, 2,0 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano em um frasco de 50 ml. A trietilamina (280 μΙ, 2,0 mmoles) foi adicionada e a mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e agitada durante 10 minutos. O cloreto de 4-clorofenilacetila (380 mg, 2,0 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e adicionado à mistura resfriada. Após 2 horas de agitação em temperatura ambiente diclorometano adicional (10 ml) e água (20 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentradas no eveporador giratório (40°C) produzindo 755 mg de produto bruto. A purificação por cromato-grafia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produziu 485 mg de produto (65%). Outra purificação por cromatografia de permuta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) produziu 239 mg (32%) 47AKU-8. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4 ponto de fusão + 217-219°C. HPLC -EM (método A): M+ = 371,1 (UV/EM (%) = 99/99. 1H-RMN (400MHz, CD3OD): δ= 7,05 =-7,39 (8H, m); 4,80 (3H, s); 4,62 + 4,56(2H, 2s); 4,35 (1H, m); 4,00 (1H, s); 3,71 (1H, s); 3,46 (2H, m); 3,06 (2H, m); 2,80 (3H, s); 2,32 + 2,27 (3H, 2s); 2,19 (1H, m). 13C-RMN (CD3OD): 6= 173,0; 137,5; 134,5; 133,9; 132,6; 130,6; 129,5; 128,5; 126,2; 54,0; 51,4; 42,6; 40,2; 31,8; 26,6; 19,9.
Exemplo 104 -2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-acetamida (47AKU-11) 47AKU-6 (358 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 20 ml de ace-tonitrila. A trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O ciclopentilbrometo (540 μΙ, 5,0 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 horas a mistura foi aquecida a 50°C durante um adicional de 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada e água (25 ml) e acetato de etila (25 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com MgS04. A concentração no rotovapor (45°C) produziu 426 mg de produto bruto. A purificação por cromatografia de per-muta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) e cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produziu 76 mg (18%) de 47 AKU-11. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf= 0,5 HPLC-EM (método A): M+ = 425,1 (UV/EM (%) = 100/97). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): 6= 7,01-7,34 (8H, m); 4,67 (1H, m); 4,49 e 4,52 (2H, 2s); 3,54 (2H, s); 3,15 e 3,02 (2H, 2m); 2,64 (1H, m); 2,27 e 2,34 (3H, 2s); 2,20 (1H, m); 1,85 (4H, m); 1,69 (4H, m); 1,53 (4H, m); 1,37 (1H, m). 13C-RMN (CDCI3): Ô= 171,9, 137,2, 135,2, 133,8, 132,9, 130,4, 129,7, 128,9, 125,8, 125,8, 67,6, 52,4, 52,1, 46,5, 40,7, 30,2, 28,8, 24,3, 21,2.
Exemplo 105 - 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-metilpiperidin-4-iljacetamida (47AKU-14) 47AKU-5 (218 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 3ml de diclorometano em um frasco de 50 ml. O cloreto de 4-fluorofenilacetila (150 μΙ, 1,1 mmoles) foi adiconado. Após 4 horas de agitação em temperatura ambiente a mistura foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 243 mg (68%) 47AKU-14. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. O HPLC-EM (método A): M+ = 355,1 (UV/EM (%) = 100/100). 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 6,92-7,33 (8H, m); 4,73 (1H, m); 4.52 (2H, s); 3,56 (2H, 2s); 3,44 (5H, m); 3,25 (2H, m); 2,52-2,67 (4H, m); 2,33 (3H, s). 13C-RMN (CDCI3): δ= 172,5, 163,3, 160,9, 139,5, 134,8, 130,6, 129,8,125,8, 115,8, 54,6, 50,8, 49,9, 46,7, 40,4, 27,2, 21,2.
Exemplo 106 -2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-(2-hidroxietil)-pipe-ridin-4-il)acetamida (47AKU-18) 47AKU-6-2 (358 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de acetonitrila em frasco de 50 ml. O trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. 2-bromoetanol (215 μΙ, 3,0 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi então aquecida a 60°C e agitada durante à noite. Após resfriar acetato de etila (25 ml) e água (25 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca com MgS04 e concentrada no rotovapor (40°C) produzindo 406 mg de produto bruto. A purificação por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) permitiu 253 mg (63%) de 47AKU-18.0 sal de HCL foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4 HPLC-EM (método A): M+ = 401,1 (UV/EM(%) = 100/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,04 - 7,34 (8H, m); 4,60 (1H, m); 4,52 e 4,45 (2H, 2s); 3,55 (4H, m); 3,03 (1H, bs); 2,92 (2H, m); 2.52 (2H, m); 2,36 e 2,31 (3H, 2s); 2,19 (2H, m); 1,66 (4H, m).). 13C-RMN (CDCL3): δ= 171,7, 137,3, 135,2, 133,8, 132,9 130,4, 129,8, 128,9, 125,8, 59,4, 58,1,53,1, 52,3, 46,8,40,8, 29,7, 21,2.
Exemplo 107 -2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-19) 1 -ciclobutil-4-piperidona (47AKU-15) O sal quaternário dissolvido parcialmente (1,23 g, 3,7 mmoles) (preparado de acordo com o procedimento descrito na síntese de 47AKU-47) foi vagarosamente adicionado a uma solução de refluxo de ciclobutila-mina (178 mg, 2,5 mmoles) e carbonato de potássio (48 mg, 0,34 mmoles) em etanol. A mistura foi refluxada durante 1,5 horas. Após resfriar em temperatura ambiente a água (10 mi) e diclorometano (25 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentrada no rotovapor (40°C) produzindo 419 mg de 47AKU-15 bruto. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4 HPLC-EM (método A): M+ = 154,1 (EM (%) = 75). 4-(4-metilbenzilamino)-1 -ciclobutil-piperidina (47 AKU -16) Metilbenzilamina (215 mg, 1,8 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de metanol e colocado em um frasco de 50 ml. 47AKU-15 (270 mg, 1,8 mmoles) em 5 ml de metanol foi adicionado. O ácido acético (0,3 ml) foi adicionado até pH ~5. NaCNBH3 (226 mg, 3,6 mmoles) foi vagarosamente adicionado. A evolução do gás foi observada. Após 24 horas de agitação magnética diclorometano, 2M de NaOH e água foram adicionados até pH ~10. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentradas no rotovapor (40°C) produzindo 419 mg de 47AKU-16 bruto. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3. HPLC-EM (método A): M+ = 259,1 (UV/EM (%) = 44/87). 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-acetamida (47AKU-19) 47AKU-16 (209 mg, 0,8 mmoles) foi colocado em um frasco de 50 ml e 5 ml de diclorometano foi adicionado. O cloreto de 4-clorofenilacetila (171 mg, 0,9 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado. Após 5 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 101 mg (31%) do produto. Outra purificação por cromatografia de permuta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) produziu 55 mg (17%) de 47AKU-19. O sal de oxalato foi preparado de ácido oxálico (1,1 eq) em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Ri = 0,6. O HPLC-EM (método B): M+ = 411,2 (UV/EM (%) = 91/86). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,33 - 7,01 (8Η, m); 4,62 (1H, m); 4,52 e 4,46 (2H, 2s); 3,80 (1H, s); 3,45 e 3,54 (2H, 2s); 2,86 (2H, m); 2,66 (2H, m); 2,28 e 2,34 (3H, 2s); 1,98 (2H, m); 1,80 (H, m); 1,70-1,52 (6H, m). 13C-RMN (CDCI3): δ = 171,1, 137,2, 135,4, 133,9, 132,9, 130,4, 129,7, 128,9, 125,7, 60,4, 52,3, 49,4, 46,5, 40,7, 29,4, 27,6, 21,2, 14,2.
Exemplo 108 -2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclopiperidin-4-il)acetamida (47AKU-20) 47AKU-16 (209 mg, 0,8 mmoles) foi colocado em um frasco de 50 ml e 5 ml de diclorometano foi adicionado. O cloreto de 4-metoxifenilacetila (167 mg, 0,9 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado. Após 5 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 72 mg (22%) do produto. Outra purificação por cromatografia de permuta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) produziu 67 mg (20%) de 47AKU-20. O sal de oxalato foi preparado a partir de ácido oxálico (1,1 eq.) em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,6. O HPLC-EM (método B): M+ = 407,3 (UV/EM (%) = 93/77). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,26 - 6,79 (8H, m); 4,62 (1H, m); 4,52 e 4,45 (2H, 2s); 3,79 (1H, m); 3,77 (3H, s); 3,52 e 3,45 (2H, 2s); 2,84 (2H, m); 2,66 (2H, m); 2,34 e 2,28 (3H, 2s); 1,98 (2H, m); 1,81 (2H, m); 1,72-1,51 (6H, m). 13C-RMN (CDCI3): δ= 172,5,158,7, 137,0,135,7,130,4, 129,8, 127,4,125,8, 114,3, 60,4, 55,5, 52,1, 49,4,46,4, 40,6, 29,4, 27,6, 21,2, 14,2.
