BRPI0317682B1

BRPI0317682B1 - Composição farmacêutica de liberação modificada na forma de uma cápsula

Info

Publication number: BRPI0317682B1
Application number: BRPI0317682-7A
Authority: BR
Inventors: Janez Kerc
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2003-12-23
Publication date: 2015-04-14
Also published as: EP1578406A1; AU2003286994A1; CA2509976C; DK1578406T3; BR0317682A; PT1578406E; US7485322B2; DE60321386D1; SI1578406T1; CA2509976A1; EP1578406B1; US20040131669A1; EA200500909A1; EA011373B1; MXPA05006916A; PL376099A1; ATE396712T1; PL207776B1; ES2305537T3; WO2004058230A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO MODIFICADA NA FORMA DE UMA CÁPSULA” A presente invenção refere-se ao campo da tecnologia farmacêutica e refere-se a novas composições farmacêuticas de liberação modificada na forma de cápsulas flutuantes. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas adequadas para substâncias de droga tendo uma janela de absorção na parte superior do trato gastrointestinal. Há uma necessidade constante de desenvolver novas composições farmacêuticas que retêm no estômago por um tempo predeterminado e permitem a liberação controlada da substância de droga de tal composição farmacêutica a fim de aumentar a biodisponibilidade das substâncias de droga com uma janela de absorção.

Na literatura numerosos sistemas de fornecimento, produzidos por diferentes tecnologias proveem umas composições farmacêuticas para permanecer no estômago por um período de tempo prolongado e permitem liberação controlada da substância ativa na parte superior do trato gastrointestinal. Composições farmacêuticas flutuantes são também uma das opções. Estas composições têm uma densidade que é menos do que uma densidade de conteúdo gástrico. Flutuação pode ser permitida por gás liberado em contato com água, hidrogel, gerado em contato com uma formulação com conteúdo gástrico (sistema flutuante hidrodinamicamente equilibrado) ou um núcleo de baixa densidade ao qual a substância ativa é aplicada.

As patentes U.S. N°s 4.140.755; 4.167.558 e 4.424.235 revelam formulações farmacêuticas de liberação sustentada que flutua livremente no fluido gástrico por um período de tempo prolongado durante o qual substancialmente toda a substância ativa é liberada a partir das mesmas. A base é o sistema hidrodinamicamente equilibrado. A patente U.S. N° 4.126.672 revela cápsulas farmacêuticas de liberação sustentada não-revestidas compreendendo uma mistura homogênea hidrodinamicamente equilibrada de uma ou várias substâncias ativas e pelo menos uma substância coloidal hidrofílica que em contato com água forma gel. De preferência hidroxipropilmetilcelulose é usada como uma substância coloidal. A patente U.S. N° 5.198.229 revela cápsulas flutuantes complicadas tendo uma parte contendo a substância ativa, uma parte contendo ar ou algum outro gás que provê flutuação, e duas partes separadas contendo material inerte que dilata no contato com o fluido.

Descrição da Invenção É um objetivo da presente invenção prover uma composição farmacêutica que tenha residência gástrica prolongada e seja adequada para a formulação de substâncias de droga com uma janela de absorção. A presente invenção descreve uma composição farmacêutica de liberação modificada em uma forma de uma cápsula, de preferência uma cápsula flutuante.

