BRPI0114622B1 - composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto na preparação de composição farmacêutica - Google Patents

composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto na preparação de composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0114622B1
BRPI0114622B1 BRPI0114622A BR0114622A BRPI0114622B1 BR PI0114622 B1 BRPI0114622 B1 BR PI0114622B1 BR PI0114622 A BRPI0114622 A BR PI0114622A BR 0114622 A BR0114622 A BR 0114622A BR PI0114622 B1 BRPI0114622 B1 BR PI0114622B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
oxo
dimethyl
acid
tetramethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
BRPI0114622A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI0114622B8 (pt
BR0114622A (pt
Inventor
Carmen Daniela Oniciu
Jean-Louis H Dasseux
Original Assignee
Esperion Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esperion Therapeutics Inc filed Critical Esperion Therapeutics Inc
Publication of BR0114622A publication Critical patent/BR0114622A/pt
Publication of BRPI0114622B1 publication Critical patent/BRPI0114622B1/pt
Publication of BRPI0114622B8 publication Critical patent/BRPI0114622B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/185—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/215—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/258—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/30—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with polycyclic non-condensed quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/347—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/347—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups
    • C07C59/353—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/093—Polyol derivatives esterified at least twice by phosphoric acid groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2425—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic containing the structure (RX)(RR'N)P(=Y)-Z-(C)n-Z'-P(=Y)(XR)2 (X = O, S, NR; Y = O, S, electron pair; Z = O, S; Z' = O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4423—Amides of poly (thio)phosphonic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

"composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir uma doença cardiovascular, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, trombótico e associado com o receptor ativado do proliferador de peroxissoma, a doença de alzheimer, a síndrome x ou síndrome metabólica, a septicemia, a obesidade, pancreatite, a hipertensão, doença renal, câncer, a inflamação e a impotência, em um paciente e para reduzir o teor de gordura da carne em animal de criação e de colesterol de ovos de aves domésticas". a presente invenção diz respeito a novos compostos de cetona, às composições que compreendem os compostos de cetona, e aos métodos úteis para tratar e prevenir doenças cardiovasculares, dislipidemias, disproteinemias e distúrbios do metabolismo da glicose que compreendem administrar uma composição que compreenda um composto de cetona. os compostos, composições e métodos da invenção também são úteis para tratar e prevenir a doença de alzheimer, a síndrome x, distúrbios relacionados com o receptor ativado do proliferador de peroxissoma, septicemia, distúrbios trombóticos, obesidade, pancreatite, hipertensão, doença renal, câncer, inflamação e impotência. em certas formas de realização, os compostos, composições e métodos da invenção são úteis na terapia de combinação com outros produtos terapêuticos, tais como agentes hipocolesterolêmicos e hipoglicêmicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E USO DO REFERIDO COMPOSTO NA PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
1. CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos de cetona; às composições que compreendem os compostos de cetona; e aos usos desses compostos no preparo de composições farmacêuticas para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, tais como doença cardiovascular, dislipidemia, dis-lipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, Doença de Alzhei-mer, Síndrome X, um distúrbio associado com o receptor ativado do prolife-rador de peroxissoma, septicemia, um distúrbio trombótico, obesidade, pancreatite, hipertensão, doença renal, câncer, inflamação e impotência. Os compostos e composições de cetona da invenção também podem ser usados para reduzir o teor de gordura da carne em animal de criação e reduzir o teor de co-lesterol de ovos.
2. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A obesidade, hiperlipidemia e diabetes mostraram desempenhar um papel causai nas doenças cardiovasculares ateroscleróticas, que são correntemente responsáveis por uma proporção considerável de morbidez na sociedade ocidental. Além disso, uma doença humana, denominada “Síndrome X” ou “Síndrome Metabólica”, é manifestada pelo metabolismo da glicose defeituoso (resistência à insulina), pressão sangüínea elevada (hipertensão) e um desequilíbrio de lipídeo no sangue (dislipidemia). Ver, por exemplo, Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44: 121 a 131. A evidência que liga o colesterol do soro elevado à doença cardíaca coronária é esmagadora. O colesterol circulante é carregado pelas lipoproteínas do plasma, que são partículas de composição de lipídio e proteína complexa que transporta lipídeos no sangue. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) e a lipoproteína de alta densidade (HDL) são as principais proteínas carregadoras do colesterol. Acredita-se que a LDL seja responsável pela liberação de colesterol do fígado, onde ele é sintetizado ou obtido das fontes dietéticas, aos tecidos extraepáticos no corpo. O termo “transporte de colesterol reverso” descreve o transporte de colesterol dos tecido extraepáticos para o fígado, onde ele é catabolizado e eliminado. Acredita-se que as partículas de HDL do plasma desempenhem um papel principal no processo de transporte reverso, atuando como descontaminantes do colesterol do tecido. A HDL também é responsável pela remoção de lipídeo que não colesterol, colesterol oxidado e outros produtos oxidados da corrente sangüínea. A aterosclerose, por exemplo, é uma doença lentamente progressiva caracterizada pelo acúmulo de colesterol dentro da parede arterial. Evidência constrangedora sustenta a crença de que os lipídeos depositados nas lesões ateroscleróticas são primariamente derivadas das lipoproteínas que contêm apoliproteína B (apo B) do plasma, que incluem quilomícrons, CLDL, IDL e LDL. A lipoproteína contendo apo B e em particular LDL, tem se tomado popularmente conhecido como o colesterol “mau”. Ao contrário, Os níveis do soro de HDL se correlaciona inversamente com a doença cardíaca coronária. De fato, altos níveis de soro de HDL são vistos como um fator de risco negativo. É levantada a hipótese de que altos níveis de plasma HDL não são apenas protetivos contra a doença da artéria coronária, mas podem realmente induzir a regressão da placa aterosclerótica (por exemplo, ver Badimon et al., 1992, Circulation 86: (Suppl. III) 86 a 94; Dansky e Fisher, 1999, Circulation 100: 1762 a 1763). Assim, a HDL tem se tomado popularmente conhecida como o colesterol “bom”.
2.1. TRANSPORTE DE COLESTEROL O sistema de transporte de gordura pode ser dividido em dois caminhos: um exógeno para o colesterol e triglicerídeos absorvidos do intestino e um endógeno para o colesterol e triglicerídeos que entram na corrente sangüínea do fígado e outro tecido não hepático.
No caminho exógeno, as gorduras dietéticas são empacotadas em partículas de lipoproteína chamadas de quilomícrons, que entram na corrente sangüínea e liberam seus triglicerídeos ao tecido adiposo para armazenagem e ao músculo para oxidação para fornecer energia. O remanescente do quilomícron, que contém ésteres colesterílicos, é removido da circulação por um receptor específico encontrado apenas nas células do fígado. Este colesterol toma-se então novamente disponível para o metabolismo celular ou para a reciclagem aos tecidos extraepáticos como lipoproteínas do plasma.
No caminho endógeno, o fígado secreta uma partícula de lipoproteína grande, de densidade muito baixa (VLDL) na corrente sangüínea. O núcleo da VLDL consiste principalmente de triglicerídeos sintetizados no fígado, com uma quantidade menor de ésteres colesterílicos sintetizados no fígado ou reciclada de quilomícrons. Duas proteínas predominantes são demonstradas na superfície da VLDL, a apolipoproteína B-100 (apo B-100) e a apolipoproteína E (apo E), se bem que outras apolipoproteínas estejam presentes, tais como a apolipoproteína CIII (apo CIII) e a apolipoproteína CII (apo CII). Quando uma VLDL atinge os capilares do tecido adiposo ou dos músculos, o seu triglicerídeo é extraído. Isto resulta na formação de um novo tipo de partícula chamada lipoproteína de densidade intermediária (IDL) ou VLDL remanescente, diminuída no tamanho e enriquecida em ésteres colesterílicos em relação a uma VLDL, mas retém as suas duas apoproteínas.
Nos seres humanos, cerca de metade das partículas de IDL são removidas da circulação rapidamente, no geral dentro de duas a seis horas da sua formação. Isto é porque as partículas de IDL se ligam firmemente às células do fígado, que extraem colesterol IDL para fabricar novas VLDL e ácidos de bile. A IDL não absorvida pelo fígado é catabolizada pela lipase hepática, uma enzima ligada ao proteoglicano nas células do fígado. A apo E dissocia-se da IDL conforme é transformada na LDL. A apo B-100 é a única proteína da LDL.
Primariamente, o fígado absorve e degrada o colesterol circulante nos ácidos de bile, que são os produtos finais do metabolismo do colesterol. A absorção de partículas contendo colesterol é mediada pelos receptores de LDL, que estão presentes em altas concentrações nos hepatócitos. O receptor de LDL se liga tanto à apo E quanto à apo B-100 e é responsável pela ligação e remoção tanto de IDL quanto LDL da circulação. Além disso, os receptores remanescentes são responsáveis pela remoção dos quilomícrons e VLDL remanescentes (isto é, IDL). Entretanto, a afinidade da apo E ao receptor de LDL é maior do que aquela da apo B-100. Como um resultado, as partículas de LDL tem um período de vida em circulação muito mais longo do que as partículas de IDL; a LDL circula durante uma média de dois dias e meio antes da ligação aos receptores de LDL no fígado e outros tecidos. Altos níveis no soro de LDL, o colesterol “mau”, estão positivamente associados com a doença cardíaca coronária. Por exemplo, na aterosclerose, o colesterol derivado do LDL em circulação acumula nas paredes das artérias. Este acúmulo forma placas volumosas que inibem o fluxo de sangue até que um coágulo eventualmente se forma, obstruindo uma artéria e causando um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral.
Finalmente, a quantidade de colesterol intracelular liberada do LDL controla o metabolismo do colesterol intracelular. O acúmulo de colesterol celular derivado de VLDL e LDL controla três processos. Primeiro, ele reduz a capacidade da célula para fabricar o seu próprio colesterol desligando a síntese de HMGCoA reductase, uma enzima chave no caminho biossintético do colesterol. Segundo, a entrada de colesterol derivado da LDL promove a armazenagem de colesterol pela ação da colesterol aciltransferase (“ACAT”), a enzima celular que converte colesterol em ésteres colesterílicos que são depositados nas gotículas de armazenagem. Terceiro, o acúmulo de colesterol dentro da célula aciona um mecanismo de retroalimentação que inibe a síntese celular de novos receptores de LDL. As células, portanto, ajustam o seu complemento de receptores de LDL de modo que bastante colesterol seja levado a atingir as suas necessidades metabólicas, sem sobrecarga (para uma revisão, ver Brown & Goldstein, Em, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8a Ed., Goodman & Gilman, Pergamon Press, Nova Iorque, 1990, Capítulo. 36, pp. 874 a 896).
Altos níveis de lipoproteínas contendo apo B podem ser aprisionados no espaço subendotelial de uma artéria e sofrer oxidação. A lipoproteína oxidada é reconhecida pelos receptores descontaminadores nos macrófagos. A ligação de lipoproteína oxidada aos receptores descontaminadores pode enriquecer os macrófagos com colesterol e ésteres colesterílicos independentemente do receptor de LDL. Os macrófagos também podem produzir ésteres colesterílicos pela ação da ACAT. O LDL também pode ser complexado a uma glicoproteína de peso molecular alto chamada de apolipoproteína(a), também conhecida como apo(a), através de uma ponte de dissulfeto. O complexo de LDL-apo(a) é conhecido como Lipoproteína(a) ou Lp(a). Os níveis elevados de Lp(a) são nocivos, tendo sido associados com aterosclerose, doença cardíaca coronária, infartação do miocárdio, acidente vascular cerebral, infartação cerebral e restenose que segue a angioplastia.
2.2. TRANSPORTE DE COLESTEROL REVERSO
As células periféricas (não hepáticas) predominantemente obtêm o seu colesterol de uma combinação de síntese e absorção locais de esterol pré formado a partir de VLDL e LDL. As células que expressam receptores descontaminadores, tais como macrófagos e as células do músculo liso, também podem obter colesterol a partir de lipoproteínas contendo apo B oxidadas. Ao contrário, o transporte de colesterol reverso (RCT) é o caminho pelo qual o colesterol das células periféricas pode ser retomado para o fígado para reciclagem aos tecidos extraepáticos, armazenagem hepática ou excreção no intestino em bile. O caminho de RTC representa o único meio de eliminar colesterol da maioria dos tecidos extraepáticos e é crucial para a manutenção da estrutura e função da maioria das células no corpo. A enzima no sangue envolvida no caminho de RTC, lecitina: colesterol aciltransferase (LCAT), converte o colesterol derivado das células em ésteres colesterílicos, que são seqüestrados no HDL destinado para remoção. A LCAT é produzida principalmente no fígado e circula no plasma associada com a fração HDL. A proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) e outra proteína de transferência de lipídeo, a proteína de transferência de fosfolipídeo (PLTP), contribuem para remodelar ainda mais a população de HDL em circulação (ver por exemplo Bmce et al., 1998, Annu. Rev. Nutr. 18: 297 a 330). A PLTP fornece lecitina à HDL e a CETP pode mover o éster colesterílico fabricado pela LCAT para outras lipoproteínas, particularmente lipoproteínas contendo apoB, tais como VLDL. O triglicerídeo de HDL pode ser catabolizado pela lipase triglicerídica hepática extracelular e o colesterol de lipoproteína é removido pelo fígado por intermédio de diversos mecanismos.
Cada partícula de HDL contém pelo menos uma molécula e usualmente de duas a quatro moléculas, de apolipoproteína (apo A-I). A apo A-I é sintetizada pelo fígado e intestino delgado como preproapolipoproteína que é secretada como uma proproteína que é rapidamente clivada para gerar um polipeptídeo maduro tendo 243 resíduos de aminoácido. A apo A-I consiste principalmente de um segmento de repetição de 22 aminoácidos, espaçados com resíduos de prolina que rompem hélice. A apo A-I forma três tipos de estruturas estáveis com lipídeos: complexos pequenos, pobres em lipídeo aludidos como HDL pré-beta-1; partículas na forma de disco achatadas, aludidos como HDL pré-beta-2, que contém apenas lipídeos polares (por exemplo, fosfolipídeo e colesterol); e partículas esféricas contendo lipídeos tanto polares quanto não polares, aludidos como HDL esféricos ou maduros (HDL3 e HDL2). A maioria da HDL na população circulante contém tanto apo A-I quanto apo A-II, uma segunda proteína de HDL principal. Esta fração contendo apo A-I e apo A-II é aludida aqui como a fração AI/AII-HDL da HDL. Mas a fração da HDL contendo apenas apo A-1, aludida aqui como a fração ΑΙ-HDL, parece ser mais eficaz no RCT. Certos estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de que a fração ΑΙ-HDL é antiarterogênica (Parra et al., 1992, Arterioscler. Thromb. 12: 701 a 707; Decossin et al., 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27: 299 a 307).
Embora o mecanismo para a transferência de colesterol da superfície celular seja desconhecido, acredita-se que o complexo deficiente de lipídeo, HDL pré-beta-1, seja o aceitador preferido para o colesterol transferido do tecido periférico envolvido no RCT. O colesterol recém transferido para a HDL pré-beta-1 da superfície celular rapidamente aparece na HDL prebeta-2 discoidal. A PLTP pode aumentar a taxa de formação de disco (Lagrost et al., 1996, J. Biol. Chem. 271: 19058 a 19065), mas dados que indiquem um papel para PUP no RCT são deficientes. A LCAT reage preferencialmente com HDL discoidal e esférica, transferindo o grupo 2-acila da lecitina ou fosfatidiletanolamina para o resíduo de hidroxila livre de álcoois graxos, particularmente colesterol, para gerar ésteres colesterílicos (retidos na HDL) e lisolecitina. A reação de LCAT requer uma apolipoproteína tal como apo A-I ou apo A-IV como um ativador. A apoA-1 é um dos cofatores naturais para LCAT. A conversão de colesterol no seu éster sequestrado de HDL impede a re-entrada de colesterol na célula, resultando na remoção final do colesterol celular. Os ésteres colesterílicos nas partículas maduras de HDL da fração AI-HDL são removidos pelo fígado e processados em bile mais eficazmente do que aqueles derivados da fração AI/AII-HDL. Isto pode ser devido, em parte, à ligação mais eficaz do AI-HDL à membrana de hepatócito. Diversos receptores de HDL foram identificados, o mais bem caracterizado dos quais é o receptor descontaminador classe B, tipo I (SR-BI) (Acton et al., 1996, Science 271: 518 a 520). O SR-BI é expresso mais abundantemente em tecidos esteroidogênicos (por exemplo, nas adrenais) e no fígado (Landshuiz et al., 1996, J. Clin. Invest. 98: 984 a 995; Rigotti et al., 1996, J. Biol. Chem. 271: 33545 a 33549). Outros receptores de HDL propostos incluem HB1 e HB2 (Hidaka e Fidge, 1992, Biochem J. 15: 161 a 167; Kurata et al., 1998, J. Atherosclerosis and Thrombosis 4: 112 a 117).
Embora exista um consenso de que a CETP esteja envolvida no metabolismo de lipídeos derivados de VLDL e LDL, o seu papel no RCT permanece controverso. Entretanto, mudanças na atividade da CETP ou de seus aceitadores, VLDL e LDL, desempenham um papel na “remodelagem” da população de HDL. Por exemplo, na ausência de CETP, a HDL toma-se partículas ampliadas que são deficientemente removidas da circulação (para revisões sobre RCT e HDL, Ver Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36: 211 a 228; Barrans et al., 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300: 73 a 85; Hirano et al., 1997, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17: 1053 a 1059).
2.3. TRANSPORTE REVERSO DE OUTROS LIPÍDEOS A HDL não está apenas envolvida no transporte reverso de colesterol, mas também desempenha um papel no transporte reverso de outros lipídeos, isto é, o transporte de lipídeos das células, órgãos e tecidos para o fígado para o catabolismo e excreção. Tais lipídeos incluem a esfingomielina, lipídeos oxidados e lisofosfatidilcolina. Por exemplo, Robins e Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 99: 380 a 384) mostraram que a HDL estimula o transporte esterol vegetal pelo fígado em secreções de bile.
2.4. CAMINHO DO RECEPTOR ATIVADO DO PROLIFERADOR DE
PEROXISSOMA
Os proliferadores de peroxissoma são um grupo estruturalmente diverso de compostos que, quando administrados a roedores, evocam aumentos dramáticos no tamanho e número de peroxissomas hepáticos e renais, assim como aumentos concomitantes na capacidade dos peroxissomas para metabolizar ácidos graxos pela expressão aumentada de uma enzima requerida para o ciclo de oxidação β (Lazarow e Fujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol. 1: 489 a 530; Vamecq e Draye, 1989, Essays Biochem. 24: 1115 a 1225; e Nelali et al., 1988, Câncer Res. 48: 5316 a 5324). Os produtos químicos incluídos neste grupo são a classe de fibrato de medicamentos hipolipidérmicos, herbicidas e plasticizantes de ftalato (Reddy e Lalwani, 1983, Crit. Rev. Toxicol. 12: 1 a 58). A proliferação de peroxissoma também pode ser evocada pelos fatores dietéticos ou fisiológicos, tais como uma dieta de gordura alta e aclimatação ao frio.
Discernimento sobre o mecanismo por meio do qual os proliferadores de peroxissoma exercem seus efeitos pleiotrópicos foi fornecido pela identificação de um membro da superfamília de receptor do hormônio nuclear ativado por estes produtos químicos (Isseman e Green, 1990, Nature 347: 645 a 650). Este receptor, denominado receptor ativado do proliferador de peroxissoma α (PPARa), foi subsequentemente mostrado ser ativado por uma variedade de ácidos graxos de cadeia média e longa. O PPARa ativa a transcrição pela ligação aos elementos de seqüência de DNA, denominados elementos de resposta do proliferador de peroxissoma (PPRE), na forma de um heterodímero com o receptor de retinóide X (RXR). O RXR é ativado pelo ácido 9-cis retinóico (ver Kliewer et al., 1992, Nature 358: 771 a 774; Gearing et al, 1993, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90: 1440 a 1444, Keller et al, 1993, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90: 2160 a 2164; Heyman et al., 1992, Cell 68: 397 a 406 e Levin et al., 1992, Nature 355: 359 a 361). Desde a descoberta de PPAR^, isoformas adicionais de PPAR foram identificadas, por exemplo, PPARp, PPARY e PPARs, que têm funções similares e são similarmente reguladas. PPREs foram identificados nos realçadores de várias proteínas codificadoras de gene que regulam o metabolismo de lipídeo. Estas proteínas incluem as três enzimas requeridas para a β-oxidação peroxissômica de ácidos graxos; apolipoproteína A-l; acil-CoA desidrogenase de cadeia média, uma enzima chave na β-oxidação mitocondrial; e aP2, uma proteína de ligação de lipídeo expressada exclusivamente em adipócitos (revisada em Keller e Whali, 1993, TEM, 4: 291 a 296; ver também Staels e Auwerx, 1998, Atherosclerosis 137 Supl: SI9-23). A natureza dos genes alvos de PPAR ligados com a ativação de PPARs pelos ácidos graxos e medicamentos hipolipidêmicos sugere um papel fisiológico para os PPARs na homeostase lipídica.
2.5. TERAPIAS DE CONTROLE DO COLESTEROL CORRENTES
Nenhum dos medicamentos de controle do colesterol comercialmente disponíveis tem uma utilidade geral na regulagem dos níveis de lipídeo, lipoproteína, insulina e glicose no sangue. Assim, os compostos que tenham uma ou mais destas utilidades são claramente necessários. Além disso, existe uma necessidade clara para desenvolver medicamentos seguros que sejam eficazes na diminuição do colesterol no soro, no aumento dos níveis no soro de HDL, na prevenção da doença cardíaca coronária e/ou no tratamento de doença existente tal como aterosclerose, obesidade, diabetes e outras doenças que sejam afetadas pelo metabolismo de lipídeo e/ou níveis de lipídeo. Existe também uma clara necessidade para desenvolver medicamentos que possam ser usados com outros regimes de tratamento que alteram lipídeo de uma maneira sinergística. Existe ainda uma outra necessidade para fornecer agentes terapêuticos úteis cuja solubilidade e Equilíbrio Hidrófilo/Lipófilo (HLB) possam ser facilmente variados. A citação ou identificação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não é uma admissão de que tal referência esteja disponível como técnica anterior em relação à presente invenção.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um composto da fórmula I: ou a um sal, hidrato, solvato, clatrato, enantiômero, estereoisômero, diastereômero, racemato, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) cada ocorrência de Z é independentemente CH2, CH=CH ou fenila, em que cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 1 a 9, mas quando Z é fenila então seu m associado é 1; (b) G é (CH2)x, CH2CH=CHCH2, CH=CH, CH2-fenila-CH2 ou fenila, em que x é 2, 3 ou 4; (c) W1 e W2 são independentemente L, V, C(R1)(R2)-(CH2)C-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y ou C(RI)(R2)-(CH2)C-V, em que c é 1 ou 2 e n é um número inteiro independente que varia de 0 a 4; (d) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila ou quando W1 ou W2 são C(R1)(R2)-(CH2)C-C(R3)(R4)-Y, então R1 e R2 podem ser ambos H; (e) R3 é H, alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2- C6), alcóxi (Ci-C6), fenila, benzila, Cl, Br, CN, NO2 ou CF3; (f) R4 é OH, alquila (CrC6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), alcóxi (Ci-C6), fenila, benzila, Cl, Br, CN, N02 ou CF3; (g) L é C(R1)(R2)-(CH2)n-Y; onde n é um número inteiro independente que varia de 0 a 4; (h) Vé (i) cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOH, CHO, COOR5, S03H, onde: (i) R5 é alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (Ci-C6) ou fenila, (ii) cada ocorrência de R6 é independentemente H, alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi Cj-Q ou fenila; e (iii) cada ocorrência de R7 é independentemente H, alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6); contanto que: (i) se G for (CH2)X, x é 4, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 4 e W1 é -CH(CH3)C02H, então W2 não é o mesmo como W1; (ii) se G é CH2-fenila-CH2, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 2 e W1 é -C(CH3)2CH(C02CH2CH3)2, então W2 não é o mesmo como W1; (iii) se G é CH2-fenila-CH2, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 2 e W1 é -C(CH3)2CH2(C02CH2CH3), então W2 não é o mesmo como W1; (iv) se G é CH2-fenila-CH2, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 1 e W1 é -C0CH2C(CH3)2CH2C02H, então W2 não é o mesmo como W1; (v) se G é (CH2)x, x é 4, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 2 e W1 é -C(fenila)2CH2C02H, então W2 não é o mesmo como W1; (vi) se G é CH=CH, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 1 e W1 é -C(CH3)2CH2(C02H), então W2 não é o mesmo como W1; e (vii) se G é fenila, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 1 e W1 é -C(fenila)2C02H, então W2 não é o mesmo como W1.
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que: (a) W1 e W2 são independentemente L, V ou C(R1)(R2)-(CH2)C-V, onde c é 1 ou 2; e (b) R1 e R2 são independentemente alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que W1 éL.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que W1 é V.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que W1 é C(R1)CR2)-(CH2)C-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que W1 é CCR^^HCH^C-V.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que W1 e W2 são grupos L independentes.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR5 ou COOH.
Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um composto da fórmula Ia: ou um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) cada ocorrência de Z é independentemente CH2 ou CH=CH, em que cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 1 a 9; (b) G é (CH2)x, CH2CH=CHCH2 ou CH=CH, onde x é 2, 3 ou 4; (c) W1 e W2 são independentemente L, V ou C(R’)(R2)-(CH2)n-V, onde c é 1 ou 2; (d) cada ocorrência de R e R é independentemente alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila; (e) L é C(R1)(R2)-(CH2)n-Y, onde n é um número inteiro independente que varia de 0 a 4; (f) Vé (g) cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOH, CHO, (CH2)nCOOR3, S03H, onde: (i) R3 é alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (Ci-C6) ou fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, alquila (Cj-C6), alquenila (C2-Cô) ou alquinila (C2-C6) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi Ci-C6 ou fenila; e (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6); contanto que: (i) se x for 4, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 4 e W1 é -CH(CH3)C02H, então W2 não é o mesmo como W1; e (ii) se x é 4, cada ocorrência de Z é CH2, cada ocorrência de m é 2 e W1 é -C(fenila)2CH2C02H, então W2 não é o mesmo como W1.
Preferivelmente, na fórmula Ia cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR5 ou COOH. Já em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um composto da fórmula Ib: ou um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 1 a 9; (b) x é 2, 3 ou 4; (c) cada ocorrência de n é um número inteiro independente que varia de 0 a 4; (d) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila; e (e) cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOH, CHO, COOR5, S03H, onde: (i) R3 é alquila (Ci-C6), alquenila (C2-Cô), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (Cr Ce) ou fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, alquila (Cr C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi (Ci-C6) ou fenila; e (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6) ou alquimia (C2-C6); contanto que: (i) se x for 4 cada ocorrência de m é 4 e W1 é -CH(CH3)C02H, então W2 não é o mesmo como W1; e (ii) se x for 4 cada ocorrência de m é 2 e W1 é -C(fenila)2CH2C02H, então W2 não é o mesmo como W1.
Preferivelmente na fórmula Ib, cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR5 ou COOH.
Ainda em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um composto da fórmula Ic: ou um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) cada ocorrência de m é um número inteiro independente que varia de 1 a 9; (b) x é 2, 3 ou 4; (c) V é contanto que: (i) se x for 4 cada ocorrência de m é 4 e W1 é -CH(CH3)C02H, então W2 não é o mesmo como W1; e (ii) se x for 4 cada ocorrência de m é 2 e W1 é -C(fenila)2CH2C02H, então W2 não é o mesmo como W1.
Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um composto da fórmula II: ou um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) R e R são independentemente alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquimia (C2-C6), fenila ou benzila; ou R1, R2 e o carbono ao qual eles estão ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo cicloalquila (C3-C7); (b) n é um número inteiro que varia de 1 a 5; (c) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 0 a 4; (d) cada ocorrência de W1 e W2 é independentemente CH2OH, COOH, CHO, 0C(0)R3, C(Q)OR5, S03H, onde: (i) R3 é alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (Ci-C6) ou fenila, (ii) cada ocorrência de R1 é independentemente H, alquila (Cr C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi Ci-C6 ou fenila; (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, alquila (Cr C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6); e (iv) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro que varia de 0 a 4.
Os compostos preferidos da fórmula II são aqueles em que cada ocorrência de W é independentemente OH, COOR5 ou COOH.
Outros compostos preferidos da fórmula II são aqueles em que 1 R e R são grupos alquila (Ci-Q) independentes.
Outros compostos preferidos da fórmula II são aqueles em que m é 0.
Outros compostos preferidos da fórmula II são aqueles em que m é 1.
Outros compostos preferidos da fórmula II são aqueles em que R1 e R2 são cada um independentemente alquila (Ci-C6).
Outros compostos preferidos da fórmula II são aqueles em que R1 e R2 são cada um metila.
Outros compostos preferidos da fórmula II são aqueles em que W1 e/ou W2 é COOH ou CH2OH.
Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um composto da fórmula lia: ou um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) R1 e R2 são OH, COOH, CHO, COOR7, S03H, onde: (i) R7 é alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (Cr-C6) ou fenila, (n) cada ocorrência de R é independentemente H, alquila (Cj-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (CrC6) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi CrC6 ou fenila, e (iii) cada ocorrência de R9 é independentemente H, alquila (Ci- C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6); (b) R3 e R4 são alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (Ci-C6), fenila ou benzila; (c) R5 e R6 são hidrogênio, halógeno, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), arilóxi (C6), CN ou N02, N(R5)2 onde R5 é H, alquila (C1-C4), fenila ou benzila; (d) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 1 a 5; (e) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro que varia de 0 a 4; e (f) C*1 e C*2 representam centros de carbono quiral independentes, em que cada centro pode ser independentemente R ou S.
Os compostos preferidos da fórmula lia são aqueles em que cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente OH, COOR7 ou COOH.
Outros compostos preferidos da fórmula lia são aqueles em que m é 0.
Outros compostos preferidos da fórmula lia são aqueles em que m é 1.
Outros compostos preferidos da fórmula lia são aqueles em que R1 e/ou R2 são COOH ou CH2OH.
Outros compostos preferidos da fórmula Ha são aqueles em que R3 e R4 são cada um independentemente alquila (Ci-C6).
Outros compostos preferidos da fórmula lia são aqueles em que R3 e R4 são cada um metila.
Outros compostos preferidos da fórmula Ha são aqueles em que C*1 é da configuração estereoquímica R ou substancialmente R.
Outros compostos preferidos da fórmula lia são aqueles em que C*1 é da configuração estereoquímica S ou substancialmente S.
Outros compostos preferidos da fórmula Ha são aqueles em que C*2 é da configuração estereoquímica R ou substancialmente R.
Outros compostos preferidos da fórmula lia são aqueles em que C*2 é da configuração estereoquímica S ou substancialmente S.
Em uma forma de realização particular, os compostos da fórmula lia são aqueles em que C*1 C*2 são da configuração estereoquímica (S‘,S2) ou substancialmente (S\S2).
Em outra forma de realização particular, os compostos da fórmula lia são aqueles em que C*1 C*2 são da configuração estereoquímica (S^R2) ou substancialmente (S‘,R2).
Em outra forma de realização particular, os compostos da fórmula lia são aqueles em que C*1 C*2 são da configuração estereoquímica (R‘,R2) ou substancialmente (R’,R2).
Em outra forma de realização particular, os compostos da fórmula lia são aqueles em que C*1 C*2 são da configuração estereoquímica (R!,S2) ou substancialmente (R',S2).
Ainda em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um composto da fórmula III: ou a um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) cada ocorrência de Z é independentemente CH2, CH=CH ou fenila, onde cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 1 a 5, mas quando Z é fenila então seu m associado é 1; (b) Gé (CH2)x, CH2CH=CHCH2, CH=CH, CH2-fenila-CH2 ou fenila, onde x é um número inteiro que varia de 1 a 4; (c) W1 e W2 são independentemente C(R1)(R2)-(CH2)n-Y onde n é um número inteiro que varia de 1 a 4; (d) cada ocorrência de R1 e R2 é independentemente alquila (CrC6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-Q), fenila ou benzila ou onde R1 e R2 são ambos hidrogênio; (e) cada ocorrência de R6 e R7 é independentemente H, alquila (Ci-C6) ou onde R6 e R7 são tomados juntos para formar um grupo carbonila; (f) cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOH, CHO, COOR5, SO3H, onde: (i) R3 é alquila (Ci-C6), alquenila (Q-Cô), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (Ci-C6) ou fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, alquila (Q-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi (Ci-C6) ou fenila, (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, alquila (Cp C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6); e (g) cada ocorrência de p é independentemente 0 ou 1, onde a linha quebrada representa uma presença opcional de uma ou mais ligações carbono-carbono adicionais que quando presentes completam uma ou mais ligações duplas carbono-carbono.
Os compostos preferidos da fórmula III são aqueles em que cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOR5 ou COOH.
Outros compostos preferidos da fórmula III são aqueles em que p é 2.
Outros compostos preferidos da fórmula III são aqueles em que p é 3. Já em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um composto da fórmula Illa: ou um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 1 a 5; (b) x é um número inteiro que varia de 1 a 4; (c) W1 e W2 são independentemente C(R1)(R2)-(CH2)n-Y; onde n é um número inteiro que varia de 0 a 4, (d) cada ocorrência de R1 ou R2 é independentemente alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila; (e) cada ocorrência de Y é independentemente OH, COOH, CHO, COOR5, S03H, onde: (i) R3 é alquila (Q-Q), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (Ci-C6) ou fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, alquila (Cr C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi Ci-C6 ou fenila, (iii) cada ocorrência de R5 é independentemente H, alquila (Cr C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6); e (f) cada ocorrência de p é independentemente 0 ou 1.
Preferivelmente no composto Illa, W e V são grupos C(R1)(R2)-Y independentes e cada ocorrência de Y é independentemente ΌΗ, COOR5 ou COOH.
Os compostos da invenção são úteis em aplicações médicas para tratar ou prevenir doenças cardiovasculares, dislipidemias, dishpoproteinemias, distúrbios do metabolismo da glicose, Doença de Alzheimer, Síndrome X, distúrbios associados com o PPAR, septicemia, distúrbios trombóticos, obesidade, pancreatite, hipertensão, doenças renais, câncer, inflamação e impotência. Como aqui usado, a frase “compostos da invenção” significa, coletivamente, os compostos das fórmulas I, II e III e sais, hidratos, solvatos, clatratos, enantiômeros, diastereômeros, racematos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos estereoisômeros destes. Os compostos da fórmula I abrangem fórmulas de subgrupo Ia, Ib e Ic. Os compostos da fórmula II abrangem a fórmula de subgrupo lia e os compostos da fórmula III abrangem o subgrupo da fórmula Illa. Assim, “composto da invenção” coletivamente significa composto das fórmulas I, Ia, Ib, Ic, II, lia, III e Illa e sais, hidratos, solvatos, clatratos, enantiômeros, diastereômeros, racematos farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos estereoisômeros destes. Os compostos da invenção são aqui identificados pela sua estrutura química e/ou nome químico. Onde um composto é aludido tanto por uma estrutura química quanto por um nome químico e a estrutura química e o nome químico diferem, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.
3.1. DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS Vários aspectos da invenção podem ser entendidos com referência às figuras descritas abaixo: A FIG. 1 ilustra o efeito de uma semana de tratamento com gavagem oral diária sobre o colesterol total de lipoproteína em ratos Sprague- Dawley machos alimentados com ração; A FIG. 2 ilustra o efeito de uma semana de tratamento com gavagem oral diária sobre os lipídeos do soro em ratos Sprague-Dawley machos alimentados com ração; A FIG. 3 ilustra o efeito de duas semanas de tratamento com gavagem oral diária sobre o colesterol total de lipoproteína em ratos Zucker fêmea obesos alimentados com ração; A FIG. 4 é uma tabela que ilustra o efeito de duas semanas de tratamento com gavagem oral diária usando um composto específico da invenção em ratos Zucker fêmea obesos alimentados com ração; e A FIG. 5 é uma tabela que ilustra o efeito de duas semanas de tratamento com gavagem oral diária usando um composto específico da invenção sobre a síntese de lipídeos saponificados e não saponificados em células hepatocíticas isoladas de ratos Sprague-Dawley machos. 4. DESCRICÂO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção fornece novos compostos úteis para tratar ou prevenir uma doença cardiovascular, dislipidemia, dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, Doença de Alzheimer, Síndrome X, um Distúrbio associado com PPAR, septicemia, um distúrbio trombótico, obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doença renal, câncer, inflamação e impotência. A este respeito, os compostos da invenção são particularmente úteis quando incorporados em uma composição farmacêutica tendo um carregador, excipiente, diluente ou uma mistura destes. Uma composição da invenção não necessita conter ingredientes adicionais, tais como um excipiente outro que não um composto da invenção. Consequentemente, em uma forma de realização, as composições da invenção podem omitir excipientes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser liberadas em um capuz de gel ou dispositivo de liberação de medicamento.
Consequentemente, a presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir doenças cardiovasculares, dislipidemias, dislipoproteinemias, distúrbios do metabolismo da glicose, Doença de Alzheimer, Síndrome X, distúrbios associados com o PPAR, septicemia, distúrbios trombóticos, obesidade, pancreatite, hipertensão, doenças renais, câncer, inflamação ou impotência, que compreendem administrar a um paciente em necessidade desta uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção.
