BRPI0211492B1 - "composição de vacina para uso na prevenção ou melhora de encefalite de west nile em equídeos, e uso de um componente imunogenicamente ativo na preparação da mesma - Google Patents
"composição de vacina para uso na prevenção ou melhora de encefalite de west nile em equídeos, e uso de um componente imunogenicamente ativo na preparação da mesma Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0211492B1 BRPI0211492B1 BRPI0211492A BR0211492A BRPI0211492B1 BR PI0211492 B1 BRPI0211492 B1 BR PI0211492B1 BR PI0211492 A BRPI0211492 A BR PI0211492A BR 0211492 A BR0211492 A BR 0211492A BR PI0211492 B1 BRPI0211492 B1 BR PI0211492B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- vaccine composition
- composition according
- west nile
- horses
- virus
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 241000283086 Equidae Species 0.000 title claims description 65
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims abstract description 64
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 48
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 8
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 6
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000003053 immunization Effects 0.000 abstract description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 14
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 4
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 3
- 108010089148 polymyxin B2 Proteins 0.000 description 3
- SGPYLFWAQBAXCZ-RUDZPDEXSA-N polymyxin B2 Polymers N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)CCCCC(C)C)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 SGPYLFWAQBAXCZ-RUDZPDEXSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 3
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256173 Aedes albopictus Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 206010014614 Encephalitis western equine Diseases 0.000 description 1
- 241000701081 Equid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701089 Equid alphaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000230501 Equine herpesvirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001302160 Escherichia coli str. K-12 substr. DH10B Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000604972 Neorickettsia risticii Species 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 208000005466 Western Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005806 Western equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001775 anti-pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011365 complex material Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 241000609532 mosquito-borne viruses Species 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/36011—Togaviridae
- C12N2770/36111—Alphavirus, e.g. Sindbis virus, VEE, EEE, WEE, Semliki
- C12N2770/36134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
"vacina para west nile". a presente invenção fornece uma composição de vacina segura e eficaz contra doença de vírus west nile. um componente imunogenicamente ativo de vírus west nile ou dna de plasmídeo, um adjuvante tal como um óleo metabolizável, e um veículo farmacologicamente aceitável são formulados em uma vacina imunizante. a invenção também fornece um método para a prevenção ou melhora de doença de west nile, tais como encefalite, em eqüídeo administrando a composição de vacina descrita aqui.
Description
Relatório Descritivo da Patente de invenção para "COMPOSIÇÃO DE VACINA PARA USO NA PREVENÇÃO OU MELHORA DE EN-CEFALITE DE WEST NILE EM EQUÍDEOS, E USO DE UM COMPONENTE IMUNOGENICAMENTE ATIVO NA PREPARAÇÃO DA MESMA".
Este pedido reivindica prioridade a partir do pedido U.S. co-pendente número de série 60/308.334 depositado em 27 de julho de 2001. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a vacinas para Vírus West Nile, e a métodos de administrar as mesmas a mamíferos, em particular cavalos. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Conhecido como um Ftavivirus, o vírus West Nile foi primeiro identificado em 1937 na África e primeiro encontrado na América do Norte em 1999. Aves migratórias são consideradas os meios primários pelos quais infecção é dispersa dentro e entre países. O vírus é transmitido por mosquitos que adquiriram infecção alimentando-se em aves virêmicas. O vírus é então ampliado durante períodos de alimentação por sangue de mosquito adulto. Mosquitos infectados então transmitem o vírus a seres humanos e animais quando alimentando-se deles. Vírus West Nile é o agente causador para doença do Vírus West Nile, particularmente encefalite de West Nile, predominantemente em seres humanos, outros mamíferos e aves. Uma relação principal é a falta de tratamento eficaz para doença do vírus West Nile Drogas antiinflamatórias são usadas para combater inchação de tecidos do sistema nervoso central, mas além disto nenhuma intervenção médica está disponível. Nem é acreditado existir uma vacina adequada conhecida para prevenir a infecção. Até hoje, prevenindo contato com transmissores parece ser o único meio de controlar o vírus West Nile.
Cientistas acreditam que o vírus West Nile segue o mesmo modelo de infecção encontrado com outros vírus transmitidos por mosquitos. Quando um mosquito infectado morde um eqúídeo, o vírus entra na pele ou tecidos logo abaixo do local da mordida, onde é recolhido pela circulação, O vírus pode multiplicar-se na corrente sangüínea, e o eqüídeo pode desenvolver febre, a qual frequentemente não é detectada porque não existem outros sinais de enfermidade naquele momento. Entretanto, uma vez que o vírus invadiu o sistema nervoso, sinais clínicos aparecem dentro de um a três dias. A maioria dos eqüídeos infectados, tais como cavalos, primeiro exibe sinais de fraqueza ou paralisia posterior e coordenação fraca. Depressão e mudanças de comportamento relacionadas podem acompanhar as mudanças físicas. Em casos graves, tremores, convulsões, tropeços dos membros e paralisia podem desenvolver. Problemas neurológicos graves e mortalidade foram também observados. Até hoje, nenhuma vacina conhecida para prevenir infecção por vírus West Nile em eqüídeo está disponível; e o único meio de controlar o vírus West Nile parece ser a prevenção de contato com o transmissor.
Portanto, existe uma necessidade por meios seguros e eficazes de controlar a dispersão do vírus West Nile em mamíferos e aves. Em particular existe uma necessidade por uma vacina, primeiramente para administração a eqüídeos a qual é suficientemente segura a fim de ser adequada para administração mesmo a éguas prenhas sem efeito adverso. Também necessária é uma vacina capaz da prevenção ou melhoramento de doença por Vírus West Nile, particularmente encefalite por West Nile, em eqüídeos e outros mamíferos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece uma composição de vacina a qual compreende: um componente imunogenicamente ativo selecionado a partir do grupo consistindo de um vírus inteiro ou subunidade de West Nile atenuado vivo, inativo ou morto, um antígeno derivado a partir de dito vírus, DNA derivado a partir de dito vírus, DNA de vírus West Nile de plasmídeo, plas-mídeo com inserções de seqüência de dito vírus, e uma mistura disso; um adjuvante, preferivelmente compreendendo uma quantidade imunogenicamente estimulante de um óleo metabolizável; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também fornece um método para a prevenção ou melhoramento de encefalite de West Nile em eqüídeos o qual compreende administrar a ditos eqüídeos uma composição de vacina a qual compreende um componente imunogenicamente ativo selecionado a partir do grupo consistindo de um vírus inteiro ou subunidade de West Nile atenuado vivo, inativo ou morto, um antígeno derivado a partir de dito vírus, DNA derivado a partir de dito vírus, DNA de vírus West Nile de plasmídeo, plas-mídeo com inserções de seqüência de dito vírus, e uma mistura disso; um adjuvante, preferivelmente compreendendo uma quantidade imunogenica-mente estimulante de um óleo metabolizável; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também fornece uma vacina para vírus West Nile adequada para uso em cavalos a qual compreende um componente imunogenicamente ativo selecionado a partir do grupo consistindo em um vírus inteiro ou subunidade de West Nile atenuado vivo, inativo ou morto, um antígeno derivado a partir de dito vírus, DNA derivado a partir de dito vírus, DNA de vírus West Nile de plasmídeo, plasmídeo com inserções de seqüência de dito vírus, e uma mistura disso; um adjuvante, preferivelmente compreendendo uma quantidade imunogenicamente estimulante de um óleo metabolizável; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma concretização adicional da invenção a composição de vacina compreende pelo menos 1x104 de TCID50 por unidade de dose de vírus West Nile inativo, ou um componente disso, e aproximadamente 4% a 10% em vol/vol de um adjuvante compreendendo aproximadamente 1 a 3% de copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, aproximadamente 2 a 6% de esqualano e aproximadamente 0,1 a 0,5% de monooleato de poli-oxietileno sorbitano.
