BRPI0110321B1 - Coating and binding agent for pharmaceutical forms, process for producing, using them and pharmaceutical form - Google Patents

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Petereit Hans-Ulrich
Meier Christian
Roth Erna
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Evonik Röhm Gmbh
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Abstract

"revestimento e agente de ligação para formulações farmacêuticas tendo estabilidade em armazenamento aperfeiçoada". a invenção refere-se a um processo para a preparação de um revestimento e agente de ligação para formas farmacêuticas orais ou dérmicas essencialmente consistindo em (a) um copolímero consistindo em c~ 1~ a c~ 4~ ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados por radical livre e ainda monômeros de (met)acrilato que contêm grupos amônio terciários funcionais, o copolímero estando presente na forma de pó tendo um tamanho de partícula médio de 1-40 <109>m; (b) 3 a 15% em peso, com base em (a), de um emulsificante tendo um hlb de pelo menos 14 e (c) 5 a 50% em peso, com base em (a), de um c~ 12~- a c~ 18~- ácido monocarboxílico ou um composto c~ 12~- a c~ 18~- hidroxila; os componentes (a), (b) e (c) sendo derretidos ou misturados um com o outro com ou sem a adição de água e se apropriado com adição de um composto farmacêutico ativo e ainda aditivos comuns e o revestimento e agente de ligação sendo produzidos a partir da mistura através de derretimento, fusão, espalhamento ou pulverização. a invenção refere-se ainda ao revestimento e ao próprio agente de ligação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REVESTIMENTO E AGENTE DE LIGAÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS, PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO, USO DOS MESMOS E FORMA FARMACÊUTICA". A invenção refere-se a um revestimento e agente de ligação para formulações farmacêuticas tendo estabilidade em armazenamento aperfeiçoada. Técnica Anterior O WO 00/05307 descreve um processo para a produção de um revestimento e um agente de ligação para produtos farmacêuticos orais ou dérmicos consistindo em (a) 35-98% em peso de um copolímero consistindo em Ci a C4 ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados por radical livre, e, ainda, monômeros de (met)acrilato que têm grupos amino terciários funcionais e (b) 1-50% em peso de um plastificante e 1-15% em peso de um emulsificante tendo um HLB de pelo menos 14, os componentes (a), (b) e (c) sendo misturados um com o outro, com ou sem adição de água, e opcionalmente, com adição de um composto farmacêutico ativo e ainda aditivos comuns e o revestimento e agente de ligação sendo produzidos através de derretimento, fusão, espalhamento ou pulverização, o copolímero (a) sendo incorporado na forma de pó tendo um tamanho de partícula médio de 1-40 pm. A formulação na forma de pó definida em combinação com plastificante e emulsificante torna possível converter os copolímeros correspondentes em soluções aquosas estáveis ou dispersões sem a adição de ácidos. Há uma vantagem de que a ocorrência de um gosto intrínseco amargo do agente de revestimento pode ser evitado. O revestimento e os agentes de ligação são ainda pouco solúveis em água, mas dissolvem rapidamente em suco gástrico artificial. Eles são, desse modo, particularmente, adequados para formulações de isolamento de gosto que se decompõem rapidamente no suco gástrico. Nenhum detalhe está contido na permeabilidade da água dos revestimentos.
Objetivo e Realização Embora uma ampla série de compostos farmacêuticos ativos seja muito estável em ar seco, eles são sensíveis à umidade e mudanças de pH relacionadas à umidade na faixa de pH alcalino. As condições de armazenamento para formulações farmacêuticas revestidas ou ligadas não são ótimas em todo lugar, de modo que, por exemplo, em regiões tropicais, pode muito bem acontecer de tais formulações farmacêuticas serem expostas a umidades atmosféricas relativamente altas durante um período de tempo relativamente longo antes do uso. É desse modo então, geralmente importante que a menor quantidade de umidade possível possa penetrar através dos revestimentos farmacêuticos ou agentes de ligação para o composto ativo encerrado. Foi então visto como um objetivo produzir revestimento e agentes de ligação disponíveis para formas farmacêuticas orais e dérmicas que garantam um bom isolamento contra a penetração de umidade atmosférica. A invenção começa essencialmente do WO 00/05307. O revestimento e agentes de ligação descritos aqui devem, em particular, ser mais desenvolvidos para o efeito de que a sua permeabilidade a vapor de água seja melhorada sem que as outras propriedades tal como desintegração rápida em suco gástrico artificial e boa processabilidade sejam afetadas de modo adverso. O objetivo é atingido através de um processo para a produção de um revestimento e agente de ligação para formas farmacêuticas orais ou dérmicas consistindo essencialmente em (a) um copolímero consistindo em Ci a C4 ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados por radical livre, e, ainda, monôme-ros de (met)acrilato que têm grupos amino terciários funcionais, o copolímero estando presente na forma de pó tendo um tamanho de partícula médio de 1-40 pm; (b) 3 a 15% em peso, com base em (a), de um emulsificante tendo um HLB de pelo menos 14; (c) 5 a 50% em peso, com base em (a), de um C12- a C18- ácido monocarboxílico ou um composto C12- a C18- hidroxila; os componentes (a), (b) e (c) sendo fundidos ou misturados um com o outro com ou sem a adição de água e opcionalmente com adição de um composto farmacêutico ativo e ainda aditivos comuns e o revestimento e agente de ligação sendo produzidos a partir da mistura através de derretimento, fusão, espalhamento, pulverização ou granulação.
