BRPI0115193B1 - derivados de indolilmaleimida, processo para preparação dos mesmos, bem como composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

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Nigel Graham Cooke
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Abstract

"derivados de indolilmaleimida". derivados de indolilmaleimida contendo um resíduo fenila, naftiia, tetraidronaftila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila ou pirimidinila substituídos tendo propriedades farmacêuticas interessantes, por exemplo, no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias agudas ou crônicas mediadas por célula t, doenças autoimunes, rejeição a enxerto ou câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE". A presente invenção refere-se a derivados de indolilmaleimida, processo para sua produção e composições farmacêuticas que os contêm.
Mais particularmente a presente invenção provê um composto de Fórmula I em que Ra é H; Ci^alquila; C^alquila substituída com OH, NH2, NHC^ alquila ou N(di-Ci-4alquila)2;
Rb é H; ou C1j4 alquila; R é um radical de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) ou (f) em que cada um de Ri, R4, R7, Rs, R11 e Ru é OH; SH; um resíduo heterocí-clico; NRi6Ri7, em que cada um de Ri6 e Ri7i independentemente é H ou Ci_ 4alquila ou R16 e R17 formam, juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um resíduo heterocíclico; ou um radical de fórmula α-Χ-Rc-Y (a) em que X é uma ligação direta, O, S ou NRi8 em que Ri8 é H ou C-ualquila, Rc é C^alquileno ou C-ualquileno em que um CH2 é substituído com CRxRy em que um de Rx e Ry é H e o outro é CH3, cada um de Rx e Ry é CH3 ou Rx e Ry formam juntos -CH2-CH2-, e Y é ligado ao átomo de carbono terminal e é selecionado de OH, um resíduo heterocíclico e -NR-|9R20 em que cada um de R19 e R2o independentemente é H, C3-6CÍcloalquila, C3.6Cicloalquil-C1-C4alquila, aril-Ci-4alquila ou Ci-4alquila opcionalmente substituída no átomo de carbono terminal com OH, ou Ri9 e R20 formam juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um resíduo heterocíclico; cada um de R2, R3, R5, Re, Re, R10, R12, R13, R15 e R’15, independentemente, é H, halogênio, Ci-4alquila, CF3, OH, SH, NH2, Ci-4alcóxi, C-|.4al-quiltio, NHCi-4alquila, N(di-Ci-4alquila)2 ou CN; ou E é -N= e G é -CH= ou E é -CH= e G é -N=; e 0 anel A é opcionalmente substituído.
Qualquer alquila ou porção alquila, por exemplo, em alcóxi pode ser linear ou ramificada. Halogênio pode ser F, Cl, Br ou I, preferivelmente F ou Cl. Qualquer arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila.
Por resíduo heterocíclico como R1( R4, R7, R8, Rn, Rm ou Y, ou formado, respectivamente, por NR16Ri7 ou NR19 R20 significa-se um anel heterocíclico com três a oito membros, preferivelmente de cinco a oito membros, saturado, insaturado ou aromático contendo 1 ou 2 heteroátomos, preferivelmente selecionados de N, O e S, e opcíonalmente substituídos. Exemplos adequados incluem, por exemplo, piridila, por exemplo 3- ou 4-piridila, pipe-ridila, por exemplo, piperidin-1-ila, 3- ou 4-piperidila, homopiperidila, pipera-zinila, homopiperazinila, morfolin-4-ila, imidazolila, imidazolidinila, pirrolila ou pirrolidinila, opcionalmente substituídas, por exemplo, mono- ou polissubsti-tuídas. Quando 0 resíduo heterocíclico é substituído, este pode ser em um ou mais átomos de carbono do anel e/ou em um átomo de nitrogênio do anel quando presente. Exemplos de um substituinte em um átomo de carbono do anel incluem, por exemplo Ci-4 alquila, por exemplo, CH3; C3-6Cicloalquila, por exemplo ciclopropila, opcionalmente substi- tuída adicionalmente com Ci-4alquila; em que p é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1; CF3; halogênio; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-ila; ou pirrolidinila. Exemplos de um substituinte em um átomo de nitrogênio do anel são, por exemplo, Ci-6alquila; acila, por exemplo, R'x-CO em que R’x é H, Ci-6alquila ou fenila opcionalmente substituída com Ci-4alquila, C-Malcóxi ou amino, por exemplo, formila; C3-6CÍcloalquil, C3-6cicloalquila-Ci-4alquila; fenila; fenil-Ci.4alquila, por exemplo, benzila; um resíduo heterocíclico, por exemplo, como descrito acima, por exemplo, um resíduo heterocíclico aromático contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio; ou um resíduo de fórmula β -R21-Y1 (β) em que R2i é Ci-4alquileno ou C2.4alquileno interrompido por O e Y' é OH, NH2, NH(Ci-4alquila) ou N(Ci-4alquila)2. C2.4alquileno interrompido por O pode ser, por exemplo, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-.
Quando o substituinte em um nitrogênio cíclico é um resíduo heterocíclico, ele pode ser um anel heterocíclico com cinco ou seis membros, saturado, insaturado ou aromático contendo 1 ou 2 heteroátomos, preferivelmente selecionados de N, O e S. Exemplos incluem, por exemplo, 3- ou 4-piridila, piperidila, por exemplo, piperidin-1-ila, 3- ou 4-piperidila ho-mopiperidila, piperazinila, homopiperazinila, pirimidinila, morfolin-4-ila, imida-zolila, imidazolidinila, pirrolila ou pirrolidinila.
Quando Ra é Ci-4alquila substituída, o substituinte está, preferivelmente, no átomo de carbono terminal.
Quando o anel A é substituído, ele pode ser mono- ou polis-substituído, preferivelmente monossubstituído, os substituintes sendo selecionados do grupo que consiste em, por exemplo, halogênio, OH, C-Malcóxi, por exemplo, OCH3, Ci.4alquila, por exemplo CH3, N02, CF3, NH2, NHCi-4alquila, N(di-Ci-4alquila)2 e CN. Por exemplo, o anel A pode ser um resíduo de fórmula θιπ que Rd é H; Ci.4alquila; ou halogênio; e Re é OH; N02; NH2; NHCi-4alquila; ou N(di-Ci-4alquila)2.
Preferivelmente Rd está na posição 1; preferivelmente Reestá na posição 3.
Quando Rc tem um CH2 substituído com CRxRy, este é, preferivelmente o CH2 que carrega Y.
Exemplos de resíduos heterocíclicos como Ri, R4, R7, Rs, Rn, Ri4 ou Y, ou formados, respectivamente, por NRi6Ri7 ou NR19R20 incluem, por exemplo, um resíduo de fórmula (γ) em que o anel D é um anel de 5, 6 ou 7 membros, saturado, insaturado ou aromático;
Xb é -N-, -C= ou -CH-;
Xc é -N=, -NRf-, -CRf'= ou -CHRf'- em que Rf é um substituínte como indicado acima para um átomo de nitrogênio do anel, e Rf' é um substi-tuinte como indicado acima para um átomo de carbono do anel; a ligação entre C1 e C2 é saturada ou insaturada; cada um de C1 e C2, independentemente, é um átomo de carbono que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados entre aqueles indicados acima para um átomo de carbono do anel; e a linha entre C3 e Xb e entre Ct e Xb, respectivamente, representa 0 número de átomos de carbono necessário para se obter um anel D de 5, 6 ou 7 membros.
Um resíduo preferido de fórmula (γ) é um em que 0 anel D forma um anel 1,4-piperazinila, opcionalrríente C- e/ou N-substituído, como indicado.
Exemplos representativos de um resíduo de fórmula (γ) são, por exemplo, 3- ou 4-piridila; piperidin-1-ila; 1-N-(Ci-4alquil)- ou -(o-hidróxi-Ci-4al-quil)-3-piperidila; morfolin-4-ila; imidazolila; pirrolídinila; 1 -piperazinila; 2-Ci^al-quil- ou -C3-6CÍcloalquil-1-piperazinila; 3-Ci-4alquil- ou -C3.6CÍcloalquil-1-piperazinila; 2,2- ou 3,5- ou 2,5- ou 2,6-di(Ci-4alquil)-1 -piperazinila; 3,4,5-tri-(Ci-4al-quil)-1-piperazinila; 4-N-(Ci-4alquil)- ou -(co-hidróxi-Ci-4alquil)- ou -(ω-dime-tilamino-Ci-4alquil)-1-piperazinila; 4-N-piridin-4-il-1-piperazinila; 4-N-fenil- ou -C3-6Cicloalquil-1 -piperazinila; 4-N-(Ci.4alquil)- ou -(co-hidróxi-Ci-4alquil)-3-Ci-4 alquil- ou -3,3-di-(Ci-4alquil)-1-piperazinila; 4-N-(1-Ci-4alquil-C8-6CÍcloalquil)-1-piperazinila; 4-N-formil-1-piperazinila; 4-N-pirimidin-2-il-1-piperazinila; ou 4-N-C1.4 alquil-1 -homopiperazinila.
Os compostos de fórmula I podem existir em forma livre ou em forma de sal, por exemplo, sais de adição com, por exemplo, ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, quando Ri, R4, R7, Re, R11 ou Ri4 e/ou R2, R3, R5> R6, R9j R10, Ri2> R13 ou R15 incluem um grupo amino opcionalmente substituído ou um resíduo heterocíclico que pode formar sais de adição ácidos.
Será observado que os compostos de fórmula I podem existir na forma de isômeros ópticos, racematos ou diastereoisômeros. Por exemplo, um átomo de carbono do anel portando um substituinte no resíduo heterocíclico como R1, R4, R7j R8j R11, R14 ou Y, ou formado, respectivamente, por NRi6Ri7 ou NRi9R2o, é assimétrico e pode ter a configuração D- ou L-. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todos os enanciômeros e suas misturas. Considerações similares se aplicam em relação a materiais de partida apresentando átomos de carbono assimétricos como mencionado.