Em certas formas de realização da invenção, um composto da invenção é administrado em combinação com outro agente terapêutico. O outro agente terapêutico fornece valor aditivo ou sinergístico em relação à administração de um composto da invenção sozinho. O agente terapêutico pode ser uma lovastatina; uma tiazolidinodiona ou fibrato; uma resina de ligação de ácido de bile; uma niacina; um medicamento anti-obesidade; um hormônio; uma tirofostina; um medicamento com base em sulfoniluréia; uma biguanida; um inibidor da α-glucosidase; uma agonista da apolipoproteína A-I; apolipoproteína E; um medicamento cardiovascular; um medicamento que eleva a HDL; um realçador de HDL; ou um regulador da apolipoproteína A-I, apolipoproteína A-IV e/ou genes da apolipoproteína. A Tabela 1 lista os compostos da invenção: TABELA 1: COMPOSTOS DA INVENÇÃO 5-Hidróxi-1 -[4-(5-hidróxi-5-metil-2-oxo-hexil)-fenil]-5-metil- hexan-2-ona 1-2 6-Hidróxi-l-[4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-2-oxo-hexil)-fenil]-5,5- dimetil-hexan-2-ona 1-3 Ácido 6-[4-(5-carbóxi-5-metil-2-oxo-hexil)-fenil)-2,2-dimetil-5 -oxo-hexanóico 1-4 6-[4_(5j5_Dimetil-2,6-dioxo-hexil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo- hexanal 1-5 Éster metílico do ácido 6-[4-(5-metoxicarbonil-5-metil-2-oxo-hexil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-hexanóico 1-6 Éster fenílico do ácido 2,2-dimetil-6-[4-(5-metil-2-oxo-5-fenoxicarbonil-hexil)-fenil]-5-oxo-hexanóico 1-7 Éster benzílico do ácido 6-[4-(5-benziloxicarbonil-5-metil-2-oxo-hexil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-hexanóico 1-8 Ácido 2-metil-6-[4-(5-metil-2-oxo-5-sulfo-hexil)-fenil]-5-oxo-hexano-2-sulfônico 1-9 Éster mono- {1,1 -dimetil-5-[4-(5-metil-2-oxo-5-fosfonoóxi-hexil)-fenil]-4-oxo-pentílico} do ácido fosfórico 1-10 4- Hidróxi-1 - [4-(4-hidróxi-4-metil-pentanoil)-fenil]-4-metil- pentan-l-ona I-ll 5- Hidróxi-1 -[4-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentanoil)-fenil]-4,4-dimetil-pentan-1 -ona 1-12 Ácido 5-[4-(4-carbóxi-4-metil-pentanoil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-pentanóico 1-13 5-[4-(4,4-Dimetil-5-oxo-pentanoil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo- pentanal 1-14 Éster metílico do ácido 5-[4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pentanoil)-fenil] -2,2 -dimetil-5-oxo-pentanóico 1-15 Éster fenílico do ácido 2,2-dimetil-6-[4-(5-metil-2-oxo-5-fenóxi-carboml-hexil)-fenil]-5-oxo-hexanóico 1-16 Éster benzílico do ácido 5-[4-(4-benziloxicarbonil-4-metil-pentanoil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-pentanóico 1-17 Ácido 2-metil-5-[4-(4-metil-4-sulfo-pentanoil)-fenil]-5-oxo-pentano-2-sulfônico 1-18 Éster mono- {1,1 -dimetil-4- [4-(4-metil-4-fosfonoóxi- pentanoil)-fenil]-4-oxo-butil} do ácido fosfórico Ib-l 2.12- Diidróxi-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona Ib-2 1.13- Diidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-3 Ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecanodióico Ib-4 2,2,12,12-Tetrametil-5,9-dioxo-tridecanodial Ib-5 Éster dimetílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo- tridecano-dióico Ib-6 Éster difenílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo- tridecanodióico Ib-7 Éster dibenzílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo- tridecano-dióico Ib-8 Ácido 2,12-Dimetil-5,9-dioxo-tridecano-2,12-dissulfônico Ib-9 Éster mono-( 1,1,1 l-trimetil-4,8-dioxo-l 1-fosfonoóxi-dodecil) do ácido fosfórico Ib-10 2.12- Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona Ib-11 2.12- Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona Ib-12 Dicianimida do ácido 2,2,12,12-Tetrametil-5,9-dioxo-tridecanodióico Ib-13 Éster mono-[ 11 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11 -trimetil- 4.8- dioxo-dodecílico] do ácido fosforamídico Ib-14 2.12- Dimetil-2,12-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-tridecano- 5.9- diona Ib-15 2.12- Dimetil-2,12-bis-tetrazol-1 -il-tridecano-5,9-diona Ib-16 2.12- DimetiI-2,12-bis-( 1 H-tetrazol-5-il)-tridecano-5,9-diona Ib-17 2.12- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9- diona Ib-18 2.12- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9- diona Ib-19 2.12- Bis-(5 -hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona Ib-20 2.12- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona Ib-21 l-Etil-3-[l l-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-l-il)-1,1,11-trimetil-4,8-dioxododecil]-imidazolidino-2,4-diona Ib-22 2.12- Bis-(3 -etil-2,5 -dioxo-imidazolidin-1 -il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona Ib-23 2.12- Bis-(3 -etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona Ib-24 2.12- Bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona Ib-25 1,15-Diidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-2 6 Ácido 3,3,13,13-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodióico Ib-27 3,3,13,13-Tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodial Ib-28 Éster dimetílico do ácido 3,3,13,13-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodióico, Ib-29 Éster difenílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tetradecano-dióico Ib-30 Éster benzílico do ácido 3,3,13,13-tetrametil-6,10,14-trioxo-16-fenil-hexadecanóico Ib-31 Ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecano-1,13- dissulfônico Ib-32 Éster mono-(2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-13-fosfonoóxi- tridecílico) do ácido fosfórico Ib-33 1.13- Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-34 1.13- Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-35 Diciammida do ácido 3,3,13,13-tetrametil-6,10-dioxo- pentadecano-dióico Ib-36 Éster mono- [13 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-2,2,12,12- tetrametil-6,9-dioxo-iridecílico] do ácido fosforamídico Ib-37 Éster mono-[ 11 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11 -trimetil- 4,8-dioxo-dodecílico] do ácido fosforamídico Ib-38 2,2,12,12-Tetrametil-1,13-bis-tetrazol-1 -il-tridecano-5,9-diona Ib-39 1,13-Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-40 1.13- Bis-(3 -hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-41 1.13- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-42 1 -(5-Hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-13-(5-hidróxi-4-oxo-4H piran-2-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-43 1.13- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-44 1.13- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-45 1 -Etil-3-[ 13-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecil]-imidazolidino-2,4-diona Ib-46 1.13- Bis-(3 -etil-2,5 -dioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-47 1.13- Bis-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-48 1.13- Bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-49 1.13- Bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,12,12- tetrametil-tridecano-5,9-diona Ib-50 2.1 l-Diidróxi-2,1 l-dimetil-dodecano-5,8-diona Ib-51 1,12-Diidróxi-2,2,11,11 -tetrametil-dodecano-5,8-diona Ib-52 Ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodióico Ib-53 Ácido 2,1 l-Dimetil-5,8-dioxo-dodecano-2,l 1-dissulfônico Ib-54 2.2.11.1 l-Tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodial Ib-55 Éster dimetílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico Ib-56 Éster difenílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico Ib-57 Éster dibenzílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico Ib-58 Ester mono-(l, 1,10-trimetil-4,7-dioxo-10-fosfonoóxi-undecil) do ácido fosfórico Ib-59 2.14- Diidróxi-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona Ib-60 1,15 -Diidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-61 Ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodióico Ib-62 2.2.14.14- T etrametil-6,10-dioxo-pentadecanodial Ib-63 Éster dimetílico do ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,l O-dioxo-pentadecanodióico Ib-64 Éster difenílico do ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,1O-dioxo-hexadecano-dióico Ib-65 Éster dibenzílico do ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-hexadecanodióico Ib-66 Ácido 2,14-Dimetil-6,10-dioxo-pentadecano-2,14-dissulfônico Ib-67 Éster mono-( 1,1,13-trimetil-5,9-dioxo-13-fosfonoóxi- tetradecílico) do ácido fosfórico Ib-68 2.14- Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona Ib-69 2.14- Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c] piridin-5-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona Ib-70 Dicianimida do ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,l 0-dioxo-pentadecano-dióico Ib-71 r Ester mono-[13-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-l,l,13-trimetil- 5,9-dioxo-tetradecílico] do ácido fosforamídico Ib-72 2.14- Dimetil-2,14-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-pentadecano-6,10-diona Ib-73 2.14- Dimetil-2,14-bis-tetrazol-1 -il-pentadecano-6,10-diona Ib-74 2.14- Dimetil-2,14-bis-( 1 H-tetrazol-5-il)-pentadecano-6,10- diona Ib-75 2.14- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,14-dimetil-pentadecano- 6.10- diona Ib-76 2.14- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,14-dimetil-pentadecano- 6.10- diona Ib-77 2.14- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona Ib-78 2-(5-Hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,14-dimetil-14-(5-metil-4-oxo-4H-piran-2il)-pentadecano-6,10-diona Ib-79 2.14- Bis-(3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona Ib-80 2.14- Bis-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona Ib-81 2.14- Bis-(3 -etil-5 -oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona Ib-82 2.14- Bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona Ib-83 1.14- Diidróxi-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona Ib-84 Ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecanodióico Ib-85 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecanodial Ib-86 Éster dimetílico do ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-dióico Ib-S7 Éster difenílico do ácido 3,3,12,12-Tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-dióico Ib-88 Éster dibenzílico do ácido 3,3,12,12-Tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-dióico Ib-89 Ácido 2,2,11,1 l-Tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-l,12- dissulfônico Ib-90 Éster mono-(2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-12-fosfonoóxi-dodecílico) do ácido fosfórico Ib-91 1.12- Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c] piridin-5-il)-2,2,11,11 -tetrametil-dodecano-5,8-diona Ib-92 1.12- Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,2,l 1,1 l-tetrametil-dodecano-5,8-ditiona Ib-93 Dicianimida do ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-dióico Ib-94 Éster mono-[12-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-2,2,11,11- tetrametil-5,8-dioxo-dodecílico] do ácido fosforamídico Ib-95 2.2.11.11 -Tetrametil-1,12-bis-(aminoidroxifosforilóxi)-dodecano-5,8-diona Ib-96 2.2.11.11 -Tetrametil-1,12-bis-( 1 H-tetrazol-5-il)-dodecano-5,8- diona Ib-97 1.12- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,l 1,11-tetrametil-dodecano-5,8-diona Ib-98 1.12- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,11,11 -tetrametil-dodecano-5,8-diona Ib-99 1 -(5-Hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-12-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,2,11,1 l-tetrametil-dodecano-5,8-diona Ib-100 1.12- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,2,11,11-tetrametil-dodecano-5,8-diona Ib-101 1.12- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,2,l 1,11-tetrametil-dodecano-5,8 -diona Ib-102 l-Etil-3-[12-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-l-il)-2,2,l 1,11-tetrametil-5,8-dioxo-dodecil]-imidazolidino-2,4-diona Ib-103 l-Etil-3-[12-(3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il)-2,2,l 1,11-tetrametil-5,8-dioxo-dodecil]-imidazolidino-2,4-diona Ib-104 1.12- Bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2,2,l 1,11-tetrametildodecano-5,8 -diona Ib-105 1.12- Bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-l-il)-2,2,l 1,11-tetrametildodecano-5,8-diona Ib-106 1,16-Diidróxi-4,4,13,13-tetrametil-hexadecano-7,10-diona Ib-107 Ácido 4,4,13,13 -Tetrametil-7,10-dioxo-hexadecanodióico Ib-108 4,4,13,13-Tetrametil-7,10-dioxo-hexadecanodial Ib-109 Éster dimetílico do ácido 4,4,13,13-tetrametil-7,10-dioxo-hexadecanodióico Ib-110 Éster difenílico do ácido 4,4,13,13-tetrametil-7,l O-dioxo-hexadecanodióico Ib-lll Éster dibenzílico do ácido 4,4,13,13-tetrametil-7,1 O-dioxo-hexadecanodióico Ib-112 Ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-1,14- dissulfônico Ib-113 Éster mono-(3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-14-fosfonoóxi- tetradecílico) do ácido fosfórico Ib-114 1.14- Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5 -il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona Ib-115 1.14- Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona Ib-116 Dicianimida do ácido 4,4,13,13-Tetrametil-7,10-dioxo-hexadecano-dióico Ib-117 Éster mono-[ 14-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-3,3,12,12- tetrametil-6,9-dioxo-tetradecílico] do ácido fosforamídico Ib-118 3.3.12.12- tetrametil-1,14-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-tetradecano-6,9-diona Ib-119 1.12- Diidróxi-2,2,l 1,1 l-tetrametil-dodecano-5,8-diona Ib-120 Ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodióico Ib-121 2,2,11,11 -Tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodial Ib-122 Éster dimetílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico Ib-123 Éster difenílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico Ib-124 Éster dibenzílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico Ib-125 Ácido 2,11 -dimetil-5,8-dioxo-dodecano-2,11 -dissulfônico Ib-126 Éster mono-( 1,1,10-trimetil-4,7-dioxo-10-fosfonoóxi- undecílico) do ácido fosfórico Ib-127 2,1 l-Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,1 l-dimetil-dodecano-5,8-diona Ib-128 2,11 -Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridm-5-il)-2,ll-dimetil-dodecano-5,8-diona Ib-129 Dicianimida do ácido 2,2,11,11 -tetrametil-5,8-dioxo- dodecanodióico Ib-130 Éster mono- [ 10-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,1O-trimetil- 4,7-dioxo-undecílico] do ácido fosforamídico Ib-131 2,2,11,11 -T etrametil-1,12-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-dodecano-5,8-diona Ib-132 3.3.12.12- T etrametil-1,14-bis-tetrazol-1 -il-tetradecano-6,9- diona Ib-133 3.3.12.12- T etrametil-1,14-bis-( 1 H-tetrazol-5 -il)-tetradecano- 6,9-diona Ib-134 1.14- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona Ib-135 1.14- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona Ib-136 1 -(5-Hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-14-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona Ib-137 1.14- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona Ib-138 1,14-Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona Ib-139 1 -Etil-3-[ 14-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -il)-3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecil]-imidazolidino-2,4-diona Ib-140 l-Etil-3-[14-(3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il)-3,3,12,12- tetrametil-6,9-dioxo-tetradecil]-imidazolidino-2,4-diona Ib-141 1 -Etil-3 -[ 14-(3 -etil-2,5 -ditioxo-imidazolidin-1 -11)-3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecil]-imidazolidino-2,4-ditiona 1,14-Bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il)-3,3,l 2,12-tetrametiltetradecano-6,9-diona Ib-143 1, 14-Bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -il)-3,3,12,12-tetrametiltetradecano-6,9-diona Ib-144 1,17-Diidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano-7,11 -diona Ib-145 3,3,15,15-Tetrametil-7,11 -dioxo-heptadecanodial Ib-146 Éster dimetílico do ácido 3,3,15,15-Tetrametil-7,11-dioxo-heptadecanodióico Ib-147 1,17-Diidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano-7,11 -diona Ib-148 Éster difenílico do ácido 3,3,15,15-tetrametil-7,11-dioxo-heptadecanodióico Ib-149 Éster dibenzílico do ácido 3,3,15,15-tetrametil-7,l 1-dioxo-heptadecanodióico Ib-150 2.11 -Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-0)-2,1 l-dimetil-dodecano-5,8-diona Ib-151 2.11 -Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,11-dimetil-dodecano-5,8-diona Ib-152 Dicianamida do ácido 2,2,11,1 l-Tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodióico Ib-153 Éster mono-[10-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-l, 1,10-trimetil- 4.7- dioxo-undecílico] do ácido fosforamídico Ib-154 2.1 l-Dimetil-2,1 l-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-dodecano- 5.8- diona Ib-155 2.1 l-Dimetil-2,1 l-bis-tetrazol-l-il-dodecano-5,8-diona Ib-156 2,1 l-Dimetil-2,1 l-bis-(lH-tetrazol-5-il)-dodecano-5,8-diona Ib-157 Ácido 2,2,14,14-Tetrametil-6,1O-dioxo-pentadecano-1,15- dissulfônico Ib-158 Éster mono-(2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-l 5-fosfonoóxi-pentadecílico) do ácido fosfórico Ib-159 l,15-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]pirídin-5-il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-160 l,15-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5 -il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-161 Dicianamida do ácido 3,3,15,15-tetrametil-7,l 1-dioxo-heptadecano-dióico Ib-162 Éster mono-[l 6-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-4,4,15,15- tetrametil-7,11-dioxo-hexadecílico] do ácido fosforamídico Ib-163 2.2.14.14- Tetrametil-l, 15-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-pentadecano-6,10-diona Ib-164 2.2.14.14- Tetrametil-1,15-bis-tetrazol-1 -il-pentadecano-6,10- diona Ib-165 2,2,14,14-Tetrametil-1,15-bis-( 1 H-tetrazol-5-il)-pentadecano- 6,10-diona Ib-166 1.15- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,14,l 4-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-167 1.15- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-168 1 -(5-Hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-15-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-169 1.15- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,2,14,14-tetrametíl-pentadecano-6,10-diona Ib-170 1.15- Bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-171 1.15- Bis-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-172 1 -Etil-3-[ 15-(3-etil-2,5 -ditioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecil]-imidazolidina-2,4-diona Ib-173 1.15- Bis-(3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il)-2,2,14,14- tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-174 1.15- Bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ib-175 1.15- Bis-(3 -etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona Ic-l 1.9- Bis-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-nonano-3,7-diona Ic-2 1.9- Bis-(4-oxo-oxetan-2-il)-nonano-3,7-diona Ic-3 1.9- Bis-(2-oxo-oxetan-3-il)-nonano-3,7-diona Ic-4 1.9- Bis-(5-oxo-tetraidrofuran-2-il)-nonano-3,7-diona Ic-5 1.9- Bis-(5-oxo-tetraidrofuran-3-il)-nonano-3,7-diona Ic-6 1.9- Bis-(2-oxo-tetraidrofuran-3-il)-nonano-3,7-diona Ic-7 Ácido {2-[9-(4-Carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran- 2-il)-3,7-dioxo-nonil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidropiran-4-il}-acético Ic-8 1.9- Bis-(6-oxo-tetraidropiran-2-il)-nonano-3,7-diona Ic-9 1.9- Bis-(6-oxo-tetraidropiran-3-U)-nonano-3,7-diona Ic-lO 1.9- Bis-(2-oxo-tetraidropiran-4-il)-nonano-3,7-diona Ic-11 1.9- Bis-(2-oxo-tetraidropiran-3-il)-nonano-3,7-diona Ic-12 1.11 -Bis-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-undecano-4,8-diona Ic-13 1.11 -Bis-(2-oxo-oxetan-3-il)-imdecano-4,8-diona Ic-14 1.11 -Bis-(2-oxo-oxetan-3-il)-undecano-4,8-diona Ic-15 1,1 l-Bis-(5-oxo-tetraidrofiiran-2-il)-undecano-4,8-diona Ic-16 1.11 -Bis-(5-oxo-tetraidrofuran-3-il)-undecano-4,8-diona Ic-17 111 _Bis-(2-oxo-tetraidrofuran-3-il)-undecano-4,8-diona Ic-18 Ácido {2-[ 11 -(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran- 2-il>4,8-dioxoundecil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidropiran-4-il}-acético Ic-19 1.11 -Bis-(6-oxo-tetraidropiran-2-il)-undecano-4,8-diona Ic-20 1.11 -Bis-(6-oxo-tetraidropiran-3-il)-undecano-4,8-diona Ic-21 1.11 -Bis-(2-oxo-tetraidropiran-4-il)-undecano-4,8-diona Ic-22 1,1 l-Bis-(2-oxo-tetraidropiran-3-il)-undecano-4,8-diona IC-23 l,8-Bis-(tetraidropiran-2-ilóxi)-octano-3,6-diona IC-24 1.8- Bis-(4-oxo-oxetan-2-il)-octano-3,6-diona IC-25 1.8- Bis-(2-oxo-oxetan-3-il)-octano-3,6-diona IC-2 6 1.8- Bis-(5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-octano-3,6-diona IC-27 l58-Bis-(5-oxo-tetraidro-fiiran-3-il)-octano-3,6-diona IC-28 1.8- Bis-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-octano-3,6-diona IC-29 r Acido {2- [8-(4-Carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran- 2-il)-3,6-dioxo-octil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-4-il}-acético IC-30 1.8- Bis-(6-oxo-tetraidropiran-2-il)-octano-3,6-diona IC-31 1.8- Bis-(6-oxo-tetraidropiran-3-il)-octano-3,6-diona IC-32 1.8- Bis-(2-oxo-tetraidropiran-4-il)-octano-3,6-diona IC-33 1.8- Bis-(2-oxo-tetraidropiran-3-il)-octano-3,6-diona II-l 1,13-Diidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecan-7-ona Π-2 Ácido 12-hidróxi-2,2,12-trimetil-7-oxo-tridecanóico composto com formaldeído II-3 Ácido 11 -hidroperóxi-2,2,10,10-tetrametil-6-oxo-undecanóico Π-4 1,11 -Diidróxi 2,2,10,10-tetrametil-undecan-6-ona Π-5 Ácido 1 l-hidróxi-2,2,10,10-tetrametil-6-oxo-undecanóico Π-6 Ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-oxo-undecanodióico Π-7 1,15-Diidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecan-8-ona Π-8 Ácido 15-hidróxi-2,2,14,14-tetrametil-8-oxo-pentadecanóico H-9 Ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-oxo-pentadecanodióico 2.2.12.12- Tetrametil-7-oxo-tridecanodial 11-11 Éster dimetílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico Π-12 2.2.12.12- Tetrametil-1,13-difenil-tridecano-1,7,13-triona 11-13 3.3.13.13- Tetrametil-1,15-difenil-pentadecano-2,8,14-triona Π-14 r t Acido 2,12-dimetil-7-oxo-tridecano-2,12-dissulfônico Π-15 r Ester mono-(l ,1,11 -trimetil-6-οχο-11 -fosfonoóxi-dodecil) do ácido fosfórico Π-16 2.2.14.14- Tetrametil-8-oxo-pentadecanodial Π-17 Éster dimetílico do ácido 2,2,14,14-Tetrametil-8-oxo-pentadecano-dióico 11-18 2.2.14.14- T etrametil-1,15-bifenil-pentadecano-1,8,15-triona Π-19 3.3.15.15- Tetrametil-1,17-bifenil-heptadecano-2,9,16-triona Π-20 Ácido 2,14-dimetil-8-oxo-pentadecano-2,14-dissulfônico 11-21 Éster mono-(l, 1,13-trimetil-7-oxo-l 3-fosfonoóxi-tetradecílico) do ácido fosfórico Π-22 1,15-Diidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecan-8-ona n-23 Ácido 15-Hidróxi-3,3,13,13-tetrametil-8-oxo-pentadecanóico 11-24 Ácido 3,3,13,13-tetrametil-8-oxo-pentadecanodióico Π-25 1,13-Diidróxi 3,3,11,11 -tetrametil-tridecan-7-ona 11-26 r Acido 13 -hidróxi-3,3,11,11 -tetrametil-7-oxo-tridecanóico 11-27 Ácido 3,3,11,1 l-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico 11-28 1.17- Diidróxi 3,3,15,15-tetrametil-heptadecan-9-ona 11-29 Ácido 17-hidróxi-3,3,15,15 -tetrametil-9-oxo-heptadecanóico Π-30 r Acido 3,3,15,15-Tetrametil-9-oxo-heptadecanodióico Π-31 1.17- Diidróxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecan-9-ona 11-32 Ácido 17-hidróxi-4,4,14,14-tetrametil-9-oxo-heptadecanóico Π-33 Ácido 4,4,14,14-tetrametil-heptadecan-9-oxo-1,17- dicarboxílico Π-34 1,15-Diidróxi-4,4,l 4,14-tetrametil-pentadecan-8-ona Π-35 r φ Acido 15-hidróxi-4,4,12,12-tetrametil-8-oxo-pentadecanóico 11-36 Ácido 4,4,12,12-tetrametil-8-oxo-pentadecanodióico Π-37 1,19-Diidróxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecan-10-ona Π-38 Ácido 19-hidróxi-4,4,16,16-tetrametil-1O-oxo-nonadecanóico Π-39 Ácido 4,4,16,16-tetrametil-10-oxo-nonadecanodióico 11-40 5-[9-(4-mercapto-3-metil-2,6-dioxo-3,6-diidro-2H-piridin-l- il)-l,l,9-trimetil-5-oxo-decil]-3,3a-diiidro-2H-tieno[3,2-c]piridino-4,6-diona 11-41 2,10-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,10-dimetil-undecan-6-ona Π-42 bis-cianamida do ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-oxo-undecanodióico Π-43 Éster mono-[9-(ainino-hidróxi-fosforilóxi)-l, 1,9-trimetil-5- oxo-decílico] do ácido fosforamídico 11-44 Éster mono-[9-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-l, 1,9-trimetil-5- oxo-decílico] do ácido fosforamídico Π-45 2.12- Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona 11-46 2.12- Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona 11-47 Bis-cianamida do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico H-48 Éster mono-[ 11 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11 -trimetil-6-oxo-dodecílico] do ácido fosforamídico Π-49 Éster mono-[11 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11 -trimetil-6-oxo-dodecílico] do ácido fosforamídico Π-50 2.12- Dimetil-2,12-bis-tetrazol-1 -il-tridecan-7-ona 11-51 2.12- Dimetil-2,12-bis-( 1 H-tetrazol-5-il)-tridecan-7-ona 2.12- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona Π-53 2.12- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona 11-54 4[1 l-(4-oxo-oxetan-2-il)-1,1,1 l-trimetil-6-oxo-dodecil]- oxetan-2-ona 11-55 3-[l l-(4-oxo-oxetan-2-il)-1,1,1 l-trimetil-6-oxo-dodecil]- oxetan-2-ona Π-56 5-[l 1 -(5-oxo-tetraidro-furan-3-il)-1,1,11 -trimetil-6-οχο-dodecil]-diidro-furan-2-ona 11-57 3-[l l-(5-oxo-tetraidro-furan-3-il)-1,1,1 l-trimetil-6-οχο- dodecil] -diidro-fliran-2-ona Π-58 4-[l l-(5-oxo-tetraidro-furan-3-il)-1,1,1 l-trirnetil-6-οχο-dodecil]-diidro-furan-2-ona 11-59 2,12-Dimetil-2,12-bis-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-tridecan-7-ona Π-60 w Acido {2-[l l-(4-Carboximeíil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-2-il)-1,1,11 -trimetil-6-oxo-dodecil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-4-il} -acético IIa-1 1,15-Diidróxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecan-8-ona IIa-2 Ácido 15-hidróxi-2.14-dimetil-8-oxo-2,14-difenil- pentadecanóico IIa-3 Ácido 2,14-dimetil-8-oxo-2,14-difenil-pentadecanodióico Oa-4 1,13-Diidróxi-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecan-7-ona IIa-5 Ácido 13-hidróxi-2,12-dimetil-7-oxo-2,12-difenil-tridecanóico IIa-6 Ácido 2,12-dimetil-7-oxo-2,12-difenil-tridecanodióico IIa-7 1,11 -Diidróxi-2,10-dimetil-2,10-difenil-undecan-6-ona IIa-8 Ácido 1 l-hidróxi-2,10-dimetil-6-oxo-2,10-difenil-imdecanóico IIa-9 r Acido 2,10-dimetil-6-oxo-2,10-difenil-undecanodióico IIa-10 2.14- Dimetil-8-oxo-2,14-difenil-pentadecanodial Ha-ll Éster dimetílico do ácido 2,14-dimetil-8-oxo-2,14-difenil-pentadecanodióico na-12 2.14- Dimetil-1,2,14,15-tetrafenil-pentadecano-1,8,15-triona IIa-13 3,15-Dimetil-1,3,15,17-tetrafenil-heptadecano-2,9,16-triona IIa-14 Ácido 8-oxo-2,14-difenil-pentadecano-2,14-dissulfônico IIa-15 Éster mono-(l -metil-7-οχο-1,13-difenil-13-fosfonooxi- tetradecílico) do ácido fosfórico IIa-16 1,17-Diidróxi-3,15-dimetil-3,15-difenil-heptadecan-9-ona IIa-17 Ácido 17-hidróxi-3,15 -dimetil-9-oxo-3,15 -difenil- heptadecanóico IIa-18 Ácido 3,15-dimetil-9-oxo-3,15-difenil-heptadecanodióico IIa-19 1,15 -Diidróxi-3,13 -dimetil-3,13 -difenil-pentadecan- 8-ona IIa-20 Ácido 15-hidróxi-3,13-dimetil-8-oxo-3,13-difenil- pentadecanóico IIa-2l Ácido 3,13-dimetil-8-oxo-3,13-difenil-pentadecanodióico IIa-22 1,13-Diidróxi-3,11 -dimetil-3,11 -difenil-tridecan-7-ona IIa-23 Ácido 13-hidróxi-3,l l-dimetil-7-oxo-3,l 1-difenil-tridecanóico na-24 Ácido 3,1 l-dimetil-7-oxo-3,l 1-difenil-txidecanodióico na-25 Ácido 13-hidróxi-3,11 -dimetil-7-oxo-3,11 -difenil-tridecanóico Ha-26 Ácido 3,1 l-dimetil-7-oxo-3,l 1-difenil-tridecanodióico IIa-27 1,19-diidróxi-4,16-dimetil-4,16-difenil-nonadecan-10-ona na-28 Ácido 19-hidróxi-4,16-dimetil-10-oxo-4,16-difenil- nonadecanóico IIa-29 Ácido 4,16-dimetil-10-oxo-4,16-difenil-nonadecanodióico IIa-30 1,17-diidróxi-4,14-dimetil-4,14-difenil-heptadecan-9-ona na-31 Ácido 17-hidróxi-4,14-dimetil-9-oxo-4,14-difenil- heptadecanóico IIa-32 Ácido 4,14-dimetil-9-oxo-4,14-difenil-heptadecanodióico 13a-33 1,15-diidróxi-4,12-dimetil-4,12-difenil-pentadecan-8-ona Ha-34 Ácido 15-hidróxi-4,12-dimetil-8-oxo-4,12-difenil- pentadecanóico Ha-35 Ácido 4,12-dimetil-8-oxo-4,12-difenil-pentadecanodióico IIa-36 2,12-Bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c3piridin-5 -il)-2,12-difenil-tridecan-7-ona Πη-37 2,12-Bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,12-difenil-tridecan-7-ona IIa-38 Bis-cianamida do ácido 2,12-dimetil-2,12-difenil-7-oxo-tridecano-dióico IIa-39 Éster mono- [11 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1 -metil-6-οχο- 1,11-difenil-dodecílico] do ácido fosforamídico Ha-40 Éster mono-[l 1-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,11-difenil-l- metil-6-oxo-dodecílico] do ácido fosforamídico IIa-41 2.12- Difenil-2,12-bis-tetrazol-1 -ü-tridecan-7-ona IIa-42 2.12- Difenil-2,12-bis-( I H-tetrazol-5-il)-tridecan-7-ona IIa-43 2.12- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,12-difenil-tridecan-7-ona IIa-44 2.12- Bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2> 12-difenil-ttidecan-7-ona Ha-45 2,12-Difenil-2,12-bis-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-tridecan-7-ona IIa-46 5-[ 11-(5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-1,11-difenil-1-metil-6-οχο-dodecil]-diidro-furan-2-ona IIa-47 4-[ 11 -(4-oxo-oxetan-2-il)-1,11 -difenil-1 -metil-6-oxo-dodecil]- oxetan-2-ona IIa-48 4-[ 11 -(5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-1,11 -difenil-1 -metil-6-οχο-dodecil]-diidro-furan-2-ona IIa-49 3-[l l-(5-oxo-tetraidro-fiiran-2-il)-l,l 1-difenil-l-metil-6-οχο-dodecil]-diidro-fiiran-2-ona IIa-50 r Acido {2-[l l-(4-Carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-2-il)-1 -metil-6-οχο-1,11 -difenil-dodecil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-4-il}-acético ΙΠ-1 5-(6- {3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol III-2 Ácido 5-(6- {3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-il]-propil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico III-3 Ácido 5-(6- (3-[6-(4-Carbóxi-4-metil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-propil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico III-4 5- (6- {3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol ΠΙ-5 Ácido 5-(6- {3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico III-6 Ácido 5-(6- {3 -[6-(4-Carbóxi-4-metil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΠ-7 6- (6-{3-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol ΙΗ-8 Ácido 6-(6-{3-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-il]-propil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico JJ1-9 Ácido 6-(6- {3-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico III-10 6-(6- {3-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol m-n Ácido 6-(6-{3-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΙΠ-12 Ácido 6-(6- {3-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-4,4-dimetil-1 -οχο-ciclo-hexadien-2-il]-propil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico m-i3 6-(6-{2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1-oxo-ciclo-hexan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol m-14 Ácido 6-(6- {2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico m-i5 Ácido 6-(6- {2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico 6-(6- {2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l ,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol ra-17 Ácido 6-(6- {2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico III-18 Ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΠΙ-19 6-(6- {2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-l-ol ΠΙ-20 Ácido 6-(6- {2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclohexadien-2-il]-vinil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΠΙ-21 Ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΙΠ-22 5-(6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l -oxo-ciclo-hexan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol ΠΙ-23 Ácido 5-(6- {2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclo- hexan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΠ-24 Ácido 5-(6-{2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΠ-25 5-(6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol III-26 Ácido 5-(6- {2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico III-27 Ácido 5-(6- {2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-vinil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΙΙ-28 5- (6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l -οχο-ciclo-hexadien-2-il]-vinil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol m-29 Ácido 5-(6- {2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico IU-30 Ácido 5-(6- {2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΠ-31 6- (6- {2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l ,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol m-32 Ácido 6-(6- (2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-il]-etil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΠΙ-33 r Acido 6-(6- (2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-etil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ra-34 6-(6-{2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo- ciclo-hexadien-2-il]-etil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil- hexan-l-ol ΙΠ-35 Ácido 6-(6- {2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico m-36 Ácido 6-(6- {2-[6-(5-Carbóxi-5-metil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico 111-37 5-(6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l ,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil)-1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol ΙΠ-38 Ácido 5-(6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-il]-etil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΠ-39 Ácido 5-(6- {2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-etil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΠ-40 5- (6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l -οχο-ciclo-hexadien-2-il]-etil} -4,4-dimetii-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol ni-41 Ácido 5-(6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ra-42 Ácido 5 -(6- {2-[6-(4-Carbóxi-4-metil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico m-43 6- (6-(2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1-oxo-ciclo-hexan-2-ilj-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol 111-44 Ácido 6-(6- {2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico m-45 Ácido 6-(6- {2-[6-(6-carbóxi-5,5-dimetil-hexil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico m-46 6-(6-{2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol ΙΠ-47 Ácido 6-(6- {2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l ,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico M-4S Ácido 6-(6- {2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l ,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-fenil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico III-49 6-(6- {2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-l-ol m-50 Ácido 6-(6- {2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΠΙ-51 Ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo- ciclo-hexadien-2-il]-fenil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΙΠ-52 5-(6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol m-53 Ácido 5-(6- {2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-fenil]-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico m-54 Ácido 5-(6- {2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1 -oxo-ciclo- hexan-2-il]-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico m-55 5-(6- {2-[6-(5-Hidróxi-4-metil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo-hex-2-il]-fenil} -1,4-dioxo-ciclo-hex-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol iii-sí Ácido 5-(6- {2-[6-(5-hidróxi-4-metil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-fenil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico IU-57 Ácido 5-(6-(2- [6-(4-Carbóxi-4-metil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico m-58 5-(6- (2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil} -4,4-dimetil-l -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol ra-59 Ácido 5-(6-(2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2- dimetil-pentanóico in-60 Ácido 5-(6- {2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-4,4-dimetil-l -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico 111-61 5-(5-{3-[5-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1-oxo-ciclopentadien-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol m-62. Ácido 5-(5- {3-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l -oxo- ciclopentadien-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΠΙ-63 Ácido 5-(5- {3-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l -oxo- ciclopentadien-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΠΙ-64 6-(5- (3-[5-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l -οχο-ciciopentadien-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol ΙΙΙ-65 Ácido 6-(5 - (3 - [5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1 -oxo- ciclopentadien-2-il3-propil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico III-66 Ácido 6-(5 - { 3 - [5 -(5 -carbóxi-5 -metil-hexil)-1 -oxo- ciclopentadien-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico riI-67 6-(5- (2-[5-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1 -oxo-ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol ΙΠ-68 Ácido 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1-oxo- ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΙΙΓ-69 Ácido 6-(5- {2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1 -oxo-ciclopentan-2-il]-vinil)-1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetii-hexanóico III-70 6-(5-{2-[5-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclopentadien-2-il]-vinil)-1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol II1-71 Ácido 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)- 1-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico m-72 Ácido 6-(5-{2-[5-(5-Carbóxi-5-metil-hexil)-1-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil)-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-liexaiióico III-73 5-(5- {2-[5-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol ra-74 Ácido 5-(5- {2-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo- ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico III-75 Ácido 5-(5- {2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1 -oxo- ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico m-7 6 5-(5- {2-[5-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclopentadien-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-252-dimetil-pentan-1 -ol III-77 Ácido 5-(5- {2-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico m-78 Ácido 5-(5- {2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1 -oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΠ-79 6-(5- {2-[5-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l -oxo-ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol ΙΠ-80 Ácido 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1 -oxo- ciclopentan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico IU-S1 Ácido 6-(5- {2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1 -oxo-ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico m-82 6-(5- (2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)- 1-oxo-ciclopentadien-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol m-83 Ácido 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil} -1-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ffi-84 Ácido 6-(5- {2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)- 1-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ΙΠ-85 5-(5- {2-[5-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclopentadien-2-il]-etil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol IH-86 Ácido 5-(5- {2-[5-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l -oxo- ciclopentadien-2-il]-etil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico ΙΠ-87 Ácido 5-(5-(2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-etil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico IUa-1 5- (6- {3-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol IIIa-2 Ácido 5-(6-{3-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo-ciclo- hexan-2-il]-propil} -1-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico IIIa-3 Ácido 5-(6- {3-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1 -oxo-ciclo- hexan-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico UIa-4 6- (6- {3-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol IHa-5 Ácido 6-(6- {3-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-propil} -1-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico nia-ó Ácido 6-(6- {3-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico IIIa-7 6-(6- {2-[6-(6-Hidróxi-5,5-dimetil-hexil)- l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-etil}-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2:(2-dimetil-hexan-1 -ol ffla-8 Ácido 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-etil} -1-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ma-9 Ácido 6-(6- {2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-etil} -1-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico ma-10 5-(6- {2-[6-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2- il]-etil}-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l -ol IHa-ll Ácido 5-(6- {2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-ilj-etil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentánóico IIIa-12 Ácido 5-(6- {2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-etil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico III a-13 5-(5- {3-[5-(5-Hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclopentan-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol IIIa-14 Ácido 5-(5- {3-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo- ciclopentan-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico HIa-15 Ácido 5-(5 - { 3-[5 -(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1 -oxo- ciclopentan-2-il]-propil)-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico 4.1. DEFINIÇÕES E ABREVIAÇÕES
Apo(a): apolipoproteína(a) Apo A-l: apolipoproteína A-I
Apo B: apolipoproteína B
Apo E: apolipoproteína E FH: Hipercolesterolemia familiar FCH: Hiperlipidemia familiar combinada GDM: Diabete melito gestacional HDL: Lipoproteína de densidade alta IDL: lipoproteína de densidade intermediária IDDM: Diabete melito dependente de insulina LDH: Lactato desidrogenase LDL: Lipoproteína de densidade baixa Lp(a): Lipoproteína(a) MODY: Diabete de início na maturidade do jovem NIDDM: Diabete melito não dependente de insulina PPAR: Receptor ativado do proliferador de peroxissoma RXR: Receptor de retinóide X VLDL: Lipoproteína de densidade muito baixa O termo “composto A” significa o composto 1,13-diidróxi- 2,2,12,12-tetrametil-tridecan-7-ona tendo a estrutura: Composto A 1,13-Diidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecan-7-ona Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisômeros, tais como isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros. De acordo com a invenção, as estruturas químicas aqui representadas, e portanto os compostos da invenção, abrangem todos os enantiômeros e estereoisômeros do compostos correspondente, isto é, tanto a forma estereomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diasteriomericamente pura) quanto misturas enatioméricas e estereoisoméricas.
Um composto da invenção é considerado oticamente ativo ou enantiomericamente puro (isto é, substancialmente na forma R ou substancialmente na forma S) com respeito a um centro quiral quando o composto está em cerca de 99 % de ee (excesso enantiomérico) ou maior, preferivelmente, igual ou maior do que 95 % de ee com respeito a um centro quiral particular. Um composto da invenção é considerado estar na forma enantiomericamente enriquecida quando o composto tem um excesso enantiomérico de mais do que cerca de 80 % de ee com respeito a um centro quiral particular. Um composto da invenção é considerado diastereomericamente puro com respeito a centros quirais múltiplos quando o composto está em cerca de 90 % de ee (excesso diastereomérico) ou maior, preferivelmente, igual ou maior do que 95 % de ee com respeito a um centro quiral particular. Um composto da invenção é considerado estar na forma diastereomericamente enriquecida quando o composto tem um excesso diastereomérico de mais do que cerca de 80 % de ee com respeito a um centro quiral particular. Como aqui usado, uma mistura racêmica significa cerca de 50 % de um enantiômero e cerca de 50 % do seu enantiômero correspondente em relação a todos os centros quirais na molécula. Assim, a invenção abrange todas as misturas enantiomericamente puras, enantiomericamente enriquecidas, diastereomericamente puras, diastereomericamente enriquecidas e racêmicas dos compostos das Fórmulas I até III.
As misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser resolvidas nos seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes por métodos bem conhecidos, tais como cromatografia gasosa de fase quiral, cromatografia líquida de alto desempenho de fase quiral, cristalizando o composto como um complexo de sal quiral ou cristalizando o composto em um solvente quiral. Os enantiômeros e diastereômeros também podem ser obtidos a partir de intermediários, reagentes e catalisadores diastereomericamente ou enantiomericamente puros por métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.
Os compostos da invenção são aqui definidos por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é aludido tanto por uma estrutura química quanto por um nome químico e a estrutura química e o nome químico diferem, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.
Quando administrados a um paciente, por exemplo, a um animal para o uso veterinário ou para a melhora de animal de criação ou a um ser humano para o uso clínico, os compostos da invenção são administrados na forma isolada ou como a forma isolada em uma composição farmacêutica. Como aqui usado, “isolado” significa que os compostos da invenção são separados dos outros componentes de (a) uma fonte natural, tal como uma planta ou célula, preferivelmente cultura bacteriana ou (b) uma mistura de reação química orgânica sintética. Preferivelmente, pelas técnicas convencionais, os compostos da invenção são purificados. Como aqui usado, “purificados” significa que quando isolado, o isolado contém pelo menos 95 %, preferivelmente pelo menos 98 %, de um único composto de éter da invenção por peso do isolado. A frase “sal(is) farmaceuticamente aceitável(is),” como aqui usada inclui, mas não é limitada aos sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos da invenção. Os compostos que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, incluindo mas não limitados a sais sulfurico, cítrico, maléico, acético, oxálico, cloridreto, bromidreto, iodidreto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentissinato, fumarato, gliconato, glicaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, l,r-metileno-bis-(2-hidróxi-3naftoato)). Os compostos da invenção que incluem uma porção de aminoácido também podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos acima mencionados. Os compostos da invenção que são ácidos por natureza são capazes de formar sais básicos com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Os exemplos de tais sais incluem sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro.
Como aqui usado, o termo “solvato” significa um composto da invenção ou um sal deste, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos e/ou aceitáveis para a administração a seres humanos em quantidades traço.
Como aqui usado, o termo “hidrato” significa um composto da invenção ou um sal deste, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligado por forças intermoleculares não covalentes.
Como aqui usado, o termo “clatrato” significa um composto da invenção ou um sal deste na forma de um retículo cristalino que contém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula hóspede (por exemplo, um solvente ou água) aprisionada dentro. “Alteração do metabolismo de lipídeo” indica uma mudança observável (mensurável) em pelo menos um aspecto do metabolismo de lipídeo, incluindo mas não limitado ao teor total de lipídeo no sangue, colesterol HDL no sangue, colesterol LDL no sangue, colesterol VLDL no sangue, triglicerídeo no sangue, Lp(a) no sangue, apo A-I no sangue, apo E no sangue e ácidos graxos não esterificáveis no sangue. “Alteração no metabolismo de glicose” indica uma mudança observável (mensurável) em pelo menos um aspecto do metabolismo de glicose, incluindo mas não limitado ao teor total de glicose no sangue, insulina no sangue, a relação de insulina no sangue para glicose no sangue, sensibilidade à insulina e consumo de oxigênio.
Como aqui usado, o termo “grupo alquila” significa uma cadeia hidrocarbônica saturada, monovalente, não ramificada ou ramificada. Os exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, grupos alquila (Ci-C6), tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-l-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-l-butila, 3-metil-l-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-l-pentila, 3-metil-l-pentila, 4-metil-l-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-l-butila, 3,3-dimetil-l-butila, 2-etil-l-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila e hexila e grupos alquila mais longos, tais como heptila e octila. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
Um “grupo alquenila” significa cadeia hidrocarbônica monovalente, não ramificada ou ramificada tendo uma ou mais ligações duplas nela. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo não saturado. Os grupos alquenila adequados incluem, mas não são limitados a grupos alquenila (C2-C6), tais como vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2- etilexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
Um “grupo alquenila” significa cadeia hidrocarbônica monovalente, não ramificada ou ramificada tendo uma ou mais ligações triplas nesta. A ligação tripla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo não saturado. Os grupos alquenila adequados incluem, mas não são limitados a, grupos alquenila (C2-C6), tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-l-butinila, 4-propil-2-pentinila e 4-butil-2-hexinila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
Um “grupo arila” significa um radical aromático, monocíclico ou policíclico que compreende átomos de carbono e hidrogênio. Os exemplos de grupos arila adequados incluem, mas não são limitados a, fenila, tolila, antacenila, fluorenila, indenila, azulenila e naftila, assim como porções carbocíclicas fundidas em benzo tais como 5,6,7,8-tetraidronaftila. Um grupo arila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo arila é um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, aludido aqui como “arila (C6)”.
Um “grupo heteroarila” significa um anel aromático monocíclico ou policíclico que compreende átomos de carbono, átomos de hidrogênio e um ou mais heteroátomos, preferivelmente de 1 a 3 heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem, mas não são limitados a, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3)- e (l,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tiofenila, isoxazolila, tiazolila, furila, fenila, isoxazolila e oxazolila. Um grupo heteroarila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, um grupo heteroarila é um anel monocíclico, em que o anel compreende de 2 a 5 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aludido aqui como “heteroarila (C2-C5)”.
Um “grupo cicloalquila” significa um anel saturado, monocíclico ou policíclico que compreende átomos de carbono e de hidrogênio e não tendo nenhuma ligação múltipla de carbono-carbono. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, grupos cicloalquila (C3-C7), tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila e terpenos saturados cíclicos e bicíclicos. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo cicloalquila é um anel monocíclico ou anel bicíclico.
Um “grupo heterocicloalquila” significa um anel monocíclico ou policíclico que compreende átomos de carbono e de hidrogênio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e não tendo nenhuma insaturação. Os exemplos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidino, piperidinila, piperidino, piperazinila, piperazino, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino e piranila. Um grupo heterocicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é um anel monocíclico ou bicíclico, mais preferivelmente, um anel monocíclico, em que o anel compreende de 3 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aludido aqui como heterocicloalquila (Ci-C6).
