BRPI0215331B1 - Composições aquosas contendo metronidazol - Google Patents
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Description
"COMPOSIÇÕES AQUOSAS CONTENDO METRONIDAZOL" A invenção pertence ao campo de medicações aplicadas por via tópica para tratamento de distúrbios da pele e da mucosa. Particularmente, a invenção refere-se a composições aquosas que contêm metronidazol como ingrediente ativo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Metronidazol, 1-(2-hidróxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol, tem sido há muito tempo conhecido como um fármaco eficaz para tratar uma série de distúrbios, e é especialmente bem conhecido para o tratamento de várias doenças proto-zoárias. Como uma terapia tópica, metronidazol tem sido conhecido também como útil no tratamento de vários distúrbios da pele, inclusive acne rosácea, úlceras bacterianas e der-matite perioral (vide Borgman, patente n- US 4.837.378). Metronidazol demonstrou ter uma atividade antiinflamatória quando usado por via tópica para tratar distúrbios dermatológicos (vide Czernielewski, patente n- US 5.849.776). Metronidazol pode ser usado também como um agente terapêutico intravaginal para o tratamento de vaginite bacteriana (vide Borgman, patente n2 US 5.536.743).
As composições que contêm metronidazol para tratamento de distúrbios dermatológicos estão disponíveis nas formas de creme, loção e gel. Um produto de creme de metronidazol disponível no mercado, NORITATE™ (Dermik Laboratories, Inc. , Collegeville, PA 19426, E.U.A.), contém 1% de metronidazol, onde o fármaco insolúvel fica em suspensão no creme opaco. Um produto de gel de metronidazol disponível no mercado, METROGEL® (Galderma Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas 76133, E.U.A.), contém 0,75% de metronidazol solubili-zado, para produzir um gel límpido.
Para o tratamento de muitos distúrbios dermatológicos e da mucosa, freqüentemente é preferível usar uma formulação baseada em água solubilizada, tal como um gel, em vez de um creme, loção ou pomada. Os cremes, loções (tipicamente, emulsões de óleo em água) e pomadas (tipicamente, composições baseadas em vaselina) são freqüentemente comedo-gênicas, acnegênicas ou não atraentes cosmeticamente para os pacientes. Os produtos tópicos solubilizados são genericamente mais biodisponíveis do que os produtos nos quais o ingrediente ativo é insolúvel.
As formulações de metronidazol em creme e pomada baseadas em óleo têm uma vantagem sobre as formulações baseadas em gel disponíveis atualmente pelo fato de que as formulações baseadas em óleo podem conter uma concentração de metronidazol de 1%. As composições em gel baseadas em água são limitadas a uma concentração de metronidazol de 0,75% por causa da baixa solubilidade do metronidazol em água.
As ciclodextrinas demonstraram intensificar a solubilidade de vários fármacos em soluções aquosas. Um fárma-co anfifílico ou lipofílico, tal como metronidazol, fica parcial ou completamente encerrado dentro desta estrutura do tipo gaiola, aumentando desta forma a solubilidade do fárma-co em meios aquosos. Entretanto, as ciclodextrinas têm certas desvantagens, inclusive custo, limitações da solubilidade em ciclodextrinas, incompatibilidade em certos veículos, e potencial para toxicidade local e sistêmica. Vários autores descreveram o uso de beta-ciclodextrina (BCD) em combinação com metronidazol. Kata e Antal, Acta Pharmaceutica Hungarica 54:116-122 (1984), descrevem um aumento acentuado na taxa de dissolução de metronidazol quando dissolvido em uma solução que contém beta-ciclodextrina a 37 °C. A estabilidade das soluções de beta-ciclodextrina/metronidazol não é considerada. Os maiores problemas com o uso de beta-ciclodextrina para solubilizar fármacos, tal como metronidazol, é que a beta-ciclodextrina tem uma solubilidade em água relativamente baixa e é um so-lubilizador relativamente ineficiente, particularmente para fármacos lipofílicos ou anfifílicos, tal como metronidazol. Adicionalmente, as ciclodextrinas, tal como a beta-ciclodextrina e seus derivados, são onerosos e as formulações farmacológicas que contêm beta-ciclodextrina como agente solubilizador, tornam-se da mesma forma onerosas. Existe uma necessidade de se obter uma maneira de aumentar a solubilidade de fármacos que requerem uma concentração reduzida de beta-ciclodextrina.