Nos compostos de fórmula I, os seguintes significados são preferidos individualmente ou em qualquer subcombinação: 1. Ra é H ou CH3 2. Rbé H; 3. Anel A é não-substituído; ou é substituído com metila na posição 7; 4. Resíduo heterocíclico preferido formado por NR16R17 é, por exemplo, piperazin-1 -ila opcionalmente N-substituída, por exemplo com Ci^al-quila, ro-hidróxi-Ci-4alquila, cú-dimetilamino-C-Malquila, C5-6Cicloalquila, Ci-4al-quil-Cs-ecicloalquila, um resíduo aromático heterocíclico contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, por exemplo, piridila ou pirimidin-2-ila, ou um resíduo de fórmula β como definido acima e/ou opcionalmente C-substituído, por exemplo com CH3, por exemplo, nas posições 2 e/ou 3 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 2,2 ou 3,3 ou com , por exemplo, na posição 2 ou 3; piperidin-1-ila opcionalmente C-substituída, por exemplo na posição 4, com NH2, -CH2-NH2 ou piperidin-1 -ila, ou na posição 3, por exemplo, com OH ou NH2; ou pirroli-diniia opcionalmente C-substituída na posição 3 com OH ou NH2; 5. Ria é H ou CH3; 6. Rc é Ci-4alquileno ou Ci-4alquileno em que 0 CH2 terminal é substituído com CRxRy, em que Rx e Ry formam juntos -CH2-CH2-; 7. X é O; 8. O radical de fórmula (a) é -0-CH2-CH2-Y; 9. Cada um de R19 e R20 é H, Ci-4alquila, por exemplo, metila, Ci.4alquila substituída no átomo de carbono com OH, por exemplo -CH2-CH2-OH ou ciclopropila; 10. Resíduo heterocíclico preferido formado por NR19R20 é, por exemplo, piperazin-1-ila opcionalmente N-substituída com C-Malquila ou um resíduo de fórmula β; piperidin-1-ila; 1-(Ci-4alquil)-piperidin-3-ila; 3- ou 4-piri-dila; imidazolila; pirrolidinila; ou morfolin-4-ila; 11. Cada um de R-ι, R4, R7, Re, Rn ou R14 , independentemente, é 1 -N-metil-piperidin-4-ila; 4-metil-piperazin-1 -ila; 4-metil-1-homopiperazinila; 4-(2-hidróxietil)-piperazin-1-ila; ou -X'-Ci,2ou 3-alquileno-NRi9R20 em que X' é uma ligação direta, O ou NH; 12. No resíduo de fórmula (a) cada um de R2 e R3 é H ou um entre R2 e R3 é H e 0 outro é F, Cl, CH3, OH, OCH3 ou CF3; 13. No resíduo de fórmula (a) R2 é OH; 14. No resíduo de fórmula (b) cada um de R5 e R6 é H ou um entre R5 e R6 é H e o outro é F, Cl, CH3, OCH3 ou CF3; 15. No resíduo de fórmula (b) R4 é um radical de fórmula (a) ou NRi6Ri7! 16. No resíduo de fórmula (d) cada um de R9 e R)0 é H ou um entre Rg e Ri0 é H e o outro é F, Cl, CH3: OCH3 ou CF3; preferivelmente R-i0 é H e R9 está na posição 5, 6, 7 ou 8, preferivelmente na posição 6; 17. No resíduo de fórmula (e) cada um de R12 e Ri3 é H; 18. No resíduo de fórmula (e) um de R12 e Rí3 é H e o outro é F, CI.CHs, OCH3 ou CF3; quando E é -N= e G é -CH=, preferivelmente Ri3 é H e Ri2 está na posição 6 ou 7; quando E é -CH= e G é -N=, preferivelmente Ri3 é H e R12 está na posição 7; 19. No resíduo de fórmula (f) Ri5 é H, CH3, ou Cl, por exemplo na posição 5 ou 6; 20. No resíduo de fórmula (f) R'i5 é H ou CH3, por exemplo na posição 5, preferivelmente H; 21. R é um radical de fórmula (d), (e) ou (f). A presente invenção também inclui um processo para a preparação de um composto de fórmula I, processo este compreendendo a) reação de um composto de fórmula II
em que Ra, Rb e o anel A são como definido acima com um composto de fórmula III R-CH2-CO-NH2 (III) em que R é como definido acima b) reação de um composto de fórmula IV
em que Ra, Rb e o anel A são como definido acima com um composto de fórmula V R-CO-CO-OCH3 (V) em que R é como definido acima; ou c) conversão em um composto de fórmula I de um substituinte R1, R4, R7i R8j Rn ou R-i4em outro substituinte R1, R4i R7, R8, R11 ou R14 e, onde necessário, conversão do composto de fórmula I resultante obtido em forma livre em uma forma de sal ou vice-versa, como apropriado.
As etapas de processo a) e b) podem convenientemente ser efetuadas na presença de uma base forte, por exemplo, t-BuOK. Quando compostos de fórmula III ou V contendo um grupo OH que não deve participar da reação são usados, este grupo OH está na forma protegida. O grupo protetor de OH pode ser removido de acordo com processos conhecidos na técnica no final da etapa de condensação a) ou b). A etapa de processo c) pode ser realizada de acordo com processos conhecidos : por exemplo quando R1, R4, R7, R8, Rn ou Ri4 contém um grupo OH final, este grupo pode ser substituído pelo -NRi6Ri7 ou -NRigR2o desejado.
Compostos de fórmula II podem ser preparados reagindo-se 0 composto indol correspondente com um halogeneto de oxalila, por exemplo, cloreto, ou com um cloreto de monoalquil oxalila em condições básicas, por exemplo, como descrito no Exemplo 28.
Compostos de fórmula III ou V, usados como materiais de partida, podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por introdução do substituinte desejado R-ι, R4, R7i R8j R11 ou Ri4, respectivamente, em um composto de fórmula ΙΙΓ ou V r'-ch2-co-nh2 (iir) R"-CO-CO-OCH3 (V) em que cada um de R' ou R" é respectivamente um radical de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) ou (f), cada um dos quais contendo um grupo de partida, por exemplo, halogênio, no lugar de Ri, R4, R7, Re, Rn ou R14.
Alternativamente, compostos de fórmula III em que R é um radical de fórmula (a), (b) ou (c), R1( R4 ou R7 sendo um radical de fórmula (a), podem ser preparados de acordo com processos conhecidos, reagindo-se um composto de fórmula ΙΙΓ em que R' é, respectivamente, um radical de fórmula (a), (b) ou (c), cada um dos quais contendo OH no lugar de R1, R4ou R7, com um composto de fórmula Xa-X-Rc-Y em que Xa é um grupo de partida, por exemplo Cl, e X, Rc ou Y são como definidos acima.
Compostos de fórmula I em que R é um radical de fórmula (e) em que E é -N=, G é -CH= e Rn é -0-Rc-Y ou -S-Rc-Y podem também ser preparados reagindo-se um composto de fórmula II como definido acima com um composto de fórmula III1 em que R1 é um radical de fórmula (e1) em que R12 e R13 são como definidos acima e Xa é um grupo de partida, por exemplo, halogênio, e com um composto de fórmula VI R'nH (VI) em que R'n é -0-Rc-Y ou -S-Rc-Y. Esta reação pode ser realizada de acordo com processos conhecidos, por exemplo, como descrito nos Exemplos 28 abaixo.
Compostos de fórmula I em que R é um radical de fórmula (d) ou (f) em que R8 ou Ru é -0-Rc-Y ou -S-Rc-Y podem também ser preparados reagindo-se um composto de fórmula II, como definido acima, com um composto de fórmula III' em que R" é um radical de fórmula (d1) ou (f1) em que R9, R10, R15 e R'15 são como definidos acima e Xa é um grupo de partida, por exemplo halogênio, e com um composto de fórmula Ví' A-H (VI) em que A é -0-Rc-Y ou -S-Rc-Y. Esta reação pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos.
Mesmo que a produção de materiais de partida não seja particularmente divulgada, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de maneira semelhante a métodos conhecidos na técnica ou descritos abaixo.
Os seguintes Exemplos são ilustrativos da invenção. TA = temperatura ambiente THF = tetraidrofurano FCC = cromatografia de coluna flash TBAF = fluoreto de tetrabutil amônio BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila Exemplo 1: 3-(1 .H.-lndol-3-il)-4-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-5-hidróxi-fenil]-pirrol -2,5-diona Uma solução de 400 mg (0,58 mmol) de 3-(1./-/.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-5-trifenilmetóxi-fenil]-pirrol-2,5-diona em 5 ml de dimetilamina a 33 % em etanol é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com acetato de etila. A mistura resultante é lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com três porções de acetato de etila. A solução orgânica combinada é lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é filtrado através de um chumaço de sílica-gel ( 70 : 30 acetato de etila / metanol) para fornecer 3-(1 ,H.-indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-5-trifenilmetóxi-fenil]-pirrol-2,5-diona, que é imediata- mente usado na etapa seguinte sem mais purificação. A uma solução de 370 mg (0,58 mmol) de 3-(1.H-indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-5-trifenilmetóxi-fenil]pirrol-2,5-diona em 5 ml de metanol , são adicionados 251 mg (1,46 mmol) de ácido para-toluenossulfônico. Após agitação por 2 h em temperatura ambiente, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-ge! (7 : 3 acetato de etila / metanol) para fornecer o composto do título como uma espuma laranja. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,89 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,69 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 5,9Hz, 2H), 2,06 (s, 6H); EM (El, ionização negativa) m/z 390 [M-H]‘, (El, ionização positiva) m/z 392 [M+H]+ 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfoni!óxi-etóxi)-5-hidróxi-fenil] pirrol-2,5-diona, usada como material de partida, pode ser preparada como se segue : a) Éster de metila de ácido [3-(2-triisopropilsililóxi-etóxi)-5-hidróxi -fenilj-acético.