Em geral, cápsulas consistem em duas partes que diferem no comprimento. Elas também diferem levemente no diâmetro. A parte mais longa e a mais curta da cápsula são consideradas como um corpo da cápsula e uma tampa da cápsula, respectivamente. A composição da presente invenção compreende um corpo da cápsula revestido ou não-revestido ou uma tampa da cápsula não-revestida, granulado compreendendo uma substância ativa e pelo menos um comprimido opcionalmente compreendendo substância ativa. A chave da invenção está na combinação de revestimentos sobre o corpo e tampa, e na composição do granulado e do comprimido provendo flutuação da cápsula em fluido gástrico por um período de tempo determinado quando da administração oral e liberação controlada da substância ativa do granulado e do comprimido na cápsula. A cápsula flutuante da invenção é um sistema de fornecimento relativamente simples que pode ser preparada por procedimentos tecnológicos convencionais e usando-se equipamento tecnológico convencional. O revestimento da cápsula devido a insolubilidade ou solubilida-de pobre em um meio aquoso previne influxo de água para dentro da cápsula por um período de tempo predeterminado e ar aprisionado pelo granu- lado na cápsula permite flutuação da cápsula. Em geral, a tampa da cápsula é primeiramente dissolvida, o comprimido retém o granulado no corpo da cápsula. Durante aquele período de tempo a substância ativa é liberada apenas a partir do comprimido. Quando o corpo da cápsula é primeiramente dissolvido, a substância ativa é primeiramente liberada do granulado. Em um período de tempo predeterminado o revestimento da cápsula e das paredes se rompem levando à liberação da substância ativa do granulado e do comprimido. Início da liberação é controlado pela composição e espessura de um revestimento. Se uma tampa for não-revestida ou seu revestimento é dissolvido antes do revestimento do corpo, liberação da substância ativa se inicia depois que a tampa é dissolvida. Uma vez que o processo de liberação é iniciado, a cápsula pode ainda flutuar ou permanecer flutuante por um certo período de tempo no meio ou ela pode se afundar e se desintegrar pelo que o conteúdo da cápsula lentamente se decompõem nas partes básicas. O contéudo da cápsula consiste em um granulado e pelo menos um comprimido. O granulado e opcionalmente o comprimido contêm a substância ativa. O comprimido tem uma função de manter/fixar o granulado dentro da cápsula durante a produção da cápsula, manipulação e administração oral da cápsula. A taxa de liberação da substância ativa a partir da cápsula depende da composição do granulado e do comprimido. Na presença de água o comprimido e o granulado formam hidrogel e a substância ativa é lentamente liberada a partir dele devido a difusão através do hidrogel e erosão do hidrogel. A liberação da substância ativa pode ser controlada por erosão da matriz lipofílica no caso de componentes lipofílicos. A cápsula da invenção pode compreender um, dois ou mais comprimidos. A composição farmacêutica da presente invenção tem uma ampla aplicação para a dosagem de substâncias ativas que têm uma janela de absorção na parte superior do trato gastrointestinal, isto é, no estômago, no duodeno e no jejuno. Exemplos destas substâncias ativas são alguns ácidos nucléicos ativos ou aminoácidos e seus derivados, substâncias peptidomi-méticas, agentes antiúlceras, alguns analgésicos, antipsicóticos, antidepres- sivos, antiepiléticos, citostáticos, agentes antienxaqueca, substâncias antivi-rais, antibióticos, agentes antiinflamatórios, sedativos, agentes antidiabéti-cos, anti-histaminas, íons terapêuticos, vitaminas, broncodilatadores, antihi-pertensivos, diuréticos, agentes hipoíipêmicos, agentes antiobesidades.

Substâncias ativas adequadas são, por exemplo, carbidopa, le-vodopa, metildopa, verapamil, propranolol, carvedilol, atenolol, albuterol, pirbuterol nifedipina, nimodipina, nicardipina, amlodipina, prazosina, guana-benz, alopurinol, metoprolol, oxprenolol, baclofen, alopurinol, sumatriptan, benazepril, enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, moxipril, indolapril, olinda-pril, retinapril, espirapril, cilazapril, perindopril, ramipril, zofenopril, fosinopril, nitrofurantoína, aciclovir, valaciciovir, AZT, inosina, didanosina, pranobex, tribavirina, vidarabina, sinvastatina, pra-vastatina, atorvastatina, lovastatina, selegilina, midazolam, citrato ou carbonato de lítio, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, bifentidina, nifenti-dina, roxatidina, omeprazol, iansoprazol, pentoprazol, antiácidos tais como carbonato de magnésio, carbonato de alumínio, hidróxido de alumínio, óxido de magnésio, sucralfato, carbenoloxaiona, misoprostol, pirenzepina, telenze-pina, sais de bismuto, ciprofloxacina, claritromicina, amoxicilina, cefalexina, e semelhantes, ácido ascórbico, ácido fólico, vitamina E, furosemida, topirami-da, hidroclorotiazida, orlistat.

Seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros puros podem também ser usados. A dose da substância ativa depende da substância ativa individual. A composição da presente invenção é também adequada para os medicamentos tendo alta dose da substância ativa.

Uma tampa ou corpo da cápsula podem ser basicamente produzidas a partir de materiais à base de polímero tais como, por exemplo, hidro-xipropil metilcelulose, gelatina e amido. De preferência cápsulas produzidas a partir de hidroxiprôpilmetilcelulose (HPMC) são usadas.