Foram descritos agentes intensificadores de solubilidade diferentes de ciclodextrinas. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology 38(1):32-36 (janeiro de 1984), descrevem que a niacinamida é um agente intensifica-dor de solubilidade que pode aumentar a solubilidade de metronidazol (MTZ) em água. Chien descreve ainda que as vitaminas solúveis em água, ácido ascórbico e piridoxina, são agentes intensificadores de solubilidade para soluções aquo-sas. Chien descreve que a solubilidade de metronidazol em água aumenta linearmente em relação à concentração dessas vitaminas solúveis em água na solução. 0 artigo de Chien é aqui incorporado como referência. As técnicas anteriores não consideram a combinação de ciclodextrinas, tal como beta-ciclodextrina, com outros agentes intensificadores de solu-bilidade, tais como niacinamida ou outras vitaminas solúveis em água.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Descobriu-se surpreendentemente que a combinação de uma ciclodextrina com um segundo agente intensificador de solubilidade, tal como niacinamida ou niacina, tem um efeito sinérgico sobre a solubilidade em água de compostos químicos anfifílicos ou lipofílicos, tal como metronidazol. O segundo agente intensificador de solubilidade pode ser diferente de niacinamida ou niacina. 0 efeito sinérgico proporcionado pela combinação de ciclodextrina com o segundo agente intensi-ficador de solubilidade permite o uso de concentrações de ciclodextrinas mais baixas do que seria necessário para obter um nível desejado de solubilidade do composto químico na ausência do segundo agente intensificador de solubilidade. Devido ao fato de que as ciclodextrinas serem onerosas, terem solubilidade em água limitada, e não sejam inteiramente isentas de toxicidade, a invenção fornece uma maneira importante de reduzir muito os custos na formulação e preparação de preparações farmacêuticas, bem como para aumentar a capacidade de solubilização de ciclodextrinas, tal como beta-ciclodextrina, e para obter concentrações desejadas de com- postos farmacológicos, e ao mesmo tempo, minimizando a quantidade de ciclodextrinas usada.
Como aqui utilizado, o termo "agente intensifica-dor de solubilidade" ou "intensificador de solubilidade" significa um composto químico que, quando presente em solução em um solvente, aumenta a solubilidade de um segundo composto químico, tal como um ingrediente ativo, no solvente, porém, composto químico este que em si não é um solvente para o segundo composto químico.
Todas as concentrações referidas neste relatório descritivo são em peso (% em peso) , a menos que diferentemente indicado. A invenção é descrita abaixo fazendo referência a uma ciclodextrina específica, beta-ciclodextrina, e um composto químico específico, metronidazol. Concebe-se, entretanto, que a invenção é aplicável a outras cicloedextrinas, cristalinas e também não cristalinas, inclusive alfa- e ga-ma-ciclodextrinas, e seus derivados cristalinos e não cristalinos, e outros compostos químicos anfifílicos e lipofíli-cos além de metronidazol.
As soluções aquosas fisicamente estáveis com mais do que 0,75% de metronidazol (MTZ) podem ser obtidas combinando na solução um primeiro agente intensificador de solubilidade, que é uma ciclodextrina, tal como beta-ciclodextrina (BCD), e um segundo agente intensificador de solubilidade, tal como niacinamida ou niacina. A combinação da ciclodextrina com o segundo agente intensificador de solubilidade proporciona um efeito sinérgico, aumentando a so- lubilidade de metronidazol em água. Estas descobertas permitem a produção de soluções aquosas de metronidazol, inclusive soluções que são géis, em níveis de 1% de metronidazol ou mais altos. Nestes níveis, metronidazol pode ser usado eficazmente como um medicamento tópico.