Uma mistura de 9,39 g (51,5 mmoles) de éster de metila de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético (preparada de acordo com U. Eder, G. Sauer, G. Haffer, G. Neef, R. Wiechert, US 4 066 674), 11,38 g (61,8 mmoles) de 1-bro-mo-2-triisopropilsililóxi-etano e 14,50 g (51,5 mmoles) de carbonato de césio é agitada à temperatura ambiente por 1 hora e a 60°C por mais 1 hora. A mistura de reação é, então tratada com carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada três vezes com solução aquosa de carbonato de sódio. As camadas aquosas são combinadas e extraídas três vezes com acetato de etila. As soluções orgânicas combinadas são, então, lavadas com salmoura saturada, secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (85 : 15 hexano / acetato de etila, então 70 : 30 hexano / acetato de etila e finalmente acetato de etila puro) para fornecer o composto do título acima como um óleo amarelo. EM (El, ionização negativa) m/z 381 [M-H]", (El, ionização positiva) m/z 405 [M+Na]+ b) 2-[3-(2-triisopropilsililóxi-etóxi)-5-hidróxi-fenil]-acetamida Uma mistura de 3,9 g (10,2 mmoles) do composto da etapa a) e 40 mi de amônia aquosa concentrada é agitada à temperatura ambiente por 2 dias e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e filtrado através de um chumaço de sílica-gel. O filtrado é reduzido em pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em um mínimo de acetato de etila e n-hexano é adicionado, sendo cristalizado o produto desejado, fornecendo o composto do título acima, após filtração e secagem. EM (El, ionização negativa) m/z 366 [M-H]“, (El, ionização positiva) m/z 390 [M + Na]+ c) 2-[3-(2-triisopropilsililóxi-etóxi)-5-trifenilmetóxi-fenil]-acetamida Uma solução de 1,6 g (4,38 mmoles) de composto b), 3,7 g (13,27 mmoles) de trifenil clorometano, 3,7 ml (26,69 mmoles) de trietilamina e 535 mg (4,38 mmoles) de dimetilaminopiridina em 50 ml de diclorometano é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Bicarbonato de sódio aquo-so saturado é adicionado e a mistura é extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (1:2 n-hexano / acetato de etila seguido por 100 % de acetato de etila) para fornecer o composto do título c) como uma espuma branca. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 7,46 - 7,20 (m, 16H), 6,81 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,81 (dd, J = 4,5, 4,7 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 4,5, 4,7 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 1,11 - 0,91 (m, 21H); EM (El, ionização negativa) m/z 608 [M-H]', (El, ionização positiva) m/z 632 [M + Na]+ d) 3-(1 .H.-indol-3-il)-4-[3-(2-triisopropilsililóxi-etóxi)-5-trifenil metóxi-fenil]-pirrol-2,5-diona A uma solução agitada de 2,5 g (4,12 mmoles) de composto c) e 1,3 g (6,40 mmoles) de éster de metila de ácido (1.H.-indol-3-il)-oxo-acético em 18 ml de THF são adicionados 20,6 ml (20,6 mmoles) de uma solução 1M de t-BuOK em THF em temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a 60°C por 45 minutos e, então, deixada esfriar à TA. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio é acrescentada e a mistura resultante é diluída com acetato de etila. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As soluções orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (2 : 1 n-hexano / acetato de etila, seguido por 100 % de acetato de etila) para fornecer o composto do título d), como uma espuma laranja. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,90 (S, 1H), 10,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,20 (m, 15H), 7,11 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 4,1, 5,1 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,04- 0,87 (m, 21H); EM (El, ionização negativa) m/z 761 [M-H]', 518 [M-Ph3C]', (El, ionização positiva) m/z 785 [M + Na]+ e) 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-hidróxi-etóxi)-5-trifenilmetóxi-fenil]-pirrol-2,5-diona A uma solução agitada, resfriada (0°C) de composto 1,8 d) em 15 ml de THF são adicionados 7,1 ml (7,1 mmoles) de uma solução 1M de TBAF em THF. Após 45 minutos, é adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante é diluída com acetato de etila. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (1 : 1 n-hexano / acetato de etila) para fornecer o composto do título e) com uma espuma laranja. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 11,89 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, d = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 15H), 7,13 (dd, J= 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,2, 7,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,37 (s, 4H); EM (El, ionização negativa) m/z 605 [M-H]", 362 [M-Ph3C]‘, (El, ionização positiva) m/z 629 [M + Na]+, 645 [M + K]+ f) 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-5-trifenil-metóxi-fenil]-pirrol-2,5-diona Uma mistura de composto e), 1,0 g (5,74 mmoles) de anidrido metanossulfônico e 0,76 ml (9,42 mmoles) de piridina em 20 ml de THF é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Adiciona-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante diluída com acetato de etila. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e uma vez com salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (1 : 2 n-hexano/acetato de etila, seguido por 100 % de acetato de etila) para fornecer o composto do título f) como um óleo laranja.
Os compostos de fórmula X1 em que Ri e R2 são como definidos na Tabela 1, podem ser preparados pelo seguinte procedimento do Exemplo 1, mas usando os materiais de partida apropriados. Materiais de partida que não contêm um substituinte OH serão preparados sem as etapas de proteção indicadas no Exemplo 1.
Tabela 1 Tabela 1 (Continuação) Exemplo 28: 3-(lH.-indol-3-il)-4-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-naftalen-1-il]pirrol-2,5-diona Uma suspensão de 2,10 g (4,41 mmoles) de 3-(1 .H.-indol-3-il)-4[3-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-naftalen-1-il]pirrol-2,5-diona em 20 ml de uma solução a 33 % de dimetilamina em etanol é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O produto é cristalizado a partir de 1 :1 acetonitrila / água , filtrado e lavado com 1: 1 acetonitrila / água, dietiléter e n-hexano. Este procedimento fornece o composto do título como um sólido cristalino vermelho-alaranjado. 1H-RMN (DMSO-cíe, 400 MHz) δ 11,84 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 5,5, 5,7 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δ 173,3, 173,2, 156,3, 137,1, 136,6, 135,3, 132,2, 131.6, 128,6, 128,1, 127,7, 127,3, 126,4, 125,6, 124,7, 122,8, 121,9, 121,3, 120.7, 112,9, 109,2, 105,9, 66,8, 58,4, 46,4; IV (KBr) 3244, 1698, 1629, 1597, 1220, 1039. 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-naftalen-1-il]pirrol-2,5-diona usada como material de partida pode ser preparada como se segue : a) 1 -Bromo-3-(2-triisopropilsililóxi-etóxi)-naftaleno Uma mistura agitada de 4,38 g (19,6 mmoles) de 1-bromo-nafta-len-3-ol (preparada de acordo com o procedimento de M.S. Newman, V. Sankaran, D.R. Olson, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3237 - 3242), 5,52 g (19,6 mmoles) de 1-bromo-2-triisopropilsililóxi-etano, 13,56 g (98,1 mmoles) de carbonato de potássio e 1,45 g (3,9 mmoles) de iodeto de tetrabutilamô-nio em 50 ml de dimetilformamida é aquecida a 60°C por 4 horas. Em segui- da, 0,55 g (2,0 mmoles) adicional de 1 -bromo-2-triisopropilsililóxi-etano é adicionado e a agitação continua por mais 1 hora a 60°C, após o que análise TLC indicou consumo completo de 1-bromo-naftalen-3-ol. A mistura é deixada esfriar à temperatura ambiente, sendo adicionada salmoura. A solução resultante é extraída com acetato de etila. A solução orgânica é lavada duas vezes com salmoura e as camadas aquosas combinadas são extraídas de novo com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo marrom oleoso é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (97,5 : 2,5 n-hexano / dietiléter) para fornecer o composto do título acima, como um sólido marrom. b) Éster de metila de ácido oxo-[3-(2-triisopropilsililóxi-etóxi)-naftalen-1-il]acético A uma solução agitada, resfriada (-78°C) de 1,59 g do composto da etapa a) em 15 ml de THF são adicionados 2,6 ml (4,13 mmoles) de uma solução 1,6 M de n-BuLi em n-hexano. A mistura resultante é agitada por 1 hora e uma solução de 886 mg (7,50 mmoles) de dimetiloxalato em 5 ml de THF é adicionada em gotas. Após agitação da mistura de reação por 30 minutos em - 78°C, esta é aquecida a 0°C, e a agitação continua nessà temperatura por 3 horas. Depois, são adicionados mais 132 mg (1,12 mmol) de dimetiloxalato em 1 ml de THF. A agitação continua por 1 hora a 0°C, e a reação é resfriada bruscamente por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Acetato de etila é adicionado e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada duas vezes com salmoura saturada. As camadas aquosas são combinadas e extraídas mais uma vez com acetato de etila. As soluções orgânicas combinadas são secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (95 : 5 n-hexano / dietiléter) para fornecer o composto do título acima como um óleo amarelo. c) 3-(í.H.-indol-3-il)-4-[3-(2-triisopropilsilanilóxi-etóxi)-naftalen-1-il] pirrol-2,5-diona A uma solução de 1,070 g do composto da etapa b) com 0,436 g (2,50 mmoles) de 2-(1.H.-indol-3-il)acetamida em 10 ml de THF são adicio- nados nà temperatura ambiente 12,5 ml (12,5 mmoles) de uma solução 1M de t-BuOK em THF. Após a finalização da adição, a mistura é aquecida a 60°C por 4 horas e, então, deixada esfriar à temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio é acrescentada , e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada duas vezes com salmoura saturada. As camadas aquosas são combinadas e extraídas com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (60 : 40 n-hexano / acetato de etila) para fornecer o composto do título acima como um sólido vermelho-alaranjado. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 11,85 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=7,4, 7,8 Hz, 1H), 6,26 (d, d = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 4,3, 4,5 Hz, 2H), 1,16-0,92 (m, 21H); IV(KBr)3346, 1710 cm'1; EM (El, ionização negativa) m/z 553 [M-H]', (El, ionização positiva) m/z 574 [2M + K +H]2+, 577[M+Na]+. d) 3-(lH.-indol-3-il)-4-[3-(2-hidróxi-etóxi)-naftalen-1-il]pirrol-2,5- diona A uma solução agitada, resfriada (0°C) de 807 mg (1,45 mmol) do composto da etapa c) em 10 ml de THF são adicionados 4,4 ml (4,40 mmoles) de uma solução 1M de TBAF em THF. Após 1 hora, é adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura resultante é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada duas vezes com salmoura saturada. As camadas aquosas são combinadas e extraídas com acetato de etila. As soluções de acetato de etila combinadas são secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) para fornecer o composto do título acima como um sólido vermelho-alaranjado. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 11,85 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,4, 7,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,76 (m, 2H); IV (KBr) 1705 cm'1; EM (El, ionização negativa) m/z 397 [M-H]', (El, ionização positiva) m/z 418 [2M + K +H]2+, 421[M+Na]+. e) 3-().H.-indol-3-il)-4-[3-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-naftalen-1-il]pirrol-2,5-diona Uma mistura de 1,99 g (5,00 mmoles) do composto da etapa d), 2,18 g (12,50 mmoles) de anidrido metanossulfônico e 1,6 ml (19,80 mmoles) de piridina em 25 ml de THF é aquecida a 60°C por 1 hora. A mistura de reação é deixada esfriar à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é concentrado em pressão reduzida. O produto é, então cristalizado a partir de dietiléter, filtrado e lavado com uma porção dietiléter, duas porções de água e outra porção dietiléter. Este procedimento fornece o composto do título acima como cristais vermelho-alaranjados. 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 11,83 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,4, 7,8 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 3,9, 4,1 Hz, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,21 (s, 3H); EM (El, ionização negativa) m/z 475 [M-H]‘, (El, ionização positiva) m/z 499 [M + Na]+.