Uma cápsula pode ser totalmente revestida ou apenas um corpo da cápsula ou apenas uma tampa da cápsula pode ser revestido. Uma tampa ou um corpo pode ser revestido com os revestimentos iguais ou diferen- tes. Se revestimentos da tampa e do corpo forem diferentes, um revestimento dissolvería antes um do outro. Um revestimento pode ser insolúvel em meio ácido, pobremente solúvel em meio ácido, pobremente solúvel independente do pH ou insolúvel independente do pH. Se um revestimento de corpo for totalmente insolúvel, uma tampa seria solúvel para prover a liberação da substância ativa para dentro de uma parte aberta da cápsula. Se uma tampa de corpo for totalmente insolúvel, um corpo seria solúvel para permitir a liberação da substância ativa da cápsula. Se um revestimento de corpo for parcialmente solúvel, uma tampa pode ser não-revestida, revestida com o mesmo revestimento que um corpo da cápsula ou revestida com um revestimento que é melhor solúvel do que uma revestimento de corpo da cápsula. Se um revestimento de tampa for parcialmente solúvel, um corpo pode ser não-revestido, ou revestido com o mesmo revestimento que uma tampa da cápsula ou revestido com um revestimento que é melhor solúvel do que um revestimento de tampa da cápsula. Início da liberação da substância ativa depende da composição de revestimento e espessura.

Os revestimentos insolúveis em um meio ácido podem ser formados a partir de polímeros tais como ftalato de acetato de celulose, meli-tato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, hidroxipropil-metilcelulose ftalato, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, éter de carboximetilcelulose, polivinilacetato ftalato, poliéster de estireno e copo-límero de ácido maléico, poliéster de viniléter e copolímero de ácido maléico, vinilacetato e copolímero de ácido crotônico, copolímeros de ácido metacríli-co e etilacrilato, copolímero de ácido metacrílíco e metacrilato, por exemplo, Eudragit L 100, Eudragit L 100-55, Eudragit L30D-55, Eudragit S100, ou suas combinações.

Revestimentos e que são insolúveis, sem restrição de pH, podem compreender etilcelulose, copolímeros de metacrila-to/trimetilamoníoetilmetacrilato (por exemplo, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D, ou suas combinações), polímero neutro de metacrilato (por exemplo, Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) ou suas combinações.

Para revestimentos pobremente solúveis pode ser usado quaisquer combinações dos polímeros insolúveis listados acima com polímeros solúveis tais como, por exemplo, combinações de etilcelulose e hidroxipro-pilmetilcelulosè, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose ou polivinilpirrolidona, uma combinação de copolímeros de metacrila-to/etilmetacrilato de trimetilamônio (por exemplo, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS30D ou suas combinações) e hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metilcelulose, uma combinação de polímero de meta-crilato neutro (por exemplo, Eudragit NE 30 D, Eudragit NE 40 D) e hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose ou polivinilpirrolidona.

Revestimentos podem opcionalmente compreender outros exci-pientes convencionalmente usados em revestimentos tais como materiais de enchimento, por exemplo, talco, lactose, polissacarídeos e outros, plastifi-cantes, por exemplo, sebacato de dibutila, citrato de trietila, polietileno glicol, ácido adípico, óleo de coco, ácido oléico e semelhantes, colorantes, por exemplo, dióxido de titânio, lacas, pigmentos e semelhantes, antioxidantes e outros excipientes. Revestimentos podem opcionalmente compreender polímeros bioadesivos.

Revestimentos particularmente adequados são Acril-Eze® (fabricante Colorcon) e combinação de etilcelulose ou Surelease® (fabricante Co-lorcon) e hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose na razão de 80:20 a 10:90.

Acril-Eze® compreende ácidos metacrílicos e copolímero de metacrilato Eudragit L100-55. Surelease® compreende etilcelulose como um polímero.

Antes da aplicação de um revestimento funcional, uma cápsula ou partes de cápsula podem ser revestidas com uma dispersão (solução ou suspensão) de um polímero hidrofílico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose. A espessura do revestimento pode variar de 5 a 200 μιη, de preferência de 10 a 100 pm. A espessura do revestimento do corpo da cápsula pode ser igual ou diferente que a espessura do revestimento da tampa da cápsula.