Como aqui usado um “radical heterocíclico” ou “anel heterocíclico” significa um grupo heterocicloalquila ou um grupo heteroarila. O termo “grupo alcóxi” significa um grupo -O-alquila, em que alquila é como acima definido. Um grupo alcóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, a cadeia alquílica de um grupo alquilóxi é de 1 a 6 átomos de carbono no comprimento, aludido aqui como “alcóxi (Ci-C6)”. O termo “grupo arilóxi” significa um grupo -O-arila, em que arila é como acima definido. Um grupo arilóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o anel de arila de um grupo arilóxi é um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono, aludido aqui como “arilóxi (C6)”. O termo “benzila” significa -CH2-fenila. O termo “fenila” significa -C6H5. Um grupo fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
Um grupo “hidrocarbila” significa um grupo monovalente selecionado de alquila (CrC8), alquenila (C2-C8) e alquinila (C2-C8), opcionalmente substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, a cadeia hidrocarbônica de um grupo hidrocarbila é de 1 a 6 átomos de carbono no comprimento, aludida aqui como “hidrocarbila (Cr C6)’\ Um grupo “carbonila” é um grupo bivalente da fórmula -C(O)-.
Um grupo “alcoxicarbonila” significa um grupo monovalente da fórmula -C(0)-alcóxi. Preferivelmente, a cadeia hidrocarbônica de um grupo alcoxicarbonila é de 1 a 8 átomos de carbono no comprimento, aludida aqui como um grupo “alcóxi inferior carbonila”.
Um grupo “carbamoíla” significa o radical -C(0)N(R’)2, em que R’ é escolhido do grupo que consiste de hidrogênio, alquila e arila.
Como aqui usado, “halógeno” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Correspondentemente, o significado dos termos “halo” e “Hal” abrange fluoro, cloro, bromo e iodo.
Como aqui usado, um “substituinte adequado” significa um grupo que não anule a utilidade sintética ou farmacêutica dos compostos da invenção ou dos intermediários úteis para prepará-los. Os exemplos de substituintes adequados incluem, mas não são limitados a. alquila (Ci-C8), alquenila (Ci-C8); alquinila (C]-C8); arila (Ce); heteroarila (C2-C5), cicloalquila (C3-C7); alcóxi (Ci-Cg); arilóxi (Có); -CN; -OH; oxo; halo, C02H; NH2; -NH(alquila (CrC8)); N(alquila (Ci-C8))2; NH(arila (C6)); N((arila (C6))2; -CHO; -CO(alquila (CrC8)); -CO(arila (C6)); -C02(alquila (CrC8)); e -C02(arila (C6)). Uma pessoa de habilidade na técnica pode facilmente escolher um substituinte adequado com base na estabilidade e atividade farmacológica e sintética do composto da invenção.
4.2. SÍNTESE DOS COMPOSTOS PA INVENÇÃO
Os compostos da invenção podem ser obtidos pela metodologia sintética ilustrada nos Esquemas de 1 a 13. Os materiais de partida úteis para preparar os compostos da invenção e seus intermediários, são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis usando métodos sintéticos e reagentes conhecidos. O Esquema 1 ilustra a síntese de dióis mono-protegidos da fórmula X, em que n é um número inteiro que varia de 0 a 4 e R eR são como acima definidos e E é um grupo de partida como definido abaixo. O Esquema 1 primeiro resume a síntese de dióis mono-protegidos X, em que n é 0, onde os ésteres 4 são sucessivamente reagidos com um primeiro reagente organometálico ((R )P-M) depois um segundo ((R )P-M) que forneçam cetonas 5 e álcoois 6, respectivamente. M é um grupo metálico e p é o valor de valência do metal (por exemplo, a valência do Li é 1 e aquela de Zn é 2). Os metais adequados incluem, mas não estão limitados a, Zn, Na, Li e -Mg-Hal, em que Hal é um haleto selecionado de iodo, bromo ou cloro. Preferivelmente, M é -Mg-Hal, em cujo caso os reagentes organometálicos, (R^p-Mg-Hal e (R2')p-Mg-Hal, são conhecidos na técnica como reagentes de Grignard. Os ésteres 4 são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados pelos métodos sintéticos bem conhecidos, por exemplo, pela esterificação do ácido 5-halovalérico apropriado (comercialmente disponível, por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin). Tanto (R])p-M quanto (R2)p-M são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos (ver, por exemplo, Kharasch et al., Grignard Reactions of Non-Metallic Substances; Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, pp. 138 a 528 (1954) e Hartley; Patai, The Chemistry of the Metal-Carbon Bond, Vol. 4, Wiley: Nova Iorque, pp. 159 a 306 e pp. 162 a 175 (1989), ambas as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência).
Esquema 1: Síntese dos Compostos da Fórmula X A reação de um primeiro reagente organometálico ((R!)p-M) λ depois um segundo ((R )P-M) com os ésteres 4 pode ser realizada usando os procedimentos gerais dados como referência em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 920 a 929 e Eicher, Patai, The Chemistry of the Carbonil Group, pt. 1, pp. 621 a 693; Wiley: Nova Iorque, (1966), aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Por exemplo, o procedimento sintético descrito em Comins et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1085, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência, pode ser usado. Como um exemplo, a reação pode ser realizada adicionando-se uma solução orgânica de (R^p-M (cerca de 0,5 a cerca de 1 equivalente) a uma solução agitada, esfriada (cerca de 0o C a cerca de -80° C) que compreende os ésteres 4, sob uma atmosfera inerte (por exemplo, nitrogênio) para dar uma mistura de reação que compreende as cetonas 5. Preferivelmente, (R!)p-M é adicionado a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. O progresso da reação pode ser seguido usando-se um método analítico apropriado, tal como cromatografía de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Em seguida, uma solução orgânica de (R2)p-M (cerca de 0,5 a cerca de 1 equivalente) é adicionada à mistura de reação que compreende as cetonas 5 da mesma maneira usada para adicionar o (R^p-M. Depois que a reação que fornece os álcoois 6 está substancialmente completa, a mistura de reação pode ser extinta e o produto pode ser isolado pelo trabalho. Os solventes adequados para se obter os álcoois 6 incluem, mas não são limitados a, diclorometano, éter dietílico, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, xileno, solventes de hidrocarboneto (por exemplo, pentano, hexano e heptano) e misturas destes. Preferivelmente, o solvente orgânico é o éter dietílico ou tetraidrofurano. Em seguida, os álcoois 6 são convertidos aos dióis mono-protegidos Z, em que n é 0, usando a síntese de éter de Williamson bem conhecida. Isto envolve reagir os álcoois 6 com -O-PG, em que PG é um grupo de proteção de hidróxi. Para um debate geral da Síntese de éter de Williamson, Ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992, pp. 386 a 387 e para uma lista de procedimentos e reagentes úteis na síntese de éter de Williamson, Ver, por exemplo, Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH: Nova Iorque, 1989, pp. 446 a 448, ambas as referências são aqui incorporadas por referência. Como aqui usado, um “grupo de proteção de hidróxi” significa um grupo que esteja reversivelmente ligado a uma porção hidróxi que tome a porção hidróxi não reativa durante uma reação ou reações subsequentes e que possa ser seletivamente clivado para regenerar a porção hidróxi uma vez que o seu propósito de proteção foi servido. Os exemplos de grupos de proteção de hidróxi são encontrados em Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição 17 a 237 (1999), aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Preferivelmente, o grupo de proteção de hidróxi é estável em um meio de reação básico, mas pode ser clivado por ácido. Os exemplos adequados de grupos de proteção de hidróxi estáveis em base, instáveis em ácido adequados para o uso com a invenção incluem, mas não são limitados a, éteres, tais como metila, metóxi metila, metiltiometila, metoxietoximetila, bis(2-cloroetóxi)metila, tetraidropiranila, tetraidrotio-piranila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofuranila, 1-etoxietila, 1-metil-l-metoxietila, t-butila, alila, benzila, o-nitrobenzila, trifenilmetila, α-naftildifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, 9-(9-fenil-10-oxo)antranila, trimetilsilila, isopropildimetilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, tribenzilsilila e triisopropilsilila; e ésteres, tais como pivaloato, adamantoato e 2,4,6-trimetilbenzoato. Os éteres são preferidos, particularmente os éteres de cadeia reta, tais como éter metílico, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter metoxietoximetílico, éter bis(2-cloroetoxi)metílico. Preferivelmente -PG é metoximetila (CH3OCH2). A reação de álcoois 6 com -O-PG sob as condições da síntese de éter de Williamson envolve adicionar uma base a uma solução orgânica agitada que compreende HO-PG (por exemplo, metoximetanol), mantida a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de 0o C a cerca de 80° C, preferivelmente em tomo da temperatura ambiente. Preferivelmente, a base é adicionada a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. A base pode ser adicionada como uma solução orgânica ou na forma não diluída. Preferivelmente, a base terá uma concentração de base suficiente para desprotonar um próton, em que o próton tem um pKa de mais do que cerca de 15, preferivelmente maior do que cerca de 20. Como é bem conhecido na técnica, o pKa é uma medida da acidez de um ácido H-A, de acordo com a equação pKa = -log Ka, em que Ka é a constante de equilíbrio para a transferência de próton. A acidez de um ácido H-A é proporcional à estabilidade da sua base "A conjugada. Para as tabelas que listam os valores de pKa para os vários ácidos orgânicos e um debate sobre a medição do pKa, ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 248 a 272, aqui incorporado por referência. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas às bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, lítio diciclo-hexilamida, sódio hexametildisilazida e lítio hexametildisilazida; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. A base preferida é a diisopropilamida de lítio. Os solventes adequados para reagir os álcoois 6 com -OPG incluem, mas não são limitados ao sulfóxido de dimetila, diclorometano, éteres e misturas destes, preferivelmente tetraidrofiirano. Depois da adição da base, a mistura de reação pode ser ajustada dentro de uma faixa de temperatura de cerca de 0o C a cerca da temperatura ambiente e os álcoois 6 podem ser adicionados, preferivelmente a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. Os álcoois 6 podem ser diluídos em um solvente orgânico ou adicionados na sua forma não diluída. A mistura de reação resultante é agitada até que a reação esteja substancialmente completa como determinado usando-se um método analítico apropriado, preferivelmente pela cromatografia gasosa, depois os dióis mono-protegidos X podem ser isolados pelo trabalho e purificação.
Em seguida, o Esquema 1 resume um método útil para sintetizar dióis mono-protegidos X, em que n é 1. Primeiro, os compostos 7, em que E é um grupo de partida adequado, são reagidos com os compostos 8, em que R1 e R2 são como acima definidos e R8 é H, alquila (Ci-Cô) ou arila (C6), fornecendo os compostos 9. Os grupos de partida adequados são bem conhecidos na técnica, por exemplo, mas não limitados a haletos, tais como cloreto, brometo e iodeto; aril- ou alquilsulfonilóxi, arilsulfonilóxi substituído (por exemplo, tosilóxi ou mesilóxi); alquilsulfonilóxi substituído (por exemplo, haloalquilsulfonilóxi); arilóxi (C6) ou arilóxi (C6) substituído; e grupos acilóxi. Os compostos 7 são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos tais como halogenação ou sulfonação de butanodiol. Os compostos 8 também são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou por métodos bem conhecidos, tais como aqueles listados em Larock Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: Nova Iorque, 1999, pp. 1754 a 1755 e 1765. Uma revisão sobre alquilação de ésteres do tipo 8 é dada por J. Mulzer em Comprehensive Organic Functional Transformations, Pergamon, Oxford 1995, pp. 148 a 151 e procedimentos sintéticos exemplares para reagir os compostos 7 com os compostos 8 são descritos na Patente dos Estados Unidos N2 5.648.387, coluna 6 e Ackerly, et al., ,T. Med. Chem. 1995, pp. 1608, todas as citações das quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. A reação requer a presença de uma base adequada. Preferivelmente, uma base adequada terá um pKa de mais do que cerca de 25, mais preferivelmente maior do que cerca de 30. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas a, bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, litio tetrametilpipendida, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, litio diciclo-hexilamida, sódio hexametildisilazida e litio hexametildisilazida; bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. As bases de amida metálica, tais como diisopropilamida de litio são preferidas. Preferivelmente, para reagir os compostos 7 com os compostos 8, uma solução de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes de uma base adequada é adicionada a uma solução agitada que compreenda os ésteres 8 e um solvente orgânico adequado, sob uma atmosfera inerte, a solução mantida a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de -95° C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente a cerca de -78° C a cerca de -20° C. Preferivelmente, a base é diluída em um solvente orgânico adequado antes da adição. Preferivelmente, a base é adicionada a uma razão de cerca de 1,5 mol por hora. Os solventes orgânicos adequados para a reação dos compostos 7 com os compostos 8 incluem, mas não são limitados a, diclorometano, éter dietílico, tetraidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, benzeno, tolueno, xileno, solventes de hidrocarboneto (por exemplo, pentano, hexano e heptano) e misturas destes. Depois da adição da base, a mistura de reação é deixada agitar durante cerca de 1 a cerca de 2 horas e um composto 7, preferivelmente dissolvido em um solvente orgânico adequado, é adicionado, preferivelmente a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. Depois da adição dos compostos 7, a temperatura da mistura de reação pode ser ajustada dentro de uma faixa de temperatura de cerca de -20° C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente a cerca da temperatura ambiente e a mistura de reação é deixada agitar até que a reação esteja substancialmente complete como determinado usando-se um método analítico apropriado, preferivelmente a cromatografia de camada fina ou a cromatografia líquida de alto desempenho. Depois a mistura de reação é extinta e os compostos 9, em que n é 1 podem ser isolados pelo trabalho. Os compostos 10 são depois sintetizados reagindo-se os compostos 9 com -O-PG de acordo com o protocolo descrito acima para reagir os álcoois 6 com -O-PG. Em seguida, os compostos 10 podem ser convertidos aos dióis mono-protegidos X, em que n é 1, pela redução do grupo éster dos compostos 10 a um grupo de álcool com um agente redutor adequado. Uma ampla variedade de reagentes são disponíveis para a redução de tais ésteres a álcoois, por exemplo, ver M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2a ed., 1996 pp. 212 a 217, aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Preferivelmente, a redução é efetuada com um agente redutor do tipo hidreto, por exemplo, hidreto de lítio e alumínio, boroidreto de lítio, trietil boroidreto de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, hidreto de lítio trimetoxialumínio ou hidreto de sódio bis(2-metóxi)alumínio. Quanto aos procedimentos exemplares para reduzir ésteres para álcoois, ver Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69: 1197; e Moffet et al., 1963, Org. Synth. Collect. 834(4), hidreto de lítio e alumínio; Brown et al., 1965, J. Am. Chem. Soc. 87: 5614, hidreto de lítio trimetoxialumínio; Cemy et al., 1969, Collect. Czech. Chem. Commun. 34: 1025, hidreto de sódio bis(2-metóxi)alumínio; Nystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 71: 245, boroidreto de lítio; e Brown et al., 1980, J. Org. Chem. 45: 1, trietil boroidreto de lítio, todo as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Preferivelmente, a redução é conduzida adicionando-se uma solução orgânica de compostos 10 a uma mistura agitada que compreenda um agente de redução, preferivelmente hidreto de lítio e alumínio e um solvente orgânico. Durante a adição, a mistura de reação é mantida a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de -20° C a cerca de 80° C, preferivelmente em tomo da temperatura ambiente. Os solventes orgânicos adequados para reagir 9 com -OPG incluem, mas não são limitados a, diclorometano, éter dietílico, tetraidrofurano ou misturas destes, preferivelmente tetraidrofurano. Depois da adição, a mistura de reação é agitada a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 60° C, até que a reação esteja substancialmente completa como determinado usando-se um método analítico apropriado, preferivelmente cromatografia de camada fina ou cromatografía líquida de alto desempenho.
Depois a mistura de reação pode ser extinta e os dióis mono-protegidos X, em que n é 1, podem ser isolados pelo trabalho e purificação. O Esquema 1 em seguida ilustra uma sequência sintética de três etapas para a homologação de dióis mono-protegidos X que compreende: (a) halogenação (conversão de -CH2OH em -CH2-Hal); (b) carbonilação (substituição de -Hal com -CHO); e (c) redução (conversão de -CHO em -CH2OH), em que uma seqüência de reação de (a), (b) e (c) aumenta o valor de n em 1. Na etapa (a) os halo-álcoois protegidos 11, em que Hal é um haleto selecionado do grupo de cloro, bromo ou iodo, preferivelmente iodo, podem ser preparados pela halogenação de dióis mono-protegidos X, usando-se métodos bem conhecidos (para um debate de vários métodos para a conversão de álcoois a haletos ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 431 a 433, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Por exemplo, os iodo-álcoois protegidos 11 podem ser sintetizados partindo-se de dióis mono-protegidos X pelo tratamento com Ph3/I2/imidazol (Garegg et al., 1980, J. C. S Perkin 1 2866); 1,2-difeneileno fosforocloridito/I2 (Corey et al., 1967, J. Org. Chem. 82: 4160); ou preferivelmente com Me3SiCl/NaI (Olah et al., 1979, J. Org. Chem. 44: 8, 1247), todo as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Etapa (b); a carbonilação de alquil haletos, tais como halo-álcoois protegidos 11, é revista em Olah et al., 1987, Chem Rev. 87: 4, 671; e March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 483 a 484, ambas as quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). Os halo-álcoois protegidos 11 podem ser carbonilados com Li(BF3*Et20)/HC0NMe2 usando o procedimento descrito em Maddaford et al., 1993, J. Org. Chem. 58: 4132; Becker et al., 1982, J. Org. Chem. 3297; ou Myers et al., 1992, J. Am. Chem. Soc. 114: 9369 ou, altemativamente, com um organometálico/N- formilmorfolina usando o procedimento descrito em Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49: 3856 ou Vogtle et al., 1987, J. Org. Chem. 52: 5560, todas as citações das quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. O método descrito em Olah et al., 1984, J. Org. Chem. 49: 3856 é preferido. A etapa de redução (c) útil para sintetizar dióis mono-protegidos X a partir de aldeídos 12 pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica para a redução de aldeídos aos álcoois correspondentes (para um debate ver M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2a ed., 1996 pp 137 a 139), por exemplo, pela hidrogenação catalítica (ver, por exemplo, Carothers, 1949, J. Am. Chem. Soc. 46: 1675) ou, preferivelmente reagindo-se aldeídos 12 com um agente de redução de hidreto, tal como hidreto de lítio e alumínio, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio (ver, por exemplo, os procedimentos descritos em Chaikin et al., 1949, J. Am. Chem. Soc. 71: 3245; Nystrom et al., 1947, J. Am. Chem. Soc. 69: 1197; e Nystrom et al., 1949, J. Am. Chem. 71: 3245, todas as quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). A redução com hidreto de lítio e alumínio é preferida.
Esquema 2: Síntese dos Compostos da Fórmula 12a. gne Corresponde aos Compostos W(1)(2)-Z„-OH. Em aue W°)(2) é C(Rh(R2VY O Esquema 2 resume o método para a síntese de álcoois protegidos 12a em que Y,R,R,Zem são definidos como acima. Os álcoois protegidos 12a correspondem aos compostos da fórmula W^^-Zm-OPG, em que W°)(2) é C(Kl)(K2)-Y.
Os álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo -COON, podem ser sintetizados pela oxidação de dióis mono-protegidos X com um agente adequado para oxidar um álcool primário a um ácido carboxílico (para um debate ver M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograf 186, 1990, pp. 127 a 130, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Os agentes de oxidação adequados incluem, mas não são limitados a, dicromato de piridínio (Corey et al., 1979, Tetrahedron Lett. 399); dióxido de manganês (Ahrens et al., 1967, J. Heterocycl. Chem. 4: 625); permanganato de sódio monoidratado (Menger et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1655); e permanganato de potássio (Sam et al., 1972, J. Am. Chem. Soc. 94: 4024), todas as citações das quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. O reagente de oxidação preferido é o dicromato de piridínio. Em um procedimento sintético alternativo, os álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo -COON, podem ser sintetizados pelo tratamento de halo-álcoois protegidos 14, em que X é iodo, com CO ou C02 como descrito em Bailey et al., 1990, J. Org. Chem. 55: 5404 e Yanagisawa et al., 1994, J. Am. Chem. Soc. 116: 6130, as duas citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Os álcoois protegidos 16, em que Y compreende -C(0)0R5, em que R5 é como acima definido, podem ser sintetizados pela oxidação de dióis mono-protegidos X na presença de R5OH (ver no geral, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 1196). Um procedimento exemplar para tal oxidação está descrito em Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOC1); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 1360 (t-BuOOH/Et3N); e Williams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2), as quatro citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Preferivelmente, os álcoois protegidos 16, em que Y compreende a um grupo -C(0)OR5 são sintetizados a partir do ácido carboxílico correspondente (isto é, 16, em que Y compreende -COON) pela esterificação com R5OH (por exemplo, ver March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 393 a 394, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Em outra síntese alternativa, os álcoois protegidos 16, em que Y compreende -C(0)OR5, podem ser preparados a partir de halo-álcoois protegidos 14 pela carbonilação com complexos de metal de transição (ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 484 a 486; Urata et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32: 36, 4733); e Ogata et al., 1969, J. Org. Chem. 3985, as três citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência).
Os álcoois protegidos 16, em que Y compreende -OC(0)R5, em que R5 é como acima definido, podem ser preparados pela acilação de dióis mono-protegidos X com um equivalente carboxilato tal como um haleto de acila (isto é, R5C(0)-Hal, em que Hal é iodo, bromo ou cloro, ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 392 e Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 142, 144, 167 e 187 (1955)) ou um anidrido (isto é, R5C(0)-0-(0)CR5, ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 392 a 393 e Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690 e 833 (1955), todas as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). Preferivelmente, a reação é conduzida adicionando-se uma base a uma solução que compreende dióis mono-protegidos X, um equivalente carboxilato e um solvente orgânico, cuja solução é preferivelmente mantida a uma temperatura constante dentro da faixa de 0o C a cerca da temperatura ambiente. Os solventes adequados para reagir dióis mono-protegidos X com um equivalente carboxilato incluem, mas não são limitados a, diclorometano, tolueno e éter, preferivelmente diclorometano. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas a, fontes de hidróxido, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; ou uma amina tal como trietilamina, piridina ou dimetilaminopiridina, as aminas são preferidas. O progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tal como a cromatografia de camada fina ou a cromatografia líquida de alto desempenho e quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado pelo trabalho e purificado se desejado.
Os álcoois protegidos 16, em que Y compreende um dos seguintes grupos de fosfato éster em que R6 é definido como acima, podem ser preparados pela fosforilação de dióis mono-protegidos X de acordo com métodos bem conhecidos (para uma revisão geral, ver Corbridge, Phosphorus: A Outline of its Chemistry, Biochemistry, and Uses, Studies in Inorganic Chemistry, 3a ed., pp. 357 a 395 (1985); Ramirez et aL, 1978, Acc. Chem. Res. 11: 239; e Kalckare Biological Phosphorylations, Prentice-Hall, Nova Iorque (1969); J. B. Sweeny em Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 2, pp. 104 a 109, as quatro das quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). Os álcoois protegidos 16 em que Y compreende um grupo monofosfato da fórmula: em que R6 é definido como acima, podem ser preparados pelo tratamento de diol X mono-protegido com oxicloreto de fósforo em um solvente adequado, tal como xileno ou tolueno, a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de 100° C a cerca de 150° C durante cerca de 2 horas a cerca de 24 horas. Depois que a reação é julgada substancialmente completa, usando-se um método analítico apropriado, a mistura de reação é hidrolisada com R6-OH. Os procedimentos adequado são dados como referência em Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143 a 210 e 872 a 879, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Altemativamente, quando ambos R6 são hidrogênio, podem ser sintetizados reagindo-se dióis mono-protegidos X com polifosfato de silila (Okamoto et al., 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência) ou pela hidrogenólise dos seus ésteres benzílico ou fenílico (Chen et al., 1998, J. Org. Chem. 63: 6511, por meio deste aqui expressamente incorporada por referência). Em outro procedimento alternativo, quando R6 é alquila (Ci-Cô), alquenila (C2-C6) ou alquimia (C2-C6), os ésteres de monofosfato podem ser preparados reagindo-se dióis mono-protegidos X com fosforamiditas apropriadamente substituídas seguido pela oxidação do intermediário com ácido m-cloroperbenzóico (Yu et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 979, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência) ou reagindo-se dióis mono-protegidos X com fosforocloridratos substituídos com dialquila ou diarila (Pop, et al, 1997, Org. Prep. and Proc. Int. 29: 341, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). As fosforamiditas são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou facilmente preparadas de acordo com procedimentos da literatura (ver, por exemplo, Uhlmann et al. 1986, Tetrahedron Lett. 27: 1023 e Tanaka et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 199, ambas as quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência), os fosforocloridratos também são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou preparados de acordo com os métodos da literatura (por exemplo, Gajda et al, 1995, Synthesis 25: 4099. Ainda em outra síntese alternativa, os álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo monofosfato e R6 é alquila ou arila, podem ser preparados reagindo-se IP+(OR6)3 com dióis mono-protegidos X de acordo com os procedimentos descritos em Stowell et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36: 11, 1825 ou pela alquilação de halo álcoois protegidos 14 com os fosfatos de dialquila ou diarila apropriados (ver, por exemplo, Okamoto, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência).
Os álcoois protegidos 16 em que Y compreende um grupo difosfato da fórmula em que R6 é definido como acima, podem ser sintetizados reagindo-se os monofosfatos debatidos acima da fórmula: com um fosfato da fórmula (comercialmente disponível, por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), na presença de carbodiimida tal como diciclo-hexilcarbodiimida, como descrito em Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 881 a 885. Do mesmo modo, os álcoois protegidos 16, em que Y compreende um grupo trifosfato da fórmula: podem ser sintetizados reagindo-se os álcoois protegidos com difosfato debatidos acima, da fórmula: com um fosfato da fórmula: como descrito acima. Altemativamente, quando R6 é H, os álcoois protegidos 16 em que Y compreende o grupo trifosfato, podem ser preparados reagindo-se os dióis mono-protegidos X com salicil fosforocloridita e depois pirofosfato e a divagem subsequente do aduto assim obtido com iodo em piridina como descrito em Ludwig et al1989, J. Org. Chem. 54: 631, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência.
Os álcoois protegidos 16, em que Y é -S03H ou um grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste de: podem ser preparados pelo deslocamento de haleto dos halo-álcoois protegidos 14. Assim, quando Y é -S03H, os álcoois protegidos 16 podem ser sintetizados reagindo-se os halo-álcoois protegidos 14 com sulfito de sódio como descrito em Gilbert, Sulfonation and Related Reactions; Wiley: Nova Iorque, 1965, pp. 136 a 148 e pp. 161 a 163; Org. Synth. Coll. Vol. II, Wiley, NY, 558, 564 (1943) e Org. Synth. Coll. Vol. IV, Wiley, NY, 529 (1963), todas as três das quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Quando Y é um dos heterociclos mencionados acima, os álcoois protegidos 16 podem ser preparados reagindo-se halo-álcoois protegidos 14 com o heterociclo correspondente na presença de uma base. Os heterociclos são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou preparados por métodos sintéticos bem conhecidos (ver os procedimentos descritos em Ware, 1950, Chem. Rev. 46: 403 a 470, aqui por meio deste expressamente incorporados por referência). Preferivelmente, a reação é conduzida agitando-se uma mistura que compreende 14, o heterociclo e um solvente a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100° C, preferivelmente dentro da faixa de cerca de 50° C a cerca de 70° C durante cerca de 10 a cerca de 48 horas. As bases adequadas incluem bases de hidróxido tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Preferivelmente, o solvente usado na formação dos álcoois protegidos 16 é selecionado de dimetilformamida; formamida; sulfóxido de dimetila; álcoois, tais como metanol ou etanol; e misturas destes. O progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tais como a cromatografia de camada fina ou a cromatografia líquida de alto desempenho e quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado pelo trabalho e purificado se desejado.
Os álcoois protegidos 16, em que Y é um anel de heteroarila selecionado de podem ser preparados pela metalação do anel de heteroarila adequado reagindo depois o anel de heteroarila metalado resultante com halo-álcoois protegidos 14 (para uma revisão, ver Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford 1985). Os anéis de heteroarila são comercialmente disponíveis ou preparados pelos métodos sintéticos bem conhecidos (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995; De Sarlo et al., 1971, J. Chem. Soe. (C) 86; Oster et al., 1983, J. Org. Chem. 48: 4307; Iwai et al., 1966, Chem. Pharm. Bull. 14: 1277; e Patente dos Estados Unidos Na 3.152.148, todas as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). Como aqui usado, o termo “metalação” significa a formação de uma ligação de carbono-metal, cuja ligação pode ser substancialmente iônica no caráter. A metalação pode ser realizada adicionando-se cerca de 2 equivalentes de base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa de mais do que cerca de 35, a uma mistura que compreenda um solvente orgânico adequado e o heterociclo. Dois equivalentes de base são requeridos: um equivalente da base desprotona o grupo -OH ou o grupo NH e o segundo equivalente metala o anel heteroarila. Altemativamente, o grupo hidróxi do anel de heteroarila pode ser protegido com um grupo de proteção estável em base, instável em ácido como descrito em Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição 17 a 237 (1999), aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Onde o grupo hidróxi é protegido, apenas um equivalente de base é requerido. Os exemplos de grupos de proteção de hidroxila estáveis em base, instáveis em ácido adequados, incluem mas não são limitados a, éteres, tais como metílico, metóxi metílico, metiltiometílico, metoxietoximetílico, bis(2-cloroetóxi)metílico, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofuranila, 1-etoxietílico, 1-metil-l-metoxietílico, t-butílico, alílico, benzílico, o-nitrobenzílico, trifenilmetílico, anaftildifenilmetílico, p-metoxifenildifenilmetílico, 9-(9-fenil- 10-oxo)-antranílico, trimetilsilílico, isopropildimetilsilílico, t-butildimetilsilílico, t-butildifenilsilílico, tribenzilasilílico, triisopropilsilílico; e ésteres, tais como pivaloato, adamantoato e 2,4,6-trimetilbenzoato. Os éteres são preferidos, particularmente os éteres de cadeia reta, tais como o éter metílico, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter metoxietoximetílico, éter bis(2-cloroetóxi) metílico. Preferivelmente, o pKa da base é mais alto do que o pKa do próton do heterociclo a ser desprotonado. Para uma lista de pKas para vários anéis de heteroarila, ver Fraser et al., 1985, Can. J. Chem. 63: 3505, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas a, bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. Se desejado, a base organometálica pode ser ativada com um agente complexador, tal como Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiletilenodiamina ou hexametilfosforamida (1970, J. Am. Chem. Soc. 92: 4664, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Os solventes adequados para sintetizar álcoois protegidos 16, em que Y é um anel de heteroarila incluem, mas não são limitados a, éter dietílico; tetraidrofurano; e hidrocarbonetos, tais como pentano. No geral, a metalação ocorre em alfa em relação ao heteroátomo devido ao efeito indutivo do heteroátomo, entretanto, a modificação das condições, tais como a identidade da base e solventes, ordem de adição de reagente, tempos de adição de reagente e temperaturas de reação e adição podem ser modificadas por uma pessoa de habilidade na técnica para se alcançar a posição de metalação desejada (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, pp. 30 a 42, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência) Altemativamente, a posição de metalação pode ser controlada pelo uso de um grupo heteroarila halogenado, em que o halógeno está localizado na posição do anel de heteroarila onde a metalação é desejada (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, p. 33 e Saulnier et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 757, as duas citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). Os grupos heteroarila halogenados são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados pelos métodos sintéticos bem conhecidos (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, pp. 78, 85, 122, 193, 234, 261, 280, 308, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Depois da metalação, a mistura de reação que compreende o anel de heteroarila metalado é ajustada dentro de uma faixa de temperatura de cerca de 0o C a cerca da temperatura ambiente e os halo-álcoois protegidos 14 (diluídos com um solvente ou na forma não diluída) são adicionados, preferivelmente a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. Depois da adição de halo-álcoois protegidos 14, a mistura de reação é agitada a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente e cerca da temperatura de ebulição do solvente e o progresso da reação pode ser monitorado pela técnica analítica apropriada, preferivelmente cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Depois que a reação está substancialmente completa, os álcoois protegidos 16 podem ser isolados pelo trabalho e purificação. Deve ser entendido que as condições, tais como a identidade do halo-álcool protegido 14, da base, solventes, ordens de adição, tempos e temperaturas de reagente, podem ser modificados por uma pessoa de habilidade na técnica para otimizar o rendimento e seletividade. Os procedimentos exemplares que podem ser usados em tal transformação são descritos em Shirley et al., 1995, J. Org. Chem. 20: 225; Chadwick et al., 1979, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2845; Rewcastle, 1993, Adv. Het. Chem. 56: 208; Katritzky et al., 1993, Adv. Het. Chem. 56: 155; e Kessar et al., 1997, Chem. Rev. 97: 721.
Quando Y é H os álcoois protegidos 16 podem ser preparados a partir de seus derivados de ácido carboxílico correspondentes (16, em que Y é -CO2H) como descrito em Belletire et al, 1988, Synthetic Commun. 18: 2063 ou a partir dos cloretos de acila correspondentes (16, em que Y é -CO-halo) como descrito em Skinner et al., 1995, J. Am. Chem. Soc. 77: 5440, ambas as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Os haletos de acila podem ser preparados a partir dos ácidos carboxílicos por procedimentos bem conhecidos tais como aqueles descritos em March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 437 a 438, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Quando Y é em que R é como acima definido, os álcoois protegidos 16 podem ser preparados reagindo-se primeiro os halo-álcoois protegidos 15 com um fosfito de trialquila de acordo com os procedimento descritos em Kosolapoff, 1951, Org. React. 6: 273 seguido pela reação do diéster fosfônico derivado com amônia de acordo com o procedimento descrito em Smith et al., 1957, J. Org. Chem. 22: 265, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Quando Y é os álcoois protegidos 16 podem ser preparados reagindo-se seus derivados de ácido sulfônico (isto é, 16, em que Y é -SO3H ) com amônia como descrito em Sianesi et al., 1971, Chem. Ber. 104: 1880 e Campagna et al., 1994, Pharmaco, Ed. Sei. 49: 653, ambas as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência).
Como ainda ilustrado no Esquema 2, os álcoois protegidos 16 podem ser desprotegidos de modo que forneçam os álcoois 20a. O método de desproteção depende da identidade do grupo de proteção de álcool, ver, por exemplo, os procedimentos listados em Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição 17 a 237 (1999), particularmente ver as páginas 48 e 49, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Uma pessoa de habilidade na técnica facilmente será capaz de escolher o procedimento de desproteção apropriado. Quando o álcool é protegido como uma função de éter (por exemplo, éter metoximetílico), o álcool é preferivelmente desprotegido com ácido aquoso ou alcoólico. Os reagentes de desproteção adequados incluem, mas não são limitados a, ácido clorídrico aquoso, ácido p-toluenossulfônico em metanol, p-toluenossulfonato de piridínio em etanol, Amberlist H-15 em metanol, ácido bórico em etileno-glicol-monoetiléter, ácido acético em uma mistura de água e tetraidrofurano, o ácido clorídrico aquoso é preferido. Os exemplos de tais procedimentos estão descritos, respectivamente, em Bemady et al., 1979, J. Org. Chem. 44: 1438; Miyashita et al., 1977, J Org. Chem. 42: 3772; Johnston et al., 1988, Synthesis 393; Bongini et al, 1979, Synthesis 618; e Hoyer et al1986, Synthesis 655; Gigg et al, 1967, J. Chem. Soc. C, 431; e Corey et al., 1978, J. Am. Chem. Soc. 100: 1942, todas as quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência.
Esquema 3: Síntese dos Compostos da Fórmula 13a. que corresponde a ^1)(2)~Zm-OH, Em que W^2·* é um Grupo Lactona O Esquema 3 representa a síntese de álcoois de lactona protegidos 20 e álcoois de lactona 13a. Os compostos 20 e 13a correspondem aos compostos da fórmula W(1)(2)-Zm-OPG e W°)(2)-Zm-OH respectivamente, em que W^2* é um grupo lactona selecionado de: Os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula 17, 18 ou 19 usando-se reações de condensação bem conhecidas e variações da reação de Michael. Os métodos para a síntese de lactonas são divulgadas em Multzer no Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161 a 173, aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Os dióis mono-protegidos 19, os álcoois eletrofílicos protegidos 18 e aldeídos 19 são éteres facilmente disponíveis no comércio (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) ou pelos procedimento sintéticos bem conhecidos.
Quando é um grupo beta-lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados a partir de aldeídos 19 e álcoois eletrofílicos protegidos 18, respectivamente, por uma lactonização de adição de um pote de acordo com o procedimento de Masamune et al., 1976, J. Am. Chem. Soc. 98: 7874 e Danheiser et al., 1991, J. Org. Chem. 56: 1176, ambas as quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Esta metodologia de lactonização de adição de um pote foi revisada por Multzer em Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Quando W(,)(2) é um grupo gama ou delta lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados a partir de aldeídos 19 de acordo com metodologia sintética bem conhecida. Por exemplo, a metodologia descrita em Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65: 494; Eisch et al., 1978, J. Organo. Meth. Chem. C8 160; Eaton et al., 1947, J. Org. Chem. 37: 1947; Yunker et al., 1978, Tetrahedron Lett. 4651; Bhanot et al., 1977, J. Org. Chem. 42: 1623; Ehlinger et al., 1980, J. Am. Chem. Soc. 102: 5004; e Raunio et al., 1957, J. Org. Chem. 22: 570, todas as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Por exemplo, como descrito em Masuyama et al, 2000, J. Org. Chem. 65: 494, os aldeídos 19 podem ser tratados com cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa de mais do que cerca de 35, em um solvente orgânico adequado para dar uma mistura de reação. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas a, bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente lítio tetrametilpiperidida. Os solventes adequados incluem, mas não são limitados a, éter dietílico e tetraidrofurano. A temperatura da mistura de reação é ajustada dentro da faixa de cerca de 0o C a cerca de 100° C, preferivelmente de cerca da temperatura ambiente a cerca de 50° C e um haleto da fórmula: em que z é 1 ou 2 (diluído com um solvente ou na forma não diluída) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 2 horas a cerca de 48 horas, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 10 horas, tempo durante o qual o progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é julgada substancialmente completa, os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser isolados pelo trabalho e purificados se desejado. Quando é um grupo gama ou delta lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser sintetizados pela desprotonação da lactona correspondente com uma base forte que forneça o enolato de lactona e reagindo o enolato com álcoois eletrofílicos protegidos 20 (para um debate detalhado da formação de enolato dos compostos de metileno ativos tais como lactonas, ver House Modem Sintetic Reactions; W. A. Benjamin, Inc. Filipinas 1972 pp. 492 a 570 e para um debate da reação de enolatos de lactona com eletrófilos tais como compostos de carbonila, ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 944 a 945, ambas as quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). A formação de lactona-enolato pode ser realizada adicionando-se cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa de mais do que cerca de 35, a uma mistura que compreende um solvente orgânico adequado e a lactona. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas às bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente lítio tetrametilpiperidida. Os solventes adequado para a formação de lactona-enolato incluem, mas não são limitados a, éter dietílico e tetraidrofurano. Depois da formação de enolato, a temperatura da mistura de reação é ajustada dentro da faixa de cerca de -78° C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente de cerca de -50° C a cerca de 0o C e os álcoois eletrofílicos protegidos 18 (diluídos com um solvente ou na forma não diluída) são adicionados, preferivelmente a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas, tempo durante o qual o progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tais como a cromatografia de camada fina ou a cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é julgada substancialmente completa, os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser isolado pelo trabalho e purificados se desejado. Quando W°)(2) é um grupo lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados a partir de aldeídos 19 de acordo com os procedimentos descritos na Patente dos Estados Unidos Ns 4.622.338, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência.
Quando W°)(2) é um grupo gama ou delta lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser preparados de acordo com uma seqüência de três etapas. A primeira etapa compreende a reação mediada por base de álcoois eletrofílicos protegidos 18 com ésteres do ácido succínico (isto é, R902CCH2CH2C02R9, em que R9 é alquila) ou ésteres do ácido glutárico (isto é, R902CCH2CH2CH2C02R9, em que R9 é alquila) que forneçam um intermediário de diéster da fórmula 21: em que x é 1 ou 2 dependendo se o grupo gama ou delta lactona é desejado. A reação pode ser realizada adicionando-se cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa de mais do que cerca de 35, a uma mistura que compreenda um solvente orgânico adequado e o éster do ácido succínico ou glutárico. As bases adequadas incluem, mas não são limitados às bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente lítio tetrametilpiperidida. Os solventes adequados incluem, mas não são limitados a, éter dietílico e tetraidrofurano. Depois da formação de enolato, a temperatura da mistura de reação é ajustada dentro da faixa de cerca de -78° C a cerca de temperatura ambiente, preferivelmente de cerca de -50° C a cerca de 0o C e os álcoois eletrofílicos protegidos 18 (diluídos com um solvente ou na forma não diluída) são adicionados, preferivelmente a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas, tempo durante o qual o progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tais como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é julgada substancialmente completa, o intermediário de diéster é isolado pelo trabalho e purificado se desejado. Na segunda etapa, o diéster intermediário pode ser reduzido, com um agente de redução de hidreto, para produzir um diol da fórmula 22: A redução pode ser realizada de acordo com os procedimentos dados como referência em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 1214, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Os agentes redutores adequados incluem, mas não são limitados a, hidreto de lítio e alumínio, hidreto de diisobutilalumínio, boroidreto de sódio e boroidreto de lítio). Na terceira etapa, o diol pode ser oxidativamente ciclizado com RuH2(PPh3)4 ao produto de álcoois de lactona protegidos 20 de acordo com o procedimento de Yoshikawa et al., 1986, J. Org. Chem. 51: 2034 e Yoshikawa et al., 1983, Tetrahedron Lett. 26: 2677, ambas as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Quando é um grupo lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 20 podem ser sintetizados reagindo-se os sais de Grignard de álcoois eletrofílicos protegidos 18, onde E é um haleto, com 5,6-diidro-2H-piran-2-ona, comercialmente disponível (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), na presença de quantidades catalíticas de um complexo de iodeto de 1-dimetilaminoacetil)pirolidina-2-il)metildiarilfosfina-cobre (I) como descrito em Tomioka et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36: 4275, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência.
Esquema 4: Síntese dos Compostos da Fórmula 14 O Esquema 4 resume a metodologia para a síntese de álcoois protegidos 14. Os compostos 14, em que n é um número inteiro que varia de 1 a 5, podem ser preparados a partir de compostos 11 usando a estratégia sintética geral representada e adaptando os protocolos sintéticos daquela debatida para o Esquema 1.
Em seguida, o Esquema 4 representa a estratégia geral para a síntese de compostos 14 em que n é 0. Primeiro, os ésteres 27, em que R8 é como acima definido, são sintetizados pela oxidação de dióis mono-protegidos X na presença de R8OH (ver no geral, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 1196). Um procedimento exemplar para tal oxidação é descrito em Stevens et al.9 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOC1); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (03/K0H); Wilson et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 1360 (t-BuOOH/Et3N); e Williams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2), as quatro citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Os compostos 28 são convertidos aos compostos 14 em que n é 0 adaptando-se os procedimentos sintéticos representados no Esquema 1. Esquema 5: Síntese dos Compostos da Fórmula 15a. aue correspondem aos compostos W^-Z^OH. Onde W<1)(:|> é aR^WCH^CCfR^ÍRVY O Esquema 5 resume a metodologia para a síntese de álcoois protegidos 29 e álcoois 15a, que correspondem a W(1)(2)-Zm-OPG e W<1)(2)_zm-OH, respectivamente, em que W(1)(2) é C(R1)(R2)-(CH2)CC(R3)(R4)-Y> a síntese dos materiais de partida 14, 26, e 28 está representada no Esquema 4 e os métodos e procedimentos sintéticos podem ser adaptados a partir daqueles descritos para o Esquema 2.