Embora os agentes de revestimento e ligação de acordo com o WO 00/05307 tenham permeabilidades a vapor de água medidas de acordo com DIN 53 122 na faixa de 400 (g/m2/d) ou acima, o revestimento e agentes de ligação de acordo com a invenção se encontram em permeabilidades a vapor de água de no máximo 350 (g/m2/d), de preferência no máximo 300 (g/m2/d), particularmente, de preferência no máximo 200 (g/m2/d). Não era previsto que seria possível atingir este efeito através da combinação dos componentes (a), (b) a [sic] (c) sem que as propriedades vantajosas conhecidas do revestimento e agentes de ligação de acordo com o WO 00/05307 fossem afetadas de modo adverso. Em particular, o uso do componente (c) também torna possível o abandono extensivo ou completo de plastificantes comuns. Isto é uma vantagem adicional, uma vez que esforços são sempre feitos para manter o número de componentes baixo nas formulações farmacêuticas baixo.
Realização da Invenção Componente (a) Os copolímeros (a) consistem essencialmente ou completamente em Ci a C4 ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados por radical livre, e, ainda, monômeros de (met)acrilato que contêm grupos amino terciários funcionais.
Os monômeros adequados tendo grupos amino terciários funcionais são listados na US 4 705 695, coluna 3, linha 64 até coluna 4, linha 13. Menção particular deve ser feita ao acrilato de dimetilaminoetila, acrilato de 2-dimetilaminopropila, metacrilato de dimetilaminopropila, acrilato de di-metilaminobenzila, metacrilato de dimetilaminobenzila, acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetil)propila, metacrilato de (dimetilamino-2,2-dimetil)-propila, acrilato de (3-dietilamino-2,2-dimetil)propila e metacrilato de (dietila mino-2,2-dimetil)propila. Metacrilato de dimetilaminoetila é particularmente preferido. O conteúdo dos monômeros tendo grupos amino terciários no copolímero pode vantajosamente estar entre 30 e 70% em peso, de preferência entre 40 e 60% em peso. As proporções dos Ci a C4 ésteres de ácido acrílico ou metacrílico é 70-30% em peso. Deve ser feita menção ao metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.
Um copolímero de (met)acrilato tendo grupos amino terciários correspondendo ao componente (a) pode ser sintetizado, por exemplo, de 20-30% em peso de metacrilato de metila, 20-30% em peso de metacrilato de butila e 60-40% em peso de metacrilato de dimetilaminoetila. A proporção do componente (a) na formulação é de preferência 50-90% em peso.
Os copolímeros (a) são obtidos de uma maneira conhecida per se através de polimerização de substância, solução, conta ou emulsão de radical livre. Eles devem ser levados para a faixa de tamanho de partícula de acordo com a invenção antes do processamento por meio de processos de moagem, secagem ou pulverização adequados. Equipamento adequado para a produção de pós é familiar à pessoa versada na técnica, por exemplo, moinhos a jato de ar, moinhos de disco fixo, moinhos de vento. Se desejado, etapas de peneiramento apropriadas podem ser incluídas. Um moinho adequado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho a contra-jato (Multi N° 4200) que é operado em sobrepressão por volta de 6 bar. O tamanho de partícula médio dos pós pode ser determinado como segue: Por meio de peneiramento com jato de ar para a divisão simples do produto moído em poucas frações. Este método é um pouco mais impreciso nesta faixa de medição do que os alternativos. Pelo menos 70, de preferência 90, % das partículas com base na massa (distribuição de massa), no entanto, devem estar na faixa de tamanho de acordo com a invenção de 1-40 pm, de pré- preferência 10-30 pm.
Um método de medição altamente adequado é separação por laser para determinação da distribuição do tamanho de partícula. Aparelhos comerciais permitem a medição no ar (medidor de tamanho de partícula Mal vem S3.01) ou de preferência no meio líquido (LOT, Galai CIS 1), O prê-requísito para medição em líquidos é que o polímero não dissolva neies ou as partículas mudem para uma outra maneira durante a medição, Um meio adequado é, por exemplo, uma solução aquosa de polissorbato 80 altamente diluída (cerca de 0,02% de eficácia). O diâmetro de partícula médio deve estar na faixa entre 1 a 40, de preferência entre 5 e 35, em particular entre 10 e 20 pm.
Componente fb) Emulsifícantes ou tensoativos são substâncias de superfícies ativas tendo caráter liobipolar, isto é, não-polar, lipofílico e polar, centros hi-drofílicos devem estar presentes na sua molécula (P.H. List, Arzneiformen-lehre, Wissenschaftliche Verlagsgeseilschaft mbH Stuttgart, 1982, Chap. 6.2). Dependendo da estrutura molecular, uma diferenciação é feita entre emulsifícantes iônicos e não-iônicos. O HLB é uma medida da hidrofilicidade ou lipofilicidade de tensoativos não-iônicos introduzidos em 1950 por Griffin. Ele pode ser determinado experimentalmente por meio do método de titulação de fenol de acordo com Marszall; et "Parfümeríe, Kosmetik'' (Perfumery, Cosmetics), Volume 60, 1979, pp. 444-448; referências adicionais em Rômpp, Chemie-Lexikon, 8- Edição, 1983, p. 1750. Vide ainda, por exemplo, US 4 795 643 (Seth).