Revestimentos podem ser aplicados por técnicas que são convencionais que são convencionais para revestimento da cápsula na tecnologia farmacêutica. Uma dispersão de revestimento pode ser uma solução ou uma suspensão de polímeros e outros excipientes. Solventes usados para a preparação da dispersão de revestimento podem ser água, etanol, metanol, propan-2-ol, acetona, acetato de etila, ácido acético, glicóis, diclorometano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, clorofórmio, tolueno, cloreto de metileno, benzeno, acetato de etoxietila, monoacetato de etileno glicol, lactato de etila, acetato de monoetila, metil etil cetona e suas combinações. Cápsulas ou suas partes podem ser revestidas vazias (antes do enchimento) ou cápsulas já enchidas com o granulado e comprimidos podem ser revestidos.

Um granulado contém uma substância ativa e pelo menos uma substância hidrofílica ou lipofílica que controla a liberação da substância ativa. Substâncias de não-polímero ou polímero podem ser usadas. Polímeros adequados podem ser selecionados de hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilce-lulose de sódio, ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato, fta-lato de hidroximetilòelulose, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metilidroxi-etilcelulose, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, copolí-meros de etilacrilato e metilacrilato, maltodextrina, goma de xantano, goma guar, acácia, ácido algínico e alginato de sódio. Não-polímeros adequados podem ser selecionados de cera de carnaúba, álcool cetílico, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidroge-nado, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, uma mistura de mono-, di- e triglicerídeos e semelhantes. De preferência hidroxipropilcelulose, meticelulose e etilcelulose são usadas. O granulado pode opcionalmente compreender outros excipientes tais como materiais de enchimento diferentes, aglutinantes, desinte- grantes, agentes de deslizamento, lubrificantes e excipientes que aumentam a absorção de drogas do trato gastrointestinal.

Materiais de enchimento adequados podem ser selecionados de celulose microcristalina, celulose em pó, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio, hidroge-nofosfato de cálcio, silicato de alumínio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, dextratos, dextrina, maltodextrina, gli-cerol palmitoestearato, óleo vegetal hidrogenado, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, polimetacrilatos, talco, e outros. Materiais de enchimento preferidos são lactose e celulose microcristalina.

Aglutinantes adequados podem ser amido, amido pré-gelatinizado, gelatina, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, alginato de sódio, acácia, carbômero, dextrina, etilcelulose, goma guar, óleo vegetal hidrogenado, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hi-droxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, xarope de glicose, silicato de magnésio alumínio, maltodextrina, polimetacrilatos, zeína. De preferência hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona são usadas. Desintegrantes adequados podem ser selecionados de, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de sódio reticulado, carboximetilcelulose de cálcio, metilcelulose, celulose microcristalina, celulose em pó, polacrilina potássica, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico, alginato de sódio, dióxido de silício coloidal, goma guar, silicato de magnésio alumínio, e outros. Desintegrantes preferidos são amido glicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio reticulada e polivinilpirrolidina reticulada.

Agentes de deslizamento adequados podem ser estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de alumínio, ácido esteárico, ácido palmítico, cetanol, estearol, polietileno glicóis de diferentes pesos moleculares, trissilicato de magnésio, fosfato de cálcio, dióxido de silício coloidal, talco, celulose em pó, amido e outros. Agente de deslizamento preferido é dióxido de silício coloidal.

Lubrificantes adequados podem ser selecionados de ácido este- árico, estearato de cálcio, de magnésio, de zinco ou de alumínio, talco silico-nizado, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, óleo mineral leve, polietileno glicol, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, talco e outros. Lubrificantes preferidos são estearato de cálcio ou de magnésio e ácido esteárico.

Aumentadores de absorção adequados podem ser selecionados de agentes tensoativos, ácido graxos, glicerídeos de cadeia média, detergentes de esteróide (sais e sais biliares), acil carnitina e alcanoloil colina (ésteres de carnitina e colina e ácidos graxos com cadeia média e cadeia longa), derivados de n-acila de alfa-aminoácidos e derivados de N-aci!a de não alfa-aminoácidos, quitosanos e outros polímeros mucoadesivos. Aumentadores de absorção especialmente adequados são desoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio, dodecilsui-fato de sódio, ácido octanóico, docusato de sódio, laurato de sódio, mono-laurato de glicerídeo, ácido esteárico, ácido palmitiníco, ácido palmitooleíni-co, monooleato de glicerila, taurocolato de sódio, ácido etileno diaminatetra-cético, edentato de sódio, citrato de sódio, beta-ciclodextrina e salicilato de sódio.