Além disso é fornecida uma vacina para vírus West Nile segura e eficaz para eqüídeos, compreendendo pelo menos aproximadamente 1 x 106 de TCID50 por unidade de dose de vírus West Nile morto ou inativo, e pelo menos aproximadamente 1% em vol/vol de um adjuvante compreendendo pelo menos um óleo metabolizável e pelo menos um agente umedecedor ou dispersante.
Uma concretização particularmente preferida da invenção é uma composição de vacina para cavalos, compreendendo pelo menos duas unidades de dosagem de vírus West Nile morto ou inativo, onde cada dita uni- dade de dosagem compreende aproximadamente 0,5 a 5 mililitros de uma composição contendo pelo menos aproximadamente 5 x 107 de TCID50 de dito vírus e aproximadamente 1 a 10% em vol/vol de um adjuvante, dito ad-juvante compreendendo pelo menos um óleo metabolizável e pelo menos dois tensoativos não-iônicos, e além disso onde dita unidade de dosagem compreende um veículo farmaceuticamente aceitável.
Além disso, objetivos e aspectos da invenção tornarão-se aparentes a partir da descrição detalhada das reivindicações descritas aqui abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em geral, o problema com planejamento de uma nova vacina é que uma vacina de vírus vivo pode potencialmente necessitar de segurança suficiente em um dado hospedeiro alvo, e que uma vacina de vírus morto ou inativo pode potencialmente necessitar da capacidade de estimular uma resposta imunológica suficientemente eficaz. Comumente, um adjuvante ou composto imunogenicamente estimulante é usado em combinação com um vírus morto ou inativo em uma composição de vacina para obter eficácia aceitável. Entretanto, segurança ao hospedeiro alvo é freqüentemente comprometida pela adição de um adjuvante. Por exemplo, animais prenhos muitas vezes foram conhecidos terem taxa significantemente maior de aborto depois de ser administrada uma vacina de vírus morto ou inativo que continha um adjuvante.
Foi verificado que quando um adjuvante adequado, por exemplo um óleo metabolizável tal como óleo SP é usado em combinação com um componente imunogenicamente ativo como descrito aqui, a composição de vacina de West Nile resultante é segura para uso e é particularmente útil em eqüídeos, particularmente cavalos, e ainda para uso em éguas prenhas, enquanto demonstrando eficácia importante igualmente. Assim, a invenção alcança os objetivos concomitantes de imunização eficaz e segurança, especialmente para animais prenhos.
Uma composição de vacina segura e eficaz compreende: um componente imunogenicamente ativo selecionado a partir do grupo consis- tindo de um vírus inteiro ou subunidade de West Nile atenuado vivo, inativo ou morto, um antígeno derivado a partir de dito vírus, DNA derivado a partir de dito vírus, DNA de vírus West Nile de plasmídeo, plasmídeo com inserções de seqüência de dito vírus, e uma mistura disso; um adjuvante; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. Esta composição de vacina pode ser administrada seguramente e eficazmente a mamíferos e aves, particularmente a eqüídeos, tais como cavalos, burros, asnos, etc. A composição de vacina é particularmente adequada para cavalos, para prevenir ou melhorar a doença por vírus West Nile tal como encefalite. DNA derivado a partir de vírus West Nile pode ser obtido via isolamento de fontes tais como os fluidos ou tecidos de espécies de eqüino ou ave diagnosticados terem encefalite por West Nile. Tais fontes incluem fluido espinhal cerebral ou secções de medula espinhal ou cérebro. DNA pode também ser obtido usando outras técnicas disponíveis tais como tecnologia de plasmídeo. Por exemplo, células adequadas de um organismo, por exemplo E. coli, podem ser transformadas com um plasmídeo contendo inserções de seqüência de proteína de West Nile para obter uma semente mestre. A semente mestre pode então ser cultivada e passada. Células transformadas contendo o DNA de West Nile podem então ser colhidas, e o DNA isolado e obtido usando técnicas disponíveis ao artífice versado. Vírus West Nile inteiro ou subunidade pode ser isolado a partir de animais infectados usando-se técnicas convencionais. Amostras de vírus podem ser obtidas a partir de coleções de cultura de tecido as quais mantêm um depositário para organismos tais como West Nile. Na American Type Culture Collection (ATCC), por exemplo, o vírus West Nile foi depositado sob N0S de ATCC VR-82, VR-1267 e VR-1267 AF. Vírus West Nile inteiro ou subunidade pode ser usado como um vírus atenuado vivo, entretanto, está preferivelmente morto, ou inativo por meios de inativação convencionais, por exemplo inativação química usando agentes inativadores químicos tais como etilenoimina binária, beta-propiolactona, formalina, gluteraldeído, dodeci! sulfato de sódio, ou outros mais ou uma mistura disso, preferivelmente formalina. Dito vírus pode tam- bém estar inativo por calor ou psoraleno na presença de luz ultravioleta. Atenuação é alcançada por métodos convencionais. Vírus West Nile inteiro ou subunidade pode ser mantido ou cultivado em cérebros de camundongos ou em meios de cultura de tecido adequados, tais como optiMEM (LTI, Grand Island, NY) ou meios MEM, ou em células conhecidas na técnica tais como células de rim de macaco verde africano (Vero) ou células de filhotes de hamster (BHK), preferivelmente células Vero. Dito vírus pode então ser separado da cultura de tecido ou meios celulares usando-se técnicas convencionais tais como centrifugação, filtra-ção ou outras mais.
Um vírus West Nile isolado preferido pode ser obtido a partir do National Veterinary Services Laboratory (parte do United States Department of Agriculture) em Ames, IA como cepa de VM-2. A cepa de vírus pode estar purificada em placa até três vezes, e passada a X + 5 em células Vero.
Como usado aqui o termo "imunogenicamente ativo" significa a capacidade para estimular uma resposta imunológica, isto é estimular a produção de anticorpos, particularmente anticorpos humorais, ou estimular uma resposta mediada por célula. Por exemplo, a capacidade para estimular a produção de anticorpos circulantes ou secretores ou a produção de uma resposta mediada por célula em regiões mucosais locais (por exemplo, mu-cosa intestinal), sangue periférico, fluido espinhal cerebral ou outros mais. A quantidade de componente imunogenicamente ativo a qual é eficaz e imunizante pode variar e é qualquer quantidade suficiente para evocar uma resposta imunológica e fornecer proteção imunológica contra doença por vírus West Nile. A quantidade de componente imunogenicamente ativo por unidade de dosagem é preferivelmente pelo menos aproximadamente 1 x 104 de TCID50i preferivelmente a partir de 1 x 104 de TCID50 a cerca de 109 de TCID50, mais preferivelmente pelo menos aproximadamente 1 x 106 de TCID50, particularmente 106 a 107 de TCID50 (preferivelmente pelo menos aproximadamente 1 x 107). Estas quantidades são adequadas para vírus inteiro ou subunidade morto ou inativo ou antígeno ou DNA derivado disso ou uma mistura disso. É especialmente desejável que pelo menos aproxi- madamente 5 x 107 de TCID50 de vírus West Nile inteiro ou subunidade morto ou inativo ou antígeno ou DNA derivado disso ou uma mistura disso seja usado na composição de vacina da invenção.