Exemplo 109 -(47AKU-21) 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(tropin-4-il)acetamida (47AKU-21) 4-(4-metilbenzilamino)-tropano (47AKU-17) 4-metilbenzilamina (607 mg, 5,0 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de metanol e colocado em um frasco de 100 ml. A tropinona (697 mg, 5,0 mmoles) em 10 ml de metanol foi adicionado. O ácido acético (0,75 ml) foi adicionado até pH~5. O NaCNBH3 (628 mg, 10 mmoles) foi vagarosamente adicionado. A evolução do gás foi observado. Após 20 horas de agitação magnética de diclorometano, 2M de NaOH e água foram adicionados até pH ~10. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04. A concentração do rotovapor (40°C) produziu 1,14 g de 47AKU-17 bruto. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. O HPLC-EM (método A): M+ = 245, 2 (UV/EM (%) = 65/96). 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(tropin-4-il)-acetamida (47 AKU-21) 47 AKU-17 (244 mg, 1,0 ml) foi colocado em um frasco de 50 ml e 5 ml de diclorometano foi adicionado. O cloreto de 4-metoxifenilacetila (203 mg, 1,1 mmoles) em 10 ml de diclorometano foi adicionado. Após 3 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia de permuta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) e cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 202 mg (51%) de 47 AKU-21. O sal de oxalato foi preparado a partir do ácido oxálico (1,1 eq) em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. HPLC-EM (método B): M+ = 393,3 (UV/EM (%) = 94/92). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, isômeros): δ = 7,02-7,17 (6H, m); 6,78-6,87 (2H, m); 4,74 (1H, s); 4,44 (1H, s); 3,78 e 3,77 (3H, 2s); 3,68 (1H, m); 3,66 e 3,55 (3H, 2s); 2,65 (2H, m); 2,56 (2H, m); 2,32 (3H, s); 2,12-2,26 (6H, m); 2,05 (2H, m). 13C-RMN (CDCI3): δ = 173,2 171,4, 158,8, 137,1, 129,7, 127,6, 126,9, 126,0, 114,4, 63,4, 60,9, 55,5, 54,6, 47,5, 41,5, 40,4, 32,8, 31,1,27,5, 24,9, 21,2. Exemplo 110 -N-^-metilbenziíJ-N-íl-rnetilpiperidin^-ilJ-NT-benzil-carba-mida (47AKU-22) 47AKU-5 (219 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O isocianato de benzila (160 mg, 1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado. Após 16 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 236 mg (67%) de 47AKU-22. O sal de oxalato foi preparado a partir do ácido de oxálico (1,1 eq.) em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. O HPLC-EM (método B): M+ = 352,3 (UV/EM (%) = 100/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,26-7,02 (9H, m); 4,61 (1H, m); 4,41 (1H, m); 4,33 (4H, m); 2,87 (2H, m); 2,32 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,09 (2H, m); 1,79-1,62 (4H, m). 13C-RMN (CDCI3): δ = 158,6, 139,7, 137,3, 135,4, 129,8, 128,6, 127,4, 127,2 126,2, 55,5, 52,2, 46,2, 45,8,45,0, 30,2, 21,2.
Exemplo 111 -N-(4-metilbenziI)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-fenilcarba-mida (47AKU-24) 47AKU-5 (219 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclo-rometano e colocado em frasco de 50 ml. O isocianato de fenila (143 mg, 1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado. Após 4 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cormatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 181 mg (54%) de 47AKU-24. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. O HPLC-EM (método A): M+ = 338,3 (UV/EM (%)= 100/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,12-7,24 (8H, m); 6,93- 6,98 (1H, m); 6,26 (1H, s); 4,45 (3H, s); 2,90 (2H, d); 2,36 (3H, s); 2,28 (3H, s); 2,12 (2H, m); 1,69 - 1,85 (4H, m). 13C-RMN (CDCI3): δ = 156,1, 139,3, 137,8, 134,9, 130,1, 128,9, 126,3, 123,1, 119,9, 55,5, 52,3, 46,3, 46,2, 30,3,21,3.
Exemplo 112 -N-fenetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-benzii-carbamida (47 AKU-25) 4-(2-feniletil)amino-1 -metilpiperidina (110 mg, 0,5 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O isocianato de benzila (80 mg, 0,6 mmoles) em 5 m! de diclorometano foi adicionado. Após 20 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 164 mg (84%) de 47AKU-25. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. O HPLC-EM (método A): M+ = 352,3 (UV/EM(%)= 100/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,34 - 7,09 (10 H, m); 4,52 (1H, m); 4,35 (2H, d); 4,08 (1H, m); 3,33 (2Η, t); 2,92 (2H, m); 2,82 (2H, t); 2,28 (3H, s); 2,07 (2H, m); 1,84-1,66 (4H, m). 13C-RMN (CDCI3): δ = 157,9, 139,8, 139,1, 129,0, 128,9, 128,8, 127,8, 127,4,126,9, 55,7, 52,8,46,2, 45,3, 44,8, 37,5, 30,6.
Exemplo 113 - 2-fenil-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-aceta-mida (47AKU-26a) 50ELH-18 (118 mg, 0,5 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclo-rometano em frasco de 50 ml.
Cloreto de 4-fluoroacetila (104 mg, 0,6 mmoles) foi adicionado. Após 20 horas de agitação em temperatura ambiente a mistura foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 87 mg (49%) de 47AKU-26a. O sal de HCI foi preparado a parti de 2m de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O HPLC-EM (método A): M+ = 353,1 (UV/EM (%) = 96/88).
Exemplo 114 -2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpipe-ridin-4-il)-acetamida (47AKU-26b) 50ELH-18 (118 mg, 0,5 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano em frasco de 50 ml.
Cloreto de 4-trifluorometilacetila (134 mg, 0,6 mmoles) foi adicionado. Após 20 horas de agitação em temperatura ambiente a mistura foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 81 mg (39%) de 47AKU-26b. O sal HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O HPLC-EM (método A): M+= 421,1 (UV/EM (%) = 90/100).
Exemplo 115 - 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-acetamida (47AKU-26c) 50ELH-18 (118 mg, 0,5 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano em frasco de 50 ml.
Cloreto de 4-fluorometilacetila (104 mg, 0,6 mmoles) foi adicionado. Após 20 horas de agitação em temperatura ambiente a mistura foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por croma- tografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 68 mg (37%) de 47AKU-26c. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O HPLC-EM (método A): Ι\/Γ= 371.1 (UV/EM (%) = 100/97).
Exemplo 116 - 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metoxibezil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-acetamida (47AKU-26d) 50ELH-18 (118 mg, 0,5 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano em frasco de 50 ml.
Cloreto de 4-metoxifenilacetila (111 mg, 0,6 mmoles) foi adicionado. Após 20 horas de agitação em temperatura ambiente a mistura foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por croma-tografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 77 mg (40%) de 47AKU-26d. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O HPLC-EM (método A): M+ = 383.1 (UV/EM (%) = 100/100).
Exemplo 117 -2-(4-metilfenil)-N-(4-clorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-acetamida (47 AKU-28) 4-(4-clorobenzilamino)-1-metil-piperidina (47 AKU-27) 1- metil-4-piperidona (566 mg, 5,0 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de metanol e colocado em frasco de 100 ml. 4-clorobenzilamina (708 mg, 5,0 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada e ácido acético (-0,75 ml) foi adicionado até pH~5. O NaCNBH3 (628 mg, 10 mmoles) foi vagarosamente adicionado. A evolução do gás foi observada. Após agitação magnética durante 16 horas o metanol foi parcialmente removido no rotovapor (40°C). O diclorometano, 2M de NaOH e água foram adicionados até pH -10. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04. A concentração no rotovapor (40°C) produziu 1,14 g de 47AKU-27 bruto. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3 de HPLC-EM (método A): M+ = 239,1 (EM (%) = 96). 2- (4-metilfenil)-N-(4-clorobenzil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-acetamida (47AKU-28) 0 ácido p-íolilacético (1,50 g) foi dissolvido em 10 ml de cloreto de tionila e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 horas e então concentrada no rotovapor (40°C). O cloreto p-tolilacético (202 mg, 1,2 mmoles) em 5 ml de diclo-rometano foi adicionado a 47AKU-27 (239 mg, 1,0 mmoles) em 5 ml de di-clorometano. Após 4 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por croma-tografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 104 mg (28%) de 47AKU-28. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. HPLC-EM (método A): M+ = 371,1 (UV/EM (%) = 100/90). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,34 -6,99 (8H, m); 4,57 (1H, m); 4,50 e 4,44 (2H, 2s); 3,80 (1H, s); 3,55 (1H, s); 2,96 e 2,82 (2H, 2m); 2,34 (1H, m); 2,32 (3H, s); 2,24 e 2,15 (3H, 2s); 1,91 (1H, m); 1,81-1,59 (4H, m). 13C-RMN (CDDIs): δ = 172,5, 138,2, 136,8, 133,4, 131,8, 129,7, 129,2, 128,6, 127,4,54,9, 51,3, 46,7, 41,3, 30,6, 28,6,21,2.