Em uma modalidade, a invenção é uma solução aquosa que tem uma concentração de metronidazol mais alta do que 0,75% em peso, de preferência cerca de 1% ou mais. A solução aquosa contém uma ciclodextrina, tal como beta-ciclodextrina, como um primeiro agente intensificador de so-lubilidade, e um segundo agente intensificador de solubili-dade, tal como niacina ou niacinamida. De preferência, o nível de cada um entre a ciclodextrina e o segundo agente in-tensificador de solubilidade é menor do que aquele que, na ausência do outro agente intensificador de solubilidade, proporcionaria uma concentração dissolvida de metronidazol até o nível daquele presente na solução aquosa. Caso desejado, entretanto, a solução pode conter um excesso do segundo agente intensificador de solubilidade. Mais preferivelmente, a solubilidade intensificada de metronidazol na solução combinada é mas alta do que a soma das solubilidades intensificadas de metronidazol em duas soluções, cada uma das quais contendo um único intensificador de solubilidade na concentração presente na solução combinada. De preferência, a solução é substancialmente isenta de agentes intensificadores de solubilidade aquosa diferente de uma ciclodextrina e do segundo agente intensificador de solubilidade. De preferência, a solução é um gel aquoso.
Em outra modalidade, a invenção é um método para a fabricação de uma solução aquosa de metronidazol que tem uma concentração mais alta do que 0,75%, de preferência cerca de 1% ou mais. O método inclui combinar metronidazol com dois agentes intensificadores de solubilidade, um dos quais sendo uma ciclodextrina, tal como beta-ciclodextrina, em uma solução baseada em água, onde a concentração da solução aquosa final de metronidazol é mais alta do que 0,75%. De preferência, o nível de cada um entre a ciclodextrina e o segundo agente intensificador de solubilidade é menor do que aquele que, na ausência do outro agente intensificador de solubilidade, proporcionaria uma concentração dissolvida de metronidazol até o nível daquele presente na solução aquosa. Caso desejado, entretanto, um excesso do segundo agente intensi-ficador de solubilidade pode ser usado. Mais preferivelmente, a solubilidade intensificada de metronidazol na solução combinada é mas alta do que a soma das solubilidades intensificadas de metronidazol em duas soluções, cada uma das quais contendo um único intensificador de solubilidade na concentração presente na solução combinada. De preferência, um agente geleificante é ainda combinado na solução, de preferência após a adição de metronidazol e dos agentes intensif icadores de solubilidade.
Em outra modalidade, a invenção é um método para o tratamento de um distúrbio dermatológico ou de mucosa. O método inclui aplicar por via tópica sobre áreas afetadas uma solução aquosa de metronidazol e uma ciclodextrina, tal como beta-ciclodextrina, e um segundo agente intensificador de solubilidade, tal como niacina ou niacinamida, solução esta que contém uma concentração de metronidazol mais alta do que 0,75%, de preferência cerca de 1%. De preferência, o nível de cada um entre a ciclodextrina e o segundo agente intensi-ficador de solubilidade é menor do que aquele que, na ausência do outro agente intensificador de solubilidade, proporcionaria uma concentração dissolvida de metronidazol até o nível daquele presente na solução aquosa. Caso desejado, entretanto, um excesso do segundo agente intensificador de solubilidade pode ser usado. Mais preferivelmente, a solubilidade intensificada de metronidazol na solução combinada é mas alta do que a soma das solubilidades intensificadas de metronidazol em duas soluções, cada uma das quais contendo um único intensificador de solubilidade na concentração presente na solução combinada. De preferência, a solução aquosa é um gel.
