JPH1180030A

JPH1180030A - 局所麻酔薬水溶液および局所麻酔薬の溶解性改善方法

Info

Publication number: JPH1180030A
Application number: JP9244093A
Authority: JP
Inventors: Yasutake Hichi; 康武日地
Original assignee: BITAKAIN SEIYAKU KK
Current assignee: BITAKAIN SEIYAKU KK
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 1999-03-23

Abstract

(57)【要約】【解決手段】シクロデキストリンまたはその誘導体に
て包接された局所麻酔薬を局所麻酔薬自体の濃度で０．
０２％以上含有し、ｐＨ６．５〜８．５である局所麻酔
薬水溶液、前記局所麻酔薬水溶液にさらにサリチル酸ま
たはその塩を配合してなる局所麻酔薬水溶液、および局
所麻酔薬をシクロデキストリンまたはその誘導体にて包
接することを特徴とするｐＨ６．５〜８．５における局
所麻酔薬の水に対する溶解性改善方法。【効果】本発明の局所麻酔薬水溶液は、そのｐＨが
６．５〜８．５であり、生体に近いｐＨで使用すること
が可能であるため、生体組織が酸性側に傾いている場合
にも有効であり、また、酸性溶液に溶解された従来の局
所麻酔薬の注入部位にみられる局所アシドーシスによる
痛みが軽減されうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、高濃度で局所麻酔
薬を含有する局所麻酔薬水溶液および局所麻酔薬の水に
対する溶解性改善方法に関する。より詳細には、シクロ
デキストリンまたはその誘導体にて包接された局所麻酔
薬を局所麻酔薬自体の濃度で０．０２％以上含有し、ｐ
Ｈ６．５〜８．５である局所麻酔薬水溶液、および局所
麻酔薬をシクロデキストリンまたはその誘導体にて包接
することを特徴とする、ｐＨ６．５〜８．５における局
所麻酔薬の水に対する溶解性改善方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】局所麻酔薬は酸性で溶解し、中性〜アル
カリ性では溶解し難い。このため、一般的に局所麻酔薬
は酸性に製剤化されている。このような局所麻酔剤で
は、組織がアルカリ性でない場合、例えば炎症により組
織が酸性側に傾いている時などは、その局所麻酔効果が
発揮されにくい。また、酸性溶液に溶解された局所麻酔
薬を生体に注入すると、注入部位において局所性アシド
ーシスによる強い痛みを引き起こすという難点がある。
このため、中性〜アルカリ性でも溶解し、生体と同じよ
うな弱アルカリ性で使用することが可能な局所麻酔剤の
開発が待ち望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、局所麻酔薬において、中性〜アルカリ性でも溶解
し、生体と同じような弱アルカリ性で使用することがで
きる薬剤を提供することである。また、本発明の他の課
題は、局所麻酔薬の水に対する溶解性改善方法を提供す
ることである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題を解
決すべく種々研究を重ねた結果、驚くべきことにシクロ
デキストリン（以後、ＣＤとも称する）あるいはその誘
導体にて局所麻酔薬を包接することによって溶解性が顕
著に改善され、中性〜アルカリ性においても水によく溶
解するため、生体と同じｐＨ７．４付近で使用すること
のできる局所麻酔薬水溶液を提供することが可能である
ことを見い出した。