Exemplo 118 - 2-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-meti!piperidin-4-il)-acetamida (47AKU-29) 42ELH-77 (41 mg, 0,1 mmoles) foi dissolvido em 1 ml de diclorometano seco e colocado em frasco de 10 ml seco no forno. A mistura foi resfriada a - 78°C em um banho de isopropanol/gelo seco. O borontribro-meto (1,0 M em diclorometano, 150 μΙ, 0,15 mmoles) foi vagarosamente adicionado a - 78°C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada em temperatura ambiente durante 2 horas. A água (3 ml) e NaCI saturado (aquoso) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com diclorometano, acetato de etila e n-butanol. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-20% de metanol em diclorometano) produzindo 22 mg (63%) de 47AKU-29. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3. O HPLC-EM (método A): M+ = 353,2 (UV/EM (%) = 100/100). 1H-RMN (400MHz, CDCI3, rotâmros): δ = 7,07 - 6,60 (8H, m); 4,48 (1H, m); 4,39 (2Η, s); 3,76 e 3,66 (4H, 2bs); 3,41 (2H, s); 3,08 (2H, m); 2,49 (1H, m); 2,42 (2H, bs); 2,22 e 2,16 (3H, 2s); 1,96 - 1,82 (2H, m); 1,66 - 1,56 (1H, m). 13C-RMN (CDCIs): δ = 173,7, 156,0, 137,3, 134,6, 129,7, 129,6, 125,7,125,4,115,7, 54,4, 50,4; 46,8; 44,0; 40,5; 27,3; 20,9.
Exemplo 119 - N-fenetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-fenilcarbamida (47AKU-30) 4-(2-feniletil)amino-1 -metilpiperdina (110 mg, 0,5 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O feni-lisocianato (71 mg, 0,6 mmoles) em 5 ml de diclometano foi adicionado. Após 16 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado duas vezes por cromato-grafia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 131 mg (78%) de 47AKU-30. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4 HPLC-EM (método A): M+= 338,1 (UV/EM (%) = 99/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,36 - 6,93 (10 H, m); 6,24 (1H, s); 4,31 (1 H, m); 3,50 (2 H, t); 3,20 (2H, d); 2,89 (2H, t); 2,57 (2H, m); 2,50 (3H, s), 2,26 (2H, s); 1,79 (2H, m). 13C-RMN (CDCI13): δ = 155,8; 139,2; 139,0; 129,4; 129,3; 128,9; 127,3; 123,2; 120,4; 54,9; 51,3; 45,5; 44,3; 37,6; 28,3.
Exemplo 120 -N-(3-fenilpropil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-N'-benzilcar-bamida (47AKU-31) 4-(3-fenilpropil)amino-1 -metilpiperdina (160 mg, 0,7 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O iso-cianato de benzila (107 mg, 0,8 mmoles) em 5 ml de diclometano foi adicionado. Após 2 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado duas vezes por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 156 mg (61%) de 47AKU-31. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): R, = 0,3 HPLC-EM (método A): M+= 366,1 (UV/EM (%) = 100/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,34 - 7,07 (10 H, m); 4,33 (3 H, m); 4,14 (1 H, m); 3,04 (2 H, m); 2,89 (2H, d); 2,57 (2H, t); 2,28 (3H, s); 2,06 (2Η, m), 1,87 (2H, m); 1,75 - 1,62 (4H, m). 13C-RMN (CDCI13): δ = 157,5; 141,0; 140,0; 129,0; 128,6; 128,3; 128,0; 127,6; 126,6; 55,6; 52,1; 46,3; 45,1; 41,6, 33,4; 32,2 30,6.
Exemplo 121 -N-(3-fenilpropil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-benzilcarba-mida (47AKU-32) 4-(3-fenilpropil)amino-1 -metilpiperdina (160 mg, 0,7 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O feni-lisocianato (95 mg, 0,8 mmoles) em 5 ml de diclometano foi adicionado. Após 20 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 106 mg (43%) de 47AKU-32. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em dicloro-metano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3 HPLC-EM (método A): M+= 352,1 (UV/EM (%) = 100/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCIs): δ = 7,35 - 6,95 (10 H, m); 5,99 (1 H, s); 4,18 (1 H, m); 3,17 (2 H, t); 2,91 (2H, d); 2,65 (2H, t); 2,28 (3H, s); 2,07 (2H, m), 1,97 (2H, m); 1,81 - 1,66 (4H, m). 13C-RMN (CDCI13): δ = 154,9; 141,0; 139,3; 129,2; 129,0; 129,0; 126,8; 123,1; 120,0; 55,6; 52,2; 46,2; 41,8; 33,4; 32,3 30,6.
Exemplo 122 -2-(4-metoxifenil)-2,2-etileno-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)acetamida (47AKU-33) Ácido carboxílico de 1-(4-metoxifenil)-1-ciclopropano (230 mg, I, 2 mmoles) foi dissolvido em 2 ml de cloreto de tionila e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 horas e então concentrada no rotovapor (40°C). O cloreto ácido (250 mg, 1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado a 47AKU-5 (220 mg, 1,0 mmoles) em 5 ml de diclorometano. Após 2 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado duas vezes por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 201 mg (51%) 47AKU-33. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,6 HPLC-EM (método A): M+= 393,2 (UV/EM (%) = 95/88). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,22 - 6,70 (8 H, m); 4,44 (2 H, s); 4.26 (1 H, m); 3,74 (3 Η, s); 3,12 e 2,89 (2H, 2m); 2,51 (1H, m); 2,32 (3H, m); 2.26 (3H, s), 2,08-1,52 (4H, m); 1,36 (2H, bs); 1,15-0,95 (3H, m). 13C-RMN (CDCha): δ = 172,9; 158,6; 136,6; 132,7; 129,2; 128,6; 127,9; 127,4; 114,4; 55,5; 55,1; 54,4; 45,2; 45,0; 29,8; 29,2; 21,2; 13,8.
Exemplo 123 -2-(4-metoxifenil)-N-(1-feniletil)-N-(1-metilpiperidin-4-il) acetamida (47AKU-37) O 4-alfa-metilbenzilamino-1 -metil-piperidina (47AKU-36) DL-feniletilamina (606 mg, 5,0 mmoles) foi dissolvido em 1-metil-4-piperidona (566 mg, 5,0 mmoles) em 10 ml de metanol foi adicionado. A mistura foi agitada e o ácido acético (-0,75 ml) foi adicionado até pH~5. O NaCNBH3 (628 mg, 10 mmoles) foi vagarosamente adicionado. A evolução de gás foi observada. Após agitação magnética durante 20 horas, o metanol foi parcialmente removido no rotovapor (40°C). O acetato de etila, 2 M de NaOH e água foram adicionados até pH -10. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com acetato de etila e dicloro-metano. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04. A concentração no rotovapor (40°C) produziu 838 do produto bruto de 47AKU-36. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3 HPLC-EM (método A): M+= 219,1 (UV/EM (%) = 100/94). 2-(4-metoxifenil)-N-alfa-metilbenzil-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida 47AKU-37. 47AKU-36 (218 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O cloreto de 4-metoxifenilacetila (185 mg, 1,2 mmoles) em 10 ml de diclorometano foi adicionado. Após 16 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 256 mg (70 %) 47AKU-37. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. HPLC-EM (método A): M+ = 367,3 (UV/EM(%)= 100/99). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 rotâmeros): δ = 7,34 - 7,06 (7 H, m); 6,84 (2 H, d); 5,10 (1 H, m); 3,77 (3 H, s); 3,67 (2H, m); 3,17 (1H, m); 3,03- 2,75 (3Η, m); 2,64 (3H, s), 2,38 (2H, m); 1,71-1,05 (6H, m). 13C-RMN(CDCI3): δ = 172,0; 158,9; 139,9; 130,0; 129,0, 128,2; 127,1; 114,5; 55,5; 53,1; 51,4; 42,4; 41,3; 31,1; 29,5; 24,9; 18,1.