Em uma concretização adicional da invenção, é contemplado que aproximadamente 50 a 3.000 microgramas ^g ou 10'6 gramas) de DNA de plasmídeo de West Nile podem ser utilizados em uma unidade de dosagem da composição de vacina. Mais preferivelmente, aproximadamente 100 a 1.000 pg podem ser usados, com aproximadamente 100 a 250 pg de DNA de plasmídeo sendo mais preferidos.
Pelo menos uma unidade de dosagem por animal é contemplada aqui como um regime de vacinação. Duas ou mais unidades de dosagem podem ser especialmente úteis. Uma unidade de dosagem pode tipicamente ser aproximadamente 0,1 a 10 mililitros da composição de vacina, preferivelmente aproximadamente 0,5 a 5 mililitros, e ainda mais preferivelmente aproximadamente 1 a 2 mililitros, com cada unidade de dosagem contendo a quantidade descrita até agora de vírus ou componente de vírus. O versado reconhecerá que uma quantidade particular da composição de vacina por unidade de dosagem, bem como o número total de unidades de dosagem por regime de vacinação, podem ser otimizados, contanto que uma quantidade imunizante eficaz do vírus ou um componente disso seja distribuída ao animal. A composição de vacina de vírus West Nile da invenção contém um ou mais adjuvantes. Como usado aqui o termo "adjuvante" refere-se a qualquer componente o qual melhore a resposta corporal a uma vacina ou um imunogene. O adjuvante tipicamente compreenderá aproximadamente 0,1 a 50% em vol/vol da formulação de vacina da invenção, preferivelmente aproximadamente 1 a 50% da vacina, mais preferivelmente aproximadamente 1 a 20%, particularmente 1 a 10% em vol/vol disso. Quantidades de aproximadamente 4 a 10% são ainda mais preferidas.
Adjuvantes adequados incluem óleos imunoestimulantes tais como certos óleos metabolizáveis. Óleos metabolizáveis adequados para uso na composição da invenção incluem emulsões oleosas, por exemplo, óleo SP (descrito nas partes que se seguem), Emulsigen (MPV Laboratories, Ralston, NZ), Montanide 264.266.26 (Seppic SA, Paris, França), bem como óleo de amendoim e outros óleos à base de vegetais, esqualano (óleo de fígado de tubarão) ou outro óleo metabolizável o qual pode ser apresentado adequado como um adjuvante em prática de vacina veterinária. O adjuvante pode ser uma composição compreendendo além do óleo metabolizável, um ou mais agentes umedecedores ou dispersantes em quantidades de aproximadamente 0,1 a 25%, mais preferivelmente aproximadamente 1 a 10%, e ainda mais preferivelmente aproximadamente 1 a 3% por volume do adjuvante. Particularmente preferidos como agentes umedecedores ou dispersantes são tensoativos não-iônicos. Tensoativos não-iônicos úteis incluem copolímeros de bloco de polioxietile-no/polioxipropileno, especialmente aqueles comercializados sob o nome comercial PLURONIC® e disponíveis a partir de BASF Corporation (Mt. Olive, NJ). Outros tensoativos não-iônicos úteis incluem ésteres de polioxietileno tais como monooleato de polioxietileno sorbitano, disponível sob o nome comercial TWEEN 80®. Pode ser desejável para incluir mais do que um, por exemplo, pelo menos dois, agentes umedecedores ou dispersantes no adjuvante como parte da composição de vacina da invenção.
Outros componentes do adjuvante podem incluir tais compostos conservantes como formalina e timerosal em quantidades de até aproximadamente 1% em vol/vol do adjuvante.
Um adjuvante particularmente preferido é referido como óleo SP. Como usado na descrição e exemplos, o termo "óleo SP" designa uma emulsão oleosa compreendendo um copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, esqualano, monooleato de polioxietileno sorbitano e uma solução salina tamponada. Em geral, a emulsão de óleo SP compreenderá aproximadamente 1 a 3% em vol//vol de copolímero de bloco, aproximadamente 2 a 6% em vol/vol de esqualano, mais particularmente aproximadamente 3 a 6% de esqualano, e aproximadamente 0,1 a 0,5% em vol/vol de monooleato de polioxietileno sorbitano, com o resíduo sendo uma solução salina tamponada.
Quando utilizadas, quantidades imunogenicamente estimulantes de óleo SP como adjuvante na composição de vacina da invenção podem variar de acordo com o componente imunogenicamente ativo, o grau de exposição infecciosa potencial, método de administração da composição de vacina, a idade e tamanho do eqüídeo, ou outros mais. Em geral, quantidades de aproximadamente 1% a 50% em vol/vol da composição de vacina são adequadas, preferivelmente aproximadamente 4% a 10% em vol/vol, e mais preferivelmente aproximadamente 4% a 5% em vol/vol de óleo SP.
Veículos farmaceuticamente (ou farmacologicamente) aceitáveis adequados para uso na composição de vacina da invenção podem ser qualquer veículo líquido convencional adequado para composições farmacêuticas veterinárias, preferivelmente uma solução salina equilibrada ou outra solução à base de água adequada para uso em meio de cultura de tecido. Outros veículos disponíveis podem também ser utilizados.
Excipientes adicionais disponíveis na técnica podem também ser incluídos na composição de vacina de acordo com as várias concretizações descritas até agora. Por exemplo, modificadores de pH podem ser utilizados.
Os componentes da composição de vacina da invenção como descrito até agora, incluindo o veículo, podem ser combinados juntos usando-se técnicas disponíveis.
Além do componente imunogenicamente ativo de vírus West Nile como descrito aqui acima como ingrediente ativo, é contemplado que a composição de vacina da invenção pode também conter outros componentes ativos tais como um componente antipatogênico direcionado contra vírus da raiva, vírus de encefalite eqüina oriental, vírus de encefalite eqüina ocidental, vírus de encefalite eqüina Venezuelano, vírus de herpes eqüina tais como EHV-1 ou EHV-4, Ehrlichia risticii, Streptococcus equi, toxóide de tétano, vírus de gripe eqüina (EIV), vírus de rinopneumonite Ocidental, Oriental e Venezuelano ou outros mais ou uma combinação disso. As quantidades de uma ou mais destes vírus podem ser determinadas a partir da literatura eficácia na técnica, ou determinado usando-se técnicas disponíveis.