【０００５】本発明はかかる新知見に基づいて完成され
たものであり、下記の特徴を有するものである。（１）シクロデキストリンまたはその誘導体にて包接さ
れた局所麻酔薬を局所麻酔薬自体の濃度で０．０２％以
上、好ましくは０．０５％以上含有し、ｐＨ６．５〜
８．５である局所麻酔薬水溶液。（２）局所麻酔薬がリドカインまたはその塩であり、リ
ドカインまたはその塩をリドカインまたはその塩自体の
濃度で０．１％以上含有する上記（１）に記載の局所麻
酔薬水溶液。（３）局所麻酔薬がブピバカインまたはその塩であり、
ブピバカインまたはその塩をブピバカインまたはその塩
自体の濃度で０．１％以上含有する上記（１）に記載の
局所麻酔薬水溶液。（４）局所麻酔薬がジブカインまたはその塩であり、ジ
ブカインまたはその塩をジブカインまたはその塩自体の
濃度で０．０２％以上、好ましくは０．０５％以上含有
する上記（１）に記載の局所麻酔薬水溶液。（５）局所麻酔薬がテトラカインまたはその塩であり、
テトラカインまたはその塩をテトラカインまたはその塩
自体の濃度で０．０２％以上、好ましくは０．０５％以
上含有する上記（１）に記載の局所麻酔薬水溶液。（６）さらにサリチル酸またはその塩を配合してなる上
記（１）〜（５）のいずれかに記載の局所麻酔薬水溶
液。（７）上記（１）〜（６）のいずれかに記載の局所麻酔
薬水溶液を用いて調製された外用剤。（８）軟膏剤、貼付剤、坐剤のいずれかの態様である上
記（７）に記載の外用剤。（９）局所麻酔薬をシクロデキストリンまたはその誘導
体にて包接することを特徴とする、ｐＨ６．５〜８．５
における局所麻酔薬の水に対する溶解性改善方法。（１０）局所麻酔薬がリドカイン、ブピバカイン、ジブ
カイン、テトラカイン、およびそれらの塩からなる群か
ら選ばれる少なくとも一種である、上記（９）に記載の
局所麻酔薬の水に対する溶解性改善方法。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明において用いられる局所麻
酔薬は特に限定されないが、好ましくはリドカイン、ブ
ピバカイン、ジブカイン、テトラカイン等が挙げられ
る。また、これらの局所麻酔薬の塩を用いてもよく、好
ましくは塩酸塩等が用いられる。

【０００７】本発明で用いられるシクロデキストリンと
しては、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。
また、これらのシクロデキストリンの誘導体を用いても
よい。本発明で用いられるシクロデキストリンの誘導体
としては、例えば、グルコシル−α−シクロデキストリ
ン、ジグルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシ
ル−α−シクロデキストリン、ジマルトシル−α−シク
ロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキ
ストリン等のグルコースが６個以上結合した環状構造に
水酸基含有置換基を有する化合物、グルコシル−β−シ
クロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキスト
リン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ジマルト
シル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン等のグルコースが７個結合した
環状構造に水酸基含有置換基を有する化合物、ヒドロキ
シプロピル−γ−シクロデキストリン等のグルコースが
８個結合した環状構造に水酸基含有置換基を有する化合
物等が挙げられる。

【０００８】本発明の局所麻酔薬水溶液は、局所麻酔薬
のシクロデキストリンあるいはその誘導体による包接化
合物を、ｐＨ６．５〜８．５、好ましくはｐＨ７．４程
度の水に溶解させることにより製造することができる。

【０００９】本発明の局所麻酔薬水溶液に含有される、
シクロデキストリンあるいはその誘導体による局所麻酔
薬の包接化合物の製造方法は、自体既知の手法に従えば
よく、例えば次の通りである。局所麻酔薬とシクロデキ
ストリンあるいはその誘導体とを水の存在下に接触させ
ることによって得られる。接触時の温度は、通常６０〜
７０℃、好ましくは６５℃である。また、シクロデキス
トリンまたはその誘導体の添加量は、局所麻酔薬１モル
に対し、通常０．２モル以上、好ましくは０．５モル〜
３モルである。

【００１０】上記のようにして局所麻酔薬をシクロデキ
ストリンあるいはその誘導体で包接することにより局所
麻酔薬の溶解性が著しく改善されるため、当該包接化合
物はｐＨ６．５〜８．５において水に溶解させることが
できる。

【００１１】前述したように、当該包接化合物を、ｐＨ
６．５〜８．５、好ましくはｐＨ７．４程度の水に溶解
させることによって、本発明の局所麻酔薬水溶液が得ら
れる。

【００１２】また、シクロデキストリンあるいはその誘
導体を直接、ｐＨ６．５〜８．５、好ましくはｐＨ７．
４程度の局所麻酔薬の含有液に添加し、６０〜７０℃、
好ましくは６５℃で超音波にかけることにより溶解させ
ても、本発明の局所麻酔薬水溶液が得られる。この場
合、シクロデキストリンまたはその誘導体の添加量は、
局所麻酔薬１モルに対し、通常０．２モル以上、好まし
くは０．５モル〜３モルである。

【００１３】本発明の局所麻酔薬水溶液は、シクロデキ
ストリンまたはその誘導体にて包接された局所麻酔薬
を、局所麻酔薬自体の濃度で０．０２％以上、好ましく
は０．０５％以上含有する。