Granulado pode ser preparado por técnica convencionalmente conhecidas na técnica farmacêutica para a preparação de granulado, por exemplo, misturação simples de pós (mistura direta), e a granulação seca ou úmida. O comprimido na cápsula pode compreender uma ou mais substâncias ativas. Substâncias ativas no comprimido podem ser as mesmas que no granulado, ou podem ser diferentes. A composição de comprimido pode ser qualitativamente e expressa pela percentagem igual ou diferente da composição de granulado. Opcionalmente, o comprimido pode ser preparado a partir de excipientes apenas sem uma substância ativa. A cápsula de flutuação da presente invenção pode compreender um ou mais comprimidos. De acordo com a composição destes comprimidos pode ser igual ou diferente. Comprimidos compreendendo substância ativa podem opcionalmente ser combinados com comprimidos compreendendo apenas ingredientes ativos. Comprimidos contendo substâncias ativas diferentes podem opcionalmente ser usados. O comprimido compreende pelo menos uma substância hidrofíli-ca ou lipofílica que controla a liberação das substâncias ativas. Para esta finalidade substâncias de polímero ou de não-polímero podem ser usadas. Polímeros adequados incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulo-se, metilceiulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hi-droximetilcelulose, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metilidroxietilcelulo-se, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, copolímeros de etilacrilato e metilacrilato, maltodextrina, goma de xantano, goma guar, acácia, ácido algínico e alginato de sódio.

Substâncias de não-polímeros adequadas podem ser cera de carnaúba, álcool cetílico, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidroge-nado, monoestearato de giicerol, palmitoestearato de glicerol, uma mistura de mono-, di- e triglicerídeos e semelhantes. De preferência hidroxipropilme-tilcelulose, metilceiulose e etilcelulose são usadas. O comprimido pode opcionalmente compreender excipientes tais como, por exemplo, materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, tensoativos, agentes de deslizamento, lubrificantes e excipientes que aumentam a absorção de drogas do trato gastrointestinal.

Materiais de enchimento adequados incluem celulose microcris-talina, celulose em pó, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio, fosfato de hidrogênio de cálcio, silicato de alumínio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, dextratos, dextrina, maltodextrina, palmitoestearato de glicerol, óleo de vegetal hidrogenado, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, polimetacrilatos, talco, e semelhantes. Materiais de enchimento são lactose e celulose microcristalina.

Aglutinantes adequados são amido, amido pré-gelatinizado, gelatina, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, algi- nato de sódio, acácia, carbômero, dextrina etílcelulose, goma guar, óleo vegetai hidrogenado, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, xarope de glicose, silicato de magnésio alumínio, maltodextrina, polimetacrilatos, zeína. De preferência hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinipirrolidona são usadas Desintegrantes adequados podem ser selecionados de amido, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de sódio reticulada, carbometiícelulose de cálcio, metilcelulose, celulose microcristalina, celulose em pó, polacrilina de potássio, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico, alginato de sódio, dióxido de silício coloidal, goma guar, silicato de magnésio alumínio e outros. De preferência amido glicolato de sódio, carboximeticelulose de sódio reticulada e polivinilpirrolidona reticulada são usadas.

Lubrificantes adequados podem ser selecionados de ácido esteárico, estearato de cálcio, de magnésio, de zinco ou de alumínio, talco silico-nizado, monoestearato de glicerol, paímitoestearato de glicerol, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, óleo mineral leve, polietileno glicol, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearii fumarato de sódio, talco e outros. Lubrificantes preferidos são estearato de cálcio ou de magnésio e ácido esteárico.

Aumentadores de absorção adequados podem ser selecionados de agentes tensoativos, ácido graxos, glicerídeos de cadeia média, detergentes de esteróide (sais e sais biliares), acil carnitina e alcanoloil colina (ésteres de carnitina e colina e ácidos graxos com cadeia média ou cadeia longa), derivados de n-acila de alfa-aminoácidos e derivados de N-acila de não alfa-aminoácidos, quitosanos e outros polímeros mucoadesivos. Au- mentadores de absorção especialmente adequados são desoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio, dodecilsul-fato de sódio, ácido octanóico, docusato de sódio, laurato de sódio, mono-laurato de glicerídeo, ácido esteárico, ácido palmitiníco, ácido palmitooleíni-co, monooleato de glicerila, taurocolato de sódio, ácido etileno diaminatetra-cético, edentato de sódio, citrato de sódio, beta-ciclodextrina e salicilato de sódio.

Comprimidos podem opcionaimente ser revestidos.