Em outra modalidade, a invenção é um kit para o tratamento de um distúrbio dermatológico ou de mucosa. O kit da invenção inclui um recipiente que contém uma solução a-quosa de metronidazol, e solução aquosa esta que contém um primeiro agente intensificador de solubilidade que é uma ciclodextrina, tal como beta-ciclodextrina, e um segundo agente intensificador de solubilidade, tal como niacina ou niacinamida. De preferência, o nível de cada um entre a ciclodextrina e o segundo agente intensificador de solubilidade é menor do que aquele que, na ausência do outro agente inten-sificador de solubilidade, proporcionaria uma concentração dissolvida de metronidazol até o nível daquele presente na solução aquosa. Caso desejado, entretanto, um excesso do segundo agente intensificador de solubilidade pode ser usado. Mais preferivelmente, a solubilidade intensificada de metro-nidazol na solução combinada é mas alta do que a soma das solubilidades intensificadas de metronidazol em duas soluções, cada uma das quais contendo um único intensificador de solubilidade na concentração presente na solução combinada. De preferência, a solução aquosa é um gel.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 ilustra uma representação diagramática de uma modalidade preferida do kit da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Descobriu-se inesperadamente que soluções aquosas estáveis de metronidazol com mais do que 0,75% em peso, e mesmo cerca de 1% ou mais, são capazes de serem obtidas u-sando uma combinação de agentes intensificadores de solubilidade, onde um dos agentes intensificadores de solubilidade é uma ciclodextrina, tal como beta-ciclodextrina, e o segundo agente intensificador de solubilidade é diferente de uma ciclodextrina. Os exemplos de segundos agentes intensificadores de solubilidade incluem niacina e niacinamida.
Como utilizado neste relatório descritivo, o termo "estável" refere-se à estabilidade física, e não química. De acordo com a invenção, as soluções de metronidazol da invenção são fisicamente estáveis, isto é, substancialmente nenhum cristal ou precipitado sai da solução, quando estocada em temperaturas refrigeradas de 5 °C por pelo menos 7 dias.
As soluções aquosas fisicamente estáveis de metro- nidazol em concentrações maiores do que 0,75% são obtidas sem a presença substancial de solventes orgânicos miscíveis em água, tais como álcool etílico ou propilenoglicol, que podem ser irritantes para as superfícies intactas ou danificadas da pele ou da mucosa. A eliminação destes solventes orgânicos proporciona uma solução terapêutica que tem menor potencial de irritação e torna estas soluções especialmente boas para tratar condições dermatológicas tópicas, tal como rosácea, que podem ser pioradas pelos produtos químicos irritantes presentes em uma formulação terapêutica. Entretanto, caso desejado, tais solventes orgânicos podem ser incluídos na solução até uma concentração de cerca de 10%. Em uma modalidade mais preferida, as soluções aquosas são substancialmente isentas de solventes para metronidazol.