Os compostos de fórmula X2 em que R3 é como definido na Tabela 2, pode ser preparado seguindo-se o procedimento do Exemplo 28, mas usando os materiais de partida apropriados.
Tabela 2 Os compostos dos Exemplos 48 e 52, que são racematos, po- dem também ser preparados na forma de enanciômeros puros cis ou trans, usando os materiais de partida cis ou trans correspondentes. O mesmo se aplica ao isômero cis do exemplo 50 : ele pode também ser preparado como um racemato ou em forma trans pura.
Exemplo 53: 3-[3-(2-hidróxi-etóxi)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1 -il]-4-(1indol-3-il)-pirrol-2,5-diona 3-[3-(2-t-butóxi-etóxi)-5,6,7,8-tétraidro-naftalen-1-il]-4-(1./-/.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona é tratada com TFA/H20 (5 ml, 95/5) em temperatura ambiente (TA) por 15 minutos. A mistura de reação é despejada em solução aquosa saturada de NaHC03 gelada e a suspensão resultante é extraída com acetato de etila. O composto do título puro é obtido como um pó laranja após purificação em sílica-gel usando ciclohexano / acetato de etila (2/1) como fase móvel. MH+ 403 (ES+). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 11,84 (bs, 1H), 10,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 1,47 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,34 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 4,77 (t, 1H, J-5,38 Hz), 3,87 (m, 2H), 3,62 (q, 2H, J = 5,38 Hz), 2,67 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,36 (m, 2H) 3-[3-(2-t-butóxi-etóxi)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen -1 il](ltf.-indol-3-il)- 2,5-diona usada como material de partida é preparada como se segue : a) 8-Bromo-6-acetiltetralina A AICI3 (9,9 g, 75 mmoles) é adicionada em gotas 6-acetil-tetralina (5,25 g, 30 mmoles) sob agitação mecânica em TA. Após 20 minutos em 70°C, a reação é resfriada à TA e tratada em pequenas porções com Br2 (5,76 g [=1,86 ml], 36 mmoles) durante um período de 30 minutos. Depois disso, a mistura é agitada por mais 60 minutos a 85°C. Após resfriamento até temperatura ambiente e adição de água gelada (450 ml), 0 com- posto é extraído com cloreto de metileno e purificado em sílica-gel, usando uma mistura de ciclohexano / acetato de etila 2/1 a 1/1 obtendo-se o produto como um sólido amarelo pálido. b) acetato de 8-bromo-tetralin-6-ila O composto da etapa a) (7,28 g, 28,75 mmoles) é dissolvido em CH2CI2 (60 ml). 2 equivalentes de ácido m-cloroperbenzóico (11,7 g, FLUKA 25800, 70 %) são adicionados em TA, e após adição de sulfato de sódio (5 g), a mistura de reação é tratada com ácido trifluorometanossulfônico (250 μΙ, 2,88 mmoles). A reação é mantida em TA por 16 horas. Após controle de camada fina, ácido m-cloroperbenzóico (2,25 g, 11 mmoles), sulfato de sódio (2 g) e ácido triflurometanossulfônico (50 μΙ, 0,57 mmol) são adicionados à reação (2 vezes em um período de 6 horas). A camada orgânica é filtrada e extraída três vezes com uma solução aquosa de tiossulfeto de sódio. O composto é purificado em sílica-gel usando uma mistura de ciclohexano / acetato de etila 2/1 a 1/1, obtendo-se 0 produto como um óleo incolor. c) 5,6,7,8-tetraidro-4-bromo-2-naftol O composto da etapa b) (6,1 g, 22,66 mmoles) é adicionado a MeOH (200 ml) em TA. Metóxido de sódio 1N em metanol (22,7 ml) é agitado por 15 minutos. Amberlite IV-120 (forma H+) é adicionada à mistura até que a mistura de reação se torna neutra. O trocador de íons é retirado por filtração, 0 solvente é evaporado e 0 produto bruto é isolado sem qualquer purificação como um sólido amarelo pálido. d) 2-(2-t.butóxi-etóxi)-4-bromo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno O composto da etapa c) (2,8 g, 12,33 mmoles) é adicionado a THF (100 ml) em TA. Trifenilfosfina (16,82 g, 64,13 mmoles) e (após 10 minutos) diisopropilazodicarboxilato (11,66 ml, 59,2 mmoles) são adicionados e a mistura é agitada por 14 horas. O solvente é removido e o resíduo é purificado em sílica-gel usando cicloexano (100 %) a cicloexano / cloreto de metileno (1/10) como fase móvel, obtendo-se 0 produto como um sólido amarelo pálido. e) Éster de metila de ácido 3-(2-t.butóxi-etóxi)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1 -il-oxo-acético. 0 composto da etapa d) (2,61 g, 7,96 mmoles) é dissolvido em THF seco (70 ml) em TA e resfriado a -70°C. Butillítio (5,5 ml, 8,76 mmoles, 1,6 M em hexano) é adicionado em gotas à mistura de reação sob atmosfera inerte (argônio). Uma solução de oxalato de dimetila (1,9 g, 15,92 mmoles) em 5 ml de THF seco é adicionada à mistura de reação e a reação é aquecida à TA. A mistura de reação é despejada em solução tampão de Titrisol (pH 7) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é seca e o composto é purificado em sílica-gel usando cicloexano / cloreto de metileno 1/2 como fase móvel, obtendo-se o produto como um sólido branco. f) 3-[3-(2-t.butóxi-etóxi)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1 -il]-4-( 1.H.-indol -3-il)-pirrol-2,5-diona O composto da etapa e) (1 g, 2,99 mmoles) e indol-3-acetamida (270 mg, 1,49 mmol) são adicionados a THF (10 ml) e aquecidos até refluxo. T-BuOK (6 ml, 6 mmoles, 1M em THF) é adicionado em gotas sob atmosfera de argônio e a reação é mantida em refluxo por 1 hora. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e extraída com solução aquosa saturada de NaHC03. A camada orgânica é seca e o composto é isolado como um sólido laranja após remoção do solvente sem qualquer outra purificação.