【００１４】かくして得られた本発明の局所麻酔薬水溶
液は、そのｐＨが６．５〜８．５であり、生体と同じ弱
アルカリ性で使用することが可能であるため、例えば炎
症などによって生体組織が酸性側に傾いている場合にも
局所麻酔効果を充分発揮することができる。また、本発
明の局所麻酔薬水溶液は、そのｐＨが６．５〜８．５で
あるため、酸性溶液に溶解された従来の局所麻酔薬の注
入時にみられる局所アシドーシスによる強い痛みも軽減
され、臨床上有益である。

【００１５】前記で得られた局所麻酔薬水溶液に、さら
にサリチル酸またはその塩を配合してもよい。この場合
におけるサリチル酸またはその塩の添加濃度は、通常
０．０１重量％以上、好ましくは０．０５〜５重量％で
ある。サリチル酸またはその塩を配合することによっ
て、麻酔効果が増強され、しかも麻酔作用の発現が速や
かで麻酔効果の持続時間が延長された局所麻酔薬水溶液
を得ることができる。

【００１６】当該局所麻酔薬水溶液には、通常製剤上許
容される添加剤を配合してもよい。この添加剤として、
例えば担体、安定化剤（クレアチニン等）、溶解補助剤
（グリセリン、グルコース等）、懸濁剤（ＣＭＣ等）、
緩衝化剤（クエン酸、炭酸水素ナトリウム等）、乳化剤
（脂肪酸モノグリセライド、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、防腐剤
（パラオキシ安息香酸メチルまたはプロピル等）、酸化
防止剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ等）などが挙げられる。また、
用時溶解により注射剤または液剤になりうる粉末状製剤
に製剤化し、用時に溶解して当該局所麻酔薬水溶液を製
造することもできる。このような粉末状製剤にはさらに
適当な賦形剤を添加することもできる。

【００１７】本発明の局所麻酔薬水溶液を、例えば、軟
膏剤、貼付剤、坐剤等の外用剤に製剤化して用いてもよ
い。軟膏剤としては、例えばゲル剤、油性軟膏剤、乳剤
性軟膏剤、水性軟膏剤などが挙げられ、例えば、脂肪、
脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、ろう、樹
脂、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、アル
コール類、水等の基剤に当該局所麻酔薬水溶液を混合
し、常法に従って製造することができる。坐剤は、例え
ば、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、グリ
セリン等の基剤に当該局所麻酔薬水溶液を混合し、常法
に従って製造することができる。貼付剤は、当該局所麻
酔薬水溶液に、例えば、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、カルボニールビニールポリマー、ゼラチン、酸
化亜鉛、カオリン、ポリアクリル酸ナトリウム等を配合
し、常法に従って製造することができる。外用剤におい
ても、必要に応じて前記の、例えば安定化剤等を配合さ
せることができる。

【００１８】前記の外用剤は、シクロデキストリンまた
はその誘導体にて包接された局所麻酔薬を、局所麻酔薬
自体の濃度で０．１％以上、好ましくは０．２〜１０％
含有する。

【００１９】また本発明の局所麻酔薬水溶液には、抗ヒ
スタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロ
イド剤、芳香剤、血行改善剤、鎮痒剤等の他の薬効を有
する成分をさらに配合してもよい。

【００２０】当該局所麻酔薬水溶液の投与量、使用濃度
は、患者の年齢、症状、投与部位、使用薬物等により異
なるが、シクロデキストリンまたはその誘導体にて包接
された局所麻酔薬を含有する局所麻酔薬水溶液を成人に
用いる場合、１回当たりの投与量は、含有される局所麻
酔薬として０．２〜３００ｍｇ、好ましくは０．５〜２
００ｍｇ、使用濃度は０．０１〜５％、好ましくは０．
０３〜３％である。例えば、ジブカインをα−シクロデ
キストリンで包接した包接化合物を含有する局所麻酔薬
水溶液を例にとると、浸潤麻酔に使用する場合の使用濃
度はジブカインとして０．０１〜０．３％、好ましくは
０．０３〜０．１％である。また、脊髄麻酔に使用する
場合の投与量は、成人１回当たり、ジブカインとして１
〜１５ｍｇ、好ましくは２〜１０ｍｇ、使用濃度は０．
０５〜０．５％、好ましくは０．１〜０．３％である。
また、例えば、塩酸リドカインをシクロデキストリン又
はその誘導体で包接した包接化合物を含有する局所麻酔
薬水溶液をリドカインとしての濃度で１〜５％程度含有
する軟膏剤として使用する場合には、症状に応じて１日
１〜３回投与することが好ましい。