As soluções estáveis de metronidazol da invenção têm uma concentração de metrozidazol maior do que 0,75% em peso. De preferência, a concentração de metronidazol na solução da invenção é de cerca de 1,0%. De acordo com a invenção, a concentração de metronidazol na solução aquosa pode ser mesmo mais alta, tal como 1,25%, 1,5%, 2,0% ou 2,5%, ou mais. Em um nível de 1% ou mais de metronidazol, a solução aquosa pode ser usada eficazmente de forma terapêutica como uma formulação tópica. A solução está, de preferência, na forma de um gel. Portanto, a solução aquosa de metronidazol contém, de preferência, um agente geleificante. Qualquer agente gelei-ficante que seja dispersável em água e forme um gel aquoso com consistência substancialmente uniforme é apropriado para uso na solução da invneção, desde que o agente geleificante não interfira substancialmente com a solubilidade em água do metronidazol ou com a eficácia terapêutica da solução. 0 termo "interferir substancialmente" significa que a inclusão do agente geleificante diminui a solubilidade de metronidazol para 0,75% em peso ou menos na solução aquosa. Um agente geleificante preferido é hidróxi-etil-celulose (NATROSOL™, Herfules, Inc., Wilmington, DE, E.U.A.). Os exemplos de outros agentes geleificantes apropriados incluem polímeros carbóxi-vinílicos, tais como CARBOPOL® 934, 940 e 941 (Nove-on, Inc., Akron, OH, E.U.A.). 0 nível da ciclodextrina na solução pode ser variado dependendo da concentração dissolvida de metronidazol. Genericamente, é preferível usar uma concentração de ciclodextrina tão baixa quanto possível, para obter a concentração desejada de metronidazol porque as ciclodextrinas são onerosas, têm solubilidade aquosa limitada, não são inteiramente isentas de toxicidade, e a presença de ciclodextrina pode ser irritante para certas superfícies intactas e adoecidas da pele e da mucosa. De acordo com a invenção, a concentração de ciclodextrina na solução aquosa pode ser entre 0,1% e 20%, ou mais alta. De preferência, a concentração de ciclodextrina na solução não é mais do que cerca de 5% em peso. No caso de beta-ciclodextrina, a concentração na solução aquosa está limitada pela sua solubilidade em água. Uma solução aquosa, tal como um gel, de beta-ciclodextrina, é saturada em uma concentração de cerca de 0,5% a 5 °C (temperatura de refrigeração).
As soluções, especialmente na formulação de gel, não são pegajosas, são de secagem rápida, e cosmeticamente graciosas. As soluções, inclusive as formulações de géis, são fisicamente estáveis a 5 °C (temperatura de refrigeração) ou em condições de temperatura ambiente por pelo menos 7 dias. Nenhuma formação de cristal ou precipitação é observada após uma semana a 5 °C.
Prefere-se que a solução aquosa da invenção seja substancialmente isenta de compostos farmacologicamente ativos diferentes de metronidazol que têm uma solubilidade em água aumentada pela presença de ciclodextrinas. Estes e outros compostos podem atuar como competidores pelos pontos de seqüestração dentro da estrutura do tipo gaiola da ciclodex-trina e reduzir a intensificação da solubilidade de metronidazol pela ciclodextrina. Múltiplos solutos que têm solubilidade aumentada por ciclodextrinas podem ser utilizados nas soluções,desde que o nível de ciclodextrina e do segundo in-tensificador de solubilidade na solução seja suficientemente alto para resultar na concentração dissolvida desejada de metronidazol, mesmo na presença do soluto competidor.
Em uma modalidade preferida da invenção, a quantidade de ciclodextrina na solução é em um nível abaixo daquele que intensifica a solubilização de metronidazol até o nível desejado, e um segundo intensificador de solubilidade, tal como niacinamida ou niacina, é incluído na solução em um nível que permite que a concentração desejada de metronidazol na solução aquosa seja atingida. Por exemplo, caso uma solução aquosa estável de metronidazol a 1% seja desejada, pode-se usar 0,1% a 1,0% de beta-ciclodextrina e uma quantidade de niacinamida ou niacina pode ser combinada na solução para levar a solubilidade de metronidazol para 1%. A quantidade de niacinamida a ser combinada na solução é menor do que aquela que, sem a presença de beta-ciclodextrina na solução, pode intensificar a solubilidade de metronidazol suficientemente para obter uma solução a 1% de metronidazol, ou qualquer que seja o nível de metronidazol desejado. De acordo com esta modalidade da invenção, para uma solução a-quosa de metronidazol a 1%, a concentração de beta-ciclodextrina na solução fica, de preferência, em um nível de 1,0% em peso ou menos, e a concentração de niacinamida ou niacina é igual ou maior do que aquela da beta-ciclodextrina .