Exemplo 54: 3-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1-il]-4-(1.H. -indol-3-il)-pirrol-2,5-diona O composto do exemplo 53 (380 mg, 0,94 mmol) é suspenso em cloreto de metileno (20 ml) contendo 225 μΙ de piridina (2,8 mmoles). Após adição de anidrido metanossulfônico (393 mg, 2,26 mmoles) a mistura de reação é mantida em TA por 14 horas. A mistura de reação é extraída com HCI 1N em água, a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido em pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em THF e, então tratado com uma solução aquosa de dimetilamina (2,5 ml). Após 96 horas, o solvente é removido e o composto do título puro é obtido como um pó laranja após cromatografia de sílica-gel (metanol / acetato de etila 1/1 como fase móvel). MH+: 430 (ES+) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 11,87 (bs, 1H), 10,99 (s, 1H), 7,98 (t, 1H, J = 0,40 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,34 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 3,98 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,12 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,41 (m, 2H) Exemplo 55 A: 3-(1 ./-/.-indol-3-il)-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1 -il]-pirrol-2,5-diona O composto do título é preparado por condensação de 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetraidro- naftalen-1-il]-acetamida com éster de metila de ácido(1 .H.-indol-3-il)-oxoacético em analogia com o exemplo 53 (etapa f). MH+: 441 (ES+) Exemplo 55 B: 3-(1-Metil-1.H.-indol-3-il)-4-[3-(4-metil-piperazín-1-il)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 -il]-pirrol-2,5-diona O composto do título é preparado por condensação de 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetraidro -naftalen- 1-il]-acetamida com éster de metila de ácido(1-metil-1.H.-indol-3-il)-oxoacético em analogia com o exemplo 53 (etapa f). MH+: 441 (ES+) Exemplo 55A Exemplo 55B 2-[3-(4- metil- piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetraidro- naftalen-1-il]acetamida, usada como material de partida, é preparada como se segue: a) 5-Bromo-7-metóxi-1,2,3,4-tetraidro - naftaleno 5,6,7,8- tetrai-dro-4 -bromo- 2-naftol (7 g, 30,8 mmoles; etapa c) do exemplo 290) é dissolvido em acetona seca (100 ml) e tratado com K2C03 (15 g, 0,11 mol) e io- deto de metila (7,25 ml, 0,13 mmol). A mistura de reação é mantida em TA de um dia para o outro. Após filtração e remoção do solvente, o resíduo é purificado com sílica-gel (cloreto de metileno / cicloexano 1/1) fornecendo o composto como um sólido branco. b) Éster de etila de ácido (3-metóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-il) acético A uma solução do composto da etapa a) (2,75 g, 11,4 mmoles) em DMF (110 ml) são adicionados ZnBr2 (3,4 g, 14,8 mmoles), a-(tributi-lestanil)acetato (5,5 g, 14,8 mmoles) e diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paládio. A reação é mantida sob argônio em 80°C de um dia para o outro. DMF é removida em pressão reduzida e o resíduo bruto é dissolvido em acetato de etila e extraído com NaHC03 (6 %) aquoso. A camada orgânica é seca, concentrada e purificada em sílica-gel (cloreto de metileno / cicloexano 1/1), fornecendo o composto puro. c) Éster de etila de ácido (3-hidróxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-il)- acético DL-metionina (1,11 g, 7,5 mmoles) e o composto da etapa b) são dissolvidos em ácido metanossulfônico (9 ml) e mantidos em TA de um dia para o outro. A mistura de reação é despejada em uma solução de NaCI saturada gelada e extraída três vezes com cloreto de metileno. A camada orgânica é seca, concentrada e purificada em sílica-gel (cloreto de metileno / metanol 95/5) fornecendo o composto puro. d) Éster de etila de ácido (3-trifluorometanossulfonilóxi-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-il) acético A uma solução do composto da etapa c) (940 mg, 4 mmoles) em piridina (2 ml) é acrescentado anidrido trifluorometanossulfônico (720 μΙ, 4,4 mmoles) a 0°C. A mistura de reação é mantida em TA de um dia para o outro. A mistura de reação é despejada em água gelada e extraída três vezes com éter de dietila. A camada orgânica é seca, concentrada e purificada em sílica-gel (cloreto de metileno) fornecendo o composto. e) Éster de etila de ácido [3- (4-meti I - pi pe razi n- 1-il)-5,6,7,8-tet rai -dro-naftalen-1 -il]-acético A uma solução de composto da etapa d) (0,5 g, 1,36 mmol) em THF seco (10 ml) são acrescentados K3P04 (405 mg, 1,90 mmol), N-metilpi-perazina (180 μΙ, 163 mmoles), tris(dibenzilidenoacetonaacetona)-dipaládio (0) (60 mg, 0,07 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (21 mg, 0,07 mmol), sob argônio. A mistura de reação é mantida sob argônio a 80°C por 24 horas. Após filtração, DMF é removida em pressão reduzida e o resíduo bruto é purificado em sílica-gel, (cloreto de metileno / metanol 95 / 5) fornecendo o composto puro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,68 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 4,15 (q, 2H, J = 7,34 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,17 (t, 4H, J = 5,13 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 6,11 Hz), 2,57 (t, 4H, J = 4,90 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 1,25 (t, 3H, J = 7,10 Hz). f) 2-[3-(4-metil- piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 -il]-aceta- mida Uma solução do composto da etapa e) (394 mg, 1,2 mmol) em metanol / NH3 (4 molar) é transferida para uma autoclave e mantida a 120°C por 48 horas. Após resfriamento, a mistura de reação é concentrada e o resíduo bruto é purificado em sílica-gel (cloreto de metileno / metanol 90/105) fornecendo o composto do título puro.
Exemplo 56: 3-(1 .H.-lndol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-acetamida (213 mg, 0,75 mmol) e éster de metila de ácido 3-indolglioxílico (167 mg, 1,1 eq.) são dissolvidos em THF (15 ml). À suspensão é adicionado, em gotas, a 0°C t-BuOK 1,0 m em THF (2,25 ml, 3,0 eq.). A mistura é agitada em TA de um dia para o outro. Uma segunda porção glioxalato (30 mg, 0,2 eq.) e t-BuOK (0,5 ml) são adicionados e a mistura é agitada à TA por 24 horas. AcOEt é adicionado e a fase orgânica é lavada com NaHC03 aquoso 1,0 M e salmoura. A fase orgânica é seca sob Na2SC>4 e evaporada. O resíduo é purificado por FCC (Et20/Me0H/NH40H aquoso 90 : 10 : 1) para fornecer o composto do título como um pó laranja-avermelhado. ESI-EM : 437 [M-H]+; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,16 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 11,29 (br s, 1H), 12,01 (br s, 1H). O composto rsultante é dissolvido em etanol e 1,2 equivalente de ácido acético é adicionado. O solvente é evaporado sob pressão reduzida formando o sal acetato. 2-[2-(4-metil- piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-acetamida usada como material de partida pode ser preparada como se segue : a) A uma suspensão de 1H, 3H-quinazolin-2,4-diona (10,0 g, 61,7 mmoles) em POCI3 (37,0 ml) é adicionada em gotas Ν,Ν-dimetilanilina (7,8 ml, 1,0 eq.). A mistura é aquecida a 110°C e mantida em refluxo por 35 horas. A solução é resfriada à TA e despejada em uma mistura de água gelada. O precipitado é filtrado e lavado com H20. O sólido é redissolvido em AcOEt e lavado com água e salmoura. A fase orgânica é seca sob Na2SÜ4 e evaporada para fornecer 2,4-dicloro-quinazolina bruta, que pode ser recrista-lizada a partir de tolueno/pentano. EI-EM : 198 [M-H]+, 163 [M-CI]+; b) Acetoacetato de etila (5,08 ml, 2,0 eq.) dissolvido em THF (25 ml) é adicionado em gotas a uma suspensão de NaH (60 %, 1,04 g, 1,3 eq.) em THF (25 ml) a 0°C. A solução é agitada durante 30 min a 0°C e o solvente é evaporado. O resíduo é redissolvido em tolueno (125 ml) e 2,4-dicloro-quinazolina (4,0 g, 20,0 mmoles) é adicionada. A mistura é agitada durante 30 min em refluxo e o tolueno é evaporado. O resíduo oleoso é redissolvido em NH4OH aquoso a 25 % (80 ml) e agitado de um dia para 0 outro em TA. Todos os materiais voláteis são evaporados e o resíduo é absorvido em AcOEt (80 ml). A suspensão é aquecida em refluxo por 15 minutos, resfriada a 0°C e filtrada para fornecer 2-(2-cloro-quinazolin-4-il)-acetamida como um sólido branco. EI-EM : 221 [M]+ 178; IV (KBr) vmax 3302, 3138, 1681, 1542, 1388, 1287, 948, 771; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) δ 4,21 (s, 2H), 7,24 (br s, 1H), 7,75 -7,84 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H) c) 2-(2-cloro-quinazolin-4-il)-acetamida (221 mg, 1,0 mmol) é dissolvida em 1-metil-2-pirrolidinona (2,0 ml), sendo acrescentada N-metilpi-perazina (555 μΙ, 5,0 eq.). A mistura é aquecida durante 45 minutos a 50°C. AcOEt é adicionado e a suspensão é filtrada para fornecer 2-[2-(4-metiI-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-acetamida como um sólido branco. ESI-EM : 284 [M-H]+, 241; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 7,12 (br s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
Os compostos de fórmula X3 em que R1, R5, R6 e R7 são como definido na Tabela 3 abaixo, podem ser preparados seguindo-se 0 procedimento do exemplo 56, mas usando os materiais de partida apropriados. Os compostos podem também ser convertidos no sal acetato, como descrito para o composto do exemplo 56, onde apropriado.
Tabela 3 Tabela 3 (Continuação) Tabela 3 (Continuação) Tabela 3 (Continuação) 0 composto do Exemplo 77 que é um racemato pode também ser preparado na forma de enantiômero cis ou trans puro, usando os materiais de partida cis ou trans correspondentes. O mesmo se aplica aos isôme-ros cis dos Exemplos 75, e 89 a 92 e ao isômero trans do Exemplo 81 : eles podem também ser preparados como um racemato ou na forma trans ou cis pura, respectivamente, usando os materiais de partida correspondentes. Compostos dos Exemplos 116 e 117 podem também ser preparados como um racemato ou na forma isomérica S ou R correspondente.
Os compostos de fórmula X4 em que R, R! e R2 são como definido na Tabela 4 abaixo, podem ser preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 56, mas usando-se o éster de metila de ácido (1 ,H.-indol-3-il)-oxo-acético apropriadamente substituído. Tabela 4 Tabela 4 (Continuação) Exemplos 149 A e 149 B: Os compostos são preparados seguindo-se o procedimento do Exemplo 56, mas usando o éster de metila de ácido (1 .H.-indol-3-il)-oxo-acético apropriadamente substituído.
Exemplo 149A Exemplo 149B M+486 M+500 Éster de metila de ácido (7-Flúor-1./-/.-indol-3-il)-oxo-acético, usado como material de partida pode ser preparado como se segue : 7-fluoroindol (0,147 g, 1,09 mmol) é dissolvido em THF seco (5 ml) e a solução resfriada a 0°C. Uma solução de cloreto de oxalila 2M em diclorometano (0,65 ml, 1,31 mmol) é adicionada e a mistura é agitada por mais 10 min a 0°C, e então por 4 h em temperatura ambiente. A mistura é resfriada a 0°C, sendo acrescentado 10 ml de metanol. A mistura é agitada por mais 18 horas em temperatura ambiente. A mistura é evaporada à secura em pressão reduzida, o resíduo sólido sendo lavado com uma mistura de acetato de etila : hexano (1 : 1) e seco em alto vácuo para fornecer éster de metila de ácido (7-flúor-1.H.-indol-3-il)-oxo-acético. O produto é usado sem mais purificação. ESI-EM : 220 [M-Hf O éster de metila de ácido (1 ,H.-indol-3-il)-oxo-acético substituído correspondente, usado como material de partida na preparação dos exemplos 123 - 148 foram preparados de forma análoga a partir dos indóis correspondentes.