Comprimidos são preparados usando-se as técnicas conhecidas na tecnologia farmacêutica, isto é, por formação de comprimido direta da mistura de pós ou por formação de comprimido do granulado que é preparado por granulação seca ou úmida. A presente invenção é ilustrada mas de maneira alguma limitada pelos seguintes exemplos: Exemplo 1 Methocel é uma marca registrada para hidroxipropilmetilcelulose Método de Preparação A substância ativa, Methocel e estearato de magnésio foram homogeneamente misturados. Uma porção do granulado foi comprimida para formar comprimidos, peso 215 mg. Acryi-eze foi suspenso em água com agitação constante por 30 minutos para se obter uma suspensão de 20% e foi peneirado através de uma peneira de 0,250 mm. A suspensão resultante foi borrifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 30°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento. Corpos de cápsula revestidos foram enchidos com o granulado e dois comprimidos, e foram fechados com tampas de cápsula não-revestidas.

Teste de Flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado, meio: HCI a 0,1 M; uma cápsula flutua por 24 horas meio: HCI a 0,001 M; uma cápsula flutua por 6 horas ExenriDlo 2: Método de Preparação: A substância ativa, Methocel e estearato de magnésio foram homogeneamente misturados. Uma porção do granulado foi comprimida para formar comprimidos, peso 278 mg. Acryl-eze foi suspenso em água com agitação constante por 30 minutos para se obter uma suspensão de 20% e foi peneirado através de uma peneira de 0,250 mm. A suspensão resultante foi borrifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 30°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento. Corpos de cápsula revestidos foram enchidos com o granulado e o comprimido, e foram fechados com tampas de cápsula não-revestidas.

Teste de Flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado, meio: HCI a 0,1 M; uma cápsula flutua por 24 horas meio: HCI a 0,001 M; uma cápsula flutua por 6 horas meio: tampão de fosfato pH 4,5; uma cápsula flutua por 24 horas Exemplo 3: ........................................ Método de Preparação: A substância ativa, Methocel e estearato de magnésio foram homo-geneamente misturados. Uma porção do granulado foi comprimida para formar comprimidos pesando 322 mg. Acryl-eze foi suspenso em água com agitação constante por 30 minutos para se obter uma suspensão de 20% e foi peneirado através de uma peneira de 0,250 mm. A suspensão resultante foi bonifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 30°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento.

Corpos de cápsula revestidos foram enchidos com o granulado e o comprimido, e foram fechados com tampas de cápsula não-revestidas. Teste de flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado. meio: HCI a 0,1 M; uma cápsula flutua duas horas, permanece flutuante por 6 horas meio: tampão de citrato pH 4,5; uma cápsula flutua por 1,5, permanece flutuante por 4 horas Exemnlo 4: Método de preparação: A substância ativa, Methocel K100LV e estearato de magnésio foram homogeneamente misturados e foram comprimidos para formar comprimidos, peso 300 mg. A substância ativa, Methocel KiCOMP, Eudragit e estearato de magnésio foram misturados para se obter uma mistura homogênea. Acryl-eze foi suspenso em água com agitação constante por 30 minutos para se obter uma suspensão de 20% e foi peneirado através de uma peneira de 0,250 mm. A suspensão resultante foi borrifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 30°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento.

Corpos de cápsula revestidos foram enchidos com a mistura e o comprimido, e foram fechados com tampas de cápsula não-revestidas.

Teste de flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado, meio: HCI a 0,1 M; uma cápsula flutua por 24 horas meio: HCI a 0,001 M; uma cápsula flutua por 24 horas Exemplo 5: Método de preparação: A substância ativa, Methocel K100LV e estearato de magnésio foram homogeneamente misturados e foram comprimidos para formar comprimidos, peso 300 mg. A substância ativa, Methocel K100MP, HPMC HP 50 e estearato de magnésio foram misturados para se obter uma mistura homogênea. Acryl-eze foi suspenso em água com agitação constante por 30 minutos para se obter uma suspensão de 20% e foi peneirado através de uma peneira de 0,250 mm. A suspensão resultante foi borrifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 30°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento.