Em uma concretização da invenção o componente imunogeni- camente ativo da invenção pode ser incorporado em üpossomas usando tecnologia conhecida tal como aquela descrita em Nature, 1974. 252, 252-254 ou Journal of Immunology, 1978. 120, 1109-13. Em outra concretização da invenção, o componente imunogenicamente ativo da invenção pode ser conjugado a compostos biológicos adequados tais como polissacarídeos, peptídeos, proteínas, ou outros mais, ou uma combinação disso.
Em uma concretização preferida da invenção, a composição de vacina inventiva pode ser formulada em forma de unidade de dosagem como descrito até agora para facilitar administração e garantir uniformidade da dosagem. Formulação pode ser efetuada usando-se técnicas disponíveis, tais como aquelas aplicáveis a preparações de emulsões. A composição de vacina inventiva pode ser administrada paren-teralmente, por exemplo, intramuscularmente, subcutaneamente, intraperito-nealmente, intradermicamente ou outras mais, preferivelmente intramuscularmente; ou dita composição pode ser administrada oralmente ou intrana-salmente.
Conformemente, a presente invenção também fornece um método para a prevenção ou melhora de encefalite de West Nile em eqüídeos, preferivelmente cavalos, o qual compreende administrar a ditos eqüídeos uma composição de vacina segura como descrita aqui acima.
Em prática atual, a composição de vacina da invenção é administrada parenteralmente, subcutaneamente, oralmente, intranasalmente, ou por outros meios disponíveis, preferivelmente parenteralmente, mais preferivelmente intramuscularmente, em quantidades eficazes de acordo com a relação a qual pode ser determinada pelo tempo de exposição potencial antecipada a um transmissor do vírus West Nile. Deste modo, o animal tratado pode ter tempo para construir imunidade antes da exposição natural. Por meio de exemplo não-limitante, uma relação ou regime de dosagem de tratamento típico pode incluir administração parenteral, preferivelmente injeção intramuscular de uma unidade de dosagem, pelo menos aproximadamente 2-8 semanas antes da exposição potencial. Pelo menos duas administrações são preferidas, por exemplo uma unidade de dosagem a aproximadamente 8 semanas antes da exposição potencial ao vírus e uma segunda unidade de dosagem a aproximadamente 3-5 semanas antes da exposição potencial do animal tratado. Como descrito até agora, uma unidade de dosagem tipicamente estará dentro do limite de aproximadamente 0,1 a 10 mililitros da composição de vacina contendo as quantidades de ativos e percentagens de adjuvante e inativo(s) como previamente descrito. Uma unidade de dosagem dentro do limite de aproximadamente 0,5 a 5 mililitros é talvez mais preferida, com aproximadamente 1 a 2 mililitros sendo particularmente preferidos.
Para uma compreensão clara da invenção, os seguintes exemplos são relacionados abaixo. Estes exemplos são meramente ilustrativos e não são pretendidos limitar o objetivo ou princípios subjacentes da invenção em qualquer modo. Realmente, várias modificações da invenção, além daquelas mostradas e descritas aqui, tornarão-se aparentes àqueles versados na técnica a partir dos seguintes exemplos e da descrição precedente. Tais modificações são também pretendidas incluírem-se dentro do objetivo das reivindicações anexas.
EXEMPLO 1 Preparação da Vacina A/Formulação de óleo SP
Descrição do Ingrediente Volume Copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno 20,0 ml (Pluronic® L121, BASF, Mt. Olive, NJ) Esqualano (Kodak, Rochester, NY) 40,0 ml Monooleato de polioxietileno sorbitano 3,2 ml (Tween® 80, Sigma Chemical, St. Louis, MO) Solução salina tamponada 936,8 ml (Solução de PBS D-V, Ca, sem Mg) Os ingredientes são misturados e homogeneizados até uma massa ou emulsão estável ser formada. Antes da homogeneização, os ingredientes ou mistura podem ser autoclavados. A emulsão pode ser além disso esterilizada por filtração. Formalina pode ser adicionada até uma concentração final de 0,2%. Timerosal pode ser adicionado a uma diluição final de 1:10.000. B/Preparação da Vacina Um isolato eqüino de vírus West Niie, obtido a partir de facilidades de USDA em Ames, IA (N° do Lote VM-2, Equine Origin, 1999 North American isolate, segunda passagem em cultura de célula de VeroM), foi cultivado em culturas múltiplas de células Vero em meio de cultura de tecido OptiMEM (LTI, Grand Island, NY) a 37°C. As colheitas são tituladas e então tornadas inativas por meio de adição de uma solução de formalina a 10% a uma concentração final de 0,1%. Isto é permitido inativar a 37°C por um período de não menos do que 144 horas. Então, outra adição de formalina a 0,1% é adicionada e incubada a 37°C por outro período de não menos do que 144 horas.
As vacinas são formuladas suspendendo o volume apropriado de fluido de vírus inativo em 1-20% por volume de óleo SP por 1 mL de dose. EXEMPLO 2 Avaliação de Resposta do Anticorpo à Injeção Intramuscular de Vacina de Teste Nesta avaliação, cavalos são aleatoriamente divididos em quatro grupos: um grupo de vinte cavalos é administrada vacina de teste em uma dose de 1x107 de TCID50 (Dose Infecciosa de Cultura de Tecido); um segundo grupo de vinte cavalos é administrada vacina de teste em uma dose de 5 x 107 de TClD50; um terceiro grupo de cinco cavalos é administrada vacina de teste a uma dose de 1 x 108 de TCID50; e um quarto grupo de oito cavalos é mantido como controle ambiental não-vacinado. A cavalos tratados são é dada uma primeira dose de vacina de acordo com o grupo ao qual eles estão designados. Em vinte e um dias seguintes à administração da primeira dose, uma segunda dose da mesma vacina é administrada. Todos os cavalos são sangrados para soro na hora da administração das primeira e segunda doses e em intervalos semanalmente através de 28 dias após a segunda administração da dose.
Vacina de Teste A
Componente Conc./Dose Volume/mL Vírus West Nile-Inativo 1x107TCID50 0,0347 ml MEM1 NA 0,9138 ml Óleo SP 5% 0,0500 ml Polimixina B2 30,0 mcg/ml 0,0003 ml Neomicina 30,0 mcg/ml 0,0003 ml Timerosal (5%) 1:20.000 0,0010 ml Vacina de Teste B
Componente Conc./Dose Volume/mL Vírus West Nile-lnativo 5 x 107 TCID50 0,1734 ml MEM NA 0,7752 ml Óleo SP 5% 0,0500 ml Polimixina B2 30,0 mcg/ml 0,0002 ml Neomicina3 30,0 mcg/ml 0,0002 ml Timerosal4 (5%) 1:20.000 0,0010 ml Vacina de Teste C
Componente__________________ Conc./Dose Volume/mL Vírus West Nile-lnativo 1 x 108TCID5o 0,3467 ml MEM1 NA 0,6019 ml Óleo SP 5% 0,0500 ML
Polimixina B2 30,0 mcg/ml 0,0002 ml Neomicina3 30,0 mcg/ml 0,0002 ml Timerosal4 (5%)_____________ 1:20.000 0,0010 ml 1 LTI, Grand Island, NY
2 Sigma, St Louis, MO
3 Sigma, St Louis, MO
4 Sigma, St Louis, MO
Os dados sorológicos obtidos são mostrados em Tabela I abaixo, onde: 0 DPV 1 designa dia zero, pré-vacinação; e 14 DPV 2 designa dia 14, pós-vacinação. NR designa nenhum resultado.