Exemplo 124 -2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(3-tropen-4-il)ace-tamida (47AKU-39) 4-meti I benzili mi no-tropano (47AKU -38) 4-metilbenzilamina (1,21g, 10 mmoles) e Tropinona (1,39 g, 10 mmoles) foram colocados em frasco de 100 ml e dissolvidos em 50 ml de tolueno. A mistura foi aquecida para refluxo durante 3 horas e a água foi removida empregando um separador de água Dean/Stark. O produto bruto foi concentrado no rotovapor (40°C) produzindo 47AKU-38. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, isômeros): 7,20-7,09 (4H, m); 4,47 (1 H, m); 3,81 (1 H, s); 3,42 (1 H, m); 2,77-2,56 (2H, m); 2,47 e 2,41 (3H, 2s); 2,33 e 2,31 (3H, 2s); 2,27-1,97 (4H, m), 1,69-1,54 (2H, m). 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(3-tropen-4-il)acetamida (47AKU-39) 47AKU-38 (242 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O cloreto de 4-metoxifenilacetila (185 mg, 1,2 mmoles) em 10 ml de diclorometano foi adicionado. Após 16 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no evapo-rador magnético (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 69 mg (18%) 47AKU-39. O sal de HCI foi preparado a partir de 2m de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. O HPLC-EM(método A): M+= 391,2 (UV/EM(%) = 91/86). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3 rotâmeros): δ = 7,22 - 6,82 (8 H, m); 5,41 (1 H, bs); 4,71- 4,52 (2 H, m); 3,78 (3 H, s); 3,68 (2H, m); 3,44-3,24 (2H, m); 2,72-2,36 (5H, m); 2,32 (3H, s), 2,25 - 2,00 (2H, m); 1,80-1,54 (2H, m). 13C-RMN(CDCI3): δ = 170,8; 158,7; 137,4; 134,9; 130,1; 129,3; 128,9; 126,9; 114,2; 59,0; 58,0; 55,5; 49,5; 46,3; 39,7; 35,9; 33,8; 29,7; 21,3. Exemplo 125 - Acetamida de 2-fenil-2-etil-N-(4-metilbenzil)-N-(1- metilpiperidin-4-il) (47AKU-40) 0 ácido 2-fenilbutírico (197 mg, 1,2 mmoles) foi dissolvido em 2 ml de cloreto de tionila e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 horas e então concentrada no rotovapor (50°C). O cloreto de ácido (1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado a 47AKU-5 (158 mg, 0,72 mmoles) em 5 ml de diclorometano. Após 20 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 196 mg (74%) de 47AKU-40. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometa-no/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. O HPLC-EM (método A): M+ = 365,4 (UV/EM(%) = 99/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,32 - 6,98 (8 H, m); 4,77 (1 H, bs); 4,50 (1 H, d); 4,29 (1 H, d); 3,43 e 3,21 (3H, 2m); 2,72 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,43 (1H, m), 2,32 (3H, s); 2,21 (3H, m); 2,04 (2H, m); 1,67 (3H, m); 0,92 - 0,72 (3H, m). 13C-RMN(CDCI3): δ = 174,7; 139,9; 137,3; 135,2; 129,7; 129,0; 127,8; 127,3; 125,8; 54,5; 51,6; 49,4; 46,0; 43,8, 28,9; 26,7; 26,3; 21,2; 12,7.
Exemplo 126 - 2-(4-metoxifenil)-N-(1-indanil)-N-(1-metilpiperidin-4-il) acetamida (47AKU-43) 4-(1 -indanamino)-1 -metil-piperidina (47AKU-42) 1-aminoindana (666 mg, 5,0 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de metanol e colocado em frasco de 100 ml. O 1-metil-4-piperidona (566 mg, 5,0 mmoles) em 10 ml de metanol foi adicionado. A mistura foi agitada e ácido acético (-0,75 ml) foi adicionado até pH -5. O NaCNBH3 (628 g, 10 mmoles) foi vagarosamente adicionado. A evolução do gás foi observada. Após agitação magnética durante 16 horas 0 metanol foi parcialmente removido no rotovapor (40°C). O diclorometano, 2M de NaOH e água foram adicionados até pH -10. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com acetato de etila e diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04. A concentração no rotovapor (40°C) produziu 1,06 g 47AKU-42. O TLC (10% de metanol em diclorometano): R, = 0,3. O HPLC-EM (método A): M+ = 231,1 (UV/EM(%) = 72/91). 2-(4-metoxifenil)-N-(1-indanil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida 47AKU-43). 47AKU-42 (230 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de di-clorometano e colocado em frasco de 50 ml. O cloreto de 4-metoxifenilacetila (185 mg, 1,2 mmoles) em 10 ml de diclorometano foi adicionado. Após 16 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia fash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 194 mg (51%) de 47AKU-43. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. O HPLC-EM (método A): M+ = 379,2 (UV/EM(%) = 94/90).
Exemplo 127 - (47AKU-44)N-(4-metilbenzil)-^l-(1-metilpiperidin-4-il)-,N,-(4-meti I benzi I )-carbamida 47AKU-5 (219 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O 4-metoxiisocianato de benzila (196 mg, 1,2 mmoles) em 10 ml de diclorometano foi adicionado. Após 16 horas de agitação magnética a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 192 mg (50%) de 47AKU-44. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3. O HPLC-EM (método A): M+ = 382,3 (UV/EM(%) = 100/94). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,10 (4 H, m); 6,98 (2 H, m); 6,76 (2 H, m); 4,58 (1 H, t); 4,45 (1H, m); 4,33 (2H, s); 4,25 (2H, d); 3,76 (3H, s), 2,97 (2H, m); 2,34 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,24 (2H, m); 1,78 (4 H, m). 13C-RMN(CDCI3): δ = 158,9; 158,5; 137,3; 135,2; 131,8; 129,8; 128,8; 126,2; 114,1; 55,5; 55,4; 51,7; 45,8; 45,7; 44,5; 29,7; 21,2.
Exemplo 128 - 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpipe-ridin-4-il)acetamida (47AKU-45) O ácido 3,4-dimetoxifenilbutírico (235 mg, 1,2 mmoles) foi dissolvido em 2 ml de cloreto de tionila e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 horas e então 0 concentrada no roto- vapor (50°C). O cloreto de ácido (1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado a 47AKU-5 (219 mg, 1,0 mmoles) e 10 ml de diclorometano. Após 16 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 129 mg (33%) 47AKU-45. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometa-no/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. O HPLC-EM (método A): M+ = 397,4 (UV/EM(%) = 98/89). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,17 - 6,60 (7 H, m); 4,75 (1 H, m); 4,51 (2 H, s); 3,83 (3 H, s); 3,79 (3H, s); 3,53 (2H, s); 3,27 (2H, d); 2,65 (3H, t), 2,58 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,24 (2H, m); 1,72 (2H, d). 13C-RMN(CDCI3): δ = 172,8; 149,3; 148,3; 137,4; 135,0; 129,8; 127,4; 125,8; 121,0; 112,2; 111,6; 56,2; 56,1; 54,6; 49,6; 46,7; 44,0; 40,9, 27,0; 21,2.
Exemplo 129 - 2-(3,4-metilenodioxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpi-peridin-4-il)acetamida (47AKU-46) O ácido 3,4- metilenodioxifenilacétíco (216 mg, 1,2 mmoles) foi dissolvido em 2 ml de cloreto de tionila e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 horas e então concentrada no rotovapor (50°C). O cloreto de ácido (1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado a 47AKU-5 (219 mg, 1,0 mmoles) em 10 ml de diclorometano. Após 2 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 188 mg (49%). Outra purificação por cromatografia de permuta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) produziu 149 mg (39%) de 47AKU-46. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometa-no/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. O HPLC-EM (método A): M+ = 381,2 (UV/EM{%) = 96/95). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,17 - 7,02 (4H, m); 6,77-6,51 (3 H, m); 5,91 e 5,93 (2 H, s); 4,70 (1 H, m); 4,52 e 4,49 (2H, s); 3,51 (2H, s); 3,26 (2H, d); 2,49 (3H, s), 2,33 (3H, s); 2,14 - 1,66 (6H, m). 13C-RMN(CDCI3): δ = 172,5; 148,1; 146,8; 137,3; 135,1; 129,8; 128,6; 125,8; 121,9; 109,4; 108,5; 101,2; 54,8; 50,2; 46,7; 44,6; 41,1; 27,7; 21,2.