As soluções aquosas, que incluem os géis aquosos, da invenção, podem ser preparadas de qualquer maneira que resulte em uma concentração estável de metronidazol maior do que 0,75%, de preferência 1,0% ou mais. De preferência, os intensificadores de solubilidade e o metronidazol são combinados em água, ou uma solução baseada em água, antes da adição de um agente geleificante, ou pelo menos antes que a ge-leificação ocorra. De preferência, os intensificadores de solubilidade são dissolvidos em água antes da adição do metronidazol .
Em um método preferido da fabricação da solução aquosa da invenção, uma solução aquosa de beta-ciclodextrina e niacinamida ou niacina é preparada, onde os níveis de beta-ciclodextrina e niacinamida ou niacina são como descritos acima. Depois, adiciona-se o metronidazol à solução. A quantidade de metronidazol adicionada à solução pode ser uma quantidade calculada para proporcionar a concentração desejada de metronidazol ou ela pode ser uma quantidade em excesso de metronidazol. A solução é, de preferência, agitada em uma temperatura elevada e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente ou de refrigeração. Um agente geleifi-cante, caso desejado, é adicionado de preferência em qualquer hora após a adição de metronidazol à solução. Mais preferivelmente, o agente geleificante é adicionado à solução após a agitação da solução, durante o resfriamento da solução, ou após o resfriamento da solução.
As soluções da invenção, inclusive os géis, podem ser usadas para o tratamento tópico de distúrbios dermatológicos ou de mucosa, que são responsivos à terapia com metronidazol. De acordo com o método de tratamento da invenção, uma solução aquosa estável que contém metronidazol em uma concentração mais alta do que 0,75% em peso, de preferência cerca de 1% ou mais, é aplicada de forma tópica sobre superfícies da pele ou mucosa que necessitam desta terapia. A solução aplicada contém, de preferência, uma ciclodextrina, tal como beta-ciclodextrina, como descrito acima, em combinação com niacina ou niacinamida, como descrito acima. O método terapêutico da invenção pode ser usado para tratar qualquer distúrbio que seja responsivo, ou potencialmente responsivo à terapia com metronidazol. Os exemplos de distúrbios que são tratados adequadamente de acordo com a invenção incluem lesões inflamatórias da pele, da mu- cosa oral ou mucosa vaginal, úlceras diabéticas dos pés, e certas doenças infecciosas que podem ser tratadas por via tópica. Em uma modalidade preferida, o método da invenção é usado para tratar rosácea.
Em concentrações de cerca de 1% ou mais, a aplicação da solução de metronidazol é, de preferência, somente uma vez ao dia. A solução é aplicada em base diária, uma ou mais vezes ao dia, por um tempo suficiente para produzir uma melhora ou uma cura do distúrbio. Em certos distúrbios crônicos, a solução pode ser aplicada uma ou mais vezes ao dia por um período prolongado, para impedir a piora do distúrbio.
Em outra modalidade da invenção, um kit (Figura 1) é fornecido para o tratamento tópico de distúrbios da pele ou da mucosa. 0 kit contém um pote 101 ou outro recipiente apropriado para conter uma solução aquosa de metronidazol como aqui descrita, e instruções (não ilustradas) para aplicar a solução por via tópica sobre áreas afetadas da superfície da pele ou da mucosa. De preferência, a solução de metronidazol tem uma concentração de metronidazol de cerca de 1% ou mais, e as instruções recomendam aplicar a solução de metronidazol sobre as áreas afetadas uma vez ao dia. O pote 101 é, de preferência, embalado dentro de uma caixa 102, sobre a qual informações adicionais, tais como instruções, podem estar escritas.
Os exemplos não limitativos que se seguem fornecem uma descrição adicional da invenção.