Como pode ser visto a partir dos dados na Tabela I, cavalos tra- tados de todos os grupos mostraram aumentos significantes em anticorpos a vírus West Nile enquanto os cavalos de controle mantiveram um baixo nível de anticorpo não-resistente. O nível de resposta nos cavalos que receberam vacina foi independente do nível de antígeno na vacina que eles receberam.
Tabela I
Vacina Dose _______Teste #1 Teste #2 de Teste (TCIDsn) 0DPV1 14DPV2 0DPV1 14DPV2 A 1x107 <10 160 <10 80 A 1x107 <10 20 <10 10 A 1x107 <10 >320 <10 40 A 1x107 <10 80 <10 >320 A 1x107 <10 80 <10 40 A 1x107 <10 80 <10 160 A 1x107 <10 40 <10 40 A 1x107 <10 80 <10 80 A 1x107 <10 160 <10 80 A 1x107 <10 40 <10 10 A 1x107 <10 40 <10 10 A 1x107 <10 160 <10 40 A 1x107 <10 >320 <10 NR* A 1x107 <10 >320 <10 NR A 1x107 <10 >320 <10 80 A 1x107 <10 160 <10 20 A 1x107 >20 >320 <10 160 A 1x107 <10 80 <10 80 A 1x107 <10 80 <10 160 A 1x107 <10 160 <10 160 B 5x107 <10 80 <10 40 B 5x107 <10 20 <10 <10 B 5x107 <10 >320 <10 160 B 5x107 <10 80 <10 >320 B 5x107 <10 >320 <10 160 Tabela I (continuação) Vacina Dose ______Teste #1 Teste #2 de Teste (TC1 D™) 0DPV1 14DPV2 0DPV1 14DPV2 B 5x107 <10 80 <10 80 B 5x107 <10 160 <10 >320 B 5x107 <10 80 <10 40 B 5x107 <10 160 <10 40 B 5x107 <10 40 <10 80 B 5x107 <10 20 <10 20 B 5x107 <10 >320 <10 160 B 5x107 <10 >40 10 >320 B 5x107 <10 80 <10 40 B 5x107 <10 80 <10 NR B 5x107 <20 >320 <10 80 B 5x107 >20 160 <10 80 B 5x107 <10 >320 <10 160 B 5x107 <10 >320 <10 >320 B 5x107 <10 80 <10 160 C 1x108 <10 >320 <10 >320 C 1x108 <10 >320 <10 160 C 1x108 <10 160 <10 80 C 1x108 <10 >320 <10 NR C 1x108 <10 40 <10 40 Controle 0 <10 <10 <10 <10 Controle 0 <10 <10 <10 <10 Controle 0 <10 <10 <10 <10 Controle 0 <10 <10 <10 NR
Controle 0 <10 <10 <10 <10 Controle 0 <10 <10 <10 <10 Controle 0 <10 <10 <10 <10 Controle 0 <10 <10 <10 <10 EXEMPLO 3 Avaliação de Segurança da Vacina de Teste em Cavalos Sob Condições de Campo Nesta avaliação, 200 cavalos machos e fêmeas saudáveis são vacinados com uma dose de 6 x 106 de TCID50 de vacina de teste inativa administrada como uma vacinação de dose de 1 mL por administração in-tramuscular e seguido em três a quatro semanas por uma segunda vacinação de dose de 1 mL. Os cavalos tratados são alojados e alimentados usando práticas de frugalidade convencionais para fazenda ou estábulo. Todos os cavalos tratados são observados por um veterinário por 30 minutos seguinte à vacinação para reações imediatas tais como salivação, cansaço ou respiração irregular, agitação, ou anafilaxia. Por duas semanas pós-vacinação, os cavalos são observados diariamente para quaisquer reações tardias tais como letargia, anorexia, ou inchação incomum no local da injeção. Amostras de sangue de 5 a 10 mL são tomadas por venipunção a partir de cavalos tratados no dia da primeira vacinação (dia Zero) e pelo menos uma vez mais em duas ou mais semanas após a segunda vacinação (dia 36 ou mais). Análises sorológicas usando teste de PRNT5 são executadas.
Vacina de Teste Componente______________ Conc./Dose Volume/mL Vírus West Nile-Inativo 6x106TCID5o 0,21 ml Óleo SP 5% 0,05 ml MEM N/A 0,74 ml 5Chang, G.J.; Hunt, A.R. and Davis B., Journal of Virology, 74 pp 4244-5422 (2000).
Menos do que 2% dos cavalos foram observados a terem quaisquer sinais clínicos de debilitação. Esta avaliação demonstra que a vacina da invenção é segura para uso em cavalos sob condições de campo. EXEMPLO 4 Avaliação de Eficácia da Vacina de Teste (Preparações Multivalente e Mo-novalente) em Cavalos sob Condições de Campo A eficácia de uma vacina de combinação contendo vírus West Nile morto (WNV) contra contestação de WNV experimental foi avaliada.
Um total de 30 cavalos foi distribuído em um grupo vacinado (20 cavalos) e um grupo de controle (10 cavalos). Cavalos no grupo vacinado receberam intramuscularmente duas doses da vacina de teste contendo vírus West Nile morto (5 x 107 de TCID50 por dose com óleo SP a 5%), vírus da gripe, vírus de encefalomielite (Ocidental, Oriental e Venezuelano), vírus de rinopneumonite (se-rótipos 1 e 4), e toxóide do tétano, três semanas à parte. Amostras de soro foram coletadas periodicamente para resposta do anticorpo medida por teste de neutralização de redução de placa (PRNT). Vinte e quatro (24) dias após a segunda vacinação, todos os cavalos foram contestados subcutaneamente com WNV. Após contestação, cavalos foram monitorados por temperatura retal e quaisquer sinais clínicos duas vezes ao dia por duas semanas e uma vez semanalmente por conseguinte para detecção de viremia. Cavalos foram eutanizados e necrop-siados em 21 e 22 DPC. Amostras de tecido de fluido cerebroespinhal (CSF), medula espinhal (cervical, torácica e lombar) e cérebro (frontal, ocipital, medula oblongata, e tronco cerebral) foram examinadas para patologia volumosa e coletadas para isolamento de vírus.
Quatorze dias após a segunda vacinação, 75% dos animais vacinados soroconvertidos (titulação > 5) com uma titulação de média geométrica de 10 enquanto animais de controle permaneceram negativos (titulação < 5). A vacinação conferiu uma proteção significante contra viremia (um precursor para desenvolvimento de doença de Vírus West Nile de inchação completa). Nove de 10 (90%) controles desenvolveram viremia após contestação, enquanto somente oito de 20 (40%) vacinados tiveram viremia transitória, ou viremia durando somente uns poucos dias no máximo. De importância, nenhum sinal clínico de doença WNV foi observado em qualquer um dos animais vacinados contestados por todo o período de observação. (Respostas febris transitórias foram observadas em um controle e dois cavalos vacinados. Entretanto, não houve evidência para sugerir que estas respostas foram devido à infecção por WNV). Hemorragia petequial em massa branca e hemorragia subdural foram encontradas no tecido cerebral de um animal de controle. WNV foi isolado a partir do cérebro mas não de amostras do CSF e medula espinhal coletadas deste animal. Nenhum WNV foi isolado de qualquer uma das amostras de tecido coletadas a partir de outros cavalos contestados.