Exemplo 130 - 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-t- butilpiperidin-4-il)acetamida (47AKU-49) 1 -t-butil-4-piperidona (47AKU-47) 1-benzil-4-piperidona (1,89 mg, 10 mmoles) foi dissolvido em 15 ml de acetona. O metiliodeto (0,90 ml, 15 mmoles) foi vagarosamente adicionado durante 5 minutos. Após 2 horas de agitação magnética metiliodeto adicional (1,8 ml, 30 mmoles) foi adicionado. Após 1 hora de agitação magnética 20 ml dietil-éter foi adicionado. O produto bruto foi coletado por filtra-ção e lavado com acetona/dietiléter. Os cristais brancos foram secos sob vácuo produzindo 806 mg de sal quaternário. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,7. O sal parcialmente dissolvido em 5 ml de água foi adicionado a 50°C de mistura a quente de t-butilamina (120 mg, 1,6 mmoles) e potassiocarbonato (32 mg, 0,22 mmoles) em 3 ml de etanol. A mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo (~80°C) durante 1 hora. Após resfriar água (20 ml) e diclorometano (20 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano e acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentrada no rotovapor (40°C) produzindo 496 mg de 47AKU-47. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3.1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 2,82 (4H, t); 2,41 (4H, t); 1,12 (9H, s). 13C-RMN(CDCI3): δ = 210,2; 54,3; 46,4; 42,4; 26,2. O produto bruto conteve -25% de material de partida (1H-RMN) (1-benzil-4-piperidona). 4-(4-metilbenzilamino)-1 -t-butil-piperidina (47AKU-48) 4-metilbenzilamino (268 mg, 2,2 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de metanol e colocado em frasco de 50 ml. 47AKU-47 (305 mg, 2,0 mmoles) em 5 ml de metanol foi adicionado. O ácido acético (0,3 ml) foi adicionado até pH -5. O NaCNBH3 (250 mg, 4,0 mmoles) foi vagarosamente adicionado. A evolução do gás foi observada. Após 4 horas de agitação magnética diclorometano, 2M de NaOH e água foram adicionados até pH -10. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com diclorometano e acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04. A concentração do rotovapor (40°C) produziu 556 mg de 47AKU-48 bruto. O TLC (20 de metanol em diclorometano): Rf = 0,4 HPLC-EM (método A): M+ = 261,2 (EM(%) = 57). 2(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -t-butilpiperidin-4-il)-acetamida (47AKU-49) 47AKU-48 (556 mg, 2,1 mmoles) foi colocado em frasco de 50 ml e 5 ml de diclormetano foi adicionado. O cloreto de 4-metoxifenilacetila (739 mg, 4,0 mmoles) em 10 ml de diclorometano foi adicionado. Após 4 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 124 mg de (15%) do produto. Outra purificação por cromatografia de pemuta de íon (lavado com 10% de NH4OH aquoso (25%) em metanol) produziu 91 mg (11%) de 47AKU-49. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/dietiléter em diclorometa-no/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. HPLC-EM (método A): M+ = 409,4 (UV/EM (%) = 100/90). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,11 (4H, m); 7,03 (2 H, d); 6,79 (2 H, d); 4,78 (1 H, m); 4,56 (2H, s); 3,76 (3H, s); 3,53 (2H, s); 3,43 (2H, m), 2,63 (2H, m); 2,47 (2H, m); 2,31 (3H, s); 1,74 (2H, d); 1,36 (9H, s). 13C-RMN(CDCI3): δ = 173,0; 158,8; 137,1; 135,3; 129,8; 129,7; 127,0; 125,8; 114,3; 55,6; 55,5; 49,8; 46,5; 46,4; 40,5; 26,7; 25,1; 21,2.
Exemplo 131 - N-(4-metilbenzi!)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-feniletil- carbamida (58AKU-1) 47AKU-5-2 (219 mg, 1,0 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O isocianato de fenetila (177 mg, 1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado. Após 6 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0 -15% de metanol em diclorometano) produzindo 134 mg (37%) de 58AKU-1. O sal de HCI foi preparado a partir do 2M de HCI/ dietiléter em diclorometa-no/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. HPLC-EM (método A): M+ = 366,3 (UV/EM (%) = 99/96). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,21-6,97 (9Η, m); 4,33 (1 H, m); 4,26 (1 H, m); 4,21 (2 H, s); 3,39 (2H, q); 2,85 (2H, m); 2,67 (2H, t); 2,31 (3H, s), 2,24 (3H, s); 2,06 (2H, m); 1,73-1,57 (4H, m). 13C-RMN(CDCI3): δ = 158,7; 139,5; 137,0; 135,4; 129,7; 128,8; 128,6; 126,3; 126,1; 55,6; 52,2; 46,2; 45,8; 42,2; 36,4; 30,2; 21,2.
Exemplo 132 - N-feniletil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-feniletil-carbamida (58AKU-2) 4-(2-feniletil)amino-1-metilpiperidina (131 mg, 0,6 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O iso-cianta de fenetila (103 mg, 0,7 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado. Após 4 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (45°C). O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia flash (0 -10% de metanol em diclorometano) produziu 198 mg (90%) 58AKU-1. O sal de HCI foi preparado a partir do 2M de HCI/ dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3. HPLC-EM (método A): M+ = 366,3 (UV/EM (%) = 100/100). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,33-7,16 (8H, m); 7,01 (2 H, m); 4,23 (1 H, t); 4,04 (1 H, m); 3,47 (2H, q); 3,17 (2H, t); 2,89 (2H, m); 2,78 (2H, t); 2,66 (2H, t); 2,28 (3H, s); 2,05 (2H, m), 1,79 -1,59 (4H, m). 13C-RMN(CDCI3): δ = 157,8; 139,6; 139,0; 129,0; 128,9; 128,8; 126,6; 126,7; 55,7; 52,2; 46,2; 44,6; 42,0; 37,3; 36,4; 30,2.
Exemplo 133 - Carbamida de N-(4-metiIberiziI)-N-(1 -t-butiI piperidin-4-iI)-N'-(4-metoxibenzil (58AKU-3) 47AKU-5-2 (404 mg, 1,6 mmoles) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e colocado em frasco de 50 ml. O 4-metoxiisocianato de ben-zila (326 mg, 2,0 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado. Após 20 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (45°C). O produto bruto foi purificado três vezes por cromatografia flash (0 -20% de metanol em diclorometano e 0-30% de metanol em acetato de etila) produzindo 155 mg (23%) de 58AKU-3. O sal de HCI foi preparado a partir do 2M de HCI/ dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3. HPLC-EM (método A): M+ = 424,2 (UV/EM (%) = 92/83). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,10 (4H, m); 6,99 (2 H, m); 6,76 (2 Η, m); 4,53 (1 Η, m); 4,35 (3Η, s); 4,26 (2H, d); 3,77 (3H, s); 3,09 (2H, m); 2,32 (3H, s); 2,22 (2H, m); 1,81 - 1,54 (4H, m), 1,06 (9H, s). 13C-RMN(CDCI3): δ = 158,9; 158,6; 137,1; 135,6; 131,9; 129,7; 128,8; 126,2; 114,0; 62,6; 55,5; 53,0; 45,9; 45,7; 44,5; 31,0 26,3 21,2.
Exemplo 134 - 2-(4-etoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (58AKU-4) O ácido 4-etoxifenilacético (270 mg, 1,5 mmoles) foi dissolvido em 2 ml de cloreto de tionila e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 horas e então concentrada no rotovapor (45°C). O cloreto de ácido (1,5 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado a 47AKU-5-2 (262 mg, 1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano. Após 20 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi puruficado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 272 mg (60%) 58AKU-4. O sal de HCl foi preparado a partir do 2M de HCI/dietiléter em diclorometa-no/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,4. HPLC-EM (método A): M+ = 381,2 (UV/EM (%) = 98/91). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,17- 6,99 (6H, m); 6,82- 6,76 (2 H, m); 4,73 (1 H, m); 4,48 (2 H, s); 3,98 (2H, q); 3,52 (2H, s); 3,22 (2H, d); 2,61 (2H, t); 2,54 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,14 (2H, s), 1,71 (2H, d), 1,38 (3H, t). 13C-RMN(CDCI3): δ = 172,9; 158,2; 137,3; 135,0; 129,9; 129,8; 126,8; 125,8; 114,9; 63,7; 54,6; 49,8; 46,7; 44,1; 40,6; 27,2; 21,2; 15,0.
Exemplo 135 - 2-(4-butoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (58AKU-5) O ácido 4-butoxifenilacético (317 mg, 1,5 mmoles) foi dissolvido em 2 ml de cloreto de tionila e colocado em frasco de 50 ml. A mistura foi aquecida para refluxo durante 2 horas e então concentrada no rotovapor (45°C). O cloreto de ácido (1,5 mmoles) em 5 ml de diclorometano foi adicionado a 47AKU-5-2 (262 mg, 1,2 mmoles) em 5 ml de diclorometano. Após 20 horas de agitação magnética, a mistura de reação foi concentrada no rotovapor (40°C). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 230 mg (47%) 58AKU-5. O sal de HCI foi preparado a partir de 2M de HCI/ dietiléter em diclorometa-no/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,5. HPLC-EM (método A): M+ = 409,2 (UV/EM (%) = 98/93). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,15- 6,96 (6H, m); 6,78(2 H, m); 4,74 (1 H, m); 4,48 (2 H, s); 3,91 (2H, t); 3,52 (2H, s); 3,27 (2H, d); 2,72 (2H, t); 2,58 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,23 (2H, m), 1,72 (4H, d), 1,45 (2H, m); 0,95 (3H, t). 13C-RMN(CDCI3): δ = 173,0; 158,4; 137,3; 135,0; 129,8; 126,6; 125,8; 115,0; 67,9; 54,4; 49,5; 46,7; 43,8; 40,6; 31,5; 26,8; 21,2; 19,4,14,0.