Os compostos de fórmula X5 em que R, R1 e R2 são como definidos na Tabela 5 abaixo, podem ser preparados seguindo o procedimento do Exemplo 56, mas usando o éster de metila de ácido (1.H.-indol-3-il)-oxo-acético apropriadamente substituído. Tabela 5 Tabela 5 (Continuação) Exemplo 162: 3-[2-(2-dimetilamino-etóxi)-quinolin-4-il]-4-(1.H.-indol-3-il)- pirrol-2,5-diona 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida (110 mg, 0,5 mmol), 3-indolglioxilato de metila (102 mg, 0,5 mmol) e N,N-dimetilaminoetanol (508 μΙ, 10 eq.) são dissolvidos em THF seco (5,0 ml) a 0°C. t-BuOK 1,0 M (2,5 ml, 5 eq.) é adicionado e a reação é agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura é deixada esfriar a TA, diluída com AcOEt (20 ml) e lavada com H2O (10 ml) e salmoura (5 ml). A fase orgânica é seca com Na2SC>4 e evaporada. O resíduo é purificado por FCC (AcOEt / EtOH / NH4OFI 28 % 90 : 9 : 1) para fornecer um pó vermelho, que pode ser recristalizado a partir de CH2CI2 / Et20 para fornecer o composto do título puro. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,20 (s, 61H), 2,67 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 6,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 11,20 (br s, 1H), 11,92 (brs, 1H); ES-EM: 427 [M+H]+ 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida usado como material de partida pode ser preparado como se segue : a) Éster de metila de ácido 2-(2-c!oro-quinolin-4-il)-acético pode ser preparado como descrito na EP-A1-0 364 327 e Indian J. Chem. 1994, 33B, 747-751. b) Éster de metila de ácido 2-{2-cloro-quinolin-4-ií)-acético (100 mg, 0,42 mmol) é suspenso em NH40H 28 % (2,0 ml). A mistura é agitada a TA de um dia para o outro. O solvente é evaporado para fornecer 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida como um sólido. 1H-RMN (DMSO, 300 MHz) d 3,88 (s, 2H), 7,16 (br s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H) Exemplo 163: 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[2-(4-metíl-piperazin - 1 - il)-quinolin-4-il]-pirrol-2,5-diona 2-[2-(4-metii-piperazin-1-il)-quinolin-4-il]-acetamida (200 mg, 0,70 mmol) e 3-indolglioxilato de metila (143 mg, 0,70 mmol) são dissolvidos em DMF (7,0 ml) a 0°C. t-BuOK a 1,0 M (3,52 ml, 5 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada a 80°C de um dia para 0 outro. A mistura é resfriada a TA, diluída com CH2CI2 (40 ml) e lavada com H20 (2 x 10 ml) e salmoura (5 ml). A fase orgânica é seca com l\la2S04 e evaporada. O resíduo é purificado por FCC (AcOEt / H20 / AcOH 7:1 : 1) para fornecer 0 sal acetato. O sal é re-dissolvido em AcOEt (20 ml) e lavado com solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 10 ml). A fase orgânica é seca com Na2S04 e evaporada para fornecer o composto do título como um pó vermelho. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 6,63 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 7,10(s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,50 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,77 (br s, 1H), 11,48 (br s, 1H); ES-EM : 438 [M+H]+ 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolin-4-il]-acetamida usado como material de partida pode ser preparado como se segue: 2-(2-cloro-quinolin-4-il)-acetamida (500 mg, 2,27 mmoles) é dissolvida em 1 metil-2-pirrolidinona (3,0 ml). N-metilpiperazin (1,3 ml, 5 eq.) é adicionada e a reação é agitada a 80°C por 48 horas. AcOEt (20 ml) é adicionada e o precipitado é purificado por FCC (AcOEt / EtOH / NH4OH 28 % 80 : 18 : 1) para fornecer 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolin-4-il]acetamida como um sólido. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) δ 2,25 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,00 (br s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H); ES-EM: 285 [M+Hf Os compostos de fórmula X6 em que R8 e R9são como definidos na Tabela 6 abaixo, podem ser preparados seguindo 0 procedimento do Exemplo 162 ou 163, mas usando os materiais de partida apropriados Tabela 6 Exemplo 181: 3-(1.H.-indol-3-il)-4-[3-(4-metil-piperazin - 1 - il)-isoquinolin -1-il] -pirrol-2,5-diona 3-(3-cloro-isoquinolin - 1 41)-4-(1.H.-indol-3-il)- pirrol- 2,5-diona (110 mg, 0,30 mmol) é suspensa em N-metilpiperazina (2,5 ml) e mantida a 130°C por 24 horas. O excesso de N-metilpiperazina é removido em alto vácuo a 60°C e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e extraído com H20 aquosa 0,5 N. A fase aquosa de cor laranja vivo é ajustada a pH 9 com NaOH 1N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é separada, seca com Na2S04, concentrada e purificada em sílica-gel usando cloreto de metileno / metanol / ácido acético 50 % (9/1 /0,25) como fase móvel. As frações com o composto do título são coletadas e extraídas com solução NaHCOa (6 %). A fase orgânica é separada, seca com Na2S04, e concentrada para fornecer o composto do título puro como um pó laranja. Mf-T: 438 (ES+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,88 (s, 1H), 11,14 (amplo, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,05 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 7,08 (s, 1H, J = 8,33 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,31 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 6,50 (t, 1H, J = 7,34 Hz), 6,16 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 3,53 (m, 4H), 2,30 (m, 4H),2,14(s, 3H) 3-(3-cloro-isoquinolin-1 -(1)-4-(1 .H.-indol-3-il)-pirrol-1,5-diona, usada como material de partida pode ser preparada como se segue : a) Éster de metila de ácido (3-cloro-isoquinolin-1-il)-acético pode ser preparado como descrito porT. Kametani et al. em Chem, Pharm. Bull., 15 (5), 704(1967). b) Éster de etila de ácido (3-cloro-isoquinolin-1 -il)-acético (2,5 g, 10 mmoles) é dissolvido em NHs/MeOH (50 ml). A solução é transferida para uma autoclave e mantida a 120°C por 48 horas. Após resfriamento à TA, o solvente é removido e o produto bruto resultante é purificado em sílica-gel usando cloreto de metileno (100 %) - cloreto de metileno / metanol (95 / 5) como eluente, fornecendo 2-(3-cloro-isoquinolin-1-il)-acetamida como um sólido amarelo pálido. c) 2-(3-cloro-isoquinolin-1-il)-acetamida (440 mg, 2,5 mmoles) e 3-indolglioxalato de metila (1,0 g, 5 mmoles) são adicionados a THF (10 ml) e aquecidos até refluxo. T-BuOK (10 ml, 10 mmol, 1 M em THF) é adicionado em gotas sob argônio e a reação é mantida em refluxo por 1 hora. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e extraída com solução aquosa saturada de NaHC03. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio e o composto é isolado após tratamento com dietiléter e filtração como um sólido laranja. MH+: 375 (ES+) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 12,04 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 8,33 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,33 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 6,48 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 8,07 Hz) Exemplo 182: 3-(1-metil-1.H.-indol-3-il)-4-[3-(4-metil-piperazin - 1 - il)-isoqui-nolin -1-il] -pirrol-2,5-diona 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinolin -1 -il]-acetamida (710 mg, 2,5 mmoles) e (1-metilindolil)-3-glioxalato de metila (1,1 g, 5 mmoles) são reagidos em THF na presença de t-BuOK em refluxo de acordo com o procedimento descrito no exemplo 181 c) acima. O composto do título é isolado como descrito no Exemplo 181 c). MH+ : 452 (ES+) 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-isoquinolin - 1 -il]-acetamida, usada como material de partida pode ser preparada como se segue : a) Éster de etila de ácido (3-cloro-isoquinolin-1-il)-acético (13 g, 50 mmoles) é dissolvido em dioxano (150 ml) sob argônio. A esta solução são acrescentados (sob argônio) BINAP (1,3 g, 2 mmoles), acetato de palá- dio (II) (1,3 g, 4 mmoles), N-metilpiperazina (11 ml, 0,1 mol) e t-BuONa (5,4 g, 55 mmoles) e a mistura de reação é mantida em refluxo por 30 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação é diluída com cloreto de metileno (300 ml) e extraída com HCI aquoso 0,5 N (300 ml). Após filtração, a fase aquosa é ajustada a pH 8,5 com bicarbonato de sódio sólido e extraída com cloreto de metileno (3 x ). As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e concentradas. O bruto resultante é purificado em sílica-gel usando cloreto de metileno (100 %) -> cloreto de metileno / metanol (90 / 10) como eluente, obtendo-se o produto como um sólido amarelo pálido. b) A uma solução de éster de etila de ácido[3-(4-metiI-piperazin-1 -il)-isoquinolin-1 -iljacético (1,7 g, 5,4 mmoles) em DMF, é acrescentada formamida (0,72 ml, 18,1 mmoles) sob argônio. Após aquecimento até 100°C, MeONa 5,4 N em metanol (1 ml) é adicionado em 10 porções (0,1 ml cada) durante um período de 45 minutos. Após 60 minutos a 100 °C, a mistura de reação é resfriada à TA e diluída com isopropanol (100 ml). Os solventes são removidos sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e extraído com solução aquosa de bicarbonato de sódio (5 %). A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada. O bruto resultante é purificado em sílica-gel usando cloreto de metileno / metanol (90/10 -> 80/20) como eluente, obtendo-se o produto como um sólido branco.
Os compostos de fórmula X7 em que Ra, RC) Rs e Rg são como definidos na Tabela 7 abaixo, podem ser preparados seguindo o procedimento do Exemplo 181, mas usando os materiais de partida apropriados Tabela 7 Os compostos de fórmula I em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável apresentam propriedades farmacológicas valiosas, como, por exemplo, inibição da Proteína Cinase C (PKC), por exemplo de isoformas de PKC como de atividade α, β, δ, ε, η, ou θ, inibição de ativação e proliferação de célula T, por exemplo, por inibição de produção por células T de citocinas, por exemplo, IL-2, por inibição da resposta proliferati-va de células T a citocinas, por exemplo IL-2, por exemplo, como indicado em testes in vitro e in vivo, e são, assim, indicados para terapia. A. in Vitro 1. Teste de proteína cinase C
Os compostos de fórmula I são testados quanto a sua atividade em diferentes isoformas de PKC de acordo com um método publicado (D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997; 53 : 865-875). O teste é realizado em uma placa de microtitulação de 96 cavidades de polipropileno (Costar 3794) previamente siliconizada com Sigmacote (Sigma SL-2). A mistura de reação (50 μΙ) contém 10 μΙ da isozima PKC relevante juntamente com 25 μΙ do composto em teste e 15 μΙ de uma solução que contém 200 μ9/ηηΙ de sulfato de protamina, 10 mM de Mg(N03)2, 10 μΜ de ATP (Boehringer 519987) e 3750 Bq de 33P-ATP (Hartmann Analytic SFC301,110 TBq/mmol) em 20 mM de Tris-tampão pH 7,4 + 0,1 % de BSA. É feita incubação em 15 minutos a 32°C em um incubador de microplaca com sacudimento (Biolabo Scientific Instruments). A reação é interrompida pela adição de 10 μΙ de Na2EDTA 0,5 M, pH 7,4. 50 μΙ de mistura são pipetados sobre um papel fosfocelulósico pré-molhado (Whatmann 3698-915) com pressão suave. ATP não-incorporado é separado por lavagem com 100 μΙ de água bi-destilada. O papel é lavado duas vezes em H3P04 a 0,5 % por 15 minutos, seguido por 5 min em EtOH. Em seguida, o papel é seco, colocado em um omnifilter (Packard 6005219) e recoberto com 10 μΙ por cavidade de Microscint-0 (Packard 6013611) antes da contagem em um contador radioativo (Packard). Medição de IC50 é feita rotineiramente incubando uma diluição em série de inibidor em concentrações na faixa de 1 a 1000 μΜ de acordo com o método acima descrito. Valores IC50 são calculados a partir do gráfico por ajuste de curva sigmóide. 2. Teste de proteína cinase C9 PKC0 recombinante humano é usado nas condições de teste acima divulgadas. Neste teste, compostos de fórmula I inibem PKC0 com um IC50 menor ou igual a 1μΜ. Composto do Exemplo 56 inibe PKC0 neste ensaio com IC50 < 10 nM. 3. Teste de proteína cinase Ca PKCa recombinante humano obtido de Oxford Biomedical Research é usado nas condições de teste divulgadas na Seção A 1 acima: composto do Exemplo 100 inibe PKCa neste ensaio com IC50de 39 ± 15 nM 4. Teste de proteína cinase Cpi PKCpi recombinante humano obtido de Oxford Biomedical Research é usado nas condições de teste divulgadas na Seção A 1 acima: composto do Exemplo 163 inibe PKC β1 neste ensaio com IC50de 8 ±2nM. 5. Teste de proteína cinase C6 PKCô recombinante humano obtido de Oxford Biomedical Rese- arch é usado nas condições de tesíe divulgadas na Seção A 1 acima: composto do Exemplo 181 inibe PKC6 neste ensaio com IC50de 18 + 8nM. 6. Teste de proteína cinase Ce PKCe recombinante humano obtido de Oxford Biomedical Research é usado nas condições de teste divulgadas na Seção A 1 acima: composto do Exemplo 139 inibe PKCe neste ensaio com ICsode 20 ± 7nM 7. Teste de proteína cinase Cri ΡΚΟη recombinante humano obtido de PanVera é usado nas condições de teste divulgadas na Seção A 1 acima: composto do Exemplo 85 inibe ΡΚΟη neste ensaio com IC50de 50 ± 9nM. 8. Teste de coestimulação CD28 O teste é feito com células Jurkat transfectadas com um cons-truto de gene repórter promotor de interleucina-2 humano como descrito por Baumann G. et al.em Transplant Proc. 1992; 24:43-8, o gene repórter β-galactosidase sendo substituído por luciferase (de Wet J. et al. Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725 - 737). Células são estimuladas por anticorpos acoplados a fases sólidas ou miristato acetato de forbol (PMA) e o ionóforo de Ca^ io-nomicina como segue. Para estimulação mediada por anticorpo, placas de microtitulação Microlite TM1 (Dynatech) são revestidas com 3 pg/ml de anticorpos de bode anti-rato IgGFc (Jackson) em 55 μΙ de salina tamponada com fosfato (PBS) por cavidade durante 3 horas em temperatura ambiente. Placas são bloqueadas após remoção dos anticorpos por incubação com 2 % de albumina sérica bovina (BSA) em PBS (300 μΙ por cavidade) durante 2 horas em temperatura ambiente. Após lavagem por 3 vezes com 300 μΙ de PBS por cavidade, 10 ng/ml de anticorpos anti-receptores de células T (WT31, Becton & Dickinson) e 300 ng/ml de anticorpos anti-CD28 (15E8) em 50 μΙ de 2% BSA/PBS são adicionados como anticorpos estimulantes e incubados de um dia para o outro a 4°C. Finalmente as placas são lavadas três vezes com 300 μΙ de PBS por cavidade. Sete diluições triplas em série dos compostos em teste em meio de ensaio (RPMl 1640/10 % soro fetal de vitela (FCS) contendo 50 μΜ de 2-mercaptoetanol, 100 unidades/ml de penicilina e 100 pg/ml de estreptomicina) são preparadas em duplicata em pia- cas separadas, misturadas com células Jurkat transfectadas (clone K22 290_H23) e incubadas por 30 minutos a 37°C em 5 % CO2. 100 μΙ desta mistura contendo 1x105 células são então transferidas para placas de ensaio revestidas com anticorpos. Em paralelo 100 μΙ são incubados com 40 ng/ml de PMA e 2 μΜ de ionomicina. Após incubação por 5,5 horas a 37°C em 5 % C02 0 nível de luciferase foi medido por bioluminescência. As placas são centrifugadas por 10 min a 500 g e 0 sobrenadante removido.Tampão de lise contendo 25 mM de tris-fosfato, pH 7,8, 2 mM de DTT, 2 mM de ácido 1.2-diaminocicloexano-N,N,N',N-tetraacético, 10 % (v/v) de glicerol e 1 % (v/v) de Triton X-100 foi adicionado (20 μΙ por cavidade). As placas foram incubadas em temperatura ambiente por 10 minutos com sacudimento constante. Atividade de luciferase é avaliada com um leitor de bioluminescência (Labsystem, Helsinki, Finlândia), após adição automática de 50 μΙ por cavidade de tampão de reação de luciferase contendo 20 mM de Tricine, 1,07 mM de (MgC03)4Mg(0H)2 x 5 H20, 2,67 mM de MgSC>4, 0,1 mM de EDTA, 33,3 mM de DTT, 270 μΜ de coenzima A, 470 μΜ de luciferina (Chemie Brunschwig AG), 530 μΜ de ATP, pH 7,8. Tempo de atraso é 0,5 segundo, tempo total de medição é 1 ou 2 segundos. Valores de controle baixo são unidades de luz de células estimuladas por anti-receptor de célula T ou PMA, controles altos são de células estimuladas por anti-receptor de célula T/anti-CD28 ou PMA/ionomicina, sem qualquer amostra em teste. Controles baixos são subtraídos de todos os valores. A inibição obtida na presença de um composto em teste é calculada como percentual da inibição do controle alto. A concentração de compostos de teste correspondendo a 50 % de inibição (IC5o) é determinada a partir das curvas dose-resposta. Neste teste, compostos de fórmula I inibem células Jurkat estimuladas por anti-receptor de célula T/anti-CD28 ou PMA/ionomicina com IC50 menor ou igual a 1μΜ. Composto do Exemplo 56 tem um IC50de 42 ± 12 nM neste teste. 9. Reação aloqênica de linfócito misturado (MLR) A MLR de duas vias é feita de acordo com procedimentos padronizados (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. et al. Immunologi-cal Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). Resumidamente, células de baço de camundongos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada cepa por cavidade em placas de microtitulação de cultura de tecidos de fundo plano, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo 10 % FCS, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Ba-sel, Suíça), 50 μΜ de 2-mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suíça) e compostos diluídos em série. São feitos sete estágios de diluição tripla em duplicata para cada composto em teste. Após quatro dias de incubação, é adicionada 1μ Ci de 3H-timidina. Células são colhidas após um período adicional de incubação de 5 horas e 3H-timidina incorporada é medida de acordo com procedimentos padronizados. Valores de fundo (controle baixo) da MLR são a proliferação apenas de células BALB/c. Controles baixos são subtraídos de todos os valores. Controles altos sem qualquer amostra são tomados como proliferação de 100 %. A percentagem de inibição é calculada para as amostras e as concentrações necessárias para inibição de 50 % (valores IC50) são determinados.Neste teste composto de Exemplo 56 tem IC50 de 168 mais ou menos 20 nM. B. In Vivo Transplante de coração em rato Combinação de cepas usadas: Machos Lewis (haplótipo RT1) e BN (haplótipo RT1). Os animais são anestesiados com inalação de isofluora-no. Após heparinização do rato doador a partir da veia cava inferior com retirada de sangue simultânea através da aorta, 0 peito é aberto e o coração rapidamente resfriado. A aorta é ligada e dividida em posição distai ao primeiro ramo e o tronco braquiocefálico é dividido na primeira bifurcação.A artéria pulmonar esquerda é ligada e dividida e 0 lado direito dividido mas deixado aberto. Todos os demais vasos são dissecados ligados e divididos e 0 coração do doador removido e colocado em salina gelada. O receptor é preparado por dissecção e grampeamento da aorta abdominal infra-renal e da veia cava. O enxerto é implantado com anasto-moses termino-laterais usando suturas com monofilamento 10/0 entre 0 tronco braquiocefálico do doador e a aorta do receptor e entre a artéria pulmonar direita do doador com a veia cava do receptor. Os grampos são re- movidos, o enxerto é fixado retroabdominalmente, o conteúdo abdominal é lavado com salina quente e o animal é fechado e deixado em recuperação sob uma lâmpada de aquecimento. Sobrevida do enxerto é monitorada por apalpação diária verificando a batida do coração do doador através da parede abdominal. Rejeição é considerada completa quando o coração pára. São obtidos aumentos de sobrevida do enxerto em animais tratados com um composto de fórmula I administrado oralmente com dosagem diária de 1 a 30 mg/kg. Assim composto do Exemplo 100 aumenta significativamente a sobrevida do enxerto quando administrado em dose diária de 30 mg/kg.