Um HLB (equilíbrio Hidrofílico/Lipofílico) pode ser apenas determinado exatamente no caso de emulsifícantes não-iônicos. No caso de emulsifícantes aniônicos, este valor pode ser determinado aritmeticamente, mas é virtualmente sempre acima de ou muito acima de 14.
Os emulsifícantes (b) tendo um HLB abaixo de 14 sâo entendidos de acordo com a invenção como significando emulsifícantes hidrofílicos, não-iônicos, tendo uma faixa de HLB de pelo menos 14, e da mesma manei- rat emulsificantes hidrofílicos, aníônicos e seus saís que têm um HLB aritmético maior do que 14. Os emulsificantes tendo HLBs de menos do que 14, tal como, por exemplo, monoestearato de glicerol, podem na verdade, adicional mente, também ser contidos, mas não substituem os emulsificantes (b) tendo HLBs de pelo menos 14. Os emulsificantes adequados (b) são, por exemplo, laurilsulfato de sódio e cetifestearilsulfato de sódio, estearato de sacarose e polissorbato 80. Os emulsificantes (b) estão presentes em quantidades de 1-15, de preferência 5-10, % em peso, com base no componente (a). Também possível, por certo, é o uso de misturas de emulsificantes. A adição dos emulsificantes (b) à formulação pode ser realizada de uma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou após pré-tratamento térmico da mistura.
Dependendo do tipo {lipofílico ou hidrofíltco) e quantidade adicionada, os emulsificantes podem influenciar a funcionalidade da camada de polímero.
Componente (c) O componente (c): 5 a 50, de preferência, 10 a 20, % em peso (com base no componente (a)) de um ácido C12- a Cia- monocarboxíIico ou de um composto Ci3- a Ci®-hidroxila. O componente (c) é crucial para a permeabilidade a vapor de água surpreendentemente baixa das formulações.
Compostos de ácido C12- a Cia- monocarboxílíco não-ramrfrcado ou de uma C12- a Cia-hidroxila [sic] são preferidos. Opcionalmente, derivados ramificados das substâncias mencionadas acima são também adequados. Ácidos C12- a Cia-monocarboxílicos são, por exemplo, em particular, ácido láurico, e ácido mirístico. Ácido palmítico e ácido esteárico são preferidos. O composto C12- a Cte-hidroxila, em particular, alcanóis tendo um grupo hidroxila terminal tal como, por exemplo, álcool laurííico ou áfcool estearílico.
Aditivos Adicionais Como uma regra, durante o processamento para dar revestimento e agentes de ligação, aditivos comuns são adicionados à formulação de acordo com a invenção.
As quantidades empregadas e usadas para os aditivos comuns em películas ou revestimentos farmacêuticos são familiares à pessoa versada na técnica. Aditivos comuns podem ser, por exemplo, agentes de liberação, pigmentos, estabilizantes, antioxidantes, formadores de poros, promotores de penetração, agentes de lustro, substâncias aromáticas ou essências. Eles servem como auxiliares de processamento e pretendem garantir um processo de preparação seguro e reproduzível e boa estabilidade em armazenamento a longo prazo ou eles conseguem propriedades vantajosas adicionais na forma farmacêutica. Eles são adicionados às preparações de polímero antes do processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos, que pode ser opcionalmente utilizada como um parâmetro de controle adicional. • Agentes de Liberação: Agentes de liberação como uma regra têm propriedades lipofíli-cas e são adicionados como uma regra às suspensões de pulverização. Eles previnem a aglomeração dos núcleos durante a formação de película. De preferência, talco, estearato de Mg ou Ca, ácido salicílico moído, caulim ou emulsiflcantes não-iônicos tendo um HLB entre 3 e 8 são empregados. Quantidades de uso comuns para agentes de liberação no revestimento e agentes de ligação de acordo com a invenção estão entre 0,5 e 100% em peso com base no copolímero (a).
Em uma modalidade particularmente vantajosa, a adição do agente de liberação acontece como uma camada fínal de revestimento de não-película. A aplicação acontece como um pó (na forma concentrada, 90-100% de eficácia) ou a partir de uma suspensão aquosa contendo 5-30% de teor de sólidos através de pulverização. A quantidade necessária é menor do que no caso de incorporação à camada de polímero e é 0,1-2% com base no peso da forma farmacêutica. • Pigmentos: A adição acontece apenas raramente na forma do corante solúvel Como uma regra, pigmentos de óxido de alumínio ou óxido de ferro são dispersos. Dióxidos de titânio servem como um pigmento branco. As quantidades de uso comuns para pigmentos no revestimento e agente de ligação de acordo com a invenção [lacuna] entre 20 e 60% em peso, com base na mistura de polímero. Por causa da alta força de ligação do pigmento, quantidades de até 100% em peso podem também ser processadas.
Em uma modalidade particularmente vantajosa, o uso do pigmento acontece como uma camada final de revestimento de não-película. A aplicação acontece como um pó (na forma concentrada, 90-100% de eficácia) ou a partir de uma suspensão aquosa contendo 5-30% de teor de sólidos através de pulverização. A quantidade necessária é menor do que no caso de incorporação ã camada de polímero e é 0,1-2% baseada no peso da forma farmacêutica. A princípio, por certo, todas as substâncias empregadas devem ser toxícologicamente aceitáveis e ser usadas em produtos farmacêuticos sem risco para pacientes.