Teste de flutuação: A cápsula foi colocada para dentro do meio de testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm o tempo de flutuação da cápsula foi observado, meio: HCI a 0,1 M; uma cápsula flutua por 24 horas meio: HCI a 0,001 M; uma cápsula flutua por 24 horas Exemplo 6: Método de preparação: A substância ativa, Methocel K1OOLV e estearato de magnésio foram homogeneamente misturados e foram comprimidos para formar comprimidos, peso 300 mg. A substância ativa, Methocel K100LV, Avicel e estearato de magnésio foram misturados para se obter uma mistura homogênea. HPMC E6 foi dissolvido em água por 45 minutos e Surelease foi suspenso em solução de HPMC com agitação constante por 10 minutos para se obter uma suspensão de 10%. A suspensão resultante foi borrifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 40°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento.

Corpos de cápsula revestidos foram enchidos com o granulado e o comprimido, e foram fechados com tampas de cápsula não-revestidas.

Teste de flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado, meio: HCI a 0,001 M; uma cápsula flutua por 4 horas meio: tampão de citrato pH 4,5; uma cápsula flutua por 4,5 horas, permanece flutuante por 6 horas meio: tampão de fosfato pH 4,5; uma cápsula flutua por 4 horas Pvomnln 7' _____________________________________________________________ Método de preparação: A substância ativa, Methocel K100LV e estearato de magnésio foram homogeneamente misturados e foram comprimidos para formar comprimidos, peso 300 mg. A substância ativa, Methocel K100LV, Avicel e estearato de magnésio foram misturados para se obter uma mistura homogênea. HPMC E6 foi dissolvido em água por 45 minutos e Surelease foi suspenso em uma solução de HPMC com agitação constante por 10 minutos para se obter uma suspensão de 10%. A suspensão resultante foi borrifada sobre sobre cápsulas de HPMC pré-fechadas em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 40°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento. Cápsulas revestidas foram abertas, foram enchidas com a mistura e o comprimido, e foram fechadas com tampas de cápsula revestidas.

Teste de flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado. meio: tampão de fosfato pH 4,5; uma cápsula flutua por 5 horas, permanece flutuante por 5,5 horas.

Exemplo 8:_____________________________________________ Método de preparação: A substância ativa, Avicel e estearato de magnésio foram homo-geneamente misturados. Uma porção do granulado foi comprimida para formar comprimidos, peso 180 mg. HPMC E6 foi dissolvido em água por 45 minutos e Surelease foi suspenso em uma solução de HPMC com agitação constante por 10 minutos para se obter uma suspensão de 10%. A suspensão resultante foi borrifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 40°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento. Corpos de cápsulas revestidas foram enchidos com o granulado e o comprimido, e foram fechados com tampas de cápsula não-revestidas.

Teste de flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado. meio: HCI a 0,001 M: uma cápsula flutua por 3 horas, permanece flutuante por 4 horas meio: tampão de fosfato pH 4,5; uma cápsula flutua por duas horas, permanece flutuante por 3 horas Exemplo 9: Método de preparação: A substância ativa, Avicel e estearato de magnésio foram homo-geneamente misturados. Uma porção do granulado foi comprimida para formar comprimidos, peso 180 mg. HPMC E6 foi dissolvido em água por 45 minutos e Surelease foi suspenso em uma solução de HPMC com agitação constante por 10 minutos para se obter uma suspensão de 10%. A suspensão resultante foi borrifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 40°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento. Corpos de cápsulas revestidas foram enchidos com o granulado e o comprimido, e foram fechados com tampas de cápsula não-revestidas.

Teste de flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado. meio: HCi a 0,001 M: uma cápsula flutua por duas horas, permanece flutuante por 5 horas meio: tampão de fosfato pH 4,5; uma cápsula flutua por 4,5 horas, permanece flutuante por 5 horas Exeirmlo 10: Exemplo 1Q:(continuacão) Método de preparação: A substância ativa, Methocel, Avicel e estearato de magnésio foram homogeneamente misturados. Uma porção do granulado foi comprimida para formar comprimidos, peso 180 mg.

Hidroxipropilcelulose, etilcelulose e citrato de trietila foram dissolvidos em etanol e a solução resultante foi adicionada à suspensão de dióxido de titânio e talco em etanol e a suspensão foi homogeneizada. A suspensão resultante foi borrifada sobre corpos de cápsula de HPMC em um tambor de revestimento perfurado a cerca de 30°C para se obter uma quantidade apropriada de revestimento.

Corpos de cápsulas revestidas foram enchidos com o granulado e o comprimido, e foram fechados com tampas de cápsula não-revestidas. Teste de flutuação: A cápsula foi colocada sobre o meio para a testagem de flutuação a 37°C, foi agitada com um agitador magnético a 50 rpm e o tempo de flutuação da cápsula foi observado. meio: tampão de fosfato pH 4,5; uma cápsula flutua por 4,5 horas, permanece flutuante por 5 horas.

Claims

1. Composição farmacêutica de liberação modificada na forma de uma cápsula, caracterizada pelo fato de que a cápsula compreende: - um corpo da cápsula revestido ou não-revestido - uma tampa da cápsula revestida ou não revestida - pelo menos um comprimido - um granulado pelo menos parte da dita cápsula sendo revestida, dito revestimento sendo insolúvel ou pobremente solúvel em meio ácido.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o granulado compreende uma substância ativa.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o comprimido e o granulado compreendem uma substância ativa.

4. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a substância ativa é selecionada das substâncias ativas tendo uma janela de absorção na parte superior do trato gastrointestinal.

5. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a substância ativa é selecionada das substâncias ativas dos grupos: antihipertensivos, substâncias peptidomiméticas, agentes antiúlceras, analgésicos, antipsicóticos, antidepressivos, antiepiléticos, citostáticos, agentes antienxaquecas, substâncias antivirais, antibióticos, agentes antiinflamatórios, sedativos, agentes antidiabéticos, anti-histaminas, vitaminas, broncodilatadores, diuréticos , agentes hipolipêmicos, agentes antiobesidade.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tampa e o corpo da cápsula foram produzidos a partir de hidroxi-propil metilcelulose.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o corpo da cápsula é revestido com um revestimento que é insolúvel independente de pH.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tampa da cápsula é revestida com um revestimento que é insolúvel independente de pH.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o corpo da cápsula é revestido com um revestimento que é pobremente solúvel em um meio ácido.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tampa da cápsula é revestida com um revestimento que é pobremente solúvel em um meio ácido.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o corpo da cápsula é revestido com um revestimento que é pobremente solúvel independente de pH.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que a tampa da cápsula é revestida com um revestimento que é pobremente solúvel independente de pH.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que corpo da cápsula é revestido com um revestimento que é uma combinação de polímeros insolúveis e solúveis.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tampa da cápsula é revestida com um revestimento que é uma combinação de polímeros insolúveis e solúveis.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tampa da cápsula é revestida com um revestimento que é mais solúvel do que um revestimento do corpo da cápsula.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o corpo da cápsula é revestido com um revestimento que é mais solúvel do que um revestimento da tampa da cápsula.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o corpo e a tampa da cápsula são revestidos com o mesmo revestimento.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma espessura de revestimento do corpo é a mesma que uma espessura de revestimento da tampa.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que espessura de revestimento do corpo e da tampa da cápsula são diferentes.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento do corpo da cápsula compreende copolímeros de ácido acrílico e metacrílico.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento da tampa da cápsula compreende copolímeros de ácido acrílico e metacrílico.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento do corpo da cápsula compreende uma combinação de etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento da tampa da cápsula compreende uma combinação de etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento do corpo da cápsula compreende uma combinação de etilcelulose e hidroxipropilcelulose.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o revestimento da tampa da cápsula compreende uma combinação de etilcelulose e hidroxipropilcelulose.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o corpo da cápsula é revestido e a tampa da cápsula é não-revestida.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tampa da cápsula é revestida e o corpo da cápsula é não-30 revestido.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o granulado compreende pelo menos uma substância lipofílica ou hidrofílica.

29. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que o granulado compreende hidroxipropilmetilcelulose.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o granulado opcionalmente compreende materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, agentes de deslizamento, lubrificantes e excipientes que aumentam a absorção de drogas do trato gastrointestinal.

31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição do comprimido é a mesma que a composição do granulado.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição do comprimido é diferente da composição do granulado.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o comprimido compreende pelo menos uma substância lipofílica ou hidrofílica.

34. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 33, caracterizada pelo fato de que o comprimido compreende hidroxipropilmetilcelulose.

35. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o comprimido opcionalmente compreende materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, agentes de deslizamento, lubrificantes e excipientes que aumentam a absorção de drogas do trato gastrointestinal.

36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o comprimido não contém uma substância ativa.

37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um, dois ou mais comprimidos.

38. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 37, caracterizada pelo fato de que a composição de todos os comprimidos é a mesma.

39. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 37, caracterizada pelo fato de que a composição dos comprimidos é diferente.

40. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 37, caracterizada pelo fato de que os comprimidos contêm substâncias ativas diferentes.