Esquema 6: Síntese dos Çompostos^da Fórmula 16. aue correspondem aos compostos W^-Zm.-OH, Em que W^1)(2) é CÍR^R^ÍC^C-V onde V é um Gruno Lactona O Esquema 6 representa a síntese de álcoois de lactona protegidos 30 e álcoois de lactona 16a. Os compostos 30 e 16a correspondem aos compostos da fórmula, que corresponde aos compostos W(1)(2)-Zm-OH, em que W°)(2) é C(R1)(R2)(CH2)C-V e V é um grupo selecionado de: Como apresentado no Esquema 6, os álcoois de lactona protegidos 30 e os álcoois de lactona 16a podem ser sintetizados a partir dos compostos da fórmula X, 11 ou 12 pela adaptação dos métodos e procedimentos debatidos acima para o Esquema 3.
Esquema 7: Conversão dos Álcoois 18 aos Haletos 18e Esquema 7 representa a síntese dos haletos 17. Os haletos 17 podem ser sintetizados por uma variedade de métodos. Um método envolve a conversão do álcool em um grupo de partida tal como um éster sulfônico, tal como, por exemplo, tosilato, brosilato, mesilato ou nosilato. Este intermediário é depois tratado com uma fonte de X', em que X' é Γ, Br' ou Cl' em um solvente tal como THF ou éter. Um método geral para converter álcoois vinílicos e fenílicos a tióis envolve converter inicialmente o álcool a um grupo de partida (por exemplo, um tosilato) depois tratar com um nucleófilo de haleto.
Esauema 8: Síntese dos Compostos da Fórmula I O Esquema 8 resume a síntese dos compostos I. Na primeira etapa, os compostos I são sintetizados reagindo-se os compostos 17 (compostos X 11,12,13,14, 15 e 16 são abrangidos por 17) com os compostos 31 sob as condições adequadas para a formação dos compostos 1. As condições e métodos debatidos no Esquema 1 acima para a síntese de dióis mono-protegidos X a partir dos álcoois 6 podem ser adaptadas para a síntese dos compostos 17. Os compostos 31, em que Y é um grupo de partida adequado como acima definido, preferivelmente um anidrido, um éster ou um grupo amida, são fáceis e comercialmente obtidos (por exemplo, Aldrich Chemical Co. Milwaukee WI) ou pelos métodos sintéticos bem conhecidos. Os compostos I são obtidos reagindo-se os compostos 31 com os compostos 17 sob as condições adequadas para a substituição alquil-de-acilóxi. (Para uma revisão, Ver Kharasch; Reinmut, Grignard Reactions of Nonmetallic Substances; Prentice Hall: Englewood Cliffs, NJ, 1954, pp. 561 a 562 e 846 a 908. Em um procedimento preferido, a conversão de anidridos, ésteres carboxílicos ou amidas para cetonas com compostos organometálicos. Em um procedimento particular, os anidridos e ésteres carboxílicos dão cetonas quando tratados usando a adição inversa dos reagentes de Grignard em temperaturas baixas com o solvente HMPA. Ver Newman, J. Org. Chem. 1948, 13, 592; Huet; Empotz; Jubier Tetrahedron 1973, 29, 479; e Comprehensive Organic Transformations; VCH: Nova Iorque, 1989, pp. 685 a 686, 693 a 700. As cetonas também podem ser preparadas pelo tratamento de tioamidas com compostos de organolítio (alquila ou arila). Ver Tominaga; Kohra; Hosomi Tetrahedron Left. 1987, 28, 1529. Além disso, os compostos de alquillítio foram usados para dar cetonas a partir de ésteres carboxílicos. Ver Petrov; Kaplan; Tsir J. Gen. Chem. USSR 1962, 32, 691. A reação deve ser realizada em um solvente de alto ponto de ebulição tal como tolueno. As amidas di-substituídas também podem ser usadas para sintetizar cetonas. Ver Evans J. Chem. Soc. 1956, 4691; e Wakefield Organolithium Methods; Academic Press: Nova Iorque, 1988, pp. 82 a 88.
Esquema 9: Síntese dos Comnostos da Fórmula II O Esquema 9 ilustra a dissubstitução alfa de um éster contendo uma porção hidroxila protegida no terminal. Os compostos que contém grupos que retiram elétron fortes são facilmente convertidos nos enolatos correspondentes. Estes íons enolato podem facilmente atacar um eletrófilo resultando em substituição alfa. Ver Some Modem Methods of Organic Synthesis, 3a Ed.; Cambridge University Press: Cambridge, 1986, pp. 1 a 26, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. A reação é bem sucedida para alquila, alílico e benzílico primários e secundários. O uso de solventes polares apróticos, por exemplo, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila, são preferidos. Os catalisadores de transferência de fase também podem ser usados. Ver Tundo et dl. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 2159, que é aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. A conversão a um ácido carboxílico com um carbono adicional é obtida tratando-se um haleto de acila com diazometano para gerar uma diazo cetona intermediária, que na presença de água e óxido de prata rearranja por intermédio de um intermediário de ceteno para um ácido carboxílico com um átomo de carbono adicional 37. Se a reação é feita em um álcool ao invés de água um éster é recuperado. Ver Meyer et al. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1975, 14, 32 a 43, que é aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Altemativamente, o ácido carboxílico pode ser esterificado por técnicas conhecidas. A reação pode ser repetida para gerar grupos metileno adjacentes ao ácido carboxílico.
Esquema 10: Síntese dos Compostos da Fórmula 42a aue correspondem aos compostos W°)(2)-(CHqVOH. em aue W(1)(2) é Cfl^fl^VCHAY O Esquema 10 resume a metodologia para a síntese de álcoois protegidos 42a em que Y, R1, R2, Z e m são definidos como acima. Os álcoois protegidos 42a correspondem aos compostos da fórmula W*1 )(2)-Zm-OPG, em que W°)(2) é C^XR^-Y.
Os álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo -COOH, podem ser sintetizados pela oxidação de dióis mono-protegidos 39 com um agente adequado para oxidar um álcool primário a um ácido carboxílico (para um debate ver M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograf 186, 1990, pp. 127 a 130, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência).
Os agentes de oxidação adequados incluem, mas não são limitados a, dicromato de piridínio (Corey et al., 1979, Tetrahedron Lett. 399); dióxido de manganês (Ahrens et al., 1967, J. Heterocycl. Chem. 4: 625); permanganato de sódio monoidratado (Menger et al., 1981, Tetrahedron Lett. 22: 1655); e permanganato de potássio (Sam et al., 1972, J. Am. Chem. Soc. 94: 4024), todo as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. O reagente de oxidação preferido é o dicromato de piridínio. Em um procedimento sintético alternativo, os álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo -COOH, podem ser sintetizados pelo tratamento de halo-álcoois protegidos 40, em que X é iodo, com CO ou C02, como descrito em Bailey et al., 1990, J. Org. Chem. 55: 5404 e Yanagisawa et al., 1994, J. Am. Chem. Soc. 116: 6130, as duas citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Os álcoois protegidos 42, em que Y compreende -C(0)OR5, em que R5 é como acima definido, podem ser sintetizados pela oxidação de dióis mono-protegidos 39 na presença de R5OH (ver no geral, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 1196). Um procedimento exemplar para tal oxidação é descrito em Stevens et al., 1982, Tetrahedron Lett. 23: 4647 (HOC1); Sundararaman et al., 1978, Tetrahedron Lett. 1627 (O3/KOH); Wilson et al., 1982, J Org. Chem. 47: 1360 (t-BuOOH/Et3N); e Williams et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 5087 (Br2), as quatro citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência.
Preferivelmente, os álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo -C(0)0R5 são sintetizados a partir do ácido carboxílico correspondente (isto é, 42, em que Y compreende -COOH) pela esterifícação com R5OH (por exemplo, ver March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 393 a 394, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Em outra síntese alternativa, os álcoois protegidos 42, em que Y compreende -C(0)0R5, podem ser preparados a partir de halo-álcoois protegidos 40 pela carbonilação com complexos de metal de transição (ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed, 1992, p. 484 a 486; Urata et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32: 36, 4733); e Ogata et al., 1969, J. Org. Chem. 3985, as três citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência).
Os álcoois protegidos 42, em que Y compreende -0C(0)R5, em que R5 é como acima definido, podem ser preparados pela acilação de dióis mono-protegidos 39 com um equivalente de carboxilato tal como um haleto de acila (isto é, R5C(0)-Hal, em que Hal é iodo, bromo ou cloro, ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 392 e Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 142, 144, 167 e 187 (1955)) ou um anidrido (isto é, R5C(0)-0-(0)CR5, ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 392 e 393 e Org. Synth. Coll. Vol. III, Wiley, NY, pp. 11, 127, 141, 169, 237, 281, 428, 432, 690 e 833 (1955), todas as citações são aqui incorporadas por referência). Preferivelmente, a reação é conduzida adicionando-se uma base a uma solução que compreenda dióis mono protegidos 39, um equivalente de carboxilato e um solvente orgânico, cuja solução é preferivelmente mantida a uma temperatura constante dentro da faixa de 0o C a cerca da temperatura ambiente. Os solventes adequados para reagir os dióis mono-protegidos 39 com um equivalente de carboxilato incluem, mas não são limitados a, diclorometano, tolueno e éter, preferivelmente diclorometano. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas a, fontes de hidróxido, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; ou um amina tal como trietilamina, piridina ou dimetilaminopiridina, as aminas são preferidas. O progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho e quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado pelo trabalho e purificado se desejado.
Os álcoois protegidos 42, em que Y compreende um dos seguintes grupos de éster de fosfato em que R6 é definido como acima, podem ser preparados pela fosforilação de dióis mono-protegidos X de acordo com métodos bem conhecidos (para uma revisão geral, ver Corbridge, Phosphorus: A Outline of its Chemistry, Biochemistry and Uses, Studies in Inorganic Chemistry, 3a ed., pp. 357 a 395 (1985); Ramirez et al., 1978, Acc. Chem. Res. 11: 239; e Kalckare Biological Phosphorilations, Prentice-Hall, Nova Iorque (1969); J. B. Sweeny in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 2, pp. 104 a 109, as quatro das quais são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). Os álcoois protegidos 42 em que Y compreende um grupo monofosfato da fórmula: em que R6 é definido como acima, podem ser preparados pelo tratamento de diol mono-protegido 39 com oxicloreto de fósforo em um solvente adequado, tal como xileno ou tolueno, a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca de 100° C a cerca de 150° C durante cerca de 2 horas a cerca de 24 horas. Depois que a reação é julgada substancialmente completa, usando-se um método analítico apropriado, a mistura de reação é hidrolisada com R6-OH. Os procedimentos adequados são dados como referência em Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143 a 210 e 872 a 879, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Altemativamente, quando ambos R6 são hidrogênio, podem ser sintetizados reagindo-se dióis mono-protegidos X com polifosfato de silila (Okamoto et al., 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência) ou pela hidrogenólise dos seus ésteres de benzila ou fenila (Chen et al., 1998, J. Org. Chem. 63: 6511, aqui incorporada por referência). Em outro procedimento alternativo, quando R6 é alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-Ce), os ésteres de monofosfato podem ser preparados reagindo-se dióis mono-protegidos 39 com fosforamiditas apropriadamente substituídas seguido pela oxidação do intermediário com ácido m-cloroperbenzóico (Yu et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 979, aqui incorporada por referência) ou reagindo-se dióis mono-protegidos 39 com fosforocloridratos substituídos com dialquila ou diarila (Pop, et al, 1997, Org. Prep. and Proc. Int. 29: 341, aqui incorporada por referência). As fosforamiditas são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou facilmente preparadas de acordo com os procedimentos da literatura (ver, por exemplo, Uhlmann et al. 1986, Tetrahedron Lett. 27: 1023 e Tanaka et al., 1988, Tetrahedron Lett. 29: 199, ambas as quais são aqui incorporadas por referência). Os fosforocloridratos também são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou preparados de acordo com os métodos da literatura (por exemplo, Gajda et al, 1995, Synthesis 25: 4099. Ainda em outra síntese alternativa, os álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo monofosfato e R6 é alquila ou arila, podem ser preparados reagindo-se IP+(OR6)3 com dióis mono-protegidos 39 de acordo com o procedimento descrito em Stowell et al, 1995, Tetrahedron Lett. 36: 11, 1825 ou pela alquilação de halo álcoois protegidos 40 com os fosfatos de dialquila ou diarila apropriados (ver, por exemplo, Okamoto, 1985, Bull Chem. Soc. Jpn. 58: 3393, aqui incorporada por referência).
Os álcoois protegidos 42 em que Y compreende um grupo difosfato da fórmula em que R6 é definido como acima, podem ser sintetizados reagindo-se os monofosfatos debatidos acima da fórmula: com um fosfato da fórmula (comercialmente disponíveis, por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), na presença de carbodiimida tal como diciclo-hexilcarbodiimida, como descrito em Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 881 a 885. Do mesmo modo, os álcoois protegidos 42, em que Y compreende um grupo trifosfato da fórmula: podem ser sintetizados reagindo-se os álcoois de difosfato protegidos debatidos acima, da fórmula: com um fosfato da fórmula: como descrito acima. Altemativamente, quando R6 é H, os álcoois protegidos 42 em que Y compreende o grupo trifosfato, podem ser preparados reagindo-se os dióis mono-protegidos 39 com salicil fosforoclondita e depois pirofosfato e a divagem subsequente do aduto assim obtido com iodo em piridina como descrito em Ludwig et al., 1989, J. Org. Chem. 54: 631, aqui incorporada por referência.
Os álcoois protegidos 42, em que Y é -S03H ou um grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste de podem ser preparados pelo deslocamento de haleto dos halo-álcoois protegidos 40. Assim, quando Y é -SO3H, os álcoois protegidos 42 podem ser sintetizados reagindo-se os halo-álcoois protegidos 40 com sulfito de sódio como descrito em Gilbert, Sulfonation and Related Reactions; Wiley: Nova Iorque, 1965, pp. 136 a 148 e pp. 161 a 163; Org. Sinth. Coll. Vol- II, Wiley, NY, 558, 564 (1943); e Org. Sinth. Coll. Vol. IV, Wiley, NY, 529 (1963), todas as três das quais são aqui incorporadas por referência. Quando Y é um dos heterociclos mencionados acima, os álcoois protegidos 42 podem ser preparados reagindo-se os halo-álcoois protegidos 40 com o heterociclo correspondente na presença de uma base. Os heterociclos são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou preparados pelos métodos sintéticos bem conhecidos (ver os procedimentos descritos em Ware, 1950, Chem. Rev. 46: 403 a 470, aqui incorporada por referência). Preferivelmente, a reação é conduzida agitando-se uma mistura que compreende 40, o heterociclo e um solvente a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100° C, preferivelmente dentro da faixa de cerca de 50° C a cerca de 70° C durante cerca de 10 a cerca de 48 horas. As bases adequadas incluem bases de hidróxido tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Preferivelmente, o solvente usado na formação dos álcoois protegidos 42 é selecionado de dimetilformamida; formamida; sulfóxido de dimetila; álcoois, tais como metanol ou etanol; e misturas destes. O progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tais como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho e quando substancialmente completa, o produto pode ser isolado pelo trabalho e purificado se desejado.
Os álcoois protegidos 42, em que Y é um anel de heteroarila selecionado de podem ser preparados pela metalação do anel de heteroarila adequado reagindo depois o anel de heteroarila metalado resultante com halo-álcoois protegidos 40 (para uma revisão, ver Katritzky Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford 1985). Os anéis de heteroarila são comercialmente disponíveis ou preparados pelos métodos sintéticos bem conhecidos (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995; De Sarlo et al., 1971, J. Chem Soc. (C) 86; Oster et al., 1983, J. Org. Chem. 48: 4307; Iwai et al., 1966, Chem. Pharm. Bull. 14: 1277; e Patente dos Estados Unidos N2 3.152.148, todas as citações são aqui incorporadas por referência). Como aqui usado, o termo “metalação” significa a formação de uma ligação carbono-metal, cuja ligação pode ser substancialmente iônica no caráter. A metalação pode ser realizada adicionando-se cerca de 2 equivalentes de base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa de mais do que cerca de 35, a uma mistura que compreenda um solvente orgânico adequado e o heterociclo. Dois equivalentes de base são requeridos: um equivalente da base desprotona o grupo -OH ou o grupo NH e o segundo equivalente metala o anel de heteroarila. Altemativamente, o grupo hidróxi do anel de heteroarila pode ser protegido com um grupo de proteção estável em base, instável em ácido como descrito em Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição 17 a 237 (1999), aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Onde o grupo hidróxi é protegido, apenas um equivalente de base é requerido. Os exemplos de grupos de proteção de hidroxila estáveis em base, instáveis em ácido adequados, incluem mas não são limitados a, éteres, tais como metílico, metóxi metílico, metiltiometílico, metoxietoximetílico, bis(2-cloroetóxi)metílico, tetraidro-piranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofiiranila, tetraidrotiofuranila, 1-etóxi-etílico, 1-metil-l-metoxietílico, t-butílico, alílico, benzílico, o-nitrobenzílico, trifenilmetílico, a-naftildifenilmetílico, p-metoxifenildifenilmetílico, 9-(9-fenil-10-oxo)antranílico, trimetilsilílico, isopropildimetilsilílico, t-butildimetilsilílico, t-butildifenilsilílico, tribenzilasilílico, triisopropilsilílico; e ésteres, tais como pivaloato, adamantoato e 2,4,6-trimetilbenzoato. Os éteres são preferidos, particularmente os éteres de cadeia reta, tais como o éter metílico, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter metoxietoximetílico, éter bis(2-cloroetóxi)metílico. Preferivelmente, o pKa da base é mais alto do que o pKa do próton do heterociclo a ser desprotonado. Para uma listagem dos pKas para vários anéis de heteroarila, ver Fraser et al., 1985, Can. J. Chem. 63: 3505, aqui incorporada por referência, as bases adequadas incluem, mas não são limitadas às bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio. Se desejado, a base organometálica pode ser ativada com um agente complexador, tal como Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina ou hexametilfosforamida (1970, J. Am. Chem. Soc. 92: 4664, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Os solventes adequados para sintetizar os álcoois protegidos 42, em que Y é um anel de heteroarila incluem, mas não são limitados a, éter dietílico; tetraidrofurano; e hidrocarbonetos, tais como pentano. No geral, a metalação ocorre em alfa em relação ao heteroátomo devido ao efeito indutivo do heteroátomo, entretanto, a modificação de condições, tais como a identidade da base e solventes, a ordem de adição de reagente, os tempos de adição de reagente e as temperaturas de reação e adição podem ser modificados por uma pessoa de habilidade na técnica para se obter a posição de metalação desejada (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, pp. 30 a 42, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência) Altemativamente, a posição de metalação pode ser controlada pelo uso de um grupo heteroarila halogenado, em que o halógeno está localizado na posição do anel de heteroarila onde a metalação é desejada (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, p. 33 e Saulnier et al., 1982, J. Org. Chem. 47: 757, as duas citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência). Os grupos de heteroarila halogenada são comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) ou podem ser preparados pelos métodos sintéticos bem conhecidos (ver, por exemplo, Joule et al., Heterocyclic Chemistry, 3a ed., 1995, pp. 78, 85, 122, 193, 234, 261, 280, 308, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência). Depois da metalação, a mistura de reação que compreende o anel de heteroarila metalado é ajustada dentro de uma faixa de temperatura de cerca de 0o C a cerca da temperatura ambiente e os halo-álcoois protegidos 40 (diluídos com um solvente ou na forma não diluída) são adicionados, preferivelmente a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. Depois da adição dos halo-álcoois protegidos 40, a mistura de reação é agitada a uma temperatura constante dentro da faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de ebulição do solvente e o progresso da reação pode ser monitorado pela técnica analítica apropriada, preferivelmente cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Depois que a reação é substancialmente completa, os álcoois protegidos 42 podem ser isolado pelo trabalho e purificação. Deve ser entendido que condições, tais como a identidade do halo-álcool protegido 40, a base, solventes, ordens de adição de reagente, tempos e temperaturas, podem ser modificadas por uma pessoa de habilidade na técnica para otimizar o rendimento e a seletividade. Os procedimentos exemplares que podem ser usados em tal transformação são descritos em Shirley et al., 1995, J. Org. Chem. 20: 225; Chadwick et al., 1979, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2845; Rewcastle, 1993, Adv. Het. Chem. 56: 208; Katritzky et al., 1993, Adv. Het. Chem. 56: 155; e Kessar et a/., 1997, Chem. Rev. 97: 721.
Quando Y é os álcoois protegidos 42 pode ser preparados a partir de seus derivados de ácido carboxílico correspondentes (42, em que Y é -C02H) como descrito em Belletire et al, 1988, Synthetic Commun. 18: 2063 ou a partir dos cloretos de acila correspondentes (42, em que Y é -CO-halo) como descrito em Skinner et al., 1995, J. Am. Chem. Soc. 77: 5440, ambas as citações são aqui incorporadas por referência. Os haletos de acila podem ser preparados a partir dos ácidos carboxílicos por procedimentos bem conhecidos tais como aqueles descritos em March, J., Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 437 a 438, aqui por meio deste expressamente incorporada por referência. Quando Y é em que R7 é como acima definido, os álcoois protegidos 42 podem ser preparados reagindo-se primeiro os halo-álcoois protegidos 40 com um fosfito de trialquila de acordo com os procedimento descritos em Kosolapoff, 1951, Org. React. 6: 273 seguido reagindo-se o diéster fosfônico derivado com amônia de acordo com o procedimento descrito em Smith et al., 1957, J. Org Chem. 22: 265, aqui incorporado por referência. Quando Y é os álcoois protegidos 42 podem ser preparados reagindo-se seus derivados de ácido sulfônico (isto é, 42, em que Y é -S03H) com amônia como descrito em Sianesi et al., 1971, Chem. Ber. 104: 1880 e Campagna et al., 1994, Farmaco, Ed. Sei. 49: 653, ambas as citações são aqui incorporadas por referência).
Esquema 11: Síntese dos Compostos da Fórmula 46 que correspondem aos compostos \y<1)(2)-íCH?h-OH. em que W(1)(2) é CÍR1 ¥R2)(GFFh-Lactona Como ainda ilustrado no Esquema 11, os álcoois protegidos 42 pode ser desprotegidos fornecendo os álcoois 42a. O método de desproteção depende da identidade do grupo de proteção de álcool, ver, por exemplo, os procedimentos listados em Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição 17 a 237 (1999), particularmente ver as páginas 48 e 49, aqui incorporada por referência. Uma pessoa de habilidade na técnica será facilmente capaz de escolher o procedimento de desproteção apropriado. Quando o álcool é protegido como uma função éter (por exemplo, éter metoximetílico), o álcool é preferivelmente desprotegido com ácido aquoso ou alcoólico. Os reagentes de desproteção adequados incluem, mas não são limitados a, ácido clorídrico aquoso, ácido p-toluenossulfônico em metanol, p-toluenossulfonato de piridínio em etanol, Amberlist H-15 em metanol, ácido bórico em éter monoetílico de etileno glicol, ácido acético em uma mistura de água e tetraidrofiirano, o ácido clorídrico aquoso é preferido. Os exemplos de tais procedimentos são descritos, respectivamente, em Bemady et al., 1979, J. Org. Chem. 44: 1438; Miyashita et al., 1977, J. Org. Chem. 42: 3772; Johnston et al., 1988, Synthesis 393; Bongini et al., 1979, Synthesis 618; e Hoyer et al., 1986, Synthesis 655; Gigg et al., 1967, J. Chem. Soc. C, 431; e Corey et al., 1978, J. Am. Chem. Soc. 100: 1942, todos os quais são aqui incorporados por referência. O Esquema 11 representa a síntese de álcoois de lactona protegidos 46 e lactona. O Composto 46 corresponde aos compostos da fórmula W^2*-Zm-OPG e, em que W(1)(2) é um grupo lactona selecionado de: Os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula 46, 45 ou 44 usando-se reações de condensação bem conhecidas e variações da reação de Michael. Os métodos para a síntese de lactonas são divulgadas em Multzer no Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161 a 173, aqui incorporado por referência, os dióis monoprotegidos 43, os álcoois eletrofílicos protegidos 44 e os aldeídos 45 são fácil e comercialmente disponíveis (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) ou por procedimento sintéticos bem conhecidos.
Quando W°)(2) é um grupo de beta-lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados a partir de aldeídos 45 e álcoois eletrofílicos protegidos 44, respectivamente, por uma lactonização de adição em um pote de acordo com o procedimento de Masamune et al., 1976, J. Am. Chem. Soc 98: 7874 e Danheiser et al., 1991, J. Org. Chem. 56: 1176, ambas as quais são aqui incorporadas por referência. Esta metodologia de lactonização de adição de um pote foi revisada por Multzer no Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Eds. Pergamon: Oxford, 1995, vol 5, pp. 161, aqui incorporado por referência Quando W*1)(2) é um grupo de gama ou delta-lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados a partir de aldeídos 45 de acordo com a metodologia sintética bem conhecida. Por exemplo, a metodologia descrita em Masuyama et al., 2000, J. Org. Chem. 65: 494; Eisch et al., 1978, J. Organo. Met. Chem. Cs 160; Eaton et al., 1947, J. Org. Chem. 37: 1947; Yunker et al., 1978, Tetrahedron Lett. 4651; Bhanot et al., 1977, J. Org. Chem. 42: 1623; Ehlinger et al., 1980, J. Am. Chem. Soc. 102: 5004; e Raunio et al., 1957, J. Org. Chem. 22: 570, todas as citações são aqui incorporadas por referência. Por exemplo, como descrito em Masuyama et al, 2000, J. Org. Chem. 65: 494, os aldeídos 45 podem ser tratados com cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa de mais do que cerca de 35, em um solvente orgânico adequado para dar uma mistura de reação. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas às bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente lítio tetrametilpiperidida. Os solventes adequados incluem, mas não são limitados a, éter dietílico e tetraidrofiirano. A temperatura da mistura de reação é ajustada dentro da faixa de cerca de 0o C a cerca de 100° C, preferivelmente de cerca da temperatura ambiente a cerca de 50° C e um haleto da fórmula: em que z é 1 ou 2 (diluído com um solvente ou na forma não diluída) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 2 horas a cerca de 48 horas, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 10 horas, tempo durante o qual o progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é julgada substancialmente completa, os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser isolados pelo trabalho e purificados se desejado. Quando W*1)(2) é um grupo gama ou delta-lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser sintetizados pela desprotonação da lactona correspondente com uma base forte que forneça o enolato de lactona e reagindo o enolato com os álcoois eletrofílicos protegidos 44 (para um debate detalhado da formação de enolato dos compostos de metileno ativos tais como lactonas, ver House Modem Synthetic Reactions; W. A. Benjamin, Inc. Filipinas 1972 pp. 492 a 570 e para um debate da reação de enolatos de lactona com eletrófilos tais como compostos de carbonila, ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 944 a 945, ambas as quais são aqui incorporadas por referência). A formação de enolato de lactona pode ser realizada adicionando-se cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa de mais do que cerca de 35, a uma mistura que compreenda um solvente orgânico adequado e a lactona. As bases adequadas incluem, mas não são limitadas às bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente lítio tetrametilpiperidida. Os solventes adequados para a formação de enolato de lactona incluem, mas não são limitados a, éter dietílico e tetraidrofiirano. Depois da formação do enolato, a temperatura da mistura de reação é ajustada dentro da faixa de cerca de -78° C a cerca de temperatura ambiente, preferivelmente cerca de -50° C a cerca de 0o C e os álcoois eletrofílicos protegidos 44 (diluídos com um solvente ou na forma não diluída) são adicionados, preferivelmente a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas, tempo durante o qual o progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tal como a eromatografia de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é julgada substancialmente completa, os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser isolados pelo trabalho e purificados se desejado. Quando W(1)(2) é um grupo lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados a partir dos aldeídos 45 de acordo com o procedimento descrito na Patente dos Estados Unidos N" 4.622.338, aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência.
Quando W(1)(2) é um grupo gama ou delta-lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser preparados de acordo com uma seqüência de três etapas. A primeira etapa compreende a reação mediada por base de álcoois eletrofílicos protegidos 44 com ésteres do ácido succínico (isto é, R902CCH2CH2C02R9, em que R9 é alquila) ou ésteres do ácido glutárico (isto é, R902CCH2CH2CH2C02R9, em que R9 é alquila) que forneçam um intermediário de diéster da fórmula 44i: em que x é 1 ou 2 dependendo se o grupo gama ou delta lactona é desejado. A reação pode ser realizada adicionando-se cerca de 1 equivalente de uma base organometálica forte, preferivelmente com um pKa de cerca de 25 ou mais, mais preferivelmente com um pKa de mais do que cerca de 35, a uma mistura que compreenda um solvente orgânico adequado e o éster do ácido succínico ou glutárico.
As bases adequadas incluem, mas não são limitadas às bases alquilmetálicas tais como metillítio, n-butillítio, terc-butillítio, sec-butillítio, fenillítio, fenil sódio e fenil potássio; bases de amida metálica tais como lítio amida, sódio amida, potássio amida, lítio tetrametilpiperidida, diisopropilamida de lítio, dietilamida de lítio, diciclo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio e hexametildisilazida de lítio; e bases de hidreto tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio, preferivelmente lítio tetrametilpiperidida. Os solventes adequados incluem, mas não são limitados a, éter dietílico e tetraidrofurano. Depois da formação de enolato, a temperatura da mistura de reação é ajustada dentro da faixa de cerca de -78° C a cerca da temperatura ambiente, preferivelmente de cerca de -50° C a cerca de 0o C e os álcoois eletrofílicos protegidos 44 (diluídos com um solvente ou na forma não diluída) são adicionados, preferivelmente a uma razão tal que a temperatura da mistura de reação permaneça dentro de cerca de um a dois graus da temperatura inicial da mistura de reação. A mistura de reação é agitada durante um período de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas, tempo durante o qual o progresso da reação pode ser seguido usando-se uma técnica analítica apropriada, tal como cromatografía de camada fina ou cromatografia líquida de alto desempenho. Quando a reação é julgada substancialmente completa, o intermediário de diéster pode ser isolado pelo trabalho e purificado se desejado. Na segunda etapa, o intermediário de diéster pode ser reduzido, com um agente de redução de hidreto, para produzir um diol: A redução pode ser realizada de acordo com os procedimentos dados como referência em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, p. 1214, aqui incorporado por referência), os Agentes redutores adequados incluem, mas não são limitados ao hidreto de lítio e alumínio, hidreto de diisobutilalumínio, boroidreto de sódio e boroidreto de lítio). na terceira etapa, o diol pode ser oxidativamente ciclizado com RuH2(PPh3)4 ao produto de álcoois de lactona protegidos 46 de acordo com o procedimento de Yoshikawa et al., 1986, J. Org. Chem. 51: 2034 e Yoshikawa et al., 1983, Tetrahedron Lett. 26: 2677, ambas as citações são aqui incorporadas por referência. Quando W(1)(2) é um grupo lactona da fórmula: os álcoois de lactona protegidos 46 podem ser sintetizados reagindo-se os sais de Grignard de álcoois eletrofílicos protegidos 44, onde E é um haleto, com 5,6-diidro-2H-piran-2-ona, comercialmente disponível (por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), na presença de quantidades catalíticas de um complexo de iodeto de 1-dimetilaminoacetil)pirolidina-2-il)metildiarilfosfina-cobre (I) como descrito em Tormoka et al., 1995, Tetrahedron Lett. 36: 4275, aqui incorporado por referência.
Esquema 12: Síntese dos Compostos da Fórmula II O Esquema 12 ilustra a síntese de cetona II. O álcool 47 é inicialmente convertido a um halógeno 48. Ver Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nova Iorque, 1989, pp. 360 a 362; todas as referências divulgadas neste são aqui incorporadas por referência. O haleto 48 é depois convertido a um ácido carboxílico 49 com a conversão subsequente a um haleto de acila 50. Ver Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nova Iorque, 1989, pp. 850 a 851, 855 e 856, 859 e 860, 977, 980 e 985; todas as referências divulgadas neste são aqui incorporadas por referência. O haleto de acila 50 é depois ligado com o haleto para produzir o composto II. Ver Rappoport, The Chemistry of the Functional Groups, Supl. D, pt. 2; Wiley: Nova Iorque, 1983; House, Modem Synthetic Reactions, 2a Ed. Benjamin: Nova Iorque, 1972, pp. 691 a 694, 734 a 765, que são aqui incorporadas por referência. O Esquema 13 representa a síntese dos compostos Illa, isto é, os compostos III onde uma ligação dupla não está presente no anel. Na primeira etapa, os compostos 53, preparados como debatido nos Esquemas 1 a 6 acima, podem ser convertidos nos compostos 54 pela oxidação padrão do álcool primário a um grupo aldeído. tais oxidações são descritas em M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograf 186, 1990, pp. 114 a 127, aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência. Na etapa seguinte a reação de Grignard de 54 com 55 seguida pela proteção de OH padrão dá 57. Os compostos 55 são comercialmente disponíveis (por exemplo, da Aldrich Chemical Co. Milwakee, WI) ou facilmente preparados pela metodologia sintética padrão. Para os procedimentos exemplares para a reação de Grignard ver March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 920 a 929, aqui incorporado por referência. Similarmente, na etapa seguinte, o sal de Grignard de 57 é condensado com 58 para fornecer 59. Em seguida 59 é oxidado e depois ciclizado a 60. Quando p é um, os procedimentos de ciclização exemplares são encontrados em Friedrichsen, W. em Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 2, p 351 e Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, W. C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3. Quando p é 0, os procedimentos de ciclização são encontrados em Hepwort, J. D. em Comprehensive Heterocyclic Chemistry H. Katritzky, A. R.; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 5, p 351 e Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Rees, W. C. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1986; Vol. 3, todas as citações são aqui por meio deste expressamente incorporadas por referência.
Esquema 13: Síntese dos Compostos III A hidróxi cetona é submetida á ciclização, como descrito em Hepwort, J. D. em Comprehensive Heterocyclic Chemistry H; Katritzky, A. R; Rees, W. C.; Scriven, E. F. V. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; Vol. 5, p 386 acima. Para os compostos III onde W*1)(2) é HO(CH2)n-R1R2: O grupo hidróxi é primeiro desprotegido como descrito em Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição (1999). Para outras estruturas, onde Y é um grupo tal como um ácido, aldeídos, etc., a proteção é necessária (ácidos como ésteres, preferivelmente pivaloíla, aldeídos como derivados de silila tais como TIPS, estáveis tanto nas condições básicas quanto ácidas). Quando W(1)(2) é uma Lactona ela pode ser introduzida como debatido no Esquema 3 acima. Os compostos são depois ligados para produzir o composto da fórmula Illa.
As reações são realizadas sob condições similares para os compostos cíclicos substituídos. Depois da formação dos compostos mono-cíclicos, eles são reagidos in situ com eletrófilos (por exemplo, Mel) nas temperaturas entre -40° C a +60° C, durante um tempo de reação de 1 hora a 5 dias. Além disso, ligações duplas ing podem ser seletivamente adicionadas ou reduzidas ou de outro modo manipuladas por métodos sintéticos bem conhecidos para dar os compostos III tendo uma ou duas ligações duplas seletivamente colocadas (isto é, a(s) ligação(ões) dupla(s) pode(m) ser posicionada(s) na localização desejada dentro do anel), por exemplo, os métodos divulgados em March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms and Structure, 4a ed., 1992, pp. 771 a 780, aqui incorporado por referência.
4.3. USOS TERAPÊUTICOS DOS COMPOSTOS OU COMPOSIÇÕES
DA INVENÇÃO
De acordo com a invenção, um composto da invenção ou uma composição da invenção, que compreende um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, é administrado a um paciente, preferivelmente um ser humano, com ou em risco de doença cardiovascular, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, Doença de Alzheimer, Síndrome X, um distúrbio associado com o PPAR, septicemia, um distúrbio trombótico, obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doença renal, câncer, inflamação ou impotência. Em uma forma de realização, “tratamento” ou “tratar” refere-se a uma melhora de uma doença ou distúrbio ou pelo menos um sintoma discemível desta. Em outra forma de realização, “tratamento” ou “tratar” refere-se a inibir a progressão de uma doença ou distúrbio, fisicamente, por exemplo, a estabilização de um sintoma discemivel, físiologicamente, por exemplo, a estabilização de um parâmetro físico ou ambos.
Em certas formas de realização, os compostos da invenção ou as composições da invenção são administrados a um paciente, preferivelmente um ser humano, como uma medida preventiva contra tais doenças. Como aqui usado, “prevenção” ou “prevenir” refere-se a uma redução do risco de adquirir uma dada doença ou distúrbio. Em um modo preferido da forma de realização, as composições da presente invenção são administrados como uma medida preventiva a um paciente, preferivelmente um ser humano tendo uma predisposição genética a uma doença cardiovascular, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, Doença de Alzheimer, Síndrome X, um distúrbio associado com o PPAR, septicemia, um distúrbio trombótico, obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doença renal, câncer, inflamação ou impotência. Os exemplos de tais predisposições genéticas incluem mas não são limitados ao alelo e4 da apolipoproteína E, que aumenta a probabilidade da Doença de Alzheimer; uma perda de função ou mutação nula na região codificadora ou promotora do gene da lipase da lipoproteína (por exemplo, mutações nas regiões codificadoras que resultam nas substituições D9N e N291S; para uma revisão das mutações genéticas no gene da lipase da lipoproteína que aumenta o rico de doenças cardiovasculares, dislipidemias e dislipoproteinemias, ver Hayden e Ma, 1992, Mol. Cell Biochem. 113: 171 a 176); e hiperlipidemia familiar combinada e hipercolesterolemia familiar.
Em outro modo preferido da forma de realização, os compostos da invenção ou composições da invenção são administrados como uma medida preventiva a um paciente tendo uma predisposição não genética a uma doença cardiovascular, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, Doença de Alzheimer, Síndrome X, um distúrbio associado com o PPAR, septicemia, um distúrbio trombótico, obesidade, pancreatite, hipertensão, uma doença renal, câncer, inflamação ou impotência. Os exemplos de tais predisposições não genéticas incluem mas não são limitados à cirurgia de desvio cardíaco e angioplastia coronária transluminal percutânea, que freqüentemente leva à restenose, uma forma acelerada de aterosclerose; diabete na mulher, que freqüentemente leva à doença ovariana policística; e doença cardiovascular, que freqüentemente leva à impotência. Consequentemente, as composições da invenção podem ser usadas para a prevenção de uma doença ou distúrbio e concorrentemente tratar outra (por exemplo, a prevenção da doença ovariana policística enquanto se trata a diabete; prevenção da impotência enquanto se trata uma doença cardiovascular).
4.3.1. DOENÇAS CARDIOVASCÜLARES PARA TRATAMENTO OU
PREVENÇÃO A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreenda um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui usado, o termo “doenças cardiovasculares” refere-se às doenças do coração e do sistema circulatório. Estas doenças são freqüentemente associadas com dislipoproteinemias e/ou dislipidemias. As doenças cardiovasculares para as quais as composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem mas não são limitadas à arteriosclerose; aterosclerose; acidente vascular cerebral; isquemia; disftmções do endotélio, em particular aquelas disfunções que afetam a elasticidade dos vasos sangüíneos; doença vascular periférica; doença cardíaca coronária; infartação do miocárdio; infartação cerebral e restenose.
4.3.2. DISLIPIDEMIAS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de uma dislipidemia que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreenda um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Como aqui usado, o termo “dislipidemias” refere-se a distúrbios que levam a ou são manifestados por níveis aberrantes de lipídeos circulantes. Até o grau em que os níveis de lipídeos no sangue são muito altos, as composições da invenção são administrados a um paciente para restaurar os níveis normais. Os níveis normais de lipídeos são reportados nos tratados médicos conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Por exemplo, os níveis sangüíneos recomendados de LDL, HDL, triglicerídeos livres e outros parâmetros que dizem respeito ao metabolismo de lipídeo pode ser encontrados no site da web da American Heart Association e naquele do National Cholesterol Education Program da National Heart, Lung and Blood Institute (http-//www.americanheart.org/cholesterol/about_level.html e http ://www.nhlbi .nih. gov/healt/public/heart/chol/hbc_what .html, respectivamente). No presente momento, o nível recomendado de colesterol HDL no sangue está acima de 35 mg/dL; o nível recomendado de colesterol LDL no sangue está abaixo de 130 mg/dL; a relação do colesterol LDLiHDL recomendada no sangue está abaixo de 5:1, idealmente 3,5:1; e o nível recomendado de triglicerídeos livres no sangue é menor do que 200 mg/dL.
As dislipidemias que as composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem mas não são limitados à hiperlipidemia e níveis sangüíneos baixos de colesterol de lipoproteína de densidade alta (HDL). Em certas formas de realização, a hiperlipidemia para prevenção ou tratamento pelos compostos da presente invenção é a hipercolesterolemia familiar; hiperlipidemia familiar combinada; níveis ou atividades da lipoproteína lipase reduzidos ou deficientes, incluindo reduções ou deficiências que resultam das mutações da lipoproteína lipase; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; níveis sangüíneos altos de corpos de cetona (por exemplo ácido butírico β-OH); níveis sangüíneos altos de colesterol Lp(a); níveis sangüíneos altos de colesterol de lipoproteína de densidade baixa (LDL); níveis sangüíneos altos de colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e níveis sangüíneos altos de ácidos graxos não esterificados. A presente invenção ainda fornece métodos para a alteração do metabolismo de lipídeo em um paciente, por exemplo, reduzindo LDL no sangue de um paciente, reduzindo triglicerídeos livres no sangue de um paciente, aumentando a relação de HDL para LDL no sangue de um paciente e inibindo a síntese de ácido graxo saponificado e/ou não saponificado, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição que compreenda um composto da invenção em uma quantidade eficaz na alteração do metabolismo de lipídeo.
4.3.3. DISLIPOPROTEINEMIAS PARA TRATAMENTO OU
PREVENÇÃO A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de uma dislipoproteinemia que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreenda um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Como aqui usado, o termo “dislipoproteinemias” refere-se aos distúrbios que levam a níveis aberrantes ou são por eles manifestados de lipoproteínas circulantes. Até o grau em que os níveis de lipoproteínas no sangue são muito altos, as composições da invenção são administradas a um paciente para restaurar os níveis normais. Ao contrário, até o grau em que os níveis de lipoproteínas no sangue são muito baixos, as composições da invenção são administradas a um paciente para restaurar os níveis normais. Os níveis normais de lipoproteínas são reportados em tratados médicos conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
As dislipoproteinemias que as composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem mas não são limitadas a níveis sanguíneos altos de LDL; níveis sangüíneos altos de apolipoproteína B (apo B); níveis sangüíneos altos de Lp(a); níveis sangüíneos altos de apo(a); níveis sangüíneos altos de VLDL; níveis sangüíneos baixos de HDL; níveis ou atividade reduzidos ou deficientes de lipoproteína lipase, incluindo reduções ou deficiências que resultam das mutações de lipoproteína lipase; hipoalfalipoproteinemia; anormalidades da lipoproteína associadas com a diabetes; anormalidades da lipoproteína associadas com a obesidade; anormalidades da lipoproteína associadas com a Doença de Alzheimer; e hiperlipidemia familiar combinada. A presente invenção ainda fornece métodos para reduzir os níveis de apo C-II no sangue de um paciente; reduzir os níveis de apo C-III no sangue de um paciente; elevar os níveis de proteínas associadas com HDL, incluindo mas não limitadas à apo A-I, apo A-II, apo A-IV e apo E no sangue de um paciente; elevar os níveis de apo E no sangue de um paciente e promover a depuração de triglicerídeos do sangue de um paciente, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição que compreenda um composto da invenção em uma quantidade eficaz para realizar a dita redução, elevação ou promoção, respectivamente. 4.3.4. DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DA GLICOSE PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do metabolismo da glicose, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreenda um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui usado, o termo “distúrbios do metabolismo da glicose” refere-se aos distúrbios que levam à armazenagem e/ou utilização de glicose aberrantes ou são por elas manifestados. Até o grau em que os indícios do metabolismo da glicose (isto é, insulina no sangue, glicose no sangue) são muito altos, as composições da invenção são administradas a um paciente para restaurar os níveis normais. Ao contrário, até o grau em que os indícios do metabolismo da glicose são muito baixos, as composições da invenção são administradas a um paciente para restaurar os níveis normais. Os indícios normais do metabolismo da glicose são reportados nos tratados médicos conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
Os distúrbios do metabolismo da glicose que as composições da presente invenção são úteis para prevenir ou tratar incluem mas não são limitados à tolerância à glicose prejudicada; resistência à insulina; câncer de mama, cólon ou próstata relacionados com a resistência à insulina; diabetes, incluindo mas não limitada à diabete melito não dependente de insulina (NIDDM), diabete melito dependente de insulina (IDDM), diabete melito gestacional (GDM) e diabete de início na maturidade do jovem (MODY); pancreatite; hipertensão; doença ovariana policística; e altos níveis de insulina e/ou glicose no sangue. A presente invenção ainda fornece métodos para alterar o metabolismo da glicose em um paciente, por exemplo para aumentar a sensibilidade à insulina e/ou o consumo de oxigênio de um paciente, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição que compreenda um composto da invenção em uma quantidade eficaz para alterar o metabolismo da glicose.
4.3.5. DISTÚRBIOS ASSOCIADOS COM O PPAR PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com o PPAR, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreenda um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui usado, “tratamento ou prevenção de distúrbios associados com o PPAR” abrange o tratamento ou prevenção da artrite reumatóide; esclerose múltipla; psoríase; doenças do intestino inflamatório; câncer de mama, cólon ou próstata; níveis baixos de HDL no sangue; níveis baixos de apo E no sangue, na linfa e/ou fluido cerebrospinhal; níveis baixos de apo A-I no sangue, na linfa e/ou fluido cerebrospinhal; altos níveis de VLDL no sangue; níveis altos de LDL no sangue; níveis altos de triglicerídeo no sangue; níveis altos de apo B no sangue; níveis altos de apo C-III no sangue e relação reduzida de atividade pós-heparina hepática lipase para lipoproteína lipase. O HDL pode ser elevado na linfa e/ou fluido cerebral.
4.3.6. DOENÇAS RENAIS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença renal, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreende um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. As doenças renais que podem ser tratadas pelos compostos da presente invenção incluem doenças glomerulares (incluindo mas não limitadas à glomerulonefrite aguda e crônica, glomerulonefrite rapidamente progressiva, Síndrome nefrótica, glomerulonefrite proliferativa focal, lesões glomerulares associadas com doença sistêmica, tais como lupo eritematoso sistêmico, Síndrome de Goodpasture, mieloma múltiplo, diabetes, neoplasia, doença da célula falciforme e doenças inflamatórias crônicas), doenças tubulares (incluindo mas não limitadas à necrose tubular aguda e insuficiência renal aguda, doença renal policística, rim esponjoso medular, doença cística medular, diabetes nefrogênica e acidose tubular renal), doenças tubulointersticiais (incluindo mas não limitados à pielonefrite, nefrite tubulointersticial induzida por medicamento e toxina, neffopatia hipercalcêmica e nefropatia hipocalcêmica), insuficiência renal aguda e rapidamente progressiva, insuficiência renal crônica, nefrolitíase ou tumores (incluindo mas não limitados ao carcinoma celular renal e nefroblastoma). Em uma forma de realização mais preferida, as doenças renais que são tratadas pelos compostos da presente invenção são doenças vasculares, incluindo mas não limitados à hipertensão, nefrosclerose, anemia hemolítica microangiopática, doença renal ateroembólica, necrose cortical difusa e infartos renais.
4.3.7. CANCERES PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreenda um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os canceres que podem ser tratados ou impedidos administrando-se os compostos ou as composições da invenção incluem, mas não são limitados aos sarcomas e carcinomas humanos, por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de colo, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer da próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma doduto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de célula pequena, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, por exemplo, leucemia linfocíticas aguda e leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica e eritroleucemia); leucemia crônica (leucemia mielocítica crônica (granulocítica) e leucemia linfocítica crônica); e policitemia vera, linfoma (doença de Hodgkin e doença que não de non-Hodgkin), mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom e doença de cadeias pesadas. Em uma forma de realização mais preferida, os canceres que são tratados ou prevenidos pela administração dos compostos da presente invenção são os canceres relacionados com a resistência à insulina ou com a Síndrome X, incluindo mas não limitados ao câncer de mama, próstata e cólon.
4.3.8. OUTRAS DOENÇAS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção da Doença de Alzheimer, Síndrome X, septicemia, distúrbios trombóticos, obesidade, pancreatite, hipertensão, inflamação e impotência, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreenda um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Como aqui usado, “tratamento ou prevenção da Doença de Alzheimer” abrange o tratamento ou prevenção de anormalidades da lipoproteína associadas com a Doença de Alzheimer.
Como aqui usado, “tratamento ou prevenção da Síndrome X ou Síndrome Metabólica” abrange o tratamento ou prevenção de um sintoma destas, incluindo mas não limitado à tolerância à glicose prejudicada, hipertensão e dislipidemia/dislipoproteinemia.
Como aqui usado, “tratamento ou prevenção de septicemia” abrange o tratamento ou prevenção do choque séptico.
Como aqui usado, “tratamento ou prevenção de distúrbios trombóticos” abrange o tratamento ou prevenção de níveis sanguíneos altos de fibrinógeno e a promoção de fíbrinólise.
Além de tratar ou prevenir a obesidade, as composições da invenção podem ser administradas a um indivíduo para promover a redução de peso do indivíduo.
4.4. USOS CIRÚRGICOS
As doença cardiovasculares tais como a aterosclerose freqüentemente requerem procedimentos cirúrgicos tais como a angioplastia. A angioplastia é freqüentemente acompanhada pela colocação de um reforço de uma estrutura na forma tubular, metálica conhecida como uma “sonda” dentro de uma artéria coronária danificada. Para condições mais sérias, a cirurgia de coração aberto tal como a cirurgia de desvio coronário pode ser requerida. Estes procedimentos cirúrgicos requerem o uso de dispositivos e/ou implantes cirúrgicos invasivos e estão associados com um alto risco de restenose e trombose. Consequentemente, os compostos e composições da invenção podem ser usados como revestimentos sobre os dispositivos cirúrgicos (por exemplo, catéteres) e implantes (por exemplo, sondas) para reduzir o risco de restenose e trombose associado com os procedimentos invasivos usados no tratamento de doença cardiovasculares.
4.5. USOS VETERINÁRIOS E COM ANIMAL DE CRIAÇÃO
Uma composição da invenção pode ser administrada a um animal não humano para um uso veterinário para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aqui divulgados.
Em uma forma de realização específica, o animal não humano é um animal de estimação doméstico. Em outra forma de realização específica, o animal não humano é um animal de criação. Em uma forma de realização preferida, o animal não humano é um mamífero, mais preferivelmente uma vaca, cavalo, ovelha, porco, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou porquinho da índia. Em outra forma de realização preferida, o animal não humano é uma espécie de ave doméstica, mais preferivelmente uma galinha, peru, pato, ganso ou codoma.
Além dos usos veterinários, os compostos e composições da invenção podem ser usados para reduzir o teor de gordura do animal de criação para produzir carnes magras. Altemativamente, os compostos e composições da invenção podem ser usados para reduzir o teor de colesterol de ovos pela administração dos compostos a uma galinha, codoma ou pata. Para os usos em animal não humano, os compostos e composições da invenção podem ser administrados através da alimentação dos animais ou oralmente como uma composição de remédio líquido.
4.6. ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS/PRQFILÁTICAS
Devido á atividade dos compostos e composições da invenção, eles são úteis na medicina veterinária e humana. Como descrito acima, os compostos e composições da invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças cardiovasculares, dislipidemias, dislipoproteinemias, distúrbios do metabolismo da glicose, Doença de Alzheimer, Síndrome X, distúrbios associados com o PPAR, septicemia, distúrbios trombóticos, obesidade, pancreatite, hipertensão, doença renal, câncer, inflamação e impotência. A invenção fornece métodos de tratamento e profílaxia pela administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição que compreenda um composto da invenção. O paciente é um animal, incluindo, mas não limitado, a um animal tal como uma vaca, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codoma, gato, cão, camundongo, rato, coelho, porquinho da índia, etc. e é mais preferivelmente um mamífero e o mais preferivelmente um ser humano.
Os compostos e composições da invenção, são preferivelmente oralmente administrados. Os compostos e composições da invenção também podem ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, pela infusão intravenosa ou injeção de bolo, pela absorção através dos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.) e podem ser administrados juntos com outro agente biologicamente ativo. A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de liberação são conhecidos, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc. e podem ser usados para administrar um composto da invenção. Em certas formas de realização, mais do que um composto da invenção é administrado a um paciente. Os métodos de administração incluem mas não são limitados à intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retalmente, por inalação ou topicamente, particularmente aos ouvidos, nariz, olhos ou pele. O modo preferido de administração é deixado ao discernimento do clínico e dependerá em parte do local da condição médica. Na maioria dos exemplos, a administração resultará na liberação dos compostos da invenção na corrente sangüínea.
Nas formas de realização específicas, pode ser desejável administrar um ou mais compostos da invenção localmente à área em necessidade do tratamento. Isto pode ser obtido, por exemplo e não por via de limitação, pela infusão local durante a cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunção com um curativo depois da cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de um implante, o dito implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialásticas ou fibras. Em uma forma de realização, a administração pode ser pela injeção direta no local (ou local anterior) de um tecido de placa aterosclerótica.
Em certas formas de realização, por exemplo, para o tratamento da Doença de Alzheimer, pode ser desejável introduzir um ou mais compostos da invenção no sistema nervoso central por qualquer via adequada, incluindo injeção intraventricular, intratecal e epidural. A injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como um reservatório de Ommaya. A administração pulmonar também pode ser utilizada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador e formulação com um agente formador de aerossol ou por perfusão em um fluorocarbono ou tensoativo pulmonar sintético. Em certas formas de realização, os compostos da invenção podem ser formulados como um supositório, com aglutinantes e veículos tradicionais tais como triglicerídeos.
Em outra forma de realização, os compostos e composições da invenção podem ser liberados em uma vesícula, em particular um lipossoma (ver Langer, 1990, Science 249: 1527 a 1533; Treat et al., em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, Nova Iorque, pp. 353 a 365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317 a 327; ver no geral ibid.). Já em outra forma de realização, os compostos e composições da invenção podem ser liberados em um sistema de liberação controlada. Em uma forma de realização, uma bomba pode ser usada (ver Langer, acima; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). Em outra forma de realização, materiais poliméricos podem ser usados (ver Medicai Applications of Controlled Release, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Flórida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen e Bali (eds.), Wiley, Nova Iorque (1984); Ranger e Peppas, 1983, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; ver também Levi et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). Já em outra forma de realização, um sistema de liberação controlada pode ser colocada em proximidade da área alvo a ser tratada, por exemplo, o fígado, requerendo assim apenas uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, acima, vol. 2, pp. 115 a 138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada debatidos na revisão por Langer, 1990, Science 249: 1527 a 1533) podem ser usados.
As presentes composições conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, opcionalmente mais do que um composto da invenção, preferivelmente na forma purificada, junto com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável de modo a fornecer a forma para a administração apropriada para o paciente.
Em uma forma de realização específica, o termo “farmaceuticamente aceitáveis” significa aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou um estadual ou listado na U.S. Pharmacopeia ou outra farmacopéia no geral reconhecida para o uso em animais e mais particularmente em seres humanos. O termo “veículo” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carregador com os quais um composto da invenção é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e outros. Os veículos farmacêuticos podem ser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, uréia e outros. Além disso, agentes auxiliares, estabilizadores, espessadores, lubrificantes e corantes podem ser usados. Quando administrados a um paciente, os compostos e composições da invenção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são preferivelmente estéreis. A água é um veículo preferido quando o composto da invenção é intravenosamente administrado. As soluções salinas e dextrose aquoso e soluções de glicerol também podem ser utilizados como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Os veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monostearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno glicol, água, etanol e outros. As presentes composições, se desejado, também podem conter quantidades menores de agentes de umectação ou emulsificação ou agentes tamponizadores de pH.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, tabletes, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizações, suspensões ou qualquer outra forma adequada para o uso. Em uma forma de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (ver, por exemplo, a Patente U.S. 5.698.155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descritos em “Remington’s Pharmaceutical Sciences” por E. W. Martin.
Em uma forma de realização preferida, os compostos e composições da invenção são formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para a administração intravenosa aos seres humanos. Tipicamente, os compostos e composições da invenção para a administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, as composições também podem incluir um agente de solubilização. As composições para a administração intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local tal como lignocaína para aliviar a dor no local da injeção. No geral, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados juntos na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó seco liofílizado ou concentrado isento de água em um recipiente hermeticamente selado tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Onde o composto da invenção deva ser administrado pela infusão intravenosa, ele pode ser dispensado, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água ou solução salina grau farmacêutico estéreis. Onde o composto da invenção é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Os compostos e composições da invenção para a liberação oral podem estar na forma de tabletes, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires. Os compostos e composições da invenção para a liberação oral também podem ser formulados em alimentos e misturas de alimentos. As composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes flavorizantes tais como menta, óleo de gaultéria ou cereja; agentes corantes; e agentes preservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando na forma de tablete ou pílula, as composições podem ser revestidas para a desintegração e absorção demoradas no trato gastrointestinal fornecendo deste modo uma ação prolongada durante um período prolongado de tempo. Membranas seletivamente permeáveis que circundam um composto alvo osmoticamente ativo também são adequadas para os compostos e composições oralmente administrados da invenção. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que circunda a cápsula é embebido pelo composto alvo, que intumesce para deslocar o agente ou composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de liberação podem fornecer um perfil de liberação da ordem essencialmente zero como oposto aos perfis bloqueados das formulações de liberação imediata. Um material retardador de tempo tal como monostearato de glicerol ou estearato de glicerol também podem ser usados. As composições orais podem incluir veículos padrão tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais veículos são preferivelmente do grau farmacêutico. A quantidade de um composto da invenção que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou condição particular aqui divulgados dependerá da natureza do distúrbio ou condição e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente utilizados para ajudar a identificar as faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a ser utilizada nas composições dependerá também da via de administração e da seriedade da doença ou distúrbio e deve ser decidida de acordo com o julgamento do clínico e cada circunstância do paciente. Entretanto, as faixas de dosagem adequadas para a administração oral são no geral cerca de 0,001 miligrama a 200 miligramas de um composto da invenção por quilograma de peso corpóreo. Em formas de realização específicas preferidas da invenção, a dose oral é de 0,01 miligrama a 70 miligramas por quilograma de peso corpóreo, mais preferivelmente de 0,1 miligrama a 50 miligramas por quilograma de peso corpóreo, mais preferivelmente de 0,5 miligrama a 20 miligramas por quilograma de peso corpóreo e ainda mais preferivelmente de 1 miligrama a 10 miligramas por quilograma de peso corpóreo. Em uma forma de realização das mais preferidas, a dose oral é de 5 miligramas de um composto da invenção por quilograma de peso corpóreo. As quantidades de dosagem aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se mais do que um composto da invenção é administrado, as dosagens preferidas correspondem à quantidade total dos compostos da invenção administrada. As composições orais preferivelmente contêm de 10 % a 95 % de ingrediente ativo em peso.
As faixas de dosagem adequadas para a administração intravenosa (i.v.) são de 0,01 miligrama a 100 miligramas por quilograma de peso corpóreo, de 0,1 miligrama a 35 miligramas por quilograma de peso corpóreo e de 1 miligrama a 10 miligramas por quilograma de peso corpóreo. As faixas de dosagem adequadas para a administração intranasal são no geral de cerca de 0,01 pg/kg de peso corpóreo a 1 mg/kg de peso corpóreo. Os supositórios no geral contém de 0,01 miligrama a 50 miligramas de um composto da invenção por quilograma de peso corpóreo e compreendem o ingrediente ativo na faixa de 0,5 % a 10 % em peso. As dosagens recomendadas para a administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica ou administração por inalação estão na faixa de 0,001 miligrama a 200 miligramas por quilograma de peso corpóreo. As doses adequadas dos compostos da invenção para a administração tópica estão na faixa de 0,001 miligrama a 1 miligrama, dependendo da área à qual o composto é administrado. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir das curvas de dose-resposta derivadas dos sistemas de teste in vitro ou de modelo animal. Tais modelos e sistemas de animal são bem conhecidos na técnica. A invenção também fornece pacotes ou conjuntos farmacêuticos que compreendem um ou mais recipientes cheios com um ou mais compostos da invenção. Opcionalmente associado com tal(is) recipiente(s) pode estar uma orientação na forma prescrita por uma agência governamental que regule a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou produtos biológicos, orientação esta que reflita a aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para a administração a seres humanos. Em uma certa forma de realização, o conjunto contém mais do que um composto da invenção. Em outra forma de realização, o conjunto compreende um composto da invenção e outro composto mediador de lipídeo, incluindo mas não limitado a uma estatina, uma tiazolidinodiona ou um fibrato.
Os compostos da invenção são preferivelmente ensaiados in vitro e in vivo, quanto a atividade terapêutica ou profilática desejada, antes do uso em seres humanos. Por exemplo, o ensaio in vitro pode ser usado para determinar se a administração de um composto específico da invenção ou de uma combinação de compostos da invenção é preferida para diminuir a síntese de ácido graxo. Os compostos e composições da invenção também podem ser demonstrados ser eficazes e seguros usando-se sistemas de modelo animal.
Outros métodos serão conhecidos pelo técnico habilitado e estão dentro do escopo da invenção.
4.7. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Em certas formas de realização da presente invenção, os compostos e composições da invenção podem ser usados na terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. O composto da invenção e o agente terapêutico podem atuar aditivamente ou, mais preferivelmente, sinergisticamente. Em uma forma de realização preferida, um composto ou uma composição que compreenda um composto da invenção é administrado concorrentemente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição como o composto da invenção ou uma composição diferente. Em outra forma de realização, um composto ou uma composição que compreende um composto da invenção é administrado antes ou subsequente à administração de outro agente terapêutico. Como muitos dos distúrbios para os quais os compostos e composições da invenção são úteis em tratar são distúrbios crônicos, em uma forma de realização a terapia de combinação envolve alternar entre administrar um composto ou uma composição que compreenda um composto da invenção e uma composição que compreenda outro agente terapêutico, por exemplo, para minimizar a toxicidade associada com um medicamento particular. A duração da administração de cada medicamento ou agente terapêutico pode ser, por exemplo, um mês, três meses, seis meses ou um ano. Em certas formas de realização, quando uma composição da invenção é administrada concorrentemente com outro agente terapêutico que potencialmente produz efeitos colaterais adversos incluindo mas não limitados à toxicidade, o agente terapêutico pode ser vantajosamente administrado em uma dose que caia abaixo do patamar no qual o lado adverso é evocado.
As presentes composições podem ser administradas juntas com uma estatina. As estatinas para o uso em combinação com os compostos e composições da invenção incluem mas não são limitados à atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina e cerivastatina.
As presentes composições também podem ser administradas junto com um agonista de PPAR, por exemplo uma tiazolidinodiona ou um fibrato. As tiazolidinodionas para o uso em combinação com os compostos e composições da invenção incluem mas não são limitados a 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinodiona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY-120.744, englitazona, AD 5075, darglitazonae e rosiglitazona. Os fibratos para o uso em combinação com os compostos e composições da invenção incluem mas não são limitados a genfibrozila, fenofibrato, clofíbrato ou ciprofibrato. Como anteriormente mencionado, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fibrato ou tiazolidinodiona freqüentemente tem efeitos colaterais tóxicos. Consequentemente, em uma forma de realização preferida da presente invenção, quando uma composição da invenção é administrada em combinação com um agonista de PPAR, a dosagem do agonista de PPAR é abaixo daquela que é acompanhada pelos efeitos colaterais tóxicos.
As presentes composições também podem ser administradas junto com uma resina de ligação de ácido de bile. As resinas de ligação de ácido de bile para o uso em combinação com os compostos e composições da invenção incluem mas não são limitadas à colestiramina e cloridreto de colestipol. As presentes composições também podem ser administradas junto com niacina ou ácido nicotínico. As presentes composições também podem ser administradas juntas com um agonista de RXR. Os agonistas de RXR para o uso em combinação com os compostos da invenção incluem mas não são limitados a LG 100268, LGD 1069, ácido 9-cis retinóico, ácido 2-(l-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8detraidro-2-naftil)-ciclopropil)-piridino-5-carboxílico ou ácido 4-((3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil)-2-carbonil)benzóico. As presentes composições também podem ser administradas juntas com um medicamento anti-obesidade. Os medicamentos anti-obesidade para o uso em combinação com os compostos da invenção incluem mas não são limitados aos agonistas do receptor β-adrenérgico, preferivelmente agonistas do receptor β-3, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, bupropion, fluoxetina e fentermina. As presentes composições também podem ser administradas juntas com um hormônio. Os hormônios para o uso em combinação com os compostos da invenção incluem mas não são limitados ao hormônio da tireóide, estrogênio e insulina. As insulinas aludidas incluem mas não são limitadas à insulina injetável, insulina transdérmica, insulina inalada ou qualquer combinação destas. Como uma alternativa à insulina, um derivado da insulina, secretagogo, sensibilizador ou mimético podem ser usados. Os secretagogos da insulina para o uso em combinação com os compostos da invenção incluem mas não são limitados a forscolin, dibutril cAMP ou isobutilmetilxantina (IBMX).
As presentes composições também podem ser administradas junto com uma tirofostina ou um análogo desta. As tirofostinas para o uso em combinação com os compostos da invenção incluem mas não são limitados à triofostina 51.
As presentes composições também podem ser administradas juntas com medicamentos com base em sulfoniluréia. Os medicamentos com base em sulfoniluréia para o uso em combinação com os compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, glisoxepid, gliburida, acetoexamida, clorpropamida, glibomurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida e tolciciamida. As presentes composições também podem ser administradas juntas com uma biguanida. As biguanidas para o uso em combinação com os compostos da invenção incluem mas não são limitados à metformina, fenformina e bufonina.
As presentes composições também podem ser administradas junto com um inibidor da α-glicosidase. Os inibidores da α-glicosidase para o uso em combinação com os compostos da invenção incluem mas não são limitados a acarbose e miglitol.
As presentes composições também podem ser administradas junto com um agonista da apo A-I. Em uma forma de realização, o agonista da apo A-I é a forma Milano da apo A-l (apo A-M). Em um modo preferido da forma de realização, a apo A-IM para a administração em conjunção com os compostos da invenção é produzida pelo método da Patente U.S. 5.721.114 concedida a Abrahamsen. Em uma forma de realização mais preferida, o agonista da apo A-I é um agonista de peptídeo. Em um modo preferido da forma de realização, o agonista peptídico da apo A-I para a administração em conjunção com os compostos da invenção é um peptídeo da Patente U.S. 6.004.925 ou 6.037.323 concedidas aDasseux.
As presentes composições também podem ser administradas junto com a apolipoproteína E (apo E). Em um modo preferido da forma de realização, a apoE para a administração em conjunção com os compostos da invenção é produzida pelo método da Patente U.S. 5.834.596 concedida a Ageland. Já em outras formas de realização, as presentes composições podem ser administradas junto com um medicamento que eleva a HDL; um realçador de HDL; ou um regulador da apolipoproteína A-I, a apolipoproteína A-IV e/ou genes da apolipoproteína.
4.8. TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM MEDICAMENTOS
CARDIOVASCULARES
As presentes composições podem ser administradas junto com um medicamento cardiovascular conhecido. Os medicamentos cardiovasculares para o uso em combinação com os compostos da invenção para prevenir ou tratar doenças cardiovasculares incluem mas não são limitados aos medicamentos antiadrenérgicos periféricos, medicamentos antiipertensivos que atuam centralmente (por exemplo, metildopa, metildopa HC1), vasodilatadores diretos antiipertensivos (por exemplo, diazóxido, hidralazina HC1), medicamentos que afetam o sistema resina-angiotensina, vasodilatadores periféricos, fentolamina, medicamentos antianginais, glicosídeos cardíacos, inodilatadores (por exemplo, anrinona, milrinona, enoximona, fenoximona, imazodan, sulmazol), medicamentos antidisrítmicos, bloqueadores da entrada de cálcio, ranitina, bosentan e rezulina.
4.9. TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA O TRATAMENTO DO
CÂNCER
As presentes composições podem ser administradas juntas com tratamento com irradiação ou um ou mais agentes quimioterapêuticos. Para o tratamento com irradiação, a irradiação pode ser raios gama ou raios X. Para uma vista geral da terapia de radiação, ver Hellman, Capítulo 12: Principies of Radiation Therapy Câncer, em: Principies and Practice of Oncology, DcVita et al., eds., 2a Ed., J. B. Lippencott Company, Filadélfia. Os agentes quimioterapêuticos úteis incluem metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiuréia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosouréias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeos, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginase, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel e docetaxel. Em um forma de realização específica, uma composição da invenção ainda compreende um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou é administrada concorrentemente com a terapia de radiação. Em outra forma específica de realização, a quimioterapia ou terapia de radiação é administrada antes ou subsequente à administração de uma presente composição, preferivelmente pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, um dia, uma semana, um mês, mais preferivelmente vários meses (por exemplo, até três meses), subsequentes à administração de uma composição da invenção.
5. EXEMPLOS
5.1.a. Síntese de l,13-diidróxi-2,2,12.,12-tetrametiI-tridecan-7-ona também conhecido como composto A l,13-Diidróxi-2,2<12.12-tetrametil-tridecan-7-ona A uma solução de 2-(6-bromo-2,2-dimetil-hexilóxi)-tetraidro-pirano (13,0 g, 44,33 mmoles) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (4,33 g, 22,17 mmoles) em DMSO anidro (50 ml) e éter dietílico anidro (50 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 2,13 g, 53,20 mmoles) na temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Depois da solidificação da mistura de reação, DMSO anidro adicional (50 ml) foi adicionado. Depois de agitar durante 5,5 horas na temperatura ambiente, iodeto de tetrabutilamônio (1,64 g, 4,43 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada por 22,5 horas adicionais na temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente hidrolisada com água (10 ml), diluída com água (200 ml), e extraída com éter dietílico (200 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de NaCl saturada (100 ml), secada em MgS04, e concentrada a vácuo para dar 2-[7-isociano-2,2,12,12-tetrametil-13-(tetraidro-piran-2-ilóxi)- 7-(tolueno-4-sulfonil)-tridecilóxi]-tetraidro-pirano bruto (15,5 g) como um óleo. O material bruto (14,8 g) foi dissolvido em metanol (180 ml), concentrada HO (20 ml), e água (40 ml) e aquecido ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em CH2C12 (200 ml) e solução de NaCl saturada (200 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHC03 saturada (2 x 100 ml) e salmoura (100 ml), secada em MgS04 anidro e concentrada a vácuo. O óleo bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (sílica; hexanos/acetato de etila = 1/1) para dar o produto puro (4,3 g, 71 em duas etapas) como um óleo incolor. RMN (CDC13, 300 MHz) δ = 3,28 (s, 4 H); 2,80 (m, 2 H); 2,42 (t, 4 H, J = 7,3); 1,54 (m, 4 H); 1,25 (m, 8 H); 0,84 (s, 12 H). 13C RMN (CDC13, 75 MHz) 212,06, 71,24, 42,47, 38,11, 34,76, 24,45, 23,72, 23,25.
5.1 .b. Síntese do éster dietílico do ácido 2,2,12,12-Tetrametil-7-oxo-tridecanodióico também aludido aqui como éster dietílico do Composto B Éster dietílico do ácido 2.2.12„12-Tetrametil-7-oxo-tridecaiiodióico Sob atmosfera de N2, a uma solução de etil-(5-bromo-2,2-dimetil-pentanoato (11,1 g, 44,2 moles) em DMSO (150 ml, secado em peneiras moleculares 4 Á) foi adicionado isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (4,31 g, 22,1 mmoles), hidreto de sódio (a 60 % p/p em óleo mineral, 2,12 g, 53,02 mmoles) e iodeto de tetra-n-butil amônio na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 18 horas na temperatura ambiente, depois esfriada a 0 °C, cuidadosamente hidrolisada com água (10 ml) e depois diluída com água adicional (250 ml). A solução foi extraída com éter dietílico (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl saturada (2 x 100 ml), secadas em MgSC>4 anidro, concentradas a vácuo e secadas em alto vácuo para dar o intermediário de p-toluenossulfonila (11,1 g, 93 %) como um óleo. !H RMN (CDC13, 300 MHz): δ = 7,85 (d, 2H,J = 8,3); 7,43 (d, 2 H, J = 8,3); 4,12 (q, 4 H, J = 7,0); 2,49 (s, 3 H); 1,94 (m, 4 H); 1,60 - 1,34 (m, 8 H); 1,30 - 1,15 (m, 4 H); 1,25 (t, 6 H, J = 7,0); 1,15 (s, 12 H). 13C RMN (CDC13, 75 MHz): δ = 177,77, 164,08, 146,43, 131,20, 130,34, 129,96, 81,78, 60,37, 42,12, 40,27, 33,21, 25,25, 25,19, 24,97, 24,26, 21,86, 14,34. A uma solução do intermediário (11,0 g, 20,53 mmoles) em CH2CI2 (250 ml) foi adicionado HC1 concentrado (50 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (200 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHC03 saturada (2 x 100 ml), solução de NaCl meia-saturada (100 ml) e solução de NaCl saturada. As fases orgânicas foram secadas em MgS04, concentradas a vácuo e secadas em alto vácuo para fornecer o éster etílico do composto B bruto (8,2 g, 108 %) como um óleo. !H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ = 4,03 (q, 4 H, J = 7,1); 2,31 (t, 4 H, J = 7,5); 1,45 (m, 8 H); 1,20 -1,08 (m, 4 H); 1,16 (t, 6H,J = 7,1); 1,07 (s, 12 H). 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): δ = 211,14, 178,05, 60,34, 42,69, 42,20, 40,52, 25,24, 24,71,24,30, 14,35. 5.1.c. Síntese de l,ll-Diidróxi-2,2,,10.,10-tetrametil-undecan-6-oiia 5-Bromo-2,2-dimetH-pentan-l-ol Em um frasco de 1 litro, de 3 bocas, de fundo redondo adaptado com condensador, funil de gotejamento, equalizador de pressão e agitador magnético foram colocados diclorometano (300 ml) e boroidreto de lítio (12,97 g, 0,595 mol). A mistura foi aquecida a 28-30° C, depois o aquecimento foi descontinuado e metanol (19,04 g, 0,595 mol) foi adicionado, a uma razão que manteve a temperatura abaixo de 30° C. A esta solução, 5-bromo-2,2-dimetilpentanoato de etila (94 g, 0,397 mol) em diclorometano (100 ml) foi adicionado sob atmosfera de argônio, deixando um refluxo suave durante a adição. Depois de completar a adição, a mistura foi aquecida a 36-40° C até que não mais material de partida foi detectado pela CG. A mistura de reação foi esfriada a 0° C e foi tratada com gelo moldo (130 g) sob agitação vigorosa até que a efervescência cessou. A mistura de reação foi tratada com NH4C1 aquosa saturada (120 ml), agitada durante 25 minutos e aquecida acima de 15° C. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NH4C1 aquoso saturado (2 x 100 ml). A fase orgânica foi secada (MgS04) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o 5-bromo-2,2-dimetil-pentan-l-ol (78 g, 88,1 % de rendimento). ]H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 5,02 (s, 1 H), 3,39 - 3,34 (t, J = 14, 2 H), 3,33 (s, 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 2 H), 1,38 - 1,31 (m, 2 H), 0,88 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3 = 77,0 ppm/TMS): δ (ppm) 71,5, 37,1, 34,8, 34,6, 27,6, 23,8. 5-Bromo-l-(tetraidropiranilóxO-2,,2-dimetilpentano A uma solução de 5-bromo-2,2-dimetil-l-pentanol (78 g, 0,35 mol) e ácido p-toluenossulfônico (0,42 g) em diclorometano (0,5 litro) foi adicionado 3,4-diidro-2H-pirano (45 ml) lentamente a 0° C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, ou até que não mais material de partida foi evidenciado pela TLC. A mistura foi filtrada através de óxido de alumínio e foi lavada com diclorometano (300 ml). O filtrado foi evaporado sob vácuo para produzir 5-bromo-l-(tetraidro-piranilóxi)-2,2-dimetilpentano (101 g, 94,7 de rendimento) como um óleo amarelo claro. !H RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 3,90 - 3,75 (m, 1 H), 3,50 - 3,35 (m, 4 H), 2,95 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1,90 - 1,20 (m, 10 Η), 0,90 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13 = 77,0 ppm/TMS): δ (ppm) 99,2, 76,3, 62,0, 38,0, 34,9, 34,2, 30,7, 28,0, 25,7, 24,8, 24,7, 19,3. l.ll-Diidróxi-2,2,10,10-tetrametiI-undecan-6-ona Sob atmosfera de N2, a uma solução de 5-bromo-l-(tetraidropiranilóxi)-2,2-dimetilpentano (40,0 g, 0,143 mol) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (TosMIC; 13,99 g, 0,072 mol) em DMSO anidro (400 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 6,86 g, 0,173 mol) sob esfriamento em um banho de água. Iodeto de tetra-n-butilamônio (5,28 g, 0,0143 mol) foi depois adicionado sob esfriamento em um banho de água. A mistura foi agitada durante 6 horas na temperatura ambiente, depois cuidadosamente hidrolisada pela adição às gotas de água (100 ml) sob esfriamento em um banho de água. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml), água adicional (100 ml) e diclorometano (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 ml) e solução de NaCl saturada (100 ml), secada em MgS04, concentrada a vácuo e secada em alto vácuo para dar 2-[6-isociano-2,2,10,10-tetrametil-11 -(tetraidropiran-2-ilóxi)-6-(tolueno-4-sulfonil)-undecilóxi]-tetraidropirano bruto (47,9 g) como um óleo amarronzado, viscoso. Este óleo bruto (47,0 g) foi dissolvido em metanol (200 ml) e água (40 ml). Ácido sulfurico concentrado (20 ml) foi adicionado às gotas em 10 minutos depois do que a solução aqueceu até cerca de 30° C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante cerca de 150 minutos e depois diluída com água (200 ml). A mistura foi extraída com CH2C12 (2 x 200 ml, 1 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml), solução a 10 % de hidróxido de potássio (3 x 200 ml), água (200 ml) e salmoura (160 ml). Os extratos orgânicos foram secados em MgS04, concentrados a vácuo e secados em alto vácuo para fornecer a 1,11-diidróxi-2,2,10,10-tetrametil-undecan-6-ona bruta (26,0 g) como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado pela cromatografia (sílica, 330 g, hexanos/acetato de etila = 90/10, 70/30, 50/50) para se obter três frações: A: 1,1 g, 93,5 % de pureza pela HPLC, 5,6 % de rendimento; B: 3,0 g, cerca de 96,7 de pureza pela HPLC, 16 % de rendimento e C: 4,0 g, > 90 % de pureza pela RMN, 19,5 %. A fração C foi novamente purificada pela cromatografia (sílica, 150 g, hexanos/acetato de etila = 60/40) para dar o produto limpo (1,5 g, pureza pela HPLC: 96,3 %). Rendimento global: 5,6 g, 30,3 % em duas etapas. lH RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 3,25 (s, 4 H), 2,60 (br, 2 H), 2,32 (t, 4 H, J = 7,2), 1,45 (m, 4 H), 1,12 (m, 4 H), 0,79 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13 = 77,0 ppm/TMS): δ (ppm) 212,25, 70,99, 43,15, 37,69, 34,94, 23,89, 17,91. HRMS (LSIMS, gly): Calculado para CI5H2902 (MH+ - H20): 241,2168, encontrado: 241,2169. 5.1.d Síntese do ácido 2,12-Dimetil-7-oxo-2,12-di-p-tolil-tridecanodióico Éster etílico do ácido 2-p-ToIil-propiônico Sob atmosfera de N2, uma solução de p-tolil-acetato de etila (2,72 g, 15,2 mmoles) em THF anidro (70 ml) foi esfriada a - 40° C e uma solução de LDA (7,6 ml, 15,25 mmoles) foi adicionado às gotas em 30 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e iodeto de metila (3,03 g, 21,30 mmoles) foi adicionado às gotas, seguido pela adição de DMPU (1 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, depois de 1 hora e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NH4CI (10 ml), HC1 1 M (10 ml), solução saturada de NaHCC>3 (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada em MgS04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi destilado em alto vácuo (pe. 59 a 63° C/0,2 mmHg) para fornecer o éster etílico do ácido 2 p-tolil-propiônico (2,5 g, 86,0 %) como um óleo. ]H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,18 (d, 2 H, J = 8,1), 7,10 (d, 2 H, J = 8,1), 4,09 (m, 2 H), 3,67 (q, 1 H, J = 7,2), 2,29 (s, 3 H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 5,7 Hz, 3 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 174,71, 137,80, 136,63, 129,33, 129,14, 127,36, 60,66, 45,18, 21,05, 18,70, 14,15. [Ref. da Lit.: Ghosh, S.; Pardo, S. N.; Salomon, R. G. J. Org. Chem. 1982, 47, 4692 a 4702]. Éster etílico do ácido 6-Bromo-2-metil-2-p-tolil-hexanóico Sob atmosfera de N2, LDA (54,5 ml, 110 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de éster etílico do ácido 2-p-tolil-propiônico (21 g, 110 mmoles) em THF anidro (190 ml) a - 78° C. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi adicionada a uma solução de 1,4-dibromo-butano (38 g, 176 mmoles) em THF (50 ml) a -78° C, seguido pela adição de DMPU (20 ml). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas, depois aquecida até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi vertida em solução saturada de NH4C1 (1000 ml) e extraída com acetato de etila (4 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), HC1 1 M (200 ml), solução saturada de NaHC03 (300 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi secada em MgS04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi destilado em alto vácuo (pe. 128 a 130° C/0,2 mmHg) para fornecer o éster etílico do ácido 6-bromo-2-metil-2 p-tolil-hexanóico (22 g, 89,5 %) como um óleo. !H RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 7,19 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,12 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 4,13 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,37 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,10 - 1,80 (m, 4 H), 1,54 (s, 3 H), 1,36 (m, 2 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 176,26, 140,92, 136,35, 129,21, 125,89, 60,88, 49,82, 38,53, 33,61, 33,33, 23,59, 22,78, 21,07, 14,25. HRMS (LSIMS, nba): calculado para (Ci6H23Br02) 327,0959, encontrado 327,0975. Éster dietílico do ácido 2,12-Dimetil-7-oxo-2,12-di-p-tolil-tridecanodióico A uma solução de éster etílico do ácido 6-bromo-2-metil-2-p-tolil-hexanóico (21 g, 64,22 mmoles), iodeto de tetra-n-butilamônio (2,37 g, 6,42 mmoles) e isocianeto de p-tolueno-sulfonilmetila (TOsMIC, 6,26 g, 32,11 mmoles) em DMSO anidro (320 ml) e éter dietílico anidro (110 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 3,24 g, 80,92 mmoles) na temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente, depois cuidadosamente hidrolisada com água gelada (600 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 300 ml), secadas em MgS04 e concentradas para fornecer um éster dietílico do ácido 2,12-dimetil-7-isociano-2,12-di-p-tolil-7-(tolueno-4sulfonil)- tridecanodióico bruto. Uma solução deste intermediário bruto em CH2C12 (500 ml) e HC1 concentrado (140 ml) foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCC>3 (150 ml) e salmoura (150 ml), secadas em MgS04 e concentradas a vácuo. O óleo bruto resultante foi purificado pela cromatografía cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexanos = 1/20, 1/10) para fornecer o éster dietílico do ácido 2,12-dimetil-7-oxo-2,12-di-p-tolil-tridecanodióico (9,0 g, 67.12 %) como um óleo amarelado leve. !H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,10 (d, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,02 (d, 4 H, J = 7,9 Hz), 4,05 (q, 4 H, J = 7,0 Hz), 2,25 (t, J = 9 Hz, 4 H), 2,20 (s, 6 H), 1,95 - 1,70 (m, 4 H), 1,42 (s, 6 H), 1,50 - 1,05 (m, 8 H), 1,08 (t, 6 H, J = 7,0 Hz). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 211,10, 176,00, 141,00, 135,80, 128,50, 124,51, 60,50, 49,50, 42,01, 39,50, 24,05, 22,10, 20,50, 13,00. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C33H44O5 (MH+): 523,3424, encontrado: 523,3405. Ácido 2,12-Dimetil-7-oxo-2,12-di-p-tolil-tridecanodióico Éster dietílico do ácido 2,12-Dimetil-7-oxo-2,12-di-p-tolil-tridecanodióico (9,0 g, 17,24 mmoles) foi adicionado a uma solução homogênea de KOH (85 %, 4,0 g, 60,34 mmoles) em água (10 ml) e etanol (30 ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e a solução foi acidifícada com HC1 concentrado (12 ml) até o pH 1, depois extraído com CH2CI2 (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 anidro, concentradas e purificadas pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexanos = 1/20, 1/10, 1/2) para fornecer o ácido 2,12-dimetil-7-oxo-2,12-di-p-tolil- tridecanodióico (3,1 g, 38,8 %) como um sólido branco: Pf.: 48 a 50° C. *H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 9,69 (br, 2 H), 7,22 (d, 4 H, J = 8,1), 7.12 (d, 4 H, J = 8,1), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 2,31 (s, 6 H), 1,98 - 1,80 (m, 4 H), 1,56 - 1,44 (m, 4 H), 1,51 (s, 6 H), 1,24 - 1,15 (m, 4 H). I3C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 211,63, 183,07, 140,40, 137,00, 129,58, 126,43, 50,02, 42,82, 39,10, 24,74, 24,50, 22,82, 21,39. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C29H39O5 (MH+): 467,2797, encontrado: 467,2785. 5.1.e. Síntese de 1.13-Diidróxi-2,12-dimetil-2J2-di-p-tolil-tridecan-7-ona 6-Bromo-2-metil-2-p-toIiI-hexan-l-oI
Metanol (3,14 g, 98,22 mmoles) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de LiBH4 (2,19 g, 101 mmoles) em CH2C12 anidro (50 ml) sob atmosfera de N2. Depois da adição de 6-bromo-2-metil-2-p-tolil-hexanoato de etila (22 g, 67,28 mmoles), a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 5o C e hidrolisada com gelo (cerca de 40 g) e solução saturada de NH4C1 (150 ml) durante 1 hora. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NH4C1 (3 x 150 ml), secadas em MgS04 anidro e concentradas a vácuo para fornecer 6-bromo-2-metil-2-p-tolil-hexan-l-ol (18,44 g, 96,2 %) como um óleo. *H RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 7,25 - 7,00 (m, 4 H), 3,68 - 3,50 (m, 1 H), 3,49 - 3,35 (m, 1 H), 3,34 - 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,88 - 1,51 (m, 4 H), 1,51 - 1,40 (m, 2 H), 1,31 (s, 3 H), 1,20 - 1,00 (m, 1 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 141,49, 135,74, 129,47, 126,63, 72,54, 43,03, 37,53, 33,69, 33,51, 22,66, 21,58, 20,98. HRMS (LSIMS, nba): calculado para Ci4H2oBr (MfT - H20): 267,0748 , encontrado: 267,0750. 2-(6-Bromo-2-met-2-p-tolil-hexilóxiVtetraidropirano Sob atmosfera de N2, 3,4-diidro-2H-pirano (6,39 g, 76,09 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de 6-bromo-2-metil-2-p-tolil-hexan-l-ol (18,20 g, 63,86 mmoles) e ácido p-toluenossulfônico hidratado (0,43 g, 2,26 mmoles) em diclorometano (300 ml) a - 5o C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A solução foi filtrada através de oxido de alumínio (160 g), que foi lavado com CH2CI2 (500 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 2-(6-bromo-2-metil-2-p-tolil-hexilóxi)tetraidropirano (22 g, 93,4 %) como um óleo. ]H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,25 - 7,05 (m, 4 H), 4,60 - 4,48 (m, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 3,48 - 3,37 (m, 2 H), 3,35 - 3,26 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,90 - 1,40 (m, 11 H), 1,40 - 1,33 (s, 3 H), 1,40 - 1,08 (m, 1 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 142,78, 135,22, 128,81, 126,39, 99,09, 61,99, 41,67, 38,12, 37,87, 33,68, 30,99, 25,96, 23,08, 22,89, 21,12, 20,97, 19,41. HRMS (LSIMS, nba): calculado para CiAoC^Br (MH+): 369,1429, encontrado: 369,1451. 1.13-Diidróxi-2 J 2-dimetil-2.12-di-p-tolil-tridecan-7-ona A uma solução de 2-(6-bromo-2-metil-2-p-tolil-hexilóxi)-tetraidropirano (21,5 g, 58,27 mmoles), iodeto de tetra-n-butilamônio (2,36 g, 6,41 mmoles) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (TosMIC, 5,68 g, 29,14 mmoles) em DMSO anidro (300 ml) e éter dietílico anidro (100 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 2,94 g, 73,42 mmoles) na temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente hidrolisada com água gelada (500 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 300 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 300 ml), secada em MgS04 anidro e concentrada a vácuo para fornecer 2-[7-isociano-2,12-dimetil-2,12-di-p-tolil-13-(tetraidropiran-2-ilóxi)-7-(tolueno-4-sulfonil)tridecanilóxi]-tetraidropirano (18,44 g) como um óleo marrom. Uma solução deste intermediário bruto (18 g) em metanol (300 ml), HC1 concentrado (36 ml) e água (70 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura ae reaçao roí veraaa em v^ri2L.i2 mi) e agua geiaaa (ζου ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHC03 (3 x 100 ml) e salmoura (150 ml), secada em MgS04 anidro e concentrada a vácuo. O óleo bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexanos = 20/1, 15/1, 10/1, 5/1 e 1/1) para fornecer a l,13-diidróxi-2,12-dimetil2,12-di-p-tolil-tridecan-7-ona (2,72 g, 26,2 % em duas etapas) como um óleo incolor. !H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,18 (d, 4 H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 4 H, J = 8,1 Hz), 3,63 (d, J =11,0 Hz, 2 H), 3,49 (d, J = 11,0 Hz, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 2,26 (t, J = 7,8 Hz, 4 H), 1,78 - 1,40 (m, 10 H), 1,28 (s, 6 H), 1,24 - 0,82 (m, 4 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 211,51, 141,75, 135,64, 129,23, 126,64, 72,54, 43,06, 42,65, 38,28, 24,53, 23,59, 21,66, 20,98. HRMS (LSIMS, nba): Calculada para (MH+): 439,3212, encontrado: 439,3222. 5.1.f. Síntese do ácido 2J2-Bis-r4-ísobutilfenil)-2<12-dimetil--7-oxo- tridecanodióico r Ester etílico do ácido 6-Bromo-2-(4-isobutil-fcnilV2-metil-hcxanóíco (4-Isobutil-fenil)-acetato de etila (10,5 g, 44,8 mmoles) foi dissolvido em tetraidrofiirano recém destilado (150 ml) e esfriado a -78° C. Diisopropilamida de lítio (2 N, 28 ml, 56 mmoles) foi adicionada e a solução agitada durante 1 hora a -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. 1,4-Dibromobutano (25 ml, 37,5 g, 175 mmoles) foi depois adicionado às gotas em 30 minutos. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em cinco horas, depois de agitar na temperatura ambiente por um adicional de 16 horas, a reação foi extinta com água (100 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 100 ml). O éter foi lavado com ácido clorídrico a 10 % (2 x 100 ml), bicarbonato de sódio saturado (100 ml) e água (100 ml), depois de secar com sulfato de sódio (5 g), filtração e concentração, o produto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (200 g), eluindo com acetato de etila a 5 % /hexanos. O produto foi depois aquecido a 150° C sob vácuo (0,5 mm Hg) durante 30 minutos para remover o excesso de 1,4-dibromobutano. A reação rendeu o éster etílico do ácido 6-bromo-2-(4-isobutilfenil)-2-metil-hexanóico (14,49 g, 87,5 % de rendimento) como um óleo claro, viscoso. JH RNM (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm): 7,19 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,43 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,10 - 1,92 (m, 1H), 1,92 - 1,78 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,88 (d, 6H, J = 6,8). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 176,17, 141,12, 140,04, 129,14, 125,64, 60,77, 49,80, 44,99, 38,52, 33,51, 33,26, 30,22, 23,55, 22,69, 22,50, 14,19. HRMS (LSIMS, nba): calculado para Ci9H3o02Br (MH+): 369,1429, encontrado: 369,1445. Éster dietílico do ácido 2.12-Bis-f4-isobutiI-fenilV2 J2-dimetil-7-oxo- tridecanodióico Éster etílico do ácido 6-Bromo-2-(4-isobutil-fenil)-2-metil-hexanóico (14,13 g, 38,2 mmoles) foi dissolvido em sulfóxido de metila recém destilado (200 ml) e TosMIC (3,73 g, 19,1 mmoles), iodeto de tetra-n- butilamônio (1,30 g, 3,5 mmoles) e hidreto de sódio (2,0 g 60 %, 19,1 mmoles) foram adicionados na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de agitar durante 18 horas na temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição lenta de água (200 ml). Diclorometano (100 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A fração aquosa foi depois extraída com diclorometano adicional (2 x 50 ml). As frações de diclorometano foram combinadas e lavadas com água (100 ml) e salmoura (100 ml) antes de secar com sulfato de sódio. Depois da filtração, concentração e secagem sob alto vácuo, o intermediário bruto foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e ácido clorídrico concentrado (50 ml). Depois de agitar durante uma hora na temperatura ambiente, água fria (200 ml) foi adicionada e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com diclorometano adicional (100 ml). As frações de diclorometano foram combinadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (300 g), eluindo com acetato de etila a 10 % /hexanos (2 litros) seguido por acetato de etila 20 % /hexanos (1 litro). A reação rendeu o éster dietílico do ácido 2,12-bis-(4-isobutilfenil)-2,12-dimetil-7-oxo-tridecanodióico (9,49 g, 82 % de rendimento) como um óleo incolor. *H RMN (300 MHz, CDC13/TMS): 6 (ppm) 7,18 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 4,10 (q, 4H, J - 7,0 Hz), 2,43 (d, 4H, J = 7,0 Hz), 2,34 (t, 4H, J = 7,6 Hz), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 4H), 1,60 - 1,50 (m, 4H), 1,50 (s, 6H), 1,19 - 1,11 (m, 5H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,88 (d, 12H, J = 6,6 Hz). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 211,06, 176,39, 141,36, 140,04, 129,16, 125,71, 60,77, 49,90, 45,06, 42,66, 39,18, 30,27, 24,59, 24,35, 22,86, 22,56, 14,23. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C39H59O5 (MH+): 607,4362, encontrado: 607,4337. Ácido 2,12-Bis-(4-isobutil-femD-2,12-dimetil-7-oxo-tridecanodióico Éster dietílico do ácido 2,12-Bis-(4-isobutil-fenil)-2,12- dimetil-7-oxo-tridecanodióico (3,0 g, 4,95 mmoles) foi dissolvido em etanol (40 ml) e água (10 ml) com hidróxido de potássio (4,4 g 85 %). A solução foi aquecida ao refluxo durante seis horas, esfriada e concentrada. Depois o etanol foi removido, água (200 ml) foi adicionada e a solução foi extraída com éter dietílico (100 ml). A fração aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (10 ml, até pH = 1). O produto foi depois extraído com éter dietílico (2 x 100 ml). As frações de éter foram combinadas e secadas com sulfato de sódio (5 g). Depois da filtração, concentração e secagem sob alto vácuo, a reação rendeu o ácido 2,12-bis-(4-isobutil-fenil)-2,12-dimetil-7-oxo-tridecanodióico (2,35 g, 82 % de rendimento) como uma espuma amarelo claro. Ή RNM (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 10,02 (bs, 2H), 7,24 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 2,43 (d, 4H, J = 7,0 Hz), 2,33 (t, 4H, J = 7,3 Hz), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,96 - 1,77 (m, 4H), 1,55 - 1,42 (m, 10H), 1,22 -1,08 (m, 4H), 0,88 (d, 12H, J = 6,6). ,3C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 211,48, 182,94, 140,43, 140,24, 129,27, 125,94, 49,71, 45,06, 42,55, 42,58, 38,91, 30,25, 24,45, 24,24, 22,58, 22,40. HRMS (LSIMS, nba): calculado para CssHsoOsNa (MNa+): 573,3555, encontrado: 573,3459. 5.1.g. Síntese de M3-Diidróxi-2J2-bis-(4-isobutilfenü)-2.12-dimetil- tridecan-7-ona Éster dietílico do ácido 2,12-Bis-(4-isobiitil-feiiiD-2,12-dimetiI-7-(fl31ditianil)-tridecanodióico O éster dietílico do ácido 2,12-Bis-(4-isobutil-fenil)-2,12-dimetil-7-oxo-tridecanodióico (5,50 g, 9,0 mmoles) foi dissolvido em diclorometano recém destilado (60 ml) com trifluoreto eterato de boro (0,45 ml) e 1,3-propanoditiol (1,0 ml, 0,98 g, 9,0 mmoles). A solução foi agitada durante três horas na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de três horas, um volume adicional de diclorometano (100 ml) foi adicionado e a solução foi extraída com solução a 5 % de hidróxido de sódio (2 x 50 ml) e água (100 ml). Depois de secar com sulfato de sódio, filtração e concentração, o produto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (130 g), eluindo com acetato de etila a 10 % /hexanos. A reação rendeu o éster dietílico do ácido 2,12-bis-(4-isobutil-fenil)-2,12-dimetil-7-([l,3]ditianil)-tridecanodióico (6,16 g, 98 % de rendimento) como um óleo incolor. !H RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 7,20 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 7,07 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 4,10 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,76 (t, 4H, J = 5,3 Hz), 2,43 (d, 4H, J = 7,0 Hz), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,94 - 1,78 (m, 10H), 1,51 (s, 6H), 1,46 - 1,36 (m, 4H), 1,25 - 1,12 (m, 4 H), 1,18 (t, 6 H, J = 7,0 Hz), 0,88 (d, 12H, J = 6,5 Hz). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 176,42, 141,43, 140,00, 129,14, 125,74, 60,74, 53,30, 49,97, 45,05, 39,22, 38,29, 30,26, 26,10, 25,64, 25,17, 24,76, 22,99, 22,56, 14,26. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C42H6504S2 (MH+): 696,4246, encontrado: 696,4234. 2,12-Bis-(4-isobutil-fenil)-2,l 2-dimetil-7-(Tl ,31 ditianiB-tridecano-1,13-diol Éster dietílico do ácido 2,12-Bis-(4-isobutil-fenil)-2,12-dimetil-7-([l,3]ditianil)-tridecanodióico (5,81 g, 8,33 mmoles) foi dissolvido em tetraidrofurano recém destilado (THF, 50 ml) e adicionado ao hidreto de lítio alumínio (1,0 g, 26,3 mmoles) em THF (50 ml) a -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente em quatro horas. A reação foi depois esfriada de volta a -78° C e extinta com acetato de etila (5,0 ml). Depois de aquecer até a temperatura ambiente, água (100 ml) foi adicionada e o produto foi extraído com éter dietílico (2 x 100 ml). Os extratos etéricos foram combinados, secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Depois de secar sob alto vácuo durante quatro horas, a reação rendeu o 2,12-bis-(4-isobutil-fenil)-2,12-dimetil-7-([l,3]ditianil)-tridecano-l,13-diol (4,80 g, 94 % de rendimento) como um óleo incolor. RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 7,20 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 3,64 (d, 2H, J = 10,7 Hz), 3,48 (d, 2H, J = 10,7 Hz), 2,71 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 2,50 - 2,35 (m br, 2 H), 2,43 (d, 4H, J = 7,0 Hz), 1,90 - 1,80 (m, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 6H), 1,58 - 1,42 (m, 2H), 1,38 - 1,25 (m, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,26 - 1,10 (m, 2H), 1,10 - 0,95 (m, 2H), 0,89 (d, 12H, J = 6,6 Hz). 13C RMN (75 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 141,94, 139,39, 129,20, 126,44, 72,48, 53,30, 44,97, 43,09, 38,45, 38,18, 30,21, 26,01, 25,64, 24,84, 24,09, 22,55, 21,64. HERMS (LSIMS, nba): calculado para C38H6102S2 (MH+): 613,4113, encontrado: 613,4075. 1,13-Diidróxi-2,12-bis-(4-isobutil-fenil)-2,l 2-dimetil-tridecan-7-ona 2,12-Bis-(4-isobutil-fenil)-2,12-dimetil-7-([ 1,3]ditianil)-tridecano-l,13-diol (4,50 g, 7,35 rnmoles) foi dissolvido em dimetoxietano (DME, 50 ml) com ácido clorídrico concentrado (10 ml). Sulfóxido de metila (DMSO, 5,0 ml) foi adicionado às gotas em cinco minutos e a solução foi agitada por trinta minutos na temperatura ambiente. A reação foi depois lentamente vertida em solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 100 ml). As frações de éter foram combinadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (100 g), eluindo com acetato de etila a 30 %/hexanos. A reação rendeu l,13-diidróxi-2,12-bis-(4-isobutil-fenil)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona (3,2 g, 83,5 %) como um óleo incolor. *H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 7,19 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 4H, J = 8,0 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 11,0 Hz), 3,49 (d, 2H, J = 11,0 Hz), 2,43 (d, 4H, J = 7,0 Hz), 2,26 (t, 4H, J = 7,3 Hz), 1,88 - 1,66 (m, 4H), 1,52 -1,41 (m, 8H), 1,29 (s, 6H), 1,15 - 1,10 (m, 2H), 0,98 - 0,88 (m, 2H), 0,89 (d, 12H, J = 6,6 Hz). 13C RMN (75 MHz, CDC13/TMS): δ = 211,47, 141,97, 139,51, 129,28, 126,45, 72,53, 45,02, 43,11, 42,69, 38,36, 30,26, 24,57, 23,63, 22,58, 21,72. HRMS (LMMS, nba): Calculada para C35H55O3 (MfT) 523,4151, encontrado: 523,4144. 5.1.h Síntese do ácido 2.10-dimetil-6-oxo-2.10-difenil-undecanodióico Éster dietílico do ácido 2.10-DimetiI-6-oxo-2.10-difenil-undecanodi6ico A uma solução de 5-bromo-2-metil-2-fenil-pentanoato de etila (25 g, 75,25 mmoles), iodeto d tetra-n-butilamônio (2,78 g, 7,53 mmoles) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (TosMIC, 7,34 g, 37,63 mmoles) em DMSO anidro (400 ml) e éter dietílico anidro (150 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 3,80 g, 95 mmoles) na temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas na temperatura ambiente, depois cuidadosamente hidrolisada com água gelada (600 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 300 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 300 ml) secada em MgS04 anidro, concentrada a vácuo para fornecer o éster dietílico do ácido 2,10-dimetil-6-isociano-6-(4-tolil-sulfonil)-2,10-difenil-undecanodióico bruto (28 g) como um óleo marrom. Uma solução deste intermediário bruto (25 g) foi dissolvido em CH2CI2 (500 ml) e HC1 concentrado (140 ml) e agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 200 ml). As camadas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHC03 (150 ml) e salmoura (150 ml), secadas em MgS04 e concentradas a vácuo. O óleo bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexanos = 1/20, 1/10) para fornecer o éster dietílico do ácido 2,10-dimetil-6-oxo-2,10-difenil-undecanodióico (9,5 g, 50,3 %) como um óleo amarelado leve. ]H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,40 - 7,10 (m, 10 H), 4,20 - 4,05 (m, 4 H), 2,38 (m, 4 H), 2,05 - 1,80 (m, 4 H), 1,60 (s, 6 H), 1,50 - 1,20 (m, 4 H), 1,22 (m, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 210,24, 176,06, 143,71, 128,42, 126,72, 125,97, 60,83, 50,13, 42,97, 38,91, 22,73, 22,47, 19,09, 14,13. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C29H3905 (MH+): 467,2797, encontrado: 467,2772. Ácido 2.10-Dimetil-6“Qxo-2,10-difenil-undecanodióico A uma solução homogênea de KOH (85 %, 7,17 g, 108,90 mmoles) em água (15 ml) e etanol (45 ml) foi adicionado éster dietílico do ácido 2,10-dimetil-6-oxo-2,10-difenil-undecanodióico (14,5 g, 31,12 mmoles). A solução de reação foi aquecido ao refluxo durante 6 horas. O etanol foi removido na pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (300 ml). A solução foi acidificada com HC1 concentrado (18 ml) até o pH 1 e extraída com CH2C12 (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2S04 anidro e purificadas pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexanos = 1/20, 1/10, 1 /2) para fornecer o ácido 2,10-dimetil-6-oxo-2,10-difenil-undecanodióico (4 g, 31,4 %) como um sólido branco. Pfi: 44 a 46° C. LH RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 10,25 (br, 2 H), 7,35 - 7,22 (m, 10 H), 2,32 (m, 4 H), 1,94 - 1,86 (m, 4 H), 1,57 (s, 6 H), 1,51 - 1,22 (m, 4 H). ,3C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 210,64, 182,66, 142,69, 128,66, 127,18; 126,29, 50,07, 42,97, 38,62, 22,20, 19,11. HRMS (LSIMS, nba): Calculado para C25H31O5 (ΜΗ*): 411,2171, encontrado: 411,2144. 5.I.Í. Síntese de l,ll-Diidróxi-2,10-dimetil-2.10-difenil-undecaii-6-opa 5-Bromo-2-metil-2-fenil-Dentaii-l-ol Metanol (5,24 g, 164 mmoles) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de LiBH4 (3,45 g, 150 mmoles) em CH2CI2 anidro (150 ml) sob atmosfera de N2. Depois da adição de 5-bromo-2-metil-2-fenil-pentanoato de etila (23,70 g, 106 mmoles), a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 5o C e hidrolisada com gelo (cerca de 30 g) e solução de NH4CI (150 ml) durante 1 hora. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NH4C1 (3 x 100 ml), secadas em MgS04 e concentradas a vácuo para fornecer 5-bromo-2-metil-2-fenil-pentan-l-ol (20 g, 96,8 %) como um óleo. ’H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,34 - 7,14 (m, 5 H), 3,60 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,29 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,96 - 1,44 (m, 5 H), 1,32 (s, 3 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 144,25, 128,59, 126,71, 126,41, 72,44, 43,15, 37,06, 34,64, 27,58, 21,61. HRMS (LSIMS, nba): calculado para Ci2H16Br (MH+ -H20): 239,0435, encontrado: 239,0444. 2-(5-Bromo-2-metil-2-fenil-pentilóxiVtetraidropirano Sob atmosfera de N2, 3,4-diidro-2H-pirano (8,19 g, 98 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de 5-bromo-2-metil-2-fenil-pentan-l-ol (20 g, 78 mmoles) a -5o C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. A solução foi filtrada através de óxido de alumínio (100 g), que foi lavada com CH2C12 (500 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 2-(5-bromo-2-metil-2-fenil-pentilóxi)tetraidropirano (25,23 g, 96,2 %) como um óleo. RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,26 - 7,08 (m, 5 H), 4,45 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,35 - 3,05 (m, 2 H), 3,28 (t, J = 6,6, 2 H), 1,95 - 1,39 (m, 10 H), 1,25 (s, 3 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 145,37, 128,14, 126,51, 126,03, 99,06, 98,92, 61,91, 61,80, 41,82, 41,74, 37,58, 37,43, 34,65, 30,61, 27,88, 25,58, 23,03, 22,89, 19,39, 19,32. HRMS (HR, LSIMS, nba): calculado para Ci7H2602Br (MH+): 341,1116, encontrado: 341,1127. l.ll-Diidróxi-2,10-dimetil-2,10-difenil-imdecaii-6-ona A uma solução de 2-(5-bromo-2-metil-2-fenil-pentilóxi)-tetraidropirano (25 g, 74,18 mmoles), iodeto de tetra-n-butilamônio (3,0 g, 8,16 mmoles) e isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (TosMIC, 7,23 g, 37,09 mmoles) em DMSO anidro (350 ml) e éter dietílico anidro (100 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 3,73 g, 1,26 mmol) na temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi deixada agitar durante 24 horas nesta temperatura, depois foi cuidadosamente hidrolisada com gelo e água (600 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 300 ml), secadas em MgSC>4 e concentradas a vácuo para fornecer 6-isociano-6-(4-tolil-sulfonil)-2,10-dimetil-2,10-Bifenil-11 -(tetraidropiran-2-ilóxi)-undecaniloxitetraidropirano (28 g) como um óleo marrom. Uma solução deste intermediário bruto (28 g, 41,12 mmoles) foi dissolvido em metanol (500 ml), HC1 concentrado (60 ml) e água (120 ml) e aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em CH2C12 (300 ml) e gelo e água (300 g). /\s camaaas iorani separaaas e a camaua dquosa 101 exiraiua com ^112^12 (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHC03 (3 x 150 ml) e salmoura (150 ml), secadas em MgS04 e concentradas a vácuo. O óleo bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica; hexanos, depois acetato de etila/hexanos = 1/20, 1/10, 1/2, 1/1) para fornecer 1,1 l-diidróxi-2,10-dimetil- 2,10-difenil-undecan-6-ona (5,3 g, 34 %) como um óleo amarelado leve. !H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,38 - 7,30 (m, 8 H), 7,26 - 7,18 (m, 2 H), 3,62 (d, J = 10,5 Hz, 2 H) 3,48 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 2,25 (m, 6 H) 1,76 - 1,64 (m, 2 H), 1,58 - 1,16 (m, 6 H), 1,32 (s, 6 H). I3C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 211,43, 144,84, 128,32, 126,58, 126,03, 71,79, 43,11, 42,89, 37,61, 21,68, 18,12. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C25H33O2 (MH+ - H20): 365,2481, encontrado: 365,2482. 5.I.Í. Síntese de 9-Hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexir>-8,8-dimetil- nonan-2-ona Éster dietílico do ácido 2.2-Bis-(5.5-dimetil-6-(tetraidropiran-2-ilóxil- hexill-malônico Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 2-(6-bromo- 2,2-dimetil-hexilóxi)tetraidropirano (17,6 g, 60 mmoles) e malonato de dietila (4,8 g, 30 mmoles) em DMSO anidro (145 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 2,88 g, 72 mmoles) sob esfriamento com um banho de água. Iodeto de tetra-n-butilamônio (2,1 g, 3,6 mmoles) foi depois adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas na temperatura ambiente. Água (140 ml) foi adicionada cuidadosamente à mistura de reação sob esfriamento com banho de água. O produto foi extraído com éter dietílico (3 x 60 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 50 ml) e salmoura (50 ml). A solução foi secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar o éster dietílico do ácido 2,2-bis-[5,5-dimetil-6-(tetraidropiran-2-ilóxi)-hexil]malônico (17,3 g, 82,3 %) como um óleo. 'H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 4,41 (t, J = 3,1 Hz, 2H), 4,01 (q, J -7,0 Hz, 4 H), 3,82 - 3,70 (m, 2 H), 3,50 - 3,30 (m, 4 H), 2,87 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 1,80 - 1,35 (m, 16 H), 1,30 - 0,95 (m, 18 H), 0,88 - 0,74 (m, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 172,0, 99,1, 76,6, 61,9, 60,9, 57,6, 39,2, 34,3, 32,3, 30,7, 25,7, 25,0, 24,6, 24,6, 24,3, 19,5, 14,2. Éster dietílico do ácido 2<2-Bis-(6-hidróxi-5.5-dimetil-hexilVmalônico Uma solução de éster dietílico do ácido 2,2-bis-[5,5-dimetil-6-(tetraidropiran-2-ilóxi)-hexil]-malônico (2,92 g, 5 mmoles) em HC1 concentrado (2,4 ml) e água (1,6 ml) foi submetida a refluxo durante 1 hora. Etanol (8,2 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com éter dietílico (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml), salmoura (20 ml) e secadas em Na2S04. A solução foi concentrada para fornecer o éster dietílico do ácido 2,2-bis(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-malônico (1,74 g, 84 %). *H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 4 H), 3,25 (s, 4 H), 2,42 (s, 2 H), 1,90 - 1,75 (m, 4 H), 1,30 - 1,12 (m, 18 H), 0,84 (s, 12 H). I3C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 172,0, 71,7, 60,9, 57,4, 38,2, 34,9, 32,1, 24,8, 24,0, 23,7, 14,0. Ácido 2,2-Bis-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexiD-malônico A uma solução agitada de KOH (4,83 g, 75 mmoles) em água (4,2 ml) e etanol (15 ml) foi adicionado éster dietílico do ácido 2,2-bis(6-hidroxi-5,5-dimetil-hexil) malônico (15 g). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 14 horas, depois concentrada a vácuo e extraída com clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com HC1 até pH 1 e extraída com éter dietílico (3 x 50 ml). A solução etérica foi secada em MgS04 anidro e concentrada a vácuo para produzir o ácido 2,2-bis-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)malônico (7,8 g, 82,3 %) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm) 4,86 (s, 4 H), 3,22 (s, 4 H), 1,9 - 1,8 (m, 4 H), 1,36 -1,10 (m, 12 H), 0,84 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm) 176,0, 72,0, 58,7, 39,8, 36,0, 34,1, 26,5, 25,5, 24,5. P£: 178 - 180° C. Ácido 8-Hidróxi-2-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-7.7“dimetil-octanóico O ácido 2,2-bis-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-malônico foi aquecido a 200° C usando um banho de óleo. Esta temperatura foi mantida durante 30 minutos até que a efervescência cessou. O ácido 8-hidróxi-2-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-7,7-dimetil-octanóico foi obtido como um óleo (4,04 g, 98 %). Ή RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 4,88 (s, 3 H), 3,22 (s, 4 H), 2,29 (m, 1 H), 1,70 - 1,40 (m, 4 H), 1,4 - 1,1 (m, 12 H), 0,84 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 180,5, 72,1, 47,1, 39,9, 36,0, 33,8, 29,7, 25,0, 24,6. 9-Hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil -8,8-dimetiL-nonan-2-ona O ácido 8-hidróxi-2-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-7,7-dimetil-octanóico (1,0 g, 3,16 mmoles) foi dissolvido em THF (40 ml) e esfriado em um banho de água gelada. Metil lítio (27 ml) foi depois adicionado de uma vez. A reação foi continuada durante 2 horas a 0o C. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico diluído (5 ml de ácido clorídrico concentrado em 60 ml de água). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar o produto bruto (1,0 g). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (hexanos : acetato de etila — 4 : 1, depois 1:1) para dar a 9-hidróxi-3-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-8,8-dimetil-nonan-2-ona (0,41 g, rendimento de 41 %) e 7-(l-hidróxi-l-metiletil)-2,2,12,12-teframetiltridecan-l,13-diol (0,4 g, 38 %, não mostrado) como um subproduto. !H RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm) 3,46 (s, 4 H), 2,65 - 2,50 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,60 (br, 2 H), 1,82 -1,50 (m, 4 H), 1,50 - 1,25 (m, 12 H), 1,02 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 213,4, 71,7, 53,2, 38,3, 34,9, 31,6, 28,7, 28,3, 23,8. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C19H39O3 (MH+): 315,2899, encontrado: 315,2866. 5.1 .k. Síntese de Bisf3-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropiOfeniIlmetanona Éster etílico do ácido 3-13-í3-f2-Etoxicarbonil-2-metil-Dropil)benzoill- fenill-2.2-dimetil-proDÍônico Uma solução de diisopropilamida de lítio (LDA, 2,0 M em heptano/THF, etil benzeno, 42,2 ml, 84,4 mmoles) foi adicionada às gotas a uma solução de isobutirato de etila (9,78 g, 84,3 mmoles) em THF anidro (30 ml) a - 78° C. A mistura foi deixada agitar a - 78° C durante 1 hora, antes 3,3’-bis(bromometil)benzofenona ((preparada de acordo com Shultz, D. A.; Fox, Μ. A. J. Am. Chem. Soc, 1989, 16, 6311, a partir do éter 3-bromobenzil metílico (Friedman, L.; Shechter, H. J . Org. Chem. 1961, 26, 2522), 10,34 g, 28,1 mmoles) foi adicionada, seguida pela adição de DMPU (2,7 g, 17 mmoles). A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78° C, deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. O THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com NH4CI saturado (280 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), 5 % de HC1 (100 ml) e solução saturada de NaHC03 (50 ml), depois secada em Na2S04 anidro e concentrada a vácuo para fornecer o éster etílico do ácido 3-{3 - [3 -(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-benzoil] -fenil} -2,2-dimetil-propiônico (11,0 g, 90 %) como um óleo. JH RMN (300 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,8 - 7,2 (m, 8 H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 4 H), 2,83 (s, 4 H), 1,2 - 0,8 (m, 18 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13): δ (ppm): 196,5, 176,8, 138,1, 137,2, 134,0, 131,4, 128,1, 127,7, 60,3, 45,7, 43,3, 24,8, 13,9. Éster etílico do ácido 3-(3-(2-f3-(2-Etoxicarbonil-2-metil-propiD-feniIl-[1,31 ditian-2-iR-fcnil)-2.2-dimetiI-propanóico A uma solução do éster etílico do ácido 3-{3-[3-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-benzoil]-fenil}-2,2-dimetil-propiônico (6,2 g, 14 mmoles) em diclorometano (100 ml) foi adicionado 1,3-propanoditiol (1,9 g, 17,5 mmoles) e trifluoreto eterato de boro (0,52 ml). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e solução a 5 % de hidróxido de sódio (17,5 ml) foi adicionada. A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 ml), secada em sulfato de sódio e evaporada para produzir o éster etílico do ácido 3-(3-{2-[3-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-fenil]-[l,3]ditian-2-il]-fenil)-2,2-dimetil-propanóico (6,5 g, 86 %) como um óleo. RMN (300 MHz, CDCI3): δ (ppm): 7,58 - 6,96 (m, 8 H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 4 H), 2,85 (s, 4 H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 4 H), 1,98 (m, 2 H), 1,25 - 1,14 (m, 18 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13): δ (PPM): 177,2, 142,2, 138,1, 131,1, 129,3, 127,8, 127,3, 60,4, 46,2, 43,5, 29,4, 24,9, 24,5, 14,1. 3-G-Í2-Í 3-(3-Hidróxi-2.2-dimetil-propiD-fenill - í 1.31 ditian-2-iU-fenilV2«2- dimetil-propan-l-ol A uma suspensão de L1BH4 (0,78 g, 33 mmoles) em diclorometano (55 ml) foi adicionado metanol (1,04 g, 33 mmoles) na temperatura ambiente. Depois da adição do éster etílico do ácido 3-(3-{2-[3-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-fenil]-[l,3]ditian-2-il}-fenil)-2,2-dimetil-propanóico (6,5 g, 12,2 mmoles), a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Depois esfriar até a temperatura ambiente, solução saturada de cloreto de amônio (20 ml) e diclorometano (15 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para produzir o 3-(3-{2-[3-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]- [ 1,3]ditian-2-il)-fenil)-2,2-dimetil-propan-1 -ol bruto (4,66 g, 85 %) como um óleo. !H RMN (300 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,6 - 6,8 (m, 8 H), 3,63 (s, 4 H), 3,16 (s, 4 H), 2,95 - 2,60 (m, 4 H), 2,0 - 1,8 (m, 2 H), 1,61 (s, 2 H), 0,75 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13): δ (ppm): 142,4, 139,2, 131,7, 128,9, 128,1, 127,0, 71,1, 44,9, 43,7, 36,7, 29,6, 27,3, 24,2.
Bis-f3-(3-hidróxi-2,2-dimetiIpropir)-fenill-metanona Um frasco de três bocas adaptado com uma barra de agitação magnética, um condensador e um funil de gotejamento equalizador de pressão foi carregado com óxido de cobre (II) (0,96 g, 12 mmoles), cloreto de cobre (II) anidro (3,2 g, 24 mmoles) e acetona (80 ml). A suspensão resultante foi levada ao refluxo com agitação vigorosa e uma solução de 3-(3-{2-[3-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-[l,3]ditian-2-il}-fenil)-2,2-dimetil-propan- l-ol (4,44 g, 10 mmoles) em acetona (20 ml) e DMF (1,2 ml) foi adicionado em cinco minutos. A temperatura de refluxo foi mantida durante 90 minutos. A mistura de reação foi esfriada e filtrada. Os materiais insolúveis foram lavados com diclorometano (3 x 20 ml) e as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa 2 N de carbonato de sódio (50 ml), secada em sulfato de sódio e filtrada. A concentração a vácuo deu a bis-[3-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-fenil]-metanona bruta, que foi purificada pela cromatografía em sílica (hexanos : acetona = 4:1) para produzir um óleo (2,5 g, 70,6 %). ]H RMN (300 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,68 - 7,30 (m, 8 H), 3,31 (s, 4 H), 3,03 (s, 2 H), 2,65 (s, 4 H), 0,88 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13): δ (ppm): 197,4, 139,1, 137,0, 134,6, 131,9, 127,8, 127,6, 70,4, 44,1, 36,3, 23,8. HRMS (LSIMS, gly): calculado para C23H3i03 (MH+): 355,2273, encontrado: 355,2273. 5.1.1. Síntese do ácido 3-í3-f3-(2-Carbóxi-2-metilpropil)-benzoill-feniH- 2.2-dimetil-propanóico Ácido S-fS-re-d-carbóxi^-metilpropiObenzoill-feniH^J-dimetil- propanóico A uma solução de hidróxido de potássio (1,57 g, 28 mmoles) em água (1,5 ml) e etanol absoluto (5 ml) foi adicionado o éster etílico do ácido 3- {3-[3-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-benzoil]-fenil} -2,2-dimetil-propiônico (4,38 g, 10 mmoles) em porções. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas e o etanol foi separado por destilação sob pressão reduzida em um banho de água. A solução aquosa residual foi extraída com clorofórmio (2 x 50 ml), depois esfriada com um banho de gelo e acidifícada com ácido clorídrico até o pH 1. A mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 50 ml). Os extratos etéricos foram secados em sulfato de sódio e concentrados a vácuo para dar o ácido 3-{3-[3-(2-carbóxi-2-metilpropil)-benzoil]fenil}-2,2-dimetil-propanóico (3,88 g, 100 %) como um sólido. Pe.: 46 - 48° C. !H RMN (300 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,8 - 7,2 (m, 8 H), 2,83 (s, 4 H), 1,25 (s 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13): δ (ppm): 198,02, 184,0, 139,2, 137,3, 134,5, 129,5, 128,4, 128,3, 127,6, 43,8, 24,7. HRMS (LSIMS, gly): calculado para C23H27O5 (ΜΗ>. 383,1858, encontrado: 383,1858. 5J.ni. Síntese de bis-metilamida do ácido 2.2J2,12-tetrametil-7-oxo- tridecanodióico Éster etílico do ácido 6-l2-(5-EtoxicarboniI-5-metiI-hexil)-fl.31ditian-2-ill- 2,2-dimetil-hexanóico Sob atmosfera de N2, a uma solução de éster dietílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico (1,0 g, 2,70 mmoles) e 1,3-propanoditiol (361 mg, 361 μΐ, 3,24 mmoles) em diclorometano (20 ml; secada com óxido de alumínio, ativado, neutro, Brockmann 1) foi adicionado trifluoreto dietil eterato de boro (100 μΐ) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas, diluída com diclorometano (100 ml) e extraída com 5 % de solução de NaOH (100 ml) e água (75 ml). A fase orgânica foi secada em MgS04, concentrada a vácuo e secada em alto vácuo para fornecer o éster etílico do ácido 6-[2-(5-etoxicarbonil-5-metil-hexil)-[l,3]ditian-2-il]-2,2-dimetil-hexanóico (1,0 g, 80 %) como um óleo amarelado. *H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 4,11 (q, 4 H, J = 7,1), 2,79 (t, 4H,J = 5,6), 1,94 (m, 2 H), 1,84 (m, 4 H), 1,54 (m, 4 H), 1,39 (m, 4 Η), 1,24 (t, 6 Η, J = 7,1), 1,30 - 1,20 (m, 4 Η), 1,16 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 178,08, 60,33, 53,32, 42,27, 40,69, 38,28, 26,14, 25,67, 25,28, 24,71, 14,41. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C24H45S2O4 (MH+): 461,2759, encontrado 461,2774. Ácido 6-f2-(5-Carbóxi-5-metil-hexilMl,31ditian-2-iH-2.2-dimetil- hexanóico Uma solução de éster etílico do ácido 6-[2-(5-etoxicarbonil-5-metil-hexil)-[l,3]ditian-2-il]-2,2-dimetil-hexanóico (870 mg, 1,89 mmol) e hidróxido de potássio (85 %, 750 mg, 11,33 mmoles) em etanol (16 ml) e água (4 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e acidificada até o pH 4 com HC1 1 N (8 ml). A emulsão foi extraída com diclorometano (3 x 75 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), secadas em MgS04, concentradas a vácuo e secadas em alto vácuo para fornecer o ácido 6-[2-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-[l,3]ditian-2-il]-2,2-dimetil-hexanóico (730 mg, 95 %) como um óleo amarelado, viscoso. ’H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 2,80 (m, 4 H), 1,94 (m, 2 H), 1,85 (m, 4 H), 1,56 (m, 4 H), 1,41 (m, 4 H), 1,30 (m, 4 H), 1,19 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 185,08, 53,36, 42,28, 40,52, 38,27, 26,18, 25,69, 25,23, 25,11, 24,73. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C20H37O4S2 (MH+): 405,2133, encontrado: 405,2115.
Metilamida do ácido 2..2-dimetü-6-f2-(5-metil-5-metilcarbamoil-hexiD- í 1.31 ditian-2-ill -hexanóico Sob atmosfera de N2, a uma solução de ácido 6-[2-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-[l,3]ditian-2-il]-2,2-dimetil-hexanóico (280 mg, 0,67 mmol) e N-hidroxissuccinimida (170 mg, 1,47 mmol) em diclorometano (5 ml; secada com óxido de alumínio, neutro, Brockmann 1) foi adicionado diciclo-hexil carbodiimida (305 mg, 1,47 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas, a uréia foi removida pela filtração e lavada com diclorometano (2 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo e secado em alto vácuo para dar o éster 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ílico do ácido 6-{2-[5-(2,5 -dioxo-pirrolidin-1 -iloxicarbonil)-5-metil-hexil]-[ 1,3]ditian-2-il} -2,2-dimetilhexanóico bruto (500 mg, 125 %) como um óleo espumoso, amarelo. Sob atmosfera de N2, a uma solução deste intermediário bruto (370 mg, 0,62 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionada uma solução de metilamina em THF anidro (5 ml, 10 mmoles, 2,0 M em THF), resultando na formação imediata de um precipitado branco. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 hora, depois diluída com diclorometano (100 ml) e extraída com solução saturada de NaHC03 (2 x 50 ml), água (50 ml), HC1 1 N (50 ml) e solução de NaCl saturada. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografía cintilante (sílica, hexanos/acetato de etila = 50/50, depois 25/75, depois 0/100) para fornecer a metilamida do ácido 2,2-dimetil-6-[2-(5-metil-5-metilcarbamoil-hexil)-[l,3]ditian-2-il]hexanóico (100 mg, 37 %) como um óleo incolor. Pe.: 104 - 106° C. ]H RMN (300 MHz, CDC13/TMS): δ (ppm): 5,92 (m br, 2 H), 2,81 (d, 6 H, J = 4,6), 2,78 (m, 4 H), 1,94 (m, 2 H), 1,82 (m, 4 H), 1,52 (m, 4 H), 1,37 (m, 4 H), 1,30 - 1,14 (m, 4 H), 1,17 (s, 12 H). 13C RNM (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 178,46, 53,23, 42,10, 41,32, 38,18, 26,56, 26,08, 25,62, 25,56, 25,16, 24,64. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C22H43N2S2O2 (MH+): 431,2766, encontrado: 431,2762.
Bis-metilamida do ácido 2,2,12J2-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico Uma suspensão de metilamida do ácido 2,2-dimetil-6-[2-(5-metil-5-metil-carbamoil-hexil)-[l,3]ditian-2-il]-hexanóico (3,30 g, 7,66 mmoles), paraformaldeído (6,9 g) e Amberlist 15 (3,85 g) em acetona (100 ml) e água (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A acetona foi removida sob pressão reduzida, a mistura de reação foi filtrada e a resina foi lavada com acetato de etila (3 x 75 ml). As camadas combinadas foram extraídas com solução saturada de NaHCQ3 (30 ml) e solução de NaCl saturada (30 ml), secada em MgS04 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (sílica; acetato de etila, depois acetato de etila/etanol = 50/50) para fornecer a bis-metilamida do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico (2,45 g, 94 %) como um óleo incolor, viscoso que solidificou no repouso. Pe.: 91,5 - 93,5° C. !H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 6,05 (d br., 2 H, J = 4,6), 2,78 (d, 6 H, J = 4,6), 2,36 (t, 4 H, J = 7,3), 1,58 - 1,45 (m, 8 H), 1,27 - 1,12 (m, 4 H), 1,15 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 211,50, 178,43, 42,56, 41,99, 41,03, 26,52, 25,48, 24,48, 24,20. HRMS (LSIMS, nba): calculado para Q9H37N2O3 (MH+): 341,2804, encontrado: 341,2804. 5.1«n. Síntese da bis-fenilamida do ácido 2,2,12,12-tetrametiI-7-oxo- tridecanodióico Bis-fenilamida do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico Sob atmosfera de N2, a uma solução agitada do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxotridecanodióico (3,40 g, 10,9 mmoles) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado N-metilmorfolina (2,42 g, 2,63 ml, 23,9 mmoles) e 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina (4,20 g, 23,9 mmoles) na temperatura ambiente. Depois de 20 horas, anilina (5,08 g, 5,0 ml, 54,5 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 26 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e extraída com HC1 1 N gelado (2 x 100 ml), solução de NaCl saturada (100 ml), solução saturada de NaHCCb (2 x 100 ml) e solução de NaCl saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada em MgS04, concentrada a vácuo e secada em alto vácuo para dar um óleo viscoso, bruto (4,50 g). a bisfenilamida do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico e o ácido 2,2,12-trimetil-7-oxo-12-fenilcarbamoil-tridecanóico foram isolados a partir deste mistura de produto bruta pela cromatografía cintilante (sílica; clorofórmio, depois clorofórmio/acetona = 98/2, depois clorofórmio/acetona = 95/5). A purificação adicional da bis-fenilamida do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico pela cristalização (1,0 g de óleo em cerca de 7,5 ml de hexanos/clorofórmio/etanol = 10/4/1) foi necessária para dar a bis-amida limpa (290 mg, 6 %) como um sólido branco. Pe.: 113 - 114° C. ]H RMN (300 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,52 (d, 2 H, J = 7,5), 7,50 (s, 2 H), 7,27 (t, 4 H, J = 7,5), 7,07 (t, 2 H, J = 7,5), 2,34 (t, 4H,J = 7,3), 1,64 - 1,44 (m, 8 H), 1,34 - 1,14 (m, 4 H), 1,24 (s, 12 H). 13C RMN (75 MHz, CDC13): δ (ppm): 211,31, 176,08, 138,09, 128,93, 124,28, 120,36, 42,96, 42,84, 41,13, 25,58, 24,53, 24,20. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C29H40N2O3 (MH+): 465,3118, encontrado: 465,3129. Ácido 2,2,12-Trimetil-7-oxo-12-fenilcarbamoil-tridecanóico Óleo viscoso (1,15 g, 25 %). *H RMN (300 MHz, CDC13): δ (ppm): 8,90 (m br., 1 H), 7,57 (s br, 1 H), 7,51 (d, 2 H, J = 7,9), 7,28 (m, 2 H), 7,08 (t, 1 H, J = 7,3), 2,38 (t, 2H,J = 7,2), 2,36 (t, 2H,J-7,2 H), 1,53 (m, 8 H), 1,34 - 1,20 (m, 4 H), 1,26 (s, 6 H), 1,16 (s, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ (ppm): 211,54, 183,74, 176,28, 138,02, 128,92, 124,35, 120,46, 42,97, 42,55, 42,53, 42,06, 41,12, 40,21, 25,56, 25,05, 24,55, 24,52, 24,21, 24,17. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C23H36NO4 (MH+): 390,2644, encontrado: 390,2650. 5.1.0. Síntese do Ácido 7-Oxo-2J2-dimetiI-2.12-difenil-tridecanodióico Éster dietílico do ácido 7-Oxo-2.12-dimetil 2.12-difenil-tridecanodióico Sob atmosfera de N2, a uma solução de 6-bromo-2-metil-2-fenil-hexanoato de etila (9,59 g, 30 mmoles) em DMSO (50 ml, secada em peneiras moleculares 4 Á) foi adicionado isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (TosMIC, 3,02 g, 15 mmoles), hidreto de sódio (a 60 % p/p em óleo mineral, 1,44 g, 36 mmoles) e iodeto de tetra-n-butil amônio (1,10 g, 3,0 mmoles) sob esfriamento com um banho de gelo. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada durante 96 horas na temperatura ambiente, depois esfriada a0°Ce cuidadosamente hidrolisada com água (100 ml). O produto foi extraído com diclorometano (2 x 100 ml, 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), secadas em MgSC>4 e concentrada a vácuo para dar um óleo (30,0 g). A uma solução deste óleo (30,0 g) em CH2C12 (300 ml) foi adicionado HC1 concentrado (40 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. A solução foi diluída com água (150 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHC03 (30 ml) e solução saturada de NaCl (30 ml). As fases orgânicas foram secadas em MgS04, concentradas a vácuo para dar um óleo (11,2 g). O produto foi purificado pela cromatografia cintilante (sílica; hexanos/acetato de etila = 91/9) para fornecer o éster dietílico do ácido 7-oxo-2,12-dimetil-2,12-difenil- tridecanodióico (5,0 g, 67 %) como um óleo claro e 1,17 g (16 %) da fração menos pura. ]H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm) 7,40 - 7,10 (m, 10 H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,34 (t, J = 7,1 Hz, 4 H), 2,10-1,70 (m, 4 H), 1,6 - 1,4 (m, 10 H), 1,30 - 1,00 (m, 10 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 210,7, 176,0, 143,8, 128,2, 126,5, 125,8, 60,6, 50,0, 42,4, 38,9, 24,3, 24,1, 22,6, 14,0. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C31H42O5 (Mtf): 495,3110, encontrado 495,3106. Ácido 7-Oxo-2.12-dimetil-2.12-difenil-tridecanodióico A uma solução de éster dietílico do ácido 7-oxo-2,12-dimetil- 2,12-difenil-tridecanodióico (3,93 g, 7,55 mmoles) em etanol (60 ml) foi adicionada uma solução de KOH (4,0 g, 85 %, 60 mmoles) em água (10 ml). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e depois mantida durante a noite na temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e lavada com éter (2 x 75 ml). A camada aquosa foi acidificada com HC1 concentrado (cerca de 12 ml) até o pH 1. O produto foi extraído com éter dietílico (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgS04, filtrados e concentrados a vácuo para dar o ácido 7-oxo-2,12-dimetil-2,12-difenil-tridecanodióico como um óleo (3,0 g, 90 %). *H RMN (300 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 7,40 - 7,10 (m, 10 H), 2,32 (t, J = 7,2 Hz, 4 H), 2,10 -1,80 (m, 4 H), 1,6 - 1,45 (m, 10 H), 1,25 - 1,10 (m, 4 H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): δ (ppm): 211,1, 182,5, 142,8, 128,4. 126,9, 126,0, 49,9, 42,3, 38,7, 24,2, 24,0, 22,3. HRMS (LSIMS, nba): calculado para C^sOs (ΜΗ4): 439,2484, encontrado 439,2497.
5.2. NÍVEIS DE COLESTEROL LDL. COLESTEROL HDL E TRIGLICERÍDEO EM RATOS SPRAGUE-DAWLEY MACHOS
Os compostos ilustrativos da invenção são administrados diariamente em uma dose de 100 mg/kg a ratos Sprague-Dawley machos alimentados com ração durante sete dias pela manhã por gavagem oral em 1,5 % de celulose carboximetílica/0,2 % de Tween-20 (veículo de dosagem). Os animais foram diariamente pesados. Os animais são deixados com livre acesso à ração de roedor e água por todo o estudo. Depois da sétima dose, os animais são sacrificados à tarde e o soro do sangue é ensaiado quanto os perfis de colesterol de lipoproteína, triglicerídeos do soro, colesterol VLDL total, colesterol LDL e HDL e a relação de colesterol HDL com aquele de colesterol VLDL mais LDL, apolipoproteínas A-I, C-II, C-III e E pela imunoeletroforese e o ganho de peso percentual.
5.3. NÍVEIS DE COLESTEROL LDL, COLESTEROL HDL E TRIGLICERÍDEO EM RATOS ZUCKER FÊMEAS OBESOS
5.3.a. EXPERIMENTO A O veículo de dosagem, o Composto A (86 mg/kg de peso corpóreo) ou troglitazona (120 mg/kg de peso corpóreo) é administrado a ratos Zucker de oito semanas de idade, fêmeas, obesos diariamente durante sete dias pela manhã pela gavagem oral em celulose carboximetílica a 1,5 %/Tween-20 a 0,2 %. A troglitazona é comercialmente obtida. Tabletes finamente moídos são colocados em suspensão no veículo para dosagem. As amostras de sangue orbital são obtidas seguindo-se um jejum de seis horas antes da dose inicial e também seguindo-se a sétima dose. O soro do sangue é ensaiado quanto ao colesterol total e triglicerídeos, perfis de colesterol de lipoproteína, colesterol VLDL mais LDL combinados (também aludido como um colesterol de lipoproteína contendo apo B ou colesterol que não HDL), colesterol HDL e a relação de colesterol HDL para aquele de colesterol VLDL mais LDL, glicose do soro e ácidos graxos não esterificados e ganho percentual de peso. 5.3.b. EXPERIMENTOS B. C, D. & E em vários experimentos diferentes, os compostos ilustrativos da invenção e troglitazona são administrados diariamente em várias doses a ratos Zucker de 10 semanas de idade, alimentados com ração, obesos, fêmeas durante 14 dias pela manhã pela gavagem oral em celulose carboximetílica a 1,5 % / Tween-20 a 0,2 % (veículo de dosagem). Os animais são pesados diariamente. Os animais são deixados com livre acesso à ração de roedor e água por todo o estudo. A glicose do sangue é determinada depois de um jejum de 6 horas à tarde sem anestesia a partir de uma veia da cauda. O soro também é preparado a partir de uma amostra de sangue subsequentemente obtida do plexo venoso orbital (com anestesia de O2/CO2) antes e depois de uma semana de tratamento e usado para as determinações de lipídeo e insulina.
Em duas semanas, a glicose do sangue é novamente determinada depois de um jejum de 6 horas sem anestesia a partir de uma veia da cauda. Depois disso mais tarde, os animais são sacrificados pela inalação de CO2 à tarde e o soro do sangue cardíaco é coletado e ensaiado quanto aos vários lipídeos e insulina. O peso corpóreo é determinado diariamente antes da dosagem e no momento da eutanásia. Os níveis de glicose do sangue e insulina do soro são determinados a partir de ratos jejuados exatamente antes e seguindo-se uma e duas semanas de tratamento. A porcentagem de fígado para o peso corpóreo é determinada depois de duas semanas de tratamento no momento do sacrifício.
5.4. PERFIL DE COLESTEROL DE LIPOPROTEÍNA EM CAMUNDONGOS DEFICIENTES NO RECEPTOR DE LDL A hipercolesterolemia familiar homozigota é uma doença humana rara (~1/1.000.000) caracterizada pelos receptores de LDL ausentes ou defeituosos, níveis de colesterol LDL no soro acentuadamente elevados e início muito precoce e severo de aterosclerose. A forma mais comum desta doença nos seres humanos, a hipercolesterolemia familiar heterozigota, ocorre em cerca de um em cada 500 seres humanos. Os pacientes com a forma heterozigota desta doença também apresentam níveis elevados de LDL e o início precoce de aterosclerose. O efeito sobre os níveis de LDL em um modelo de murino de hipercolesterolemia familiar homozigota pode ser estudado de acordo com os métodos descritos em Ishibashi et al., 1993, J. Clin. Invest. 92: 883 a 893; Ishibashi et al., 1994, J. Clin. Invest. 93: 1885 a 1893, aqui por meio deste expressamente incorporado por referência. Os camundongos deficientes no receptor de LDL têm colesterol LDL elevado em relação ao camundongo do tipo selvagem quando alimentado com uma dieta de ração. Quando alimentado com dietas enriquecidas em colesterol, estes camundongos desenvolvem a aterosclerose.
5.5. SÍNTESE DE LIPÍDEOS NÃO SAPONIFICADOS E SAPONIFICADOS EM HEPATÓCITOS ISOLADOS DE UM RATO
SPRAGUE-DAWLEY MACHO
Tampão de lavagem contendo; 149 mM de cloreto de sódio, 9,2 mm de ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N’-2-etanossulfônico sódico, 1,7 mM de frutose, 0,5 mM de EGTA, 10 U/ml de heparina no pH 7,5 e o tampão de digestão contendo; 6,7 mM de cloreto de potássio, 143 mM de cloreto de sódio, 9,2 mM de ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N’-2-etanossulfônico sódico, 5 mM de cloreto de cálcio diidrato, 1,7 mM de frutose, 0,2 % de albumina de soro bovino, 100 U/ml de colagenase Tipo 1, 93 U/ mL de Hialuronidase, 160 BAEE/ml de inibidor de tripsina no pH 7,5 foram preparados. As soluções foram oxigenadas antes da perfusão. O tampão de lavagem contendo Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 4,5 g/litro de D-glicose, 2 mM de GlutMax-1, 0,2 % de BS A, 5 % de soro fetal bovino (FBS), 12 nM de insulina, 1,2 μΜ de hidrocortisona e solução de DMEM + HS contendo DMEM, 2 mM de GlutMax-1, 20 nM de ácido delta aminolevulínico, 17,4 mM de aminoácidos não essenciais MEM, 20 % de FBS, 12 nM de insulina e 1,2 μΜ de hidrocortisona foi preparado. A solução de DMEM contendo DMEM, 2 mM de GlutMax-1, 20 nM de ácido delta aminolevulínico e 17,4 mM de aminoácidos não essenciais MEM foi preparada. Os ratos Sprague-Dawley machos pesando 125 a 250 g foram mantidos em uma dieta de ração de roedor padrão e água dada livremente. Na tarde antes da isolação de célula, animais saudáveis selecionados foram restringidos à alimentação. O rato foi anestesiado com uma administração intraperitoneal de 50 mg/kg de pentobarbital sódico. A coagulação foi minimizada com a administração intraperitoneal de heparina a 1000 IU/kg de peso corpóreo. A cavidade abdominal foi aberta e a veia porta foi cirurgicamente isolada. O angiocateter foi inserido na veia porta na localização geral do ramo lineal e conectado a uma bomba de perfusão. A perfusão in situ foi realizada a (~30 ml/min) com tampão de lavagem, equilibrada com gases da atmosfera a uma temperatura de 37° C. A artéria ilíaca interna foi cortada para permitir o equilíbrio de pressão. A área caustal do diafragma foi excisada para fornecer acesso à veia caudal cava e à aorta, usando fórceps curvos ambos os vasos foram bloqueados. Cerca de 200 ml, de tampão foram necessários para limpar o fígado. O tampão de digestão foi circulado na mesma taxa de fluxo por cerca de 7 minutos depois da entrada inicial do tampão de digestão no fígado. Quando o fígado estava significantemente aumentado no tamanho e consistência e iniciou a vazar perfusado a perfusão foi interrompida. O fígado foi enxaguado in situ com solução salina estéril e cirurgicamente removido do animal para um béquer estéril. Solução de digestão adicional foi dispensada no béquer e tampado com folha. O tecido do fígado foi suavemente agitado usando fórceps estéreis para liberar as células de hepatócito. As células foram filtradas através de peneiras de malha de aço inoxidável pré esterilizadas de tamanho de poro de 250, 106 e 75 pm. As células foram diluídas em tampão de lavagem gelado, pipetadas sucessivamente para ajudar na desagregação das células e transferidas para um tubo de 50 ml. As células são centrifugada durante cerca de 4 minutos a 50 x g para formar uma pelota frouxamente empacotada. O sobrenadante é descartado e as células pelotizadas foram recolocadas em suspensão em tampão de lavagem gelado. O procedimento de lavagem foi repetido duas vezes por um total de três lavagens. A pelota final foi colocada em suspensão em 50 ml de tampão de lavagem e mantida em gelo úmido. A viabilidade e o número de célula foi checado diluindo-se alíquotas de 100 μΐ em duplicata de suspensão de célula com 400 μΐ de tampão de lavagem e 500 μΐ de azul de tripan a 0,4 % em tampão isotônico. A concentração de célula foi determinada em diversos campos no hemocitômetro. A viabilidade da célula (aquelas que excluem o corante) foi 85 % ou maior. As células foram diluídas em DMEM+HS até uma concentração final para garantir a colocação em placa a uma densidade de 150.000 células/cm2 em placas de 6 ou 12 reservatórios revestidos com colágeno. Quatro horas depois da mudança de colocação em placa o meio foi trocado com DMEM e a cultivado durante a noite. Soluções de lovastatina e compostos ilustrativos foram preparadas a 30 mM com DMSO. Para obter uma solução de composto, as misturas foram turbilhonadas e sonificadas.
Para avaliar o efeito dos compostos de referência e ilustrativos sobre a síntese de lipídeos saponificados e não saponificados, as culturas de monocamada foram expostas aos compostos formulados em I4C-acetato contendo DMEM. Todas as células foram expostas ao DMSO a 1 %. A rotulação metabólica com 14C-acetato continuou durante 4 horas a 37 °C. Depois da rotulação, as células foram lavadas duas vezes com 1 ml de PBS seguido pela lise em 1 ml de água desionizada. As células foram raspadas das placas e transferidas para tubos de vidro ponto no qual elas foram sonificadas. 2.5 ml de mistura 2:1 de clorofórmio/metanol foram adicionados seguidos por 1.5 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS). Para corrigir a eficiência de extração nas extrações a serem apresentadas, 3000 dpm de 3H-colesterol foram adicionados a cada tubo. Os tubos foram agitados durante 30 minutos para extrair os lipídeos na fase orgânica seguido pela centrifugação durante 10 minutos a 1000 x g para separar as fases orgânicas e aquosas. A fase orgânica inferior contendo os lipídeos totais foi removida e colocada em um tubo novo. A solução orgânica foi evaporada sob N2. Recolocando em suspensão o extrato de lipídeo seco em 1 ml de etanol a 93 % contendo KOH 1 M e colocados a 70° C durante 2,5 horas. Depois da reação e esfriamento, 2 ml de hexano e 2,5 ml de água foram adicionados a cada tubo seguido por agitação rigorosa durante 10 minutos. Os tubos foram centrifugados por 10 minutos a 1000 x g e a camada orgânica (topo) contendo os lipídeos não saponifícados foi transferida para um tubo novo seguido pela evaporação do solvente orgânico sob N2. A fase aquosa contendo os lipídeos saponifícados também foi transferida para um tubo novo. O extrato de lipídeo não saponifícado, depois de secar, foi colocado em suspensão em tolueno e uma alíquota adicionada ao coquetel de cintilação seguido pela contagem radioativa. As contagens de 14C que representam a incorporação de 14C- Λ acetato aos lipídeos não saponifícados foi corrigida pelas contagens de H, que representou a eficiência de extração do procedimento como observado acima pela adição de H-colesterol. Aos lipídeos saponifícados isolados, 1,5 ml de solução de fase aquosa foi misturada com 400 μΐ de HC1 1 M e depois os lipídeos extraídos pela adição de 2,5 ml de clorofórmio:metanol a 2:1, 1,5 ml de PBS e 1 ml de água seguido pela agitação rigorosa e isolação da fase orgânica. Recolocar em suspensão a extração da fase orgânica secada em N2 em tolueno e medir a radioatividade usando o método cintilante líquido. A taxa de incorporação de 14C-acetato nos lipídeos saponifícados e não saponifícados é reportada. A Figura 5 mostra as taxas de síntese de lipídeo saponifícado, não saponifícado seguindo-se o tratamento com lovastatina e compostos ilustrativos da invenção. Os dados são representados por uma porcentagem de nenhum tratamento com composto (controle de veículo). Os dados são representados como a média de três medições + um desvio padrão. Os dados indicam que os compostos ilustrativos da invenção são úteis para a inibição da síntese de lipídeo. Em particular, o composto A a 30 μΜ reduz as taxas da síntese de lipídeo tanto saponificável quanto não saponificável em pelo menos 97 % nas células hepatocíticas de rato. O composto B também reduz as taxas de lipídeo tanto saponificável quanto não saponificável em pelo menos 65 % nas células hepatocíticas de rato. Consequentemente, os Compostos A e B, ou um sal destes farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para inibir a síntese de lipídeos saponificados.
5.6. CITOTOXICIDADE
Para avaliar a citotoxicidade, as culturas hepatocíticas de monocamada são expostas às concentrações crescentes de até 250 μΜ do Composto A em DMEM durante 24 horas. As células de controle são expostas ao mesmo meio carecendo de um composto de teste. Todas as células são expostas a DMSO 0,1 %. A medida da citotoxicidade, a liberação de lactato desidrogenase (LDH) do compartimento citossólico das culturas de monocamada de hepatócito, reflete o dano à membrana plasmática. O ensaio está fundamentado no método de Wroblewski e LaDue, 1955, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 90: 210 a 213; ver também Ulrich et al., 1995, Toxicol. Lett. 82/83: 107 a 115, que descreve o uso de hepatócitos como modelos para a toxicidade hepática) e mede a atividade LDH em meio de cultura de tecido e um homogenado celular. Em resumo, todos os meios são removidos das placas e transferidos para uma placa separada. Seguindo-se a remoção do meio, as células ligadas são íisadas com um tampão de Tris/Glicerol/EDTA hipotônico (0,1 M de Tris, 20 % de glicerol, 1 mM de EDTA pH 7,3). A atividade de LDH no meio e as células são espectrofotometricamente medidas monitorando-se a taxa de redução de piruvato para lactato, ligado com a oxidação de NADH; a taxa de mudança na absorbância é medida a 340 nm. A citotoxicidade é expressada como uma relação usando a seguinte equação: (LDH no meio / (LDH no meio + LDH nos hepatócitos solubilizados)) = R.
5.7. EFEITOS DA SENSIBILIZAÇÃO À INSULINA
Os efeitos do Composto A na taxa de diferenciação de células 3T3-L1 de um fenótipo “pré-adipócito confinado” para um “adipócito” na ausência ou presença de insulina podem ser testados. A diferenciação das células 3T3-L1 para um fenótipo semelhante a adipócito é altamente dependente da insulina. Estas mudanças dependentes da insulina na morfologia e metabolismo celulares, incluindo: a expressão de genes específicos de adipócitos, níveis enormemente aumentados de absorção e metabolismo da glicose, a indução de transportadores de glicose GLUT4 (e a expressão aumentada de GLUT1), síntese de lipídeos enormemente aumentada e a deposição de gotículas de lipídeos intracelulares. Neste ensaio o grau de diferenciação é uma reflexão da taxa da síntese de lipídeo, uma medida através da incorporação de 14C-acetato durante 2 horas. Assim a capacidade de um composto para estimular uma resposta à insulina submáxima pode sugerir uma atividade sensibilizante à insulina (Kletzein et al., 1991, Molecular Pharm. 41: 393 a 398).
As células tronco 3T3-L1 são induzidas a diferenciarem com dexametasona, isobutilmetilxantina e insulina (Green e Kehinde, 1975, Cell 5: 19 a 27). As células são colocadas em placa em meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo 10 % soro de bezerro e cultivadas até a confluência. As células são depois refrescadas com 10 % soro fetal de bezerro e tratadas com 0,5 mM de isobutilmetilxantina e 250 nM de dexametasona, mas nenhuma insulina adicional, durante 48 horas. Este tratamento induz a diferenciação de células 3T3-L1 nos pré-adipócitos. A conversão dos pré-adipócitos em fenótipo de adipócito requer a remoção da dexametasona e a presença de insulina, que estimula a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos em uma maneira dependente da concentração e do tempo. Um efeito da insulina máximo ocorre em cerca de 100 nM de insulina e leva à conversão quase completa (95 a 100 %) para adipócitos dentro de 4 dias.
Os pré adipócitos são depois tratados durante 4 dias com várias concentrações de um composto de teste em 5 % de soro fetal de bezerro em meio de Eagle modificado por Dulbecco, com ou sem uma concentração submáxima de insulina (30 nM). Seguindo-se este tratamento de quatro dias, os pré-adipócitos são pulsados com 0,1 mCi de 14C-acetato por reservatório durante 2 horas. As células são depois lavadas com solução salina tamponada com fosfato, lisadas com NaOH 0,1 N e a incorporação de 14C-acetato nos lipídeos é determinada usando a separação de fase e a contagem de cintilação líquida.
5.8. RESULTADOS DE TESTE IN VIVO O Composto A foi administrado diariamente em uma dose de 100 mg/kg aos ratos Sprague-Dawley machos alimentados com ração durante 7 dias pela manhã pela gavagem oral em 1,5 por cento de celulose carboximetílica/0,2 por cento de tween-20 (veículo de dosagem). Os animais foram pesados diariamente. Os animais foram deixados com livre acesso à ração de roedor e água por todo o período de estudo. Depois da sétima dose, os animais foram sacrificados à tarde e o soro do sangue foi ensaiado quanto aos perfis de colesterol de lipoproteína (Figura 2), colesterol do soro total e triglicerídeos do soro (Figura 3). Os valores para VLDL, LDL e colesterol HDL e a relação de colesterol HDL para aquele de colesterol VLDL mais LDL (Figura 3) foram derivados do perfil de colesterol de lipoproteína (isto é, Figura 2) e o valor de colesterol total independentemente determinado (Figura 3). Os perfis de colesterol de lipoproteína (Figura 2) mostram que o tratamento com o Composto A resulta em uma redução de 72 por cento no colesterol VLDL (p < 0,0005), uma redução de 88 por cento do colesterol LDL (p < 0,0001) e um aumento não significante de 3 por cento do colesterol HDL quando comparado com os animais tratados com o veículo de dosagem sozinho. O tratamento com o Composto A também reduz o colesterol do soro total em 30 por cento (p < 0,0005) e os triglicerídeos do soro em 64 por cento (p < 0,0005) (Figura 2). A mudança no colesterol total como refletido pela redução no colesterol VLDL mais LDL e a elevação leve no colesterol HDL resultou em uma relação de HDL para colesterol VLDL mais LDL de 1,7 ± 0,1 (controle) para 17,0 ± 6,9 (Composto A tratado); uma melhora de 9,9 vezes na relação (Figura 2). Comparado com os pesos corpóreos do pré tratamento, o Composto A causou uma redução no ganho de peso corpóreo (30,4 ± 0,6 de ganho de peso percentual) comparado com o grupo de controle (34,3 ± 0,7 de ganho de peso percentual) depois de sete dias. O veículo de dosagem ou o Composto A (93 mg/kg) foi administrado a ratos Zucker de 9 a 10 semanas de idade, fêmeas, obesas (isto é o rato deficiente no receptor de fa/fa ou leptina) diariamente durante 14 dias pela manhã pela gavagem oral em 1,5 por cento de celulose carboximetílica/0,2 por cento de tween-20. O sangue da veia da cauda para as determinações de glicose (sem anestesia) e as amostras de sangue orbital para soro (com anestesia para todas as outras determinações) foram obtidos seguindo-se um jejum de 6 horas antes da dose inicial e depois de uma e duas semanas da dosagem. O soro do sangue foram ensaiados quanto a insulina, ácidos graxos não esterificados, β-hidróxi butirato, colesterol total e triglicerídeos (Figura 5). A glicose foi determinada no sangue integral (Figura 5). O soro do sangue também foi usado para produzir perfis de colesterol de lipoproteína (Figura 4) e usada para determinar o colesterol VLDL mais LDL combinados (também aludido como um colesterol de lipoproteína ou colesterol que não HDL contendo apoB), colesterol HDL e a relação de colesterol HDL para aquele de colesterol VLDL mais LDL (Figura 5). Além disso, o efeito do Composto A sobre o ganho de peso depois de 14 dias e a relação do fígãdo para o peso corpóreo no sacrifício são mostrados na Figura 5.
No rato Zucker o Composto A aumentou o colesterol no soro total em 33 e 79 por cento depois de uma e duas semanas de tratamento, respectivamente. O tratamento com veículo resultou em uma mudança de apenas -10 e 10 do colesterol do soro total depois de uma e duas semanas de tratamento, respectivamente (Figura 5). Os triglicerídeos do soro foram reduzidos em 60 e 62 por cento com tratamento ESP31015 depois de uma e duas semanas de tratamento (Figura 5).
Os perfis de colesterol de lipoproteína mostra que o tratamento com o Composto A resultou em uma alteração acentuada na distribuição de colesterol entre as lipoproteínas (Figura 4). Em particular, o Composto A causou uma elevação acentuada no colesterol HDL depois de uma semana de tratamento, que foi ainda elevado depois de duas semanas de tratamento. Usando os valores totais de colesterol do soro (Figura 5) e a distribuição de colesterol de lipoproteína (Figura 4), as quantidades de colesterol associado com o colesterol não HDL (isto é, colesterol VLDL mais LDL) e colesterol HDL foram determinadas (Figura 5). O Composto A diminuiu o colesterol que não HDL em 58 e 27 por cento e aumentou acentuadamente o colesterol HDL 2,3 vezes e 3,2 vezes depois de uma e duas semanas de tratamento, respectivamente. Quando estes dados são expressados como uma relação de colesterol HDL/que não HDL, pode ser claramente observado que o Composto A melhora acentuadamente a relação de 0,83 (pré tratamento) para 2,97 e 3,45 depois de uma semana e duas semanas de tratamento, respectivamente. A tolerância à glicose prejudicada é o sintoma metabólico que começa a cerca de 8 a 12 semanas de idade em ratos Zucker fêmeas obesos e portanto os animais são capazes de manter os níveis de glicose normais às custas de níveis de insulina elevados. Como mostrado na Figura 5, os níveis de glicose do sangue no pré tratamento e no pós tratamento foram similares depois de uma e duas semanas de tratamento com o Composto A. Uma indicação de um estado diabético melhorado é a redução de ácidos graxos não esterificados de 2,51 a 0,77 mmol/litro depois de duas semanas de Composto A ligado a uma elevação no β-hidróxi butirato. Estes dados podem refletir uma oxidação β hepática realçada do excesso de ácido graxos que resultam da redução de ácidos graxos não esterificados e triglicerídeos do soro (Figura 5). O tratamento com o composto A não induz um estado hipoglicêmico. A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas formas de realização específicas divulgadas nos exemplos que são intencionados como ilustrações de uns poucos aspectos da invenção e quaisquer formas de realização que são funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo desta invenção. De fato, várias modificações da invenção além daquelas aqui mostradas e descritas tomar-se-ão evidentes àqueles habilitados na técnica e são intencionadas a caírem dentro das reivindicações anexas.
REIVINDICAÇÕES

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula II: ou um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) R e R" são independentemente alquila (Cj-Cf,), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila; ou R1, R2 e o carbono ao qual eles estão ambos ligados são tomados juntos para formar um grupo cicloalquila (C3-C7); (b) n é um número inteiro que varia de 1 a 5; (c) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 0 a 4; (d) cada ocorrência de W1 e W2 é independentemente CH2OH, COOH, CHO, 0C(0)R3, C(Q)OR5, S03H, onde: (i) RJ é alquila (C]-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (Ci-C6) ou fenila, (ii) cada ocorrência de R4 é independentemente H, alquila (Ci-C6), alquenila (C?-C6) ou alquinila (C2-C6) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi C]-C6 ou fenila, (iii) cada ocorrência de R3 é independentemente H, alquila (Cr C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6); e (iv) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro que varia de 0 a 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pleo fato de que o dito composto é um composto de Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pleo fato de que R1 e R2 são (C]-C6)alquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pleo fato de que R e R" e o carbono ao qual eles estão ligados são ambos ligados juntos para formar um grupo (C3-C7)cicloalquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pleo fato de que cada ocorrência de W e W~ é independemente COOH.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pleo fato de que m é 0.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula lia: ou um sal, hidrato, solvato, clatrato, estereoisômero, isômero geométrico farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes em que: (a) R1 e R2 são OH, COOH, CHO, COOR7, SO.H, onde: (i) R7 é alquila (C]-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C?-C6), fenila ou benzila e é não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo, OH, alcóxi (C]-C6) ou fenila, o (ii) cada ocorrência de R é independentemente H, alquila (Cr C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-Ce) e é não substituído ou substituído com um ou dois grupos halo, OH, alcóxi C]-C6 ou fenila, (iii) cada ocorrência de R9 é independentemente H, alquila (Ci-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6); (b) R e RH são alquila (C]-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), fenila ou benzila; (c) R5 e R6 são hidrogênio, halógeno, alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), arilóxi (Cô), CN ou N02, N(R3)2 onde R3 é H, alquila (C]-C4), fenila ou benzila; (d) cada ocorrência de m é independentemente um número inteiro que varia de 1 a 5; (e) cada ocorrência de n é independentemente um número inteiro que varia de 0 a 4; e (f) C* e C*~ cada um representa centros de carbono quiral independentes, em que cada centro pode ser independentemente R ou S.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que C*1 é um centro de carbono quiral da configuração estereoquímica R ou substancialmente R.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que C*1 é um centro quiral da configuração estereoquímica S ou substancialmente S.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que C*2 é um centro de carbono quiral da configuração estereoquímica R ou substancialmente R.
11. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que C*~ é um centro quiral da configuração estereoquímica S ou substancialmente S.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: 1-1 5-hidróxi-l-[4-(5-hidróxi-5-metil-2-oxo-hexil)-fenil]-5-metil- hexan-2-ona; 1-2 6-hidróxi-l-[4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-2-oxo-hexil)-fenil]-5,5- dimetil-hexan-2-ona; 1-3 ácido 6-[4-(5-carbóxi-5-metil-2-oxo-hexil)-fenil)-2,2-dimetil-5-oxo-hexanóico; 1-4 6-[4-(5,5-dimetil-2,6-dioxo-hexil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo- hexanal; 1-5 éster metílico do ácido 6-[4-(5-metoxicarbonil-5-metil-2-oxo-hexil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-hexanóico; 1-6 éster fenílico do ácido 2,2-dimetil-6-[4-(5-metil-2-oxo-5-fenoxicarbonil-hexil)-fenil]-5-oxo-hexanóico; 1-7 éster benzílico do ácido 6-[4-(5-benziloxicarbonil-5-metil-2-oxo-hexil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-hexanóico; 1-8 ácido 2-metil-6-[4-(5-metil-2-oxo-5-sulfo-hexil)-fenil]-5-oxo-hexano-2-sulfônico; 1-9 éster mono-{1,1-dimetil-5-[4-(5-metil-2-oxo-5-fosfonoóxi-hexil)-fenil]-4-oxo-pentílico} do ácido fosfórico; I-10 4-hidróxi-1 -[4-(4-hidróxi-4-metil-pentanoil)-fenil]-4-metil-pentan-l-ona; 1-11 5-hidróxi-l-[4-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentanoil)-fenil]-4,4-dimeti 1-pentan-1 -ona; 1-12 ácido 5-[4-(4-carbóxi-4-metil-pentanoil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-pentanóico; 1-13 5-[4-(4,4-dimetil-5-oxo-pentanoil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo- pentanal; 1-14 éster metílico do ácido 5-[4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pentanoiI)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-pentanóico; 1-15 éster fenílico do ácido 2,2-dimetil-6-[4-(5-metil-2-oxo-5-fenóxi-carbonil-hexil)-fenil]-5-oxo-hexanóico; 1-16 éster benzílico do ácido 5-[4-(4-benziloxicarbonil-4-metil-pentanoil)-fenil]-2,2-dimetil-5-oxo-pentanóico; 1-17 ácido 2-metil-5-[4-(4-metil-4-sulfo-pentanoil)-fenil]-5-oxo-pentano-2-sulfônico; 1-18 éster mono-{1,1-dimetil-4-[4-(4-metil-4-fosfonoóxi-pentanoil)-fenil]-4-oxo-butil} do ácido fosfórico; Ib-1 2,12-diidróxi-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona; Ib-2 1,13-diidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona; Ib-3 ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecanodióico; Ib-4 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecanodial; Ib-5 éster dimetílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecano-dióico; Ib-6 éster difenílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecanodióico; Ib-7 éster dibenzílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecano-dióico; Ib-8 ácido 2,12-dimetil-5,9-dioxo-tridecano-2,12-dissulfônico; Ib-9 éster mono-( 1,1,11 -trimetil-4,8-dioxo-11 -fosfonoóxi-dodecil) do ácido fosfórico; Ib-10 2,12-bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona; Ib-11 2,12-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9-diona; Ib-12 dicianimida do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo- tridecanodióico; Ib-13 éster mono-[l l-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11-trimetil- 4.8- dioxo-dodecílico] do ácido fosforamídico; Ib-14 2,12-dimetil-2,12-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-tridecano- 5.9- diona; Ib-15 2,12-dimetil-2,12-bis-tetrazol-1 -il-tridecano-5,9-diona; Ib-16 2,12-dimetil-2,12-bis-(lH-tetrazol-5-il)-tridecano-5,9-diona; Ib-17 2,12-bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9- diona; Ib-18 2,12-bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,12-dimetil-tridecano-5,9- diona; Ib-19 2,12-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,12-dimetil- tridecano-5,9-diona; Ib-20 2,12-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,12-dimetil- tridecano-5,9-diona; Ib-21 1 -etil-3-[ 11 -(3 -etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -il)-1,1,11- trimetil-4,8-dioxododecil]-imidazolidino-2,4-diona; Ib-22 2,12-bis-(3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-l -il)-2,12-dimetil- tridecano-5,9-diona; Ib-23 2,12-bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,12- dimetil-tridecano-5,9-diona; Ib-24 2,12-bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,12- dimetil-tridecano-5,9-diona; Ib-25 1,15-diidróxi-3,3,13,13-tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-26 ácido 3,3,13,13-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodióico; Ib-27 3,3,13,13-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodial; Ib-28 éster dimetílico do ácido 3,3,13,13-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodióico, Ib-29 éster difenílico do ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo- tetradecano-dioico; Ib-30 éster benzílico do ácido 3,3,13,13-tetrametil-6,10,14-trioxo-16-fenil-hexadecanóico; Ib-31 ácido 2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-tridecano-l,13-dissulfônico; Ib-32 éster mono-(2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-13-fosfonoóxi-tridecílico) do ácido fosfórico; Ib-33 1,13-bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-i 1)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona; Ib-34 l,13-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona; Ib-35 dicianimida do ácido 3,3,13,13-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecano-dióico; Ib-36 éster mono-[13-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-2,2,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tridecílico] do ácido fosforamídico; Ib-3 7 éster mono- [ 11 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11 -trimetil-4,8-dioxo-dodecílico] do ácido fosforamídico; Ib-3 8 2,2,12,12-tetrametil-1,13-bis-tetrazol-1 -il-tridecano-5,9- diona; Ib-3 9 1,13 -bis-(3 -hidróxi-isoxazol-5 -il)-2,2,12,12-tetrametil- tridecano-5,9-diona; Ib-40 l,13-bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,12,12-tetrametil- tridecano-5,9-diona; Ib-41 1,13-bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,12,12-tetrametil- tridecano-5,9-diona; Ib-42 l-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-13-(5-hidróxi-4-oxo-4H piran-2-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona; Ib-43 l,13-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,2,12,12-tetrametil-tridecano-5,9-diona; Ib-44 1,1 j-bis-(5-hidroxi-4- oxo-4H-piran-3-il)-2,2,12,12- tetrametil-tridecano-5,9-diona; lb-45 l-etil-3-[13-(3-etil-2,5-ditíoxo-imidazolidin-l-il)~2,2,12,12-tetrametil-5,9-dioxo-trideci]]-imidazoiidino-2,4-diona; lb-46 1,13-bis-(3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -11)-2,2,12,12- tetrametil-tridecano-5,9-diona; Ib-47 1,13-bis-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -11)-2,2,12,12- tetrametil-tridecano-5,9-diona; lb-48 1,13-bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -11)-2,2,12,12- tetrametil-tridecano-5,9-diona; Ib-49 1,13-bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -11)-2,2,12,12- tetrametil-tridecano-5,9-diona; Ib-50 2,1 l-diidróxi-2,1 l-dimetil-dodecano-5,8-diona; Ib-51 1,12-diidróxi-2,2,l 1,1 l-tetrametil-dodecano-5,8-diona; Ib-52 ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodióico; Ib-53 ácido 2,1 l-dimetil-5,8-dioxo-dodecano-2,l 1-dissulfônico; Ib-54 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodial; Ib-55 éster dimetílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico; Ib-56 éster difenílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico; Ib-57 éster dibenzílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico; Ib-5 8 éster mono-(l, 1,10-trimetil-4,7-dioxo-10-fosfonoóxi-undecil) do ácido fosfórico; Ib-59 2,14-diidróxi-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona; lb-60 1,15-diidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-61 ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodióico; Ib-62 2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodial; Ib-63 éster dimetílico do ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecanodióico; lb-64 éster difenilico do ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,l O-dioxo-hexadecano-dióico; Ib-65 éster dibenzílico do ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,l 0-dioxo-hexadecanodióico; Ib-66 ácido 2,14-dimetil-6,l 0-dioxo-pentadecano-2,14- dissulfônico; Ib-67 éster mono-(l,l ,13-trimetil-5,9-dioxo-l 3-fosfonoóxi-tetradecílico) do ácido fosfórico; Ib-68 2,14-bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona; Ib-69 2,14-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3 a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona; Ib-70 dicianimida do ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,l 0-dioxo-pentadecano-dióico; Ib-71 éster mono- [ 13-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,13 -trimetil- 5.9- dioxo-tetradecílico] do ácido fosforamídico; Ib-72 2,14-dimetil-2,14-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)- pentadecano-6,10-diona; Ib-73 2,14-dimetil-2,14-bis-tetrazol-1 -il-pentadecano-6,10-diona; Ib-74 2,14-dimetil-2,14-bis-( 1 H-tetrazol-5-il)-pentadecano-6,10- diona; Ib-75 2,14-bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,14-dimetil-pentadecano- 6.10- diona; Ib-76 2,14-bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,14-dimetil-pentadecano- 6.10- diona; Ib-77 2,14-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,14-dimetil- pentadecano-6,10-diona; Ib-78 2-(5-hidróxi-4-oxo- 4H-piran-2-il)-2,14-dimetil-14-(5-metil-4-oxo-4H-piran-2il)-pentadecano-6,10-diona; Ib-79 2,14-bis-(3-etil-2,5-dioxo-imidazoIidin-l-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona; Ib-80 2,14-bis-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-l-il)-2,14-dimetil-pentadecano-6,10-diona; Ib-81 2,14-bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2,14- dimetil-pentadecano-6,10-diona; 1 b-82 2,14-bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,14- dimetil-pentadecano-6,10-diona; Ib-83 l,14-diidróxi-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona; Ib-84 ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecanodióico; Ib-85 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecanodial; Ib-86 éster dimetílico do ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-dióico; Ib-87 éster difenílico do ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-dióico; Ib-88 éster dibenzílico do ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-di ói co; lb-89 ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-1,12- dissulfônico; Ib-90 éster mono-(2,2,l 1,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-12-fosfonoóxi-dodecílico) do ácido fosfórico; Ib-91 1,12-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3 a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,2,l 1,1 l-tetrametil-dodecano-5,8-diona; Ib-92 l,12-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,2,l 1,1 l-tetrametil-dodecano-5,8-ditiona; Ib-93 dicianimida do ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-dióico; Ib-94 éster mono-[12- (amino-hidróxi-fosforilóxi)- 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecílico] do ácido fosforamídico; lb-95 2,2,11,1 l-tetrametil-l,12-bis-(aminoidiOxifosforilóxi)- dodecano-5,8-diona; Ib-96 2,2,11,11-tetrametil-l,12-bis-(lH-tetrazol-5-il)-dodecano-5,8- diona; Ib-97 l,12-bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,l 1,11-tetrametil- dodecano-5,8-diona; Ib-98 l,12-bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,l 1,11-tetrametil- dodecano-5,8-diona; Ib-99 1 -(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-12-(5-hidróxi-4-oxo-4H- piran-2-il)-2,2,l 1,1 l-tetrametil-dodecano-5,8-diona; Ib-100 l,12-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,2,l 1,11- tetrametil-dodecano-5,8-diona; Ib-101 l,12-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,2,l 1,11- tetrametil-dodecano-5,8-diona; Ib-102 l-etil-3-[12-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-l-il)-2,2,l 1,11-tetraraetil-5,8-dioxo-dodecil]-imidazolidino-2,4-diona; Ib-103 l-etil-3-[12-(3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il)-2,2,l 1,11-tetrametil-5,8-dioxo-dodecil]-imidazolidino-2,4-diona; Ib-104 l,12-bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2,2,l 1,11-tetrametildodecano-5,8-diona; Ib-105 1,12-bis-(3 -etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -11)-2,2,11,11- tetrametildodecano-5,8-diona; 1b-106 1,16-diidróxi-4,4,13,13-tetrametil-hexadecano-7,10-diona; 1b-107 ácido 4,4,13,13-tetrametil-7,10-dioxo-hexadecanodióico; Ib-108 4,4,13,13-tetrametil-7,10-dioxo-hexadecanodial; Ib-109 éster dimetílico do ácido 4,4,13,13-tetrameti 1-7,10-dioxo-hexadecanodióico; Ib-110 éster difenílico do ácido 4,4,13,13-tetrametil-7,10-dioxo-hexadecanodióico; 1b-111 éster dibenzílico do ácido 4,4,13,13-tetrametil-7,l 0-dioxo-hexadecanodióico; Ib-112 ácido 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecano-l ,14- dis sul fônico; Ib-113 éster mono-(3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-14-fosfonoóxi-tetradecílico) do ácido fosfórico; Ib-114 l,14-bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-i 1)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona; Ib-115 l,14-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona; Ib-116 dicianimida do ácido 4,4,13,13-tetrametil-7,l 0-dioxo-hexadecano-dióico; Ib-117 éster mono-[14-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecílico] do ácido fosforamídico; Ib-118 3,3,12,12-tetrametil-1,14-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)- tetradecano-6,9-diona; Ib-119 l,12-diidróxi-2,2,l 1,1 l-tetrametil-dodecano-5,8-diona; Ib-120 ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodióico; Ib-121 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodial; Ib-122 éster dimetílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico; Ib-123 éster difenílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico; Ib-124 éster dibenzílico do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecano-dióico; Ib-125 ácido 2,1 l-dimetil-5,8-dioxo-dodecano-2,l 1-dissulfônico; Ib-126 éster mono-(l,l,10-trimetil-4,7-dioxo-10-fosfonoóxi- undecilico) do acido íostorico; Ib-127 2,1 l-bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,l l-dimetil-dodecano-5,8-diona; Ib-128 2,11 -bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,l l-dimetil-dodecano-5,8-diona; Ib-129 dicianimida do ácido 2,2,11,1 l-tetraraetil-5,8-dioxo- dodecanodióico; Ib-130 éster mono- [ 10-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,10-trimetil- 4,7-dioxo-undecílico] do ácido fosforamídico, Ib-131 2,2,11,11 -tetrametil-1,12-(amino-hidróxi-fosforilóxi)- dodecano-5,8-diona; Ib-132 3,3,12,12-tetrametil-1,14-bis-tetrazol-1 -il-tetradecano-6,9- diona; Ib-133 3,3,12,12-tetrametil-1,14-bis~( 1 H-tetrazol-5-il)-tetradecano- 6,9-diona; Ib-134 1,14-bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-3,3,12,12-tetrametil- tetradecano-6,9-diona; Ib-135 1,14-bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-3,3,12,12-tetrametil- tetradecano-6,9-diona; Ib-136 l-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-14-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-3,3,12,12-tetrametil-tetradecano-6,9-diona; Ib-137 1,14-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-3,3,12,12- tetrametil-tetradecano-6,9-diona; Ib-138 1,14-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-3,3,12,12- tetrametil-tetradecano-6,9-diona; Ib-139 l-etil-3-[14-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-l-il)-3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecil]-imidazolidino-2,4-diona; Ib-140 1 -etil-3 - [ 14-(3 -etil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-3,3,12,12- tetrametil-6,9-dioxo-tetradecil]-imidazolidino-2,4-diona; Ib-141 1 -etil-3 - [ 14-(3 -eti 1- 2,5-ditioxo-imidazolidin-l-il)- 3,3,12,12-tetrametil-6,9-dioxo-tetradecil]-imidazolidino-2,4-ditiona; Ib-142 1,14-bis-(3 -etil-5-oxo-2-tioxo-imidazol idin-1 -il)-3,3,12,12- tetrametiltetradecano-6,9-diona; Ib-143 1,14-bis-(3 -etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -11)-3,3,12,12- tetrametiltetradecano-6,9-diona; Ib-144 1,17-diidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano-7,11 -diona; Ib-145 3,3,15,15-tetrameti 1-7,1l-dioxo-heptadecanodial; Ib-146 éster dimetílico do ácido 3,3,15,15-tetrametil-7,l 1-dioxo-heptadecanodióico; Ib-147 1,17-diidróxi-3,3,15,15-tetrametil-heptadecano-7,11 -diona; Ib-148 éster difenílico do ácido 3,3,15,15-tetrametil-7,l 1-dioxo-heptadecanodióico; Ib-149 éster dibenzílico do ácido 3,3,15,15-tetrameti 1-7,11-dioxo-heptadecanodióico; Ib-150 2,1 l-bis-(4,6-di oxo-2,3,3 a,6-tetraidro-4H-tieno [3,2- c]piridin-5-il)-2,l l-dimetil-dodecano-5,8-diona; Ib-151 2,1 l-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,l l-dimetil-dodecano-5,8-diona; Ib-152 dicianamida do ácido 2,2,11,1 l-tetrametil-5,8-dioxo-dodecanodióico; Ib-153 éster mono-[ 10-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,10-trimetil- 4.7- dioxo-undecílico] do ácido fosforamídico; Ib-154 2,11 -dimetil-2,11 -bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-dodecano- 5.8- diona; Ib-155 2,1 l-dimetil-2,1 l-bis-tetrazol-l-il-dodecano-5,8-diona; lb-156 2,1 l-dimetil-2,1 l-bis-(lH-tetrazol-5-il)-dodecano-5,8-diona; Ib-157 ácido 2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-pentadecano-1,15-dissulfônico; Ib-158 éster mono- (2,2,14,14-tetrametil-6,10-dioxo-15-fosfonoóxipentadecílico) do ácido fosfórico; Ib-159 l,15-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-160 1,15-bís-(4,6-ditioxo-2,3,3 a, 6-tetraidro-4H-tieno [3,2- c]piridin-5-il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-161 dicianamida do ácido 3,3,15,15-tetrametil-7,l 1-dioxo-heptadecano-dióico; Ib-162 éster mono-[ 16-(amino-hidróxi-fosfori lóxi)-4,4,15,15-tetrametil-7,11-dioxo-hexadecílico] do ácido fosforamídico; Ib-163 2,2,14,14-tetrametil-1,15-bis-(amino-hidróxi-fosforilóxi)- pentadecano-6,10-diona; Ib-164 2,2,14,14-tetrametil-1,15-bis-tetrazol-1 -il-pentadecano-6,10- diona; Ib-165 2,2,14,14-tetrametil-1,15 -bis-( 1 H-tetrazol-5-il)- pentadecano-6,10-diona; Ib-166 1,15-bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,2,14,14-tetrametil- pentadecano-6,10-diona; Ib-167 1,15-bis-(3 -hidróxi-isoxazol-4-il)-2,2,14,14-tetrametil- pentadecano-6,10-diona; Ib-168 l-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-15-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2~il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-169 1,15-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-2-il)-2,2,14,14- tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-170 1,15-bis-(5-hidróxi-4-oxo-4H-piran-3-il)-2,2,14,14- tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-171 1,15-bis-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,l 4,14- tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-172 1 -etil-3-[ 15-(3-etil-2,5-ditioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,14,14- tetrametil-6,1O-dioxo-pentadecil]- imidazolidina-2,4-diona; Ib-1 73 1,15-bis-(3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,14,14- tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-174 1,15-bis-(3-etil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ib-175 1,15-bis-(3-etil-2-oxo-5-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2,2,14,14-tetrametil-pentadecano-6,10-diona; Ic-1 l,9-bis-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-nonano-3,7-diona; Ic-2 1,9-bís-(4-oxo-oxetan-2-il)-nonano-3,7-diona; Ic-3 1,9-bis-(2-oxo-oxetan-3-il)-nonano-3,7-diona; Ic-4 1,9-bis-(5-oxo-tetraidrofuran-2-il)-nonano-3,7-diona; Ic-5 l,9-bis-(5-oxo-tetraidrofuran-3-il)-nonano-3,7-diona; Ic-6 1,9-bis-(2-oxo-tetraidrofuran-3-il)-nonano-3,7~diona; Ic-7 ácido {2-[9-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-2-il)-3,7-dioxo-nonil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidropiran-4-il}-acético; Ic-8 1,9-bis-(6-oxo-tetraidropiran-2-il)-nonano-3,7-diona; Ic-9 l,9-bis-(6-oxo-tetraidropiran-3-il)-nonano-3,7-diona; Ic-10 1,9-bis-(2-oxo-tetraidropiran-4-il)-nonano-3,7-diona; Ic-11 l,9-bis-(2-oxo-tetraidropiran-3-il)-nonano-3,7-diona; Ic-12 1,1 l-bis-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-undecano-4,8-diona; Ic-13 1,1 l-bis-(2-oxo-oxetan-3-il)-undecano-4,8-diona; Ic-14 1,1 l-bis-(2-oxo-oxetan-3-il)-undecano-4,8-diona; Ic-15 1,11 -bis-(5-oxo-tetraidrofuran-2-il)-undecano-4,8-diona; Ic-16 1,1 l-bis-(5-oxo-tetraidrofuran-3-il)-undecano-4,8-diona; Ic-17 1,1 l-bis-(2-oxo-tetraidrofuran-3-il)-undecano-4,8-diona; Ic-18 ácido {2-[l l-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-2-il)-4,8-dioxoundecil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidropiran-4-il}-acético; Ic-19 1,11 -bis-(6-oxo-tetraidropiran-2-il)-undecano-4,8-diona; Ic-20 1,1 l-bis-(6-oxo-tetraidropiran-3-il)-undecano-4,8-diona; Ic-21 1,1 l-bis-(2-oxo- tetraidropiran-4-il)-undecano-4,8- diona; Ic-22 1,11 -bis-(2-oxo-tetraidropiran-3-il)-undecano-4,8-diona; Ic-23 1,8-bis-(tetraidropiran-2-ilóxi)-octano-3,6-diona; Ic-24 1,8-bis-(4-oxo-oxetan-2-il)-octano-3,6-diona; Ic-25 1,8-bis~(2-oxo-oxetan-3-il)-octano-3,6-diona; Ic-26 1,8-bis-(5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-octano-3,6-diona; Ic-27 ] ,8-bis-(5-oxo-tetraidro-furan-3-il)-octano-3,6-diona; Ic-28 1,8-bis-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-octano-3,6-diona; Ic-29 ácido {2-[8-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-2-il)-3,6-dioxo-octil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-4-il}-acético; Ic-3 0 1,8-bis-(6-oxo-tetraidropiran-2-il)-octano-3,6-diona; Ic-31 1,8-bis-(6-oxo-tetraidropiran-3-il)-octano-3,6-diona; Ic-32 1,8-bis-(2-oxo-tetraidropiran-4-il)-octano-3,6-diona; Ic-33 1,8-bis-(2-oxo-tetraidropiran-3-il)-octano-3,6-diona; II-1 1,13-diidróxi-2,2,12,12-tetrametil-tridecan-7-ona; II-2 ácido 13-hidróxi-2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanóico; II-3 ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico; II-4 1,11-diidróxi 2,2,10,10-tetrametil-undecan-6-ona; II-5 ácido 1 l-hidróxi-2,2,10,10-tetrametil-6-oxo-undecanóico; II-6 ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-oxo-undecanodióico; II-7 1,15-diidróxi-2,2,14,14-tetrametil-pentadecan-8-ona; II-8 ácido 15-hidróxi-2,2,14,14-tetrametil-8-oxo-pentadecanóico; II-9 ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-oxo-pentadecanodióico; II-10 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodial; II-11 éster dimetílico do ácido 2,2,12,12-tetrametiI-7-oxo-tridecanodióico; II-12 2,2,12,12-tetrametil-1,13-difenil-tridecano-1,7,13-triona; II-13 3,3,13,13-tetrametil-1,15-difenil-pentadecano-2,8,14-triona; II-14 ácido 2,12-dimetil-7- oxo-tridecano-2,12-dissulfônico; 11-15 éster mono-( 1,1,1 l-trimetil-6-oxo-l 1-fosfonoóxi-dodecil) do ácido fosfórico; II-16 2,2,14,14-telrametil-8-oxo-pentadecanodial; 11-17 éster dimetílico do ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-oxo-pentadecano-dióico; II-18 2,2,14,14-tetrametil-1,15-bifenil-pentadecano-l ,8,15-triona; II-19 3,3,15,15-tetrametil-1,17-bifenil-heptadecano-2,9,16-triona; 11-20 ácido 2,14-dimetil-8-oxo-pentadecano-2,14-dissulfônico; 11-21 éster mono-(l,l ,13-trimetil-7-oxo-13-fosfonoóxi- tetradecílico) do ácido fosfórico; 11-22 1,15-diidróxi-3,3,13,13 -tetrametil-pentadecan-8-ona; 11-23 ácido 15-hidróxi-3,3,13,13-tetrametil-8-oxo-pentadecanóico; 11-24 1,13-diidróxi 3,3,11,1 l-tetrametil-tridecan-7-ona; 11-25 1,13-diidróxi 3,3,11,1 l-tetrametil-tridecan-7-ona; 11-26 ácido 13-hidróxi-3,3,l 1,1 l-tetrametil-7-oxo-tridecanóico; 11-27 ácido 3,3,11,1 l-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico; 11-28 1,17-diidróxi 3,3,15,15-tetrametil-heptadecan-9-ona; 11-29 ácido 17-hidróxi-3,3,15,15-tetrametil-9-oxo-heptadecanóico; 11-30 ácido 3,3,15,15-tetrametil-9-oxo-heptadecanodióico; II-31 1,17-diidróxi-4,4,14,14-tetrametil-heptadecan-9-ona; 11-32 ácido 17-hidróxi-4,4,14,14-tetrametil-9-oxo-heptadecanóico; 11-33 ácido 4,4,14,I4-tetramctil-hcptadecan-9-oxo-l,17- dicarboxílico; 11-34 1,15-diidróxi-4,4,14,14-tetrametil-pentadecan-8-ona; 11-35 ácido 15-hidróxi-4,4,12,12-tetrametil-8-oxo-pentadecanóico; 11-36 ácido 4,4,12,12-tetrametil-8-oxo-pentadecanodióico; 11-37 1,19-diidróxi-4,4,16,16-tetrametil-nonadecan-10-ona; 11-38 ácido 19-hidróxi-4,4,16,16-tetrametil-10-oxo-nonadecanóico; 11-39 ácido 4,4,16,16- tetrametil-10-oxo-nonadecanodióico; 11-40 2,10-bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-11)-2,10-dimetil-undecan-6-ona; 11-41 2,10-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,10-dimetil-undecan-6-ona; 11-42 bis-cianamida do ácido 2,2,10,10-tetrametil-6-oxo-undecanodióico; 11-43 éster mono-[9-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-l, 1,9-trimetil-5-oxo-decílico] do ácido fosforamídico; 11-44 éster mono-[9-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,9-trimetil-5-oxo-decílico] do ácido fosforamídico; 11-45 2,12-bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona; 11-46 2,12-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona; 11-47 bis-cianamida do ácido 2,2,12,12-tetrametil-7-oxo-tridecanodióico; 11-48 éster mono-[l l-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,1 l-trimetil-6-oxo-dodecílico] do ácido fosforamídico; 11-49 éster mono- [ 11 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,1,11 -trimetil-6-oxo-dodecílico] do ácido fosforamídico; 11-50 2,12-dimetil-2,12-bis-tetrazol-1 -il-tridecan-7-ona; II-51 2,12-dimetil-2,12-bis-( 1 H-tetrazol-5-il)-tridecan-7-ona; 11-52 2,12-bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona; 11-53 2,12-bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,12-dimetil-tridecan-7-ona; 11-54 4[1 l-(4-oxo-oxetan-2-il)-1,1,1 l-trimetil-6-oxo-dodecil]- oxetan-2-ona; 11-55 3-[l l-(4-oxo-oxetan-2-il)-1,1,1 l-trimetil-6-oxo-dodecil]- oxetan-2-ona; 11-56 5-[11-(5-οχο- tetraidro-furan-3-il)-1,1,1 l-trimetil-6- oxo-dodecil]-diidro-furan-2-ona; 11-57 3-[1 l-(5-oxo-tetraidro-furan-3-il)-1,1,11 -trimetil-6-οχο- dodeci l]-diidro-furan-2-ona; 11-58 4-[l l-(5-oxo-tetraidro-furan-3-il)-1,1,1 l-trimetil-6-οχο- dodecil]-diidro-furan-2-ona; 11-59 2,12-dimetil-2,12-bis-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-tndecan-7-ona; 11-60 ácido {2-[9-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-2-il)-l ,1,9-trimetil-5-oxo-decil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-4-il}-acético; lia-1 1,15-diidróxi-2,14-dimetil-2,14-difenil-pentadecan-8-ona; lia-2 ácido 15-hidróxi-2,14-dimetil-8-oxo-2,14-bifenil- pentadecanóico; IIa-3 ácido 2,14-dimetil-8-oxo-2,14-bifenil-pentadecanodióico; IIa-4 1,13-diidróxi-2,12-dimetil-2,12-bifenil-tridecan-7-ona; IIa-5 ácido 13-hidróxi-2,12-dimetil-7-oxo-2,12-bifenil-tridecanóico; IIa-6 ácido 2,12-dimetil-7-oxo-2,12-bifenil-tridecanodióico; IIa-7 1,11 -diidróxi-2,10-dimetil-2,10-bifenil-undecan-6-ona; IIa-8 ácido 11-hidróxi-2,10-dimetil-6-oxo-2,10-bifenil- undecanóico; IIa-9 ácido 2,10-dimetil-6-oxo-2,10-bifenil-undecanodióico; lia-10 2,14-dimetil-8-oxo-2,14-bifenil-pentadecanodial; IIa-11 éster dimetílico do ácido 2,14-dimetil-8-oxo-2,14-bifenil-pentadecanodióico; lia-12 2,14-dimetil-1,2,14,15-tetrafenil-pentadecano-1,8,15-triona; lia-13 3,15-dimetil-1,3,15,17-tetrafenil-heptadecano-2,9,16-triona; IIa-14 ácido 8-oxo-2,14-bifenil-pentadecano-2,14-dissulfônico; IIa-15 éster mono-(l-metil-7-oxo-l,13-bifenil-13-fosfonooxi-tetradecílico) do ácido fosfórico; lia-16 1,17-diidróxi-3,15 -dimetil-3,15-bifenil-heptadecan-9-ona; IIa-17 ácido 17-hidróxi- 3,15-dimetil-9-oxo-3,15-bifenil- heptadecanóico; Ila-18 ácido 3,15-dimetil-9-oxo-3,15-bifenil-heptadecanodióico; IJa-19 l,15-diidróxi-3,13-dimetil-3,l 3-bifenil-pentadecan-8-ona; IIa-20 ácido 15-hidróxi-3,13-dimetiÍ-8-oxo-3,13-bifenil- pentadecanóico; IIa-21 ácido 3,13-dimetil~8-oxo-3,13-bifenil-pentadecanodióico; IIa-22 l,13-diidróxi-3,l l-dimetil-3,1 l-Bifenil-tridecan-7-ona; IIa-23 ácido 13-hidróxi-3,l l-dimetil-7-oxo-3,l 1-bifenil- tridecanóico; IIa-24 ácido 3,1 l-dimetil-7-oxo-3,l 1-bifenil-tridecanodióico; IIa-25 ácido 13-hidróxi-3,l l-dimetiI-7-oxo-3,l 1-bifenil- tridecanóico; IIa-26 ácido 3,1 l-dimetil-7-oxo-3,l 1-bifenil-tridecanodióico; IIa-27 1,19-diidróxi-4,16-dimetil-4,16-bifenil-nonadecan-10-ona; IIa-28 ácido 19-hidróxi-4,16-dimetil-10-oxo-4,16-bifenil-nonadecanóico; IIa-29 ácido 4,16-dimetil-10-oxo-4,16-bifenil-nonadecanodióico; IIa-30 l,17-diidróxi-4,14-dimetil-4,14-bifenil-heptadecan-9-ona; IIa-31 ácido 17-hidróxi-4,14-dimetil-9-oxo-4,14-bifenil~ heptadecanóico; IIa-32 ácido 4,14-dimetil-9-oxo-4,14-bifenil-heptadecanodióico; IIa-33 1,15-diidróxi-4,12-dimetil-4,12-bifenil-pentadecan-8-ona; IIa-34 ácido 15-hidróxi-4,12-dimetil-8-oxo-4,12-bifenil- pentadecanóico; IIa-35 ácido 4,12-dimetil-8-oxo-4,12-bifenil-pentadecanodióico; IIa-36 2,12-bis-(4,6-dioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2,12-difenil-tridecan-7-ona; IIa-37 2,12-bis-(4,6-ditioxo-2,3,3a,6-tetraidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-iI)-2,l 2-difenil-tridecan- 7-ona; IIa-38 bis-cianamida do ácido 2,12-dimetil-2,l 2-bifenil-7-oxo- tridecano-dióico; IIa-39 éster mono-(amino-hidróxi-fosforilóxi)-l-metil-6-oxo-l ,11-bifenil-dodecíüco] do ácido fosforamídico; IIa-40 éster mono-[ 11 -(amino-hidróxi-fosforilóxi)-1,11 -difenil-1 -metil-6-oxo-dodecílico] do ácido fosforamídico; IIa-41 2,12-difenil-2,12-bis-tetrazol-1 -il-tridecan-7-ona; IIa-42 2,12-difenil-2,12-bis-( 1 H-tetrazol-5-il)-tridecan-7-ona; IIa-43 2,12-bis-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-2,12-bifenil-tridecan-7- ona; IIa-44 2,12-bis-(3-hidróxi-isoxazol-4-il)-2,12-bifenil-tridecan-7- ona; IIa-45 2,12-difenil-2,12-bis-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-tridecan-7-ona; IIa-46 5-[l l-(5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-l,l 1 -difenil-l-metil-6-οχο-dodecil]-diidro-furan-2-ona; IIa-47 4-[l l-(4-oxo-oxetan-2-il)-l,l 1 -difenil-l-metil-6-οχο- dodecil]-oxetan-2-ona; IIa-48 4-[l l-(5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-l,l 1-difenil-l-metil-6-οχο-dodecil]-diidro-furan-2-ona; IIa-49 3-[l 1 -(5-oxo-tetraidro-furan-2-il)~l ,11 -difenil-1-metil-6-οχο-dodecil]-diidro-furan-2-ona; IIa-50 ácido {2-[ll-(4-carboximetil-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro- piran-2-il)-1 -metil-6-οχο-1,11 -difenil-dodecil]-4-hidróxi-6-oxo-tetraidro-piran-4-il}-acético; III-1 5-(6-{3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan- l-ol; III-2 ácido 5-(6-{3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetií-pentiI)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil- pentanoico; III-3 ácido 5-(6-{3-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-4 5-(6-{3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo- ciclo-hexadien-2-il]-prapil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol; III-5 ácido 5-(6-{3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; ΙΙΊ-6 ácido 5-(6-{3-[6-(4-carbóxi-4-rnetil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-7 6-(6-{3-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-propil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2;)2-dÍmetil-hexan-l-ol; III-8 ácido 6-(6-{3-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-9 ácido 6-(6-{3-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-10 6-(6- {3 - [6-(6-hidróxi-5,5 -dimetil-hexil)-4,4-dimetiI-1 -oxo- ciclo-hexadien-2-il]-propil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; III-11 ácido 6-(6-{3-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil} -4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-12 ácido 6-(6-{3-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-propil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-13 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; ΙΙΙ-14 ácido 6-(6-{2-[6-(6- hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo- ciclo-hexan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-15 ácido 6-(6-(2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1-oxo-ciclo- hexan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-16 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-vinil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-l-ol; III-17 ácido 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-18 ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l ,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-19 6-(6- (2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo- ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-l-ol; 111-20 ácido 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclohexadien-2-il]-vinil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-21 ácido 6-(6-(2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-22 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; III-23 ácido 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-24 ácido 5-(6-( 2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1-oxo-ciclo- hexan-2-iI]-vinil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-25 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; III-26 ácido 5-(6- {2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-1,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-l,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-iI)-2,2-dimetiI- pentanóico; II1-27 ácido 5-(6-{2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-28 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-íl)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; III-29 ácido 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-30 ácido 5-(6- {2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-vinil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-31 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-l-ol; III-32 ácido 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; ΙΓΙ-33 ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-34 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dímetil-hexan-I-ol; III-35 ácido 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-36 ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; ΙΙΙ-37 5-(6-{2-[6-(5- hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l,4-dioxo- cido-hexadien-2-il]- etil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dirnetil-pentan-l-o]; Ιίΐ-38 ácido 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l ,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-39 ácido 5-(6-{2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; ] 11-40 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-4,4-dimetii-l-oxo-ciclo-hexadien-2-i])-2,2-dimetil-pentan-l-ol; III-41 ácido 5-(6~{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-1 -oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-42 ácido 5-(6-{2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-etil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-43 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-ii]-fenil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-l-ol; III-44 ácido 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1 -oxo-ciclo-hexan-2-il]-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-45 ácido 6-(6-{2-[6-(6-carbóxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-46 6-(6- { 2- [6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-fenil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-l-ol; III-47 ácido 6-(6- (2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1,4-dioxo- ciclo-hexadien-2-il]-fenil)-l ,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-iI)-2,2-dimetil-hexanóico; III-48 ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metíl-hexil)-l,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il]-fenil}-l,4-dioxo-ciclo- hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-49 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; ÍII-50 ácido 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-51 ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; 111-52 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dímetil-pentil)-l-oxo-cicIo-hexan-2-il]-fenil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol; III-53 ácido 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-fenil]-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-54 ácido 5-(6-{2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l -oxo-ciclo-hexan-2-il]-fenil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-55 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4-metil-pentil)-l,4-dioxo-ciclo-hex-2-il]-fenil}-l,4-dioxo-ciclo-hex-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; III-56 ácido 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4-metil-pentil)-1,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-57 ácido 5-(6-{2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil}-l,4-dioxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-58 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; III-59 ácido 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il]-fenil}-4,4-dimetil-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-60 ácido 5-(6- { 2-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-4,4-dimetil-1 - oxo-ciclo-hexadien-2-ilJ-íeml}-4,4- dimetii-l-oxo-ciclo-hexadien-2-il)- 2,2-dimetil-pentanóico; III-61 5-(5-{3-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-propil}-l-oxo-cic]opentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-Ιοί; III-62 ácido 5-(5-{3-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclopentadien-2-il]-propil}-l-oxo-ciclopentadien-2-iI)-2,2-dimetil-pentanóico; III-63 ácido 5-(5-{3-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo-ciclopentadien-2-il]-propil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; ΙΙΙ-64 6-(5-{3-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo- ciciopentadien-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; III-65 ácido 6-(5-( 3-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclopentadien-2-il]-propil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-66 ácido 6-(5-{3-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-67 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclopentan-2-il] - vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; III-68 ácido 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo- ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-69 ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l-oxo- ciclopentan-2-il]-vinil)-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-70 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil)-1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; III-71 ácido 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-1-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil}-l-oxo- ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil- hexanóico; III-72 ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil)-l-oxo-ciclopentadíen-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-73 5-(5-{2-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclopentan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; III-74 ácido 5-(5-{2-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclopentan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-75 ácido 5-(5-{2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo- ciclopentan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-76 5-(5-{2-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; III-77 ácido 5-(5-{2-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo- ciclopentadien-2-i 1] -vinil}-1 -oxo-ci clopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-7 8 ácido 5-(5-{2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-79 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclopentan-2-il]-vinil} -1 -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; III-80 ácido 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo- ciclopentan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-81 ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l-oxo- ciclopentan-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-82 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil}-1 -oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; III-83 ácido 6-(5-{2-[5-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; ΙΠ-84 ácido 6-(5-{2-[5-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-vinil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; III-85 5-(5-{2-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo- ciclopentadien-2-il]-etil}- 1-oxo- ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil- pentan-l-ol; ΙΙΪ-86 ácido 5-(5-{2-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclopentadien-2-il]-etil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; III-87 ácido 5-(5-(2-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo-ciclopentadien-2-il]-etil}-l-oxo-ciclopentadien-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; IIIa-1 5-(6-{3-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-propil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; IIIa-2 ácido 5-(6-{3-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo-ciclo- hexan-2-il]-piOpil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; IIIa-3 ácido 5-(6-{3-[6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo-ciclo- hexan-2-il]-propil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico; IIIa-4 6-(6-{3-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-propil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; IIIa-5 ácido 6-(6-{3-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-propil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; IIIa-6 ácido 6-(6- {3-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-1 -oxo-ciclo- hexan-2-il]-propil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; IIIa-7 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-etil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexan-1 -ol; IIIa-8 ácido 6-(6-{2-[6-(6-hidróxi-5,5-dimetil-hexil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il] -etil} -1 -oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; IIIa-9 ácido 6-(6-{2-[6-(5-carbóxi-5-metil-hexil)-l-oxo-ciclo- hexan-2-il]-etil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-hexanóico; IIIa-10 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-etil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-l-ol; IIIa-11 ácido 5-(6-{2-[6-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclo-hexan-2-il]-etil}-l-oxo-ciclo-hexan-2-il)-2,2-dimetil-pentánóico; Illa-12 ácido 5-(6- {2- [6-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-1 -oxo-ciclo- hexan-2-il]-etil} -1 -oxo-ciclo-hexan- 2-il)~2,2-dimetil-pentanóico; Illa-13 5-(5 - { 3 - [5-(5-hidróxi-4,4-dimeti 1 -pentil)-1 -oxo-ciclopentan-2-il]-piOpil}-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol; Illa-14 ácido 5-(5-{3-[5-(5-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-l-oxo-ciclopentan-2-il]~propil}-l-oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetii-pentanóico; ou Illa-15 ácido 5-(5-{3-[5-(4-carbóxi-4-metil-pentil)-l-oxo-ciclopentan-2-il]-propil)-l -oxo-ciclopentan-2-il)-2,2-dimetil-pentanóico.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é o ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-oxopentadecanodióico ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é o ácido 2,2,14,14-tetrametil-8-oxopentadecanodióico.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
16. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma dislipidemia em um paciente.
17. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma dislipoproteinemia em um paciente.
18. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir distúrbio do metabolismo da glicose em um paciente.
BRPI0114622A 2000-10-11 2001-10-11 composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto na preparação de composição farmacêutica BRPI0114622B8 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23923200P 2000-10-11 2000-10-11
PCT/US2001/031872 WO2002030860A2 (en) 2000-10-11 2001-10-11 Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0114622A BR0114622A (pt) 2004-06-29
BRPI0114622B1 true BRPI0114622B1 (pt) 2016-07-05
BRPI0114622B8 BRPI0114622B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=22901210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0114622A BRPI0114622B8 (pt) 2000-10-11 2001-10-11 composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto na preparação de composição farmacêutica

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6699910B2 (pt)
EP (1) EP1326822A2 (pt)
JP (1) JP2004511453A (pt)
CN (2) CN1962596A (pt)
AU (2) AU1313602A (pt)
BR (1) BRPI0114622B8 (pt)
CA (1) CA2425311C (pt)
IL (2) IL155213A0 (pt)
MX (1) MXPA03003020A (pt)
WO (1) WO2002030860A2 (pt)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
JP2004524045A (ja) * 2001-05-01 2004-08-12 カミル，ゲルハルト 醸造への流動層技術の応用
US20030236212A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-25 Jean-Louis Dasseux Functionalized long chain derivatives as acyl coenzyme-A mimics, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
US20040148013A1 (en) * 2002-04-18 2004-07-29 Epstein Stephen E Stent-based delivery statins to prevent restenosis
US20040048910A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Bove Susan Elizabeth Method of treating osteoarthritis
HUE036646T2 (hu) * 2003-01-23 2018-07-30 Esperion Therapeutics Inc Hidroxilvegyületek és kompozícióik koleszterin szabályozására és kapcsolódó alkalmazásokra
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
JP2007525408A (ja) * 2003-12-24 2007-09-06 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロール管理および関連使用のためのケトン化合物および組成物
KR20080007491A (ko) 2005-04-29 2008-01-21 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 염증성 반응을 특징으로 하는 병리를 치료하기 위한 펩티드및 펩티드 모방체
WO2008021088A2 (en) 2006-08-08 2008-02-21 The Regents Of The University Of Californina Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides
IL181577A0 (en) * 2007-02-26 2007-07-04 Jacob Bar Tana Combination therapy composition and methods for the treatment of cardiovascular disorders and immune-related disorders
US8557767B2 (en) 2007-08-28 2013-10-15 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
AU2008296478B9 (en) 2007-08-28 2015-03-19 The Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
ME01898B (me) 2008-08-12 2014-12-20 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Metoda za identifikaciju faktora rizika od alchajmerove bolesti
EP2334188A4 (en) * 2008-08-15 2012-08-08 Burnham Inst Medical Research COMPOSITION AND METHOD FOR THE DESIGN AND DEVELOPMENT OF METAL OXYCLES
US20130137628A1 (en) 2010-05-11 2013-05-30 Esperion Therapeutics, Inc. Dimeric Oxidation-Resistant Apolipoprotein A1 Variants
CA2812109A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
AU2012205798B2 (en) 2011-01-10 2016-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods and drug products for treating Alzheimer's disease
DE102011078416A1 (de) * 2011-06-30 2013-01-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Photolabile Duftspeicherstoffe
WO2015173633A2 (en) 2014-05-02 2015-11-19 Cerenis Therapeutics Holding Sa Hdl therapy markers
MX383117B (es) 2014-07-31 2025-03-13 Anji Pharmaceuticals Inc Péptidos miméticos de la apoe y mayor potencia para depurar el colesterol en plasma.
RU2022102472A (ru) 2015-03-13 2022-03-15 Эсперион Терапеутикс, Инк. Фиксированные комбинации и составы, содержащие etc-1002 и эзетимиб, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
GB201522302D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mars Inc Food product for regulating lipid metabolites
CN107118098B (zh) * 2016-02-25 2020-07-14 中国科学院上海药物研究所 一类脂肪酸类化合物、其制备方法及其用途
JP2022516530A (ja) * 2018-12-31 2022-02-28 ルピン・リミテッド ベンペド酸の新規塩及び多形体
CN112437766A (zh) 2019-06-21 2021-03-02 艾斯柏伦治疗公司 制备贝派地酸及其组合物的方法
CN118903087A (zh) 2019-07-26 2024-11-08 埃斯佩尔维塔治疗股份有限公司 可用于预防或治疗疾病的官能化的长链烃一元和二元羧酸
WO2021252607A1 (en) * 2020-06-12 2021-12-16 Novomer, Inc. Beta-propiolactone compounds and ring opened beta-propiolactone compounds and uses for same
US11730712B2 (en) 2021-01-25 2023-08-22 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and derivatives thereof, and their use for the prevention or treatment of disease
CA3209453A1 (en) * 2021-01-25 2022-07-28 Espervita Therapeutics, Inc. Functionalized long-chain hydrocarbon mono- and di-carboxylic acids and derivatives therof, and their use for the prevention or treatment of disease
WO2023078333A1 (zh) * 2021-11-03 2023-05-11 上海拓界生物医药科技有限公司 一种取代的苯丙酸衍生物及其用途一种取代的苯丙酸衍生物及其用途
CN116924886B (zh) * 2022-03-29 2025-08-29 武汉武药科技有限公司 8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法
WO2024199070A1 (zh) * 2023-03-24 2024-10-03 上海京新生物医药有限公司 一种环状胺衍生物及其组合物与应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3441605A (en) 1965-02-17 1969-04-29 Wallace & Tiernan Inc Diketo-dicarboxylic acids and salts and preparation thereof by alkaline oxidation
US3930024A (en) 1969-09-02 1975-12-30 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods
US3773946A (en) 1969-09-02 1973-11-20 Parke Davis & Co Triglyceride-lowering compositions and methods
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5639033A (en) 1979-09-04 1981-04-14 Kao Corp Alpha-mono(methyl-branched alkyl glyceryl ether and skin cosmetic containing the same
IL64542A0 (en) 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
IT1164254B (it) 1983-05-30 1987-04-08 Luso Farmaco Inst 3-(3-idrossibutossi)-1-butanolo e suo metodo di preparazione
JPS60136512A (ja) 1983-12-26 1985-07-20 Eisai Co Ltd 脂質代謝改善剤
DE3423166A1 (de) 1984-06-22 1986-01-02 Epis S.A., Zug Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JP2999579B2 (ja) 1990-07-18 2000-01-17 武田薬品工業株式会社 Ｄｎａおよびその用途
US5254589A (en) 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
IL109431A (en) 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5420339A (en) 1993-11-22 1995-05-30 Warner-Lambert Company Alpha-aryl or heteroaryl-substituted amide ester ACAT inhibitors
US5578639A (en) 1994-07-01 1996-11-26 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
US5504073A (en) 1994-07-01 1996-04-02 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
US5648387A (en) 1995-03-24 1997-07-15 Warner-Lambert Company Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
WO1997016184A1 (en) 1995-11-02 1997-05-09 Warner-Lambert Company Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
US5807846A (en) 1996-11-14 1998-09-15 Warner-Lambert Company Phosphonamide ACAT inhibitors
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
US6093744A (en) 1997-04-21 2000-07-25 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
IL121165A0 (en) 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
CA2367787C (en) * 1999-04-28 2011-07-26 Alan P. Kozikowski Ligands for metabotropic glutamate receptors
CA2395191A1 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Tedman Ehlers Chalcone and its analogs as agents for the inhibition of angiogenesis and related disease states

Also Published As

Publication number Publication date
CN1962596A (zh) 2007-05-16
CA2425311A1 (en) 2002-04-18
BRPI0114622B8 (pt) 2021-05-25
CN1479712A (zh) 2004-03-03
BR0114622A (pt) 2004-06-29
IL155213A0 (en) 2003-11-23
CA2425311C (en) 2011-06-14
EP1326822A2 (en) 2003-07-16
WO2002030860A2 (en) 2002-04-18
US6699910B2 (en) 2004-03-02
WO2002030860A3 (en) 2002-08-15
JP2004511453A (ja) 2004-04-15
HK1063461A1 (en) 2004-12-31
MXPA03003020A (es) 2003-07-14
AU2002213136B2 (en) 2007-01-04
CN1283610C (zh) 2006-11-08
IL155213A (en) 2011-12-29
WO2002030860A9 (en) 2003-02-20
US20030078239A1 (en) 2003-04-24
AU1313602A (en) 2002-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0114622B1 (pt) composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto na preparação de composição farmacêutica
US6673780B2 (en) Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20020077316A1 (en) Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US6506799B1 (en) Methods of treating cardiovascular diseases, dyslipidemia, dyslipoproteinemia, and hypertension with ether compounds
AU2002213136A1 (en) Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US8975300B2 (en) Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
PT2404890T (pt) Compostos de hidroxilo e composições para gestão do colesterol e utilizações relacionadas
US20040122091A1 (en) Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040198814A1 (en) Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
EP1564200A1 (en) Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2007201462A1 (en) Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2005201466A1 (en) Ether compounds, compositions, and uses thereof
EP1849760A1 (en) Ether compounds, compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07C 49/17 , C07C 49/245 , C07C 49/258 , C07C 49/185 , A61K 31/12, A61K 31/122 , A61K 31/185 , A61K 31/21 , A61K 31/275 , A61K 31/095 , A61K 31/33 , A61K 31/66 , A6 1P 9/00 , C07C 49/82 , C07C 49/86 , C07C 49/782 , C07C 49/215 , C07C 49/723 , C07C 49/743 , C07C 49/747 , C07C 49/507 , C07C 50/30 , C07C 261/04 , C07F 9/09 , C07F 9/24 , C07F 9/44 , C07C 69/716 , C07C 69/738 , C07C 309/24 , C07C 309/07

Ipc: C07C 261/04 (2006.01), C07C 309/07 (2006.01), C07C

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07C 49/17 , C07C 49/245 , C07C 49/258 , C07C 49/185 , A61K 31/12 , A61K 31/122 , A61K 31/185 , A61K 31/21 , A61K 31/275 , A61K 31/095 , A61K 31/33 , A61K 31/66 , A61P 9/00 , C07C 49/82 , C07C 49/86 , C07C 49/782 , C07C 49/215 , C07C 49/723 , C07C 49/743 , C07C 49/747 , C07C 49/507 , C07C 50/30 , C07C 261/04 , C07F 9/09 , C07F 9/24 , C07F 9/44 , C07C 69/716 , C07C 69/738 , C07C 309/24 , C07C 309/07

Ipc: C07C 261/04 (2006.01), C07C 309/07 (2006.01), C07C

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 05/07/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/10/2001 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2691 DE 02-08-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.