【００２１】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。

【００２２】

【実施例】

参考例１．α−シクロデキストリン（以後、α−ＣＤと
も称する）の各種濃度（０，０．４２５，１．０５，
２．０６，３．９６，７．３５，１０．２９，１５．１
３ｍＭ）を、０．２５ｍＭのジブカイン溶液に溶解させ
（ｐＨ７．４）、６０〜６５℃で２〜３分間超音波にか
けることによって、溶液が完全に透明化したことを確か
めた後に、この溶液をそれぞれ２．４ｍｌの測定用セル
に入れて、分光光度計を用いて差スペクトル法で測定し
分析を行った。測定により得られた吸収スペクトルを図
１に、また吸収スペクトルの変化を拡大してみるために
差スペクトル法で分析した結果を図２に示す。この結果
より、吸収スペクトルの変化が見られることから、上記
各種濃度のα−シクロデキストリンによるジブカインの
包接化合物が得られたことが示された。図２の〜
は、以下の包接化合物についての分析結果を表す。：０．２５ｍＭジブカイン＋０．４２５ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋１．０５ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋２．０６ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋３．９６ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋７．３５ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋１０．２９ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋１５．１３ｍＭ α−
シクロデキストリン

【００２３】参考例２．β−シクロデキストリン（以
後、β−ＣＤとも称する）の各種濃度（０，０．１１，
０．５４，１．０６，２．０４，３．７８，５．２９，
７．７８ｍＭ）を、０．２５ｍＭのジブカイン溶液に溶
解させ（ｐＨ７．４）、参考例１と同じ手法を用い、得
られた溶液について分光光度計を用いて差スペクトル法
で分析した。測定により得られた吸収スペクトルを図３
に、また吸収スペクトルの変化を拡大してみるために差
スペクトル法で分析した結果を図４に示す。この結果よ
り、吸収スペクトルの変化が見られることから、上記各
種濃度のβ−シクロデキストリンによるジブカインの包
接化合物が得られたことが示された。図４の〜は、
以下の包接化合物についての分析結果を表す。：０．２５ｍＭジブカイン＋０．１１ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋０．５４ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋１．０６ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋２．０４ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋３．７８ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋５．２９ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋７．７８ｍＭ β−
シクロデキストリン

【００２４】参考例３．γ−シクロデキストリン（以
後、γ−ＣＤとも称する）の各種濃度（０，１．１０，
２．１６，４．１６，７．７２，１０．８０，１５．８
９ｍＭ）を、０．２５ｍＭのジブカイン溶液に溶解させ
（ｐＨ７．４）、参考例１、２と同じ手法を用い、得ら
れた溶液について分光光度計を用いて差スペクトル法で
分析した。その結果を図５に示す。この結果より、吸収
スペクトルの変化が見られることから、上記各種濃度の
γ−シクロデキストリンによるジブカインの包接化合物
が得られたことが示された。図５の〜は、以下の包
接化合物についての分析結果を表す。：０．２５ｍＭジブカイン＋１．１０ｍＭ γ−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋２．１６ｍＭ γ−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋４．１６ｍＭ γ−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋７．７２ｍＭ γ−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋１０．８０ｍＭ γ−
シクロデキストリン：０．２５ｍＭジブカイン＋１５．８９ｍＭ γ−
シクロデキストリン

【００２５】参考例４．α−シクロデキストリンの各種
濃度（０，０．４２５，１．０５，２．０６，３．９
６，７．３５，１０．２９，１５．１３ｍＭ）を、０．
０５ｍＭのテトラカイン溶液に溶解させ（ｐＨ７．
４）、参考例１と同じ手法を用い、得られた溶液につい
て分光光度計を用いて差スペクトル法で分析した。測定
により得られた吸収スペクトルを図６に、また吸収スペ
クトルの変化を拡大してみるために差スペクトル法で分
析した結果を図７に示す。この結果より、吸収スペクト
ルの変化が見られることから、上記各種濃度のα−シク
ロデキストリンによるテトラカインの包接化合物が得ら
れたことが示された。図７の〜は、以下の包接化合
物についての分析結果を表す。：０．０５ｍＭテトラカイン＋０．４２５ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋１．０５ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋２．０６ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋３．９６ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋７．３５ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋１０．２９ｍＭ α−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋１５．１３ｍＭ α−
シクロデキストリン