Exemplo 1 Todas soluções nos exemplos que se seguem contêm os componentes listados como a fórmula genérica ou veículo do gel indicados na Tabela 1: Tabela 1 Diferentes soluções de acordo com a Tabela 1 foram preparadas com concentrações variadas de beta-ciclodextrina (BCD). As soluções de beta-ciclodextrina foram mantidas a 5 °C e monitoradas semanalmente por duas semanas quanto a sinais de formação de cristais ou precipitados. Os resultados estão indicados na Tabela 2. Os dados indicam que a solubi-lidade saturada de beta-ciclodextrina nas soluções aquosas a 5 °C é de cerca de 5%.
Tabela 2 Exemplo 2 Diferentes concentrações de metronidazol foram preparadas com o veículo do gel do Exemplo 1, contendo 0,5% de bata-ciclodextrina (BCD). As soluções de metronidazol (MTZ) e beta-ciclodextrina (BCD) foram mantidas a 5 °C por uma semana. Os resultados estão indicados na Tabela 3.
Tabela 3 __________________________________________________ A partir deste estudo, a solubilidade estável de metronidazol no veículo do gel, contendo 0,5% de beta-ciclodextrina a 5 °C foi determinada como sendo 0,8% em peso.
Exemplo 3 Um estudo similar, usando várias concentrações de niacinamida indicou que a concentração de niacinamida necessária para obter uma solução estável de gel aquoso de 1% de metronidazol é de cerca de 3%. Várias soluções de gel da Tabela 1 foram preparadas com uma concentração de 1,0% de metronidazol e contendo 0,5% ou 1,0% de beta-ciclodextrina e diferentes concentrações de niacinamida. Os géis foram mantidos a 5 °C por uma semana, para observar se houve formação de precipitados ou cristais. Os resultados estão indicados na Tabela 4.
Os resultados na Tabela 4 indicam que as concentrações de beta-ciclodextrina (BCD) e niacinamida tão baixas quanto 0,5% e 1,0%, respectivamente, podem ser usadas juntas para obter uma solução de gel aquoso estável com 1.0% de me-tronidazol.
Exemplo 4 Várias soluções de géis da Tabela 1 foram preparadas com uma concentração de 1,0% de metronidazol e várias concentrações de niacina. O pH foi ajustado para 5,0 + 0,15 com trolamina. As soluções foram mantidas a 5% por uma semana para observar evidência de precipitação ou formação de cristais. Os resultados estão indicados na Tabela 5.
Tabela 5_________________ *sete entre oito amostras apresentaram formação de cristais Os resultados na Tabela 5 indicam que a concentração mínima de niacina necessária para obter uma solução de gel de metronidazol a 1% é maior do que 0,5% e, de preferência, cerca de 0,75%.
Exemplo 5 Várias soluções de acordo com a Tabela 1, com 1% de metronidazol, 0,5% de niacina, pH ajustado para 5,0 ± 0,15 e concentrações variadas de beta-ciclodextrina foram preparadas. As soluções foram mantidas a 5 °C por uma semana para observar se houve formação de cristais ou precipitados. Os resultados estão indicados na Tabela 6.
Tabela 6 Como indicado na Tabela 6, usando uma combinação de 0,5% de niacina e 0,5 de BCD, uma solução de gel aquosa a 1% estável de metronidazol foi produzida.
Os dados acima nos Exemplos 1 a 5 indicam que a beta-ciclodextrina em sua concentração aquosa solúvel máxima eleva a solubilidade estável de metronidazol em solução a-quosa, tal como um gel, a 5 °C, em 0,1%, isto é, de 0,7% para 0,8%. Uma concentração de 3% de niacinamida é necessária para aumentar a solubilidade aquosa de metronidazol em 0,3%, para 1,%. Assim sendo, a niacinamida em cerca de 3% eleva a solubilidade fisicamente estável de metronidazol em gel a-quoso em uma quantidade que é cerca de três vezes o aumento proporcionado pela concentração solúvel máxima de beta-ciclodextrina .