Exemplo 136 -Acetamida de 2-(4-i-propoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il) (58AKU-6) O 47AKU-29-2 (245 mg, 0,7 mmoles) foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida e colocado em frasco de 50 ml. KOH (196 mg, 3,5 mmoles) e brometo de isopropila (200 μι, 2,1 mmoles) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante 24 horas. Após resfriar a água e acetato de etila foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi então novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgS04 e concentradas no rotovapor (40°C) produzindo 188 mg. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0-10% de metanol em diclorometano) produzindo 136 mg (49%) de 58AKU-6. O sal de HCI foi preparado a partir do 2M de HCI/ dietiléter em diclorometano/heptano. O TLC (10% de metanol em diclorometano): Rf = 0,3. HPLC-EM (método A): M+ = 395 (UV/EM (%) = 95/91). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, rotâmeros): δ = 7,23- 7,01 (6H, m); 6,79 (2 H, m); 4,60 (1 H, m); 4,51 (1 H, m); 4,44 (1H, s); 3,77 (1H, s); 3,52 (1H, s); 2,83 (2H, m); 2,76 (2H, m); 2,28 e 2,34 (3H, 2s); 2,19 e 2,22 (3H, 2s), 2,05 (1H, m), 1,86 - 1,55 (4H, m); 1,32 (6H, d). 13C-RMN(CDCI3): δ = 172,6; 157,0; 137,1; 135,6; 129,8; 129,7; 125,8; 116,2; 70,1; 55,3; 51,6; 46,6; 46,1; 40,8; 29,6; 22,3;21,2.
Exemplo 137 - Ensaios de Amplificação e Seleção de Receptor (R-SAT) O ensaio de receptor funcional, Tecnologia de Amplificação e Seleção de Receptor (R-SAT), foi empregado (com modificações menores do que aquelas previamente descritas US 5.707.798) para classificar com- postos quanto à eficácia no receptor 5-HT2A.. Resumidamente, as células NIH3T3 foram desenvolvidas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades para 70 -80% de confluência. As células foram transfectadas durante 12-16 horas com DNAs de plasmídeo empregando superefeito (Qiagen Inc.) como por protocolos de fabricantes. Os R-SAT foram geralmente realizados com 50 ng/cavidade de receptor e 20 ng/cavidade de DNA de plasmídeo de betagalactosidase. Todos construtores de G-proteína e receptores empregados foram no vetor de expressão de mamífero pSI (Promega Inc) como descrito na U.S. 5.707.798. O gene de receptor 5HT2A foi amplificado por PCR aninhado de cDNA de cérebro empregando o oligodeoxinucleotídeo com base na sequência publicada (observe Saltzman e outros Biochem. Bi-ophys. Res. Comm. 181:1469-78 (1991)). Nas transfecções de ampla escala, as células foram transfectadas durante 12-16 horas, então tripsinizadas e congeladas em DMSO. As células congeladas foram em seguida derretidas, chapeadas em 10.000 - 40.000 células por cavidade de uma placa de 96 cavidades que contém droga. Com ambos métodos, as células foram então desenvolvidas em uma atmosfera umidificada com 5% de C02 ambiente durante 5 dias. O veículo foi então removido das placas e a atividade de gene marcador foi medida pela adição do substrato de beta galactosidase ONPG (em PBS com 5% de NP-40). A reação colorimétrica resultante foi medida em um leitor de placa espectrofotométrica (Titertek Inc.) em 420 nM. Todos dados foram analisados empregando o programa de computador XLFiT (IDBSm). A eficácia é o percentual de repressão máxima comparado com à repressão por um composto de controle (ritanserina no caso de 5HT2A). O plC50 é o negativo do log(IC50), onde IC50 é a concentração calculada em Molar que produz 50% de repressão máxima. Os resultados obtidos para vários compostos da invenção são apresentados na Tabela 4, abaixo.
Tabela 4. Eficiência e plC50 de Compostos no Receptor 5-HT2A comparado à Ritanserina.
Exemplo 138 Perfil de Seletividade para Cloridrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida. O ensaio R-SAT (descrito acima no exemplo 137) foi empregado para investigar a seletividade de cloridrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida. Os resultados de um amplo perfil deste composto em uma variedade de receptores são reportados na Tabela 4 abaixo. Nenhuma resposta do recurso NR, significa nenhuma res-posta.isto é, o composto investigado mostrou nenhum efeito no receptor estudado.
Tabela 4- Seletividade de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida Exemplo 139 - Farmacologia In Vivo de Cloridrato de 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida (AC-90,179). Métodos Aparelhos e animais Instrumentos foram empregados para experiências com ratos (detalhes nas medidas e aparelhos de sobressaltos, observe camundongo Albino Não-Suíço macho e ratos Sprague-Dawley machos (Harlan Sprague- Dawley) foram hospedados (4 camundongos/ gaiola; 2 ratos/ gaiola) em ambientes com tempeartura e humidade controlada e água e alimento (Harlan Teklad) livremente disponível. Os camundongos foram mantidos em um ciclo claro:escuro de 12 horas, enquanto que os ratos foram mantidos em um ciclo claro:escuro reverso de 12 horas. Para experiência de observação e locomoção em camundongos, as gaiolas de atividades 20 x 20 x 30 plásticas foram equipadas com traves de fotocélula (AccuScan Instruments). As câmeras e sobressaltos (San Diego Instruments) foram empregadas para experiências com ratos (para detalhes nas medidas e aparelhos de sobressalto, observe Mansbach e outros, (1988) Psychopharcology 94:507-14). Procedimento Observação para convulsões de cabeça Os camundongos foram tratados com 2,5 mg/kg de DOI i.p. Cinco minutos depois, os camundongos foram tratados com AC-90179 s.c. e colocados em gaiola de atividade. Dez minutos depois, os camundongos foram observados empregando uma técnica de amostra repetida. Cada ca-mundongo foi observado durante 10 segundos e avaliados quanto à presença (1) ou ausência (0) de comportamento de convulsão de cabeça para um total de 6 observações em 15 minutos e uma marca de convulsão de cabeça total de 0-6. Cada combinação de dose foi testada em um grupo separado de animais (n = 8) e o experimentador foi aglutinado às condições da droga. As marcas de convulsão de cabeça foram medidas seguidas pela análise de variância (ANOVA) e comparações de t-testes Dunnett'-s pós hoc.
Atividade Locomotora Para experiências de hiperatividade, os camundongos foram tratados com 0,3 mg/kg de dizocilpina ou 3,0 mg/kg de d-amfetamina i.p. 15 minutos antes da sessão. Cinco minutos depois do pré-tratamento, os camundongos foram tratados com AC-90179 s.c. e colocados nas gaiolas de atividades. Para atividades espontâneas, AC-90179 foi administrado sozinho. Os dados locomotores foram coletados durante uma sessão de 15 minutos sem habituação em uma luz ambiente. Cada combinação de dose foi testada em um grupo separado de animais (n=8). Percurso da distância (cm) foi calculado e medido seguido pela comparações t-testes Dunnetfs post-hoc e ANOVA.
Testes de Sobressalto.
Os ratos foram testados e grupos (n=10) combinados para níveis de reatividade de sobressalto e inibição de pré-pulso (PPI; observe Mansbach e outros (1988) Psychopharmacology 94:507-14). Dois dias depois, as sessões testes iniciaram e consistiram em um período de 5 minutos de aclimação com um ruído de fundo constante (65 dB), seguido por 60 de-mosntrações de estímulos acústicos para medir reposta de sobressalto de medição acústica. As 60 experiências consisitdas em: 22 apresentcções de 40-EM de uma pulsação de banda de 120 dB, dez apresentações de 20 EM de cada intensidade de pré-pulso (68,71,77 dB) 100 EM antes de uma apresentação de 40 msec de uma pulsação de banda ampla de 120 dB, e 8 experiências de NOSTIM nas quais nenhum estímulo foi liberado a fim de as-sessar a ativação motor geral nos ratos. Trinta minutos antes do teste, os ratos foram tratados com água estéril (s.c.), risperidona (1,0 mg/kg, i.p.), ou AC-90179 (água estéril.). Cinco minutos depois, os ratos foram DOI administrados (0,5 mg/kg, s.c.) ou 0,9% de solução salina (s.c.). Uma semana depois, os ratos foram administrados com o mesmo veículo ou droga de pré-tratamento e cruzada com para receber o tratamento oposto aquele recebido na semana anterior. As magnitudes de sobressalto e PPI percentual para as três intensidades de pré-pulso foram calculados como descritas em outro lugar (Bakshi e outros (1994) J. Pharmacol Exp.Ther. 271:787-94) e ANO-VAS com desempenho de medições repetidas realizadas.