【００２６】参考例５．β−シクロデキストリンの各種
濃度（０，０．２２，０．５４，１．０６，２．０４，
３．７８，６．６１ｍＭ）を、０．０５ｍＭのテトラカ
イン溶液に溶解させ（ｐＨ７．４）、参考例１と同じ手
法を用い、得られた溶液について分光光度計を用いて差
スペクトル法で測定し分析を行った。測定により得られ
た吸収スペクトルを図８に、また吸収スペクトルの変化
を拡大してみるために差スペクトル法で分析した結果を
図９に示す。この結果より、吸収スペクトルの変化が見
られることから、上記各種濃度のβ−シクロデキストリ
ンによるテトラカインの包接化合物が得られたことが示
された。図９の〜は、以下の包接化合物についての
分析結果を表す。：０．０５ｍＭテトラカイン＋０．２２ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋０．５４ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋１．０６ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋２．０４ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋３．７８ｍＭ β−
シクロデキストリン：０．０５ｍＭテトラカイン＋６．６１ｍＭ β−
シクロデキストリン

【００２７】シクロデキストリンはブドウ糖分子が数個
結合した環状構造物であるが、その空洞の中に各種局所
麻酔薬が包接されて、新たなる複合体を形成しているこ
とは、参考例１〜５の吸収スペクトルの変化より明らか
になった。

【００２８】製剤処方例１０．１％塩酸ジブカイン注射剤（１００ｍｌ中）塩酸ジブカイン１００ｍｇ α−シクロデキストリン５００ｍｇ１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液適量蒸留水適量１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを７．５に調整
する。

【００２９】製剤処方例２１％塩酸リドカイン注射剤（１００ｍｌ中）塩酸リドカイン１ｇヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン８ｇ１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液適量蒸留水適量１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを７．４に調整
する。

【００３０】製剤処方例３軟膏剤（全量１００ｇ）クロタミトン５ｇジフェンヒドラミン１ｇｌ−メントール３ｇｄｌ−カンフル２ｇリドカイン２ｇヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン５ｇサリチル酸ナトリウム１ｇカルボキシビニールポリマー０．４ｇマクロゴール４００３５ｇイソプロパノール３５ｇ塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量

【００３１】製剤処方例４軟膏剤（全量１００ｇ）塩酸ジブカイン１ｇクロルフェニラミン０．５ｇｌ−メントール４ｇｄｌ−カンフル２ｇハイビスワコー１０４１．５ｇアジピン酸イソプロピール１．５ｇポリエチレングリコール３．２ｇエタノール２０ｇプロピレングリコール３５ｇ γ−シクロデキストリン３ｇ水酸化ナトリウム適量精製水適量

【００３２】製剤処方例５貼付剤（全量１００ｇ）リドカイン１０ｇサリチル酸ナトリウム１０ｇヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン３０ｇゼラチン３ｇ酸化亜鉛７ｇカルボキシビニールポリマー２ｇポリエチレングリコール４００５ｇグリセリン２０ｇ塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量

【００３３】製剤処方例６坐剤〔１個（１．５ｇ）中〕酢酸ヒドロコーチゾン５ｍｇ酢酸トコフェロール４０ｍｇ塩酸ジブカイン４ｍｇアラントイン１５ｍｇ塩酸クロルヘキシジン４ｍｇ α−シクロデキストリン２０ｍｇ坐薬基剤適量

【００３４】試験例１０．２％ジブカイン溶液（ｐＨ７．２５）に、等モル濃
度のα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ
ン、γ−シクロデキストリンをそれぞれ添加し、参考例
１と同じ手法を用いて包接化合物の溶液を調製した。得
られたジブカインのα−シクロデキストリン、β−シク
ロデキストリン、γ−シクロデキストリンによる包接化
合物の溶液、および０．２％ジブカイン単独溶液につい
て、ＵＶ−可視分光光度計検出器（ＵＶ−２１００、島
津製）を用いて波長６２０ｎｍにおける吸光度〔ＯＤ
（６２０ｎｍ）〕を測定した。得られた吸光度の値か
ら、各包接化合物の溶液の混濁度および透明度を算出し
た。この結果を表１に示す。次に、０．５％テトラカイ
ン溶液（ｐＨ７．７５）、０．５％ブピバカイン溶液
（ｐＨ７．２５）、２．０％リドカイン溶液（ｐＨ７．
７５）について、等モル濃度のα−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン（以後、ＨＰ−β−ＣＤとも称す
る）、あるいはヒドロキシプロピル−γ−シクロデキス
トリン（以後、ＨＰ−γ−ＣＤとも称する）をそれぞれ
添加し、参考例１と同じ手法を用いて包接化合物の溶液
を調製した。得られた各局所麻酔薬のシクロデキストリ
ンまたはその誘導体による包接化合物の溶液、および各
局所麻酔薬の単独溶液について、上記と同様にＯＤ（６
２０ｎｍ）を測定した。得られた吸光度の値から、各包
接化合物の溶液の混濁度および透明度を算出した。この
結果も表１に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】表１に示されるように、局所麻酔薬をシク
ロデキストリンまたはその誘導体で包接して調製した包
接化合物の溶液では、局所麻酔薬単独溶液と比べて、混
濁度は低く、透明度は高くなっている。このことから、
局所麻酔薬をシクロデキストリンまたはその誘導体で包
接することによって、生体に近いｐＨにおける溶解度が
著しく上昇することが示された。

【００３７】試験例２０．４％ジブカイン溶液について、ＵＶ−可視分光光度
計検出器（ＵＶ−２１００、島津製）を用いて波長６２
０ｎｍにおける吸光度〔ＯＤ（６２０ｎｍ）〕およびｐ
Ｈを測定した。次いでこの溶液を攪拌し、５分後、２４
時間後、４８時間後、７２時間後のＯＤ（６２０ｎｍ）
およびｐＨを測定した。その結果を表２に示す。０．４
％ジブカイン溶液に、等モル濃度のα−シクロデキスト
リンを添加して参考例１と同じ手法を用いて包接化合物
の溶液を調製した。得られた包接化合物の溶液につい
て、上記と同様に、ＯＤ（６２０ｎｍ）およびｐＨを測
定し、さらに溶液を攪拌した後のＯＤ（６２０ｎｍ）お
よびｐＨも測定した。その結果も表２に示す。

【００３８】１．０％テトラカイン溶液、および１．０
％テトラカイン溶液に等モル濃度のヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンを添加して調製した包接化合
物の溶液について、上記と同様にしてＯＤ（６２０ｎ
ｍ）およびｐＨを測定し、さらに溶液を攪拌した後のＯ
Ｄ（６２０ｎｍ）およびｐＨも測定した。その結果も表
２に示す。

【００３９】０．５％ブピバカイン溶液、および０．５
％ブピバカイン溶液に等モル濃度のα−シクロデキスト
リンを添加して調製した包接化合物の溶液について、上
記と同様にしてＯＤ（６２０ｎｍ）およびｐＨを測定
し、さらに溶液を攪拌した後のＯＤ（６２０ｎｍ）およ
びｐＨも測定した。その結果も表２に示す。

【００４０】５．０％リドカイン溶液、および５．０％
リドカイン溶液に等モル濃度のヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリンを添加して調製した包接化合物の
溶液について、上記と同様にしてＯＤ（６２０ｎｍ）お
よびｐＨを測定し、さらに溶液を攪拌した後のＯＤ（６
２０ｎｍ）およびｐＨも測定した。その結果も表２に示
す。

【００４１】

【表２】

【００４２】表２に示されるように、局所麻酔薬単独溶
液では、攪拌後ただちに沈殿を生じて混濁し、吸光度が
上昇する。一方、シクロデキストリンまたはその誘導体
で包接した局所麻酔薬の溶液では、４８時間〜７２時間
を経ても溶液の透明性が保たれることが判明した。この
ことから、局所麻酔薬をシクロデキストリンまたはその
誘導体により包接することによって、溶解性が改善さ
れ、かつ長時間にわたってその高い溶解性が持続するこ
とが示された。

【００４３】試験例３以下の配合処方の局所麻酔薬水溶液を調製した。配合処方Ａ（全量１００ｍｌ）塩酸リドカイン２ｇサリチル酸ナトリウム１ｇ１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液適量蒸留水適量配合処方Ｂ（全量１００ｍｌ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１０ｇ塩酸リドカイン２ｇサリチル酸ナトリウム１ｇ１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液適量蒸留水適量配合処方Ｃ（全量１００ｍｌ）塩酸ジブカイン１００ｍｇサリチル酸ナトリウム２００ｍｇ１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液適量蒸留水適量配合処方Ｄ（全量１００ｍｌ）塩酸ジブカイン１００ｍｇサリチル酸ナトリウム２００ｍｇ α−シクロデキストリン３００ｍｇ１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液適量蒸留水適量上記の各配合処方の局所麻酔薬水溶液について、ｐＨを
変化させ、各ｐＨにおける溶液の透明性を観察した。そ
の結果を表３および表４に示す。

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】これらの結果から、局所麻酔薬をシクロデ
キストリンまたはその誘導体にて包接し、さらにサリチ
ル酸またはその塩を配合することにより、生体と同じ弱
アルカリ性における溶解性が顕著に改善されることが判
明した。

【００４７】

【発明の効果】本発明の局所麻酔薬水溶液に含有される
局所麻酔薬はシクロデキストリンあるいはその誘導体に
て包接することにより溶解性が改善されているため、生
体と同じようなｐＨにおいても溶解性が高い。このた
め、本発明の局所麻酔薬水溶液は、そのｐＨが６．５〜
８．５であり、生体に近いｐＨで使用することが可能で
ある。従って本発明の局所麻酔薬水溶液は、生体組織が
酸性側に傾いている場合にも有効であり、また、当該局
所麻酔薬水溶液を用いることにより、酸性溶液に溶解さ
れた従来の局所麻酔薬の注入部位にみられる局所アシド
ーシスによる痛みが軽減されうる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ジブカイン溶液にα−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について測定した吸収スペクトル
を示す図である。

【図２】ジブカイン溶液にα−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。

【図３】ジブカイン溶液にβ−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について測定した吸収スペクトル
を示す図である。

【図４】ジブカイン溶液にβ−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。

【図５】ジブカイン溶液にγ−シクロデキストリンを
添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析し
た結果を示す図である。

【図６】テトラカイン溶液にα−シクロデキストリン
を添加して得られた溶液について測定した吸収スペクト
ルを示す図である。

【図７】テトラカイン溶液にα−シクロデキストリン
を添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析
した結果を示す図である。

【図８】テトラカイン溶液にβ−シクロデキストリン
を添加して得られた溶液について測定した吸収スペクト
ルを示す図である。

【図９】テトラカイン溶液にβ−シクロデキストリン
を添加して得られた溶液について差スペクトル法で分析
した結果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 9/70 ３４１Ａ６１Ｋ 9/70 ３４１ 31/165 ＡＡＱ 31/165 ＡＡＱ 31/44 31/44 31/445 31/445 31/60 31/60

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シクロデキストリンまたはその誘導体に
て包接された局所麻酔薬を局所麻酔薬自体の濃度で０．
０２％以上含有し、ｐＨ６．５〜８．５である局所麻酔
薬水溶液。
【請求項２】局所麻酔薬がリドカインまたはその塩で
あり、リドカインまたはその塩をリドカインまたはその
塩自体の濃度で０．１％以上含有する請求項１記載の局
所麻酔薬水溶液。
【請求項３】局所麻酔薬がブピバカインまたはその塩
であり、ブピバカインまたはその塩をブピバカインまた
はその塩自体の濃度で０．１％以上含有する請求項１記
載の局所麻酔薬水溶液。
【請求項４】局所麻酔薬がジブカインまたはその塩で
あり、ジブカインまたはその塩をジブカインまたはその
塩自体の濃度で０．０２％以上含有する請求項１記載の
局所麻酔薬水溶液。
【請求項５】局所麻酔薬がテトラカインまたはその塩
であり、テトラカインまたはその塩をテトラカインまた
はその塩自体の濃度で０．０２％以上含有する請求項１
記載の局所麻酔薬水溶液。
【請求項６】さらにサリチル酸またはその塩を配合し
てなる請求項１〜５のいずれかに記載の局所麻酔薬水溶
液。
【請求項７】請求項１〜６のいずれかに記載の局所麻
酔薬水溶液を用いて調製された外用剤。
【請求項８】軟膏剤、貼付剤、坐剤のいずれかの態様
である請求項７記載の外用剤。
【請求項９】局所麻酔薬をシクロデキストリンまたは
その誘導体にて包接することを特徴とする、ｐＨ６．５
〜８．５における局所麻酔薬の水に対する溶解性改善方
法。
【請求項１０】局所麻酔薬がリドカイン、ブピバカイ
ン、ジブカイン、テトラカイン、およびそれらの塩から
なる群から選ばれる少なくとも一種である、請求項９記
載の局所麻酔薬の水に対する溶解性改善方法。