Aditivos adicionais podem ser plastificantes. Quantidades comuns estão entre 0 e 50, de preferência 0 a 20, em particular, 0 a 10, % em peso. Particular mente preferido, no entanto, no máximo 5% em peso de ou nenhum plastificante estão presentes, uma vez que as formulações são muitas vezes já elásticas o suficiente devido à presença dos oomponentes (c) [sic] e plastificantes adicionais podem levar à pegajosidade indesejada.
Dependendo do tipo (lipofílíco ou hidrofílico) e quantidade adicionada, os plastificantes podem influenciar a funcionalidade da camada de polímero. Os plastificantes atingem uma diminuição da temperatura de transição vítrea por meio de interação física com o polímero e, dependendo da quantidade adicionada, promovem o revestimento da película. As substâncias adequadas como uma regra têm um peso molecular entre 100 e 20.000, e contêm um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou a mi no.
Exemplos de plastificantes adequados são citratos de alquila, ésteres de glicerol, alquil ftalatos, alquil sebacatos, ésteres de sacarose, és-teres de sorbitano, dietil sebacato, dibutil sebacato e polietileno glicóis 200 a 12.000. Os plastificantes preferidos são citrato de trietila (TEC), citrato de acetiltrietila (ATEC) e dibutil sebacato (DBS). Pode ser feita menção ainda aos ésteres que como regra são líquidos em temperatura ambiente, tal como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de rícino. Ésteres de ácido cítrico e ácido sebácico são de preferência usados. A adição do plastificante à formulação pode ser realizada de uma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou após pré-tratamento térmico da mistura. Misturas de plastificantes podem ser também empregadas. O processo de produção Os componentes (a), (b) e (c) são misturados um com o outro em temperatura ambiente ou elevada com ou sem a adição de água e se desejado de um composto farmacêutico ativo e os aditivos comuns adicionais e o revestimento e agente de ligação é preparado através de derreti-mento, fusão, espalhamento, pulverização ou granulação. O revestimento de película do revestimento e agente de ligação aqui é um pré-requisito para o efeito funcional nas formas farmacêuticas. O revestimento de película é realizado, independentemente do processo de aplicação, através do fornecimento de energia. Isto pode acontecer através de convecção (calor), radiação (infravermelho ou microondas) ou condução. Água empregada para aplicação como um agente de suspensão evapora aqui, e se desejado, um vácuo pode ser também usado a fim de acelerar a evaporação. A temperatura necessária para o revestimento de película depende da combinação dos componentes empregados.
Uso da formulação de acordo com a invenção para a produção de agentes de ligação: O uso como agentes de ligação é realizado, por exemplo, pulverizando a suspensão de polímero aquosa sobre os núcleos livres de composto ativo (non pairelles) com adição simultânea de compostos ativos em pó ou suas misturas. Uma modalidade adicional é a pulverização da suspensão de polímero aquosa junto com os compostos ativos dissolvidos ou suspensos nela.
Uso da formulação de acordo com a invenção para a produção de aaentes de revestimento: Veículos pré-formados para os revestimentos são cápsulas, comprimidos, grânulos, péletes, cristais de formato regular e irregular, O tamanho dos grânulos, péletes ou cristais está entre 0,01 e 2,5 mm, o dos comprimidos entre 2,5 e 30,0 mm. As cápsulas consistem em gelatina, amido ou derivados de celulose.
Como regra, pós e cristais contêm 100% da substância biotogi-camente ativa. Veículos pré-formados contêm de a partir de cerca de 0,1 a 99% da substância biologicamente ativa ou do composto farmacêutico ativo e [sic] 1 a 99,9% em peso de excipientes farmacêuticos adicionais.
Processos de preparação comuns são compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados, extrusão e subsequente arredondamento, granulação a úmido ou a seco ou peletização direta (por exemplo, em placas) ou através de ligação de pós (formação de camada de pó) a esferas sem composto ativo {non pairelles) ou partículas contendo composto ativo.
Em adição ao composto ativo, eles podem conter excipientes farmacêuticos adicionais: agentes de ligação, tal como celulose e seus derivados, polívinilpírrolídona (PVP), agentes umectantes, promotores de desintegração, lubrificantes, desintegrantes, (met)acrilatos, amido e seus derivados, solubilizadores de açúcar ou outros.
De importância particular é o tempo de desintegração dos núcleos, o que influencia a liberação do composto ativo. Hoje, tempos de desintegração curtos abaixo de 5, ou abaixo de 10 minutos, são necessários no teste de desintegração de acordo com Ph. Eur. Longer tempos de desintegração mais longos são desse modo problemáticos, porque revestimentos adicionais retardam mais a liberação do composto ativo e pode levantar a questão do efeito terapêutico. O valor limiar hoje é considerado como um tempo de desintegração de 30 minutos. O teste é realizado em água e suco gástrico artificial {0,1 N HCI). Os núcleos empregados são homogêneos ou têm uma estrutura em camada. Se estampas forem embebidas nas superfícies, esses devem ser cobertos possivelmente por revestimentos, mas ape* nas ligeiramente enchidos. A espessura da camada empregada de acordo com a invenção do pó de polímero varia muito e depende do procedimento de processamento ou da quantidade de aditivos, Ela é de preferência entre 1 e 100 pm, de preferência entre 10 e 50 pm, Nos comprimidos comuns, isto corresponde a uma aplicação de polímero de 0,5 a 5% em peso.