Quando a beta-ciclodextrina e a niacinamida são ambas utilizadas na solução, os dois compostos atuam de forma sinérgica para aumentar a solubilidade de metronidazol em água. Os dados nos Exemplos 1 a 5 indicam que, quando a be-ta-ciclodextrina é adicionada a uma solução aquosa em uma quantidade que se espera produza um aumento de 0,1% e a niacinamida é a adicionada em um nível que é um terço da quantidade de niacinamida que é capaz de elevar a solubilidade de metronidazol em 0,3%, esta combinação resulta em uma solubilidade de metronidazol que é 0,3% acima da sua solubilidade não auxiliada.
Resultados similares foram obtidos usando uma con- centração de 0,5% de niacina, uma concentração que é abaixo daquela que produz uma solução a 1% estável de metronidazol. Quando esta concentração de niacina foi combinada com 0,5% de beta-ciclodextrina, uma concentração que proporciona somente um aumento de 0,1% na solubilidade aquosa de metronidazol para 0,8%, a solubilidade de metronidazol foi aumentada de forma sinérgica para 1% em um pH de cerca de 5. Várias modificações da invenção descrita acima devem ficar evidentes para os versados nessas técnicas. Por exemplo, mais do que uma ciclodextrina pode ser usada, tal como beta-ciclodextrina e hidróxi-propil-beta-ciclodextrina. Similarmente, o segundo agente intensificador de solubilidade pode ser uma multiplicidade de agentes intensificadores de solubilidade, tais como niacina e também niacinamida. Pretende-se que tais modificações estejam incluídas dentro do âmbito das reivindicações que se seguem.
Claims (20)
1. Solução aquosa de metronidazol, CARACTERIZADA pelo fato possuir uma concentração superior a 0,75% compreendendo metronidazol, beta-ciclodextrina (BCD), e niacina ou niacinamida.
2. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de metronidazol é de 1,0% ou superior.
3. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 1ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a BCD é cristalina.
4. Solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende niacinamida e é substancialmente isenta de niacina.
5. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a solução compreende niacinamida e a concentração de BCD na solução é de 1,0% ou menos e a concentração de niacinamida é de 1,0% ou superior.
6. Solução aquosa, de acordo com qualquer umas das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende niacina e é substancialmente isenta de niacinamida.
7. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a solução compreende niacina e a concentração de BCD na solução é de 1,0% ou menos e a concentração de niacina é de 0,5% ou superior.
8. Solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que é um gel.
9. Método para produzir uma solução aquosa conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a combinação de metronidazol, beta-ciclodextrina (BCD), e niacina ou niacinamida numa solução aquosa.
10. Método para aumentar a solubilidade de metronidazole em fluido aquoso até uma concentração superior a 0,75% p/p, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a combinação de metronidazol, betaciclodextrina, e niacinamida ou niacina em um fluido aquoso.
11. Método para aumentar o efeito de melhoramento da betaciclodextrina sobre a solubilidade de metronidazole a uma concentração superior a 0,75% p/p no fluido aquoso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a combinação de niacina ou niacinamida com a betaciclodextrina em um fluido aquoso.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11 CARACTERIZADO pelo fato de que o metronidazol é adicionado à água depois da BCD e a niacina ou a niacinamida são dissolvidas na água.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADO pelo fato que adicionalmente compreende, após a combinação de metronidazole, BCD, e niacina ou niacinamida, a adição de um agente gelificante.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a niacinamida, mas não a niacina, é combinada.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a niacina, mas não a niacinamida, é combinada.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração de metronidazol é de 1,0% ou superior.
17. Solução, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de ser para utilização num método cosmético para o tratamento de um distúrbio dermatológico ou das mucosas englobando a aplicação tópica de uma quantidade efectiva da referida solução no local do problema e permitindo que o metronidazole trate o problema.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a aplicação é diariamente.
19. Solução, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o distúrbio é a rosácea.
20. Kit para o tratamento tópico de problemas dermatológicos ou das mucosas, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um recipiente e uma solução aquosa conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
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