Resultados Para ainda caracterizar a utilidade clínica de um seletivo ago-nista inverso de receptor 5-HT2A como um novo agente antipsicótico, AC-90179 foi testado em convulsão de cabeça, locomotora e modelos de comportamento de inibição de pré-pulso. Os camundongos tratados por DOI (2,5 mg/kg, i.p., 15 minutos) exibiram uma média de marca de convulsão de cabeça de 2,6 (± 0,3, S.E.M.). AC-90179 (0,1-30 mg/kg, s.c., 10 minutos) causou um decréscimo relacionado à dose em convulsões de cabeça induzidas por DOI com uma dose mínima eficaz de 1 mg/kg e com doses mais elevadas completamente eliminando comportamento de convulsão de cabeça (Figura 2A).
Nas experiências locomotoras (Figura 2B), os camundongos moveram-se uma média de 794 cm (+ 122 S.E.M.) após administração do veículo. A dizocilpina (0,3 mg/kg, i.p., 15 minutos) e d-anfetamina (3,0 mg/kg i.p., 15 minutos) causaram aumento na distância percorrida com médias de 2625 cm (± 312) e 3367 cm (+ 532), respectivamente. AC-90179 (0,3 - 10 mg/kg, s.c., 10 minutos) atenuou a hiperatividade induzida por dizocilpina, porém não por d-anfetamina. A dose eficaz mínina contra dizocilpina foi 1 mg/kg, enquanto que AC-90179 reduziu a atividade locomotora espontânea somente na dose mais elevada testada (30 mg/kg).
As medidas repetidas de 3 modos ANOVA nos dados PPI dos grupos AC-90179 revelaram um efeito completo de tratamento [F(1,37) = 27,73, p = < 0,01] e um tratamento por interação de pré-tratamento [F(3,37) = 8,22, p <0,01] (Figura 2C). DOI significantemente interrompeu PPI, e AC-90179 foi eficaz na restauração desta interrupção especialmente nas doses mais elevadas. O AC-90179 não afetaria PPI em seu próprio, com nenhum efeito significante de pré-tratamento (p> 0,05) no percentual de PPI. A rispe-ridona foi empregada como um controle positivo por causa dos prévios estudos terem sugerido que ela é eficaz no bloqueio dos efeitos de interrupção de PPI de DOI. As medidas repetidas de 3 modos ANOVA nos dados PPI do grupo de risperidona também revelaram um efeito significante do tratamento [F(1,18) = 14,08, p< 0,01] e um tratamento por interação de pré-tratatamento [F(1,18) = 24,48, p< 0,01). Como previsto, a risperidona foi também eficaz em restaurar PPI em ratos tratados por DOI. A risperidona também não teve nenhum efeito em PPI propriamente dita, como evidenciado por uma necessidade de um efeito de pré-tratamento (p>0,05). Desde então não houve nenhuma interação significante com intensidade pré-pulso, os dados foram capsulados através das três intensidades de pré-pulso para propósitos gráficos.
Desde então houve um pré-tratamento significante por interação de tratamento, medições repetidas de 2 modos de modo de pares ANOVAS foram conduzidas nos grupos tratados por DOI esolução salina. Nos ratos tratados por veículos, não houve nenhum efeito de AC-90179 (p > 0,025) ou risperidona (p > 0,025) no PPI. Nos grupos tratados por DOI, houve efeito significante de AC-90179 [F(3,37)= 5,68, p < 0,01] e risperidona [F(1,18)= 16,73, p <0,01) em percentual de PPI.
As medidas repetidas de três modos ANOVA na magnitude de sobressalto dos grupos AC-90179 revelou um efeito significante de pré-tratamento [F(3,37)= 2,89, p= 0,048) e tratamento [F(1,37)= 10,27, p < 0,01] na magnitude de sobressalto, porém nenhum tratamento por interação de pré-tratamento (p > 0,05; Figura 1, inserção de painel C). A risperidona, por outro lado, não teve nenhum efeito na magnitude de sobresalto (p> 0,05). Exemplo 140 -Farmacologia in vivo de Compostos Adicionais. O efeito de vários compostos no comportamento de convulsão de cabeça em camundongos tratados com DOI foi observado como descrito acima no Exemplo 139. O resultados são sumarizados abaixo na Tabela 5. O efeito de vários compostos no comportamento de convulsão de cabeça em camundongos tratados com DOI foi observado como descrito no Exemplo 139. Os animais receberam 0,1 -30 mg/kg do composto indicado através de injeção subcutânea. MED indica o mínimo de dose eficaz na qual uma redução estatisticamente significante na marca de convulsão de cabeça (descrita acima) foi observada. MED = dose eficaz mínimo in vivo. Tabela 5. Comparação de Análogos quanto sua Capacidade de Atenuar Convulsão de Cabeça induzida por DOI em Camundongos. MED= dose eficaz mínima in vivo. A invenção descrita e reivindicada aqui não é para ser limitada no escopo pelas modalidades específicas aqui descritas, mesmo que essas modalidades sejam entendidas como ilustrações de vários aspectos da invenção. Qualquer modalidade equivalente é entendida estar no escopo desta invenção. Realmente, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas aqui tornarão aparente àqueles versados na técnica da descrição precedente. Tais modificações são também entendidas cair no escopo das reivindicações anexas.
As divulgações de toda as referências citadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade.
REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) em que Zé na qual R é hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, pro-penila, butenila, pentadieniía, propargila, butinila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila, ciclopentilmetiia, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, iso-propila, iso-butila, terc-butila, metilbutila, metilbutenila, metilbutinila, hidroxi-metiia hidroxietila, 2-hidroxi-2-propila, hidroxipentila, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila, aminometilbutila, amínociclopropila, aminociclo-hexila, iso-propilamino, terc-butilamíno, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, naftilalquila, 2-tienilmetila, 3-tienilmetila, furilmetila, tieniletila, pirrolilalquila, isoxazolilalquila, piridilalquila ou imidazolilalquila, em que os grupos alquila são substituintes alifáticos ramificados ou de cadeia reta, Ci_6 cíclicos conectados através de um átomo de carbono selecionados do grupo compreendendo metila, etila, propila, butila, metilbutila, ciclopropila, ciclohexila, iso-propila e terc-butila; n é 1; Yi é metileno e Y2 é uma ligação, metileno, etileno ou vinileno; X1 é metileno e X2 é uma ligação, ou X1 é NH, N-metil, N-etil, N-propil, N-butil, N-metilbutila, N-ciclopropila, N-cicloexila, N-iso-propila, N-terc-butil, e X2 é metileno; Ari e Ar2 são grupos fenila, independentemente p-substituídos com grupos selecionados a partir de metila, etila, propila, butila, metilbutila, ciclopropila, cicloexila, iso-propila, terc-butila, metoxi, etoxi, iso-propoxi, bu-toxi, terc-butoxi e halogênio; W é oxigênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II) na qual RN é hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, hexi-la, iso-propila, iso-butila, terc-butila, metilbutila, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, naftilalquila, 2 tienilmetila, 3-tienilmetila, furilmetila, tieniletila, pirrolilalquila, isoxazolilalquila, piridilalquila ou imidazolilalquila, em que os grupos alquila são substituintes alifáticos ramificados ou de cadeia reta, Ci_6 cíclicos conectados através de um átomo de carbono, selecionados do grupo compreendendo metila, etila, propila, butila, metilbutila, ciclopropila, ciclohe-xila, iso-propila e terc-butila; metila, etila, propila, butila, metilbutila, ciclopropila, ciclohexila, iso-propila e terc-butila; ArL é selecionado de metila, etila, propila, butila, metilbutila, ciclopropila, cicloexila, iso-propila, terc-butila, metoxi, etoxi, iso-propoxi, butoxi, terc-butoxi; ArR é selecionado de metila, etila, propila, butila, metilbutila, ciclopropila, cicloexila, iso-propila, terc-butila, metoxi, etoxi, iso-propoxi, butoxi, terc-butoxi; k é 1 ou 2 e A' é um ânion adequado.
3. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: N-(1-(1-metiletil)piperidin- 4-il)-N-((4-metiifenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-(2,2-dimetiletil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenii)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -pentilpiperidin- 4-i[)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -hexilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclohexilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclopentilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclobutilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclopropilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclopentilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclobutilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -ciclopropilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilace-tamida; N-(1 -(2-hidroxietil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -(3-hidroxipropil)piperidin- 4-ií)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilace-tamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-i!)-N'-fenilmetilcarbamida; N-((4-metilfenil)metil)- N-(1 -(2-metilpropil)piperidín- 4-il)-N'-fenilmetilcar-bamida; N-(1-((2-bromofenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetil-carbamida; N-(1-((4-hidróxi-3-metoxifenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcarbamida; N-(1-((5-etiltien-2-il)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetil-carbamida; N-(1-(lmidazol-2-ilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetil-carbamida; N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcar- bamida; N-(1-((4-fluorofenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetil-carbamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenií)metil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(etilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -propilpiperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -Butilpiprrdin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-(3,3-dimetilbutil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilace-tamida; N-((4-Metilfenil)metil-N-(1-(2-metilpropil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-Metilfenil)metil-N-(1 -((4-metilfenil)metil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-((4-hidroxifenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-((2-Hidroxifenil)metil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-4-metoxife-nilacetamida; N-(3-fenilpropil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(2-feniletil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((2-metoxifenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((2-clorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)-4-metoxifenilacetamida; N-((3,4-dimetoxifenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-fluorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((2,4-diclorofenií)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((3-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((3-Bromofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-(fenilmetil)piperidin- 4-il)-N-(3-fenil-2-propen-1-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)- 4-fenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-3-fenilpropionamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-(feniltio)acetamida; N-((4-metiifenil)metil)-N-(1 -piperidin- 4-il)-fenoxiacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-(4-ciorofenóxi)acetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-3-metoxifenilacetamida; N-((4-meti!fenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-4-fluorofenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-2,5-dimetoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-4-clorofenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin- 3-il)-N'-fenilmetilcarbamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-(fenilmetil)pirrolidin- 3-il)-4-metoxifenilacetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzii)-N-(piperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-etilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenii)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-etilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1~isopropilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenii)-N-(4-clorbenzil)-N-(piperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenii)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-c!orbenzil)-N-(1-isopropilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(fenil)-N-(4-trifluorometilbenzii)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenii)-N-(4-trif[uorometilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)ace-tamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(fenil)-N-(4-ffuorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarboni])benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzi[]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarboníl)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-Fenil-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(4-clorometil-2-tiazolilmetil) piperidin-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metitbenzil)-N-{1-[3-(1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-on-1 -il)propil]piperidin- 4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(2-4(fluorofenil)etil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4“metoxifenil)-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(3-fluorofenil)etiI]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenetil]-N-(1-metilpiperidin- 4-ií)acetamida; 2-(4-etoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenif)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-[2-(2-hidroxietóxi)etil]piperidin-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-((2-cloro-5-tienil)metil)piperidin-4- iljacetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(2-imidazolidinon-1-il)etil)piperidin-4- il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-[2-(2,4(1H, 3H)quinazolinedion-3-il)etil] piperidin- 4-il}aceíamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-[2-(1,3-dioxolan-2-ií) eti!]piperidin- 4-iljacetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-[2-(3-indolil)etil] piperidin- 4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-{1-[3-(1,2,4-triazoM-il) propil]piperidin-4-il}acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(5-benzofurazanilmetil)piperidin-4- il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(5-clorobenzo[b]tien-3-ilmetil) piperidin- 4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(5-fenil-1,2,4-oxadíazol-3-ilmetil)piperidin- 4-il]acetamida; 2-(4-clorofenil)-N(4-metilbenzil)-N-(1-isopropilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzíí)-N-(1 -etilpiperidin- 4-il)-acetamida, 2-fenil-N-(4-metilbenzii)-N-(1-meíilpiperidin-4-il)-acetamida, 2-(4-clorofenil)-N-(4-metil-benzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzii)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidin- 4-il)-aceta-mida; 2-(4-ciorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclobuti!piperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclobutílpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(tropin- 4-il)-acetamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N'-benzil-carbamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-N'-fenil-carbamida; N-Fenetil-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-N'-benzil-carbamida; 2-Fenil-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-fluorofenii)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metoxifeni!)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metilfenil)-N-(4-clorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-ii)-acetamida; 2-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; N-Fenetil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-N'-fenil-carbamida; N-(3-fenilpropil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-N'-benzil-carbamida; N-(3-fenilpropil)-N-(1 -metilpiperídin- 4-il)-N'-fenil-carbamida; 2-(4-metoxifenil)2,2-etileno-N-(4-meti[benzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-alfa-metilbenzil-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(3-tropen- 4-il)acetamida; 2-Fenil-2-etil-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)acetamida; N-Fenetil-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)-amina; 2-(4-metoxifenil)-N-(1 -indanil)-N-(1 -metilpiperídin- 4-il)acetamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperídin- 4-il)-N'-(4-metoxibenzil)-carbamida; 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperídin- 4-il)acetamida; 2-(3,4-metilenodioxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-t-butilpiperidin- 4-il)-acetamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)-N'-fenetil-carbamida; N-Fenetil-N-(1 -metilpiperídin- 4-il)-N'-fenetil-carbamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1-t-butilpiperidin- 4-il)-N'-(4-metoxibenzil)-carbamida; 2-(4-etoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1 -metilpiperídin- 4-il)acetamida; 2-(4-butoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)acetamida; 2-(4-i-propoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)acetamida; 2-(4-t-butoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)acetamida; 2-(4-butoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)acetamida; 2-(4-propoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-{1-metilpiperídin- 4-il)acetamida; 2-(4-i-propoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperídin- 4-il)acetamida; e, 2-(4-t-butoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1 -metilpiperídin- 4-il)acetamida;
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1, 6 ou 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizada em que o composto é selecionado do grupo constituído por: N-(1 -(1 -metiletil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -(2,2-dimetiletil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilace- tamida; N-(1-pentilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfeni[)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -hexilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-ciclohexilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifeniiacetamida; N-(1-ciclobutilpiperidin- 4-ii)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-ciclopropilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-ciclopentilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1-(2-hidroxietil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenií)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)-N'-fenilmetilcarbamida; N-((4-metiífenil)metií)- N-(1 -(2-metilpropil)piperidin- 4-il)-N'-fenilmetilcar-bamida; N-(1-(lmidazol-2-ilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetil-carbamida; N-(1-(Ciclohexilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)-N'-fenilmetilcar-bamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -metilpiperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(etilpiperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1 -propilpiperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -Butilpiridin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -(Ciclohexilmetil)piperidin- 4-il)-N-((4-metilfenil)metil)- 4-metoxifenilace-tamida; N-((4-Metilfenil)metil-N-(1 -(2-metilpropil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilace-tamida; N-((4-Metilfenil)metil-N-(1-((4-metilfenil)metil)piperidin- 4-il)- 4-metoxifenil-acetamida; N-(3-fenilpropil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(2-feniletil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-((4-fluorofenil)metil)-N-(piperidin- 4-il)- 4-metoxifenilacetamida; N-(1 -(fenilmetil)piperidin- 4-ii)-N-(3-fenil-2-propen-1 -il)- 4-metoxifenilace-tamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-4-fluorofenilacetamida; N-((4-metilfenil)metil)-N-(1-piperidin- 4-il)-4-ciorofenilacetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(piperidin- 4-iI)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-etilpiperidin- 4-i!)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-etilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzii)-N-(1-isopropilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxífenil)-N-(4-clorbenziI)-N-(piperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-clorbenzil)-N-(1-isopropilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(fenii)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-tnfluorometilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-i[)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-trifluorometilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)ace-tamida; 2-(4-fíuorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metiipiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-f!uorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-íl)acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-[4-(metoxicarbonil)benzi!]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)aceta-mida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(4-clorometil-2-tiazolilmetil) piperidin-4-il]acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(2-4(fluorofenil)etil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-etoxifenil)-N-[2-(4-fluorofenetil]-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-etoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-i[)acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-[1-(2-imidazolidinon-1-il)etil)piperidin-4-il]acetamida; 2-(4-clorofenil)-N(4-metilbenzi!)-N-(1-isopropi!piperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-etilpiperidin- 4-il)-acetamida, 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclopentilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-Clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-(2-hidroxietil)-piperidin- 4-il)-aceta-mida; 2-(4-clorofenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclobutilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-ciclobutilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-trifluorometilfenil)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metoxibenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; 2-(4-metilfenil)-N-(4-clorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-acetamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)-N'-(4-metoxibenzil)-carbamida; 2-(4-metoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-t-butilpiperidin- 4-il)-acetamida; N-(4-metilbenzil)-N-(1-t-butilpiperidin- 4-il)-N'-(4-metoxibenzil)-carbamida; 2-(4-etoxifenií)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-iI)acetamida; 2-(4-butoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-i!)acetamida; 2-(4-i-propoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-t-butoxifenil)-N-(4-metilbenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-butoxifenil)-N-(4-fluorobenzii)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; 2-(4-propoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpipendin- 4-il)acetamida; 2-(4-i-propoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida; e, 2-(4-t-butoxifenil)-N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin- 4-il)acetamida;
6. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, 2, 3 ou 5, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratar uma doença selecionada do grupo que consiste de esquizofrenia, psicose, enxaqueca, hipertensão, trombose, vasoespasmo, isquemia, depressão, ansiedade, transtornos do sono ou alimentares.
7. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, 2, 3 ou 5, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratar psicose.
8. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, 2, 3 ou 5, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratar esquizofrenia.
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