Micropartículas revestidas podem ser comprimidas de acordo com K. Lehmann e outros, "Drugs made in Germany", 37, 2, 53-60 (1994) e T,E. Beckert e outros, "International Journal of Phanmaceuticals" 143, (1996), 13-23 para dar comprimidos de desintegração sem influência significante sobre a função do polímero. A função da camada de polímero revestida com película na forma farmacêutica final pode ser variada: • Proteção contra influências ambientais prejudiciais devido à umidade, gases, luz, etc • Isolamento de odor ou gosto • Marcação por meio de cor • Estabilização mecânica • Isolamento de ingredientes incompatíveis • Evita a adesão às membranas da mucosa • Liberação temporariamente retardada do composto ativo • Liberação controlada do pH do composto ativo • Isolamento dos núcleos de revestimentos adicionais A baixa viscosidade da mistura de polímero na dispersão aquosa é vantajosa mesmo em conteúdos de sólido muito altos de até 30%, uma vez que estampas na superfície dos comprimidos são reproduzidas em detalhe.
Particularmente vantajosa é a boa ação de proteção e isolamento da mistura de polímero de acordo com a invenção com influência si- multaneamente baixa sobre a desintegração do comprimido. Mesmo com aplicações de polímero baixas de 1 % em peso, um isolamento de gosto de mais de 30 segundos já é conseguido. Revestimentos mais espessos com um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de dimetilaminoetila na razão de 25:25:50 (EUDRAGIT®EPO) melhoram o cancelamento do gosto, mas sem prolongar o tempo de desintegração em HCI 0,1 N. Da mesma maneira é vantajosa a cobertura permissívei de núcleos coloridos por revestimentos com um alto teor de pigmento. Uma modalidade particular é o embebimento de um segundo composto ativo no revestimento de um núcleo contendo composto ativo. ABiioaciQjà..fpüriylagã^ .ajpvjsnção para a produção em veí- culos A formulação de acordo com a invenção pode ser aplicada através de granulação, derramamento, espalha mento ou por meio de aplicação de spray na forma de pó, como um fundido ou em suspensão aquosa. Água é aqui usada principalmente como um veículo a fim de aplicar estes revestimentos uniformemente sobre núcleos esféricos, por exemplo, através de pulverização. Para revestimentos, processos de espalhamento são além disso empregados. Os processos empregados dependem principalmente do veículo escolhido. Pós secos são aplicados através de espalhamento ou pol-vilhamento, se apropriado também usando forças efetrostáticas. O revestimento com película pode acontecer através da ação de calor. Para implementação, é crucial aqui que camadas uniformes, coesas, sejam formadas.
Quanto a processos de aplicação de acordo com a técnica anterior vide, por exemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" fGoated Pharmaceutical Forms" Wissenschaftlich© Ver-lagsgesellschaft mbH Stuttgart, Gap. 7, pp. 165-196.
As propriedades relevantes para aplicação, testes necessários e especificações são listados em farmacopéias.
Detalhes podem ser tirados de livros texto comuns, por exemplo: • Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie (Textbook of Pharmaceutical Technology); Verlag Chernie Weinheim - Beerfield Be- ach/Florida - Basle. • Sucker, H., Fuchs, P., Speíser, P.: Pharmazeutische Technologie (Phar-maceutical Technology), Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), em particular Capítulos 15 e 16, pp. 626-642. • Gennaro, A.R. (Editor), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pu-blishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Capítulo 88, pp. 1567-1573. • List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre (Pharmaceutical Form Theory), Wis-senschaftiiche Verlagsgeseltschaft mbH, Stuttgart.
Substâncias biologicamente ativas: As substâncias farmacêuticas empregadas para o propósito da invenção pretendem ser usadas sobre o corpo humano ou animal a fim de 1. curar, aliviar, prevenir ou detectar doenças, sofrimento, dano ao corpo ou sintomas patológicos. 2. ser capaz de reconhecer a condição, o estado ou o funcionamento do corpo ou estados mentais. 3. substituir os compostos ativos ou fluídos do corpo produzidos pelo corpo humano ou animal. 4. defender contra, eliminar ou converter patógenos inofensivos, parasitas ou substâncias exógenas ou 5. influenciar a condição, o estado ou o funcionamento do corpo ou estados mentais.
Os produtos farmacêuticos comuns podem ser tomados de trabalhos de referência, tal como a Rote Liste ou o Merck Index. A formulação de acordo com a invenção é adequada para a administração de fundamentalmente quaisquer compostos farmacêuticos ativos desejados que possam ser de preferência administrados na forma isolada ou protegida, tal como antidepressívos, bíoqueadores de receptor beta, antidiabáticos, analgésicos, antiinflamatóríos, antí-reumáticos, anti-hipotensivos, anti-hipertensivos, psi-cofarmacêutícos, tranquilizantes, antíeméticos, relaxantes musculares, glu-cocorticóides, agentes para o tratamento de colite ulcerativa ou doença de Crobn, antialérgicos, antibióticos, antiepiíéticos, anticoagulantes, antimicóti-cos, antitussígenos, agentes arterioescleróticos, diuréticos, enzimas, inibido- res de enzima, agentes antigota, hormônios e seus inibidores, glicosídeos cardíacos, imunoterapêuticos e citocinas, laxantes, hipolipidêmicos, terapêuticos gastrointestinais, agentes antimigraína, preparações minerais, otológi-cos, agentes antiparkinson, terapêuticos para a glândula tireóide, espasmolí-ticos, inibidores de agregação de plaqueta, vitaminas, citostátícos e inibidores de metástase, fitofarmacêutícos, quimioterapêuticos e aminoácidos.
Exemplos de compostos ativos adequados são acarbose, anti-reumáticos nâo-esteroidais, glicosídeos cardíacos, ácido acetilsalcílíco, vi-rustáticos, aclarubicina [sic], aciclovir, cisplatina, actinomicina, alfa- e beta-simpatomiméticos, (alopurinol [sic], alosetrona, alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol, amlodípína, metotrexato, ácido S-amínosalicílico, amitriptilina, amlodipina [sic], amoxicilina, anastrozol, atenolol, atorvastatina, azatioprína, balsalazida, beclo-metasona, betaistina, bezafibrato, bicalutami-da, diazepam e derivados de diazepam, budesonida, bufexamac, buprenorfí-na, metadona, saís de cálcio, sais de potássio, sais de magnésio, candesar-tan, carbamazepina, captopril, cefalosporinas [sic], ceíetoxib, cetirizina, ácido xenodeoxicólico, ácido ursodeoxicólico, teofilina e derivados de teofilina, trip-sinas, cimetidina, claritromicina, ácido clavulânico, clindamicina, clobutinol, clonidina, cotrimazol, codeína, cafeína, vitamina D e derivados de vitamina D, coiestiramina, ácido cromoglícico, cumarina e derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciciosporina, ciproterona, citarabina [sic], dapiprazol, desogestrel, desonida, diidralazina, diltiazem, alcalóides ergóti-cos, dimenohidrinato, sulfóxido de dimetila, dimeticona [sic], dipiridarnoi [sic], domperidona e derivados de domperidan [sic], donepzil, dopamina, doxazo-sina, doxorubtcina, doxilamína, dapiprazol [sic], benzodiazepinas, diclofena-co, antibióticos de glícosrdeo, desípramina, econazol, inibidores de ACE, enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina e derivados de epoetina, morfinanos, antagonistas de cálcio, irinotecan, modafinil, oriistato, antibióticos peptídicos, fenitoína, rifuzol, risedronato, sildenafil, topiramato, antibióticos de macrolrda, esomeprazol, oestrogênio e derivados de oestrogênio, gestágeno e derivados de gestágeno, testosterona e derivados de testosterona, andrógeno e derivados de andrógeno, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etoposídeo, famciclovír, famotidina, felodípina, fenofibrato, fentanila, fenticonazol, inibidores de girase, fluoonazol, fludarabina, flunarizina, fluoru-racila, fluoxetina, flubiprofeno, íbuprofeno, flutamida, fluvastatina, folífropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusídico, galantamina, galopamil, gane ido vir, gemfibrozil, gentamícína, ginkgo, erva de são-joão, gltbenclami-da, derivados de uréia como antidiabéticos orais, glucagon, glucosamina e derivados de glucosamina, glutationa, glicerol e derivados de gliceroi, hormônio hipotalâmicos, goserelina, inibidores de girase [sic], guaneíidina, ha-lofantrina, haloperidol, heparina e derivados de heparina, ácido hialurônico, hídralazina, hidroclorotiazida e derivados de hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarubicina, ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina, interferons, iodo e derivados de iodo, isoconazol, isopropenalina, glucitol e derivados de glucitol, itraconazol, cetoconazol, cetoprofeno, cetoti-feno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometadona, hormônios da tireóide, ácido lipóico e derivados do ácido lipóico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lo-mustina, Joperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meei ozin a, ácido mefenâmico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, mepro-bamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, me-totrexato, metilfenidato, metilprednísolona, metixeno, metociopramida, meto-prolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, mínoxidil, miso-prostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina e derivados de morfina, prímula da noite, nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotína, natami-cina, neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimo-dipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina e derivados de adrenalina, norfloxacina, novamina sulfona, noscapina, nistatina, ofioxacína, olanza-pina, olsalazina, omeprazol, omoconazol, odansetrona, orlistato, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir, penicilinas orais, pentazoeina, pentififina, pentoxrfili-na, perfenazina, petidina, extratos de planta, fenazona, feniramina, derivados do ácido barbitúrico, fenilbutazona, fentoína, pimozida, pindolol, piperazina, píracetam, pírenzepina, piribedil, prroxicam, pramipexol, pravastatina, prazo-sina, procaína, promazina, propiverina, propanolol, propifenazona, prosta- glandinas, protionamida, proxifílina, quetiapina, quinapril, quinaprílato, rami-pril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rífampicina, rísperidona, rito-navir, ropinirol, rosiglitazona, roxatidina, roxitromlcina, ruscogenina, rutosí-deo e derivados de rutosídeo, sabadila, salbutamol, salmeterol, escopolami-na, selegenina, sertaconazol, sertindol, sertralíona [sic], silicatos, símvastati-na, sitosterina, sotalol, ácido espaglúmico, esparfioxacina, espectinomícina, espiramícína, espírapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, su-cralfato, sufentalina, sulbactam, sulfonamídas, sulfasalazina, sulpirida, sul-tamicilina, sultiama, sumatriptano, cloreto de suxametônio, tacrína, tacrolí-mus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazoroteno, tegaserod, temazepam, teniposídeo, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, terli-pressina, tertatolol, tetracidinas, tetrizoíina, teobromina, teofilina, butizina, tiamizol, fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprída, derivados do ácido pro-piôníco, tíclopidina, timolol, tínidazoi, tioconazol, tíoguanina, tioxolona, tiro-p ram ida [sic], tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolpe-risona, topotecano, torasemída, antiestrogênios [sic], tramado), tramazolina, trandolapríl, tranilcipromina, trapidil, trazodona, triamcinolona e derivados de tríamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetoprima, trimiprami-na, tripelenamína, triprolídina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropal-pina, troxerutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodeoxicó-lico [sic], ácido xenodeoxicólico [sic], valacidovír, valdecoxib, ácido valpróico, vancomicina, cloreto de vecurônio, venlafaxina, verapamíl, vidarabina, viga-batrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vínpocetina, viquidila, warfarin, nicotinato de xantiol, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zanamivir, zidovudína, zolmitriptano, zolpidem, zoplícona, zotepi-na e similar.
Se desejado, os compostos ativos podem ser também usados na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou derivados, e no caso de compostos ativos quirais, ambos isômeros oticamente ativos e ra-cematos ou misturas de diastereômeros podem ser usadas. Se desejado, as composições de acordo com a invenção podem também conter dois ou mais compostos farmacêuticos ativos.
Exemplos de compostos ativos partícula rmente preferidos são ácido acetilsalicílico, cabenoxolona, cefalotina, epinefrina [sic]„ imipramina, iodeto de potássio, cetoprofeno, levodopa, nitrazepam, nitroprussida, oxíte-traciciina HCI, prometazina, omeprazol ou outros derivados de benzimidazol e estreptomicina.
Formas de administração: A princípio, as formas farmacêuticas descritas podem ser usadas diretamente através de administração oral. Os grânulos, péletes ou partículas preparados de acordo com a invenção podem ser distribuídos em cápsulas de gelatina, sachês ou em recipientes de multídose adequados tendo um dispositivo de dosagem, A administração é realizada na forma sólida ou suspensa em líquidos. Por meio de compressão, se aplicável após mistura de excipientes adicionais, comprimidos são obtidos, os quais desintegram após administração e liberam subunidades geralmente revestidas. Da mesma maneira concebível é o embebimento de aglomerados em polie-tileno glicol ou lipídeos para a produção de supositórios ou produtos farmacêuticos vaginais. Os comprimidos revestidos são embalados em embalagens blister ou recipientes de multídose e removidos pelo paciente diretamente antes da administração.
As classes de composto ativo e substâncias que podem fre-qüentemente produzir um gosto amargo e podem ser formulados vantajosamente usando o revestimento e os agentes de ligação de acordo com a invenção são, por exemplo;
Analgésicos e anti-reumáticos; paracetamol, diclofenaco, aceclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, levacetílmetadol, oxicodona Fsicofarmacêuticos: prometazina, donepizila, modafiníla, nefazodona, reboxetina, sertindol, sertralina Antibióticos: eritromicina, roxitromicína, claritromicina, grepaffoxacina, cipro-floxacína, levofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, nevirapina Beta-biogueadores: propranolol, metoprolol, bisoprolol, nebivoíol Antidiabéticos: metformina, miglítol, repagtinida Anti-histamínicos H1: difenohidramina, fexofenadina, mizolastina, Anti-histamínicos H2;
cimetidina, nizatidina, ticlopidina, cetndma, ranitidina Vitaminas: nitrato de tiamina; Outros: sulfato de quinidína, amiloprilose HCI, pseudoefedrina HCI, sildenafil, topiramato, granisetrona, rebamipida, quinina HCI
EXEMPLOS
Exemplos 1 a 14: Dispersão ou dissolução de um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de dimetilaminoetila na razão de 25:25:50 com um tamanho de partícula médio de 15 pm (EUDRAGIT® E PO).
Procedimento de preparação: Água completamente desmineralizada é pré-adicionada a um recipiente, então os componentes (a), (b) e (c) de acordo com a reivindicação 1, são adicionados com agitação por meio de um agitador de pá agitado em cerca de 400 rotações/min [sic], A preparação toda é monitorada [lacuna] com 400 vezes de ampliação usando um microscópio de polarização. A dispersão ou solução tem um teor de matéria seca de 15%, e é de viscosidade baixa.
Exemplo 15: um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de etil dimetilamino na razão de 25:25:50 (EUDRAGIT® E 100) dissolvido em isopropanol/acetona (6:4) é usado. Teor de copolímero de 12,5% em peso.
Os experimentos listados abaixo na Tabela 1 são calculados em um tamanho de batelada de 100 g, as adições sendo relativas à quantidade de copolímero.
Abreviações: Rei. a = relativo a TA: temperatura ambiente Tabela 1: Preparação do revestimento e agente de ligação Exemplos negativos Técnica anterior: Permeabilfdades a vapor de água, propriedades da película As películas das dispersões preparadas são arrancadas do papel condensado por meio de um bisturi de 250 pm e deixadas secar da noite para o dia em TA. As películas secas tendo uma espessura de camada de 30-35 pm (papel condensador adicionalmente incíuído) são então investigadas quanto à permeabilidade a vapor de água de acordo com DIN 53122 a 23°C, 85% de umidade relativa. Para cada dispersão, 6 testes são realizados em paralelo.
Descrição do teste: 3 g de sílica-gel, granuíação 1-3 mm/Merck, tendo um indicador de umidade, são pesados em uma célula de teste lisa-plana de vidro (diâmetro interno de 2 cm) e secos a 110°C por 3 horas. A superfície lisa da célula de teste é emplastrada com uma pasta de silicone de modo que após a aplicação da película um fechamento hermético é garantido. As películas selecionadas [lacuna] aplicadas e cobertas com um anel de vidro similar liso-plano emplastrado com silicone. Através desta superfície da película de 3,14 cm2 que é agora formada, a permeabilidade a vapor de água (WVP) a 23°C e 85% de umidade relativa é determinada gravimetrícamente durante um período de tempo de 16 e 24 horas. WVD (g/m2/d) = 24/t x Δητ/Α x 24 I = tempo experimental em horas entre as pesagens a partir das quais a diferença de peso Am é determinada, isto é, 18-2 = 16 ou 24- 2 = 222 Am = quantidade de água difundida através da película em g após 16 horas e 22 horas; o peso da célula de teste + película obtida após 2 horas conta como um valor de referência. A = área de teste da película em cm2 = 3,14 cm2 O valor médio é calculado a partir dos resultados {16 e 22 horas) de pelo menos 5 células de teste.
Revestimentos a partir das dispersões dos exemplos acima Os experimentos de pulverização foram realizados em uma panela de revestimento Erweka com comprimidos de placebo de tamanho de baielada de 2,5 a 3 kg, parcialmente substituídos por comprimidos de sulfato de quinídína ou comprimidos em sílica-gel. A aplicação do polímero é de 2 a 4 mg/cm2 O agente de liberação é principal mente homogeneizado na dispersão por meio de um Ultra Turrax por cerca de 15 minutos e então pulverizado sobre os comprimidos girando, usando uma pistola de pulverização de canal Walter NBA de bocal de 1,2 mm, pressão de pulverização de 0,8 a 1 bar. A temperatura do material pode estar entre 27 a [sic] 34°C, enquanto que a velocidade de pulverização pode ser de 2,2 a 3 g/min/kg. A secagem é então realizada em um forno de secagem de recirculação a 40°C por 4 horas.
Tabela 2: Copo = co polímero O tempo de desintegração foi determinado seguindo de acordo com [sic] o método da pharmacopoeia Européia.
Tabela 3: Absorção de água de comprimidos de sílica-gel em cabine de ar condicionado a 40°C e umidade relativa de 75% com 4 mg de copoiímero/cm2, A absorção de água foi determinada gravimetricamente, REIVINDICAÇÕES

Claims (9)

1. Processo para a produção de um revestimento e agente de ligação para formas farmacêuticas orais ou dérmicas, consistindo essencialmente em: (a) 50 a 90% em peso de um copolímero consistindo em Ci a C4 ésteres de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados por radical livre, e, a-inda, monômeros de (met)acrilato que têm grupos amino terciários funcionais, o copolímero estando presente na forma de pó tendo um tamanho de partícula médio de 1-40 pm; (b) 3 a 15% em peso, com base em (a), de um emulsificante tendo um HLB de pelo menos 14; (c) 5 a 50% em peso, com base em (a), de um C12- a Ci8- ácido monocarboxílico ou um composto C12- a Ci8- hidroxila; caracterizado pelo fato de que os componentes (a), (b) e (c) são fundidos ou misturados um com o outro com ou sem a adição de água e se apropriado com adição de um composto farmacêutico ativo e ainda aditivos comuns e o revestimento e agente de ligação sendo produzidos a partir da mistura através de derretimento, fusão, espalhamento, pulverização ou granulação.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um agente de liberação é aplicado ao revestimento e agente de ligação como uma camada final de revestimento de não-película.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um pigmento é aplicado ao revestimento e agente de ligação como uma camada final de revestimento de não-película.
4. Revestimento e agentes de ligação para formas farmacêuticas, caracterizados pelo fato de que podem ser preparados pelo processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
5. Forma farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o revestimento e o agente de ligação, como definidos na reivindicação 4, e um composto farmacêutico ativo.
6. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que um composto farmacêutico ativo sensível à umidade das classes de composto ativo consistindo em analgésico, anti-reumáticos, compostos ativos para o tratamento de úlceras gástricas, antibióticos, anti-hipotensivos, antidepressivos, terapêuticos da glândula tireóide, compostos ativos antiparkinson, anxiolíticos ou neurolépticos é contido.
7. Forma farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o composto ativo farmacêutico sensível à umidade presente é ácido acetilsalicílico, carbenoxolona, cefalotina, epinefrina [sic], imipramina, iodeto de potássio, cetoprofeno, levodopa, nitrazepam, nitro-prussida, oxitetraciclina HCI, prometazina, omeprazol ou outros derivados de benzimidazol ou estreptomicina.
8. Uso do revestimento ou agente de ligação, como definido na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser como um revestimento de isolamento de umidade para composições farmacêuticas contendo composto ativo.
9. Uso do revestimento e agente de ligação, como definido na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser como um revestimento de isolamento de gosto para composições farmacêuticas contendo composto ativo.
BRPI0110321-0 2001-02-27 2001-02-27 revestimento e agente de ligacão para formas farmacêuticas, processo para sua producão, uso dos mesmos e forma farmacêutica BRPI0110321B8 (pt)

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