Resultados deste estudo demonstraram uma proteção signifi-cante contra ambos viremia e sinais de doença de WNV clínica em cavalos vacinados com a vacina de combinação de teste.
Um segundo estudo foi conduzido com um protocolo similar àquele acima, exceto que uma vacina de WNV monovalente (vacina de WNV sozinha) foi utilizada, e todos os cavalos foram contestados com WNV em 12 meses após a segunda vacinação. Nove de 11 (81,8%) dos controles desenvolveram viremia após contestação, enquanto somente um de 19 (5,3%) dos vacinados teve viremia transitória. Nenhum sinal clínico associado a WNV foi observado em qualquer um dos animais contestados por todo o período de observação. Nenhuma resposta febril foi observada em qualquer um dos cavalos contestados. Nenhum WNV foi isolado a partir de qualquer uma das amostras de tecido ou CSF coletadas a partir de qualquer um dos cavalos contestados. (Antes de contestar no final do período de 12 meses, 17 dos dezenove cavalos vacinados fizerem titulações de teste de neutralização de redução de placa (PRNT) de 5 ou maior, enquanto o grupo de controle permaneceu negativo (<5)).
Resultados a partir deste segundo estudo demonstram uma proteção significante (94% de fração preventiva) contra viremia em cavalos vacinados com a vacina de WNV monovalente morto. Estes resultados também demonstram uma duração longa de imunidade protetora. EXEMPLO 5 Avaliação de Eficácia de Vacina de Teste de DNA em Cavalos sob Condições de Campo Este exemplo demonstra a eficácia de uma vacina de DNA de Vírus West Nile (WNV), como parte de uma concretização adicional da invenção. A vacina de DNA conteve 100 pg de DNA purificado auxiliado com óleo SP a 5% por 2 mL de dose, e foi avaliada contra contestação de WNV experimental.
Para a composição de vacina de DNA de WNV, células bacteriais foram colhidas a partir de uma cultura passada 10 vezes de uma semente mestre usando E. coli DH10B obtida do Invitrogen (Carlsbad, CA) contendo um plasmí-deo de West Nile pCBWN obtido do Centers for Disease Control (Fort Collins, CO). As células bacteriais foram suspensas em tampão de glicose-tris-EDTA e fragmentadas com hidróxido de sódio e dodecil sulfato de sódio. O lisato foi neutralizado com uma solução de acetato de potássio. O material complexo precipitado contendo DNA, RNA, fragmentos celulares e proteínas foi removido por fil-tração. O filtrado foi precipitado com a adição de álcool isopropílico. O precipitado foi coletado por centrifugação e ressuspenso em tampão. Este processo foi repetido usando acetato de amônio. O precipitado coletado foi ressuspenso em tampão e carregado em uma coluna de cromatografia embalada com resina Polyflo®. A coluna foi então lavada e o DNA de plasmídeo foi eluído a partir da coluna. O eluato foi finalmente diafiltrado extensivamente contra salina tamponada de fosfato. As provisões de DNA de plasmídeo purificado foram então expedidas para combinação. A vacina de teste conteve 100pg de DNA de plasmídeo auxiliado com óleo Sp a 5%.
Os cavalos usados para teste foram aleatoriamente designados em dois grupos: 20 animais receberam a vacina de DNA de WNV, e 10 animais foram usados como controle. O primeiro grupo foi vacinado intramus-cularmente com duas doses de 2,0 mL de vacina três semanas à parte. Os cavalos de controle não receberam vacinações ou placebos. Um grupo de cavalos (9 vacinados e 5 controles) foi contestado 5 semanas após a segunda vacinação, enquanto um segundo grupo de cavalos (11 vacinados e 5 controles) foi contestado 12 semanas após a segunda vacinação. Resumidamente, mosquitos Aedes albopictus os quais foram infectados com WNV 12 dias antes da contestação dos cavalos, foram permitidos alimentarem-se em cada cavalo por pelo menos 5 minutos. Seguindo contestação, somente aqueles mosquitos os quais foram encontrados terem engorgitado com refeições de sangue de cada cavalo foram congelados a -20°C, e o vírus carregado foi titulado como uma poça subsequente. Mosquitos foram então homogeneizados por vórtice usando diluente. O homogenato foi centrifugado e o sobrenadante foi removido para titulação em células Vero.
Após contestação, temperaturas retais foram tomadas duas vezes diariamente por pelo menos 9 dias e sinais clínicos foram monitorados duas vezes ao dia por pelo menos 21 dias. Amostras de soro foram tomadas duas vezes ao dia pelos primeiros 9 dias após contestação (DPC); uma vez diariamente de 10 a 14 DPC e finalmente a 21 DPC. Isolamento de vírus foi executado em amostras de soro de 0 DPC a 10 DPC para o primeiro grupo de contestação e de 0 DPC a 11 DPC para o segundo grupo de contestação. O primeiro grupo de 14 cavalos e o segundo grupo de 16 cavalos foram eutani-zados e necropsiados 28 a 37 DPC e 29 a 38 DPC, respectivamente. Amostras de Fluido cerebroespinhal (CSF) e de tecido do cérebro, cerebelo e o tronco cerebral foram coletadas para patologia volumosa e isolamento do vírus. A 14 dias após a seaunda vacinação 6 do ?n varinaHns tiveram uma titulação mensurável de 2 ou mais, e um cavalo teve uma titulação de 5. Vacinação conferiu proteção contra contestação de West Nile experimental usando mosquitos. Viremia foi detectada em 5 de 5 animais de controle e 4 de 9 vacinados no primeiro grupo de contestação, enquanto 4 de 5 controles e 2 de 11 vacinados foram virêmicos no segundo grupo de contestação de cavalos. A viremia detectada foi transitória, e ocorreu somente dentro dos primeiros seis dias após contestação. Como um todo, viremia foi detectada em 9 de 10 (90%) dos cavalos de controle, enquanto somente 6 de 20 (30%) vacinados foram detectados com viremia.
Nenhum sinal neurológico atribuível para a infecção por WNV foi observado em qualquer um dos estudos com cavalos por todo o período de observação de contestação. Nenhum WNV foi isolado a partir de qualquer uma das amostras de tecido coletadas de qualquer um dos cavalos de estudo. Um cavalo do primeiro grupo de contestação o qual foi eutanizado em 7 DPC não mostrou nenhuma evidência volumosa ou microscópica de encefa-lite ou meningite.
Resultados deste estudo demonstraram uma proteção signifi-cante contra viremia em cavalos vacinados com a vacina de teste.
Claims (20)
1. Composição de vacina para uso na prevenção ou melhora de encefalite de West Nile em eqüídeos, caracterizada pelo fato de que compreende um componente imunogenicamente ativo selecionado a partir do grupo consistindo de um vírus West Nile inteiro da cepa VM-2 inativo ou morto; um adjuvante compreendendo um óleo imunoestimulante; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
2. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente imunogenicamente ativo é um vírus West Nile inteiro inativo.
3. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o adjuvante compreende 0,1 a 50% em vol/vol da composição de vacina.
4. Composição de vacina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o adjuvante compreende um óleo metabolizável.
5. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o adjuvante compreende de 1 a 50% em vol/vol de óleo metabolizável.
6. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o óleo metabolizável é esqualano.
7. Composição de vacina de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que o adjuvante compreende ainda um ou mais agentes umedecedores e/ou agentes dispersantes.
8. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que os agentes umedecedores e/ou agentes dispersantes compreendem de 0,1 a 25% em vol/vol do adjuvante.
9. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que os ditos agentes umedecedores ou dispersantes são tensoativos não-iônicos.
10. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que os ditos tensoativos não-iônicos são seleciona- dos a partir do grupo consistindo de copolímeros de bloco de polioxietile-no/polioxipropileno e ésteres de polioxietileno.
11. Composição de vacina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende 5 X 107 de TCID50 do dito vírus.
12. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos 1x104 de TCID50 por dose unitária de vírus West Nile inativo; e 4% a 10% em vol/vol de um adju-vante compreendendo 1 a 3% de copolímero de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, 2 a 6% de esqualano e 0,1 a 0,5% de monooleato de polioxietileno sorbitano.
13. Composição de vacina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é formulada em pelo menos duas doses unitárias.
14. Composição de vacina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição é fornecida em uma ou mais unidades de dosagem de 0,5 a 5 ml da composição.
15. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 1 x 106de TCID50 por dose unitária de vírus West Nile morto ou inativo, e pelo menos 1% em vol/vol de um adjuvante compreendendo pelo menos um óleo metabolizável e pelo menos um agente umedecedor ou dispersante.
16. Composição de vacina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que os ditos eqüídeos são cavalos.
17. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que os ditos cavalos são éguas prenhas.
18. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a dita composição de vacina é administrada pa-renteral mente.
19. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a dita composição de vacina é administrada in-tramuscularmente.
20. Uso de um componente imunogenicamente ativo selecionado a partir do grupo consistindo de um vírus West Nile inteiro da cepa VM-2 inativo ou morto; um adjuvante compreendendo um óleo imunoestimulante; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável; caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição de vacina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 para uso na prevenção ou melhora de doenças em eqüídeos causadas por vírus West Nile.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30833401P | 2001-07-27 | 2001-07-27 | |
| PCT/US2002/023447 WO2003061555A2 (en) | 2001-07-27 | 2002-07-23 | West nile vaccine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR0211492A BR0211492A (pt) | 2004-08-17 |
| BRPI0211492B1 true BRPI0211492B1 (pt) | 2016-06-21 |
Family
ID=27613166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0211492A BRPI0211492B1 (pt) | 2001-07-27 | 2002-07-23 | "composição de vacina para uso na prevenção ou melhora de encefalite de west nile em equídeos, e uso de um componente imunogenicamente ativo na preparação da mesma |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US7153513B2 (pt) |
| EP (3) | EP1427444B1 (pt) |
| JP (2) | JP4718778B2 (pt) |
| KR (2) | KR20040028952A (pt) |
| CN (2) | CN1935258B (pt) |
| AU (1) | AU2002365244B2 (pt) |
| BE (1) | BE2014C006I2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0211492B1 (pt) |
| CA (1) | CA2452545C (pt) |
| CY (1) | CY2014010I2 (pt) |
| DK (1) | DK1427444T3 (pt) |
| ES (1) | ES2435095T3 (pt) |
| FR (1) | FR14C0016I2 (pt) |
| HR (1) | HRP20040195B1 (pt) |
| HU (2) | HU228690B1 (pt) |
| LU (1) | LU92348I2 (pt) |
| ME (1) | ME00491B (pt) |
| MX (1) | MXPA04000680A (pt) |
| NZ (3) | NZ570270A (pt) |
| PL (2) | PL220846B1 (pt) |
| PT (1) | PT1427444E (pt) |
| RS (1) | RS53184B (pt) |
| WO (1) | WO2003061555A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200401596B (pt) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7425437B2 (en) * | 1999-11-26 | 2008-09-16 | Crucell Holland B.V. | Vaccines against West Nile Virus |
| ES2435095T3 (es) * | 2001-07-27 | 2013-12-18 | Zoetis W Llc | Vacuna del Nilo Occidental |
| US7585621B2 (en) * | 2003-09-09 | 2009-09-08 | Idexx Laboratories, Inc. | Detection of West Nile virus infection and vaccination |
| US7074555B2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-07-11 | Idexx Laboratories, Inc. | Detection of West Nile Virus |
| FR2870126B1 (fr) | 2004-05-17 | 2009-07-17 | Pasteur Institut | Vecteur lentiviral recombinant d'expression d'une proteine de flaviviridae et ses applications comme vaccin |
| US7482017B2 (en) | 2004-09-09 | 2009-01-27 | Research Development Foundation | Flavivirus variants having phenotypic variation and immunogenic compositions thereof |
| EP1863528A2 (en) * | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Wyeth | Use of wnv dna vaccine in combination with a conventional vaccine to overcome immunogen interference |
| US11865172B2 (en) | 2005-04-21 | 2024-01-09 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Materials and methods for respiratory disease control in canines |
| US7959929B2 (en) | 2005-04-21 | 2011-06-14 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Materials and methods for respiratory disease control in canines |
| CA2608058C (en) | 2005-05-12 | 2013-09-10 | Crucell Holland B.V. | Host cell specific binding molecules capable of neutralizing viruses and uses thereof |
| EP1724338A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-22 | Crucell Holland B.V. | Methods for the production of a whole-inactivated West Nile Virus vaccine |
| WO2006122964A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Crucell Holland B.V. | Methods for the production of a whole-inactivated west nile virus vaccine |
| EP1896069B1 (en) * | 2005-06-24 | 2013-03-13 | Intervet International BV | Inactivated chimeric vaccines and related methods of use |
| EP2407480B1 (en) * | 2005-10-19 | 2014-07-16 | University of Florida Research Foundation, Incorporated | Materials for respiratory disease control in canines |
| WO2007047728A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Wyeth | Compositions and methods for the treatment of canine influenza virus disease |
| CA2646623A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-08-23 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Rna virus vaccines and methods |
| DK2027155T3 (en) * | 2006-06-06 | 2016-05-09 | Crucell Holland Bv | HUMAN BINDING MOLECULES with killer activity against staphylococci and uses thereof |
| US9056909B2 (en) * | 2007-11-06 | 2015-06-16 | Zoetis Services Llc | Mycoplasma hyopneumoniae avirulent adjuvanted live vaccine |
| US8877208B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-11-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Multivalent nanoemulsion vaccines |
| US9642908B2 (en) * | 2008-07-30 | 2017-05-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Equine disease model for herpesvirus neurologic disease and uses thereof |