Os compostos de fórmula I são portanto úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T e/ou PKC, por exemplo, rejeição aguda ou crônica de órgão, aloenxertos ou xenoenxertos de tecidos, aterosclerose, oclusão vascular devida à lesão vascular como angioplastia, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças do sistema nervoso central como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, câncer, doenças infecciosas como Aids, choque séptico ou síndrome de sofrimento respiratório adulto, isquemia/lesão de reperfusão, por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia intestinal, insuficiência renal ou choque hemorrágico ou traumático. Os compostos de fórmula I são também úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios inflamatórios ou doenças autoimunes mediadas por células T, por exemplo, artrite reumatóide, osteo-artrite, lupus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabete tipo I ou II e distúrbios associados, doenças respiratórias como asma ou lesão inflamatória do pulmão, lesão inflamatória do fígado, lesão inflamatória glomerular, manifestações cutâneas de doenças ou distúrbios mediados imunologicamente, doenças de pele inflamatóri-as ou hiperproliferativas (como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante e outras dermatites eczema-tosas, dermatite seborréica), doenças inflamatórias do olho, por exemplo, síndrome de Sjoegren, ceratoconjuntivite ou uveite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulcerativa. Para os usos acima a dose necessária variará naturalmente em função do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Em geral resultados satisfatórios são indicados como obtidos sistemicamente com dosagens diárias de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem indicada para mamíferos maiores como humanos fica na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas em até 4 vezes ao dia ou com retardo.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados de qualquer modo convencional, em particular, enteralmente (por exemplo, oralmente em forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas), parenteral-mente (por exemplo, em forma de soluções ou suspensões injetáveis), topi-camente, por exemplo como loções, géis, ungüentos ou cremes ou como aplicação nasal ou em forma de supositório. Composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceutica-mente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente podem ser feitas de modo convencional pela mistura do composto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Formas unitárias de dosagem para administração oral contêm por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância ativa.
Administração tópica é por exemplo, na pele ou, em outra forma, no olho.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo como acima indicado. Tais sais podem ser preparados de maneira convencional e apresentam atividade da mesma ordem da dos compostos livres.
De acordo com o que precede a invenção provê ainda: 1.1 Um método para tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbio mediados por linfócitos T e/ou PKC em um paciente que necessite de tal tratamento, por exemplo como indicado acima, consistindo o referido método na administração ao referido paciente de um montante eficaz de um composto de fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 1.2 Um método para prevenir ou tratar rejeição aguda ou crônica a transplante ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por células T em um paciente que necessite de tal tratamento, por exemplo como indicado acima, consistindo o referido método na administração ao referido paciente de um montante eficaz de um composto de fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 2. Um composto de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável para uso em composição farmacêutica, por exemplo em qualquer dos métodos indicados em 1.1 ou 1.2 acima 3. Uma composição farmacêutica, por exemplo para uso em qualquer dos métodos indicados em 1.1 ou 1.2 acima compreendendo um composto de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo ou diluente aceitável para o mesmo. 4. Um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na preparação de uma composição farmacêutica que pode ser usada em qualquer dos métodos indicados em 1.1 ou 1.2 acima.
Compostos de fórmula I podem ser administrados como ingrediente ativo único ou juntamente com outros fármacos em regimes de imuno-modulação ou com outros agentes antiinflamatórios, por exemplo, no tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crônica de aloenxertos ou xeno-enxertos ou de distúrbios inflamatórios ou autoimunes. Por exemplo, eles podem ser usados em combinação com ciclosporinas ou ascomicinas ou seus análogos ou derivados imunossupressivos, por exemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 981; um inibidor mTOR, por exemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidróxi)etil-rapamicina, etc; corticoesteróides; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; agente acelerador de direcionamento de linfócito, por exemplo FTY 720; leflunomida ou seus análogos; mi-soribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetil; deoxipergualina ou seus análogos; anticorpos monoclonais imunossupressivos, por exemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo, MHC, CD2, CD 3, CD 4, CD 11a / CD 18, CD 7, CD 25, CD 27, B7, CD 40, CD 45, CD 58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 4-1 BB ou seus ligandos, por exemplo CD154; ou outros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma molécula ligante recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante do mesmo, por exemplo, pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma ligada a uma seqüência de proteína não-CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, ATCC 68629) ou um mutante do mesmo, por exemplo, LEA 29Y ou outros inibidores de molécula de adesão, por exemplo, mABS ou inibidores de baixo peso molecular incluindo antagonistas de LFA-1, antagonistas de Se-lectin e antagonistas de VLA-4. Compostos de fórmula I podem também ser administrados juntamente com um fármaco antiproliferativo, por exemplo, um fármaco quimioterapêutico, por exemplo, em tratamento de câncer ou com um fármaco antidiabético em terapia de diabetes.
De acordo com o precedente a presente invenção provê em ainda outro aspecto: 5. Um método como acima definido consistindo na co-adminis-tração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de um montante terapeuticamente eficaz de um inibidor de PKC e de ativação e proliferação de célula T, por exemplo , um composto de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e de uma segunda substância farmacêutica, o referido segundo fármaco sendo um imunossupressor, imunomodulador, antiinflamatório, antiproliferativo ou antidiabético, por exemplo, como acima indicado. 6. Uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit compreendendo a) um inibidor de PKC e de ativação e proliferação de célula T, por exemplo , um composto de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um segundo agente selecionado entre um fármaco imunossupressor, um imunomodulador, um antiinflamatório, um antiproliferativo ou um antidiabético. Componente a) e componente b) podem ser usados concomitantemente ou em seqüência. O kit pode incluir instruções para sua administração.
Quando um inibidor de PKC e de ativação e proliferação de célula T, por exemplo, um composto de fórmula I, é administrado juntamente com outra terapia imunossupressora, imunomoduladora, antiinflamatória, antiproliferativa ou antidiabética, por exemplo, para prevenir ou tratar rejeição aguda ou crônica a transplante ou doenças inflamatórias ou autoimunes, como acima especificado, as dosagens do composto imunossupressor, imuno-modulador, antiinflamatório, antiproliferativo ou antidiabético co-administrado irão naturalmente variar dependendo do tipo de co-fármaco empregado, por exemplo se é um esteróide ou uma ciclosporina, do fármaco específico usado, da condição que está sendo tratada, etc.
Um composto preferido de acordo com a invenção é, por exemplo, o composto do Exemplo 56.
REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: na qual Ra é H; Ci^alquila; ou Ci^alquila substituída com OH, NH2, NHC^alquila ou N(di-Ci-4alquila)2; Rb é H; ou C1-4 alquila; R é um radical de fórmula (d): em que R8 é um anel piperazinila opcionalmente N-substituído com um grupo selecionado dentre C^alquila; C3.6cicloalquila; Cs-ecicloalquila-CT. 4alquila; fenila; fenil-Ci^alquila; e é opcionalmente C-substituído com um ou mais grupos selecionados dentre C^alquila; C3.6cicloalquila ainda opcionalmente substituído com Ci^alquila; em que p é 1, 2 ou 3; CF3; halogênio; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1 -ila; e pirrolidinila; cada um de R9 e Ri0, independentemente, é H, halogênio, C-i_ 4alquila, CF3, OH, SH, NH2, C^alcóxi, C^alquiltio, NHC^alquila, N(di-C1. 4alquila)2 ou CN; e o anel A é opcionalmente mono- ou polisubstituído, o(s) substitu-inte(s) sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, C-|. 4alcóxi, C-i^alquila, N02, CF3, NH2, NHC^alquila, Nídi-C^alquila^ e CN, ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é não-substituído; ou é substituído com metila na posição 7.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada um de Rg e Rio é H ou um de Rg e R-io é H e o outro é F, Cl, CH3, OCH3 ou CF3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula X3: em que o composto é 3-(7,H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona ou é um composto em que Ri, R5, R6 e R7 estão definidos na seguinte tabela: _____________________________ ou um sal do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula X4: em que R-ι, R2 e R são definidos na seguinte tabela: ou um sal do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir da seguinte fórmula: ou um sal do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que é 3-(7,H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona ou um sal do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é o sal de acetato.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso como um produto farmacêutico.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crônica de aloenxertos ou xenoenxertos de órgão ou tecido, doenças inflamatórias ou autoimunes agudas ou crônicas mediadas por célula T.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de ate-rosclerose, oclusão vascular, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças do sistema nervoso central, câncer, doenças infecciosas, choque séptico, síndrome de sofrimento respiratório adulto, isquemia/lesão de reperfusão, acidente vascular cerebral, is-quemia intestinal, insuficiência renal ou choque hemorrágico, choque traumático, artrite reumatóide, osteoartrite, lupus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabete tipo I ou II, asma, lesão inflamatória do pulmão, lesão inflamatória do fígado, lesão inflamatória glomerular, manifestações cutâneas de doenças ou distúrbios mediados i-munologicamente, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante e outras dermatites eczematosas, dermatite seborréica, síndrome de Sjoegren, ceratoconjuntivite, uveite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
12. Processo para preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: a) reação de um composto de fórmula II em que Ra, Rb e anel A são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula III R-CH2-CO-NH2 (III) em que R é como definido na reivindicação 1, b) reação de um composto de fórmula IV em que Ra, Rb e o anel A são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula V R-CO-CO-OCH3 (V) em que R é como definido na reivindicação 1; ou c) conversão de um substituinte Rs em outro substituinte Rs em um composto de fórmula I e, onde necessário, conversão do composto de fórmula I resultante obtido na forma livre em uma forma de sal ou vice-versa, como apropriado.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamen-te aceitável em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser para via de administração tópica na pele ou no olho.
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