| SG193821A1 (en) * | 2008-08-29 | 2013-10-30 | Boehringer Ingelheim Vetmed | West nile virus vaccine |
| MX2012004133A (es) * | 2009-10-07 | 2012-05-08 | Wyeth Llc | Composiciones que comprenden adyuvante, macrolido y antigeno proteico y procedimientos de uso de las mismas. |
| AU2012229192B2 (en) | 2011-03-14 | 2017-04-20 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Equine Rhinitis vaccine |
| CN103045544B (zh) * | 2011-10-17 | 2015-01-14 | 华中农业大学 | 预防西尼罗河病毒的重组假型杆状病毒Bac-G-prM/E及疫苗与应用 |
| SI3542819T1 (sl) * | 2013-05-14 | 2021-11-30 | Zoetis Services Llc | Sestave novih cepiv, ki vsebujejo imunostimulatorne oligonukleotide |
| MX2016002903A (es) * | 2013-09-05 | 2016-06-06 | Zoetis Services Llc | Composiciones inmunogenas de la glicoproteina g de los virus hendra y nipah. |
| US11033615B2 (en) | 2016-05-31 | 2021-06-15 | The Government of the United States, As Represented by the Secretary of the Army Fort Detrick, Maryland | Zika virus vaccine and methods of production |
| PL70842Y1 (pl) * | 2017-08-25 | 2019-06-28 | Gondek Lukasz Kuznia Mocy | Urządzenie do regeneracji filtrów cząstek stałych i katalizatorów samochodowych |
| US12350328B2 (en) | 2019-02-27 | 2025-07-08 | University Of Rochester | Multivalent live-attenuated influenza vaccine for prevention and control of equine influenza virus (EIV) in horses |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US308334A (en) | 1884-11-18 | Ladder | ||
| US6184024B1 (en) * | 1988-07-14 | 2001-02-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Chimeric and/or growth-restricted flaviviruses |
| US5741696A (en) * | 1992-08-07 | 1998-04-21 | Syntro Corporation | Recombinant equine herpesviruses |
| FR2702373B1 (fr) * | 1993-03-08 | 1996-06-07 | Rhone Merieux | Emulsions vaccinales fluides eau-dans-l'huile contenant une huile métabolisable. |
| EP1820512B1 (en) * | 1994-05-10 | 2013-07-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Improved modified live brsv vaccine |
| US7227011B2 (en) * | 1998-06-04 | 2007-06-05 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention | Nucleic acid vaccines for prevention of flavivirus infection |
| WO1999063095A1 (en) | 1998-06-04 | 1999-12-09 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nucleic acid vaccines for prevention of flavivirus infection |
| AU2002211490A1 (en) * | 2000-10-04 | 2002-04-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of using capsid protein from flaviviruses and pestiviruses |
| WO2002068637A2 (en) | 2000-10-20 | 2002-09-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid-based treatment of diseases or conditions related to west nile virus infection |
| US20050048073A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-03-03 | De Groot Anne S. | Methods of determining west nile virus epitopes and method of using the same |
| US20030148261A1 (en) * | 2001-03-12 | 2003-08-07 | Erol Fikrig | Compositions and methods comprising West Nile virus polypeptides |
| FR2823222B1 (fr) * | 2001-04-06 | 2004-02-06 | Merial Sas | Vaccin contre le virus de la fievre du nil |
| US20030104008A1 (en) * | 2001-04-06 | 2003-06-05 | Loosmore Sheena May | Recombinant vaccine against west nile virus |
| ES2435095T3 (es) * | 2001-07-27 | 2013-12-18 | Zoetis W Llc | Vacuna del Nilo Occidental |
| US7785799B2 (en) | 2002-08-16 | 2010-08-31 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods related to flavivirus envelope protein domain III antigens |
-
2002
- 2002-07-23 ES ES02806585T patent/ES2435095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 PL PL398575A patent/PL220846B1/pl unknown
- 2002-07-23 EP EP02806585.2A patent/EP1427444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 NZ NZ570270A patent/NZ570270A/en not_active Application Discontinuation
- 2002-07-23 DK DK02806585.2T patent/DK1427444T3/da active
- 2002-07-23 PL PL368535A patent/PL212212B1/pl unknown
- 2002-07-23 EP EP10183615A patent/EP2281572A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-23 EP EP10183676A patent/EP2283858A3/en not_active Ceased
- 2002-07-23 JP JP2003561501A patent/JP4718778B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 ME MEP-2008-784A patent/ME00491B/me unknown
- 2002-07-23 KR KR10-2004-7001202A patent/KR20040028952A/ko not_active Ceased
- 2002-07-23 CN CN2006101058113A patent/CN1935258B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 HU HU0401606A patent/HU228690B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-07-23 WO PCT/US2002/023447 patent/WO2003061555A2/en not_active Ceased
- 2002-07-23 CN CNB028146646A patent/CN1273189C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 MX MXPA04000680A patent/MXPA04000680A/es active IP Right Grant
- 2002-07-23 BR BRPI0211492A patent/BRPI0211492B1/pt active IP Right Grant
- 2002-07-23 HR HRP20040195AA patent/HRP20040195B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 RS YU8004A patent/RS53184B/sr unknown
- 2002-07-23 CA CA2452545A patent/CA2452545C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 AU AU2002365244A patent/AU2002365244B2/en not_active Expired
- 2002-07-23 NZ NZ531265A patent/NZ531265A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 KR KR1020097010065A patent/KR20090053967A/ko not_active Ceased
- 2002-07-23 PT PT2806585T patent/PT1427444E/pt unknown
- 2002-07-25 US US10/202,716 patent/US7153513B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-26 ZA ZA2004/01596A patent/ZA200401596B/en unknown
-
2006
- 2006-10-30 US US11/589,516 patent/US20070166325A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-30 US US11/589,528 patent/US7648706B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-10-30 US US11/589,595 patent/US20070231350A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-30 US US11/589,515 patent/US20070166324A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-30 US US11/589,523 patent/US20070166326A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-30 US US11/589,507 patent/US7648705B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-10-30 US US11/589,527 patent/US7445787B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-13 NZ NZ553165A patent/NZ553165A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-15 JP JP2010255105A patent/JP2011057692A/ja active Pending
-
2013
- 2013-10-04 HU HUS1300055C patent/HUS1300055I1/hu unknown
-
2014
- 2014-01-06 LU LU92348C patent/LU92348I2/xx unknown
- 2014-01-31 BE BE2014C006C patent/BE2014C006I2/fr unknown
- 2014-02-20 CY CY2014010C patent/CY2014010I2/el unknown
- 2014-02-21 FR FR14C0016C patent/FR14C0016I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2435095T3 (es) | Vacuna del Nilo Occidental | |
| AU2002365244A1 (en) | West nile vaccine | |
| PT759780E (pt) | Vacina melhorada de vsrb vivo modificado | |
| US5914113A (en) | Inactivated vaccines | |
| BR122015019697B1 (pt) | composição de vacina para west nile, e uso de plasmídeo com inserções de sequência de dna de vírus west nile na preparação da mesma | |
| Chen et al. | Adjuvant enhancement of humoral immune response to chemically inactivated bovine viral diarrhea virus | |
| HK1066470B (en) | West nile vaccine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: WYETH LLC (US) |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: PAH W LLC (US) |
|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE. PAGAR RESTAURACAO. |
|
| B08H | Application fees: decision cancelled [chapter 8.8 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2259 DE 22/04/2014. |
|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: ZOETIS W LLC (US) |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/06/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved |