BRPI0314308B1 - Antagonistas de opióide, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

"composto, composição farmacêutica, métodos para bloquear uma combinação de mu, kappa, delta ou receptor (heterodímero) dos mesmos em mamíferos, para tratar ou prevenir obesidade e doenças relacionadas, para suprimir o apetite em um paciente em necessidade deste, e para realizar a perda de peso em um paciente obeso, e, uso de um composto". um composto da fórmula (i) em que as variáveis x~ 1~ a x~ 10~, r^ 10^ a r^ 7^ incluindo r^ 3^, e, v, y, z, a e b são como descritas ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, racemato, diasteroisômero ou misturas destes, úteis para o tratamento, prevenção ou melhora de obesidade e doenças relacionadas são divulgados.

Description

(54) Título: ANTAGONISTAS DE OPIÓIDE, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (73) Titular: ELI LILLY AND COMPANY, Sociedade Norte Americana. Endereço: Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US), Norte Americana (72) Inventor: MARIA-JESUS BLANCO-PILLADO; MARK DONALD CHAPPELL; MARTA GARCIA DE LA TORRE; NURIA DIAZ BUEZO; JAMES ERWIN FRITZ; WILLIAM GLEN HOLLOWAY; JAMES EDWARD MATT, JUNIOR; CHARLES HOWARD MITCH; CONCEPCION PEDREGAL-TERCERO; STEVEN JAMES QUIMBY; MILES GOODMAN SIEGEL; DANA RAE SMITH; RUSSELL DEAN STUCKY; KUMIKO TAKEUCHI; ELIZABETH MARIE THOMAS; CHAD NOLAN WOLFE
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 19/06/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 19/06/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados “ANTAGONISTAS DE OPIÓIDE, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
A presente invenção está no campo da química medicinal. A invenção especificamente diz respeito a compostos úteis como antagonistas de opióide, métodos de tratamento, métodos de uso e, composições farmacêuticas destes.
FUNDAMENTOS
Três tipos de receptores de opióide, receptores opióides mu, kappa e delta, no geral, geral mente são relatados. Pontos de evidência recentes às interações entre as combinações de dímero receptoras de receptores mu, kappa e/ou delta (denominados heterodímeros) também contribuem com a atividade de opióide. Os receptores opióides e sua regulação normal ou falta, foram implicadas nos estados de doença incluindo síndrome do intestino irritável, náusea, vômitos, dermatoses pruríticas, depressão, vício de fumo e de álcool, disfunção sexual, acidente vascular cerebral e trauma em animais. Portanto, não é surpreendente que a capacidade dos receptores opióides ligarem-se antagonisticamente mostrou produzir efeitos de melhora, preventivos e/ou tratamento em animais incluindo seres humanos que sofrem com um ou mais destes estados de doença.
Mais recentemente, certos antagonistas dos receptores opióides foram observados aumentar o consumo de energia metabólica e a redução de peso em ratos obesos enquanto mantém-se a massa muscular. Estas descobertas indicam que um antagonista de opióide eficaz pode ser útil na prevenção, tratamento ou melhora do efeito da obesidade. Considerando a porcentagem da população que é obesa nas sociedades ocidentais e os custos indiretos associados com o tratamento dos efeitos e dos sintomas da obesidade e das doenças relacionadas, a importância destas descobertas não pode ser exagerado.
Embora muitos antagonistas de opióide sejam divulgados, a
Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 4/17 pesquisa continua quanto a antagonistas alternativos e/ou melhorados ou mais eficazes tendo um benefício total para o paciente com pouco ou nenhum efeito colateral principal. A Patente US N° 4.891.379 divulgou antagonistas de opióide de fenilpiperidina úteis para o tratamento de diabete e obesidade. Em particular, a
Patente US 4.891.379 divulgou o composto LY 255582 representado pela estrutura:
Figure BRPI0314308B1_D0001
Patente US N° 4.191.771 também divulgou compostos úteis como antagonistas de opióide. Também, os análogos bicíclicos de fenil piperidina foram preparados e relatados como antagonistas de opióide em Wentland, et al.,
Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623 a 626; ver também Wentland, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717 a 1721. Finalmente, o pedido de Patente europeu número EP 1 072592A2 depositado em 18 de maio de 2000, divulga os compostos de fenilpiperidina da fórmula 1
Figure BRPI0314308B1_D0002
]
Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 5/17
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em que A, D, R*. R2, R3, X, e n têm os significados dados no relatório descritivo, que são úteis na profilaxia e no tratamento de doenças mediadas pelos receptores de opióide, tais como o prurido.
A patente US N° 6.140.352 e patentes relacionadas divulgam o composto da fórmula
Figure BRPI0314308B1_D0003
OH ÍU \AXx;
X2-10
Õ 2//)///y//i//) :/>)/// em que as variáveis X1, X2, X3 R1, R3, R4, R5 e R6 são como descritos neste, como os agonistas dos receptores beta adrenérgicos úteis para o tratamento de diabetes e obesidade.
Independente destas e de outras divulgações de compostos úteis como antagonista dos receptores opióides ou úteis para o tratamento de obesidade e/ou diabete por outros mecanismos, permanece uma necessidade médica inadequada quanto a um tratamento ou profilaxia seguros, eficazes' e/ou alternados de doenças associadas com os receptores de opióide,: particularmente obesidade e doenças relacionadas.
Sumário da invenção
A presente invenção fornece um composto da fórmula (I).
(RÊ)Z
A Β II ’ΧχΧ * em que cada um de X,, X2, X3, X4. X5, X<„ X7, X8, X9 eX1(,é C, CH ou N: contanto que cada uni dos anéis A ou B não tenha mais do que 2' átomos de nitrogênio:
(I) • · • ·
E é O ou NH; v é 1, 2 ou 3;
R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, arila, cicloalquila C3-C8, alquila Cj-Cio arila, heterociclila; alquila Ci-Cio heterocíclico, arileterociclila, cicloalquila C3-C8 heterociclila, alquila Ci-C8 C(O) alquila Cr C8, cicloalquila C3-C8 C(O)(CH2)n-, alquila C2-C8 CH(OH)arila, alquila C2-C8 CH(OH)cicloalquila, alquila C2-C8 CH(OH)heterociclil alquila C2-C8 CH(OH)arila, alquila C2-C8 C(O)heterocíclico, alquila CrC8 C(O)arila, '0 arilóxi alquila Ci-C8, benzidrila, bicíclico fundido, alquila Cj-C8 bicíclico fundido, fenilC(O)-, fenilC(O) alquila CrC8, alcóxi alquila CrC8; CO(O) alquila CrC8, -SO2 alquila Ci-C8, -SO2C alquila CrCio arila, -SO2 alquila Cr C8 heterocíclico, alquila -CrC8 cicloalquila, -(CH2)nC(O)OR8, (CH2)nC(O)R8, -(CH2)mC(O)NR8R8 e -(CH2)mNSO2R8; em que cada um dos grupos alquila, alquenila, cicloalquila, heterocíclico e arila são opcionalmente substituídos por um a cinco grupos independentemente selecionados de halo, haloalquila CrC8, tioalquila Ci-C8, alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, arila, alquila CrC8 arila, -C(O) alquila CrC8, -CO(O) alquila Ci-C8, -SO2 alquila Ci-C8, -SO2 alquila Ci-C8 arila, -SO2 alquila Ci-C8 heterocíclico, alquila Cr
C8 cicloalquila, -(CH2)nC(O)OR8, -(CH2)nC(O)R8 e em que R1 e R2 opcionalmente, podem combinar um com o outro ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de nitrogênio para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 4, 5, 6 ou 7 membros cujo heterociclo contendo nitrogênio pode ter ainda substituintes selecionados dos grupos que consistem de amino, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, arila, alquila CrC8 arila, C(O) alquila Ci-C8, -CO(O) alquila Cj-C8, halo, oxo, haloalquila Ci-C8 e em que R e R podem ligar-se, independentemente ao anel A para formar um heterociclo bicíclico contendo nitrogênio de 4, 5, 6, ou 7 membros cujo heterociclo bicíclico contendo nitrogênio pode ter ainda substituintes
Figure BRPI0314308B1_D0004
• · »
Figure BRPI0314308B1_D0005
Figure BRPI0314308B1_D0006
selecionados dos grupos que consistem de oxo, amino, alquila CpCg, alquenila C2-C8, alquimia C2-C8, arila, alquila C|-C8 arila, -C(O) alquila Cr C§, -CO(O) alquila Cj-Cg, halo e haloalquila Cj-Cg e em que R1 e R2 não são, simultaneamente hidrogênio e contanto que quando v for 2, e R3 e R3 serão ambos hidrogênio ou CH3 e tanto o anel A quanto o B serão fenila, entào o grupo -NR^2 nào é igual a -NHCH2fenila e ainda contanto que quando um de R1 ou R2 é fenila opcionalmente substituído por CH2€H2 ou naftila opcionalmente substituído por -CH2CH2, ou aromático heterocíclico monoeíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por -CH2CH2 e v é 1 e tanto o anel A quanto o anel B são fenila, então R e R' nào são, simultaneamente hidrogênio; R3 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cj-Cg, alquenila C2-Cs, alquiníla C2~€g, arila, alquila CrC8 cicloalquila e alquila Ci-C8 arila, R4 e são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila CrCSj alquenila C2Cg, alquinila C?-C8, alcóxi Ci~C8, tioalquila Cj-Cg, halo, haloalquila C|-Cg, alcóxi CrCg haloalquila, arila, alquila C(-C8 arila, -C(O) alquila CrCs, ou C(O)O alquila CrCs, alquila CpCg amino, alquila Cj-Cg cicloalquila, (CH2)mCÍÜ) alquila Ci-C8 e (CH2)mNR8R85 em que cada R4 ou R5 é ligado a seu anel respectivo apenas em átomos de carbono e em que y é 0, 1, 2 ou 3; e em que z é 0, 1,2, ou 3;
R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados dc hidrogênio, alquila CrC8j alquenila C2-C8, alquinila C2-Cs, -C(O) alquila CtCs. hidróxi, alcóxi Cs-C8? -SO2 alquila CrC8, SO2 alquila CrCs arila, -SO2 alquila CrCs heterocíclico, arila, alquila CrC8 arila, cicloalquila C3-C7, ·? Ί ' ’ S 'S « T $ 3 tt 11) u tla f 1 f t: í c. 1 tt ttl q u í 1 ct, (112) p l~í ' 1^1' (CIl2)mNSO2Rs; em que cada uni dos grupos alquila, alquenila e arila são opcionalmente substituídos por um a cinco grupos independentemente selecionados de alquila CrCs, alquenila C2-Cg, arila e alquila Ct-C\ arila e em que R° e R independentemente, podem combinar-se um com o outro e com o
Figure BRPI0314308B1_D0007
• · ·
Figure BRPI0314308B1_D0008
átomo de nitrogênio ao qual estão ligados ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de nitrogênio para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 4, 5, 6 ou 7 membros cujo heterociclo contendo nitrogênio pode ter, opcionalmente, substituintes selecionados dos grupos que consistem de oxo, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, arila, alquila Ci-C8 arila, C(O) alquila CrC8, -CO(O)alquila CrC8, hidróxi, alcóxi CrC8, alquila Cj-C8 amina, amino, halo e haloalquila;
R8 é hidrogênio, alquila Cj-Cg, alquenila C2-C8, alquila Ci-C8 arila, -C(O)alquila CrC8, ou -C(O)O alquila Ci-C8; e em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4 e m é 1, 2, ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, racemato, diasteroisômero ou mistura de diasteroisômeros destes.
A presente invenção também fornece um método para a prevenção, tratamento e/ou melhora dos sintomas de obesidade e doenças relacionadas que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula II a um paciente em necessidade destes em que a fórmula II é representada pela estrutura
Figure BRPI0314308B1_D0009
(ID
Figure BRPI0314308B1_D0010
em que cada um de Xr, Χ2·, X3-, X4·, Χ5·, X^·, Χ7·, Χ8·, X9· e Χίο·, é C, CH ou N; contanto que cada um dos anéis A’ ou B’ não tenha mais do que 2 átomos de nitrogênio:
E’ é O ou NH; v é 1, 2 ou 3;
R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, arila, cicloalquila C3-C8, alquila Cj-Cio arila, heterociclila; alquila C1-C10 heterocíclico, 25 '0 arileterociclila, cicloalquila C3-C8 heterociclila, alquila CrC8 C(O) alquila Cr C8, cicloalquila C3-C8 C(O)(CH2)n-, alquila C2-C8 CH(OH)arila, alquila C2-C8 CH(OH)cicloalquila, alquila C2-Cg CH(OH)heterociclil alquila C2-C8 CH(OH)arila, alquila C2-Cs C(O)heterocíclico, alquila CrC8 C(O) arila, arilóxi alquila CrC8, benzidrila, bicíclico ftmdido, bicíclico fundido por alquila CrCs, fenilC(O)-, fenilC(O) alquila CrC8, alcóxi alquila CrCg; CO(O) alquila Ct-C8, -SO2 alquila CrCg, -SO2C alquila CrCl0 arila, -SO2 alquila Cj-C8 heterocíclico, alquila -CrCs cicloalquila, -(CH2)nC(O)ORs, (CH2)nC(O)R8, -(CH2)mC(O)NR8R8 e -(CH2)mNSO2Rs; em que cada um dos grupos alquila, alqueníla, cicloalquila, heterocíclico e arila são opcionalmente substituídos por um a cinco grupos independeu temente selecionados de halo, haloalquila CrC8, tioalquila C{-C8, alquila CrC8, alqueníla C2-Cg, arila, alquila Ci~C8 arila, -C(O) alquila CrCg, -CO(O) alquila CrC8, ~SO2 alquila CrCs, -SO2 alquila CrC8 arila, -SO2 alquila CrC8 heterocíclico, alquila Cr C8 cicloalquila, -(CH2)nC(O)OR8, -(CH2)nC(O)R8 e em que R1 e R2 opcionalmente, podem combinar um com o outro ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de nitrogênio para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 4, 5, 6 ou 7 membros cujo heterociclo contendo nitrogênio pode ter ainda substituintes selecionados dos grupos que consistem de amino, alquila Cj-Cg, alqueníla C2-C8, alquiníla C2-Cs, arila, alquila CrC8 arila, C(O) alquila CrC8, -CO(O) alquila CrCs, halo, oxo, haloalquila CrC8 e em que R e R podem ligar-se, independentemente ao anel A para formar um heterociclo bicíclico contendo nitrogênio de 4, 5, 6, ou 7 membros cujo heterociclo bicíclico contendo nitrogênio pode ter ainda substituintes' selecionados dos grupos que consistem de oxo, amino, alquila CrC8, alqueníla C2-Cs, alquimia C2-Cs, arila, alquila CrC8 arila, -C(O) alquila Cr C8, -CO(O) alquila C|-C8, halo e haloalquila CrCs contanto que R1 e R2 não sejam, simultaneamente hidrogênio e contanto que quando v for 2, e R?a e R3b serão ambos hidrogênio ou CH3 e tanto o anel A’ quanto o B’ serão fenila.
Figure BRPI0314308B1_D0011
• · ·····/ • · · · ρ *
Figure BRPI0314308B1_D0012
» α » então o grupo -NR R não será igual a -NHCH2fenila e ainda contanto que 1 » ·>» quando um de R ou R for fenila opcionalmente substituído por CH2CH2 ou naftila opcionalmente substituído por -CH2CH2, ou aromático heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por -CH2CH2 e v for 1 e tanto o anel A’ quanto o anel B’ são fenila, então R e R não são, simultaneamente hidrogênio;
R3a e R3b são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Q-Cg, alquenila C2-Cg, alquinila C2-Cg, arila, alquila Cr Cg cicloalquila e alquila CrCg arila, 10 R e R são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci-Cg, alquenila C2-Cg, alquinila C2-Cg, alcóxi Ci-Cg, tioalquila CrCg, halo, haloalquila Cj-Cg, alcóxi CrCg haloalquila, arila, alquila CrCg arila, -C(O) alquila CrCg, ou -C(O)O alquila CrCg, alquila Cr Cg amino, alquila CrCg cicloalquila, -(CH2)mC(O) alquila CrCg e (CH2)nNR R , em que cada R ou R é ligado a seu anel respectivo apenas em átomos de carbono e em que y é 0, 1, 2 ou 3; e em que z é 0, 1, 2, ou 3;
R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila CrCg, alquenila C2-Cg, alquinila C2-Cg, -C(O) alquila CtCg, hidróxi, alcóxi CrCg, -SO2 alquila Cj-Cg, SO2 alquila CrCg arila, -SO2 alquila CrCg heterocíclico, arila, alquila Cj-Cg arila, cicloalquila C3-C7, alquila C,-C6 cicloalquila, -(CH2)nC(O)R8, -(CH2)mC(O)NR8R8 e o
(CH2)mNSO2R ; em que cada um dos grupos alquila, alquenila e arila são opcionalmente substituídos por um a cinco grupos independentemente selecionados de alquila CrCg, alquenila C2-Cg, arila e alquila CrCg arila e em que R e R mdependentemente, podem combinar-se um com o outro e com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de nitrogênio para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 4, 5, 6 ou 7 membros cujo heterociclo contendo nitrogênio pode ter, opcionalmente, substituintes selecionados dos grupos que consistem de oxo,
* · • · • · *
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Figure BRPI0314308B1_D0013
alquila CrCg, alquenila C2-C8, alquiníla C2-Cg, arila, alquila CrC8 arila, C(O) alquila CrC8, -CO(O)alquila C|-C8, hidróxi, alcóxi CrC8, alquila CrC8 amina, amino, halo e haloalquila;
R8 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquila Ci-C8 arila, -C(O)alquila CrC8, ou -C(O)O alquila CrC8; e em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4 e m é 1, 2, ou 3; ou um sai farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, racemato, diasteroisômero ou misturas destes.
A presente invenção também fornece uma formulação farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou II em associação com um veículo, diluente e/ou excipiente. ‘
A presente invenção também diz respeito a um método para o tratamento e/ou profilaxia de obesidade obesidade e de doenças reiacionadas: incluindo distúrbios de alimentação (bulimia, anorexia nervosa, etc.), diabete, complicações diabéticas, retinopatia diabética, distúrbios sexuais/reprodutivos; depressão relacionado com a obesidade, ansiedade relacionado com a obesidade, ataque epilético, hipertensão, hemorragia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios do sono, aterosclerose, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, hiperlipidemia, hípertriglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemia, abuso de substância, overdose de drogas, distúrbios de comportamento compulsivos (tais como como lamber a pata em cães) e comportamentos relacionados com o vício, tais como, por exemplo, jogo e alcoolismo, que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 ou formula 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, racemato, diasteroisômero ou mistura de diasteroisômeros
A presente invenção fornece um composto da fórmula (1) ou (11) úteis para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou melhora de sintomas associados com a obesidade e doenças relacionadas.
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Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou II ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, racemato, diasteroisômero ou misturas destes, úteis como um supressor de apetite.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um método de atingir a perda de peso enquanto mantêm-se ou minimiza-se a perda da massa muscular magra, que compreende administrar um composto da fórmula 1 ou Π ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, racemato, diasteroisômero ou misturas destes, a um paciente em necessidade destes.
Descrição Detalhada da Invenção
Como usado neste, o termo “obesidade” tem seu significado comumente entendido, tal como “excessivamente obeso” e inclui a designação clínica de ser obeso como definido em, ou pela literatura médica e brochuras de suporte ou organizações de saúde pública. Por exemplo, DorlandU lllustrated Medicai Dictionary (29° edição, W. B. Saunders Company, Philadelphia USA.) define obesidade como um aumento no peso do corpo além da limitação dos requerimentos esqueletais e físicos, como o resultado de um acúmulo excessivo de gordura no corpo.” Por causa da decisão de adequabilidade para o tratamento de um paciente com os compostos da presente invenção a um paciente, esta deve ser realizada por um médico qualificado ou enfermeiro, o paciente é inerentemente julgado adequado ou obese pelo enfermeiro administrador.
Como usado neste, o termo “paciente” incluí um ser humano e animais nào humanos, tais como animais de companhia (cães e gatos) e animais de gado.
O paciente preferido para o tratamento, melhora e/ou prevenção de obesidade e doenças relacionadas é o ser humano.
Os termos “tratamento” e “tratar”, como usado neste inclui, no
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geral, seus significados aceitos, isto é, prevenção, proibição, restrição, alívio, melhora, diminuição, interrupção ou reversão da progressão ou gravidade de uma condição patológica, ou seqüela destes descritos neste.
Os termos “melhora”, “prevenção”, “prevenção de”, “profilaxia”, “profilático” e “prevenir” são usados neste, de maneira intercambiável e referem-se à redução da gravidade dos sintomas associados com obesidade e doenças relacionadas em um paciente afligido com as mesmas ou reduzir a probabilidade de que o receptor de um composto da fórmula I ou II incorra ou desenvolva qualquer uma das condições patológicas ou seqüela destes, descritos nestes.
Como usado neste, o termo “quantidade eficaz” é sinônimo de “dose eficaz e significa” uma quantidade de um composto da fórmula I ou II que é suficiente em uma ou mais administrações para prevenir, melhorar ou tratar uma condição ou efeitos nocivos destes, descritos aqui ou uma quantidade de um composto da fórmula I que é suficiente para antagonizar os receptores opióides para atingir os objetivos da invenção.
O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado neste como um adjetivo e significa substancialmente não nocivo ao paciente receptor.
O termo “Ingrediente ativo” como usado neste significa um composto da fórmula I ou II ou uma combinação de compostos da fórmula I ou II ou uma combinação de um composto da fórmula I ou II e um coantagonista do receptor opióide ou uma combinação de um composto da fórmula I e/ou II além do outro agente de perda de peso ou anti-diabético antiobesidade eficaz.
O termo “formulação”, como em formulação farmacêutica ou “composição farmacêutica” é pretendido abranger um produto que compreenda o ingrediente ativo (como definido supra) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que formam o veículo ou outros componentes do medicamento como administrado, bem como qualquer produto que resulte, direta ou
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indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de qualquer um dos dois ou mais do ingredientes ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Conseqüentemente, as formulações farmacêuticas da presente invenção abrange qualquer composição eficaz fabricadas pela mistura com um composto da presente invenção e um veículo farmacêutico. As formulações farmacêuticas da presente invenção também abrange um composto da fórmula I ou II e um co-antagonista farmaceuticamente aceitável dos receptores opióides úteis para o tratamento e/ou prevenção de obesidade ou doenças relacionadas.
O termo “doenças relacionadas” como usado neste refere-se a tais sintomas, doenças ou condições causadas por, exacerbadas por, induzidas por ou adjuntas à condição de ser obeso. Tais doenças, condições e/ou sintomas incluem mas não se limitam a distúrbios de alimentação (bulimia, anorexia nervosa, etc.), diabete, complicações diabéticas, retinopatia diabética, distúrbios sexuais/reprodutivos, depressão relacionada com a obesidade, ansiedade relacionada com a obesidade, ataque epilético, hipertensão, hemorragia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios do sono, aterosclerose, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinemia. Como usado neste, os termos depressão relacionada com a obesidade e obesidade relacionada com a obesidade são condições de depressão e ansiedade respectivamente, que são sintomas de certos pacientes obesos e possivelmente causados pela informação ou alto-consciência da condição de ser obeso e possivelmente ligado com a reação real ou percebida de aceitação ou desaprovação por certo indivíduo, indivíduos ou pelo público em geral. A depressão relacionada com a obesidade ou ansiedade, no geral, pode ser aliviada ou tratada assim como a condição de ser obeso é tratada e/ou evitada pela administração de um composto da fórmula I ou II.
O termo “solvente adequado” refere-se a qualquer solvente ou mistura de solventes, inerte no início da reação solubilizando suficientemente os reagentes para a produção de um meio, dentro do qual realiza-se a reação desejada.
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O termo “solvente mutual” significa um solvente que é usado para dissolver suficientemente, dois ou mais componentes de uma reação ou mistura ou separadamente antes da reação ou mistura, que é um solvente comum para mais do que um reagente ou componente de uma mistura.
O termo “heterociclo contendo nitrogênio” refere-se a um sistema de anel aromático ou não aromático, monocíclico ou bicíclico que é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio além dos átomos de carbono que completam a dimensão do anel ou uma combinação de 1 átomo de nitrogênio e 1 ou 2 átomos selecionados de oxigênio e enxofre além do número apropriado de átomos de carbono que completam a dimensão do anel. Um heterociclo contendo nitrogênio como usado aqui pode ter 0, 1, 2 ou 3 ligações duplas.
O termo “alquila Ci-Cg” ou “alquila Ci-g” refere-se a e inclui todos os grupos, isômeros estruturais e/ou homólogos de grupos alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono. Quando o termo alquila CrCg precede ou prefixa um outro grupo, o termo alquila Ci-Cg, apenas limita o número de átomos de carbono no componente alquila. Por exemplo, alquila CrCg arila, significa um grupo arila tendo um grupo alquila Cj-Cg substituinte, tal que o número de átomos de carbono no grupo alquila CrCg arila é efetivamente o número de átomos de carbono no grupo arila mais o número de átomos de carbono no grupo alquila CrCg. Similarmente, o termo alquila Ci-Cs cicloalquila” referese a um grupo cicloalcano que tem um substituinte alquila CrCg e em que todo o grupo alquila CpCg cicloalcano pode ser, por si só, um substituinte ’ ligado no grupo alquila ou no grupo cicloalquila a um substrato. A definição e o uso aplicam-se igualmente a outros homólogos de CrCg, tais como, por '0
1/1 · ··· ····· ·· . ....·· ..·· . · · · · · · ·· exemplo, CrC7, CrC6 etc. No geral, quando necessário, um traço (-) foi colocado para certos grupos o que pode requerer indicar o ponto de ligação para clareza.
O termo “cicloalcano” ou “cicloalquila” significa cicloalcanos tendo de 3 a 8 átomos de carbono isto é, de ciclopropano a ciclooctano.
O termo “hal” ou “halo” como usado neste, refere-se a um halógeno incluindo flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo “haloalcano” ou “haloalquila” significa haloalcanos tendo de 1 a 8 átomos de carbono e de 1 a 3 átomos halógenos como permitido pelas considerações de valência. Os exemplos incluem cloroetila, trifluorometila, 2-cloropropila, etc.
Como usado neste os termos “alquenila” referem-se a átomos de carbono retos ou ramificados tendo 1 ou 2 ligações duplas carbonocarbono.
Como usado neste, os termos “alquinila” referem-se a átomos de carbono retos ou ramificados tendo 1 ou 2 ligações triplas carbonocarbono.
Como usado neste o termo “alcóxi” refere-se ao grupo “Oalquila” em que alquila é como definido previamente.
O termo “arila” como usado neste refere-se aos compostos ou grupos tendo a disposição de elétron 4n+2 pi de Buckel e inclui, por exemplo, fenila, benzila, naftila, tetraidronaftila, benzotiofeno, etc, mas exclui carbazóis e outras estruturas de anel tricíclicas fundidas.
Como usado neste o termo “aróxi” ou “arilóxi” refere-se ao grupo “O-arila” em que arila é como definido previamente.
Como usado neste os termos “bicíclico fundido” significa um sistema de anel de cicloalcano fundido em que cada anel tem de 4 a 8 átomos de carbono (isto é, bicíclico fundido Cg-Cie) e o sistema de anel fundido tem de 0 a 3 átomos de carbono de extremidade de ponte. Um ou ambos os anéis
Figure BRPI0314308B1_D0020
fundidos podem conter zero ou uma ligação dupla. Os exemplos de bicíclicos fundidos incluem mas não são limitados a biciclo[2,2,l]heptila, biciclo[2,2,1 ]heptenila.
Como usado neste o termo “heterocíclico” ou “heterociclila” ou “heterociclo” são usados de maneira intercambeável e tem seu significado usual e inclui grupos heterocíclicos mono, bi ou tricíclicos ou espirocíclicos a não ser que especificado de outra maneira. Os heterociclos, como usados neste, podem conter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados, independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, a não ser que especificado de outra maneira. Os exemplos de grupos heterocíclicos aplicáveis na presente invenção incluem, mas não são limitados a piranila, piparazinila, pirrolidinila, azapanila, azaflorenila, isoquinolinila, indolinila, tiofeneila, benztiofeneila, oxazolila, morforlinila, tiomorforlinila e piperidinila. Cada um dos grupos heterocíclicos podem ser mono ou di substituídos ou como especificado com, por exemplo, alquila, cicloalquila, arila, entre outros, como definido. Além disso, a substituição pode estar na posição 1 ou heteroátomo como em piperazina, pirrolidina ou em um átomo de carbono ou menos.
Como usado neste, o termo, “grupo de proteção” refere-se a um grupo útil para mascarar um outro local ou locais desejados seguindo que o grupo de proteção pode ser removido. Os grupos de proteção são usualmente usados para proteger ou mascarar grupos que incluem, mas não se limitam a -OH, -NH e -COOH. Os grupos de proteção adequados são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica e são descritos nos Protective Groups in Orgânico Synthesis, 3° edição, Greene, T. W.; Wuts, P.
G. M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999.
Como usado neste, o termo “solvato” é uma forma do composto da invenção em que um cristal ou cristais de um composto da invenção foram formados a partir de uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica do composto da fórmula I ou II e um solvente. Os solventes (\ £ · · · · · · · · · · · · ····♦· .··· • · · · · · · · · de solvatação típicos incluem, por exemplo, água, metanol, etanol, acetona e dimetilformamida.
Naqueles exemplos onde um composto da invenção possui grupos funcionais ácidos ou básicos, vários sais podem ser formados sendo mais solúveis em água e/ou mais fisiologicamente adequados do que o composto precursor. Os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos, incluem, mas não são limitados a, sais alcalinos e alcalinos terrosos, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e outros. Os sais são convenientemente preparados a partir do ácido livre pelo tratamento do ácido |0 em solução com uma base ou pela exposição do ácido a uma resina trocadora de íon.
Incluindo dentro da definição de sais farmaceuticamente aceitáveis estão os sais de adição básica inorgânico e orgânico relativamente não tóxicos, de compostos da presente invenção, por exemplo, amônio, amônio quaternário e cátions de amina, derivados de bases nitrogenosas de basificidade suficiente para a formação de sais com os compostos desta invenção (ver, por exemplo, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Phar. Sei., 66: 1 a 19 (1977)). Além disso, os gripos básicos do composto da invenção pdoem ser reagidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados para a formação de sais, tais como acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borate, bromidreto, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, cloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoreto, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, cloridreto, hidroxinaftoato, iodidreto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato; trifluorometano sulfonato e valerato. Os sais preferidos para o propósito da
Figure BRPI0314308B1_D0021
invenção incluem o sal de cloridreto, o sal hidrobrometo, o sal de bissulfato, o sal do ácido metano sulfônico, o sal do ácido p-toluenossulfônico, bitartarato, o sal de acetato e o de citrato.
Um composto da invenção como ilustrado pela fórmula I ou II 5 pode ocorrer como qualquer um destes isômeros posicionais, isômeros estereoquímicos ou regio-isômeros, todos os quais são objetivo da invenção. Certos compostos compostos da invenção podem possuir um ou mais centros de quiral e, desta maneira, podem existir em formas oticamente ativas. Da mesma maneira, quando os compostos contiverem um grupo alquenila ou φθ alquenileno, existe a possibilidade de formas isoméricas cis- e trans- dos compostos. Os isômeros R- e S- e as misturas destes, incluindo misturas racêmicas bem como misturas de enantiômeros ou isômeros cis- e trans-, são abrangidos por esta. Os átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um grupo substituinte, tal como um grupo alquila. Todos os tais isômeros bem como as suas misturas são pretendidas estarem incluídas na invenção. Se um estereoisômero particular for desejado, este pode ser preparado pelos métodos bem conhecidos na técnica usando-se reações r
estereoespecíficas com os materiais de partida que contém os centros assimétricos e que são facilmente resolvidas ou, altemativamente pelos métodos que levam à misturas dos isômeros e resolução subsequente pelos métodos conhecidos. Por exemplo, uma mistura racêmica pode ser reagida com com um enantiômeros simples de algum outro composto isto é, um agente de resolução quiral. Isto muda a forma racêmica na mistura de estereoisômeros e diasteroisômeros, porque têm pontos de fusão diferentes, pontos de ebulição diferentes e solubilidades diferentes e podem ser separados pelos meios convencionais, tais como cristalização.
O pedido internacional PCT WO 02/078693 A2 publicado em 10 de outubro de 2002 divulga os compostos da fórmula
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Figure BRPI0314308B1_D0023
Figure BRPI0314308B1_D0024
em que R1, R2, R3, R4 e X são como descritos neste, como antagonistas do receptor de 5-HT6 receptor para o tratamento de distúrbios incluindo distúrbios cognitivos, distúrbios relacionados com a idade, distúrbios de humor, psicose, etc. Os compostos da presente invenção entretanto, são úteis para o tratamento e/ou prevenção da obesidade e de doenças relacionadas. Os compostos da presente invenção também apresentaram inibição dos efeitos orexigênicos e, desta maneira, são úteis como supressores do apetite como uma terapia simples ou como terapia de combinação em conjunção com o exercício e outros supressores de apetite ou medicamentos de perda de peso eficazes.
A eficácia dos compostos da presente invenção foi mostrada por sua atividade em diversos modelos biológiccos incluindo um ensaio de proximidade por cintilaçao (ensaio de ligação SPA GTP-gama), um ensaio de ligação ex vivo de receptor opióide, um ensaio de obesidade de rato in vivo e uni ensaio de calorimetria direta que mede o equilíbrio de energia e o quociente respiratório. Nestes modelos, os compostos de amostra da presente invenção funcionaram melhor do que ou quase igual aos compostos de referência. O composto de referência primário é um canditato ao teste clínico formador altamente potente LY 2555S2 divulgado na Patente US N° 4.891.379, cujo desenvolvimento foi descontinuado pela falta de biodisponibilidade oral humana satisfatória. A administração oral do antagonista receptor de opióide LY255582 mostrou produzir reduções robustas na entrada de alimento seguindo o tratamento agudo e crônico em ratos. Além disso, o tratamento crônico com LY255582 produziu um equilíbrio dc energia negativa sustentada que leva a uma diminuição na massa corporal total em ratos obesos induzidos com dieta alimentados com uma dieta de gordura alta. Interessantemente, os compostos de amostra da presente
Figure BRPI0314308B1_D0025
invenção foram observados produzir efeitos benéficos similares ou melhores em comparação com LY255582. Também interessante é a observação secundária cujos compostos de amostra testados da presente invenção funcionaram melhor em nossos testes quando comparados com Naltrexone
HC1®.
Formas de Realização Preferidas da Invenção Um composto da fórmula I preferivelmente existe como a base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável. O mais preferido é o sal de cloridreto, o sal de bissulfato, mesilato ou o sal do ácido oxálico do composto φθ da fórmula I ou II.
As formas de realização preferidas dos compostos da fórmula I incluem as subestruturas la, lb e lc como mostrado abaixo:
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contanto que R? e R2não sejam, simultaneamente, hidrogênio e contanto que quando v for 2 e R e R forem ambos hidrogênio ou metila e o anel A for fenila, o grupo -NR^2 não é igual a -NHCH2Ph.
Para os grupos R1 e R2
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Os grupos R1 e R2 preferidos são independentemente selecionados dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, fenila, naftila, benzotiofeno e isopropila contanto que R1 e R2 não sejam, simultaneamente, hidrogênio e contanto que quando v for 2 e R e R são ambos hidrogênio ou CH3 e tanto o anel A quanto o anel B são fenila, então o grupo -NR]R2 não é igual a -NHCH2Fenila e além disso contanto que quando um de R1 ou R2 for fenila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou naftila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou aromático heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por CH2CH2- e v é 1 e tanto o anel A quanto o anel B são fenila, então R6 e R7 não são simultaneamente hidrogênio;
Também são preferidos os grupos R1 e R2 independentemente selecionados dos grupos que consistem de metila, etila, propila, isopropila, fenila,
Figure BRPI0314308B1_D0028
cada um dos quais é opcionalmente substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de halógeno, alquila CrCg, haloalquila Cr Cg, tioalquila Ci-C8, alquila Ci-C8 amino, fenila, fenila substituída por alquila Ci-Cg, heterociclo C4-Cg ou alquila -Ci-C4 heterociclo ou combina-se com um grupo selecionado de alquila Ci-Cg, halógeno, haloalquila Ci-C8, tioalquila • ·
Figure BRPI0314308B1_D0029
Cj-Cg, alquila CrCs amino, fenila, fenila substituído por alquila CrCg, heterociclo C4-C8 ou alquila C-1-C4 heterociclo para formar um biciclo ou triciclo substituído ou não substituído e em que n é preferivelmente 1,2 ou 3 e contanto que quando v for 2 e R3 e R3 forem tanto hidrogênio quanto CH3 e tanto o anel A quanto o anel B forem fenila, então o grupo -NR R“ não será igual a NHClUFeníla e ainda, contanto que quando um de R1 ou R2 é fenila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou naftila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou aromático heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por CH2CH2- e v é 1 e tanto o anel A quanto o anel B são fenila, então R6 e R7 não são, simultaneamente hidrogênio;
A ligação quebrada (tracejada) indica o ponto de ligação ao substrato.
Também são preferidos os grupos R e R que combinam-se um com o outro ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de nitrogênio para formar um grupo selecionados dos grupos que consistem de o - o ç c to
Figure BRPI0314308B1_D0030
Ο Ο Ό to O cada um dos quais é opcíonalmente substituído por um grupo selecionado dos grupos que consistem de halógeno, amino, alquila Ci-C8, haloalquila CrC8, tioalquila CrC&, alquila -Cj-Cs amino, fenila, fenila substituído por alquila Cj-C8, heterociclo C4-Cs ou alquila -Ci-C4 heterociclo.
Grupos R3 e RJ preferidos
Uni R3 preferido é hidrogênio. Um grupo R3 preferido é selecionado de hidrogênio, metila, etila. propila, isopropila, butíla, isobutila, fenila e benzíla.
Grupos R·4 preferidos
Figure BRPI0314308B1_D0031
Figure BRPI0314308B1_D0032
Um grupo R4 preferido é selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio, halo, alquila C1-C5, haloalquila Ci-C5, alcóxi Ci-C5, alquila C1-C5 amino, -N(alquila Ci-C5)2, -NH alquila C1-C5, alquila C1-C5 N(alquila Ci-C5)2, alquila -C1-C5 NH alquila C1-C5, fenila, alquila CrC5 fenila, alquila -C1-C5 cicloalquila e tioalquila C1-C5. Mais preferido é um grupo R4 selecionado do grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, isopropila, cloro, flúor, trifluorametila, metóxi, etóxi, tiometila, fenila e benzila. Mais preferido é um grupo R4 selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, isopropila, flúor, cloro, trifluorometila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e benzila.
Embora os grupos R4 e um R5 possam existir como substituintes múltiplos em seus substratos de anel respectivos, uma forma de realização preferida da invenção envolve os compostos em que cada um de R4 e R5 são, independentemente, substituídos simples ou duplamente em seus substratos de anel respectivos.
Grupos R5 preferidos
Um grupo R5 preferido é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquila C1-C5, haloalquila C1-C5, alcóxi C1-C5, alquila -Cr C5 amino, N(alquila Ci-C5)z, -NHalquila C1-C5, alquila C1-C5 N(alquila Cr C5É, alquila -C1-C5 NH alquila C1-C5, fenila, alquila -C1-C5 fenila, alquila C1-C5 cicloalquila e tioalquila C1-C5. Mais preferido é um grupo R5 selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, isopropila, cloro, flúor, trifluorometila, metóxi, etóxi, tiometila, fenila e benzila. Um grupo R5 mais preferido é selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, isopopropila, flúor, cloro, trifluorometila, metóxi, etóxi, trifluorometóxi e benzila.
Grupos R e R preferidos
A 7
Preferidos são os grupos R e R independentemente selecionados dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, propila,
Figure BRPI0314308B1_D0033
9 pentila, isopropila, fenila e benzila, contanto que quando um de R ou R for fenila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou naftila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou aromático heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por -CH2CH2- e v for 1 e tanto o anel A quanto o anel B forem fenila, então R e R não serão, simultaneamente hidrogênio.
Também são preferidos os compostos da fórmula 1 em que R6 e R7 independentemente, podem combinar-se um com o outro e com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de nitrogênio para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 4, 5, 6 ou 7 membros cujo heterociclo contendo nitrogênio pode ter, opcionalmente, substituintes selecionados dos grupos que consistem de oxo, amino, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, fenila, alquila CrC8 arila, -C(O) alquila CrC8, -CO(O)alquila Ci-C8, hidróxi, alcóxi Ci-C8, halo e haloalquila.
Mais preferidos são os compostos da invenção em que R e R são ambos hidrogênio, exceto como fornecido previamente.
Grupo E preferido
Um grupo E mais preferido é um átomo de oxigênio (O).
Anel A preferido
Um anel A preferido é um anel de fenila ou um anel de piridina.
Anel B preferido
Um anel B preferido é um anel de fenila, um anel de pierazina, um anel de pirimidina ou um anel de piridina. O anel B mais preferido é um anel de fenila, pirazina ou piridina.
Valores preferidos para v, n e m
Um valor preferido para v é 1 ou 2.
Um valor preferido para n é 1,2 ou 3.
Um valor preferido para m é 1 ou 2.
Figure BRPI0314308B1_D0034
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Para os grupos R1 e R2
Os grupos R1 e R2 preferidos são independentemente selecionados dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, propila, pentila e isopropila contanto que R e R , não sejam, simultaneamente hidrogênio e contanto que quando v for 2 e R3a e R3b forem tanto hidrogênio quanto CH3 e tanto o anel A’ quanto o B’ forem fenila, então o grupo NR1 R2’ não será igual a NHCH2Fenila; e ainda, contanto que quando um de R ou R forem fenila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou naftila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou aromático heterocíclico monocíclico de 5 ou 6, e v é 1, e tanto 0 anel A’ quanto o B’ são fenila, então R6 e R7 não são, simultaneamente hidrogênio; Também são preferidos os grupos R1 e R2 independentemente selecionados dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, fenila,
Figure BRPI0314308B1_D0035
Figure BRPI0314308B1_D0036
1 e —' cada um dos quais é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de halógeno, alquila Ci-C8, haloalquila Ci-C8, tioalquila CrC8, alquila Ci-C8 amino, fenila, fenila substituída por alquila Ci-C8, heterociclo C4-C8 ou alquila C1-C4 heterociclo ou combina-se com um grupo selecionado de alquila CrC8, halógeno, haloalquila CrC8, tioalquila C3-C8, alquila CrC8 amino, fenila, fenila substituído por alquila, heterociclo C4-C8 ou alquila Cr
• · • · • · • · • ·· • • • · • • • · · •
• · • · • • • • ·
• · • • • • · · •
• · • • · • • • ·
• · • • · · • •
Figure BRPI0314308B1_D0037
Figure BRPI0314308B1_D0038
C4 heterociclo para formar um biciclo ou triciclo substituído ou não substituído e em que n é preferivelmente 1, 2 ou 3; e contanto que quando v for 2 e R3a e R3b forem tanto hidrogênio quanto CH3 e tanto o anel A’ quanto o B’ são fenila, então o grupo NR R não é igual a NHCH2Fenila e ainda, contanto que quando um de R1 ou R2 for fenila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou naftila opcionalmente substituído por -CH2CH2- ou aromático heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por -CH2CH2- e v é 1 e tanto o anel A’ quanto B’ são fenila, então R6’ e R7’ não são, simultaneamente hidrogênio.
Também são preferidos os grupos R1 e R2 que se combinam um com o outro ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de nitrogênio para formar um grupo selecionado dos grupos que consistem de:
Figure BRPI0314308B1_D0039
e cada um dos quais é opcionalmente substituído por um grupo selecionado dos grupos que consistem de halógeno, alquila Ci-Cg, haloalquila Cj-Cs, tioalquila Ci-Cg, alquila Cj-Cg amino, fenila, fenila substituído por alquila Cj-Cg fenila, heterociclo C4-Cg ou alquila Cj-C4 heterociclo.
Grupos R3a e R3b Preferidos
Um R3a preferido é hidrogênio. Um grupo R3b preferido é selecionado de hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, fenila e benzila.
Grupos R4 Preferidos
Λ »
Um grupo R preferido é selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio, halo, alquila Ci-C5, haloalquila Ci-C5, alcóxi Ci-C5, alquila C1-C5 amino, -N(alquila Ci-C5)2, -NH alquila Ci-C5, alquila Ci-C5 N(alquila Ci-Cs)2, alquila C^Cs NH alquila Ci-C5, fenila, alquila Ci-C5 fenila, [5 alquila CrC5 cicloalquila e tíoalquila CrC5.eMais preferido é um |rupo R4
í.* ,; i ; · ·i · ”· ·*· ·*· selecionado do grupo que consiste de hidrqgênip, fn^tif^, dtílâ?«isôgr|)jJila·.
• · ♦ ··*# ·· · e * cloro, flúor, trifluorometil a, metóxi, etóxi, tiometila, fenila, e benzila. Um grupo R4 mais preferido é selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, isopropila, flúor, cloro, trifiuorometiía, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e benzila.
Embora os grupos R4 e R5 possam existir como substituintes múltiplos em seus substratos de anel, uma forma de realização preferida da
 ’ invenção envolve os compostos em que cada um de R e R5’ são simplesmente ou duplamente substituídos em seus substratos de anel respectivos.
Grupos R5 preferidos
Um grupo R5 preferido é selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio, halo, alquila C]-C5, haloalquila Ct~C5, alcóxi CrC5, alquila -C1-C5 amino, -N(alquila CrC5), NU alquila C|-C5; alquila, alquila C1-C5 Nfalquila C1-C5), alquila -C1-C5 NH alquila C1-C5, fenila, alquila C1-C5 fenila, alquila C1-C5 cicloalquila e tíoalquila CrC5. Mais preferido é um grupo R^ selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, isopropila, cloro, flúor, trifiuorometiía, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, tíometila, fenila e benzila. Um grupo R5 mais preferido é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, isopopropila, flúor, cloro, trifiuorometiía, metóxi, etóxi, trifluorometóxi e benzila.
Grupos R6 e R' preferidos
Sao preferidos os grupos R6 e R7 independentemente selecionados dos grupos que consistem de hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, isopropila, fenila e benzila contanto que quando um de R1 ou R2 for fenila opcionalmente substituído por -CH2CH2- ou naftila opcionalmente substituído por -CH2CH2 ou aromático heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por -CIUCH^- e v é 1, e tanto o anel A’
Figure BRPI0314308B1_D0040
quanto ο anel Β’ são fenila, então R e R não são, simultaneamente “ ’ ** · · ·»* · · ··· · · * · · « · ··· · ·«»·· ···»*·······» hidrogênio. : ; : : , : ;
* * · ···« ·· · ·
Também são preferidos os compostos da fórmula II em que
R6’ e R7’ independentemente, podem combinar-se um com o outro e com o 5 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de nitrogênio para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 4, 5,
6, ou 7 membros cujo heterociclo contendo nitrogênio pode ter, opcionalmente, substituintes selecionados dos grupos que consistem de oxo, amino, alquila CrCs, alquenila C2-C8, alquinila C2-Cs, fenila, alquila Ci-Cg arila, -C(O) alquila Cj-Cg, -CO(O) alquila Ci-Cg, hidróxi, alcóxi Cj-Cg, halo e haloalquila.
Mais preferidos são os compostos da fórmula II em que R6 e
R são ambos hidrogênio contanto que quando um de R1 ou R2 é fenila opcionalmente substituído por -CITCÍB- ou naftila opcionalmente substituído por -CITOT- ou aromático heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por -CITOU- e v é 1 e tanto o anel A’ e B’ são fenila então R6 e R7 não são, simultaneamente hidrogênio.
Grupo E’ preferido
Um grupo E’ mais preferido é um átomo de oxigênio (O).
Anel A’ preferido
O anel A’ preferido é um anel de fenila ou um anel de piridina. Anel B’ preferido
UM anel B1 preferido é um anel de fenila, um anel de pirazina, um anel de pirimidina ou um anel de piridina. O anel B” mais preferidoé um anel de fenila, pirazina ou piridina.
Um composto preferido de acordo com a presente invenção é um composto selecionado dos grupos que consistem de:
6-(4-(2- Benzi lamino-eti I)- fenóx i ]-ni eotinami da,
6- (4-(2-(Benzil-fenetil-amino)-etil]-fenóxi {-nicotinamida,,.
• · · · ·
6-(4-{2-[Benzíl-(3-fenil-propiQ-amino]^etil()-fenóxi)• · · · · . . · * * I nicotinamida, :* *« ······♦,
6-{4-[2-(Benzil-hexiI-amino)-etirj-fenóxi}-nicotinamida,
6-(4- {2-(Benzil-heptil-araino)-etil} -fenóxi)-nicotinamida, (4- (2-[Benzil-(5-metil-hexil)-amino]-etil]-fenóxi)-nicotinamida,
6-[4-(2-{Benzil-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amino}-etil)-fenóxi]nicotinamida,
6-(4- {2-[Benzil-(3-cicloexil-propi1)-amino j-etil) -fenóxi)nicotinamida, 6-(4-{2-[Benzil-(3-o-tolil-propil)-ammo]~etil}-fenóxi)0 nicotinamida,
6-(4-{2-[Benzil-(3-tiofen-2-il-propil)-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida, 6- (4-[2-(Benzil-pentil-amino)-etil]-fenóxi)-nicotinamida,
6-(4- (2-[Benzil-(3-ciclopentil-propil)-amino]-etil} -fenóxi)nicotinamida, 6-[4-(2-{Benzil-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amino}-etil)-fenóxi]15 nicotinamida, 6-[4-(2-Dibenzilammo-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(2[Benzil-(3-oxo-3-fenil-propil)-amino]-etil}-fenóxi)-nicotinamida, 6-(4-(2[Benzil-(3-oxo-3-tiofen-2-il-propil)-amino]-etil}-fenóxi)-nicotinamida,
6-(4-{2-[Benzil-(3-eicloexiI-3-oxo-propil)-amino]-etíl}fenóxi (-nicotinamida,
6-(4-{2-[Benzi1-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-amino]-etil}~ fcnóxi)-nicotinamida,
6-(4-(2-[Benzíl-(3-hidróxi-3-tiofen-2-il-propil)-amino]-etil}fenóxi)nicotinamida,
6-(4-(2-[Benzil-(3-cicloexil-3-hidróxi-propil)-amino]-etil}25 fenóxi (-nicotinamida,
6-{4-[2-(3-Fenil-propilamino)-etil]-fenóxi(-nicotinamida, 6[4-(2-Fenetilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(2-Hexilamino-etil)fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(2-Heptilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4(2-Pentibmmo-eti 1 )-f enóxi]-nicotinamida,
Figure BRPI0314308B1_D0041
nicotinamida, nicotinamida,
6-{4-[2-(5-metil-hexiiamino)-eíil]-fenóxi}micotinamida,
6-(4-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etilaâíinoÍ-e{il}-jê5ió|i)-:·· /; í · «*.
• · · · · · · « · · #
6- {4-[2-(3-Ciciopentil-propilamino)-etü]-fenóxi} -
Figure BRPI0314308B1_D0042
6- {4-[2-(3-CicloexiÍ-propiiarnino)-etil]-fenóxi} -nicotinamida,
6-(4- {2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-etil} -fenóxi)nicotinamida, 6-{4-[2-(3-o-Tolil-propilamino)-etilj-fenóxi}-nicotinamida, 6{4-(2-(3-Tiofen-2-il-propilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-(4-(2-Aminoetil)-fenóxi]-nícotinamida, 6-{4-[2-(2-metóxi-benzilamino)-etil]-fenóxi}nicotinamida, 6- {4-[2-(3-fluoro-benzilamino)-etil]-íenóxí} -nicotinamida, 6{4-[2-(3-cloro-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-(2-(3,4-Diclorobenzilamino)-etil]-fenóxi (-nicotinamida, 6- {4-[2-(3-Trifluorometilbenzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida,
6-{4-[2-(4-Ciano-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida,. 6{4-[2-(4-fluoro-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[2-(4-metilbenzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-(2-(3,5-Bis-trifluorometilbenzilamino)-etil]-fenóxi)-nicotinamida,
6-{4-[2-(2,6-Difluoro-benzilamino)-etit]-fenóxi}-nicotinamida 6- {4-[2-(3,5-Difluoro-benzilamÍno)-etil]-fenóxi}-nicotmamída,
6-{4-(2-(4-Acetilamino-benzilamino)-etil]-fenóxi}nicotinamida, 6-{4-[2-(2-Trifluorometil-benzilamino)-etil]-fenóxi}nicotinamida, 6-{4-[2-(2-metil-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida,
6-{4-[2-(3-metóxi-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida,
6-{4-[2-(4-cloro-benzilamino)-etii]-fenóxi}-nicotinamida,
6-{4-[2-(4-Fenòxi-benzilamino)-etil]-fenóxi{-nicotinamida,
6- {4-f2-(4-metóxi-benzilamino)-etil]-íenóxi}-nicotinamida, 6[4-[2-(4-Trifiuorometi]-benzilamino)-etilj-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[2-(3Oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-l-ilamino)-etill-fcnóxi {-nicotinamida,
6-{4-[2-(4-Trifluorometóxi-be^iiamino)-etil]-fenóxi^^ ··* * * j ,· ·; r ··♦·’· nicotinamida, 6-{4-(2-(3- Trífluoromôóxi-ie©áUn5inp)-êt;il-ífii)iif; • · · ···· » · . » nicotinamida, 6-(4- {2-[(Tiofen-2-ilmeti1)-amino]-etil}-fenóxi)-nicotÍnamida, 6-(4-{2-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-etil]-fenóxi)-nicotinamida,
6-[4-(2-Octilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(2-Cicloexilamino-etíl )fenóxij-nicotinamida,
6-j4~[2-(ciclooexilmctil-amino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-[4-(2-Propilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(2Butilamino-ctil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(2-Isopropilamino-etil)-fenóxi]~ nicotinamida, 6-[4-(2-Isobutilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida,
6- {4-(2-(3-metil-butilamino)-etil]-fenóxi) -nicotinamida, 6-(4-{2-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi)-nicotinamida, 6-(4- {2-[(Piridín-2-ilmetil)-amino]-etil} -fenóxi {-nicotinamida,
6-(4-{2-[(5-metil-fiiran-2-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi {-nicotinamida,
6-(4- {2-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-etil }-fenóxi{nicotinamida,
6-(4-{2-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil{-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0043
6-(4-{2-[(Tiofen-3-ilmetil)-amino]-etil{-fenóxi)-nicotinamida, ó-(4-(2-Etilamino-etii)-fenóxij-nicotinamida, 6-{4-[2-(4-Hidróxibenzilamino)-ctil]-fcnóxi{-nicotinamida, 6- j4-[2-(3-Hidróxi-benzilamino)etilj-fenóxí) -nicotinamida, 6-{4-[2-(3-Fenil-prop-2-inilamino)-etilJ-fenóxi{nícotinamida,
6-(4- {2 - ((f uran-3-ilmetil)-amino J-etil} -tenóxi {-nicotinamida,
6-(4-{2-[(Benzofuran-2-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi{nicotinamida, 6-(4-12-((5-Etil-ftiran-2-ilmetil)-amino]-etilJ-tenóxi)nicotinamida,
6-(4- {2-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino|-etil} -fenóxi)nicotinamida, íf5
6-(4-{2-[(4,5-Dimetil-furan-241metil)-amino]-etil}-fenóxiJnicotinamida, 6-(4-{2-[(4-cloro-l-metil-iS-pirjizql-jÍ-jlgiefil^ftlninoJdiy·.
• · ·***···» fenóxi)nicotinamida,
6-(4- {2-[(Tiazol-2-ilmetil)-amino]-etil} -fenóxi)-nicotinamida,
6-(4-{2-[(2-metií-lH-imidazol-4-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi)ó- {4- [2-(3,5 -Di-terc-butil -4-hidróxi-benzilamino )-e ti 1 ] / fenóxi}-nicotinamida, 4
6-{4-[2-(2-fluoro-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 4
6-{4-[2-(3-Fenóxi-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, '
6-{4-[2-(2-cloro-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6{4-[2-(3-Ciano-benzilaniino)-etil3-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[2-(3-metilbenzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamída,
6-(4- {2-[( l H-lmidazol-4-ilmetil)-amino]-etil} -fenóxi)15 nicotinamida, 6-(4-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi)-nicotinamida,
6-{4-[2-(2-Fenóxi-etilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4[2-(3-fluoro-4-hidróxi-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida,
6-(4-{2-[(2-Butii-lH-imidazol-4-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida, 4
6-(4-{2-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida, 6-(4-{2-[(3-Fenil-lH-pirazol-4-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida, 6-[4-(2-AIilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6- (4-(2-(4Imídazol-1 -il-benzilamino)-eti l]-fenóxi} -nicotinamida,
6-(4- {2-((3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-etii} 25 fenóxi)-meotinamida, 4
6-{4-[2-(4-metil-pent-2-enilamino)-ctilj-fenóxi}-nicotinamida, » \ n < 7 2?:/ 2? 2 / 2 2J^ / 2/2 c 2 / 6 : , . : / :
6-(4-[2-(2-Trifluorometóxi-bcnzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 44 • i / / : / 6 2 2/ ///. /< / 22/ 7 ; v / , <7 7
4 44 6-(4-{2-[(2-Piperidin-l-íl-tiazol-5-ilmetií)-amino]~etil!- 4 4 44
4; fenóxi(-nicotinamida, 2 4 24 .444··<//\?· ;/ •θ
2Ü
6-{4-[2-(4-CicloexÍl-butilamíno)-etil]-fenóxi}-nicotinamida,
6- {4-[2-(2-Cicloexil-etilaminqJ-etij]-fei|óx7j-rficefrihaúsidaj Í$ « » · · »· · * a * {4-[2-(2-cloro-6-fluoro-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida,
6- {4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etil]-fenóxi (-nicotinamida,
6-(4- {2-[(Naftalen-1 -ilmetil)-amino]-etil} -fenóxi)rucotinamida, 6-(4-{2-[(Biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-etil}fenóx i) -ní cotínami da,
6-(4-{2-[(Naftalen-2-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida, 6-(4-{2-[(Quinolin-4-ilmetil)-amino]-etil}-fcnóxi)nicotinamida,
6- {4-(2-(2,6-Dicloro-benzilamino)-etil]-fenóxi} -nicotinamida,
6- {4-[2-(Indan-1 -ilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[2(2-Hidróxi-5-metóxi-benzilamino)-etil]-fenóxí (-nicotinamida,
6- {4-[2-(3-Bromo-4-fluoro-benzilamino)-etil]-fenóxi( nicotinamida, 6-{4-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzilamino)-etil]-fenóxi(nicotinamida, 6- {4-[2-(3-cloro-4-fluoro-benzilamino)-etil]-fenóxi( nicotinamida, 6-[4-(2-Ciclooctilamino-etil)-fenóxil-nicotinamida,
6-{4-[2-(2-Henóxi-benzilamino)-etii]-fenóxi}-nicotinamida,
6- {4-[2-(Ciclobutilmetil-amino)~etil]-fenóxi} -nicotinamida,
6-{4-(2-( Cicloheptilmetil-amino)-etil]-fenóxi (-nicotinamida,
6-(4- (2 [(2'Morfolin 4 il-tiazol 571metil)-amino]-etíl}~ fenóxi)-nicotinamida,
6-(4-{2-((2,4-Dicloro-tiazol-5-ilmetil)-amino]-etil(-fenóxi)nicotinamida, 6-(4-{2-[(2-cloro-tiazol-5-ilmetil)-amino]-etil(-fenóxi)nicotinamida,
6- {4-[2-(Ciclopentilmetil-amino)-etil]-fenóxi ( -nicotinamida, / 6-(4- {2-((3,5-Dtmetil-isoxazol-4-ilmetir)-amino]~elilj-íenóxi)nicotinamida, / //77 7//( <//7//77///7i/Á8 /////////// ' · /
6-(4-{2-[{5-metil-isoxazol~3-iÍmetil)-amino]-etil(-fenóxi)33 nieotinamida, 6-(4- {2-[(3-Fenil-Ísoxazqb5-ilmetíl)-amino]-etíl}-fenóxi)nicotínamida, 6-(4-(2-([3-(4-cloro-fenil)-[ i ^2,4]çx2p^zõÍ-5;ilrlMÃilJ-adiiiie} ··***·*··♦* etil)-fenóxi]nicotinamída,
6-(4- {2-[(5-p-Tolil-[l ,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amino]-etil} 5 fenóxi)-nicotinamida,
6-{4-(2-( l-Fenil-etilamino)-etil]-fenóxi}-nieotinamida, 6-[4(3-Benzilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida,
6- {4-[3-(Benzil-pentil-amino)-propíl]-fenóxi} -nieotinamida,
6-{4-[3-(Benzil-fenetil-amino)-propil]-fenóxi}-nieotínamida, φθ 6-(4-{3-[Benzil-(3-ciclopentil-propil)-amino]-propill--fenóxi)-nicotinamtda,
6-[4-(3-{Benzil-[2-(3-fluoro-fenií)-etil]-amino-propil)-fenóxi]-nicotinamida,
6-[4-(3-Pentilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(3Fenetilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida, 6- (4-(3-(3-Ciclopentilpropilamino)-propil]-fenóxi}-nieotinamida,
6-(4- {3-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-propil} -fenóxi)nicotinamida, (R)-6-(4-(2-Benzüamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida, (R)-6[4-(2-DibenziÍamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(2-Benzilamino-2metil-propil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(2-metil-2-pentilamino-propil)fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(2-metil-2-fenetilamino-propil)-tenóxi]20 nieotinamida,
6-(4-{2-[2-(3-fluoro-fenil)etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)nicotinamida, 6-{4-[2-(3-Ciclopentil-propilamino)-2-metil-propil]-fenóxi}nicotinamida, 6-(4-(3-Benzilamino-butíl)-fenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(3Pentilamino-butii)-fenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(3-Propilamino-butíl)-fenóxi]25 nieotinamida, 6-[4-(3-metílamino-butil)-íenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(3Feneti l amino-butil)-fenóxi J-nicotinami da,
6-(4- {3-(2-(3-fluoro-fenil )-etilaimino]-butil} -fenóxi)nicotinamida,
6-(4-{3-[2-(3-eloro-fení1)-etilamino]-butiI}-íenóxi)~
Figure BRPI0314308B1_D0044
nicotinamida,
6-(4-{3-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-^£l}-j^Ó£Í)4HÍcptmjrâidâj »········»»
6-{4-[3-(2-Tiofen-2-il-etiiilamino)-butil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-(4-(3(Ciclopropilmetii-amino)-butil]-fenóxi} -nicotinamida, 6- {4-(3-(35 Trifluorometil-benzílamino)-butil]-fenóxi} -nicotinamida, 6- {4-[3-(4-íluorobenzilamino)-butil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-(3-(3-fiuoro-benzilamino)butilj-fenoxi)-nicotinamida, 6-[4-(3-Alilamino-butil)-fenóxí]-nicotinamida,
6- {4-[3-(4-cloro-benzilamino)-biitil]-fenóxi} -nicotinamida, 6{4-[3-(4-metóxi-benzilamino)-butil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-(4-(3-(4$0 Triíluorometil-benzilamino)-butil]-fenóxi{-nicotinamida, 6-(4-(3-(4Trifluorometóxi-benzilamino)-butil]-fenóxi{-nicotinamida,
6-{4-[3-(3-Trifluorometlióxi-benzilamino)-butil]-fenóxi}nicotinamida, (1 R)-6- {4-(3-( 1 -Fenil-etilamino)-butil]-fenóxi} -nicotinamida, i 5 (1 S)-6- {4-(3-( 1 -Fenil-etilamino)-butil]-fenóxi} -nicotinamida,
6-[4-(2-Benzilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida,
6-[4-(2-Pentil amino-propil)-fenóxi]-nicotinamida,
6-[4-(2-PropiÍamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida,
6-[4-(2-meti1amino-propil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(220 Fenetilamino-propii)-fenóxiJ-nicotinamida,
6-(4-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-propii|-fenóxi )nicotinamida,
6-(4- {2-[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-propii} -fenóxi)nicotinamida 6-(4-{2-[(Furan-2-ilmetil)-aminoJ-propil}-fenóxi)-nicotinamida,
6-{4-[2-(2-Tiofen-2-it-etilamino)-propil]-fenóxi}nicotinamida, 6-{4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-(2-(3-Trifluorometil-benzilamino)-propil]-íenóxi (-nicotinamida, 6-{4[2-{4-fluoro-benzilamino)-propii]-fenóxi}-nicotinamida, 6- |4-(2-(3-fluorobenzilamtno)-propil]-fenóxi}-nicotinamida. 6-(4-(2-Alilamino-propil)35 fenóxij-nicotmamida, 6-{4-[2-(4-clqro-benzi1amino)>-propÍlJ-fenóxij* · '· * » · ·» ♦ » * « · · nicotinamida, 6- {4-[2-(4-Trífluoromcôl-bpn?ilfinípolprèpilJ-f<iÍ^b nicotinamida,
6-{4-[2-(4-metóxi-benzilamino)-propit]-fenóxi {-nicotinamida, 5 6-{4-[2-(4-Trifluorometóxi-benzilamino)-propil]-fenóxi}nicotinamida, 6- {4-[2-(3-Trifluorometóxi-benzilamino)-propil)-fenóxi }~ nicotinamida, (1 S)-6- {4-[2 - (1 -Fenil-etilamino)-propil]-fenóxi} -nicotinamida, (lR)-6-{4-[2-(l-Fenil-etiIamino)-propil]-fenóxi}-nicotinamida, 0 6-[4-(2-Benzilamino-1 -metil-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6- {4-[2-(Benzilpentíi-amino)-1 -metil-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-(4-( 1 -metil-2pentiiamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(2-Benzilamino-l ,1 -dimetil-etil)fenóxi J-nícotinamida, 6- {4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-1,1 -dimetil-etil]fenoxi)-nicotinamida,
6- {4-[2-(2-cloro-benzílamÍno)-1,1 -dimetil-etil-fenóxi} nicotinamida,
6- {4-[2-(3-fluoro-benzilamino)-1,1 -dimetil-etil]-fenóxi} nicotinamida, 6-[4-(3-Fenilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida,
6-[4-(2-Dimetilamino-etií)-fenóxi]-nicotinaniida, 6-(4-(220 Piperidin-l-il-etil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(2-Morfolm- l-il-etiÚ-fenóxijnicotinamida, 6- {4-(2-(3,4-Dihidro-1 H-isoquinolin 241)-etil]~fenóxi} nicotinamida,
6- {4-[2-(4-Benzoil-piperidin-1 -il)-etil]-fenóxi} -nicotinamida, 6-{4-[2-(3-metil-piperidin-l-il)-etüJ-fenóxí}-nicotinamida, 6- {4-(2-(3,525 Dimetil-piperidin-1 -i 1 )-etil]-fenóx i } -nicotinamida, 6- {4-[2-(4-Benzidrilpíperidin-1 -ii)-ctil]-fenóxi} -nicotinamida, 6-{4~{2-(4-Fenil-piperidin-l-il)* - / / // //4:/4//////////4////4///4 4/ 4 4 4////4// /4/ / //4(/:///44////// etil ] - fe nóxí} -nicotinamida,
6-(4-{2-[3-fliioro-fenil)-piperidin-l-ilj-etil}-fenóxÍ)nicotinamida, 6-(4-(2-Azepan-t-iFeti1)-fenóxi]-nicotmarnida, 6-{4-[236 (Benzil-metil-amino)-etíl]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[2-<;Benzü-etil-amíno)* · * * * * · · ·' · · · · · etil]-fenóxi}-nicotinamida, ;* ··;
* · '·' * * * * « * · ·
6-(4-[2-(Benzil-propil-amino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[2-(Benzil-butil-amino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-(4[2-(Benzil-ciclopropilmetilamino)-etil]-fenóxi}-nícotínamida, 6-{4-[2(Benzil-isobutí I -amino)-etil]- fenóxi} -nicotinamida,
6- {4-[2-(Benzil-(3-metil-butií)-amino)-etil]-fenóxi} nicotinamida, 6-[4-(2-Benzoilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida,
4-[4-(2-Benzilamino-etil)-fenóxi]-2-fluoro-benzamida,
2-[4-(2-Benzilamino-etil)-fenóxi]-4-fluoro-benzamida, 4-[4(2-Benzilammo-etil)-fenóxi]-2-cloro-benzamÍda, 6-[4-(2-Benzilaminoetil)-2metil-fenóxi]-nicotinamida, 6-[2-metil-4-(fenetilamino-metil)~ fenóxi]nícotínamída, 6-[2-fluoro-4-(fenetilamino-metil)-fenóxiJnicotinamida,
6-[2-Etóxí-4-(fenetilamino-metir)-fenóxi]nicotinamida, 6-[215 cloro-4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]nieotinamida,
6-[3-cloro-4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]nicotinamida, õ-[2metil-4-(3-metil-butilamino-metil)-fenóxi]nicotinamida, 6-[2-fluoro-4-(3metil-butilamino-metil)-fenóxi]nícotinamida, 6-[2-cloro-4-(3-metilbutilamino-metil)-fenóxi]nicotinamida,
6-[2-Etóxi-4-(3-metil-butilamino-metil)-fenóxi]nicotinamida,
6-{4-[2-Ciclopentíl-etilamino)-metil]-2-metil-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[2Ciclopentil-etilamino)-meti]]-2-fluoro-fenóxí[-nicotinamida, 6-{2-cloro-4-[2Ciclopentil-etilamino)-metil]-fenóxi [ -nicotinamida, 6- {4-[2-Ciclopentiletilamino)-metilJ-2-etóxi-fenóxi [-nicotinamida,
6-{2-metil-4-[2-tiofen-2-il~eti!amino)-metil]-fenóxi}nicotínamida,
6-(4- J [2-(3-fiuoro-feni l)-etilamino]-metil [ -2-metil-fenóxi )nicotinamida. 6- (2-mcti!-4-[(2-o-tolil-eti1amino)~metil]-fenóxi! -nicotinamida,
6-H-rP3-Dimetíl-butilaTnino)-nietil]-2-metíl-fenóxí}-
Figure BRPI0314308B1_D0045
nicotinamida, 6-(4-{[2-(3-cloro-fenil)-qt,ilaminoj-metil}<-2;metÍbfenóxiJ·· « ·· ··» » · . · » .
nicotinamida, 6-(4-Butilaminometil-2-metil-Í*enóii)|njcotjnainiâ4 • · · »·«· · « · .
4-{Jmetil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-fenóxi)-ntcotinamida, 6-{2-metil-4[(metil-fenetil-amino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida,
3-fluoro-4-[4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]-benzamida, 3cloro-4- [4-(f eneti lamino-me ti 1 )-fenóxi] -benzami da, 2 -cl oro-4- [4(feneti 1 amino-metil)-fenóx i]-benzami da, 3 -fluoro-4- {2 -metil-4- [(3 -metilbutilamino)-metil j-fenóxi}-benzamida, 4-(4-Benzilamino-fenóxi)-benzamida,
4-(4-Fenetilamino-fenóxi)-benzamida, 6-[4-(Benzilamino-metil)-fenóxi]nicotinamida, 6-(4-Alilaminometil-fenóxi)-nicotinamida,
6-{4-[(4-metóxi-benzilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida, 6{4-[(3-Trifluorometil-benzilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida,
6- {4-[(2-Tiofen-2-il-etilamino)-metil j-fenóxi} -nicotinamida,
6-{4-[(3-fluoro-benzilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida,
6-(4-{[(Furan-2-ilmetil)-aminoJ-metil}-fenóxi)-nicotinamida, 6-(4- { [2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-metil} -fenóxij-nicotinamida,
6- {4-[(4-Trifluorometóxi-benzilamino)-metil)-íenóxi} -
Figure BRPI0314308B1_D0046
nicotinamida, nicotinamida.
nicotinamida, nicotinamida,
6-[4-(Fenetilamino-metil)-fenóxi]-nicotinamida,
6-(4-{[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenóxi)6-(4-{[2-(4-Sulfamoil-fenil)-etilamino]-metil}-fenóxi)6-(4-[(3-Fenil-propilamino)-melil j-fenóxi}-nicotinamida,
6-}4-[(3,3-Difenii-propilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil J-fenóxi}-nicotinamida. 6-(4-} [2-(2-metóxi-tenil )-etilamino]-metil} -fenóxi )6-{4-[(2-Fenilamino-etilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida,
6- {4-[(2-Feníí-propilamíno)-jnetil]-fenóxij -nicotinamida, *· » · · · * · » « · « · «
6-{4-[(2-Piridin-2-il-etiIamÍT:õ)-n:etâ]:fenpxt}-niçoííçafníd{f,:
Figure BRPI0314308B1_D0047
• * ♦ · » · « « · * nicotinamida, nicotinamida, nicotinamida, nicotinamida, nicotinamida.
nicotinamida, nicotinamida, nicotinamida, nicotinamida,
6-(4- {[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-metil} -fenóxi)6- {4-[(2-Piridin-3-il-etilamino)-metil]-fenóxi} -nicotinamida, 6- {4-[(2,2-Difenil-etilamino)-metil]-fenóxi} -nicotinamida, 6-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4-[(2-Cicloexil-etilamino)-metil]-fenóxi}-nícotinamida,
6-{4-[(2-metilsulfaniletilamino)-metil]~fenóxi}-nicotinamida, 6~{4-[(6-Hidróxi-hexilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida,
6- {4-[(2-Dimetilamino-etilamino)-metil]-fenóxi} 6-(4-Decilaminometíl-fenóxi)-nicotinamida,
6-(4-[(2-Etil-hexilamino)-metil]-fenóxi)-nicotinamida,
6-(4- {[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenóxi)6-{4-[(2-Pirrolidin-l-il-etilamino)-metil]-fenóxi}6-(4-1 [2-( 1 -metil-pirrol idÍn-2-il)-etilamino]-metil} -fenóxi)6-(4- {[2-( 1 H-Imidazol-4-il)-etilaminoj-metil}-fenóxi)6-(4- {[3-(2-metil-piperidin-1 -il)-propilamino]-metil} -fenóxi)6- {4-[(2-Diisopropilaniino-etiíamino)-metil]-fenóxi {· - ?
6- {4-[( 2-Cicloex-1 -enil-etilamino)-metil]-fenóxi}ó-(4-Peniilaminometil-lenóxi)-nicotinamida,
4_ {4-[(4-Trifluorometóxi-begzilamino)-metilJ-fenóxi|- *
Figure BRPI0314308B1_D0048
benzamida.
benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0049
4-(4- {[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-metil} -fenóxi)-benzamida,
4- {4-[(4-Trifluorometil-benzilamino)-metil]-fenóxi} 10
4- {4-((4-fluoro-benzilamino)-metil]-fenóxi)-benzamida, 4-(4Pentilaminometil-fenóxi)-benzamida,
4- {4- [(2 -F enil-propi lamino)-metil]- fenóxi} -benzamida,
4-(4-{[2-(2-eloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenóxí)-benzamida,
4-(4-( [2 ~(2,4~Dicloro-fenil)-etilamino]-metil}-fenóxi)benzamida, 4-(4-{[2-(4-fluoro-fenÍl)-etilarninoJ-rnetil}-fenóxi)-benzamida,
4-(4- {[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-metil} -fenóxi)-benzamida,
4-(4-( [2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenóxi)-benzamida,
4-(4-{[2-(2,5-Dimetóxi-fenil)-etilamino]-metil}-fenóxi)benzamida, 4-(4-{[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etilamino]-metíl}-fenóxi)benzamida, 4-{4-[(2-o-Tolil-etílamino)-metil)-fenóxi}-benzamida,
4-{4-[(2,2-Difenil-etilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida, 4-[4(3-Fenil-propilamino)-fenóxi]-benzamida, 4-{4-[(2-Ciclopentil-etílamino)metil]-fenóxi} -benzamida, 4-(4-[(2,õ-Dicloro-benzilamino)-metil]-fenóxi(benzamida, 4-(4-( [(Furan-2-ilmetir)-aminoJ-metil(-fenóxí)-benzamida,
6-(4-{[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etilamino] metil) fenóxi)nicotinamida, ó-(4- {[2-(2-Etóxi-fenil)-etilamino]-metil} -fenóxijnicotinamida, 6-{4-[(2-o-Tolil-etilamino)-metil)-fenóxi)~nicotinamida,
6-(4-{[2-(2-Fenóxi-fenil)-etilammoj-metil)-fenóxi}nicotinamida, 6-[4-((2-Tiofenil-etilamino)-metir)-2-etóxi fenóxijnicotinamida, sal de metanossulfonato de 6-[4-((3-metil-butilamino)-metil)2-etóxi fenóxijnicotinamida, ó-[4-((3-Dimetil-butilamino)-metil)-2-etóxi
Figure BRPI0314308B1_D0050
fenóxi]nicotinamida, ..............
• · · · · · · · · ·····
6-[4-(Butilamino-metil)-2-etÓxi ffená^aicotxnarrijda,: : : 6-[4-((2-Fenil-etilamino)-metil)-2,5-dimetil fenóxijnicotinamida, sal de metanossulfonato de 6-[4-((2-Ciclopentil-etilamino)metil)-2-etóxi fenóxijnicotinamida,
6-[4-((3-metil-butilamino)-metil)-2,5-dimetil fenóxijnicotinamida,
6-(4-Iodo-fenóxi)-nicotinamida, (±)-6-(4-Piperidin-3~il10 fenóxi)-nicotinamida, (±)-6-[4-(l-Benzil-piperidin-3-il)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-[4-( 1 -Cicloexilmetil-piperidin-3-il)-fenóxijnicotinamida, (±)-6-[4-(l-metil-piperidin-3-il)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-[4(1 -(3-fluoro-benzil)-piperidin-3-il)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-[4-( 1 -(215 fluoro-benzil)-piperidin-3 -il)-fenóxi]-nicotinamida, (=b)-6- [4-( 1 -Hexilpiperidin-3-il)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-{4-[l-(3-metil-butil)-piperidin-3-il]-fenóxi}nicotinamida, (±)-6-[4-(l-Fenetil-piperidin-3-il)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-{4-[l-(2-Cicloexil-etil)-piperidin-3-il]-fenóxi}20 nicotinamida, 6-[4-(4-Benzil-piperazin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4(4-Fenetil-piperazin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4-(4-Ciclopentilpiperazin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6- {4- [4-( 1 -Fenil-etil)-piperazin-1 -ilmetilj-fenóxi} nicotinamida, 6-[4-(4-Benzidril-piperazin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida,
6- {4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetilj-fenóxi) nicotinamida, 6-[4-(4-Fenil-piperazin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, 6-[4(4-Cicloexil-piperazin-l-ilmetil)-fenóxi] -nicotinamida, 6-[4-(4-Isopropil« piperazin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, (3R)-6-{4-[(l-Benzil-pirrolidin-3-ilamino)-metil]-fenóxi}41
Figure BRPI0314308B1_D0051
nicotinamida, . ... . . ... .
(3S)-6-{4-[(l-Benzil-pirroliÍrn-3íil^njiriôj-n}età^fçfipí|iJ-;’; nicotinamida, (±)-6-[4-(2-Fenilpiperidin-1 -ilmetíl)-fenóxi]-nicotinamida, (±)~ 6-[4-(2-Fenil-pirrohdin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, sal hidrocloreto, (±)-6-[4-(3-Fenil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi]-mcotinamida, 6[4-(4-Fenil-piperidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-[4-(3-Fenil azepan-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-[4-(4-Fenil-azepan-i-ilmetií)fenóxi]-nicotinamida, 6-(4-(4,4-Difenil-piperidin-l-ilmetil)-fenóxi]nicotinamida, 6-(4-(3,3-Difenil-pirrolídin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, 610 [4-(2,2-Difenil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida,
6-(4-Piperidin-l-ilmetil-fenóxi)-nicotinamida, (±)-6-[4-( 1,2,4,4a,9,9a-Hexahidro-3-aza-fluoren-3-ilmetil)fenóxi]-nicotinamida, (±)-6- {4-(3-(2-cloro-fentl)-piperidin-1 -ilmetil]-fenóxi} 15 nicotinamida, (±)-6-{4-(3-(3-cloro-fenil)-piperidin-l -ilmetil)-fenóxi}nicotinamida, (±)-6-j4-[3-(3-Trifluorometil-fenil)piperidin-l-ilmetil]fenóxi }nicotinamida, (±)-6-[4-(3-metil-piperidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-[4-(3-Fenetil-piperidin-l -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-[4-(3Fenpropil-piperidin-l-ilmetíl)-fenóxi] nicotinamida, (±)-6-[4-(3-Benzilpiperidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6-(4-(3-Fenil~piperidin-lilmetil)-fenóxi]-nicotinamida, (±)-6- {4-[3-(4-fluoro-feml)piperidin-1 -ilmetil]fenóxi} -nicotinamida, sal hidrocloreto, (±)-6-{4-[3-(2-fiuoro-fenil)-pipendin-l-ilmetil]-fenóxi}nicotinamida, sal hidrocloreto, (±)-6-[4-(3-Cicloexil-piperidin-1 -ilmetil)-fenóxi]nicotinamida, sal hidrocloreto, (±)-6-[2-nietil-4’(3-teniFpiperidin-1 -metil )-fenóxi]42
Figure BRPI0314308B1_D0052
nicotinamida, sal hidrocloreto, (±)-6-[2-metil-4-(3-feml-az^an~B-ifi$iíJ^eQÓxi·}:
• · · ► · ·» « · · · nicotinamida, sal hidrocloreto, (±)-6-[2-metil-4-(4-fenil-azepan-1 -imetil)-fenóxi]nicotmamida, (±)~1 - (6-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin- l-ilmetil)-fenóxi]piridin-3-il}-etanona, sal do ácido (±)-5-(l,l-Difluoro-etil)-2-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi]piridino clorídrico, (±)-ó-[2-fIuoro-4-(3-fenil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi]nicotinamida, (±)-6-[2-Etóxi-4-(3-fenil-pirrolidin-1 -ilmetil)-fenóxi]nicotinamida, (±)-õ- [2 -cloro-4-( 3 -feml-pirro 1 idin-1 -ilme ti 1)- fenóxí ]- nicotinamida, 6-(3-Fenetil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepin-7ilóxi)nicotinamida, 6-(3-Benzil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilóxi)nicotinamida, 6-[4-(Fenetilaminometil)fenóxi]nicotinamidina, (2-(4-(5- Amínometilpiridin-2-ilóxi)fenil3etiÍ}benzilamina, 5-[4(Fenetilaminometil)fenóxi]piridino-2-carboxiamida, 2-(4-(2-.
Benzi laminoetil)fenóxi]nicotinamida,
6-[4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]piridino~2-carboxamida, 2-[4* « · « » • · * · fc • ♦ * « » · * » 9
N-metil-{6-[45-[45-(4-((2-(4(2-BenziÍaminoetil)fenóxi]isonicotinamida, (fenetiíaminometil)fenóxi]nicotinamidina, (Fcnetilaminomctil)fcnóxi]pirazino 2 carboxamida, fluorofenil)etilamino]metil} fenóxi )piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5- (4-[(3-metilbutilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de metilbutilamino)metil]fenóxi}-piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de metilbutilamino)metií]fenóxi} -piridíno-2-carboxamida, metanossulfonato de
5-{2-mctil-4-[(35-(2-metóxi-4-[(35-(4-((2-(3Trifluorometilfenil)etiiamino]metil} -fenóxi )piridino-2-carboxamida,
Figure BRPI0314308B1_D0053
metanossulfonato de 5-{4-[(2-Tiofen-2*· ·' * · · · · · L * · · · · • r » ·« · · · · *··«» iletilamino)metil]fenóxi[piridino-2-carboximid$, ; ;
• * » · · · * «« « · metanossulfonato de 5-(2-metil-4-[(2-tiofen-2iletilamino)metil]fenóxi} piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-{2-metóxi-4-[(2-tiofen-2iletilamino)metil]fenóxi}-piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-(4-((2Cíclopentiletilamíno)metií]fenóxí} píridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-{4-[(2-Ciclopentil etilamino)metil]-2metil tenoxi[ -piridino—2—carboxamida, metanossulfonato de 5-{4-[(2-Ciclopentiletilamino)metil]-2metoxifenóxi}-piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-(4-{((Benzo(b]tiofen-3ilmetil)amino]metil} fenóxi)-piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-(4-{[2-(4-Metoxifenil)etilamino]metil) fenóxi)piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-(4-{[2-(3-fluorofenil)etílamino]metil}fenóxi)-piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-(4-((2-(2fluorofenil)etilarninojmetil} fenóxi)-piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-{2-fluoro-4-[(3metilbutilamino)metiljfenóxi(-piridino-2-carboxamida, metanossulfonato de 5-(2-meíil-4-((3metilbutilamino)metil]fenóxi} pirazino-2-carboxamida,
5-(2-fluoro-4-pentilaminometi1fenóxi)piridino-2-carboxamida
5-{2-íluoro-4-[(2-tiofen-2-iletilamino)metil]íenóxi}piridino-2-carboxamida,
5- í2-fluoro-4-[(2-piridin-3-iletilamino)metillfcnóxi [piridino2-carboxamida,
5-(2-fluoro-4-[(2-m-tolileti lamino )meti Ijfcnóxi} piridino-244
Figure BRPI0314308B1_D0054
carboxamida, .. . . ..>ζ2-$ιιοζρ;4^[2-/4• · * » * ··· · ·«··« fluorofeniljetilaminolmetillfenóxijpiridinop-catbdxânai^^ ··; :
5- {2-cloro-4-[(3-metilbutiIamino)metilJfenóxi}piridino-2carhoxamida, 5-(2-cloro-4-(pentilaminometiI)fenóxi)piridmo-2-carboxamida,
5- {2-cloro-4-[(2-tiofen-2-iletilamino)metil]fenóxi }piridino-2-carboxamida, 5{2-cloro-4-[(2-piridin-3-iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida,
6- {2-metóxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenóxi}nicotinamida,
5-(2-fluoro-4-{[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil}fenóxi)piridma2carboxamida,
5-{2-fluoro-4-[(2-o-toliletilamÍno)metil]fenóxi}piridino-2carboxamida, 5-{4-[(2-Naftalen-2-iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2carboxamida, 5- {4-[(2-Naftalen-1 -iletilammo)metil)fenóxi}piridino-2carboxamida, 5- {4-[(2-Benzo[b]tiofen-3-iletilamino)metil]fenóxi} piridino-2carboxamida,
6-(2-metóxi-4-pentilaminometilfenóxi)nicotinamída,
6-{2-metóxi-4-[(2-tiofen-2iletilamino)metil]fenóxi}nicotínamida, 6- {2-metóxi-4-[(2-otoliletilamino)metil]fenóxi} nicotinamida,
6-{2-metóxi-4-[(2-m20 toliletilamino)metil]fenóxi) nicotinamida,
6-{4-[(3,3Dimetilbutilamino)metil]-2metoxifenóxi) nicotinamida, 6-12-metóxi-4-[(2-piridin-3iletilamino)metil]fenóxi}nicotinamida, 6-(4-Butilaminometil-2metoxifenóxi)nicotinamide,
6-(2-metóxi-4- {[2-(tetraidropiran-4il)etílamino]metil}fenóxi)nicotinamida, 6-{2-metóxi-4-[(2-morfolin-4iletilaminoJmctiljfenóxiSnicotinamida, 6-{4-[(2-Etilbutilamino)metilj-2» ç / /7' . ;/ + ; j7 7/ 7; '77/ /7 7 777/^ : 7 7 / < 7 7///7/^^/^ 777 // 7 / 77; /7 metóxi íenóxi} nicotinamida,
6-(4-{{2-(4-fluorofenil)ctílamino]metil}-245 metoxifenóxi)nicotinamida, 6-(4- {[2,-j(2-fluorofoeil)qtiUmiopjmptilji-2• « » · » ··* · · · · · · metoxi fenóxi)nicotinamida, · «
6-(4-Hexilaminometil-2-metoxifenóxi)nicotinamida, metanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(45 metilpcntilamino)metil]fenóxi} nicotinamida, metanossulfonato de 6- {2-metóxi-4-[(2-ptoliletilamíno)metil]fenóxi} nicotinamida,
5-(2-metil-4- {[2-(tetraidropiran-4il)etilamino]metil} fenóxi )pirazino-2-carboxami da,
5-{4-[(3,3-DimetilbutiIamino)metil]-2-metilfenóxi}pirazino-2carboxamida,
5-{4-[(3-metilbutilamino)metil]fenóxi}pirazino-2carboxamida,
5-(4- {[2-(tetraidropiran-4-i l)eti 1 ami n o]meti 1} fenóxi )pirazino15 2-carboxamida,
5-(4-[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]fenóxi}pirazino-2carboxamida, metanossulfonato de 6-(2-metóxi-4-{[2-(tetraidropiran-4il)etilamino]-metil} fenóxi )nícotinamida, metanossulfonato de metoxifenóxi)nicotinamida, metanossulfonato de pentilaminometilfenóxi)nicotmamida, metanossulfonato de metoxi fenóxi)nicotinamida, metanossulfonato de 6-í2-metóxi-4-[(2-piridin-3iletilamino)metil]-fenóxi}nieotmamida, metanossulfonato de 6-{4-[(2-Etilbutilamino)metil]-2metoxifenóxi} nicotinamida,
Figure BRPI0314308B1_D0055
6-(4-Hexilaminometil-26-(2-metóxi-46-(4-Butilaminometil-246
Figure BRPI0314308B1_D0056
metanossulfonato de 6-(44(3,3-DjmçtÜbqtilg.mipfí)n\etill-2-
Figure BRPI0314308B1_D0057
metoxifenóxi} • · · ····« ····»·· • « · · · nicotinamida,
6- {2~metóxi-4-[(3metanossulfonato de metilbutilamino)metil]fenóxi( nicotinamida,
6-(2-feneti1-2,3,4,5-tetraidro- lH-benzo[c]azepin-7ílóxi)nicotinamída,
6-(2-(3-metilbutil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7ilóxij-nicotinamida,
6-[2-(3-metilpentil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7ilóxij-nicotinamida, (±)-6- {4-(2-(2Hidroxicicloexilamino)etil]fenóxi(nicotinamida, (±)-(cis)-6-(4-(2-(315 Hidroxicicloexilamino)etil]fenóxi (nicotinamida, (±)-(trans)-6- (4-(2-(3Hidroxicicloexilamino)etil]fenóxi (nicotinamida, (±)-6-(4-[2-((trans)-4-Hidroxicicloexilammo)etil]fenóxi( nicotinamida, (±)-6-{4-(2-((trans)-2-Hidroxiciclopentilamino)etil]fenóxi( nicotinamida, dicloridreto de 4-(5-(Fenetilamino-metil)-piridin-2-iÍóxi3benzamída 4-(5-[(3-Trifluorometil-benzilamino)-metil]-piridin-2-ilóxi(benzamida 4-{5-[(3-Fenilpropilamino)-metil]-piridin-2-tlóxi(-benzamida
4-{5-[(4-fluoro-benzilammo)-metil]-piridin-2-ilóxi(benzamída 4-[5-(ísobutilaminometil)-piridin-2-ilóxi]-benzamida 4- (5-((2Tiofen-2-il-etilamino)-metil]piridin-2-ílóxi} -benzamida
4-(5-( (2-(3-fluoro-feml)-etilamino]-metil(-piridin-2-ilóxi)benzamida
4-(5-{[2-(2-metóxi-fenil)-etil>mipo]-jnçüJ}-piridin:2;ilQxi).
• · · » · · »a · ··«·* benzamida 4-(5 {p-íl-cloro-fenil^etilim&iôjwrtetâj-ÍÂidifi-S-ilóxi)benzamida 4-[5-(3-Fenilpirrolidin-l-ilmetíl)-piridin-2-ilóxi]-benzamida 4-(5[(3,3-Dimetil-butilamino)metil]-píridin-2-ilóxi}-benzamida 4-{5-[(3-metil5 butilamino)-metil]-piridin-2-ilóxi}-benzamida
4-{3-cloro-5-[(2-tíofen-2-il-etilamtno)-metilJ-piridín-2-ilóxi}benzamida
4- (3-cloro-5-{[2-(3-cloro-íeníl)-etilamino}-metil]-piridin-2ílóxi)-benzamida e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, enantiômeros e misturas de diasteroisômeros destes.
Também, é particulannente preferido um composto selecionado dos grupos que consistem de: 6-[2-cloro-4-(3-metil-butilaminome ti 1)- fenóxi ]ni cotinami da,
6-(2-metóxi-4-pentilaminometilfenóxi)nicotinamida,
6-{2-metóxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenóxi} nicotinamida,
6-14-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-metil-fenóxi}-nicotinamida, 6-{4[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]-2-metoxifenóxi}-nicotinamida, 5-(2-fluoro-4pentilaminometilfenóxi)piridino-2-carboxamida, 6-(4- j [2-(2fluorofenil)etilamino]metil }-2-metoxifenóxi)nicotinamida, 4-(4- {[2-(420 fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-fenóxi)-benzamida, 6-(4-{[2-(3-fluoro-fenil)etilamino]-metil)-fenóxi )-nicotinamida, uma combinação de um ou mais dos acima e um sal farmaceuticamente aceitável, solvato. enantiômero, diasteroisômero e mistura diastereomérica destes.
Mais preferido é uni composto selecionado dos grupos que consistem de:
5- 12-tluoro-4-[( 3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -pirazino-2carboxamida carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0058
Figure BRPI0314308B1_D0059
• • · · • • · • • • · · • • • * •
• • • · · e • • • 4
• • · • • « « « •
• • · » * « • •
5-(2-metóxi-4-pentilaniinometil-fenóxi)-pirazino-2χχχχO.,..,
6-(2-fluoro-4- {[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilammo]-metil} fenóxi)-nicotinami da;
sal do ácido metanossulfônico
6-(2,3-Difluoro-4-pentilaminometii-fenóxi)-nicotinamida
5-(4-{[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-2-metóxi-fenóxi)pirazino-2carboxamida
O,.
-~ç ,ifCH,
6-H-l(5-metíl-butílamino)-mctil J-fcnóxi 1-nicotinamida 'nh3
XX
5-{4-[(4f4-Dimetil-pentilamino)-metil]-2-metQxí~fenóxi}pirazina-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0060
Figure BRPI0314308B1_D0061
5-(2-metóxi-4- {[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilamino]-metil} fenóxi)-pirazino-2-carboxamida c,,.,
5-{4-[(3,3-Dinietil-butilamino)-metil]-2-fluoro-fenóxi}pirazino-2-carboxamida
5-(2-fluoro-4- {[2-(tetraidro~piran-4-ii)-etilamino]-metil} fenóxi)-pirazino-2-carboxamida nicotinamida;
6-(2-meti]-4-[(3-metil-butilamíno)-metil]-fenóxij sal do ácido metanossulfônico »4 h,c·
S; ‘OH
Figure BRPI0314308B1_D0062
5-(2-metil-4- {12-(tetraÍdro-piran-4-il)-etilamino]-metil {· fenóxi)-pirazino-2carboxamida,
Cu,
Figure BRPI0314308B1_D0063
• · · · * · • · · · · · • · « · · · ♦ ·» · · · · · ··«···» • · * * * 'Γ<ι ' * V-ÁJ·
6-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-6-metóxifénóxi) -nicotinamida, !-i,c íb η:χχΛ
5-(2-fl uoro-4-penti 1 ami nometil-fenóxij-pitazino-2 carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0064
U*
3-cloro-4-{4-[(3,3-dimetil-butilaminoj-metil]fenóxi} benzamida
U hC-yxz^i H.C i
XCX/1*·
6-(4-{[2-(tetraidro-piran-4-il)-etiiamino]-metil}-fenóxijnicotinamida ^uxyçrC.
6- {4-[2-(3,3-Dimetil-butilaminoj-etil]-2,6-difluoro-fenóxi) 10 nicotinamida ^JurxxC»,
6- (2-cloro-4-[(3-metíl-butílamÍnoj-mctil ]-fenóxi! nicotinamida• · · · · • » · · *
Figure BRPI0314308B1_D0065
Χ:νη,·. ··; .
'í
Figure BRPI0314308B1_D0066
»· · · · · · »···»·· • * » »
3,5-Diftuoro-4- {4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi} benzamída
6-{2,3,6-Trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil)-fenóxi}nicotinamida
HaC
6-{2,6-difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil)-fenóxi}nicotinamida αχ.ζ/~
3-fluoro-4- {4-[(3-metil-butilamino)-metil J-fenóxi} -benzamída
-Ato
H,C e um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, diasteroisômero e mistura diastereomériea destes.
Preparação de Compostos da Invenção
Em um protocolo típico, um benzonitrila ou piridino carboxamida ou synthon opcionalmente substituídos destes, tendo um grupo de partida, tal como halógeno, preferivelmente flúor, bromo ou cloro ou um alquil sutfoníla ou outro grupo de partida adequado é reagido com um grupo nucleofílieo, tal como, por exemplo, hidróxi fenilcarboxaldeído ou synthon ou derivado destes. Por exemplo, de acordo com o Esquema 1,
Figure BRPI0314308B1_D0067
4-fluorobenzonitrila opcionalmente substituído é reagido com
4-hidroxibenzaldeído opcionalmente substituído para a produção do éter, composto 3, sob condições básicas. As condições básicas incluem o uso de bases selecionadas de bases inorgânicas e orgânicas. Os exemplos de bases inorgânicas úteis incluem, mas não são limitados carbonato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de cálcio e carbonato de césio. Os exemplos de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a hexametil disilazida de potássio, n-butil lítio, Hexametilfosforotriamida, (HMPT) e outros. As condições básicas são complementadas pela presença de um solvente, preferivelmente um solvente orgânico. Os solventes orgânicos preferidos incluem solventes próticos ou solventes apróticos polares. Os solventes mais preferidos incluem dimetilformamida, metanol, dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetila.
Uma condição de reação básica mais preferida envolve o uso de carbonato de potássio em dimetilacetamida em temperaturas de cerca de 60 a 100° C.
O composto de nitrila da fórmula 3 é convertido à carboxamida 4 pelos procedimentos de hidrólise conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. Por exemplo, o composto da fórmula 3 é reagido com carbonato de potássio ou outra base adequada na presença de peróxido de « hidrogênio em um solvente orgânico adequado, Uto .é„ DMSO cw HMF» O • * * * » · ·· » ·»··· composto de amida resultante 4 é redutiwmefiteí ámirfadb dôjn»itríhiafafaa adequadamente substituída. A aminação redutiva pode ser realizada em duas etapas ou em uma etapa simples dependendo da estabilidade do intermediário de imina. O composto 4 é reagido com uma amina primária ou secundária (amina primária mostrada) em metanol como o solvente. Peneiras moleculares podem ser adicionada para a intensificação da eficiência da formação de imina. Em uma segunda etapa, o agente de redução, tipicamente, boroídreto de sódio ou outros agente de redução de hidreto é adicionado à mistura de reação. O progresso da reação pode ser monitorado por TLC, ílPLC, LC-MS ou outra técnica analítica conhecida por uma pessoa habilitada na técnica para determinar a finalização substancial de cada etapa e tempo para a adição do reagente seguinte. A aminação redutiva do composto 4 resulta no composto da fórmula 5, que é um composto da invenção. Os análogos dos compostos 3 e 5 que têm um ou mais grupos R substituintes podem ser preparados usandose materiais de partida apropriadamente substituídos ou pela interconversão da funcionalidade do substituinte. Por exemplo, um grupo R substituinte inicial pode ser protegido ou desprotegido apropriadamente para atingir o R substituinte final desejado. Altemativamente, um substituinte inicial R pode ser convertido por reações das etapas l, 2 ou 3 conhecidas a outros substituintes de R desejados,
Um protocolo alternativo ilustrado no esquema 2 mostra o uso do material de partida de carboxamida para preparar, por exemplo,, compostos que têm. o anel B de píridiníla.
Esquema^
Figure BRPI0314308B1_D0068
Figure BRPI0314308B1_D0069
Figure BRPI0314308B1_D0070
O uso do material de partida de carboxamida é particularmente preferidos para os compostos da invenção onde o anel B é grupo piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila. A carboxamida pode ser introduzida com parte do material de partida onde o substituto apropriado para o anel B está comercialmente ou podem ser preparados para certos grupos como debatido nos exemplos. Por exemplo, o uso de piridino carboxamida, nicotinamida ou análogos substituídos destes, resultam em derivados ou análogos substituídos de compostos das fórmulas 4a ou 5 a, que também são compostos da presente invenção. As aminas primárias e secundárias são úteis para a aminação redutiva converter o composto (4a) ao composto (5a). Os exemplos de aminas úteis incluem, mas não são limitados a fenetilamina, 3metilbutilamina, propilamina, isopropilamina, benzilamina e isopentilamina.
Os compostos preparados por estes e por outros esquemas divulgados neste ou conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica ainda podem ser convertidos ao sal de adição ácida como mostrado, por exemplo, no Esquema 2A.
6a55
Esquema 2A
HCÍ,
Figure BRPI0314308B1_D0071
> « 9«99* •aq
EtOH » · 9 » · ♦
Figure BRPI0314308B1_D0072
• « * « 9 * ....> 9 Λ • ^<ys-c>-x
K X“Z U-V Nlt, .HCI ea'
O esquema 2A mostra a preparação do sal de cloridreto (6a’) do composto 5a do esquema 2 em que RNH? é 3-metílbutilamina ou outro grupo amina e R4eR3 são ambos hidrogênio. O composto 5a’ é dissolvido em etanol e um leve excesso (por exemplo, de 1,0 a 1,5 equivalentes molares) de ácido clorídrico IN é adicionado em temperaturas que variam de cerca de 0° € até a temperatura ambiente. A mistura foi deixada cristalizar durante ura período com ou sem esfriamento ou pode ser evaporada para a produção do sal de cloridreto, que ainda pode ser purificado por trituraçâo com um solvente orgânico adequado, tal como tolueno, hexanos, éter dietílico ou misturas destes. Altemativamente, HCI anidro pode ser borbulhado em uma solução gelada do composto 5 a’ até a reação ser finalizada ou a solução ser saturada e a mistura trabalhada como apropriado. Uma pessoa habilitada na técnica está ciente dos graus e das técnicas variadas para preparar, isolar e purificar os sais de adição ácida e devem atingir resultados comparáveis usando-se os métodos apropriados para o substrato particular sem experimentação inadequada.
Um protocolo modificado para a preparação dos compostos da invenção é fornecido no Esquema 3 em que a reação de substituição nucleofílica que forma a ligação de éter é realizada em tomo do final da síntese em vez de antes.
*:
Figure BRPI0314308B1_D0073
Figure BRPI0314308B1_D0074
Esquema. 3
1) PhCH0, NaBH4
2) (Boc)jO
Figure BRPI0314308B1_D0075
calor
Figure BRPI0314308B1_D0076
1“ flb
Figure BRPI0314308B1_D0077
CN
0a
Figure BRPI0314308B1_D0078
Sob este protocolo, um aminofenol apropriadamente substituído é redutivamente aminado com benzaldeído, que é opcionalmente substituído como apropriado. A aminação redutiva é realizada na presença de boroidreto de sódio ou outro agente de redução e uma base adequada. De maneira alternativa e preferida, o di-terc-butilbicarbonato (Boc2O) é usado para produzir a proteção da amina isenta de incipiente como a amina protegida por Boc. O composto fenóxi 7 resultante é então reagido como uma fonte do anel B, tal como, por exemplo, fenil ou piridino carboxamida, benzonitrila ou piridino-nitrila ou synthon. A ligação do anel B e A é realizada sob condições básicas para a produção de éter 8a e 8b para o exemplo acima. O produto ligado onde este existe como uma mistura de isômeros como em 8a e 8b, os isômeros podem ser separados ou usados diretamente na etapa seguinte. Na etapa seguinte, o grupo nitrila, se presente, como no exemplo corrente é hidrolizado à carboxamida como debatido previamente. O grupo de proteção pode ser removido pelo uso de ácido
Ah clorídrico ou ácido trifluoroacético usando-se prcTcedifnentos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica. Uma pessoa habilitada na técnica está ciente de que análogos apropriadamente substituídos do composto da fórmula 10a ou 10b podem ser preparados começando-se com os materiais de partida apropriadamente substituídos ou ou substitutos destes que podem ser convertidos aos substituintes desejados.
Os compostos da fórmula I que têm comprimentos de cadeia de alquila variantes na cadeia secundária de amino podem ser preparados em um exemplo pelas reações de alongamento da carbonila. Um exemplo é uma reação do tipo Wittig modificada como mostrado no Esquema 4.
Esquema 4
Figure BRPI0314308B1_D0079
2) Benzil amina NaBH(OAc)s
Figure BRPI0314308B1_D0080
Figure BRPI0314308B1_D0081
Figure BRPI0314308B1_D0082
NM,
O protocolo do Esquema 4 e variações conhecidas destes permitem a manipulação da cadeia secundária de amino quanto ao comprimento de cadeia e/ou substituintes. Sob este protocolo, o 4-hidróxi benzaldeído opcionalmente substituído, isto é, o composto 11 é reagido com a benzonitrila opcionalmente substituída que têm um grupo de partida adequado, por exemplo, halo, alquilsulfonila, etc. A nicotinonitrila 12 ou análogo deste é então submetido a uma reação de alongamento de carbonila, • ..···· ζ ·.· . .
tal como, por exemplo, a reação de Wittig· e vanâçõês *flêste*s. (ver Organophosphorus Agents in Organic Synthesis, J. I. G. Cadogan, Ed., Academic Press London (1979); ver também, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3° Edição, Wiley Interscience, New York New York, (1995). No exemplo dado, o aldeído 12 é reagido com o metoximetil trifenilfosfina (disponível da Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) usando-se uma base forte, tal como, por exemplo, n-butil lítio, sec-butil lítio e outros, para gerar a carbanion incipiente. O éster vinil metílci resultante 13 é hidrolizado usando-se um ácido forte, tal como, ácido p-toluenossulfônico, HC1 ou ácido sulfurico para gerar o novo aldeído. O aldeído é então reagido com uma amina adequada seguido pela redução para a produção de um produto de aminação redutiva 14. Os detalhes de cada etapa nos Esquemas divulgados neste são fornecidos na seção experimental ou podem ser observados nos textos de síntese orgânica de referência ou são conhecidos pela pessoa habilitada na técnica. Algumas reações, tais como a formação da espécie ilida pelo Wittig e reações relacionadas funcionam melhor em temperaturas reduzidas que variam de cerca de -10° C a cerca de -70° C. Outras reações funcionam melhor em temperaturas elevadas que variam de cerca de 30° C a cerca de 150° C e ainda, outras reações funcionam melhor em temperatura ambiente variando de cerca de 15° C a cerca de 30° C.
Os compostos da invenção em que os grupos R1 e R2 combinam-se um com o outro e com o átomo de nitrogênio para formar um heterociclo contendo nitrogênio podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema 5.
Esquema 5
Figure BRPI0314308B1_D0083
... · » ·»· ·
CN * HO'
Figure BRPI0314308B1_D0084
DMF
K2CO-
Figure BRPI0314308B1_D0085
/“λ
H2Oj
K,cÔ,
Figure BRPI0314308B1_D0086
peneira.; de ' MeOH Jepok
NaBIW
Figure BRPI0314308B1_D0087
Figure BRPI0314308B1_D0088
~S
MH
De acordo com o Esquema 5, a aminação redutiva de aldeído com amina é realizada usando-se uma amina cíclica que tem o tamanho de anel desejado e/ou substituintes. Por exemplo, a reaçao do composto amuia cíclica opcionalmente substituído, tal como, por exemplo, pirrolidina opcionalmente substituído (como mostrado) com o aldeído 4 resulta na formação do composto 16 que tem o Rl e o R2 combinam-se juntos para formar a amina hcterocíclíca contendo nitrogênio.
Os compostos da fórmula 1 em que R1 ou R2 combina-se com o anel A para formar um heterociclo contendo nitrogênio podem ser preparados como mostrado no Esquema 6 seguinte.
Esquema 6
Αχ !MaHCO3
0IIC1.J
HO AC
1Ô η ciro,CHcicHa F jCIÇCOÇQ
3} 3Hfj
2C to
HCl comentraulo
Figure BRPI0314308B1_D0089
H„ 5%PdZC LAN, THF
Figure BRPI0314308B1_D0090
“N I I ’^__z’xjíAxr esquema acima, mostra a preparação do anel de
1. NaH
Cl nicotinajiud.i
2. RX. K.CO, ben/o[d]azepina como um exemplo representativo. Como mostrado, a reação do cloreto de 3-metoxifenacetila (17) com o metilamino acetaldeído dimetilacetal resulta na formação do composto 18. O composto (18) é
Figure BRPI0314308B1_D0091
Figure BRPI0314308B1_D0092
ciclizado ao composto de azepin-2-ona 19. O compOstd 19 é’rêduzidô ao composto de tetraidrobenzo[d]azepin-2-ona usando-se, por exemplo, hidreto de lítio alumínio em THF ou paládio em carbono a 5 % em acetato de etila. O composto é ainda desoxigenado e reduzido ao composto de tetraidrobenzo[d]azepina 20. O composto 20 é primeiro protegido com a trifluoroacetamida, desmetilado com tribrometo de boro em um solvente aprótico polar adequado e então reagido com 6-cloronicotinamida, por exemplo, para a formação do produto de éter correspondente. O grupo de proteção de trifluoroacetamida é removido pela hidrólise básica, isto é, amônia em metanol e a substituição no azepino nitrogênio resulta nos compostos da invenção 22. Tais substituições podem ser realizadas usando-se uma base, tal como carbonato de sódio ou potássio na presença do eletrófilo isto é, haleto de alquila, benzila ou arila. Os procedimentos detalhados para a prática do protocolo acima, como outros protocolos descritos acima podem ser encontrados na seção experimental. Também, detalhes quanto a etapas individuais de protocolos divulgado neste podem ser observados na literatura ou são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica.
Os compostos da fórmula I em que o anel B é um isômero posicionai de piridina podem ser preparados como mostrado, por exemplo, no Esquema 7.
Esquema 7 * · «
Figure BRPI0314308B1_D0093
• · brometação de 2-amino-5-fluoropiridina (23) produz o composto de 2-bromo5-fluoropiridina 24. O composto de 2-bromo-5-fluoropiridina é convertido ao derivado de etoxicarboníla por intermédio de uma reação de hídroxicarboni tação seguida pela esterífícação do grupo carboxílico incipiente. A reação de hidroxicarbonilação catalisada por paládio é conhecida por uma pessoa habilitada na técnica e também é divulgada no texto de referência de química orgânica geral. Para uma variante da reação de hidroxicarbonilação usando-se o grupo de partida de triflato ver Sandro
Sacchi e Alessandro Lupi, Palladium Catalyzed Hvdroxycarbonilation of Vinyl and Aryl Triflates: Synthesis of α, β Unsaturated and Aromatíc Carboxilic Acids, Tetrahedron Letters, Vol. 33, N° 27, pp. 3939 a 3942, (1992). O éster resultante pode ser hídrolizado ao ácido, que c então convertido à carboxamida por intermédio de uma reação de ligação facilitada por um agente de ligação, tal como EDC1, por exemplo. Alternativamente, o composto de 2-bromo-5-íluoropiridina pode ser convertido à nitrila pela reação com cianeto de cobre em um solvente aprótico polar, tal como DMF. A nitrila é então hidrolizada como debatido previamente para a produção da carboxamida 26 correspondente. Uma pessoa habilitada na técnica está ciente de que as reações de cianetação catalisadas por paládio usando-se o cianeto de cobre, fonte de paládio e ligando estão disponíveis para realizar a reação de ti ··· · · • ·
Figure BRPI0314308B1_D0094
cianetação debatida acima com rendimentos similares* ou* pt&sivêlmenté melhorados. O composto de carboxamida 26 é reagido com um 4hidroxibenzaldeído substituído ou não substituído protegido como o acetal 28. O produto de eterificação resultante é então redutivamente aminado com uma amina na presença de boroidreto de sódio ou outro agente de redução adequado para a produção do composto da invenção 29 como mostrado.
Os compostos da fórmula 1 em que o anel B é pirazinila podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema (8) abaixo:
Esquema 8
Cl'
ΑΙ/Γ.Μ.1- AVM ΊλΙιΙΑ^Λ
Figure BRPI0314308B1_D0095
R » CONH, ou CN
Figure BRPI0314308B1_D0096
Os compostos em que R1 e/ou R2 é independentemente um grupo cíclico, isto é, um carbociclo monocíclico saturado ou insaturado podem ser preparados como mostrado abaixo no Esquema 9. O Esquema 9 é afetado pela reação da amina 33 que incorpora o anel A, com um halógenonicotinamida, por exemplo, 6-cloronicotinamida ou um halógenonicotinonitrila para formar o composto da invenção 34.
Esquema 9
Figure BRPI0314308B1_D0097
Figure BRPI0314308B1_D0098
Quando um halógeno-nicotinonitrila é usado, a hidrólise da nitrila resultante forma o derivado de amida que foi divulgado previamente. A amida 33 é preparada, por si só, pela aminação redutiva de 4-hidróxi fenacetaldeído e a amina respectiva. O fenacetaldeído pode ser comprado por si só ou preparado a partir do benzaldeído correspondente pelas reações de alongamento da carbonila isto é, pela reação de Wittig ou Wittig modificada . 20
Figure BRPI0314308B1_D0099
como debatido previamente. .......
Um protocolo alternativo é mostrado no Esquema 10.
Esquema 10
Figure BRPI0314308B1_D0100
1, Ns8(OAc)jH OCE, AcOH
2. TBAF, THF
NaH
6-Cl-nico tinanüda
Figure BRPI0314308B1_D0101
Como mostrado no Esquema 10, um substrato de amina tendo o anel A, isto é, 4-hidroxifenetilamina é protegido na amina usando-se, por exemplo, o o grupo de proteção Boc ou outros grupos de proteção amino típicos. A amina protegida por Boc 35 é ligada ao componente do anel B, isto é, 6-cloronicotinamida (mostrado) ou nicotinonitrila ou benzonitrila ou análogo ou derivado destes. O produto ligado é então desprotegido e redutivamente aminado com uma cetona cíclica que tem o grupo R1 e/ou R2 desejado pela estrutura e escopo da fórmula 1. Para o exemplo mostrado, a 3hidroxicicloexanona 37 protegida por butil dimetil silila terciária (TBDMS) 37 é reagida com a amina 36 que tem os anéis A e B já no lugar, formam o composto desejado da invenção 38 na destilação.
As condições de reação preferidas para cada etapa das reações ou esquemas divulgadas neste são fornecidas na seção experimental ou conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica ou sugerido na literatura ou determinável com a mínima experimentação de rotina por uma pessoa habilitada na técnica seguindo algumas ou todas as explicações divulgadas e/ou referidas neste. Os substituintes, tais como os grupos “R” e “R”’ usados nos esquemas são para os propósitos de ilustração apenas e não são pretendidos para limitar o escopo do número e/ou tipo dos substituintes. Uma pessoa habilitada na técnica está ciente dos tipos multiplicidades dos
Figure BRPI0314308B1_D0102
Figure BRPI0314308B1_D0103
* · ·
Figure BRPI0314308B1_D0104
• · • « substituíntes destes que são adequados e/ou põssívfcis ’parã úma posição particular. No gerai, enquanto um substrato ou composto particular é usado para os propósitos de ilustração, nenhuma limitação é implicada na capacidade de trabalho do esquema particular para outros compostos dentro do âmbito da invenção a não ser que assim estabelecido. Uma pessoa habilitada na técnica está ciente de que os compostos da fórmula 11 também podem ser preparados pelos esquemas acima e pelos procedimentos divulgados na seção experimental.
Esquema 11
-NO,
AICI,
Figure BRPI0314308B1_D0105
Cl 41 (R = H, Mej
KjCOj Bcc
HjOy
O
Figure BRPI0314308B1_D0106
NaBrL,
KOAc
NH/3AC · R-Me, BBr,)
2,<eoqg3 / NahCCj
Figure BRPI0314308B1_D0107
Certos compostos da invenção também podem ser acessados pelos protocolos, tais como o Esquema 11. Por exemplo, os compostos da fórmula 1 ou II tendo gnipos “y” 4ue n^° hidrogênio podem ser mais facilmente acessados por uma adição de Mtchael de nitrometano em uin aldeído por exemplo, aldeído 39, que têm os substituíntes do anel A desejados. O produto resultante é reduzido para a produção da amina saturada. Quando r é metila, o produto 41 é desprotegido pela reação com BBr2, seguindo os procedimentos divulgados neste e/ou conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. A hidroxiamina resultante é opcionalmente • * * « • * * « · · · · • · * · • # · <
• * • · • *
Figure BRPI0314308B1_D0108
·* « protegida, por exemplo, pelo uso de um grupo Bot pãra ’a produção do composto 42. O composto amino protegido 42 é então reagido com benzamida ou nicotinonitrila ou nicotinamida apropriadamente substituídas para a produção de um composto da fórmula I ou II após processamento adicional como descritos previamente.
Método (le Usar a Invenção
Como observado acima, os compostos da presente invenção são úteis no bloqueio de efeitos de agonistas em receptores opióides mu, kappa e/ou delta. Como tal, a presente invenção também fornece um método para bloquear um receptor mu, kappa, delta ou combinação dc receptor (heterodímero) destes em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma dose bloqueadora de receptor de um composto da fórmula 1 ou
O termo “dose bloqueadora de receptor”, como usado neste, significa uma quantidade de um composto da fórmula I ou II necessário para bloquear um receptor de mu, kappa ou delta ou combinação de receptor (heterodímero destes) seguindo a administração a um mamífero que requer o bloqueio de um receptor de mu, kappa ou delta ou combinação de receptor (heterodímero) destes.
Os compostos da fórmula 1 ou II ou combinações destes, são eficazes por uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, as dosagens por dia, normalmente, estarão dentro de uma faixa de cerca de 0,05 a cerca de 250 mg/kg de peso do corpo. No tratamento de seres humanos adultos, a faixa dc cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg, em doses simples ou divididas é preferida. Entretanto, será entendido que a quantidade do composto realmente administrada scra determinada por um medico na luz das circunstancias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e a via escolhida de administração. Portanto, as faixas de
Figure BRPI0314308B1_D0109
dosagem acima· não são pretendidas para limitai o dfeco^o da invenção de maneira alguma. Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias, tais como as vias oral, transdérmica, subcutânea, intranasal, intramuscular e intravenosa.
Uma variedade de funções fisiológicas mostraram-se estar sujeitas a ou influenciadas pelo receptor de mu, kappa ou delta ou combinação de receptor (heterodímeros) no cérebro. Como tais, os compostos da presente invenção são acreditados terem a capacidade de tratar os distúrbios associados com estes receptores ou combinações destes, tais como distúrbios de alimentaçao, overdose de opioide, depressão, fumo, alcoolismo, disfunção sexual, choque, acidente vascular cerebral, dano espinhal e trauma da cabeça. Como tal, a presente invenção também fornece métodos de tratar os distúrbios acima bloqueando o efeito de agonistas em receptores de mu, kappa, delta ou combinações de receptor (heterodímero) destes. Os compostos da presente invenção foram observados apresentar atividade excelente em um ensaio de ligação de receptor de opióide que mede a capacidade dos compostos de bloquear o mu, kappa, delta ou a combinação de receptor (heterodímero) destes.
Ensaio de ligação de GTP-y-S
Um formato de ensaio de An ΟΤΡ-γ-S com base em SPA foi desenvolvido com base no opióide anterior (Emmerson et aí, J. Pharm Exp Ther 278, 1121, 1996: Homg et al., Society for Neuroscience Abstracts,
434.6, 2000) e formatos de ensaio muscarínicos (DeLapp et al., JPET 259, 946. As membranas foram recolocadas em suspensão em 20 mM de HEPES, 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCE, 1 mM de DTT e 1 mM de EDTA. Cinquenta (50) ml de GTP-y-[35Sj, composto, suspensão de membrana (20 microgramas/reservatório) e gotas de SPA revestidas com aglutinina de gennem de trigo (1 mg/reservatório) foram adicionados para clarear o fundo das placas de ensaio 96 reservatórios. GDP (200 mM) foi adicionado à
Figure BRPI0314308B1_D0110
solução de membrana antes da adição às placas de ensaio. As placas foram seladas e incubadas por 4 horas em temperatura ambiente, depois colocadas em um refrigerador durante a noite permitindo que as gotas se depositassem. A estabilidade do sinal a 4° C foi determinada ser > 60 horas. As placas foram aquecidas até a temperatura ambiente e contadas em um contador de cintilação Wallac Microbeta. Para ensaios de antagonista, os agonistas específicos foram adicionados nas concentrações eguintes: (MOR) DAMGO I micromolar, (DOR) DPDPE 30 nM. (KOR) 1169593 300 nM. Kb’s foram determinados pela equação de Cheng-Prusoff (ver Cheng and Prusoff,
Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973), Os resultados obtidos para uma amostra representativa dos compostos da invenção no ensaio de ligação de GTP-y-S são mostrados na Tabela l abaixo.
Tabela 1 : . itilí c Antagonismo de GTP-y-S In Vitro --
15 Composto # Mu (nM) Kb (nM) Kappa Delia (nM)
475 0,843 Li 7,859 17,489
476 0,281 3,378 8,900
478 0,410 j 7 4,498 5,779
20 271 0,200 0,400 4,400
479 0,503 v ' 6,855 30,101
252 0,177 2,166 14,121
253 0,068 0,355 0.708
256 0,072 0,894 0,677
Ligação de Receptor Ex Pivo
A fim de resolver a afinidade de ligação in vitro e a potência do antagonista quanto à potência e à eficácia in v/vo, os requerentes desenvolveram um ensaio de ligação de receptor c.y vivo cm cérebro de rato. Este ensaio mede a diferença em associação (ligação) de um radioligando dc
Figure BRPI0314308B1_D0111
receptor de opióide não seletivo de alta afinidade não seletivo (3Hdiprenorfina) no tecido cerebral isolado de animais que receberam o veículo versus o tratamento com o composto (menor ligação de 3H-diprenorfine = associação de composto maior com os receptores de opióide). Estudos usando o ensaio de ligação de receptor ex vivo demonstraram uma correlação positiva entre a atividade (potência e duração da atividade) que também se correlaciona com a eficácia de 24 horas em ratos obesos induzidos com dieta
Métodos.
Um ensaio de ligação de receptor de opióide ex vivo mede a ligação de 3H-diprenorfina (radioligando com afinidade de 0,1 a 0,4 nM para receptores de mu, delta e kappa) em rato striatum/nucleus accumbens; uma região do cérebro que contém uma alta densidade de receptores de mu, delta e kappa, seguindo a administração oral de compostos. Experimentalmente, uma dose de avaliação de 7 mg/kg, p.o. do composto ou veículo é administrada aos ratos. Seis houras seguindo a administração de composto, os animais são sacrificados e o striatum/nucleus accumbens é isolado e homogeneizado em 10 volumes de tampão de ligação (peso/volume). O homogenado é então usado em um ensaio de ligação de homogenado usando-se uma concentração de saturação de 3H-diprenorfina por 30 minutos. A homogeneização e o ensaio são realizados a 4° C, para minimizar a distribuição de composto na porção de ligação in vitro do ensaio. Os resultados são relatados (Tabela 2) como % de inibição da ligação de diprenorfina, com base na diferença na ligação específica entre os animais tratados com o composto versus os animais de controle tratados com veículo apenas.
Tabela 2 ♦ <4 • » • · · • · *
Figure BRPI0314308B1_D0112
Composto do Exemplo N°
228
1194777/777/4/
271 253 481 229 420 447 263 238 446 227 405 431 294 256
272 246 240
LY255582
Naltrexone®
Ligação ! \ Vivo [3H]-Diprenorfina % de Inibição em 6 horas mg/kg de composto de teste i/ilifB/io ////illBto > 40 %
83%
77%
75% %
62% %
55% )///liB4///ii/i////7
40%
79% %
% 4 > 40 % < 40 %
Ensaio de Alimentação Aguda (Ensaio de Obesidade em Rato)
A eficácia dos compostos da presente invenção ainda foi verificada pelos resultados de um ensaio de Obesidade de Rato mostrado na Tabela 3. Os resultados do ensaio mostram que os compostos da presente invenção atingem a inibição dos receptores opióides em um nível comparável a ou superior àquele atingido por um composto candidato clínico prévio LY255582 divulgado e reivindicado na Patente US 4.391.379.
'///// .ç/q-ç
Composto do
Exemplo Nc
290
Doses em ug/kg para atingir a inibição efetiva
O3//////4 i • » » lililiie lllll®^
LY255582 1
Naftrexona® > 10
Ensaio de Calorimetria Direta
O gasto de energia de vinte e quatro horas (EE) e o coeficiente respiratório (RQ) foram medidos pela calorimetria indireta usando-se um sistema de calorimetria de circuito aberto (Oxymax, Columbus Instruments
Int. Corp., USA). RQ é a razão do volume de CO2 produzido (VCO2) para o volume de O2 consumido (VO2). O EE foi calculado como o produto de valor calorífico de oxigênio (CV) e VO2 por quilograma de peso corporal, onde CV = 3,815 + 1,22 (RQ). O total de calorias gastas foi calculado para determinar a utilização de combustível diária. Para calcular a proporção de proteína, gordura e carboidrato que é usado durante aquele período de 24 horas usamos - a sugestão de Flatt (ver, Flatt JP 1991 Assessment of daily and cumulative carbohydrate and fat balances in mice. J Nutr Biochem 2:193 a 202) e fórmulas bem como outras constantes derivadas (ver Elía M, Livesey G 1992 Energy expenditure and fuel selection in biological Systems: the theory and practice of calculations based on índirect calorimetry and tracer metods. World Rev Nutr Diet 70:68 a 131). O consumo de alimentos durante o período de 24 horas também foi medido. A dose efetiva mínima (MED) para a inibição do consumo de alimento é relatada como a dose mais baixa que causou uma redução no consumo de alimento o que foi significantemente diferente dos controles tratados com veículo. Os resultados obtidos para uma amostra dos compostos da invenção com o ensaio de calorimetria indireta são mostrados na Tabela 4.
Inibição de alimentação Equilíbrio de Energia
Rato obeso induzido com Rato Obeso Induzido
Figure BRPI0314308B1_D0113
dieta Dose efetiva mínima
Composto do (MII)í dose de teste de
Exemplo mg/kg, p.o. kcal/kgZdía 3 mgZkg, p.o.
290
iÉlliO ziiizizl^
228 0,3
. 0,3 .......
263 ZOÍ/ZlZl/íiZZlBÉiííiíI :izlzz(zz(izz:1118zzl
309 -39
253 í;ÍÍ(e(líÉ/OBiiiÍd/díZ/U
LV255582 1 -36
Naltrexone@ /i/Z:(Z:zZ:zl:dii:lzzzz:to Nào significante
* Equilíbrio de energia = entrada calórica menos utilização (kcal/kg/dia)
O ensaio de calorimetria indireta acima mostra que a dose efetiva mínima para inibir o consumo de energia em um nível signiíican temente diferente do nível atingido com uma dose de controle de veículo foi comparável ou melhor para os compostos da presente invenção em comparação com um composto de referência.
Formulação
Um composto da invenção é preferivelmente apresentado na forma de uma formulação farmacêutica que compreende um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis e um composto da invenção. Tais composições conterão de cerca de 0,1 por cento em peso a cerca de 90,0 por cento em peso do composto da invenção (Ingrediente ativo). Como tal, a presente invenção também fornece formulações farmacêuticas que compreendem um composto da invenção e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis deste.
Na fabricação das composições da presente invenção, o ingrediente ativo será usualmente misturado com um veículo ou diluído por um carregado ou fechado incluído dentro de mn veículo que pode estar na forma de uma cápsula, sacliê, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como um diluente, este pode scr um material sólido, semi-sólido ou
Figure BRPI0314308B1_D0114
. 15 · · · ··· · · líquido que atua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente ativo. Desta maneira, a composição pode estar na forma de tabletes, pílulas, pós, pastilhas na forma de losangos, sachês, selos, elixires, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um meio sólido ou em um meio líquido) e cápsulas moles e duras de gelatina.
Os exemplos de veículoes, excipientes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, tragacanto, gelatina, xarope, metil celulose, metil- e propilidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, água e óleo mineral. As formulações também podem incluir agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes preservantes, agentes adoçantes ou agentes flavorizantes. As formulações da invenção podem ser formuladas a fim de fornecerem liberação rápida, sustentada ou demorada do ingrediente ativo após a administração ao paciente utilizando-se os procedimentos conhecidos na técnica.
Para a administração oral, o Ingrediente ativo, um composto desta invenção, pode ser misturado com veículoes e diluentes e moldados em tabletes ou incluídos em cápsulas de gelatina.
As composições são preferivelmente formuladas em uma forma de dosagem única, cada dosagem contendo de cerca de 1 a cerca de 500 mg, mais usualmente de cerca de 5 a cerca de 300 mg, do Ingrediente ativo. O termo “forma de dosagem única” refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para pacientes humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculado para a produção do efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico adequado.
A fim de ilustrar mais totalmente a operação desta invenção, os seguintes exemplos de formulação são fornecidos. Os exemplos são
Figure BRPI0314308B1_D0115
* · ··· · · . .
ilustrativos apenas e não são pretendidos para limitar o escopo da invenção.
As formulações podem utilizar, como o Ingrediente ativo, qualquer um dos compostos da presente invenção.
FORMULAÇÃO 1
As cápsulas duras de gelatina são preparadas usando-se os seguintes ingredientes:
Composto Quantidade por cápsula (mg) Concentração por peso (%)
Ingrediente ativo 250 55
Amido seco 200 43
Estearato do Magnésio 10 2
Os ingredientes acima são misturados e enchidos em cápsulas de gelatina duras em quantidades de 460 mg.
FORMULAÇÃO 2
As cápsulas, cada uma contendo 20 mg de medicamento são fabricadas como segue:
Composto Quantidade por cápsula (mg) Concentração por peso (%)
Ingrediente ativo 20 10
Amido 89 44,5
Celulose microcristalina 89 44,5
Estearato de magnésio 2 1
O ingrediente ativo, celulose, amido e o estearato de magnésio são combinados, passados através de uma peneira US de trama N° 45 e enchido em uma cápsula dura de gelatina.
FORMULAÇÃO 3
As cápsulas, cada uma contendo 100 mg de ingrediente ativo são fabricadas como segue:
Composto Quantidade por cápsula (mg) Concentração por peso (%)
Ingrediente ativo 100 30
Monooleato de Polioxietileno Sorbitano 50 mcg 0,02
Amido em pó 250 69,98
Os ingredientes acima completamente misturados e colocados em uma cápsula de gelatina vazia.
Figure BRPI0314308B1_D0116
FORMULAÇÃO 4 .....
Os tabletes, cada um contendo 10 mg de ingrediente ativo são preparados como segue:
Composto Quantidade por cápsula (mg) Concentração por peso (%)
Ingrediente ativo 10 10
Amido 45 45
Celulose Microcristalina 35 35
Polivinilpirrolidona (como solução a 10 % em água) 4 4
Sódio carboximetil Amido 4,5 4,5
Estearato de Magnésio 0,5 0,5
Talco 1 1
O ingrediente ativo, amido e celulose são passados através de uma peneira US de trama N° 45 e misturados completamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que são então passados através de uma peneira US de trama N° 14. O grânulo produzido desta maneira é secado de 50 a 60° C e passado através de uma peneira US de trama N° 18. O sódio carboximetil amido, o estearato de magnésio e o talco, previamente passados através de uma peneira US de trama N° 60, são então adicionados aos grânulos, que após a mistura são comprimidos em uma máquina de tablete para produzir um tablete pesando 100 mg.
FORMULAÇÃO 5
Uma formula de tablete pode ser preparada usando-se os ingredientes abaixo:
Composto Quantidade por cápsula (mg) Porcentagem em peso (%)
Ingrediente ativo 250 38
Celulose Microcristalina 400 60
Dióxido de silício fumigado 10 1,5
Ácido esteárico 5 0,5
Os componentes são combinados e comprimidos para formar tabletes, cada um pesando 665 mg. FORMULAÇÃO 6
Figure BRPI0314308B1_D0117
• · · ·. ··· ·······
As suspensões, cada uma contendo 5 mg de medicamento pôr ml de dose são fabricados como segue:
Composto Quantidade por suspensão de 5 ml (ml)
Ingrediente ativo 5
Carboximetil celulose de sódio 50
Xarope 1,25
Solução de ácido benzóico 0,10
Sabor q.v.
Cor q.v.
água q.s. a 5 ml
O medicamento é passado através de uma peneira US de trama
N° 45 e misturado com a carboximetilcelulose de sódio e xarope para formar 5 um pasta uniforme. A solução de ácido benzóico, sabor e cor é diluída com z
alguma água e adicionada à pasta com agitação. Agua suficiente é então adicionada para produzir o volume requerido.
FORMULAÇÃO 7
Uma solução de aerossol é preparada contendo os seguintes componentes:
Composto Concentração por peso (por cento)
Ingrediente ativo 0,25
Etanol 29,75
Propelente 22 (clorodifluorometano) 70,0
O composto ativo é misturado com etanol e a mistura adicionada a uma porção do Propelente 22, esfriado a -30° C e transferido a um dispositivo de enchimento. A quantidade requerida é então alimentada a um recipiente de aço inoxidável e diluído ainda com a quantidade remanescente de propelente. As unidade de válvula são então adaptadas ao recipiente.
Exemplo 1
6-[4-(2-Benzilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0118
O « * • « ·
Etapa 1
4-(2-Benzilamino-etil)-fenol • · * « * 9 · • · .
• * » • · * · • ·
Figure BRPI0314308B1_D0119
Figure BRPI0314308B1_D0120
Adicionar benzaldeído (7,5 ml, 74 mmoles) a uma solução agitada de tiramína (10,00 g, 73 mmoles) e metanol anidro (90 ml). Aquecer reação até o refluxo por 1 hora sob nitrogênio. Esfriar a reação a 0 °C e adicionar lentamente boroidreto de sódio (2,84 g, 75 mmol). Agitar por 1 hora em temperatura ambiente e depois concentrar em um evaporador rotativo. Adicionar água (100 ml) e agitar por 1,5 hora em temperatura ambiente. Filtrar e lavar com água para produzir 10,11 g (61 %) de 4-(2-benzílaminoetil)-fenol: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 228,1 (M + 1); *H RMN (DMSO - d6): 9,14 (br s, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 5H), 6,96 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 4H), 2,02 (br s, 1H).
Adicionar 6-cloronicotinamida (7,03 g, 44,90 mmol) a uma solução agitada de 4-(2-benzilamino-etil)-fenol (10,10 g, 44,43 mmoles), carbonato de potássio (15,35 g, 111,1 mmoles), dimetilacetamida (138 ml) e isooctano (16 ml). Usando-se um sifão Dean-Stark, aquecer a reação até o refluxo sob nitrogênio por 6 horas. Esfriar as misturas de reação até a temperatura ambiente, retirar os sólidos por filtração e, concentrar a maioria do solvente retirado em um evaporador rotativo. Absorver o resíduo em acetato de etila (200 ml) e adicionar ácido clorídrico IN (200 ml). Agitar por 15 minutos e retirar o precipitado por filtração lavando com acetato de etila. Dissolver o sólido em 400 ml de metanol/água 1:1 em ebulição. A esta solução adicionar hidróxido de sódio 5N (35 ml) e deixar a solução esfriar até a temperatura ambiente. Filtrar e lavar com água para produzir 19,74 g (83 %) de 6-|4-(2-benzilamino-etil)-fenóxi]nieotinamida: espectro de massa • * » · · * • *·· ···· * * · · * * · * * V * * · « * « β « * « «« » * * · » * • * · * • * * · fofo (pulverização iônica): m/z - 348,1 (M + 1); *H RMN ((ÍDdl3):’8,õ§‘(d,TH)
8,15 (dd, III), 7,34 - 7,24 (m, 7H), 7,06 (d, 2H), 6,93 (d, III), 6,08 (br s, 2H) 3.82 (s, 2H). 2,92 (t, 211). 2.84(1.211), 1,33 (br s. 111).
Exemplo 2
6- {4-[2-(Benzil-fenetil-amino)-etil]-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0121
Adicionar bicarbonato de sódio (0,0823 g„0980 mmol) a uma solução agitada de 6-[4-(2-benzilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida (0,3061 g„0881 mmol), (2-bromoetil)benzeno (0,135 ml, 0,988 mmol) e, DMF (5 ml). Aquecer a reação até o refluxo por 3 horas sob nitrogênio e depois esfriar até a temperatura ambiente. Verter a reação em água (50 ml) e extrair com éter dietílico (3 a 50 ml). Secar os extratos de éter dietílico em sulfato de magnésio e depois retirar por filtração o sulfato de magnésio. Concentrar em um evaporador rotativo e purificar o produto bruto por cromatografia cintilante em gel de sílica pela eluçâo com acetato de etila / hexanos a 90 % para produzir 0,1538 g (39 %) de 6-{4-[2-(benzilfenetil-amino)-etil]-fenóxi}~ nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z= 452,1 (M + 1): '11 RMN (CDCfi): 8,55 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,29 - 7,11 (m, 14H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (d, IH), 3,71 (s, 1H), 2,94 - 2,77 (m, 9H).
Peto método do exemplo 1 os seguintes compostos foram preparados:
Exemplo Nome Espectro de massa (pulverização iônica): m/z (Μ ' l) ‘H RMN (CDCh) | //7.7:7.ν3;7·7 ν/3)(·/7·:'7 ·:/.ç·.:.·.;:··.·'. 3-:
Figure BRPI0314308B1_D0122
3 6-(4- {2-[Benzil-(3fenil-propil)amino]-etil) -fenóxi)nicotinamida 466,1 8,53*(d, 1H), fr,íl>tfd,4H), Ά2^-* 7,11 (m, 14H), 7,03 - 7,00 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 4H), 2,59-2,52 (m, 4H), 1,83 - 1,75 (m, 2H)
4 6- {4-[2-(Benzilexilamino)-eti 1] -fenóxi} nieotinamida 433,1 8,56 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,29 - 7,15 (m, 9H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (dd, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,78 - 2,66 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,48 - 1,43 (m, 2H), 1,30 1,23 (m, 6H), 0,86 (t, 3H)
5 6-{4-[2-(Benzilheptil-amino)-etil] fenóxi} -nieotinamida 446,2 8,56 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 7H), 7,01 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 5,85 (br s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,78 - 2,66 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,29 1 - 1,24 (m,8H), 0,86 (t, 3H)
6 6-(4-{2-[Benzil-(5- metil-hexil)-amino]- etil}-fenóxi)- nicotinamida 446,1 8,55 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 9H), 7,03 - 6,98 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,78 - 2,67 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,52 - 1,41 (m, 3H), 1,29 - 1,21 (m, 2H), 1,15 - 1,10 (m, 2H), 0,84 (d, 6H)
Figure BRPI0314308B1_D0123
7 6-[4-(2-{Benzil-[2-(3cloro-fenil)-etil]amino} -etil)-fenóxi] nicotinamida 486,2 8,55í(dd, - 6,91 (m, 16H), 3,69 (s, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 8H)
8 6-(4-{2-[Benzil-(3cicloexil-propil)amino]-etil) -fenóxi)nicotinamida 472,2 8,55 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,29 - 7,15 (m, 9H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,78 - 2,67 (m, 4H), 2,46 (t, 2H), 1,67 - 1,46 (m, 7H), 1,19 - 1,12 (m, 6H), 0,87 - 0,82 (m, 2H)
9 6-(4-{2-[Benzil-(3-otolil-propil)-amino] etil}-fenóxi)nicotinamida 480,0 8.54 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,317,00 (m, 15H), 6,93 (d, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,78-2,74 (m, 4H), 2,62- 2.55 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,80- 1,73 (m, 2H)
10 6-(4-{2-[Benzil-(3tiofen-2-il-propil)amino] -etil} -fenóxi)nicotinamida 472,1 8,55 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,31 - 6,72 (m, 15H), 3,65 (s, 2H), 2,83 - 2,71 (m, 6H), 2,58 (t, 2H), 1,89- 1,60 (m, 2H)
Pelo método do exemplo 2 os seguintes compostos foram ^reparados:
Exemplo Nome Daddos
Espectro de massa (pulverização iônica): m/z (M + l) HPLC (30/70 a 90/10 ACN/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons
Pureza Tempo de retenção (minutos)
11 6-{4,-[2-(Benzilpentil-amino)-etil]fenóxi} nicotinamida 418,1 98,0 8,28
12 6-(4-{2-[Benzil-(3- 458,4 96,6 8,94
Figure BRPI0314308B1_D0124
ciclopentil-propil)amino]-etil} -fenóxi) -nicotinamida Φ ·-s-V— τη-·-9 9
13 6-[4-(2-{Benzil-[2- (2-fluoro-fenil)- etil]-amino}-etil)- fenóxi]nicotinamida 470,3 98,0 8,44
Exemplo 74
6-[4-(2-Dibenzilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0125
O composto do Exemplo 14 é preparado pelo método do
Exemplo 2.
Exemplos 15A-15E
Etapa 1
-(2-Bromo-etil)-3 -cloro-benzeno
Figure BRPI0314308B1_D0126
ci
Adicionar trifenilfosfina (3,90 g, 14,9 mmoles) a uma solução agitada de álcool 3-clorofenetílico (2,0 ml, 14,8 mmoles), tetrabrometo de carbono (4,91 g, 14,8 mmoles) e diclorometano anidro (100 ml). Agitar por 5 horas sob nitrogênio em temperatura ambiente e, depois lavar com água (100 ml) e salmoura (100 ml). Secar a camada de diclorometano em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de * 15 sílica pela elução com hexanos a 100 % para produzir 2,30 g (71 %) de l-(2bromo-etil)-3-cloro-benzeno: TLC: Rf em hexanos a 100 %: 0,27; RMN (CDC13): 7,26-7,11 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,12 (t, 2H).
Figure BRPI0314308B1_D0127
Etapa 2
Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (0,2600 g, 1,227 mmol) a uma solução agitada de 6-[4-(2-benzilamino-etil)-fenóxi]nicotinamida (0,3058 g, 0,8802 mmol), benzaldeído (0,092 ml, 0,905 mmol), ácido acético glacial (0,052 ml, 0,908 mmol) e 1,2-dicloroetano (8 ml). Agitar por 18 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio. Verter a reação em hidróxido de sódio IN (50 ml) e extrair com éter dietílico (3 X 50 ml). Lavar os extratos de éter dietílico com salmoura, secar em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila / hexanos a 75 % para produzir 0,2501 g (65 %) de 6-[4-(2-dibenzilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 8,14 minutos, Pureza: 99,7 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 438,0 (M + 1).
Os seguintes compostos (Exemplos 15A-15E) foram preparados a partir dos álcoois comercialmente disponíveis exceto os exemplos l-(3-bromo-propil)-2-metil-benzeno e 2-(3-brono-propil)-tiofeno em que os álcoois de partida foram sintetizados:
Exemplo N°. Nome TLC: Rf em hexanos a 100 % lH RMN (CDC13)
15A (3-Bromo-propil)- ciclopentano 0,55 3,38 (t, 2H), 1,89-1,38 (m, UH, 1,111,02 (m, 2H)
15B (3-Bromo-propil)- cicloexano 0,55 3,37 (t, 2H), 1,87-1,91 (m, 2H), 1,691,59 (m, 5H), 1,31-1,06 (m, 6H), 0,9ΙΟ,83 (m, 2H)
15C 1 -(2-Bromo-etil)-3fluoro-benzeno 0,28 7,30-7,24 (m, IH), 6,98-6,89 (m, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,15 (t, 2H)
15D 1 -(3-Bromopropil)2-metil-benzeno 0,22 7,17-7,12 (m, 4H), 3,45 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H)
15E 2-(3-Bromopropil)- -tiofeno 0,2 7,16-7,13 (m, IH), 6,95-6,92 (m, IH), 6,85-6,83 (m, IH), 3,44 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H)
Preparação de Material de Partida Alcoólico para o Exemplo 15D
3-o-Tolil-propan-1 -ol
Figure BRPI0314308B1_D0128
a?'Adicionar ácido 2-metilidrocinâmico (18,4 mmoles) ao tetraidrofurano anidro (100 ml) e esfriar a 0 °C. Adicionar lentamente hidreto de lítio alumínio (2,20 g, 58,0 mmoles) e remover o banho de gelo depois de
20 minutos. Agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio por 18 horas.
Esfriar a reação a 0° C e extinguir a reação adicionando-se lentamente água (2,2 ml), hidróxido de sódio a 15 % (2,2 ml) e, água (6,6 ml). Retirar por filtração os sais de alumínio. Adicionar salmoura (100 ml) e hidróxido de sódio 5 N (30 ml) ao filtrado e extrair com acetato de etila (3 X 100 ml).
Secar os extratos de acetato de etila com sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para produzir 2,65 g (96 %) de 3-otolil-propan-l-ol: lH RMN (CDC13): 7,18-7,10 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 2,722,69 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,00 (br s, 1H).
Preparação de Material de Partida Alcoólico para o Exemplo
15E
3-Tiofen-2-il-propan-1 -ol
ÔH
Usando-se um método similar ao exemplo 15 D, usando-se ácido 3-(2-tienil)propanóico produz o composto do título: 'H RMN (CDCfl):
7,12 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,82-6,80 (m, 1H), 3,70 (t, 2H), 2,96-2,92 (m,
2H). 1.98-1,91 (m, 2H), 1,67 (br s, 1H). (
Exemplo lõ
6-(4- (2-LBcnzil-(3-oxo-3-fenil-propil)-amino]-etil }-fenóxi )nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0129
Figure BRPI0314308B1_D0130
Etapa !
Iodeto de 3-trimetilamônio-l-fenil-propan-l-ona
Figure BRPI0314308B1_D0131
Adicionar ácido clorídrico concentrado (0,090 ml, 1,1 mmol) a uma solução agitada de acetofenona (5,0 ml, 43 mmoles), paraformaldeído (2,15 g), cloridreto de dimetilamina (4,54 g, 56 mmoles) e, etanol (15 ml).
Aquecer a reação até o refluxo por 18 horas sob nitrogênio. Esfriar a reação até a temperatura ambiente, verter em hidróxido de sódio 1 N (150 ml) e, extrair com éter díetílico (3 X 150 ml). Secar os extratos de éter dietílico em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. Dissolver o produto bruto em etanol (70 ml) e adicionar iodometano (3,2 ml, 51 mmoles). Agitar a reação em temperatura ambiente por 18 horas sob nitrogênio. Filtrar e lavar com etanol seguido por éter dietílico para produzir 12,56 g (92 %) de iodeto de 3-trimetilamônio-I-fenilpropan-1-ona: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 193,0 (M + 1);
'H RMN (DMSO-de): 8,08-8,06 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 3,70 (s, 4H), 3,14 (s, 6H), 3,11 (s, 3H).
Adicionar iodeto de 3-trimetilamônio-í-fenil-propan-l-ona (0,3612 g, 1,132 mmol) a uma solução agitada de 6-[4-(2-benziiamino-etil)20 fenóxij-nicotinamida (0,3041 g, 0,8753 mmol), carbonato de sódio (0,1862 g, 1,757 mmol) e, dimeülformamida (5 ml). Borbulhar nitrogênio através da reação por 18 horas em temperatura ambiente. Verter a reação em hidróxido • · ·
Figure BRPI0314308B1_D0132
de sódio 1 N (50 ml) e extrair com éter dietílico (3 X 50 ml). Secar os extratos de éter dietílico em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila / hexanos a 90 % para produzir 0,1910 g (46 %) de 6-(4-{2-[benzil-(3-oxo-3fenil-propil)-amino]-etil}-fenóxi)-nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 480,1 (M + 1); ’H RMN (CDC13) 8,57 (d, 1H),
8.15 (dd, 1H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,287.15 (m, 9H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,13-3,01 (m, 4H), 2,78 (s, 4H).
Exemplo 17
6-(4-{2-[Benzil-(3-oxo-3-tiofen-2-il-propil)-amino)-etil}-fenóxi)-
Figure BRPI0314308B1_D0133
Etapa 1
Iodeto de 3-trimetilamônio-l-tiofen-2-il-propan-l-ona o
Figure BRPI0314308B1_D0134
Usando-se um método similar ao exemplo 16, usando-se 2acetiltiofeno produz o composto do título: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 199,0 (M + 1); *H RMN (DMSO-de): 8,12-8,04 (m, 2H), 7,327,28 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 4H), 3,11 (s, 6H), 3,09 (s, 3H).
Etapa 2
Usando-se um método similar ao exemplo 16, usando-se iodeto de 3-trimetilamônio-l-tiofen-2-il-propan-l-ona produz o composto do
Figure BRPI0314308B1_D0135
título: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 486,3 (M + i); ‘h RMN (CDC13): 8,57 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,29-7,01 (m, 12H), 6,93 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,04 (s, 4H), 2,78 (br s, 4H).
Exemplo 18
6-(4-{2-[Benzil-(3-cicloexil-3-oxo-propil)-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0136
NH,
Etapa 1
Iodeto de l-cicloexil-3-trimetilamônio-propan-l-ona 0
Usando-se um método similar ao exemplo 16, usando-se cicloexil metil cetona produz o composto do título: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 198,2 (M + 1); *H RMN (DMSO-d6): 3,51-3,47 (m, 4H), 3,11 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 2,49-2,42 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 3H), 1,31-1,12 (m, 5H).
Etapa 2
Usando-se um método similar ao exemplo 16, usando-se iodeto de l-cicloexil-3-trimetilamônio-proran-l-ona produz o composto do título. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 486,1 (M + 1); RMN (CDCI3): 8,58 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,31-7,15 (m, 9H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,87-2,57 (m, 8H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,8120 1,64 (m, 5H), 1,33-1,15 (m, 5H).
Exemplo 19
6-(4- {2- [Benzil-(3 -hidróxi-3 -fenil-propil)-amino] -etil} -fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0137
Figure BRPI0314308B1_D0138
Adicionar metanol (10 ml) à 6-(4-{2-[benzil-(3-oxo-3-fenilpropil)-amino]etil}-fenóxi)-nicotinamida (0,1871 g, 0,3901 mmol) e esfriar a 0 °C. Adicionar boroidreto de sódio (0,0664 g, 1,7506 mmol) e agitar por 1,5 h a 0° C sob nitrogênio. Verter a reação em salmoura (50 ml) e extrair com éter dietílico (3 X 50 ml). Secar os extratos de éter dietílico em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila a 100 % para produzir 0,0239 g (13 %) da 6-(4-{2-[benzil-(3-hidróxi-3-fenil-propil)-amino]-etil)-fenóxi}10 nicotinamida: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 8,07 minutos, Pureza: 99,9 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 482,3 (M + 1).
Exemplo 20
6-(4- {2-(Benzil-(3-hidróxi-3-tiofen-2-il-propil)-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0139
Usando-se um método similar ao exemplo 19, usando-se a 6(4-{2-[benzil-(3-oxo-3-tiofen-2-il-propil)-amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida produz o composto do título: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de
Figure BRPI0314308B1_D0140
retenção: 7,93 minutos, Pureza: 99,2 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 488,0(M + 1).
Exemplo 21
6-(4- {2- [Benzil-(3 -cicloexil-3 -hidróxi -propil)-amino] -etil} -fenóxi)-
Figure BRPI0314308B1_D0141
Usando-se um método similar ao exemplo 19, usando-se 6-(4{2-[benzil-(3-cicloexil-3oxo-propil)-amino]-etil}-fenóxi)-nicotinamida produz o composto do título: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 8,49 minutos, Pureza: 99,0 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 488,1 (M + 1).
Exemplo 22
6- {4-[2-(3-Fenil-propilamino)-etil]-fenóxi) -nicotinamida nh2
O N
Adicionar 1-cloroetilcloroformiato (0,056 ml, 0,52 mmol) a uma solução agitada de 6-(4-{2-[benzil-(3-fenil-propil)-amino]-etil)-fenóxi)nicotinamida (0,1211 g, 0,260 mmol) (Exemplo 3) e 1,2-dicloro-etano (5 ml). Aquecer a reação até o refluxo sob nitrogênio por 1,5 h. Adicionar metanol (7 ml) e aquecer ao refluxo sob nitrogênio por 1 hora. Esfriar a reação até a temperatura ambiente e adicionar amônia 2 M em metanol (5 ml). Concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 1 % / etanol a 1 % / clorofórmio para
Figure BRPI0314308B1_D0142
produzir 0,0654 g (67 %) de 6-{4-[2-(3-fenil-propil-amino)-etil]-fenóxi}nicotinamida: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 7,48 minutos, Pureza: 99,2 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z =
376,2 (M + 1).
Pelo método do Exemplo 22 os seguintes compostos foram preparados a partir dos compostos correspondentes preparados nos exemplos de 2 a 14:
Exemplo Nome Dados
Espectro de massa (pulverização iônica): m/z (M+ 1) HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SE-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons
Pureza Tempo de retenção (minutos)
23 6-[4-(2-Fenotilamino- 362,1 98,9 5,28
24 etil)-fenóxi]- nicotinamida 6-[4-(2-Hexilamino- etil)-fenóxil- nicotinamida 342,1 99,2 7,01
25 6-[4-(2-Heptilamino- etil)-fenóxi]- nicotinamida 356,2 99,8 8,13
26 6-[4-(2-Pentilamino- etil)-fenóxi]- nicotinamida 328,1 98,7 4,44
27 6-{4-[2-(5-metilhexilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 356,1 99,9 7,78
28 6-(4-{2-[2-(3-cloro- fenil)-etilamino]- etil}- fenóxi)-nicotinamida 396,0 99,3 7,71
29 6-{4-[2-(3-Ciclo- pentil-propilamino)- etil]-fenóxi}- nicotinamida 368,2 98,4 7,99
30 6- {4-[2-(3-Cicloexilpropilamino)-etil] fenóxi} -nicotinamida 382,1 98,1 8,29
Figure BRPI0314308B1_D0143
Exemplo 34
6-[4-(2-Amino-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0144
Éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidróxi-fenil)-etil]-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0145
OH
Adicionar dicarbonato de di-terc-butila (9,75 g, 44,7 mmoles) a uma solução agitada de tiramina (5,00 g, 36,5 mmoles) e tetraidrofurano anidro. Agitar a reação em temperatura ambiente por 18 horas sob nitrogênio. Concentrar a reação para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila / hexanos a 35 % para produzir 7,56 g (87 %) de éster terc-butílico do ácido [2(4-hidróxi-fenil)-etil]-carbâmico: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 236,1 (M-l); !H RMN (CDC13): 7,01 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,10 (br s, 1H), 4,61 (br s, 1H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2
Éster terc-butílico do ácido 2-[4-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-fenil]-etil)Carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0146
Adicionar terc-butóxido de potássio (4,28 g, 36,2 mmoles) a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido (2-(4-hidróxi-fenil)-etil)carbamico (6,40 g, 27,0 mmoles) e tetraidrofurano anidro (120 ml). Agitar por 30 minutos sob nitrogênio em temperatura ambiente.
Adicionar 6-cloronicotinamida (4,27 g, 27,2 mmoles) e aquecer até o refluxo por 18 horas sob nitrogênio. Esfriar até a temperatura ambiente, verter a mistura de reação em salmoura (150 ml) e, extrair com éter dietílico (3 X 150 ml). Secar os extratos de éter dietílico em sulfato dc magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 0,7 % / etanol a 7 % l clorofórmio para produzir 4,46 g (46 %) de éster terc-butílico do ácido {2-(4-(5carbamoil-piridin-2-ilóxi)-fenil]-etil}-carbâmico: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 358,1 (M -r 1); 'H RMN (DMSO-d6): 8,58 (d,
1H), 8,22 (dd, 111), 8,02 (br s, 1H), 7,46 (br s, III), 7,23 (d, 2H), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,92-6,89 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,35 (s, 911).
Etapa 3
Adicionar diclorometano (60 ml) ao composto do Exemplo 33 Etapa 2 (5,12 g, 14,3 mmoles). A esta pasta adicionar ácido tritluoroacético ,0 (32,0 ml, 415 mmoles) e agitar sob nitrogênio por 1,5 h. Dividir a reação em três alíquotas iguais e carregar cada alíquota em um cartucho SC’X préempacotado de 10 g. Lavar com metanol (200 ml) e eluir o produto do cartucho com amônia 2 M em metanol (100 ml). Combinar a amônia 2 M em lavagens de metanol a partir dos três cartuchos e concentrar em um evaporador rotativo para dar 3,11 g (84 %) de 6-[4-(2-amino-etil)-fenóxi)nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 25S,1 (M + 1), ’H RMN (DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,04 (s, IH), 7,49 (s, 1H),
Figure BRPI0314308B1_D0147
7,30-7,23 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 3H), 2,80-2,63 (m, 4H), 1,89 (br s, 2H).
Exemplo 35
6-{4-[2-(2-metóxi-benzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0148
Adicionar peneiras moleculares de três angstrons a uma solução agitada de 6-[4-(2-amino-etil)fenóxi]-nicotinamida (0,1000 g, 0,3887 mmol) (composto do Exemplo 33), 2-metoxibenzaldeído (0,047 ml, 0,39 mmol) e, metanol (5 ml). Agitar a reação por 18 horas em uma plataforma agitadora em temperatura ambiente. Adicionar boroidreto de sódio e agitar por 1 hora em temperatura ambiente. Filtrar para remover as peneiras moleculares e carregar a mistura de reação diretamente em um cartucho SCX pré-empacotado de 10 g. Esguichar com metanol (150 ml) e eluir o produto do cartucho SCX com amônia 2 M em metanol (50 ml). Concentrar em um evaporador rotativo para dar 0,1253 g (85 %) de 6-{4-[2-(2metoxibenzilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida: HPLC (ACN de 30/70 a
90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 microns: Tempo de retenção: 4,14 minutos, Pureza: 97,9 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 378,1 (M + 1).
Pelo método do Exemplo 34 os seguintes compostos foram preparados:
Exemplo Nome Dados
Espectro de Massa (Pulverização iônica): m/z (M+ 1) HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 microns
Pureza Tempo de retenção (minutos)
36 6-{4-[2-(3-fluorobenzilamino)-etil]fenóxi}-nicotinamida 366,1 99,0 3,69
37 6-{4-[2-(3-cloro- benzilamino)-etil]- 382,0 99,2 5,22
Figure BRPI0314308B1_D0149
fenóxi)-nicotinamida _1 • • f ? ·_ • · · · • · “·—·-r~v—· · · ···· · · · ·
38 6-{4-(2-(3,4-Diclorobenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 416,0 99,0 7,73
39 6- {4-[2-(3-Trifluorometil-benzilamino)-etil]fenóxi}nicotinamida 416,1 99,1 7,52
40 6-{4-[2-(4-Cianobenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 373,1 90,8 3,00
41 6- {4-[2-(4-fluorobenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 366,1 100,0 3,76
42 6-{4-[2-(4-metilbenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 362,1 98,6 4,92
43 6-{4-(2-(3,5-Bistrifluorometilbenzilamino)-etil]-fenóxi}nicotinamida 484,0 98,7 8,30
44 6-{4-(2-(2,6-Difluoro -benzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 384,1 100,0 3,13
45 6- {4-(2-(3,5-Difluoro -benzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 384,1 98,4 4,25
46 6-{4-(2-(4-Acetilamino-benzilamino)etil]-fenóxi]nicotinamida 405,1 99,3 2,12
47 6- {4-(2-(2-Trifluorometil-benzilamino)etil]-fenóxi}nicotinamida 416,1 99,1 5,87
48 6-{4-[2-(2-metilbenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 362,1 98,7 4,13
49 6- {4-[2-(3-metóxibenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 378,1 98,5 3,70
50 6- {4-[2-(4-clorobenzilamino)-etil]fenóxi)-nicotinamida 382,0 99,4 5,11
•e » » · · · · · · · ·
51 6-{4-[2-(4-Fenóxibenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 440,1 : 99,4·* ’ .* .i. ·.' ·.
52 6- {4-[2-(4-metóxibenzilamino)-etil)fenóxi} -nicotinamida 378,1 98,7 3,56
53 6-{4-[2-(4-Trifluoro- metil-benzilamino)- etil)-fenóxi}- nicotinamida 416,1 99,4 7,46
54 6-{4-[2-(3-Oxo-2,3diidro-1 H-isoindol-1 ilamino)-etil)-fenóxi} -nicotinamida 389,1 95,8 2,05
55 6- {4-[2-(4-Trifluorometóxi-benzilamino)etil)-fenóxi)nicotinamida 432,1 99,5 7,79
56 6- {4-[2-(3-Trifluorometóxi-benzilamino)etil)-fenóxi}nicotinamida 432,1 99,3 7,72
57 6-(4-{2-[(Tiofen-2ilmetil)-amino)-etil} fenóxi)-nicotinamida 354,0 99,1 2,63
58 6-(4- {2-[(Furan-2ilmetil)-amino)-etil} fenóxi)-nicotinamida 338,1 99,0 2,27
59 6-[4-(2-Octilamino- etil)-fenóxi]- nicotinamida 370,2 96,7 8,34
60 6-[4-(2-cicloexil- aminoetil)-fenóxi]nicotinamida 340,2 90,4 3,04
61 6-{4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-etil)fenóxi}-nicotinamida 354,2 98,7 5,10
62 6-[4-(2-Propilaminoetil)- fenóxi]nicotinamida 300,1 96,8 2,07
63 6-[4-(2-Butilamino-etil)- fenóxij-nicotinamida 314,1 97,3 2,57
64 6-[4-(2-Isopropil- 300,1 83,0 1,99
Figure BRPI0314308B1_D0150
amino-etil)-fenóxi]- nicotinamida -3-t t « • · —w-V-«—v—v—·— »· • · · · ·· · ·
65 6-[4-(2-Isobutilamino -etil)-fenóxi]- nicotinamida 314,1 97,0 2,40
66 6-{4-[2-(3-metilbutilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 328,2 98,1 3,44
67 6-(4-(2-[(Piridin-4ilmetil)-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 349,1 96,8 1,54
68 6-(4-{2-[(Piridin-2- ilmetil)-amino]-etil)- fenóxi)-nicotinamida 349,1 84,4 2,07
69 6-(4-{2-[(5-metilfuran-2-ilmetil)amino] -etil} - fenóxi)nicotinamida 352,1 98,5 2,98
70 6-(4- {2-[(3-metil-tiofen2-ilmetil)-amino]-etil}fenóxi)nicotinamida 368,1 93,8 3,45
71 6-(4-(2-[(5-metiltiofen-2-ilmetil)amino]-etil} -fenóxi)nicotinamida 368,1 97,9 3,80
72 6-(4-(2-[(Tiofen-3i lmetil)-amino] -etil} fenóxi)-nicotinamida 354,1 98,5 2,80
73 6-[4-(2-Etilamino- etil)-fenóxi]- nicotinaxnida 286,1 100,0 2,43
74 6- {4-[2-(4-Hidróxibenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 364,2 98,9 2,42
75 6-{4-[2-(3-Hidróxibenzi lamino)-etil]fenóxi)-nicotinamida 364,2 99,4 2,43
76 6- {4-[2-(3-Fenil-prop -2- ynilamino)-etil]fenóxi}-nicotinamida 372,2 96,9 6,41
77 6-(4-{2-[(Furan-3-ilmetil)-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 338,2 99,7 2,47
• · · » · ··· · * · · _—~9--y·-»·· —*—<—»·
78 6-(4- {2-(Benzoftiran2- ilmetil)-amino)etií}-fenóxi)- nicotínamida 388,2 ! • ··· 5*38» · ·
79 6-(4- {2-[(5-Etilfuran2-ilmetil)-amino]etil} -fenóxi)-nieotinamida 366,2 99,2 4,62
80 ó-(4- {2-[(5-cloro-tiofen2-ilmetil)-amino]-etil}fenóxi)- nicotinamida 388,1 99,1 4,54
81 6-(4- (2-[(4,5-Dinietil -furan-2-ilmetil)- amíno]-etíl}-fenóxi)- nicotinamida 366,2 99,8 4,51
82 6-(4~(2-[(4-ctoro-lmetil-1 H-pirazol-3ílmetil)-aminoj- etil)fenóxij-nicotinamida 386,1 99,6 2,42
83 6-(4-{2-[(Tiazol-2ilraetil)-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 355,1 87,4 2,02
84 6-(4-{2-[(2-metil-lH -imidazol-4-ilrnetií)amino)~etíl} -fenóxijnicotinamida 352,2 100,0 100,00
85 6- {4-[2~(3,5-Dí~terc- butil-4-hidróxi- benzílamino)-etil](enóxi} nicotinamida 476,2 88,0 8,77
86 6-í4-l2-(2-fluorobenzilamino)-etil]fenóxi} nicotinamida 366,1 98,3 3,21
87 6-{4-[2-(3-Fenóxibenzilamino)~etil]fenóxi )nicotinamida 440,1 94,1 8,20
88 6-{4-[2-(2-cloro- bcnzilamino)-etil]- fenóxi} nicotinamida 3S2.0 91,3 4,04
89 6-{4-[2-(3-Cianohenzilamino)- etilj fenóxi 1 nicotinamida 373,1 96,4 3,25
Figure BRPI0314308B1_D0151
90 6- {4-[2-(3-metilbenzilamino)-etil]fenóxi} nieotinamida 362,1 : ¢2,8.- * .· 4,8t>-
91 6-(4-{2-[(lHImidazol-4-ilmetil)amino] -etil} -fenóxi) -nieotinamida 338,1 90,5 1,53
92 6-(4-{2-[(Piridin-3- ilmetil)-amino]-etil} fenóxi)nicotinamida 349,1 95,5 1,56
93 6-{4-[2-(2-Fenóxietilamino)-etil]fenóxi} nieotinamida 378,1 85,7 4,67
94 6-{4-[2-(3-fluoro-4- hidróxibenzilamino)- etil]-fenóxi}- nicotinamida 382,0 83,3 2,49
95 6-(4-{2-[(2-Butil-lH- imidazol-4- ilmetil)-amino]-etil} fenóxi)nicotinamida 394,1 94,2 1,60
96 6-(4-{2-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)amino]-etil}-fenóxi) -nieotinamida 404,0 89,1 6,70
97 6-(4-(2-[(3-Feni-lHpirazol-4-ilmetil)amino]-etil} -fenóxi)nicotinamida 414,1 99,4 2,96
98 6- [4-(2- Alilaminoetil)-fenóxi]nicotinamida 297,8 98,6 1,68
99 6-{4-[2-(4-Imidazol- l-il-benzilamino)-etil]- fenóxi}- nicotinamida 414,1 98,4 1,58
100 6-(4-{2-[(3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 418,1 99,5 7,76
101 6-{4-[2-(4-metil- pent-2-enilamino)-etil]- fenóxi}- nicotinamida 340,1 59,2 4,74
102 6-{4-[2-(2-Trifluoro- 432,1 92,2 7,13
metoxibenzilamino)etil]-fenóxi }nicotinamida 4 1 4 • · · 1 • · · 4 * · • · ··· · · · · • · ······ • # · * · · · 4
103 6-(4-{2-[(2-Piperidin -1 -il-tiazol-5 -ilmetil) -amino)-etil}fenóxi)-nicotinamida 438,1 95,8 1,65
104 6-(4-[2-(4-Cicloexilbutilamino)-etil]-fenoxi j - nicotinamida 396 2 76,1 8,61
105 6-{4-[2-(2-Cicloexiletilamino)-etil]-fenóxi} nicotinamida 368,2 90,6 7,78
106 6-{4-[2-(2-cloro-6- fluoro-benzilamino)- etilj-fenóxi}- nicotinamida 400,0 91,9 3,40
107 6- {4-[2-Ciclopropilmetil- amino)-etil]fenóxi)-nicotinamida 312,1 90,0 2,14
108 6-(4- {2-[(Naftalen-lilmetil)-amino]-etil}fenóxi)-nicotinamida 398,1 92,0 6,42
109 6-(4-{2-[(Biciclo[2,2,l]hept-5-en-2ilmetil)-amino]-etil) fenóxi)-nicotinamida 364,1 97,5 4,63
110 6-(4-{2-[(Naftalen-2- ilmetil)-amino]-etil}- fenóxi)-nicotinamida 398,1 61,2 7,30
111 6-(4- {2-[(Quinolin4-ilmetil)-amino]etil}-fenóxi)nicotinamida 399,1 55,3 1,54
112 6- {4-(2-(2,6-Diclorobenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 416,0 72,3 4,39
113 6-{4-[2-(Indan-l-ilamino)-etil] -fenóxi) nicotinamida 374,1 96,0 4,23
Figure BRPI0314308B1_D0152
• ·· « · · · · ···«·
2. «—ϊ— » » » »τ
114 6-{4-[2-(2-Hidróxi- 5-metóxi-benzil- amino)etil]-fenóxi}- nicotinamida 394,1 • ··· 2·81· ' ·
115 6- {4-[2-(3-Bromo-4difluoro-benzilamino)-etil]-fenóxi)nicotinamida 446,0 93,9 5,97
116 6- {4-[2-(4-fluoro-2trifluorometil-benzilamino)-etil]-fenóxi} nicotinamida 434,1 97,7 6,18
117 6-{4-[2-(3-cloro-4- fluoro-benzilamino)- etil]-fenóxi}- nicotinamida 400,0 92,0 5,36
118 6-[4-(2-Ciclooctil- amino-etil)-fenóxi]- nicotinamida 368,2 90,5 5,97
119 6- {4-[2-(2-Fenóxibenzilamino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 440,1 93,3 8,09
Figure BRPI0314308B1_D0153
Pelo método do Exemplo 35 os seguintes compostos foram preparados:
Exemplo Nome Espectro de Massa (pulverização iônica) m/z (M+ 1) Ή RMN (CDCU)
120 6- {4-[2-(Ciclobutilmetilamino)- feni 1] - fenóxi} nicotinamida 326,1 8,58 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,277025 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 2,90-2,82 (m, 4H), 2,67 (d, 2H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,061,61 (m, 7H)
121 6- {4-[2-(Cicloeptilmetilamino)-etil]-fenóxi}nicotinamida 368,2 8,58 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,277,24 (m, 4H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 2,96- 2,75 (m, 4H), 2,49 (d, 2H), 1,741,12 (m, 14H)
122 6-(4-{2-[(2-Morfolin-4- il-tiazol-5-ilmetil-amino] -etil}-fenóxi)- nicotinamida 440,1 8,57 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,267,24 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,996,95 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,823,79 (m, 4H), 3,44-3,42 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 1,25 (s, 1H)
Figure BRPI0314308B1_D0154
123 6-(4- {2-[(2,4-Diclorotiazol-5 -ilmetil)-amino] etil}-fenóxi)nicotinamida 423,0 : 8*57 (*d, 1Ê), £f9-8,:i5*Vn,’lH)’' 7,27-7,24 (m, 4H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,842,81 (m, 2H), 1,64 (brs, 1H)
124 6-(4- {2-[(2-cloro-tiazol5-ilmetil)-amino]-etil}fenóxi)-nicotinamida 389,0 8,57 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 -7,24 (m, 4H), 7,097,07 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 3,94 (d, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 1,55 (br s, 1H)
125 6- {4-[2-(Ciclopentil- metilamino)-etil]fenóxi}-nicotinamida 340,1 8,58 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,277,24 (m, 4H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 2,92-2,81 (m, 4H), 2,57 (d, 2H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,78-1,48 (m, 7H), 1,161,08 (m, 2H)
Preparação de intermediários de aldeído
Figure BRPI0314308B1_D0155
4-Cicloexil-butiraldeído
Figure BRPI0314308B1_D0156
Adicionar reagente de Dess-Martin (7,02 g, 16,6 mmoles) a uma solução agitada de 4-cicloexil-l-butanol (2,5 ml, 14,4 mmoles) em diclorometano anidro (120 ml). Agitar por 3 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio. Adicionar éter dietílico (200 ml) e hidróxido de sódio 1 N (150 ml) e agitar por 10 minutos. Separar as camadas e extrair uma segunda vez com éter dietílico (100 ml). Combinar os extratos de éter dietílico, lavar com hidróxido de sódio IN (100 ml), secar em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para produzir 2,01 g (90 %) de 4cicloexil-butiraldeído: *H RMN (CDC13): 9,76 (s, 1H), 2,41-2,37 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 7H), 1,27-1,07 (m, 6H), 0,93-0,82 (m, 2H).
3-Cicloexil-propionaldeído
O
Usando-se um método similar ao método de oxidação de
Λ,
100
Figure BRPI0314308B1_D0157
*ι 1 álcool como acima, o 3-cicloexil-l-propanol dá o composto do título: H RMN (CDC13): 9,76 (s, 1H), 2,47-2,39 (m, 2H), 1,71-1,49 (m, 7H), 1,27-1,07 (m, 4H), 0,93-0,84 (m, 2H).
Cicloexil-acetaldeído ouH
Usando-se um método similar à oxidação de álcool como acima, usando-se 2-cicloexiletanol dá o composto do título: !H RMN (CDCI3): 9,75 (s, 1H), 2,32-2,21 (m, 2H), 1,93-1,62 (m, 6H), 1,34-0,94 (m, 5H).
Cicloeptanocarbaldeído
Figure BRPI0314308B1_D0158
H o
ίο
Usando-se um método de oxidação de álcool similar ao método acima, cicloeptimetanol dá o composto do título: Ή RMN (CDC13):
9,63 (s, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,83-1,46 (m, 10H).
Ciclobutanocarbaldeído
Usando-se um método de oxidação de álcool similar ao método acima, usando-se ciclobutilmetanol dá 0 composto do título: !H RMN (CDCI3): 9,73 (s, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,32-1,86 (m, 6H).
Ciclopentanocarbaldeído O
CH
H
Usando-se um método como acima, usando-se ciclopentilmetanol dá o composto do título: ‘H RMN (CDCI3): 9,60 (s, 1H), 2,76-2,68 ,0
101 • · · · « 9 · · ·
Figure BRPI0314308B1_D0159
(m, 1H), 1,87-1,74 (m, 4H), 1,65-1,54 (m, 4H).
Exemplo J 26
6-(4-{2-[(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-etil}-fenóxí)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0160
Adicionar bicarbonato de sódio (0,0481 g, 0,573 mmol) a uma solução agitada de 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol (0,054 ml, 0,435 mmol) e, 6-[4-(2-aminoetil)-fenóxi]-nicotinamida (0,1004 g, 0,390 mmol), em dimetil formam) da (4 ml). Aquecer a reação até o refluxo sob nitrogênio por 4 horas. Esfriar até a temperatura ambiente, verter a mistura de reação em hidróxido de sódio 1 N (50 ml), extrair com éter dietílico (3 X 50 ml), secar os extratos em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela eluçao com hidróxido de amônio concentrado a 0,8 % / etanol a 8 % / clorofórmio para produzir 0,0843 g (59 %) de 6-(4-{2-[(3,5-dimetii-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-etil}15 fenóxí)-nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica):
m/z = 367,1 (M + 1); lH RMN (CDCfi): 8,57 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,267,22 (m, 4H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,50 (br s, 1H).
Pelo método do Exemplo 126 os seguintes compostos foram preparados:
Exemplo Nome ‘H RMN (CDClfi
127 6-(4- {2-[(5-metil-isoxazol3-ilmetil)-aminoJ-etil}- íenóxfi-nieotinamida 8,57 (d, IH), 8,16 (dd, 1H), 7,26-7,24 (m, 4H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,96 (d, 1H). 5,93 (s, IH), 3,84 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2.40 (d, 3H), 1,59 (brs. IH)
128 6-(4-{2-[(3-Fenil-isoxazol5 - i linetil )-am i no]-etil} fenóxi)-nieotinamida 8,56 (d, 1H), 8,16 (dd, IH), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 3H), 7,28-7,26 (m, 4H), 7,10-7,08 (in, 2H), 6,96 (d, IH), 6,43 (s. IH), 3,99 (s, 2H), 2,99 (t, 2H). 2,S6 (t, 2H>, 1,61 (brs,lH)
102
129 6-(4-(2- {[3-(4-cloro-fenil)[l,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]amino}-etil)-fenóxi]nicotinamida 8,56 (d;iH),?8,ir(dd,· lHT,*8,02(d;2H;, 7,46 (d, 2H), 7,27-7,26 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,03-2,88 (m, 4H), 1,59 (brs, 1H)
130 6-(4-{2-[(5-p-Tolil-[ 1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amino]eti 1} -fenóxi)-nicotinamida 8,57 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,31-7,25 (m, 6H), 7,08-7,06 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,65 (br s, 1H)
131 6- {4-[2-(l-Fenil-etilamino)etil]-fenóxi)-nicotinamida 8,57 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,41-7,20 (m, 9H), 7,04 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 2,87-2,68 (m, 4H), 1,65 (brs, 1H), 1,36 (d, 3H)
Exemplo 132
6-[4-(3-Benzilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0161
N-Benzil-3-(4-hidróxi-fenil)-propionamida
HO
Figure BRPI0314308B1_D0162
Adicionar benzilamina (32,0 ml, 293 mmoles) ao 3-(4-hidróxifenil)propionato de metila (7,01 g, 38,9 mmoles) e aquecer a 150° C por 18 horas sob nitrogênio. Esfriar até a temperatura ambiente e verter a mistura de reação em ácido clorídrico 5 N (200 ml) e extrair com acetato de etila (3 X 150 ml). Lavar os extratos de acetato de etila com ácido clorídrico 5 N (200 10 ml), secar os extratos em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para produzir 9,74 g (98 %) de N-benzil-3-(4hidroxifenil)propionamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z =
256,2 (M + 1); lH RMN (DMSO-de): 9,15 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 7,39-6,96 (m, 7H), 6,66-6,63 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,37 (t, 2H).
Etapa 2
4-(3-Benzilamino-propil)-fenol
103
* * • · • · ♦ • •
• · • · • • »' *
• · • · « • • • «
• · · • • * · ·
• · · • · • •
• · • · · •
* · ·
Figure BRPI0314308B1_D0163
Adicionar hidreto de lítio alumínio (8,00 g, 211 mmoles) ao tetraidrofurano anidro (150 ml) e esfriar a 0° C sob nitrogênio. Adicionar Nbenzil-3-(4-hidróxi-fenil)propionamida (9,74 g, 38,2 mmoles) ao tetraidrofurano anidro (80 ml) e adicionar esta solução lentamente por intermédio de cânula à mistura de hidreto de lítio alumínio / tetraidrofurano a 0° C sob nitrogênio. Assim que a adição estiver completa, remover o banho de gelo e aquecer ao refluxo por 18 horas sob nitrogênio. Esfriar a reação a 0° C e extinguir lentamente com água (200 ml). Ajustar o pH da solução ao pH = 8 com ácido clorídrico 4 M. Saturar esta solução com cloreto de sódio, extrair com acetato de etila (3 X 100 ml), secar os extratos em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para produzir 9,00 g (98 %) de
4-(3-benzílamino-propil)-fenol: espectro de massa (pulverização iônica)·. m/z = 242,1 (M + 1); 'H RMN (DMSO-de): 7,31-7,16 (m, 6H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,66-6,62 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,48-2,43 (m, 5H), 1,68-1,60 (m, 2H).
1S tf /1//1///////////////1////////7///(:
Usando-se um método similar ao exemplo 1, etapa 2, usandose o 4-(3-benzilamino-propil)fenol e purificando-se por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 1 % / etanol a 1 % / clorofórmio dá o composto do título: HPLC (ACN de
30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 min x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 3,91 minutos, Pureza: 98,9 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 362,2 (M 4 i).
Exemplo 133
6- {4-[3-(Benzil-pentil-amino)-propil]-fenóxi} -nicotinamida
NH,
104
Figure BRPI0314308B1_D0164
’ · · ···· ·· * φ
Usando-se um método similar ao exemplo 2, usando-se a 6-[4(3-benzilamino-propil)fenóxi]-nicotinamida (Etapa 3, Exemplo 131) e 1bromopentano dá o composto do título: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/ (TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 8,40 minutos, Pureza: 99,8 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 432,3 (M + 1).
Pelo método do Exemplo 132 os seguintes compostos foram preparados:
Dados
Exemplo Nome Massa Espectro (pulverização iônica): m/z (M+ 1) HPLC (ACN de 30/70 a 90/ 10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons
Pureza Tempo (minutos)
134 6-{4-[3-(Benzil- fenetilamino)- propilj-fenóxi)- nicotiramida 466,3 99,5 8,50
134 6-(4-{3-[Benzil-(3- ciclopentil-propil)- aminoj-propil}- fenóxi)-nicotinamida 472,4 97,6 9,00
135 6-[4-(3-{Benzil-[2(3-fluoro-fenil)-etil]amino}-propil)fenóxi]-nicotinamida 484,3 98,9 8,54
Exemplo 137
6-[4-(3-Pentilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida o
Figure BRPI0314308B1_D0165
Usando-se um método similar ao exemplo 132, adicionando-se pentil amina ao propionato de 3-(4-hidroxifenila) produz o propionato de Npentil-3-(4-hidroxifenila) intermediário. O propionato de N-pentil-3-(4hidroxifenila) é reduzido e removido com G-cloronicotinamida para formar o produto desejado. HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água)
105
Figure BRPI0314308B1_D0166
Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 4,77 minutos, Pureza: 99,5 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 342,3(M + 1).
Pelo método do Exemplo 137 os seguintes compostos foram 5 preparados:__
Exemplo Nome Dados
Epectro de Massa m/z (pulverização iônica) (M+ 1) HPLC (A 90/10 /(T água) Coli uCN de 30/70 a FA a 0,1 % em una Zorbax SBenila
Pureza Tempo de retenção (minutos)
138 6- [4-(3 -F enetilamino-propil) -fenóxi]-nicotinamida 376,3 100 5,94
139 6- {4-[3-(3-Ciclopentil-propil -amino)propil] -fenóxi} nicotinamida 382,3 97,5 8,20
140 6-(4- {3-[2-(3-fluoro-fenil)etilamino]propil)-fenóxi)nicotinamida 394,2 99,9 7,02
Exemplo 141 (R)-6-[4-(2-Benzilamino-propil)-fenóxil-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0167
Usando-se um método similar ao exemplo 2, usando-se a (R)6-[4-(2-amino-propil)-fenóxi]-nicotinamida e o brometo de benzila dá o produto do título: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 3,46 minutos, Pureza: 97,9 %: espectro de massa (pulverização iônica): m/z =
362,2 (M+ 1).
Exemplo 142 (R)-6-[4-(2-Dibenzilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida • V
106
Figure BRPI0314308B1_D0168
> · · » • 9 · » · • · » · ·
Figure BRPI0314308B1_D0169
Usando-se um método similar ao exemplo 2, usando-se a (R)6-[4-(2-amino-propil)-fenóxi]nicotinamida e o brometo de benzila dá o produto do título: HPLC (ACN de 30/70 a 90/lO/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 8,04 minutos, Pureza; 99,3 %; espectro dc massa (pulverização iônica): m/z =
452,4 (M+ 1).
Exemplo 143
6-[4-(2-Benzilamino-2-metil-propil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0170
Lj
Figure BRPI0314308B1_D0171
NH,
Usando-sc um método similar ao exemplo 2, usando-se a 6-[4(2-amino-2-metil-propil)fenóxi]-nicotínamida e o brometo de benzila dá o produto do título: HPLC (ACN de 30/70 a 90/l0/(TFA a 0,1 % cm água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção;
3,96 minutos, Pureza: 100 %; espectro de massa (pulverização iônica); m/z =
376,2 (M+ 1).
Pelo método do Exemplo 142 os seguintes compostos foram
Exemplo
Nome
6-(4-( 2-metil-2-pentüaminopropi 1)- fenóx i ] -nicotinamida
Dados
Epectro de ; Massa m/z (pulverização iônica) (M + l) | // HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB- Fenila
Pureza j Tempo de retenção : (minutos)
356,3 99J f 5,46
144
145 6-[4-(2-metil-2-fenetilamino -propil)-fenóxi] -nicotinamida 39b,3 ’ ”· 97,¾^1 ’ *6,94 *
146 6-(4- (2-[2-(3-fluoro-fenil)etilamino]-2-metil-propil)fenóxi)-nicotinamida 408,2 98,2 7,63
147 6- {4-[2-(3-Ciclopentil-propilamino)-2-meti l-propil] -fenóxi} -nicotinamida 396,3 96,6 I 8,23
Figure BRPI0314308B1_D0172
Exemplo 148 (+-)-6-[4-(3-Benzilamino-butil)-fenóxi]-nicotinamida
NR,
Etapa 1
6-[4-(3-Oxo-butil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0173
Adicionar carbonato de potássio (6,31 g, 45,7 mmoles) a uma solução agitada de 4-(4-hidroxifenol)-2-butanona (3,00 g, 18,3 mmoles) e, 6cloronicotinamida (2,87 g, 18,3 mmoles) em dimetilacetamida (60 ml) e isooctano (10 ml). Equipar com um sifão Dean-Stark e aquecer a reação até o refluxo por 6 horas sob nitrogênio. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, retirar os sólidos por filtração e, concentrar o filtrado em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 0,7 % / etanol a 7 % / clorofórmio para produzir 3,49 g (67 %) de 6-[4-(3-oxo-butil)-fenóxi]-nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 285,2 (M + 1); !H RMN (CDC13): 8,58 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,26-7,22 (m, 4H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,16 (s, 3H).
Etapa 2
108
Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (0,2301 g, 1,086 λ 15 » · · · • · · · · • · * · « · · ·
Figure BRPI0314308B1_D0174
mmol) a uma solução agitada de 6-[4-(3-oxo-butil)-fenóxi]-nicotinamida (0,2051 g, 0,7214 mmol), benzilamina (0,079 ml, 0,723 mmol), ácido acético glacial (0,045 ml, 0,786 mmol) e, 1,2-dicloroetano (7 ml). Agitar a reação por 18 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio. Adicionar metanol (1,5 ml) e carregar a mistura de reação diretamente em um cartucho SCX préempacotado de 2 g. Lavar o cartucho com metanol (100 ml) e eluir o produto do cartucho com amônia 2 M em metanol (50 ml). Concentrar o eluente em um evaporador rotativo para produzir 0,1863 g (69 %) de 6-[4-(3benzilamino-butil)-fenóxi]-nicotinamida: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 4,09 minutos, Pureza: 99,9 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 376,4 (M + 1).
Pelo método do Exemplo 148 os seguintes compostos foram preparados:
Exemplo Nome Dados
Massa espectro (pulverização iônica): m/z (M + I) HPLC 6 90/10/(TF? Coluna Z 4,6 mm x \CN de 30/70 a i a 0,1 % em água) orbax SB-Fenila 5 cm x 5 mícrons
Pureza Tempo de retenção (minutos)
149 6-[4-(3-Pentilamino-butil)fenóxi]-nicotinamida 356,5 100,0 5,19
150 6-[4-(3-Propilamino-butil)fenóxi] -nicotinamida 328,3 82,8 2,52
151 6- [4-(3 -metilamino-butil)fenóxi] -nicotinamida 300,2 52,2 1,94
152 6-[4-(3-Fenetilamino- butil)-fenóxi]-nicotinamida 390,2 97,7 6,48
153 6-(4- {3-[2-(3-fluoro-fenil)etilamino]-butil} -fenóxi)nicotinamida 408,5 100,0 7,69
154 6-(4-i3-[2-(3-cloro-fenil)etilaminoj-butil; -fenóxi)nicotinamida 424,1 99,9 8,01
1 09 \· • • • · ♦ ·· • · · · • · · · * · ♦ · · • · · · · ·· · · · · · • · · · · · · · • ······
155 6-(4-f(3-((Furan-2-ilmetil)amino]-butil} -fenóxi)nicotinamida 366,4* ‘ 8$, 5 * 8^,5Õ *
156 6- {4-(3-(2-Tiofen-2-il-etilamino)-butil] -fenóxi} nicotinamida 396,5 99,0 5,30
157 6- {4-[3-(Ciclopropilmetilamino)-butil]-fenóxi} nicotinamida 340,2 88,2 2,76
158 6- {4-[3-(3-Trifluorometilbenzilamino)-butil]fenóxi} -nicotinamida 444,2 99,3 7,95
159 6- {4-[3-(4-fluoro-benzilamino) -butil] - fenóxi} nicotinamida 394,2 99,3 4,92
160 6- {4-(3-(3-fluoro-benzilamino)butil]-fenóxi} nicotinamida 394,4 99,7 5,03
161 6-(4-(3 - Alilamino-butil)fenóxi]-nicotinamida 326,2 72,6 2,40
162 6- {4-[3-(4-cloro-benzilamino)-butil]-fenóxi} nicotinamida 410,1 92,7 6,78
163 6- {4-[3-(4-metóxibenzil amino)-butil ]fenoxill-nicotinamida 406,2 99,9 5,09
164 6- {4-[3-(4-Trifluorometilbenzilamino)-butil]fenóxi} -nicotinamida 444,2 54,8 7,95
165 6-{4-[3-(4-Trifluoro- metóxibenzilamino)butiljfenóxi} nicotinamida 460,2 99,9 8,09
166 6-{4-[3-(3-Trifluoro- metóxibenzilamino)butil]fenóxi}nicotinamida 460,1 100,0 8,09
167 (lR)-6- {4-(3-(1 -Feniletilamino)-butil]-fenóxi}nicotinamida 390,2 71,0 5,30
168 (1 S)-6-{4-(3-(1-Fenil-etilamino)-butil]-fenóxi} nicotinamida 390,2 69,3 5,26
Exemplo 169
6-[4-(2-Benzilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0175
Etapa 1
6-[4-(2-Oxo-propil)-fenóxi]-nicotinamida
Ο
Figure BRPI0314308B1_D0176
Usando-se um método similar ao exemplo 148 Etapa 1, usando-se a 4-hidroxifenilacetona e purifícando-se por cromatografia cintilante em gel de sílica pela eluçâo com hidróxido de amônio concentrado a 0,5 % / etanol a 5 % / clorofórmio dá o composto do título: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 271,2 (M + t); fH RMN (CDCf): 8,59 (d, 1H),
8,18 (dd, IH), 7,27-7,24 (m, 4H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 3,73 (s, 2ITE 2.21 (s, 3Hl.
Etapa 2
Usando-se um método similar ao exemplo 148 Etapa 2, tisando-se a 6-[4-(2-oxo-propíl)fenóxi]-nicotinamida dá o composto do título: espectro de massa (pulverização iônica): HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/( TF A a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons:
Tempo de retenção: 3,47 minutos, Pureza: 99,5 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 362,4 (Μ + 1).
Pelo método do Exemplo 169 os seguintes compostos foram fabricados:
Exemplo Nome Dados
/ // Ç/; 7 p: ://7-// //:7//: Espectro de Ní assa (pulverização iônica): m/z (M M) 11PI 90/10/( Colu 4,6 nit Pureza 47 (ACN de 30/70 a ! TFA a 0,1 % em ástual : — ' 1 na Zorbax SB-Fenila n x 15 cm x 5 mícrons / Tempo de retenção (minutos) 1
170 : /--7// 77/ 7/ . z 6-[4~(2-Pentilamino~ propili-fenóxi]- nieotínamida 342.2 99,4 /7////7/////7/7/7
171 6-[4-(2-Propilamino- propil)-fenóxi]- nicotinamida 314,2 68,8 2,26
172 6-[4-(2-metil aminopropil)-fenóxi)nicotinamida 286,1 59,4 1,54
173 6-[4-(2-Fenotilamino- propil)-fenóxi]- nicotinamida 376,2 98,9 5,35
174 6-(4-{2-[2-(3-fluoro- fenil)-etilamino]- propil}-fenóxi)- nicotinamida 394,2 98,6 6,14
175 6-(4-{2-[2-(3-cloro- fenil)-etilamino]- propil}-fenóxi)- nicotinamida 410,1 52,4 7,63
176 6-(4- {2-[(Furan-2ilmetil)-amino]propil} fenóxi)-nicotinamida 352,1 77,2 2,49
177 6-{4-[2-(2-Tiofen-2-iletilamin o)-propil]fenóxi}- nicotinamida 382,1 98,2 4,2,1
178 6- {4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-propil]fenóxi} -nicotinamida 326,2 74,6 2,36
179 6-{4-[2-(3-Trifluorometil-benzilamino)propil]-fenóxi }nicotinamida 430,1 88,4 7,00
180 6-{4-[2-(4-Fluoro- Benzilamino)-propil]fenóxi} -nicotinamida 380,1 98,3 4,04
181 6-{4-[2-(3-fluorobenzilamino)-propil]fenóxi}-nicotinamida 380,1 96,8 3,81
182 6-[4-(2-Alilamino- propil)-fenóxi]- nicotinamida 312,2 60,4 2,09
183 6- {4-[2-(4-clorobenzilamino)-propil]fenóxi} -nicotinamida 396,1 98,5 5,87
Figure BRPI0314308B1_D0177
112 • · · ·
184 6- {4-[2-(4-Trifluorometil-benzilamino)propilj-fenóxi}nicotinamida 392,2 82,2 7,06
185 6- {4-[2-(4-metóxibenzilamino)-propil]fenóxi} -nicotinamida 430,1 98,3 4,18
186 6- {4-[2-(4-Trifluorometóxi-benzilamino)propil]-fenóxi} nicotinamida 446,1 99,0 7,97
187 6-{4-[2-(3-Trifluoro- metóxi-benzilamino)- propil]-fenóxi}- nicotinamida 446,1 100,0 7,93
188 (lS)-6-{4-[2-(l-Fenileti lamino)-propil] fenóxi} -nicotinamida 376,2 98,6 4,26
189 (lR)-6- {4-(2-(1 -Feniletilamino)-propil]fenóxi)-nicotinamida 376,2 98,6 4,27
Figure BRPI0314308B1_D0178
Exemplo 190
6-[4-(2-Benzilamino-l-metil-etil)-fenóxi]-nicotinamida
NH.
Etapa 1
N-Benzil-2-(4-hidróxi-fenil)-propionamida
Figure BRPI0314308B1_D0179
Usando-se um método similar ao exemplo 132 Etapa 1, usando-se o ácido (4-hidroxifenil)-2-propanóico dá o composto do título: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 256,0 (M + 1); ’H RMN (DMSO-d6): 9,23 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 7,29-7,05 (m, 7H), 6,72-6,67 (m, 2H),
4,23 (d, 2H), 3,57-3,51 (m, 1H), 1,30 (d, 3H).
Etapa 2
113
4-(2-Benzilamino-l-metil-etil)-fenol
Figure BRPI0314308B1_D0180
« » · · · · • · · · · · ··· · · · * · ······· » * » * ri
Dissolver N-benzil-2-(4-hidróxi-fenil)-propionamida (13,25 g,
51,9 mmoles) em tetraidrofurano anidro (100 ml) e adicionar por intermédio de uma cânula ao complexo de borano-tetraidrofurano (1,0 M em tetraidrofurano, 300 ml, 300 mmoles) sob nitrogênio. Aquecer a reação até o refluxo por 18 horas sob nitrogênio. Esfriar a reação a 0° C e extinguir com ácido clorídrico 6 M. Concentrar o tetraidrofurano em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. Adicionar água (50 ml) e tetraidrofurano (30 ml) ao produto bruto e aquecer a reação até o refluxo por 1 hora. Esfriar a reação até a temperatura ambiente e ajustar o pH ao pH = 8 com hidróxido de sódio 5 N. Adicionar salmoura (200 ml) e extrair com acetato de etila (3 X 200 ml). Secar os extratos de acetato de etila em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. Purificar o produto bruto por cromatografia cintilante em gel de sílíca pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 0,7 % / etanol a 7 % / clorofórmio para produzir 6,55 g (52 %) de 4-(2-benzilamino-l-metil-etil)fenol: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 3,08 minutos, Pureza: 99,6 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = /í':ri/riri///tririririri/riri//ílri////riri//í////ri/ririfS^
Usando-se um método similar ao exemplo 1, o 4-(2benzilamino-l-rnetil-etil)-fenol é reagido com 6-cloronicotinamida para produzir o composto do título. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílíca pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 0,7 % / etanol a 7 % / clorofórmio dá o composto do título: HPLC (ACN de
114
30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 4,52 minutos, Pureza: 99,1 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 362,2 (M + 1).
Exemplo 191
6- {4-[2-(Benzil-pentil-amino)-1 -metil-etil]-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0181
NH„
...... tí
Figure BRPI0314308B1_D0182
Usando-se um método similar ao exemplo 3, usando-se 6-[4(2-benzilamino-l-metil-etil)-fenóxi]-nicotinamida (exemplo 190 etapa 2) e, 1bromopentano dá o produto do título: HPLC (ACN de 30/70 a 90/10/ (TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 8,52 minutos, Pureza: 97,4 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 432,3 (M + 1).
Exemplo 192
6-[4-(l-metil-2-pentilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0183
Usando-se um método similar ao exemplo 22, usando-se a 6{4-[2-(benzil-pentil-amino)-l-metil-etil]-fenóxi} -nicotinamida dá o composto do título: HPLC (ACN 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila: 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: tempo de retenção: 5,31 minutos. Pureza: 100 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 342,2 (M + 1).
Exemplo 193
6-[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Η,Ν.
Figure BRPI0314308B1_D0184
NH„
O
• * * · ► * *
• · « · · • • ·
• · • · · »
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115
Ιΐΐΐΐβ^^
2-(4-metóxi-feníí)-2-metil-propionitrila • · · » * · *
Figure BRPI0314308B1_D0185
Figure BRPI0314308B1_D0186
Adicionar bis(trimetilsilil)amida de potássio (39,90 g, 200 mmoles) a uma solução agitada de 4-fluoroanisol (15,0 ml, 133 mmoles), isobutironítrila (49,0 ml, 539 mmoles) e tetraidrofurano anidro (150 ml). Aquecer a reação até o refluxo sob nitrogênio por 72 horas. Esfriar a reação até a temperatura ambiente, verter em ácido clorídrico 1 N (300 ml) e, extrair com éter dietílico (3 X 100 ml). Lavar os extratos de éter dietílico com salmoura (100 ml), secar os extratos em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila a 10 % / hexanos para produzir 12,13 g (52 %) de 2-(4metóxi-fenil)-2-metíl-propionitrila: TLC; Rf em acetato de etila a 10 % 1 hexanos: 0,30; ’H RMN (CDCfi): 7,40-7,37 (m, 2H), 6,92-6,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,70 (s,6H).
2-(4-Hidróxi-fenil)-2-metil-propionitril
Figure BRPI0314308B1_D0187
Adicionar diclorometano anidro (400 ml) à 2-(4-metóxi-fenií)2-metilpropionitrila (l 1,93 g, 68,1 mmoles) e esfriar a -78° C sob nitrogênio.
Depois adicionar tribrometo de boro (33,0 ml, 349 mmoles) e agitar a -78° C
116
Figure BRPI0314308B1_D0188
por 30 minutos. Remover o gelo seco / banho de acetona e deixar a reação aquecer até a temperatura ambiente. Agitar por 3 horas e depois verter a reação em gelo. Extrair com acetato de etila (2 X 150 ml), secar os extratos em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila a 35 % / hexanos para produzir 9,79 g (89 %) de 2-(4-hidróxi-fenil)-2-metilpropionitrila: TLC: Rf em acetato de etila a 40 % / hexanos: 0,38; *H RMN (CDC13): 7,34-7,32 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 2H), 5,23 (s, 1H), 1,70 (s, 6H).
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidróxi-fenil)-2-metil-propil]-carbâmico
OH o 1
Adicionar hidreto de lítio alumínio (10,00 g, 264 mmoles) ao tetraidrofurano anidro (250 ml) e esfriar a pasta a 0° C. Dissolver a 2-(4hidróxi-fenil)-2-metilpropionitrila (9,90 g, 61,4 mmoles) em tetraidrofurano anidro (100 ml) e lentamente, por intermédio de cânula, adicionar esta solução à pasta acima a 0° C sob nitrogênio. Deixar a reação aquecer até a temperatura ambiente e agitar por 2 horas sob nitrogênio. Depois aquecer a reação ao refluxo. Depois de 15 minutos esfriar a reação a 0° C e extinguir lentamente com uma solução saturada de cloreto de amônio. Ajustar o pH ao pH = 8 com ácido clorídrico 4 M e filtrar para remover os sais de alumínio. Adicionar salmoura (300 ml) ao filtrado e extrair com acetato de etila (6 X 150 ml). Combinar os extratos de acetato de etila e lavá-los com ácido clorídrico IN (2 X 150 ml). Combinar e ajustar o pH das lavagens de ácido clorídrico IN ao pH = 8 com bicarbonato de sódio e depois saturar esta solução com bicarbonato de sódio. Depois, extrair a solução saturada de
117
Figure BRPI0314308B1_D0189
bicarbonato de sódio com acetato de etila (5 X 150 ml) e com clorofórmio (5 • X 150 ml). Combinar os extratos orgânicos, secar com sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para produzir 2,78 g do produto bruto. Adicionar tetraidrofurano anidro (150 ml) ao produto bruto.
Depois, adicionar dicarbonato de di-terc-butila (5,00 g, 22,9 mmoles) à mistura de reação e agitar por 18 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio. Concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila a 25 % / hexanos para produzir 0,86 g (5 %) de éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidróxi-fenil)-2-metil-propil]-carbâmico: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 266,1 (M + 1); ‘H RMN (CDC13): 7,20 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,31 (br s, 1H), 3,28 (d, 2H), 1,40 (s, 10H), 1,28 (s, 6H).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-fenil]-2-metilpropil} -carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0190
Adicionar carbonato de césio (2,15 g, 6,60 mmoles) a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidróxi-fenil)-2-metilpropilj-carbâmico (0,86 g, 3,24 mmoles) em dimetilformamida (20 ml).
Agitar por 30 minutos sob nitrogênio em temperatura ambiente. Depois adicionar 6-cloronicotinamida (0,51 g, 3,26 mmoles) e aquecer a 100° C sob nitrogênio por 6 horas. Esfriar a reação até a temperatura ambiente, verter em salmoura (100 ml), extrair com acetato de etila (3 X 75 ml), secar os extratos de acetato de etila em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar 0 produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 0,7 % / etanol a 7 % / clorofórmio para produzir 0,5043
118
Figure BRPI0314308B1_D0191
Figure BRPI0314308B1_D0192
g (40 %) de éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)fenil]-2-metil-pi-opil)-carbâmico: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 386,2 (M + 1); rH RMN (CDC13): 8,64 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 4,38 (br s, 1H), 3,34 (d, 2H), 1,75 (br s, 2H),
1,41 (s, 9H), 1,34 (s, 6H).
Etapa 5
6-[4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0193
Adicionar ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26,0 mmoles) a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoil-piridin-2ilóxi)-fenil]-2-metil-propil}-carbâmico (0,5000 g, 1,297 mmol) em diclorometano (8 ml). Agitar a reação em temperatura ambiente sob nitrogênio por
2,5 horas. Carregar os conteúdos da reação diretamente em um cartucho SCX pré-empacotado de 10 g, esguichar com metanol (200 ml) e, eluir o produto com amônia 2 M em metanol (75 ml). Concentrar o eluente em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 1,5 % / etanol a 15 % / clorofórmio para produzir 0,2626 g (71 %) de 6-[4-(2-amino-l,l-dimetil-etil)-fenóxi)-nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 286,1 (M + 1); lH RMN (DMSO-cU): 8,59 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 3H), 3,32 (br s, 2H), 2,64 (s, 2H), 1,22 (s, 6H).
Exemplo 194
6-[4-(2-Benzilamino-1,1 -dimetil-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0194
Figure BRPI0314308B1_D0195
'NH.,
Usando-se um método similar ao exemplo 35, usando-se a 6119
♦ « e * » » · *
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Figure BRPI0314308B1_D0196
[4-(2-amino-l,Í-dimetil-etii)fenóxi]-nicotinamida (exemplo 193) e, benzaldetdo produz o composto do título: HPLC (ACN de 5/95 a 95/5/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons: Tempo de retenção: 6,01 minutos, Pureza: 95,6 %; espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 376,1 (M + 1).
Pelo método do Exemplo 194 os seguintes compostos forampreparados:
Exemplo Nome Dados
Espectro de Massa (pulverização iônica): m/z (M ·+ 1) HPLC (ACN de 5/95 a 95/5/(TFA a 0,1 % em água) Coluna Zorbax SB-Fenila 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons
Pureza Tempo de retenção (minutos)
195 6- {4-[2-(Cicloexilmetilamino)-1,1 -dimetíl-etil]fertóx i} -nicotinamida 382,1 90,7 6,16
196 6- {4-[2-(2-cloro-benzilamino)-l ,1-dímetil-etil]fenóxí} -nicotinamida 410 95,5 6,08
197 6-{4-[2-(3-fluoro- benzilamino)-!,!- dimetil-ctil]-fenóxi) - nicotinamida 394.1 97,5 6,04
Exemplo 198
6-[4-(3-Fenilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0197
Etapa 1
6-[4-(3-hidróxi-propil)-fenóxi]-nicotinamida
HO
Figure BRPI0314308B1_D0198
Adicionar carbonato de potássio (2,2821 g, 16,51 mmoles) a uma solução agitada de 3-(4-hidroxifenil)-l-propanol (1,0041 g, 6.598
120
Figure BRPI0314308B1_D0199
Figure BRPI0314308B1_D0200
mmoles), 6-cloronicotinamida (1,0038 g, 6,411 mmoles), dimetilacetamida (21 ml) e, isooctano (3 ml). Equipar o ajuste de reação com um sifão DeanStark e aquecer a reação até o refluxo sob nitrogênio por 6 horas. Esfriar a reação até a temperatura ambiente e retirar os sólidos por filtração. Concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. Absorver o produto em hidróxido de sódio 1 N (250 ml), extrair com acetato de etila (4 X 100 ml), secar os extratos em sulfato de magnésio, filtrar e concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 1,5 % / etanol a 15 % / clorofórmio para produzir 1,5188 g (87 %) de 6-[4-(3-hidróxi-propil)-fenóxi]-nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 273,2 (M + 1); ’H RMN (DMSO-dé): 8,61 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,07-7,03 (m, 3H), 4,50 (t, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H).
Etapa 2
6-[4-(3-Oxo-propil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0201
Adicionar a 6-[4-(3-hidróxi-propil)-fenóxi]-nicotinamida (0,4051 g, 1,488 mmol) a uma solução agitada de trietilamina (0,620 ml, 4,45 mmoles) e sulfóxido de dimetila anidro (4,5 ml). Dissolver trióxido de piridino enxofre (0,7023 g, 4,413 mmoles) em sulfóxido de dimetila anidro (4,5 ml) e adicionar esta solução por intermédio de uma cânula à solução agitada acima sob nitrogênio. Agitar a reação em temperatura ambiente por 1 hora sob nitrogênio. Verter a reação em água gelada (50 ml), extrair com acetato de etila (3 X 50 ml), secar os extratos de acetato de etila em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila a 100 % para produzir 0,1428 g (36 %)
121
• · • · ···
• · • · · • • ·
• · • · · •
9 9 9 •
• 9 · • ·
• · • 9 9
• · · · ·
Figure BRPI0314308B1_D0202
de 6-[4-(3-oxo-propil)-fenóxi]-nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 271,2 (M + 1); lH RMN (CDC13): 9,84 (t, 1H), 8,58 (d, 1H),
8,16 (dd, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,02 (br s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,82 (t, 2H).
Etapa 3
Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (0,1633 g, 0,7705 mmol) a uma solução agitada de 6-[4-(3-oxo-propil)-fenóxi]-nicotinamida (0,1341 g, 0,4962 mmol), anilina (0,047 ml, 0,5158 mmol) e, 1,2-dicloroetano (7 ml). Agitar a reação por 18 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio. Verter a mistura de reação em hidróxido de sódio 1 N (50 ml), extrair com diclorometano (3 X 50 ml), secar os extratos de diclorometano em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar em um evaporador rotativo para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 0,6 % / etanol a 0,6 % / clorofórmio para produzir 0,0142 g (8 %) de 6-[4-(3fenilamino-propil)-fenóxi]-nicotinamida: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 348,1 (M + 1); ‘H RMN (CDC13): 8,58 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,26-7,18 (m 7H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,79-6,51 (m, 2H),
3,19 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,04-1,97 (m, 3H).
Exemplo 199
6-[4-(2-Dimetilamino-ctil)-fenóxi]-nicotinamida
HjN
Figure BRPI0314308B1_D0203
NHj
CHjO
NaBH,
Figure BRPI0314308B1_D0204
NH,
Combinar a amina (50 mg, 0,19 mmol) do Exemplo 34 e, 38 % de formaldeído (260 μΐ, 3,1 mmoles) em MeOH (1 ml). Agitar a mistura em temperatura ambiente por 2 horas. Adicionar NaBH4 (60 mg, 1,55 mmol) e agitar durante a noite. Evaporar o solvente no evaporador rotativo, dissolver o produto bruto em CH2CI2 e lavar com H2O. Extrair a camada aquosa com CH2C12. Combinar as camadas orgânicas e secar em MgSO4. Eliminar o
122
Figure BRPI0314308B1_D0205
solvente e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: CHCft/EtOH a 10 %/NH4OH a 1 %) para dar o composto do título (32 mg, 58 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 286, ^-RMN (metanol-d4, 300 MHz): 8,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,7 Hz), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,612,54 (m, 2H), 2,32 (s, 6H).
Exemplo 200
6-[4-(2-Piperidin-1 -il-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0206
Etapa 1
6-[4-(2-Hidróxi-etil)-fenoxi]-nicotinamida o
Figure BRPI0314308B1_D0207
Combinar o 4-(2-hidróxi-etil)-fenol (2,0 g, 14,5 mmoles), a 6cloronicotinamida (2,3 g, 14,5 mmoles) e K2CO (5,0 g, 36,2 mmoles) em DMF (40 ml) sob nitrogênio, agitar e aquecer a 120° C durante a noite. Esfriar até a temperatura ambiente e verter em água, extrair a camada aquosa com acetato de etila. Combinar as camadas orgânicas e secar em Na2SO4. Eliminar o solvente e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: CHCft/EtOH a 7 %/NH4OH a 0,7 %) para dar o composto do título (1,8 g, 49 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 259, ’Η-RMN (DMSO-d^, 400 MHz): 8,58 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 2,7 e 8,8 Hz), 8,00 (bs, 1H),
7,46 (bs, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 3H), 4,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,633,58 (m, 2H), 2,72 (t, 2H, J = 6,9 Hz).
Etapa 2
Dissolver a 6-[4-(2-hidróxi-etil)-fenoxil-nicotinamida (100
123
Figure BRPI0314308B1_D0208
mg, 0,38 mmol) sob atmosfera de N2 em DMF seca (4 ml). Adicionar Et3N (108 μΕ, 0,77 mmol) depois esfriar a mistura a 0° C, adicionar MsCl (29 μΕ, 0,38 mmol), deixar a mistura aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, adicionar piperidina (76 μΕ, 0,77 mmol) e aquecer a mistura a 90° C por
1 hora. Esfriar a temperatura ambiente e verter em água. Extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em MgSO4. Eliminar o solvente. Purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: CHCl3/EtOH a 5 %/NH4OH a 0,5 %) para dar o composto do título (65 mg, 55 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 326, ’Η-ΚΜΝ (CDC13, 400 MHz):
Figure BRPI0314308B1_D0209
Pelo método do Exemplo 200 os seguintes compostos (exemplos 201 a 209) foram preparados. Todas as amostras foram purificadas 15 seguindo o mesmo procedimento descrito para o exemplo 200 exceto onde
Exemplo 201
6-[4-(2-Morfolin-l-il-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 328, ‘H-RMN (CDCf,
Figure BRPI0314308B1_D0210
Exemplo 202
6-14-[ 2-(3,4-Diidro-1 H-isoquinoHn-2-il)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
12-4 * * * * • « · · • « ·
Figure BRPI0314308B1_D0211
'·» « · ··· · « β · · · · * • #·*·** • · ··* * * * » » · · * · · · β ·«· · » ·
Figure BRPI0314308B1_D0212
Hlelropulveri/açào MS Μ - 1 ion ” 3Μ, 4I-RM\ (CL)CE. 400 MHz): 8,52 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,10 (dd, IH, J = 2,4 e 8,8 Hz). 7,25-7,22 (m, 2H), 7,10-6,97 (m, 6H), 6,89 (d, IH, J = 8,8 Hz), 3,74 (bs, 2H), 2,96-2,76 (ni. Slí).
Exemplo 203
6- í 4-[2-(4-Benzoi1 -piperidin-191 )~etil ]- fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0213
Nt-L
EleUOpulverixaçào MS M - ! ion - 430. 41-RM\ (CDCl·,.
400 MHz): 8,52 (d, 111, J = 2,4 Hz), 8,10 (dd, IH, J = 2,4 e 8,5 Hz), 7,88 (d, 2H, J - 7,5 Hz), 7,52-7,47 (m, IH), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,89 (d, IH, J = 8,5 Hz), 3,22 (m, IH), 3,07-3,00 (m, 2Η), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,19-2,09 (m. 2H), 1,88-1,79 (m, 4H).
Exemplo 204
6-(4-[2-(3-metii-piperidin-l-il)-ctil]-fenóxi|-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0214
NH,
Eietroptilverização MS Μ + 1 íon = 340, Ή-RMN (CDC13, 400 MHz): 8,58 (d, IH, J - 2,3 Hz), 8,16 (dd, IH, J - 2,4 e 8,2 Hz), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,95 (d, IH, J = 8.2 Hz). 3,48 (d, IH, J = 6,3 Hz), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,62-2,57 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, IH), 1,75-1,60 (m. 5H), 0,88 (d, 3H, J' = 6,3 Hz).
Exemplo 205
6- {4-[2-(3,5-üimetil-piperidin-1 -il)-etil J-fenóxi}-nicotinamida
125 • * * * ·
Figure BRPI0314308B1_D0215
Eletropulverizaçâo MS Μ + 1 íon = 354, ’Ή-RMN (metanold4, 400 MHz): 8,61 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,7 e 8,5 Hz), 7,327,28 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,96 (d, IH, J = 8,5 Hz), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,90-2,84 (τη, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 6H), 0,91 (t, 6H, J = 6,5
II/).
Exemplo 206
6- {4-[2-(4-Benzidril-piperidin-l-il)-etiI]-fenóxi (-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0216
Purificação: gradiente de 5 a 73 % 3 ml/minuto (ACN&IUO com NIl4OAc 6,5 nM) em uma Coluna Symmetry de 4,6 x 50 mm.
Eletropulverizaçâo MS Μ + l íon = 492, ‘H-RMN (metanol~d4, 400 MHz):
8,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,9 Hz), 7,34-7,22 (m, 1011), 7,15-7,10 (m, 2H). 7,06-7,03 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,53 (d, 1H, J - 10,3 Hz), 3,07-3,02 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H). 2,3 H
2,13 (m, 3H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 2H).
Exemplo 207
6-{4-[2-(4-Fenil-piperidin-l-il)-etil]-fenóxi (-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0217
O N
Eletropulverizaçâo MS Μ + 1 íon = 402, 5il-KMN (CDCf * « 9 · » » ·« * » · • *
Figure BRPI0314308B1_D0218
400 ΜΗζ): 8,51 (d, 1Η, J = 2,4 Ηζ), 8,10 (dd, IH, J = 2,4 e 8,7 Hz), 7,27-7,11 (m, 7H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J - 8,7 Hz), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,862,79 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), l ,841,75 (m, 4H).
Figure BRPI0314308B1_D0219
Nx/\r/· 'NH, θ' Ή
Purificação: gradiente de 5 a 95 % 3 ml/minuto (ACN&H2O com NH4OAC 6,5 nM) em uma Coluna Symmetry de 4,6 x 50 mm. Eletropuíverização MS Μ + 1 íon = 420, !H-RMN (metanol-d4, 400 MHz):
8,61 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,23 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,33-7,26 (m, 4H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,96 (d. 1H, J = 8,6 Hz), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,96-2,81 (m, 5H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,97-1,74 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 1H).
Exemplo 209
6-[4-(2-Azepan-1 -il-eíil)-fenóxi J-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0220
Eletropuíverização MS Μ + 1 íon = 340, Ή-RMN (CDC13, 400 MHz): 8,58 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,16 (dd, IH, J = 2,6 e 8,8 Hz), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,94 (d, IH, J - 8,8 Hz), 2,84-2,72 (ηι, 8H), 1,731,59 (m, 8H),
Exemplo 210
6-14-J 2-{Benzi!-metil-amino)-etil]-fenóxi} -nicotinamida
127
Figure BRPI0314308B1_D0221
Combinar a amina (65 mg, 0,20 mmol) do Exemplo 1, AcOH (70 μΕ, 1,2 mmol), formaldeído (0,6 mmol) e NaBHÍOAcft (0,40 mmol) em
1,2-DCE (2 ml). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Diluir a mistura com CH2C12 e lavar com NaHCO3 sat. Extrair a camada aquosa com CH2C12, combinar as camadas orgânicas e secar em Na2SO4. Purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: EtOAc).
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 362, 'H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 8,58
Figure BRPI0314308B1_D0222
f0 2,66 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
Pelo método do Exemplo 210 os seguintes compostos foram preparados: exemplos 211 a 216.
Exemplo 211
6- 14-[2-(Benzil-etil-amino)-etil]-fenóxi} -nicotinamida
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 376, 1 H-RMN (CDCE,
Figure BRPI0314308B1_D0223
Exemplo 212
6-{4-[2-(Benzil-propil-amino)-etíl]-fenóxi}-nicotinamida
128 «« » .«»..· ··· » · • τ « ·· ··· · »··»· ·· . . . . .·»···· • * t · · · · · · ····· . , , « · · ······ • » · . · · · · · · »
Figure BRPI0314308B1_D0224
Hletropblvenzação MS Μ · 1 ίοη= 590.'iI-RMN (CDCh. 400 MHz): 8,58 (d, ΓΗ, J = 2,4 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,3 Hz), 7,35-7,15 (m, 7H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,66 (bs, 2H), 2,82-2,69 (m, 4Hi. 2,49 (l 2H. J -= 7,1 II/}, 1,52 (m. 2H). 0,87 (i, 311. J = 7,1 H/>.
Exemplo 213
6- {4-[2-(Benzil-butil-amino)-etil]-fenóxi} -nieotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0225
NH.,
Eletropulverização MS Μ -f 1 íon = 404, *H-RMN (CDC13, 400 MHz): 8,58 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,15 (dd, 1H, j = 2,4 e 8,3 Hz), 7,35-7,16 (m, 7H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,65 (bs, 2H), 2,83-2,68 (m, 4H), 2,52 (t, 2H, J = 1,1 Hz), 1 48 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J =
7.1 11/).
Exemplo 214
6-{4-[2-(Benzil-ciciopropilmetilamino)-etil]-fenóxi (-nieotinamida
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 402, !H-RMN (CDCH, 15 400 MHz): 8,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,7 Hz). 7,27-7,07 (m, 7H), 6,96-6,91 (m, 2H), 6.84 (d, IH, J = 8,7 Hz), 3,64 (bs, 2H), 2,72 (m,
4H), 2,34 (m, 2H), 0,80 (m, IH), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
Exemplo 215
6- (4-[2-(Benzil-ísobutil-amino)-etil]-lenóxi( -nieotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0226
Figure BRPI0314308B1_D0227
NH.,
Figure BRPI0314308B1_D0228
129 ***· . · · · .
• ·· · » ··· * , · . • ·»·· . ......
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 404, X-RMN (CDCfi, 400 MHz): 8,57 (d, 1H, J - 2,3 Hz), 8,15 (dd, 1H, .1 = 2,3 e 8,6 Hz), 7,34 7,15 (m, 7H), 7,04 - 6,99 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,61 (s, 2H), 2,80 - 2,64 (m, 4H), 2,24 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 1,78 (m, 1H), 0,87 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
Exemplo 216
6- {4-[2-(Benzil-(3-metil-butil)-amino)-etil]-fenoxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0229
NH,, o· r
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 418. TÍ-RMN (CDCE 400 MHz): 8,51 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,3 Hz), 7,26
7,15 (m, 5H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 8,É Hz), 3,57 (s, 2H), 2,74 - 2,61 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,56 - 1,46 (m 1H), 1,31 (c, 2H, J = 7,l Hz), 0,79 (d, 6H,J = 7,1 Hz).
Exemplo 217
Síntese de 6-14-(2-Benzoílamino-etil)-fenóxi(-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0230
NH, picou
Figure BRPI0314308B1_D0231
ε Λ
Ο Ν'
Combinar o material de partida de amina do Exemplo 34 (100 mg, 0,39 mmol), cloreto de benzoíla (50 μΕ, 0,43 mmol) e EtjN (120 pL, 0,86 mmol) em THE (4 ml) e DMF (0,5 ml). Agitar a mistura em temperatura ambiente por 3 horas. Eliminar o solvente e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (elucnte: EtOAc/hexano 75/25) para dar o composto do título (90 mg, 65 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 362, 1 H-RMN (metanol-d4, 400 MHz): 8,62 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,24 (dd, 1H, J =
2,8 e 9,0 Hz), 7,79 - 7,76 (m, 2H>, 7,55 - 7,42 (m, 5H), 7,09 - 7,06 (m, 2H),
130 • « ·
6,96 (d, IH, J = 9,0 Hz), 3,62 (t, 2Η, J = 7,3 Hz), 2,95 (t, 2Η, J = 7,*3 Hz).
Síntese de 4-[4-(2-Benzilamino-etil)-fenóxi]-2-fluorobenzamida (exemplo 218) e 2-[4-(2-Benzilamino-etil)-fenóxi]-4-fluorobenzamida (exemplo 219)
Exemplo 218
4-[4-(2-Benzilammo~etil)-fenóxi]-2-fluoro-benzarnida
Figure BRPI0314308B1_D0232
Etapa l
4-(2-Benzilamino-etil)-fenol
Figure BRPI0314308B1_D0233
fi
Combinar tiramina (5,0 g, 36,4 mmoles), benzaldcído (3,8 ml,
37,2 mmoles) em MeOH (46 ml), aquecer ao refluxo por 2 horas. Esfriar a mistura a 0° C e adicionar NaBH4 (1,448, 38,2 mmoles). Agitar em temperatura ambiente durante a noite. Remover a maioria de MeOH, adicionar FEO e agitar por 2 horas. Filtrar a mistura e lavar o sólido branco com água. Secar o precipitado sólido sob vácuo a 40° C durante a noite para produzir o composto do título (7,53 g, 91 %). Eletropulverização MS Μ + | íon = 228. 'H-RMN (metanol-d4, 300 MHz): 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 6,73 - 6,65 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,85 - 2,65 (m, 4H).
Éster terc-butílico do ácido benzií-[2-(4-hídróxi-fenil)-etíi]carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0234
Combinar o produto da etapa 1 (2,0 g, 8,8 mmoles) e dicarbonato de di-terc-butila (2,11 g, 9,6 mmoles) em THF (120 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Eliminar o solvente e purificar em gel de sílica (eluente: gradiente de hexano para hexano/EtOAc
20/80) para produzir o composto do título (2,0 g, 68 %). Eletropulverização
MS Μ - l íon = 326, lH-RMN (metanol-d4, 400 MHz): 7,34 - 7,15 (m, 5H), 7,05 - 6,90 (m, 2H), 6,75 - 6,65 (τη, 2H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 2H), 2,65 - 2,60 (m, 2H), 1,20 (s, 9H).
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Éster terc-butílico do ácido benzil-{2-[4-(4-ciano-3-fluorofenóxi)-feníl]-etil}-carbãmico e éster terc-butílico do ácido benzil-{2-(4-(2ciano-5-fluoro
-fenóxi)-fenilj-etil}-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0235
///::/::/ /://;////;/////:/://://:::;//7///:////://::///;/////:/A
Combinar o éster terc-butílico do ácido benzil-[2-(4-hidróxi15 fenil)-etil]-carbamico (400 mg, 1,23 mmol) e K2CO3 (187 mg, 1,35 mmol) em DMF (6 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente por 30 minutos e depois adicionar a 2,4-difluoro-benzonitrila (188 mg, 1,35 mmol), aquecer a 100° € durante a noite. Esfriar a mistura próximo a temperatura ambiente e vertê-la em água. Extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na3SO4 e eliminar o solvente no evaporador rotativo. Purificar em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexanos 15/85) para conseguir a mistura de ambos regioisòmeros (400 mg, 73 %). Eletropulverização MS M-l íon = 445,
132 ’Η-RMN (CDCfi, 400 MHz, mistura dos dois regioisômeros): 7,36 (dd, IH, J = 5,3 e 8,2 Hz), 7,51 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,36 - 7,13 (m, 17H), 7,01 (d, IH, J =
8,2 Hz), 6,97 (d, IH, J = 8,2 Hz), 6,83 - 6,76 (m, IH), 6,68 (d, IH, J = 10,0 Hz), 6,46 (d, IH, J = 10,0 Hz), 4,46 - 4,34 (m, 4H), 3,48 - 3,32 (m, 4H), 2,88 5 2,73 (m, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 18H).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido benzil-{2-[4-(2-carbamoil-5fluoro-fenóxi)-fenil]-etil}-carbâmico e éster terc-butílico do ácido benzil-{2[4-(4-carbamoil-3-fluoro-fenóxi)-fenil]-etil}-carbâmico
Combinar o éster terc-butílico do ácido benzil-{2-[4-(4-ciano3-fluoro-fenóxi)-fenil]-etil}-carbâmico e o éster terc-butílico do ácido benzil{2-[4-(2-ciano-5-fluoro-fenóxi)-fenil]-etil}-carbâmico, a mistura de ambos regioisômeros, (100 mg, 0,22 mmol), H2O2 (26 pL) e, K2CO3 (16 mg, 0,11 mmol) em DMSO (0,8 ml). Agitar a mistura em temperatura ambiente por 3 horas e adicionar água. Extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em MgSÜ4. Eliminar o solvente e purificar por cromatografia cintilante (eluente: AcOEt/hexano 40/60) para dar a mistura de carboxamidas regioisoméricas (90 mg, 85 %). Os regioisômeros foram separados pela HPLC (Coluna de sílica Kromasil tamanho de partícula de sílica de 10 um, 5 cm id * 25 cm de comprimento. O sistema de eluçao é de 120 ml/minuto 5/45/50 (IPA/DCM/hexanos), 30 mg carregando em DCM a 100 %).
Figure BRPI0314308B1_D0236
Coluna de sílica Kromasil 46 id * 25 cm de comprimento. O sistema de eluçao é de 1 ml/minuto 5/45/50 (IPA/DCM/hexanos), tempo de retenção: 6,66 minutos. lH-RMN (CDCfi, 300 MHz): 8,27 (dd, IH, J = 6,9 e
Figure BRPI0314308B1_D0237
8,9 Hz), 7,55 (bs, IH), 7,37 - 7,13 (m, 7H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,86 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,42 (d, IH, J = 10,3 Hz), 5,90 (bs, IH), 4,45 - 4,36 (m, 2H), 3,47 3,30 (m, 2H), 2,88 - 2,71 (m, 2H), 1,53 - 1,41 (m, 9H).
Figure BRPI0314308B1_D0238
Coluna de sílica Kromasíl 46 id * 25 cm comprimento. O sistema de elução é 1 ml/min 5/45/50 (IPA/DCM/HEXANO), tempo de retenção: 7,68 minutos. 1 H-RMN (CDCfi, 400 MHz): 8,00 (t, 1H, J = 9,7 Hz),
7,30 - 7,04 (m, 7H), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 6,75 (dd, IH, J = 2,4 e 8,4 Hz), 6,58 (dd, IH, J = 2,4 e 13,9 Hz), 6,52 (m, IH), 5,69 (bs, IH), 4,38 - 4,28 (m, 2H),
3,40 - 3,25 (m, 2H), 2,79 - 2,65 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 9H).
Dissolver composto da etapa 5b (23 mg, 0,049 mmol) em CH2Cb (1 ml) e adicionar ácido trifluoroacético (99 μΕ, 1,29 mmol), agitar a mistura em temperatura ambiente por 5 horas. Eliminar o solvente e purificar em uma coluna SCX para produzir o composto do título (18 mg, 99 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 365. 'H-RMN (CDCfi, 400 MHz): 8,06 (t, IH, J = 8,4 Hz), 7,35 - 7,22 (m, 7H), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 6,82 (dd, IH, 3 =
2,4 e 8,9 Hz), 6,66 (dd, IH, J = 2,4 e 13,6 Hz), 6,60 (bd, IH), 6,00 (bd, IH),
3,82 (s, 2H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,87 - 2,82 (m, 2H).
Exemplo 219
2-[4-(2-Benzilamino-etil)-fenóxi]-4-fluoro-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0239
O composto do título foi preparado a partir do composto do
Exemplo 218 etapa 5a seguindo a mesma hidrólise ácida descrita acima.
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 365. 'H-RMN (CDCfi,
134
Figure BRPI0314308B1_D0240
• «····· φ φ
400 ΜΗζ): 8,28 (dd, 1Η, J = 6,6 e 8,0 Hz), 7,55 (bs, 1H), 7,35’- 7,23 (m, 7H),’ 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,86 (ddd, 1H, J = 2,2, 8,0 e 10,0 Hz), 6,46 (dd, 1H, J =
2,2 e 10,0 Hz), 5,89 (bs, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,88 - 2,83 (m, 2H).
Exemplo 220
4-[4-(2-Benzilamino-etil)-fenóxi]-2-cloro-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0241
Figure BRPI0314308B1_D0242
o
Uh,
Cl
Etapa 1
Éster terc-butílico do ácido benzil-{2-[4-(3-cloro-4-cianofenóxi)-fenil]-etil} -carbâmico
C^Ul Boc
Combinar o composto do Exemplo 218 etapa 2 (692 mg, 2,12 mmoles) e K2CO3 (323 mg, 2,33 mmoles) em DMF (9 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente por 30 minutos e depois adicionar 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (330 mg, 2,12 mmoles) e, aquecer a 100° C durante a noite. Esfriar até a temperatura ambiente e verter em água. Extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4 e eliminar 0 solvente. Purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexano 15/85) para obter 0 composto do título (940 mg, 95 %). Eletropulverização MS M-l íon = 461, ‘H-RMN (CDC13, 400 MHz): 7,57 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
7,36 - 7,13 (m, 7H), 7,00 - 6,85 (m, 4H), 4,44 - 4,36 (m, 2H), 3,49 - 3,32 (m, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 9H ).
Etapa 2
Combinar o composto da etapa 1 (95 mg, 0,21 mmol), H2O2 (25 μΐ) e K2CC>3 (15 mg, 0,10 mmol) em DMSO (0,8 ml) e, agitar a mistura
135
Figure BRPI0314308B1_D0243
em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4 e eliminar o solvente. Purificar por cromatografia cintilante (EtOAc/hexano 50/50) para dar um óleo amarelo. Dissolver o óleo em CH2C12 (3 ml) e adicionar ácido trifluoroacético (240 pL) e, agitar a mistura em temperatura ambiente por 4 horas. Eliminar o solvente. Purificar por uma coluna de SCX para dar o composto do título (57 mg, 76 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 381. ‘H-RMN (CDC13, 400 MHz): 7,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,35 - 7,20 (m, 7H), 6,99 - 6,95 (m, 3H), 6,90 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,5 Hz), 6,53 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,95 - 2,89 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 2H).
Exemplo 221
6-[4-(2-Benzilamino-etil)-2-metil-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0244
Figure BRPI0314308B1_D0245
Etapa 1
6-(4-Formil-2-metil-fenóxi)-nicotinonitrila
O
Figure BRPI0314308B1_D0246
Combinar o 4-hidróxi-3-metil-benzaldeído (401 mg, 2,94 mmoles), o K2CO3 (570 mg, 4,12 mmoles) e a 6-cloronicotinonitrila (408 mg,
2,94 mmoles) em DMF (6 ml), aquecer a 100°C. Depois de 4 horas, esfriar até a temperatura ambiente e verter em água. Extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4 e eliminar o solvente. Secar sob vácuo a 45°C durante a noite para conseguir o composto do título (680 mg, 97 %). ‘H-RMN (CDC13, 400 MHz): 9,99 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,8 Hz), 7,84 (bs, 1H), 7,80 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,24 (s, 3H).
136
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Figure BRPI0314308B1_D0247
6-[4-(2-metóxi-vinil)-2-metiI-fenóxi]-nicotinonitrila. MeOt. XN mç,çr
Cloreto de (metoximetíl)trifenilfosfônio em suspensão (1,14 g, 3,34 mmoles) em THF (11 ml) sob N2 e esfriar a mistura a 0° C, adicionar lentamente KHMDS 0,5M. em tolueno (6,7 ml, 3,34 mmoles) e agitar a 0° € por 30 minutos. Esfriar a mistura a -78° C e adicionar uma solução de aldeído da etapa 1 acima (663 mg, 2,78 mmoles) em THF (2 ml). Aquecer a mistura lentamente até a temperatura ambiente e, agitar por 1 hora. Adicionar água e extrair a camada aquosa com Et2O. Secar a camada orgânica em MgSO4, Eliminar o solvente e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: gradiente de EtOAc/hexano 10/90 a 20/80) para conseguir o composto do título (530 mg, 76 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 267. ‘H-RMN (CDC13, 300 MHz, mistura de isômeros): 8,47 - 8,45 (m, 2H), 7,92 7,86 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,15 - 6,93 (m, 8H), 6,14 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 5,20 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s,3H).
6-[4-(2-Benzilamino-etil)-2-metil-fenóxi]-nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0248
Combinar o composto do Exemplo 221, etapa 2 (6-[4-(2metóxi-vinil)-2-metil-fenóxi]-nicotinamida) (125 mg, 0,50 mmol) e p-TsOH (9 mg, 0,05 mmol) em i-PrOH (0,7 ml) e HA) (0,7 ml). Aquecer a mistura ao refluxo por 4 horas. Esfriar a mistura de reação próximo a temperatura ambiente. Adicionar NaHCCfr (sat) e extrair a camada aquosa com EbO.
137 : .·. ··: .: : ·· ·· ···· ···» • · · · ····· • ······ · · • · · · · · · · ·
Secar a camada orgânica em MgSO4 para produzir um óleo (120 mg). Dissolver o óleo (66 mg) em 1,2-DCE (3,2 ml) e adicionar benzil-amina (40 pL), AcOH (97 pL) e NaBH(OAc)3 (119 mg), agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Diluir com CH2CI2 e adicionar NaHCO3 saturado, extrair a camada aquosa com CH2C12, combinar as camadas orgânicas e secar em Na2SO4. Eliminar o solvente e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexano 75/25) para produzir 0 composto do título (16 mg). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 344. ‘H-RMN (CDC13j 400 MHz): 8,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,89 (dd, 1H, J =
2,5 e 8,9 Hz), 7,35 - 7,23 (m, 5H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 2H),
3,82 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,10 (s, 3H).
Etapa 4
Combinar nitrila, 6-[4-(2-benzilamino-etil)-2-metil-fenóxi]nicotinonitrila (composto do Exemplo 219, etapa 3) (13 mg, 0,04 mmol), H2O2 (5 pL) e K2CO3 (3 mg, 0,02 mmol) em DMSO (0,2 ml) e, agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4 e eliminar 0 solvente. Purificar por cromatografia cintilante (eluente: CHCl3/EtOH a 0,5 %/NPCOH a 0,05 %) para dar o composto do título (7 mg, 52 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 362. *H-RMN (metanol-cfi, 300 MHz):
8,59 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,0 Hz), 7,33 - 7,21 (m, 5H),
7,15 - 7,07 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,09 (s, 3H).
Exemplo 222
Síntese de 6-[2-metil-4-(fenetilamino-metil)fenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0249
Figure BRPI0314308B1_D0250
138
Figure BRPI0314308B1_D0251
Figure BRPI0314308B1_D0252
• * * * • · · « » «
Síntese de 6-(4-Formil-2-metil-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0253
nhl
Uma solução de 4-hidróxi-3-metilbenzaldeído (1,0 equiv) em DMF (solução 0,2 M) foi tratada com K2CO3 (1,5 equiv) e 6-cloronicotinamida (1,0 equiv). A mistura de reação foi colocada dentro do forno de microondas e depois irradiadas por 5 minutos, Na conclusão da reação, a mistura foi esfriada, vertida em H2O e extraída com acetato de etila e, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e salmoura. Depois da secagem dos extratos em sulfato de magnésio e da evaporação sob vácuo o produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se CHCfi: EtOH 7 %: 0,7 % de NH4OH para produzir o composto do título como um sólido, rendimento de 40 % ’H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,94 (s, IH), 8,59 (d, J = 2,2 Hz, IH); 8,29 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, IH), 7,86 (s, IH), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H). 13C RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 191, 167,3, 165,3, 157,2, 147,6, 140,0, 134,1, 133,4,
132,2, 129,5, 125,0, 122,7, 111,6, 16,8.
Uma mistura de aldeído da etapa 1 acima (l equiv), fenetilamina (1 equiv), peneiras moleculares 4A (10 % em peso) em metanol (0,1 M) foi agitada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. No dia seguinte NaBH4 (5 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. A reação pode ser monitorada por eletropulverização MS. A mistura de reação foi retirada por filtração e 0 solvente evaporado para produzir um resíduo, que foi purificado por SCX ou cromatografia cintilante.
139
Figure BRPI0314308B1_D0254
Rendimento de 99 %
RMN (CÍUOD. 200 MHz) ó: 8.60 (d, J - 2.7 Hz. ÍH), 8.24 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 17,5 Hz,
3H). 7,22 (d, J 14,2 Hz. 3H). 7.02 - 6,93 (m. 211,). 3,77 (s. 211). 2.85 (s. 411).
2,12 (s, 3H), r'C RMN (<4Μ)Γ). 200 Mllz) õ; 168.2, 165.5, J50,7. 147,4,
139,5, 139,4, 136,6, 131,2, 130,3, 128,2, 128,1, 127,1, 125,8, 124,3, 121,4,
109,7,52,2,49,9,35,2, 14,9.
MS (APCÍ): (Aí -l} 362.2.
Exemplo 223
Síntese de 6-[2-fluoro-4-(fenetilamino-metil)fenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0255
Síntese de 6-(2-fluoro-4-formil-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0256
Usando-se um procedimento similar aquele do Exemplo 221 etapa 1 e, usando-se o 4-hidróxi-3-fluorobenzaldeído, o composto acima foi preparado em rendimento de 38 %.
‘H RMN (CDCí, 200 MHz,) δ: 9,99 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,9
Hz, 1H), 8,25 (dd, J - 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,47 - 7,40 (m,
1H), 7,14 (d, J '= 8,6 IJz, 111). MS (Eletropulverização): (M’ +1)261,1.
Etapa 2
140
• · • · • ··
• · • · · • • ·
• · • · · •
• · · •
• · · • ·
• · • • ·
• ··· • · • · · ·· · · • · · • ·
O composto do Exemplo 221 etapa 1 foi redutivamente aminado com fenetilamina usando-se procedimentos similar àqueles previamente descritos para produzir o composto do título em rendimento de 8
%.
lH RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,57 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 9H), 7,08 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,84 (s, 4H). 13C RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 168,7, 165,3, 154,9 (d, 1JCF= 246,5), 147,6, 139,9, 139,8, 139,2 (d, 3JCF = 6,2), 128,7, 128,5, 127,1, 126,3, 124,9 (d, 3JCF = 3,4), 123,9, 116,7 (d, 2JCF = 18,6), 110,3, 52,4, 50,4, 35,8. MS (Eletropulverização): (M+ +1) 366
Exemplo 224
Síntese de 6-[2-Etóxi-4-(fenetilamino-metil)-
Figure BRPI0314308B1_D0257
Figure BRPI0314308B1_D0258
• · · · • · · · • ·
Etapa 1
Síntese de 6-(2-Etóxi-4-formil-fenóxi)-nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0259
Usando-se um procedimento similar àquele do Exemplo 221 etapa 1 e, usando-se o 4-etóxi-3-fluorobenzaldeído, o composto acima foi preparado em rendimento de 35 %. lH RMN (CD3OD, 300 MHz) &: 9,97 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 4,07 (q, J =
ISIS/
141
Figure BRPI0314308B1_D0260
7,0 Hz, 2H), 1,14 (t, J - 7,0 Hz, 3H).
O composto do Exemplo 224 etapa 1 foi redutivamente aminado com fenetilamina usando-se procedimentos similares àqueles previamente descritos para produzir o composto do título em rendimento de •H RMN (ClfiOIX 200 MHz) δ: 8.58 (dd. .1 - 2.4. 0.5 Hz, 1 H),
8,21 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, IH), 7,32 - 7,17 (m, 6H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,94 6,88 (m, 2H), 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2H), ,3C RMN (CD3C1, 300 MHz) δ: 166,5, 165,0, 149,7, 146,2,
140,2, 138,9,,138,0, 137,6, 127,7, 127,5, 125,2, 122,8, 121,6, 119,5, 112,8,
109,4, 63,3, 52,5, 49,5, 35,2. 28,7, 13,6. MS (Eletropulverizaçâo): (M* + l)
MS (AP(T): (Μ · 1)
Exemplo 225
Síntese de 6-[2-cloro-4-(fenetilamino-metil)fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0261
Síntese de 6-(2-cloro-4-formíl-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0262
rendimento de 7,4 % lH RMN (CDjOD, 200 MHz) δ: 9,95 (s, IH). 8,56 (d, J - 2,9 Hz, IH), 8,34 - 8,28 (m, IH), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,92 (dd, J = 8,4, 1.8
142
Figure BRPI0314308B1_D0263
Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,20 - 7,15 (m, IH). MS (Eletropulverização): (M+ + 1) 277,2
Etapa 2
O composto do Exemplo 225 etapa 1 é redutivamente aminado com fenetil amina usando-se procedimentos similares àqueles previamente descritos para produzir o composto do título em rendimento de 87 %.
*H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,57 (d, J = 2,4 Hz, IH), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, IH), 7,49 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,34 - 7,18 (m, 8H), 7,05 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, IH), 3,78 (s, 2H), 2,83 (s, 4H).
13C RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 168,6, 165,3, 148,6, 147,6, 140,0, 139,9, 139,0, 130,5, 128,7, 128,6, 128,5, 127,2, 126,3, 125,3, 124,0,
110,5,52,2, 50,4,35,7.
MS (APCI): (M++ 1)382,1.
Exemplo 226
Síntese de 6-[3-cloro-4-(fenetilamino-metil)fenóxijnicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0264
Etapa 1
Síntese de 6-(3-cloro-4-formil-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0265
rendimento de 7 % ‘H RMN (CD,3OD, 200 MHz) δ:
MS (APCI): (M+ + 1)
Etapa 2
O composto do Exemplo 226 etapa 1 é redutivamente aminado
143
Figure BRPI0314308B1_D0266
Figure BRPI0314308B1_D0267
com fenetilamina usando-se procedimentos similares àqueles previamente descritos para produzir o composto do título em rendimento de 51 %.
!H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,62 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H),
8,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 7H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,86 (s, 4H).
13C RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 168,1, 165,0, 153,2, 147,2,
139,4, 139,3, 133,9, 133,3, 131,1, 128,2, 128,1, 125,9, 125,1, 122,1, 119,8,
110,8,49,8, 49,5,35,1.
MS (APCI): (M++ 1) 382,1.
Exemplo 227
Síntese de 6-[2-metil-4-(3-metil-butilamino-metil)-
Figure BRPI0314308B1_D0268
Usando-se o aldeído do Exemplo 222 etapa 1 e, usando-se a 3metilbutilamina em vez da fenetilamina produz o composto do título.
rendimento de 99 % ’H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,58 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H);
8,22 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,22 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H); 7,01 - 6,90 (m, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 2,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,67 - 1,51 (m, 1H); 1,48 - 1,36 (m, 2H); 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
13C RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 166,2, 164,9, 149,4, 146,4,
138,3, 137,0, 130,2, 129,5, 125,9, 122,8, 120,7, 109,4, 52,7, 46,9, 38,2, 25,1,
21,7, 15,3.
MS (APCI): (M++ 1)328,1.
Síntese de
Exemplo 228
6-[2-fluoro-4-(3-metil-butilamino-metil)144
Figure BRPI0314308B1_D0269
fenóxí]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0270
Usando-se o composto do Exemplo 223, etapa 1 e, usando-se a
3-metilbutilamina, o composto do título foi preparado pela ammação redntiva como descrito previamente.
rendimento de 99 %
RMN (C1.EOD, 200 MHz) õ: 8,58 (dd. J - 2,7. 0,8 Hz. 111).
8,28 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 7H).
-T RMN (CD?Ol). 200 MHz) 6; 168,7. 165.3. 154.9 (d. 4;Jf 246,2), 147,7, 139,8, 139,6, 139,4 (d, 3JCF = 6,2), 125,4, 124,9 (d, 3JCF = 3,4)(
123,9, H6,7(d,2JcF= 18,9), 110,3, 52,7, 38,6, 26,5, 22,t.
MS (APCI):(M+ + 1)332,1
Exemplo 229
Síntese de 6-[2-cloro-4-(3-metil-butilamino-metil)-
Figure BRPI0314308B1_D0271
Usando-se o composto do Exemplo 225, etapa 1 e, usando-se a
3-metilbutilamina, produz o composto do título.
rendimento de 73 %.
‘H RMN (CDjOD, 200 MHz) δ: 8,57 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
8,28 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 114), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 8,3, E9 Hz. IH), 7,22 (d, J = 8,1 Hz. IH), 7,06 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), • » · · · · ·
1' · · « « · ®
Ζλ
2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,63 (hep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 0,91 (0.)-6.4 11/.611,.
C RMN (CD:()D. 300 Milz) ò: 5 67.2. 163.9. 147.2, 146.3,
138,4,137,6, 129,1, 127,1, 123,9, 122,6, 109,1.
MS (;\P(Ί): í.M · 1)348.1
Exemplo 230 de fênóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0272
Figure BRPI0314308B1_D0273
Usando-se o composto do Exemplo 224, etapa 1 e, usando-se a
3-metoxibutilamina, o composto do título c preparado pela aminação redutiva como descrito previamente, rendimento de 76 %.
’H RMN (CD3OD. 200 MHz) õ: 8,55 (d, J = 1,9 Hz, IH), 8,12 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,10 - 6,90 (m, 4H), 6,25 (s, 2H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (τη, 2H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d. J - 6,7 Hz, 6H).
13C RMN (CD3OD, 300 MHz) ô: 166,4, 165,0, 149,7, 146,1, 140,1, 138,1, 138,0, 122,8, 121,5, 119,5, 112,9, 109,4, 63,3, 53,0, 46,8, 38,2,
25,2,21,7, 13,6.
MS (Eletropulverização): (M + 1) 358,1
Exemplo 231
Síntese de 6-! 4-[2-Cidopentil-eti lamino )-metil j-2-meti 1fenóxt} -nicotinamida
146
Figure BRPI0314308B1_D0274
Usando-se o composto do Exemplo 220, etapa 1 e a 2-ciclopentíl etil amina, o composto do título é preparado pela aminação redutiva.
rendimento de 78 %.
hl RMN (CDjOD, 200 MHz) δ: 8,60 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H),
8,24 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,94 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), l ,85 - 1,68 (m, 4H), 1,66 - i ,50 (m, 7H).
BC RMN (CDjOD, 300 MHz) δ: 170,1, 167,4, 152,6, 149,3,
141,3, 138,5, 133,2, 132,2, 129,0, 126,2, 123,3, 111,6, 54,3, 39,8, 37,2, 34,2,
MS (APC1): (M* + 1) 354,5
Exemplo 232
Síntese de 6-{4-(2~Ciclopentil-etilamino)-meti1]-2-fluorofenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0275
A aminação redutiva de 2-cíclopentiletilamina e o composto do Exemplo 223, etapa 1, produz o composto do título.
rendimento de 84 %.
’H RMN (CDjOD, 200 MHz) Ô: 8,57 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H),
8,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 1,90 - 1,71 (m, 4H), 1,63 - 1,52 (m, l3C RMN (CDjOD, 300 MHz) 5: 168,6, 165,3, 154,9 (d, ’JCF =
147
V · • · • • • • · · * • • · • • • · · • • • • • • •
• • • • • · · • • • • •
• • • · • • • · • • • •
• • • · · • • • •
Figure BRPI0314308B1_D0276
246,5), 147,6, 139,8, 139,7 (d, 2JCF = 13,0), 139,3 (d, 3JCF = 6,0), 125,4, 124,9 (d, 3JCF = 3,4), 123,9, 116,7 (d, 2JCF = 18,6), 110,3, 52,6, 38,4, 35,9, 32,7,
25,1.
MS (APCI): (M+ + 1) 358,2
Exemplo 233
Síntese de 6-{2-cloro-4-[2-Ciclopentil-etilamino)-metil]-fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0277
NH,
O composto do título é preparado pela aminação redutiva de 2ciclopentilamina e pelo composto do Exemplo 225, etapa 1.
rendimento de 67 %.
Ή RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,57 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, IH),
8,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, IH), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,39 - 7,19 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, IH), 3,76 (s, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 5H), 1,61- 1,54 (m, 8H).
13C RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 167,2, 164,0, 147,2, 146,3,
138,4, 137,7, 129,1, 127,1, 125,8, 123,9, 122,6, 109,1, 51,0, 37,0, 34,5, 31,3,
31,3, 23,7.
Exemplo 234
Síntese de 6-{4-[2-Ciclopentil-etilamino)-metil]-2-etóxifenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0278
A aminação redutiva da 2-ciclopentilamina e o composto do
148
Figure BRPI0314308B1_D0279
Exemplo 224, etapa 1 produzem o composto do título, rendimento de 91 %.
lH RMN (CD;OD, 200 MHz) Ó: 8.57 (dd. J - 2,7. 0.8 Iíz, 1JI).
8,23 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
6,94 (dd, J = 8,6, 0,3 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,73 2,65 (m, 2H), 1,81- 1,76 (m, 4H), 1,65 - 1,54 (m, 7H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, l3C RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 167,3, 164,9, 149,8, 146,2,
140,4, 08,1, 136,6, 123,3, 121,2, 119,8, 113,1, 108,7, 63,0,51,8, 37,0, 34,3,
MS (APCl): (M + 1)384.2.
Exemplo 235
Síntese de 6-{2-metil-4-[2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]fenóxí} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0280
A aminação redutiva da 2-tiofen-2-il-etilamina e o composto do Exemplo 222, etapa 1 produzem o composto do título seguindo o procedimento do Exemplo 222, etapa 2.
rendimento de 30 %.
lH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,62 (d, J - 2,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 3H), 7,03 - 6,87 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H).
BC RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 163,2, 165,5, 150,7, 147,4,
141,7, 139,4, 136,7, 131,2, 130,2, 127,1, 126,4, 126,2, 124,7, 124,3, 123,1,
121,4, 109,6,52,1,50,0,29,2, 14,9.
MS (APCl): (M+ + 1) 368,1.
Exemplo 236
149
Figure BRPI0314308B1_D0281
Síntese de 6-(4- {[2-(3-fiuoro-fenil)-etilamino]-metil} -2-metiÍfenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0282
O composto do Exemplo 222, etapa 1 é redutivamente aminado com 2-(3-fluoro-fenil)etilamina seguindo o procedimento do Exemplo 222, etapa 2 para produzir o composto do título.
rendimento de 55 %.
lH RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 5,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,04 - 6,87 (m, 5H), 3,76 (s, 2H), 2,84 (s, 4H), 2,10 (s, 3H).
BC RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 167,3, 164,6, 162,0 (d, 1JCF = 242,7), 149,8, 146,5, 141,6 (d, 3JCF= 7,4), 138,5, 135,7, 130,3, 129,4, 128,8 (d, 3Jcf= 8,3), 126,2, 123,4, 123,2 (d, 4JCF= 2,8), 120,5, 114,0 (d, 2JCF= 20,8),
111,5 (d, %F= 21,1), 108,8, 51,3, 48,6, 34,0 (d, 4JCF = 1,4), 14,0.
MS (APCl): (M+ + 1) 380,2.
Exemplo 237
Síntese de 6-(2-metil-4-f(2-o-tolil-etilamino)-metil]-fenóxi (-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0283
O composto do título resulta da reação de aminação redutiva do composto do Exemplo 222, etapa 1 e da 2-o-tolil-etilamina seguindo o procedimento do Exemplo 222, etapa 2.
rendimento de 78 %.
'H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,62 (dd, J - 1,6, 0,6 Η, 1H),
150 • ··· • * · ~ • * * * · · * * · «* · · ·*··♦ · ·« · «·« • * · * · · « · « « · · “ ‘ “ * * · · · · · «
8,25 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, IH), 7,27 - 7,09 (m, 6H), 7,01-(071 -‘-8,3 Há/W,
6,94 (dd, J - 8,7, 1,0 Hz, IH), 3,78 (s, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s,3H).
15C RMN (CLXOD, 300 MHz) 6: 16A3. 164,6. 149.8, 146.5.
138,5, 136,6, 135,7, 134,8, 130,3, 129,4, 128,9, 127,9, 126,1, 125,0, 124,7,
123,4, 120,5, 108,7, 51,3, 31,7, 17,0, 14,0.
MS (APCI): (M++ 1)376,1
Exemplo 238
Síntese de 6- {4-((3,3-Dimetil-butílamino )-metil]-2-metilfenóxi 1 -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0284
A reação do composto do Exemplo 222, etapa 1 e a 3,3dimetil-butilamina seguindo o procedimento do Exemplo 222, etapa 2 produzem o composto do título.
rendimento de 61 %.
RMN (CD.OD. 200 MHzi n: 8.60 (dd. J - 2.4. 0.5 Hz. III).
8,24 (dd, J - 8,9, 2,7 Hz, IH), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, IH),
6,93 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H). 3,74 (s, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 2,12 (s, 3H),
1,51 - 1,43 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
15C RMN (CD?ÜD, 300 MHz) δ: 168,2, 165,5, 150,7, 147,5,
139,4, 136,7, 131,3, 130,3, 127,1, 124,32, 121,4, 109.6, 52,6, 44,7, 42,7, 29,1,
28,5, 14,9.
Exemplo 239
Síntese de 6-(4-{[2-(3-cloro-fenil)-etilamino]-metil}-2-mctilfcnóxi Rnicotinamida
151
Figure BRPI0314308B1_D0285
A reação do composto do Exemplo 222, etapa 1 e a 3-clorofenetilamina produz o composto do título seguindo o procedimento do Exemplo 222, etapa 2.
rendimento de 55 %.
RMN {(’D,OL). 200 Mil/) 6: 8.00 (dd, J - 2.7, 0A 11/. 1H).
8,24 (dd, J = 8,6, 2,4 Πζ, 1H), 7,31 - 7,11 (m, 7H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,94 (dd, J = 8,9,0,8 Hz, IH), 3,76 (s. 2H), 2,83 (s, 4H), 2,12 (s, 3H).
BC RMN (CDjOD, 300 MHz) 8: 167,3, 164,6, 149,8, 146,5,
141,2, 138,5, 135,8, 132,9, 130,3, 129,4, 128,6, 127,4, 126,2, 125,8, 125,0,
123,4, 120,5, 108,7, 51,3, 48,6, 34,0, 14,0.
MS (APCI): (M - 1) 396.1
Exemplo 240
Síntese de 6-(4-Butilaminometil-2-metil-fenóxi)-nicotinamida u
A
XNtH,
A //S.Zx.A
O N
A aminação redutiva do composto do Exemplo 222, etapa 1 e a butilamina, seguindo o procedimento do Exemplo 222, etapa 2, produzem o composto do título rendimento de 56 %.
Ή RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,61 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H),
8,25 (dd, 3 = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, IH),
6,93 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, IH), 3,73 (s, 2H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,12 (s, 3H),
1,65 - 1,46 (m, 2H), 1,41 - 1,24 (m. 2H), 0,93 (t I = 7,3 Hz, 3H), ,3C RMN (CD3OD, 300 MHz) ô: 167,3, 164.6, 149,8, 1446,5,
152
Figure BRPI0314308B1_D0286
» » »»< » ,,, • · · · · · ·» β β * • · < · · · · · β * » · • · · « » » · · «
138,4, 05,9, 130,3, 129,3, 126,2, 123,4, 120,4, 108,3, 5>χ.?0Α ΙΟ^,’Μ,Ό 12,0.
MS(APCI): (ΜΨ+ 1)314,2
Exemplo 241
Síntese de 6-(2-metil-4-{[metil-(3-metil-butil)-amino]-metil}fenóxí)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0287
ί>
Uma solução do Exemplo 227 (1,0 equiv) em MeOH (solução 0,2 M) foi tratada com formaldeído (5 equiv) e agitada em temperatura ambiente (t. a.) por 2 horas. Boroidreto de sódio foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se o eluente apropriado (tipicamente misturas de CHClj/EtOH a 7 %/NH4OH a 0,7 %) para produzir o composto do título como um sólido.
rendimento de 20 %. ' ( /7ç ’H RMN (CD,OD. 200 MHz) o: 8,6 í (dd. J -2,7.0.8 Hz. UH.
8,25 (dd, J - 8,6, 2,4 Hz, IH), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, IH),
6,95 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, IH), 3,53 (s, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 2H), 2,23 (s, 3H),
2,13 (s, 3H), 1,66 - 1,53 (m, IH), 1,51-1,40 (m, 2H), 0,91 (d, 3 = 6,2 Hz, 6H).
i --7 : ( 13c RMN (CDjOD, 200 MHz) δ; 167,3, 164,6, 150,0, 146,5, ( 138,5, 134,2, 131,4, 129,2, 127,3, 123,4, 120,3, 108,8, 60,1, 54,3, 39,95, 34,5,
25,4,20,7, 13,9. 7 ( / MS (APCl):; M’ + 1)342,2 7
Exemplo 242
Síntese de 6-12-metil-44(metiÍ-feneliI-ammo)~metil)-fenóxi)nicotinamida
153
Figure BRPI0314308B1_D0288
• · *
Figure BRPI0314308B1_D0289
A N-metil-fenetilamina quando reagida com o composto do Exemplo 220, etapa 1 seguindo o procedimento do Exemplo 222, etapa 2 produz o composto do título.
rendimento de 47 %.
!Η RMN (CDjOD, 200 MHz) δ: 8,62 - 8,59 (m, 1H), 8,25 (dd.
J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,10 (m, 7H), 6,95 (dd, J = 11,0, 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,87 - 2,77 (m,2H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
l3C RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 167,2, 164,6, 150,0, 146,5, 139,0, 138,5, 134,2, 131,3, 129,2, 127,4, 127,2, 127,0, 124,7, 123,4, 123,1,
120,3, 108,8, 59,8, 57,6, 39,9, 31,8, 14,0.
MS (ΛΡ(.Ί): (M ‘ 1)376.2
Exemplo 243
Síntese de 3-fluoro-4-[4-(fenetilamino-metil)-fenóxilbenzamida
Etapa 1
Síntese de 3-fluoro-4-(4-formil-fenóxi)-benzonítrila
Figure BRPI0314308B1_D0290
A reação de deslocamento básica de 4-hidróxi benzaldcído e
3,4 difluorobenzonitrila usando-se carbonato de potássio em DMF anidra em
154 temperaturas de refluxo produz o composto acima.
Rendimento de 32 % ’H RMN (CDC13, 200 MHz) δ: 9,92 (s, IH), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, IH), 7,64 - 7,58 (m, IH), 7,34 (d, J = 8,4 Hz; IH), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H). MS (APCI): (M+ - 1) 240,0.
Etapa 2
Síntese de 3-fluoro-4-(4-formil-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0291
NH,
A hidrólise do composto da etapa 1 usando-se peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio em DMSO como descrito previamente produz o composto acima em rendimento de 99 %.
*H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,89 (s, IH), 7,94 - 7,89 (m, 2H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, IH), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
MS (APCI): (M++ 1)260,1 Etapa 3
A reação de fenetilamina e 0 composto do Exemplo 243, etapa 2 sob condições de aminação redutiva produz 0 composto do título.
rendimento de 47 %.
*H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 11,68 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, IH), 11,52 (ddd, J = 8,5, 1,8, 1,0 Hz, IH), 11,03 - 10,74 (m, 7H), 10,61 10,47 (m, 3H), 5,65 (s, 2H), 4,25 (s, 4H). 13C RMN (CD3OD, 300 MHz) δ:
167.8, 154,4, 152,2 (d, ’JCf = 247,0), 146,4 (d, 2JCF = 11,4), 138,6, 134,1,
128.9, 128,8, 127,3, 127,2, 124,9, 123,2 (d, 3JCf = 3,7), 118,8, 116,9, 115,2 (d, 2Jcf = 19,7), 51,2, 49,0, 34,2.
Exemplo 244
Síntese de 3-cloro-4-[4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]benzamida
155
Figure BRPI0314308B1_D0292
Síntese de 3-cloro-4-(4-formil-fenóxi)-benzonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0293
O composto acima é preparado pela reação de deslocamento nucleofílica de 4-hidroxi benzaldeído e 3-cloro-4-fluorobenzonttrila sob condições básicas como descritas no Exemplo 243, etapa 1. rendimento de 91 %.
'11 RMN (Cl)(’l3, 200 MHz) 0: 9,96 (s. IH), 7,91 (dd, J 6.9,
2,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 7,11 10 MS (Eletropuíverização): (M++ 1) 258,0
Síntese de 3-cloro-4-(4-formil-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0294
α rendimento de 99 %.
Ή RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,96 (s, IH), 8,00 (d, .1 = 2,1 15 Hz, IH), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,73 (s, IH), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H). MS (APCI): (M++ 1) 276,0
A reação de aminação redutiva do composto do Exemplo 242, etapa 2 (como descrita acima) com fenetilamina, produz o composto do título.
156 rendimento de 48 %.
* ·»« • · · · • » · * * · • · · · « » · • ♦ · · · · • « · · · » • · · · « « ··· « · · · · ··»···· • * · ·
Figure BRPI0314308B1_D0295
!H RMN (CD,OD, 200 MHz) δ: 8,04 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,18 (m, 7H), 7,00 - 6,93 (m, 3H), 3,80 (s, 211). 2,85 (s. 411).
13C RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 170,5, 157,5, 157,0, 141,2,
136,7, 132,0, 131,9, 131,5, 130,1, 130,0, 129,3, 127,8, 126,4, 120,4, 53,9,
MS (APCT): (M - 1)381.2
Exemplo 245
Síntese de 2-cloro-4~[4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]-benzarnida
Figure BRPI0314308B1_D0296
Síntese de 2-cloro-4-(4-formil-fenóxi)-benzonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0297
4-Hidroxibenzaldeído (t equiv), 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (1 equiv) e K2CO3 (2,5 equiv) em DMF anidra (0,2 M) foram aquecidos a 110°C sob nitrogênio durante 1 hora (a reação pode ser monitorada pela tlc). Depois do esfriamento até a temperatura ambiente a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo (tolueno foi adicionado para ajudar a evaporação de DMF). A mistura bruta foi purificada por cromatografia cintilante usando-se hexanos/acetato de etila (4:1) como 0 eluente.
rendimento de 84 %.
Ϊ1 RMN (CDCF, 200 MHz) δ: 9,99 (s, IH), 7,94 (d. J = 8,4
157
Ιζ. 211). 7.65 (d. J 21 1 = 8,4,2,2 Hz, IH).
Figure BRPI0314308B1_D0298
8,4 Hz, IH), 7,19 (s, IH), 7,15 : 733 (»1, 3H), <99*(<Μ
Figure BRPI0314308B1_D0299
• ·
MS (Eletropulverização): (M+ + 1) 258,1.
Etapa 2
Síntese de 2-cloro-4-(4-formil-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0300
Uma solução de 2-cloro-4-(4-formilfenóxi )benzonitrila (1,0 equiv) em DMSO (solução 0,2 M) foi tratada com K?CO3 (0,5 equiv) e H2O a 33 %. Depois de 12 horas, a mistura de reação foi vertida em H2O e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e salmoura. Depois da secagem dos extratos em sulfato de magnésio e da evaporação sob vácuo, o produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se o eluente aprropriado (tipicamente misturas de hexanos/acetato de etila) para produzir o composto do título como um sólido.
rendimento de 99 % '11 RM\ (CD.;()D, 200 MHz) ó: 9,02 (s. 1 H). 7,97 - 7,92 (m.
2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,19 - 7,15 (m, 3H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz,
1H).
MS (Eletropulverização): (M” 7- 1) 276,0.
Etapa 3
A reação de fenetilamina com o composto do Exemplo 245, etapa 2 sob condições de aminação redutiva (descritas previamente) produz o composto do título.
rendimento de 34 %.
lH RMN (CD3OD, 200 MHz) ó: 6,12 (d. J = 8,6 Hz, IH), 5,99 (d, J = 8,6 Hz. 2H). 5,88 - 5,79 (m, 5H), 5.66 - 5.51 (m, 4H), 2,42 (s, 2H),
158 · 9 · ·
Figure BRPI0314308B1_D0301
1,46 (s, 4H).
13C RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 170,6, 159,8, 155,1, 139,5,
135,3, 132,1, 130,5, 130,3, 128,5, 128,4, 126,2, 119,8, 118,9, 116,1, 52,2,
50,1,35,2.
MS (APCI): (M+ + 1) 380,9.
Exemplo 246
Síntese de 3-fluoro-4-{2-metil-4-[(3-metil-butilamino)-metil]fenóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0302
NH,
Síntese de 3-fluoro-4-(4-formil-2-metil-fenóxi)-benzonitrila
H
Figure BRPI0314308B1_D0303
rendimento de 38 %.
*H RMN (CDCb, 300 MHz) δ: 9,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,9, 1,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
13C RMN (CDCb, 300 MHz) δ: 189,9, 157,4, 152,0 (d, Xf = 252,1), 146,9 (d, 2JCF= 11,0), 132,2, 129,0, 128,7, 128,6, 120,3, 120,0, 119,9 (d, 3Jcf= 1,4), 116,7, 116,3 (d, 3JCf = 2,3), 107,1 (d, 2JCF = 8,1), 15,0.
Etapa 2
Síntese de 3-fluoro-4-(4-formil-2-metil-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0304
NH,
F • · · · · · • · « * » *
159 rendimento de 88 %.
• · • · * · «
• « · * • · · · • · · • · ♦ • · · » » ♦ ·
P‘:' **···«» * · · · !H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,87 (s, IH), 7,84 - 7,82 (m, 2H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,87 (d, 3 = 8,4 Hz, IH),
MS (Eletropulverização): (M+l) 274,0
Etapa 3
A reação de 3-metilbutilamina e o composto do Exemplo 246, etapa 2 sob condições de aminação redutiva, produzem o composto do título.
Rendimento de 68 % ’H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 7,76 (dd, 3 = 11,6, 1,6 Hz,
IH), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,29 (s, IH), 7,19 (d, 3 = 7,8 Hz, IH), 6,89 6,75 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,68-1,51 (m, IH), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 0,90 (d, 3 = 6,5 Hz, 6H).
BC RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 167,2, 150,8 (d, SJCF =
245,8), 150,9, 146,6 (d, 2JCF = 11), 134,5, 130,0, 127,6, 127,2 (d, 3JCF = 5,5),
125,7, 122,5 (d, 3JCF = 3,1), 117,2, 116,0, 114,4 (d, 2JCF = 19,6), 50,9, 45,2,
MS (Eletropulverização): (M’ + 1) 345,4.
4-(4-Benzilaminometilfenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0305
Etapa 1
4-(4-Formil-fenóxi)-benzonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0306
Combinar 4-fluorobenzonitrila (3,96 g, 32,7 mmoles), 4160 •« · · ··· · · ··* * * ·· · ·» ··· » ···· • · · · ♦ · * · * · · · · • · · · · · ··· · · « · hidroxibenzaldeído (3,99 g, 32,7 mmoles), dimetil· acefamfda^lO® *.
carbonato de potássio (6,8 g, 49 mmoles), agitar e, aquecer a 130° C. Depois de 18 horas, esfriar até a temperatura ambiente, remover parcialmente o solvente em vácuo e, diluir com 100 ml de água. Extrair a soluçào aquosa com éter dietílico (3 x 150 ml), lavar a fase orgânica com água (2 x 100 ml) e, salmoura (100 ml). Secar a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtrar e, concentrar sob vácuo. Purificar por intermédio de um sistema Biotage Flash 40L, usando-se um gradiente de: hexanos/acetato de etila 5:95 a hexanos/acetato de etila 50:50 para dar o composto do título (3,6 g; 49 %) como um sólido branco: lH RMN (clorofórmio-d): 9,95 (s, 1H), 7,92 (d, 2H),
7,68 (d, 2H), 7,14 (m, 4H).
Etapa 2
4-(4-Formil-fenóxi)-benzamida
Combinar 4-(4-Formil-fenóxi)-benzonitrila (3,6 g, 16,1 mmoles), sulfóxido de dimetila (25 ml), carbonato de potássio (2,1 g, 15,2 mmoles) e, 3 ml de solução de peróxido de hidrogênio a 30 %. Agitar 18 horas em temperatura ambiente. Diluir com 100 ml de água, extrair com acetato de etila (3 x 100 ml). Lavar a fase orgânica com 100 ml de água e, 50 ml de salmoura. Secar a fase orgânica em sulfato de sódio, filtrar e, concentrai' sob vácuo. Purificar por intermédio de um sistema Biotage Flash 40L usandose hexanos/acetato dc etila 75:25 como o solvente de elução para dar 3,0 g (77 %) do composto do título: 'fl RMN (clorofórmio-d): 9,95 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,12 (m, 4HK 5,29 - 5,14 (br m, 2H).
Etapa 3
Combinar 4-(4-Formil-fenó.xi)-benzamida do Exemplo 247, etapa 2 (0,1 g,,4l mmol), benzilamina (0,040 g, 0,38 mmol), peneiras
Figure BRPI0314308B1_D0307
Figure BRPI0314308B1_D0308
161 moleculares 4 A (1 g) em metanol (5 ml):í e ágitài* ptfr.18 foras Ém temperatura ambiente. Adicionar boroidreto de sódio (0,058 g, 1,52 mmol), agitar 66 horas em temperatura ambiente. Filtrar através de uma coluna SCX de 5 g, eluindo primeiro com diclorometano/metanol 1:1. Descartar as primeiras lavagens, depois eluir com diclorometano/amônia 2 M 1:1 em metanol. Coletar os eluentes e concentrar em vácuo. Purificar por Chromatotron, em uma placa de sílica de 2 mm, pela elução com diclorometano/etanol/hidróxido de amônio 90:10:1 para produzir o composto do título (0,058 g, 46 %): espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 333,06 (M + 1); *H RMN (DMSO-d6): 7,82 (m, 3H), 7,39 - 7,18 (m, 8H), 7,02 - 6,97 (m, 4H), 3,67 - 3,66 (2s, 4H).
Exemplo 248
4-(4-Fenetilaminometilfenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0309
Combinar a 4-(4-Formil-fenóxi)-benzamida (do Exemplo 247, etapa 2) (0,39 g, 1,6 mmol), a fenetilamina (0,15 g, 1,2 mmol), 20 ml de metanol e 2 g de peneiras moleculares 3 Â e, agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio por 5 horas. Adicionar boroidreto de sódio (0,18 g, 4,8 mmoles) e, agitar em temperatura ambiente por 18 horas em temperatura ambiente. Filtrar a mistura de reação através de Celite e, adsorver em gel de sílica. Purificar por Biotage Flash 40S, pela elução com clorofórmio/etanol/hidróxido de amônio 95:5:0,5 para produzir 0,27 g (93 %) do composto do título: espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 347,28 (M + 1); tempo de retenção da HPLC: 6,01 minutos (método de HPLC neste experimento e subseqüentes experimentos: ACN de 5:95 - 95:5/TFA a 0,1 % em água durante 10 minutos usando-se uma coluna Zorbax de 15 cm, que funciona a 1 ml/minuto, detector ultravioleta ajustado a 254 nM).
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• · · · · · • · · · · « ♦ ·· · « · · · ··«··«·
F vem pio 249 6-[4-(Benzilamino-metÍl)-fenóxi]-nicotinamida
C’'''O.,0A'
Etapa 1
6-(4-Formií-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0310
SlilS
Combinar a 6-cloronicotinamida (4,53 g, 28,9 mmoles), o 4hidroxibenzaldeído (3,5 g, 28,9 mmoles), o carbonato de potássio (6 g, 43,4 mmoles) e, a dimetilformamida (200 ml).
Aquecer a mistura de reação a 130° C sob nitrogênio e, agitar por 18 horas. Diluir a mistura de reação com 200 ml de água, extrair com éter dietílico (4 x 100 ml) e dicloroetano (2 x 100 ml). Combinar os orgânicos e, secar em sulfato de magnésio. Filtrar e, concentrar em vácuo. Adsorver o resíduo em sílica e, purificar por Biotage Flash 40L (eluir com: hexanos/acetato de etila 50:50 para acetato de etila a 100 %) para produzir o composto do título como um sólido branco (3,2 g, 46 %): lH RMN (DMSO
-d6): 10,0 (s, IH), 8,59 (d, IH), 8,26 - 8,22 (dd, IH), 7,98 7,95 (m, 2H), 7,10 - 7,07 (d, IH), 6,15 - 5,65 (br m, 2H),
Combinar a ó-^-Formil-fcnóxil-nicotinamida (0,097 g„4 mmol) em 5 ml, de metanol com benzilamina (0,4 mmol) e, 1 g dc peneiras , moleculares 3 Â. Agitar por 18 horas. Adicionar boroidreto de sódio (0,076 g, mmol) e, agitar por 18 horas. Esguichar as reações através de uma coluna SCX de 5 g, primeiro lavar com clorofórmio/metanol 1:1, depois coletar as lavagens com clorofórmio/amônia 2 M 1:1 cm metanol. Adsorver o material coletado em sílica, depois purificar por intermédio de um sistema ISCO81
163
-.-- * « « · · « · * · » · • · · * « • /·
X) ,Λ Ό 'λ'
Combiflash 16χ (usar um cartucho de sílica de ‘10’^ 4^ elliih‘ctati clorofórmío/etanol/hidróxido de amônio 98:2:.2, gradiente clorofórmio/etanol/hidróxido de amônio 90:10:1). ’H RMN (DMSO-de): 8,58 (d, IH), 8,22 (m, IH), 8,0 (s, IH), 7,46 (s, IH), 7,27 - 7,38 (m, 6H), 7,20 (m, 1H) 7,02 - 7,08 (m, 3H), 3,67 - 3,68 (d, 4H). TLC Rf (clorofórmio/ etanol/hidróxido de amônio 90:10:1): 0,31.
Os seguintes exemplos foram sintetizados de uma maneira similar ao exemplo 249:
10 Exemplo Nome espectro de Massa í M ~) HPLC r.t., m. pureza em %
250 6-(4-Alilaminometil- fenóxíj-nicotinamida 284 3,87 99
15 251 6- {4-[(4-metóxi-benzil amino)-metil]-fenóxi ( nicotinamida 364 0,79 99
252 6-i4-[(3-Trifiuorometil- benzilamino)-metil]- fenóxi 1 -nicotinamida 364 0,87 99
20 253 6-{4~l(2-Tiofen-2-il- etilamino)-metil- fenóxi (-nicotinamida 3S3 0,78 99
25 254 6-H-[(3-fluoro- benzilamino)-metilj- íenóxi} -nicotinamida 351 0,78 99
255 6-(4-{[(Furan-2-ilmetil- amino|-metil (-fenóxi)- nicotinamida 324 0,74 100
256 6-(4-{[2-(3-nuoro- 366 0.83 100
fenil )-etilamino]-metil(164
fenóxi)-nicotinamida • ♦ · # * · « • · ♦ · · · • · • »
V /δ- 257 6-{4-[(4-Trifluoro- metóxi-benzilamíno)- metil]-fenóxi}- nicotinamida 418 0,89 99,6
258 6-[4-(Fenetilamino- metil)-fenóxi]-nicoticorinamida 259 6-(4-{[2-(3-cloro- 349 5,87 91,2
ΙΟ fenil)- etilamino]- metil}-fenóxi) - nicotinamida 260 6-(4-{[2-(4-Sulfamoil- 382 6 98.9
* feni l)-etilamino]-metil} - fenóxi )-nicotinamida 427 5,65 89
- 15 261 6-{4-[(3-Fenil-propil- amino)-metil]-fenóxi} - nicotinamida 362 5,94 99
20 262 6-{4-[(3,3-Difenil~ propilamino)-metil]- fenóxij-nicotinamida 438 6,23 98,7
263 6-{4-[(3,3-Dimetíl- butilamino)-metíl]- fenóxi} -nicotinamida 328 5,87 97,2
25 264 6-(4-{[2-(2-metóxi- fenil)-etílamino]- mctil l-fenóxi )- nicotinamida 378 5,91 98,9
265 6-{4-[(2-Fenilamino- etilamino)-metil]- 363 5,87 99,2
Figure BRPI0314308B1_D0311
98,4 fenóxi} -nicotinamida
266 6-{4-[(2-Fenii-propilamino)-metil]-fenóxí} nicotinamida
267 6-{4-[(2-Piridin-2-iletilamino)-metil]fenóxi} -nicotinamida
268 6-(4- {[2-(2-cloro-fenil)etilamino]-metíl} -fenóxi)10 nicotinamida
269 6-{4-[(2-Pirídm-3-il etilamino)-metil]fenóxi)-nicotinamida * 270 6-{4-[(2,2-Difenil- 15 etilamino)-metil]-fenóxi} nicotinamida
271 6-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}nicotinamida
272 6-{4-((2-Cicloexil-etilamino)-metil]-fenóxi} nicolinamida
273 6-{4-[(2-metilsulfaniletilammo)-metil]-fenóxi} 25 nicotinamida
274 6-{4-[(6-Hidróxihexilaminofmetilj fenóxi}-nicotinamida
275 6-{4-[(2-Dimetilamino165
362
349
382
349
424
314
354
317
344
315
« · « « « * » • •
• · • · · • • « *
• · • * * • • • *
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e · » * * •
* * * • ♦ · #
5,94
5.49
5.96
5,47
6,16
5,79
6,05
5,56
5,51
5,498,5
98,7
90,9
9{>
99,6
99,9
99,9
166
» etilammo)-metil]- fenóxi} -nicotinamida 276 6-(4-Decilaminometil- 00 • · * • · ·» · • · · · · • · · · * * » · • * * · · • · » · · 6,37 • · · • « · · • « « • · ♦ · 98,7
5 fenóxi)-nicotinamida 277 6-{4-[(2-Etil-hexil- 356 !l|l!f|!!l 99,7
amino)-metil]-fenóxi} - nicotinamida 278 6-(4-{[(tetraidro-furan- 328 5,54 99,9
10 2-ilmetil)-amino]-metil} - fenóxi)-nicotinamida 279 6- {4-[(2-Pirrolidin-1 -it- 341 5,41 99,9
etilamino)-metil]- fenóxi} -nicotinamida 280 6-(4-{[2-(l-metil- 356 5,42 99.8
15 pirrolidin-2-il)-etil- amino]-metil} -fenóxi)- nicotinamida 28 i 6-(4-{[2-(lH-Imidazol- 338 5,4 99,7
20 4-il)-etilamino]-metil 1 -fenóxi) -nicotinamida 282 6-(4-{[3-(2-metil- 383 5,46 99,9
25 piperidin-1 -il)-propil- amino]-metil} -fenóxi)- nicotinamida 283 6-{4-[(2-Diísopropil- 371 5,46 99,9
amino-etilamino)-metil] fenóxi} -nicotinamida 284 6-{4-[(2-Cicloex-l - 352 5,93 99,6
enil-etilamino)-metil]-
Figure BRPI0314308B1_D0312
167 fenóxi} -nicotinamida
285 6-(4-Pentilaminometil- 313 5,94 98 fenóxi)-nicotinamida
Os seguintes exemplos foram sintetizados de uma maneira similar ao exemplo 5 248:
Figure BRPI0314308B1_D0313
168
- Exemplo Nome espectro de Massa (M+) HPLC r.t. minuto pureza em %
* 5 286 4-{4-[(4-Trifluoro- metoxibenzilamino)- metil]-fenóxi} -benzamída 417 1,02 94
10 287 4-(4-{[2-(3-cloro- fenil)-etilamino]- metil}-fenóxi)- benzamida 381 0,95 96,7
288 4-{4-[(4-Trifluorometil- benzilamino)-metil]- fenóxi} -benzamída 401 0,98 93,4
15 A 289 4-{4-[(4-fluoro- benzilamino)-metil]- fenóxi} -benzamída 351 0,84 90
290 4-(4-Pentilamino- metil-fenóxi)-benzamida 351 0,84 95,5
20 291 4-{4-[(2-Fenil-propil- amino)-metil]-fenóxi} - benzamída 361 6,11 97,6
292 4-(4-{[2-(2-cloro-fenil)- etilamino]-metil}-fenóxi)- benzamida 331 6,09 99,1
25 293 4-(4-{[2-(2,4-Dicloro- fenil)-etilamino]-metil}- fenóxi)-benzamida 415 6,2 99,9
30 294 4-(4-{[2-(4-fluoro- fenil)-etilamino]-metil}- fenóxi)-benzamida 365 6,02 99,8
Figure BRPI0314308B1_D0314
169
* :* 295 4-(4-{[2-(3-fluoro- fenil)-etilamino]-meti 1} - l'enóxi)-benzamida 565 6.02 99,9
'3 296 4-(4-{[2-(2-fluoro- fenil)-etilamino]-metil) - fenóxi)-benzamida 365 6.05 99,7
297 4-(4- {[2-(2,5 -Dimetóxi- fenil)-etilamino]-metil[ - fenóxi)-benzamida 407 6,07 99,3
10 298 4-(4-{[2-(2,6-Dieloro- feni 1)-e t i lami no]-metil} - fenóxi)-benzamida 415 6.2 99.8
* * 15 299 4-{4-[(2-o-Tolil-etil- amino)-metil]-fenóxi} - benzamida 361 6,11 69.6
300 4-{4-[(2,2-Difeml-etil~ amino)-metil]-fenóxi[ - benzamida 423 6,26 99.9
20 301 4-[4-(3-Fenil-propil- amino)-fenóxi]-benzamida '347 1,34 93
302 4-{4-[(2-Ciclopentil- etilamino)-metii]- tenóxi}-benzamida 339 5 6,13 97
25 303 4-{4-[(2,6-Dieloro- benzilamino)-meti lj- tenóxi} -benzamida 401 6,02 98,8
Exemplo 304
170
Figure BRPI0314308B1_D0315
Figure BRPI0314308B1_D0316
Combinar a 4-(4-Formil-fenóxi)-benzamida (do Exemplo 247,' etapa 2) (,12 g„5 mmol) em 3 ml de metanol com Furan-2 il-metilamina (,024 g„25 mmol) e„5 g de peneiras moleculares 3 Ã. Agitar por 18 horas.
Adicionar a este boroidreto de sódio (0,046 g, 1,25 mmol), agitar por 18 horas. Eluir através de uma coluna SCX de 5 g, primeiro lavar com clorofórmio/metanol 1:1 (descartar estas lavagens), depois com clorofónnÍG/NHa 2 N 1:1 em MeOH, com as lavagens sendo coletada. Adsorver em gel de sílica, purificar por ISCO® 100 g (coluna de sílica 10 g) e eluir com clorofórmio/etanol/hidróxido de amônio 95:5:0,5 para produzir 34 mg de produto. TLC Rf (clorofórmio/etanol/hidróxido de amônio 95:5:0,5): 0,25. ‘H RMN (DMSO-d6): 7,86 (d, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,27 (s, 111), 7,0 (m, 4 II). 6,37 (s, 111), 6,24 (s, IH), 3,66 (s, 2H), 3,64 (s, 211).
Os seguintes exemplos foram sintetizados de uma maneira similar ao exemplo 304
Exemplo Nome espectro de HPLC pureza em % (M+)
305 6-(4-{[2-(3,4-Dicloro 416 6,06 99,4 fenil)-etilamino) metil}-fenóxi )nicotinamida
306 6-(4-{[2-(2-Etóxi 392 6,04 99,3 fenil )-eti lamino] metil}-fenóxi)nicotinamida
171
Figure BRPI0314308B1_D0317
5,95 99,6
6,19 94,7
6-{4-[(2-o-Tolil-etil-362 amino)-metil]-fenóxi} nicotinamida 6-(4-{[2-(2-Fenóxi- 440 fenil)-etilamino]-metil(fenóxi)-nicotinamida
Exemplo 309
6- (4-[(2-Ciclopentil-etilamino)-metil]-fenóxi (-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0318
Combinar a 6-(4-formil-fenóxi (-nicotinamida (0,61 g, 2,54 mmoles) com 2-eiclopentil-etilamina (0,33 g, 3,3 mmoles), 2 g de peneiras moleculares 3 Â e, 10 ml de metanol. Agitar por 18 horas sob nitrogênio. Adicionar boroídreto de sódio (,5 g, 13,2 mmoles) e, agitar por 24 h. Filtrar através de Celite, remover o solvente em vácuo. Dividir o resíduo entre água (50 ml) e acetato de etila (100 ml). Secar a fase orgânica (sulfato de sódio), filtrar e, concentrar em vácuo. Adsorver em sílica e, purificar em um sistema ISCO® 100 g (pela eluçào com clorofónnio/etanol/hidróxido de amônio de 95:5:,5 a 90:10:1) para produzir 0,45 g de produto. Tempo dc retenção de HPLC: 5,93 minutos (pureza de 98,7 %), ESMS (M+): 340.
Procedimentos Gerais e Intermediários
Procedimento Geral para Substituições Aromáticas Neofílicas
Dissolver o aldeído correspondente (1 equiv), a 6cloronicotino
-nitrila (l equiv) e K2CO3 (2,5 equiv) em DMF anidra (0,2 M) e aquecer a cerca de 110° € sob nitrogênio por cerca de l hora (a reação pode ser monitorada por tle). Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é vertida em, água e extraída com acetato de etila (3 x 50
172
Figure BRPI0314308B1_D0319
ml). A camada orgânica combinada é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo (tolueno pode ser adicionado para ajudar a evaporação de DMF). A mistura bruta é purificada por cromatografia cintilante usando-se hexanos/acetato de etila (4:1) como eluente.
6-(2-Etóxi-4-formil-fenóxi) nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0320
rendimento de 90 %.
'H RMN (CHClrd;) δ: 9,95 (s, 1H, CHO), 8,37 (dd, 1H, J =
2,6, 0,7 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 7,32 (m, 1H),
7,10 (dd, 1H, J = 8,8, 0,7 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 . 10 Hz).
13C RMN (CHCl3-d3) δ: 190,9, 164,9, 151,3, 151,7, 146,8,
142,1, 135,0, 124,8, 123,1, 116,6, 112,0, 111,6, 104,3,64,4, 14,3.
Figure BRPI0314308B1_D0321
6-(2,6-Dimetil-4-formil-fenóxi) nicotinonitrila rendimento de 88 %.
*H RMN (CHCl3-d3) δ: 9,93 (s, 1H, CHO), 8,37 (dd, 1H, J =
2,4, 0,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,64 (s, 2H), 7,09 (dd, 1H, J = 8,8, 0,7 Hz), 2,14 (s, 6H).
13C RMN (CHCl3-d3) δ: 191,3, 164,2, 154,4, 152,2, 142,5, 134,0, 132,0, 130,4, 116,5, 111,1, 104,3,16,4.
• · ♦ · ··« · · * * ««·· · ····♦· β · ·«· ·· · ·
173
Figure BRPI0314308B1_D0322
• · · ··» · « ·· · · · ··«· ·*»« · · · ·
Figure BRPI0314308B1_D0323
6-(5-metóxi-4-formil-fenóxi) nicotinonitrila
RMN (CHCl3-d3) δ; 10,38 (s, 1H, CHO), 8,44 (dd, 1H, J =
2,7, 0,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,8, 0,7 Hz), 6,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
13C RMN (CHCl3-d3) δ: 187,4, 163,7, 162,2, 157,8, 151,0,
141,6, 129,2; 121,5, 115,4, 112,7, 111,5, 104,2, 104,0,54,9.
Procedimento geral: 6-cloronicotinamida de substituição aromática nucleofílica
Uma solução de 4-hidróxi-3-metilbenzaldeído (1,0 equiv) em DMF (solução 0,2 M) foi tratada com K2CO3 (1,5 equiv) e 6-cloronicotinamida (1,0 equiv). A mistura de reação foi colocada dentro do fomo de microondas e depois irradiada por 5 minutos. Na conclusão da reação, a mistura foi esfriada, vertida em H3O e extraída com acetato de etila e, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água salmoura. Depois da secagem dos extratos em sulfato de magnésio e da evaporação sob vácuo o produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se CHCfí: 7 % de EtOH; 0,7 % de NH4OH para produzir o composto do título como um sólido.
6-(4-Formil-2,5-dimeti1 fenóxi) nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0324
rendimento de 38 %.
lH RMN (MeOH-d4) δ: 9,90 (s, 1Η, CHO), 8,51 (dd, 1H, J 2,6, 0,7 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,68 (s, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,8, /1
Figure BRPI0314308B1_D0325
0.7 Hz). 2,14 (s,6H).
MS (Eletropulverizaçâo): 271,0 (Μ* + 1),
Procedimento geral: Aminação redutiva A mistura de aldeído (1 equiv), amina (1 equiv), peneiras moleculares 4 Â (1000 % em peso) em metanol (0,1 M) foi agitada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. No dia seguinte, NaBH4 (5 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. A reação pode ser monitorada por eletropulverizaçâo MS. A mistura de reação foi retirada por filtração e o solvente evaporado para produzir um resíduo que foi purificado por SCX ou cromatografia cintilante dependendo do caso.
Procedimento Geral: Hidrólise de Nitrila para Carboxamida Uma solução da nitrila correspondente (1,0 equiv) em DMSO (solução 0,2 M) foi tratada com K.2CO3 (0,5 equiv) e H2O2 a 33 % (1,0 - 2,0 equiv) a 0° C. A reação foi monitorada pela TLC e mais H2O2 foi adicionado se requerido. Depois de 12 horas, a reação foi vertida em H2O e extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e salmoura. Depois de secar em sulfato de sódio e evaporação sob vácuo o produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se o eluente apropriado (tipicamente clorofórmio/ etanol/NH4OH, 92,3/7/0,7) para produzir o composto do título como um sólido.
Procedimento geral: Sal de metanossulfonato A uma solução do composto orgânico correspondente (1,0 equiv) em THF (solução 0,1 M) foi tratada com ácido metanossulfônico (1 equiv) para produzir o sal de sulfonato desejado depois da purificação.
Exemplo 319
6-(4-( (2-Ciclopentil-etilamino)~metil)-2-etoxifenóxi]nieotmamida
175
Figure BRPI0314308B1_D0326
Etapa 1
6-(4-((2-Ciclopentil-etilamino)-metil)-2-etoxifenóxi]nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0327
O composto acima foi obtido seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes correspondentes.
rendimento de 20 %.
’H RMN (MeOH-d4) δ: 8,41 (dd, IH, J = 2,1, 0,5 Hz), 8,07 (dd, IH, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,15 - 6,90 (m, 4H), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,77 (s, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,80 (m, 3H), 1,55 (m, 6H), 1,11 (m, 5H).
,3C RMN (MeOH - d4) δ: 166,2, 152,0, 151,0, 142,8, 141,3,
138,4, 122,5, 121,1, 116,8, 114,3, 111,4, 104,0, 64,3, 53,2, 49,3, 38,4, 35,7,
32,1,25,1, 14,0.
MS (Eletropulverização): 366,5 (M+ + 1).
Etapa 2
O composto do título pode ser preparado pela hidrólise básica do grupo nitrila para formar a amida como foi previamente descrita.
Exemplo 311
6-(4-((3,3-Dimetil-butilamino)-metil)-2-etoxifenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0328
Etapa 1
6-[4-((3,3-Dimetil-butilamino)-metil)-2-etoxifenóxi]nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0329
O composto acima foi obtido em rendimento quantitativo seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes correspondentes.
*H RMN (MeOH-d4) δ: 8,42 (dd, 1H, J = 0,8, 2,4 Hz), 8,10 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,15 - 6,85 (m, 4H), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,76 (s, 2H), 2,65 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,43 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,91 (s, 9H).
13C RMN (MeOH-ch) δ: 165,8, 151,4, 150,5, 142,3, 140,7,
138,3, 122,0, 113,8, 110,9, 103,5, 63,8, 52,9, 48,4, 44,6, 42,7, 28,5, 13,5.
MS (Eletropulverização): 354,2 (M+ + 1).
Etapa 2
A amida do título pode ser obtida por intermédio da reação de hidrólise básica da nitrila da etapa 1 seguindo os procedimentos previamente descritos.
Exemplo 312
6-[4-((3-metil-butilamino)-metil)-2,5-dimetilfenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0330
6-[4-((3-metiI-butilamino)-metil)-2,5-dimetilfenóxi]nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0331
O composto acima foi obtido em rendimento quantitativo seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes correspondentes.
]H RMN (MeOH-d4) δ: 8,43 (dd, IH, 3 = 2,4, 0,8 Hz), 8,11 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,13 - 7,05 (m, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,05 (s, 6H), 1,65 - 1,51 (m, IH), 1,51 - 1,35 (m, 2H), 0,90 (d, 6H, 3 =
6.9 Hz).
13C RMN (MeOH-d4) δ: 164,1, 151,0, 147,7, 141,9, 136,0,
129,3, 127,7, 127,6, 115,3, 109,6, 102,7, 51,6, 47,5, 37,1, 25,1, 20,7, 14,0,
14,1.
MS (Eletropulverização): 324,5 (M+ + 1).
A amida do título pode ser obtida por intermédio da reação de hidrólise básica da nitrila da etapa 1 seguindo procedimentos descritos prevíamente.
Exemplo 313
6-[4-((2-Fenil-etilamino)-metil)-2,5~dimetilfenóxi'jnicotinamida * · · • · · • · · • · • * »· « • · ♦ « <
Figure BRPI0314308B1_D0332
Etapa 1
6-[4-((2-Fenil-etilamino)-metil)-2,5-dimetilfenóxi)nicolinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0333
O composto acima foi obtido seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes
Rendimento quantitativo.
lIl RMN (MeüH-dj Õ - 8.45 (dd. III. J = 2.1. 0.5 Hz). 8,15 (dd, IH, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,35 - 7,05 (m, 8H), 3,71 (s, 2H), 2,82 (s, 4H), 2,04
6H).
RMN (MeOH-dJ 6: 164.9. 151,9. 148,7, 142.8. 139,5,
136,7, 130,3, 128,5, 128,2, 128,1, 125,8, 116,2, 110,5, 103,6, 52,2,49,9,35,2, 15,0.
MS (Eletropulverização): 358,1 (M'r + 1).
Etapa 2
Λ amida do título pode ser obtida por intermédio da reação de hidrólise básica da nitrila da etapa 1.
Exemplo 314
6-(4-(( 2-Tiofen-2-il-eti1ammo)-metil)-2-ctoxifenóxi]nicotmamida
179
Figure BRPI0314308B1_D0334
Figure BRPI0314308B1_D0335
O composto acima foi obtido seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes /eoH||pò|l|Éí|siii2777ill/ rendimento de 94 %.
‘H RMN (MeOH-d4) δ: 8,60 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,24 (dd, IH, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,21 (d, IH, J = 5,0 Hz), 7,11 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 4H),
4,15 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,80 (s, 2H), 3,07 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,90 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 1,11 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
i3C RMN (MeüíI-dJ ó: 167,4. 164.9. 149,8. 1.46,2, 140,9,
138,1, 137,0, 125,5, 123,8, 123,2, 122,2, 121,2, 119,7, 112,9, 108,6, 62,9,
MS (Eletropulverização): 398,0 (Mr + 1).
Exemplo 315
Metanossulfonato de 6-[4-((3-mctil-butilamino)-metil)-2etoxifenóxij-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0336
rr
CONHS
ΌΗ sal
O composto acima foi obtido seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes correspondentes.
Rendimento quantitativo.
’*H RMN (MeOH-d4) o: 8,60 (s, IH), 8,32 (dt, IH, J = 6,4, 2,2 • · * * « « · * · • · * · · • * * · • * · · · · • « * · · · • · · * *
Figure BRPI0314308B1_D0337
« ·« · · · · · · • ·····»· 1/ • * * · · ♦ *
Hz), 7,35 - 7,01 (m, 4H), 4,26 (s. 2H), 4,06 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,72 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,00 (d,
611 J - 6,0 Hz).
13C RMN (MeOH-d4) δ: 166,8, 164,1, 150,0, 145,5, 141,8,
138,5, 128,7, 123,4, 121,9, 121,2, 114,2, 109,0, 63,1, 49,5, 44,7, 37,1, 33,3,
24,7, 20,1, 12,3.
MS (Eletropulverização): 358,5 (ΊνΓ + l).
Exemplo 316
6-(4-((3,3-DÍmetil-butilamino)-metil)-2-etoxifenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0338
O composto acima foi obtido seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e os reagentes correspondentes.
Rendimento quantitativo.
*H RMN (MeOH-cU) δ: 8,60 (d, NI, J = 2,4 Hz), 8,24 (dt, IH. J = 8,6, 2,2 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 4,01 (q, 2H, 3 = 7,0 Hz), ‘7 δ (s 2- H j 2 ij JE~ϊ. J δ H 2^ l **í*9 t 2 tí J δ 1^1 2ΐ 2 J “JJ 11/ }, 0,93 (s„ 9Π l !3C RMN (MeOH-d4) δ: 167,3, 164,9, 149,7, 146,2, 140,3,
138,1, 137,1, 123,2, 121,2, 1 19,7, 113,1, 108,6, 62.9, 52,0, 43,7, 41,8, 28,2,
27,6, 12,6.
MS (Eletropulverização): 372,3 (M 1).
Exemplo 317
6-[4-(Butilamino-metil)-2-etoxi fenóxi {nicotinamida
181 « · · β * · · * ···*·· * • · * · * * *
CONH, nr ,Ο
Ο composto acima foi obtido seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes correspondentes.
Rendimento quantitativo.
RMN (McOH-dri ô: S.6Í (d. 111. .1 - 2.4Hz). 8,24 (dd. 1 11, J - 8,6, 2,4 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,96 (t, 3H, J - 7,0 Hz).
I3C RMN (MeOH-d4) δ: 167,3, 164.9, 149,7, 146,3, 140,3,
138,1, 137,1, 123,3, 121,2, 119,7, 113,0, 108,6, 62,9, 51,9, 47,5, 30,2, 19,2,
12,6, 12,0. MS (Eletropulverização): 344,2 (M + 1).
Exemplo 318
6-[4-((2-Fenil-etilamino)-metil)-2,5-dimetilfenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0339
CONH,
O composto acima foi obtido seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes correspondentes.
Rendimento quantitativo.
’H RMN (MeOH-d4) δ: 8,61 (dd, 1Π, J = 2,4, 0,5 Hz), 8,24 (dd, 1H. J = 8,6, 2,4 Hz), 7,35 - 7,10 (m, 5H), 7,04 (s, 2H), 6,92 (dd, 1H, J =
8.6, 0,5 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,82 (s, 4H), 2,05 (s. 6H).
O RMN (MeOH d4) ò: 167,3, 164,0, 148,0, 146,8, 138,6,
135.6, 129,5, 127,6, 127,2, 124,9, 123,3, 108,0,51,4,49,0,34,3, 14,2.
182
Figure BRPI0314308B1_D0340
MS (Eletropulverização): 376,1 (M+ +1).
Exemplo 319
6-[4-((2-Ciclopentil-etilamino)-metil)-2-etoxifenóxi] nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0341
sal de metanossulfonato
O composto acima foi obtido seguindo os procedimentos gerais aplicáveis descritos acima e usando-se os intermediários e reagentes correspondentes.
rendimento de 89 %.
‘H RMN (MeOH-d4) δ: 8,53 (dd, 1H, J = 2,3, 0,5 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,6, 0,5 Hz), 4,21 (s, 2H), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,90 - 1,50 (m, 10H), 1,12 (m, 4H).
13C RMN (MeOH - d<) δ: 167,2, 164,4, 150,3, 146,0, 142,3,
138,2, 128,5, 123,6, 122,1, 121,2, 114,2, 109,1, 63,2, 49,7, 37,1, 36,3, 31,0,
30,9,23,6, 12,4.
MS (Eletropulverização): 384,2 (M+ + 1).
Exemplo 320
6-[4-((3-metil-butilamino)-metil)-2,5-dimetilfenóxi]nicotinonamida
Figure BRPI0314308B1_D0342
rendimento de 62 %.
!H RMN (MeOH-dQ δ: 8,56 (dd, 1H, J = 2,4, 0,5 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,11 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H, J = 8,6, 0,5 Hz), 3,70 (s,
183 « · ·
Figure BRPI0314308B1_D0343
2Η), 2,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,07 (s, 6H), 1,75 - 151 (m, IH), 1,51 - 1,35 (m,
2H). 0.90 (d. 6H, J - 6.5 Hz).
13C RMN (MeOH - d4) δ: 167,3, 164,1, 148,0, 146,6, 138,6,
135,7, 129,5, 127,7, 123,3, 108,1,51,6,45,8, 37,1,25,1,20,6, 14,1.
MS (Eletropuíverização): 342,3 (M+ + 1).
Série de Piperidina 3-Substituída
Métodos Gerais
Os reagentes obtidos dos fornecedores comerciais foram usados sem purificação adicional a menos que de outro modo observado. Os solventes foram adquiridos como anidro e usados sem purificação adicional. Todas as reações sensíveis ao ar e à agua foram realizadas em vidraria secada por calor sob uma atmosfera de nitrogênio. Os espectros de ]H RMN foram registrados em um espectrômetro Varian a 400 MHz usando-se CD3OD, CDCI3 ou, DMSG-dí,. Toda a cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa preparativa (RP-HPLC) foi realizada usando-se uma coluna Kromasil® (50,8 mm x 25 cm) com um gradiente de ácido clorídrico aquoso a 0,03 %:acetonitrila 95:5 20:80 a 10 ml/minuto durante um tempo de 70 minutos. A cromatografia de camada fina analítica foi realizada em placas Whatman (2,5 x 7,5 mm) e visualizada usando-se mancha de para-anisaldeído ou de permanganato de potássio seguido por aquecimento. A cromatografia em gel de sílica foi realizada usando-se colunas em gel de sílica preempacotado Biotage (KP-sil, 60Â).
Exemplo 321
Sal de cloridreto de 6-(4-(1-betizil-1,2,5,6-tetraidro-piridin-3il)-fenóxi J-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0344
Etapa l
184
• » » · • · · • * * · ·
• « • · · • · « •
« * * · · « • · · «
• · · • • · · · •
• ♦ ♦ • · » · • ·
• · VA • ♦ · ·
6-(4-Iodo- fenóxi )-nicotínanúda
Figure BRPI0314308B1_D0345
Combinar 4-iodofenol (6,31 g, 28,7 mmoles), 6-cloronicotinamida (4,51 g, 28,8 mmoles), carbonato de potássio (10,0 g, 72,4 mmoles) e, dimetil acetamida (145 ml), agitar e aquecer a 200° C. Depois de 3 horas, esfriar até a temperatura ambiente e diluir com água (600 ml), filtrar e, secar em vácuo para fornecer 8,27 g (85 %) do composto do título como um sólido branco/marrom: espectro de massa (eletropulverizaçâo): m/z = 341,0 (M + 1): ’H RMN (metanol-d4): 8,67 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,31 (dd, IH, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,82 - 7,79 (m, 2H), 7,09 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,03 10
Combinar bis(pinacolato)diboro (0,437 g, 1,72 mmol), acetato de potássio (0,454 g, 4,62 mmoles), l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,0273 g, 0,0492 mmol), complexo de [l,l’-bis(difenilfosfino)ferroceno3dicloropaládio(n) com diclorometano (0,0377 g, 0,0461 mmol), esguichar com nitrogênio, tratar com uma solução de éster l-benzil-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-ílico do ácido trifluorometanossulfônico (Ver Zheng, Q.; Yang, Martin, A. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2235-2238) (0,503 g, 1,56 mmol) em dioxano (10 ml), agitar e aquecer a 80° C. Depois de 4 horas, concentrar a mistura de reação e secar em vácuo. Combinar o boroato bruto, carbonato de potássio (0,650 g, 4,70 mmoles), complexo de [l,r-bis(difenilfosftno)ferroceno] dictoropaládio(ÍI) com diclorometano (0,0777 g, 0,0951 nunol), tratar com uma solução de 6-(4-iodo-fenóxi)-nicotinamida (0,582 g, 1,71 mmol) em dimetilformamida (10 ml), agitar e aquecer a 80° C. Depois de 4,5 horas, esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, diluir com água (30 ml) e, extrair com acetato de etila (3 x 30 ml). Lavar os extratos orgânicos /1
185
Figure BRPI0314308B1_D0346
• · ·
Figure BRPI0314308B1_D0347
combinados com salmoura (1 x), secar em sulfato de magnésio anidro, filtrar e, concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (10:1 a 5:1 acetato de etila:metanol), depois HPLC de fase reversa para fornecer 0,175 g (29 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa (eletropulverização) m/z — 386,2 (M + 1); *H RMN (metanol-cfi): 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,65 - 7,52 (m, 5H), 7,52 7,48 (m, 2H),7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,41 (m, 1H), 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J = 12,7 HZ), 4,22 - 4,20 (m, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,36 - 3,31 (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 1H).
Exemplo 322 (±)-6-(4-Piperidin-3-il-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0348
cloridreto
Combinar o produto do Exemplo 321 (0,0421 g, 0,0998 mmol), Pd-C a 10 % (2 extremidades de espátulas) e, metanol (2,0 ml). Borbulhar um balão de gás hidrogênio através da solução depois agitar abaixo de ca. 1 atm. Depois de 3,5 horas, filtrar a mistura de reação através de Celite®, concentrar e, purificar por HPLC de fase reversa para fornecer 0,0129 g (39 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 298,1 (M + 1); *H RMN (metanol-dQ: 8,86 (s br, 1H), 8,59 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,25 - 3,08 (m, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,84 (m, 2H).
Exemplo 323 (±)-6-[4- {1 -Benzil-piperidin-3-il)-fenóxi]-nicotinamida
186 * ·
ÓVí • * » · * · · • · · · · * · • · · » * · » ««»··* • · * · * * *
Figure BRPI0314308B1_D0349
Figure BRPI0314308B1_D0350
Combinar a 6-(4-Piperidin-3-il-fenóxi)-nicotinamida (base livre de composto do Exemplo 322) (0,0298 g, 0,101 mmol), o benzaldeído (0,0108 ml, 0,106 mmol) e, o triacetoxiboroidreto de sódio (0,0310 mg, 0,146 mmol) em acetonitrila (2,0 ml). Adicionar metanol (0,5 ml) para dissolver material de partida insolúvel. Adicionar benzaldeído (0,0200 ml, 0,197 mmol) depois de 15 minutos, depois agitar por 4 horas. Adicionar boroidreto de sódio (0,0083 g, 0,219 mmol) e agitar por 10 minutos, concentrar e, purificar por cromatografia em gel de sílica (acetato de etila:hexanos 30:1 acetato de etila: metanol 20:1) para fornecer 0,0223 g (57 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 388,2 (M -H); 'H RMN (CDCfi): 8,56 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,14 (dd, IH, 3 = 2,4, 8,8 Hz), 7,33 - 7,29 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 5,84 (s br, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,06 - 2,83 (m, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 4H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,50 - 1,37 (m,
Exemplo 324 (±)-6-[4-íi-Cieloexilmetil-piperidin-3-il)-renóxi]-nicotinamida '0 cCombinar a 6-(4-Piperidin-3-il-fenóxi)-nicotinamida (base livre de composto do Exemplo 322) (0,96 ml de solução de estoque 0,12 M em metanol, 0,0344g, 0,116 mmol) e cicloexanocarboxaldeído (0,021 ml, 0,173 mmol) e, agitar durante a noite. Adicionar boroidreto de sódio (0,0108 g, 0,285 mmol), agitar por 4,5 horas, depois concentrar e purificar por cromatograíiaem gel de sílica (acetato de etikumetanol 20:1 10:1) para fornecer 0,0085 g (19 %) do composto do título como um sólido branco:
187
Figure BRPI0314308B1_D0351
Figure BRPI0314308B1_D0352
espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C24H32N3O2 394,2495, encontrado 394,2488; Bl RMN (CDC13): 8,58 (s, IH),
8,14 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7,8 Hz),
6,93 (d, IH, J = 8,8 Hz), 5,89 (s br, 2H), 2,99 - 2,77 (m, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 1,97 - 1,83 (m, 3H), 1,80 - 1,59 (m, 7H), 1,54 - 1,34 (m, 2H), 1,29 - 1,03 (m, 5H), 0,93 - 0,77 (m, 3H).
Exemplo 325 (±)-6-[4-(l-metil-piperidin-3-il)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0353
N
Combinar a 6-(4-piperidin-3-il-fenóxi)-nicotinamida (base livre de composto do Exemplo 322) (0,95 ml de solução de estoque 0,12 M em metanol, 0,0341 g, 0,115 mmol) e formaldeído (37 % p/p em água, 0,014 ml, 0,156 mmol) e agitar durante a noite. Adicionar boroidreto de sódio (0,0128 g, 0,338 mmol) e agitar. Depois de 4,5 horas concentrar a mistura de reação e purificar por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilaimetanol 20:1 -> amônia 2 M/metanol), depois cromatografia trocadora de íon (resina SCX, metanol -> amônia 2 Μ (2M em metanol) para fornecer 0,02215 g (60 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para Ci8H22N3O2 312,1712, encontrado 312,1718; *Η RMN (metanol-d4): 8,66 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 7,02 (d, IH, J = 8,8 Hz), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,92 (tt, IH, J = 3,4, 11,7 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,81 (qt, IH, J = 3,9, 12,7 Hz),
1,57 (dq, IH, J = 3,9,12,2 Hz).
Exemplo 326 (±)-6-[4-(l-(3-fluoro-benzil)-piperidin-3-il)-fenóxi]nicotinamida ,3,..
Figure BRPI0314308B1_D0354
Figure BRPI0314308B1_D0355
Usando-se um método similar ao exemplo 324, a 6-(4-3-il-fenóxi)nicotinamida (base livre de composto do Exemplo 322) (0,98 ml de solução de estoque 0,12 M em metanol, 0,0343 g, 0,115 mmol), 3-fluoro-benzaldetdo (0,0180 ml, 0,170 mmol) e, boroidreto de sódio (0,0102 g, 0,270 mmol) fornecem 0,0193 g (41 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverizaçâo): m/z calculado para C24H25FN3O2 406,1931, encontrado 406,1917; 'H RMN (CDC13): 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 2,4,
8,8 Hz), 7,28 - 7,21 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 4H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 5,74 (s br, 2H), 3,52 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,00 - 2,93 (m, IH), 2,93 - 2,50 (m, 2H), 2,06 - 1,90 (m, 3H), 1,80 - 1,64 (m, 2H), 1,44 (dg,
Exemplo 327 (±)-ó-[4-(l-(2-fluoro-benzi1)-piperidin-3-i1)-fenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0356
Usando-se um método similar ao exemplo 324, a 6-(4piperidin-3-il-fenoxijnicotinamida (base livre de composto do Exemplo 322) (0,03058, 0,103 mmol), o 2-fluorobenzaldeído (0,0160 ml, 0,152 mmol) e o boroidreto de sódio (0,0093 g, 0,246 mmol) fornecem 0,0179 g (43 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverizaçâo): m/z calculado para C24H25FN3O2 406,1931, encontrado 406,1936; *H RMN (CDCf): 8,56 (d, III, J = 2,4 Hz), 8,14 (dd,
189
IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,37 (dt, IH, J = 1,9, 7,3 Hz), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 7,09 (dt, IH, J = 1,0, 7,3 Hz), 7,06 - 6,97 (m, 3H), 6,93 (dd, IH, J = 1,0, 8,8 Hz),
5,71 (s br, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,04 - 2,97 (m, IH), 2,93 (d, IH, J = 10,7 Hz),
2,85 (tt, IH, 3,4, Π,2 Hz), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 1 H), 1,81 1,64 (m, 2H), 1,41 (dq, 1H, J = 4,4, 11,7 Hz)
Exemplo 328
Figure BRPI0314308B1_D0357
Usando-se um método similar ao Exemplo 324, a ó-(4~ piperidin-3-il-fenóxi)nicotinamida (base livre de composto do Exemplo 322) (0,0260, 0,0874 mmol), o hexanal (0,0195 ml, 0,162 mmol) e o boroidreto de sódio (0,0076 g, 0,200 mmol) fornecem 0,0100 g (30 %) do composto do título como uma espuma branca amarelada: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C23H37N3O2 382,2495, encontrado 382,2513; ’H RMN (metanol-d4): 8,66 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 2Π), 7,16 - 7,11 (m, 211), 7,02 (d, IH, J = 8,3 Hz), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 2,95 (tt, IH, J = 3,4, 11,7 Hz), 2,63 2,56 (m, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,83 (tq, IH, J = 3,9,
13,7 Hz), 1,70 - 1,56 (m, 3H), 1,45 - 1,30 (m, 6H), 0,96 (t, 3H, J = 6,3 Hz).
Exemplo 329
Figure BRPI0314308B1_D0358
Usando-se um método similar ao Exemplo 324, a 6-(4piperidin-3-il-fenóxi)nicotinamida (base livre de composto do Exemplo 322) (0,0252, 0,0847 mmol), o isovaleraldeído (0,0165 tnl, 0,154 mmol) e o
190
• « * * • »·
• • · · • • ·
• · • · · •
• · · •
• * · • ·
• · * • ·
• · · · · · • · · · · · • *> · · · · • · · · · « · · '··»*·· • · · · boroidreto de sódio (0,0082 g, 0,217 mmol) fornecem 0,0100 g (32 %) do composto do título como uma espuma branca amarelada: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C22H30N3O2 368,2338, encontrado 368,2355; RMN (metanol-d4): 8,66 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (d, IH, J = 8,8 Hz), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 2,96 (tt, IH, J = 3,4, 11,7 Hz),
2,71 - 2,63 (m, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,84 (qt, IH, J =
3,9, 13,2 Hz), 1,71 - 1,51 (m, 4H), 0,99 (d, 6H, J = 6,3 Hz).
Exemplo 330 (±)-6-[4-(l-Fenetil-piperidin-3-il)-fenóxi]-nicotinamida o
W'
Figure BRPI0314308B1_D0359
Combinar a 6-(4-piperidin-3-il-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 322) (0,02378, 0,0797 mmol), o (2-bromoetil)benzeno (0,0108 ml, 0,0791 mmol) e, o carbonato de potássio (0,0237 g, 0,171 mmol) em dimetilformamida (0,96 ml) e agitar por 15 minutos. Depois purificar a mistura de reação por cromatografia trocadora de íon (resina SCX, metanol -> amônia 2 M em metanol) para fornecer 0,0204 g (64 %) do composto do título como uma espuma branca amarelada: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H28N3O2 402,2182, encontrado 402,2182; *H RMN (metanol-d4): 8,66 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,28 (dd, IH, J = 2,9, 8,3 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,01 (d, IH, J = 8,8 Hz),
3,15 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,97 - 2,85 (m, 3H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 2,19 (q, 2H, J = 11,2 Hz), 2,03 - 1,74 (m, 3H), 1,59 (dq, IH, J = 4,4, 12,7 Hz).
Exemplo 331 (±)-6- {4-[ 1 -(2-Cicloexil-etil)-piperidin-3-il]-fenóxi} -nicotinamida
191
Figure BRPI0314308B1_D0360
Figure BRPI0314308B1_D0361
Combinar a 6-(4-Piperidin-3-il-fenóxi)nicotinamida (composto de base livre do Exemplo 322) (0,02558, 0,0858 mmol), o l-bromo-2eicloexiletano (0,0150 ml, 0,0958 mmol); e o carbonato de potássio (0,0245 g, 0,177 mmol) em dimetilformamida (1,0 ml) e agitar por 10 minutos. Purificar a mistura de reação por cromatografia trocadora de íon (resina SCX, metanol -> amônia 2 M/metanol) e cromatografia em gel de sílica (acetato de etila:metanol 15:1 10:1) para fornecer 0,0146 g (42 %) do composto do título como uma espuma branca amarelada: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H34N3O2 408,2651, encontrado 408,2661; *H RMN (metanoí-d4): 8,61 (s br, IH), 8,28 (d, IH, J =
7,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,01 (d, IH, J = 8,3 Hz), 3,07 (d, 2H, 3 = 10,2 Hz), 2,89 (t, IH, J = 11,2 Hz), 2,55 - 2,42 (m, 2H),
2,15 - 1,93 (m, 4H), 1,93 - 1,64 (m, 8H), 1,63 - 1,43 (m, 4H), 1,40 - 1,15 (m, 8H), 1,07-0,86 (m,3H).
Exemplo 332
6-[4-(4-Benzil-piperazin-l-ilmetil)-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0362
6-(4-Formil-fenóxi)-nicotinamida
Combinar o 4-hidróxi benzaldeído (7,201 g, 59,0 mmoles), a 6-cloronicotinamida (9,605 g, 57,5 mmoles) e, o carbonato de potássio (19,86 g, 143,7 mmoles) em dimetilacetamida (190 ml). Agitar e aquecer a 130“ C.
192
Figure BRPI0314308B1_D0363
Depois de 18 horas, esfriar até a temperatura ambiente e diluir com água (600 ml). Extrair a camada aquosa com acetato de etila (3 x 500 ml). Lavar os extratos de acetato de etila combinados com água (lx) e salmoura (lx), sucessivamente, secar em sulfato de magnésio anidro, filtrar e, concentrar. A purificação por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilarhexanos 1:1 -> acetato de etila) para fornecer 6,852 g (49 %, 90 % puro) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 243,0 (M + 1); *H RMN (metanol^): 9,97 (s, IH), 8,70 (d, IH, J = 2,4 Hz),
8,36 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,42 - 7,3 7 (m, 2H), 7,19 (d, IH, J = 9,3Hz).
Etapa 2
6-[4-(4-Benzil-piperazin-1 -ilmethyl)-fenoxil-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0364
Combinar a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (da etapa 1 acima) (0,300 g, 1,24 mmol) e a 1-benzilpiperazina (0,35 ml, 2,01 mmoles) em metanol (12 ml) e agitar em temperatura ambiente. Depois de 15 horas, adicionar boroidreto de sódio (0,108 g, 2,85 mmol) e agitar. Depois de 1 hora, filtrar o precipitado branco e secar sob vácuo para dar 0,283 g (57 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C24H27NaO2 403,2134, encontrado 403,2128: lH RMN (DMSO-dó): 8,63 (d, IH, J = 1,5 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,4, 8,3 Hz), 8,05 (s br, IH), 7,50 (s br, IH), 7,39 - 7,23 (m, 7H),
7,15 - 7,06 (m, 3H), 3,48 (m, 4H), 2,41 (s br, 8H).
Exemplo 333
6-[4-(4-Fenetil-piperazin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
193
II
Figure BRPI0314308B1_D0365
Figure BRPI0314308B1_D0366
Figure BRPI0314308B1_D0367
Usando-se um método similar ao Exemplo 332, usando-se a 6(4-formi1-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,304 g,
1,26 mmoles), l-(2-fenetil)piperazÍna (0,360 g, 1,89 mmol) e, boroidreto de sódio (0,109 g, 2,88 mmoles) em metanol (10 ml) fornece 0,246 g (47 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H29N4O2 417,2291, encontrado 417,2291; ’H RMN (DMSO-d6): 8,60 (d, 1H.J = 2,4 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 3H), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,45 (s, 2H), 2,74 2,62 (m, 2H), 2,52 - 2,26 (m, 10H).
Exemplo 334
6-[4-(4-Ciclopentil-piperazin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida o
Combinar a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do
Exemplo 332, etapa 1) (0,303 g, 1,25 mmol) e a 1 -ciclopentil piperazina (0,198 g, 1,28 mmol) em metanol (11 ml) e agitar. Depois de 15.5 horas, adicionar boroidreto de sódio (0,109 g, 2,85 mmoles) e, agitar em temperatura ambiente. Depois de 1 hora, concentrar a mistura de reação e purificar por cromatografia em gel de sílíca (acetato de etila -> acetato de etilaunetanol 4:1) para fornecer 0,172 g (36 %) do composto do título como um sólido branco amarelado: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): nVz calculado para Q2H29N4O2 381,2291, encontrado 381,2306; 'H RMN (DMSO-d6): 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,30 (dd, Hí, J - 2,9, 8,8 Hz), 7,48 194
Figure BRPI0314308B1_D0368
Figure BRPI0314308B1_D0369
Figure BRPI0314308B1_D0370
7,43 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, IH, J = 7,8 Hz), 3,61 (s, 2H); 3,00 - 2,25 (m, 9H), 2,01 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,56 (m, 2H),
1,53 - 1,38 (m, 2H).
Exemplo 335 (±)-6- {4-[4- {1 -Fenil-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0371
Usando-se um método similar ao Exemplo 332, usando-se a 6(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,307 g,
1,27 mmol), l-(l-feniletil) piperazina (0,365 g, 1,92 mmol) e, boroidreto de sódio (0,108 g, 2,85 mmoles) em metanol (10 ml), depois de 1 d, fornece
0,122 g (23 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H29N4O 417,2291, encontrado 417,2298; *H RMN (DMSO-d6): 8,62 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,26 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,01 (s br, IH), 7,46 (s br, IH), 7,36 - 7,28 (m, 6H), 7,27 - 7,21 (m, IH), 7,12 - 7,05 (m, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,39 (q, IH, J =6,8 Hz), 2,51 - 2,25 (s br, 8H), 1,29 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Exemplo 336
6-[4-(4-Benzidril-piperazin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0372
Usando-se um método similar ao Exemplo 334, usando-se a 6(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,300 g,
1,24 mmol), 1-benzidrilpiperazina (0,470 g, 1,86 mmol) e, boroidreto de sódio (0,111 g, 2,93 mmoles) em metanol (12 ml), depois de purificação
195
Figure BRPI0314308B1_D0373
adicional por HPLC de fase reversa, fornece 0,143 g (24 %) do composto do título comouma espuma amarela: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C30H31N4O2 479,2447. Encontrado 479.2462; *H RMN (metanol^): 8,65 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,29 (dd, IH, J =
2,4, 8,8 Hz), 7,49 - 7,42 (m, 6H), 7,30 (t, 4H, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,17 (m, 2H),
7,14 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, IH, J = 8,8 Hz), 4,28 (s, IH), 3,63 (s, 2H),
2,72 - 2,30 (m, 8H).
Exemplo 337
6- {4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil)-fenóxi} -nieotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0374
Combinar a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do
Exemplo 332, etapa 1) (0,299 g, 1,23 mmol), 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina, sal de bis cloridreto (0,314 g, 1,24 mmol), trietilamina (0,36 ml, 2,58 mmoles) em metanol (12 ml) e agitar. Depois de 23 horas, adicionar boroidreto de sódio (0,108 g, 2,85 mmoles). Depois de 1 d, concentrar e purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 25:1 -> 4:1) para fornecer 0,107 g (21 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C23H24FN4O2 407,1883, encontrado 407,1883; !II RMN (metanol-cfi): 8,67 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,30 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,20 20 7,15 (m, 2H), 7,05 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,01 (d, 4H, J = 6,3 Hz), 3,66 (s, 2H),
3,21 - 3,16 (m, 4H), 2,74 - 2,68 (m, 4H).
Exemplo 338
6-[4-(4-Fenil-piperazin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida /1 / / r''!
• · ' ) · Β Β Β Β · ί
Β Β Β Β Β Β / Β · Β »·*»·'
Figure BRPI0314308B1_D0375
Figure BRPI0314308B1_D0376
Ν
Usando-se um método similar ao Exemplo 334, usando-se a 6(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,302 g,
1,25 mmol), a 1-fenil-piperazina (0,192 ml, 1,26 mmol) e o boroidreto de sódio (0,110 g, 2,91 mmoles) em metanol (12 ml) fornece 0,0627 g (13 %) do composto do título como um sólido branco
Solvente de cromatografia: cloreto de metileno:metanol 25:1. Espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C23H25N4O2 389,1978, encontrado 389,1993; lH RMN (metanol-d4): 8,67 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,30 (dd, IH, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,27 (dd, 2H, J = 7,3, 8,8 Hz), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 7,05 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,03 6,99 (m, 2H), 6,88 (t, IH, J = 7,3 Hz), 3,67 (s, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 4H), 2,74 2,69 (m, 4H).
E vem pio 339
6-[4-(4-Cicloexil-piperazin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0377
Usando-se um método similar ao Exemplo 334, usando-se a 6(4-formil-fcnóxi)nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,299 g,
1,23 mmol), a l-cicloexilpiperazina (0,208 g, 1,24 mmol) e o boroidreto de sódio (0,107 g, 2,83 mmoles) em metanol (12 ml) fornece 0,158 g (32 %) do composto do título como um sólido branco (solvente de cromatografia: cloreto de metileno:metanol 20:1 -> 10:1), Espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): nfz calculado para: CbHj.NEOi 395,447, encontrado 395,2461; !H RMN (metanol-d4): 8,66 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,30 • * • · · «a ·
197 * * * a » · · • · ·
Figure BRPI0314308B1_D0378
(dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,48 - 7,43 (τη, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,61 (s, 2H), 2,82 - 2,53 (m, 8H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,03 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,73 - 1,66 (m, IH), 1,40 - 1,15 (m, 5H).
Exemplo 340
6-[4-(4-Isopropíl-pipcrazin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0379
O N
Usando-se um método similar ao Exemplo 334, usando-se a 6(4-formil-fenóxi)nicotínamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,300 g,
1,26 mmol), a 1-isopropilpiperazina (0,161 g, 1,26 mmol) e o boroidreto de sódio (0,108 g, 2,85 mmoles) em metanol (12 ml) fornece 0,158 g (32 %) do composto do título como um sólido branco (solvente de cromatografia: acetato de etila -> acetato de etila:metanol 7:3): espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C20H27N4O2 355,2134, encontrado 355,2140; ’H RMN (metanol-d4): 8,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,30 (dd, 1H, 3 = 2,4, 8,8 Hz), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 3,56 (s, 2H), 2,79 - 2,52 (m, 9H), 1,13 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Exemplo 347 (3R)-6- {4-[(1 -Benzil-pirrolidin-3-ilamino)-metil]-fenóxi }nicotinamida quiral
Figure BRPI0314308B1_D0380
Usando-se um método similar ao Exemplo 334, usando-sc a 6(4-fonnil-fenóxi))-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,300 g, 1,24 mmol), (3R)-1 -benzilpirrolidin-3-il amina (0,22 ml, 1,27 mmol) e 0 boroidreto de sódio (0,108 g, 2,85 mmoles) em metanol (12 ml) fornece 0,154
198 • · » » ·«·«-« · <
• ····»· · * · • « « · · * » ·« g (31 %) do composto do título como uma espuma branca (solvente de cromatografia: acetato de etila -> acetato de etila:metanol 4:1): espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C24H27N4O2 403,2134, encontrado 403,2131; lH RMN (metanol-d4): 8,66 (d, 1H. J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,27 (m, SH), 7.17 - 7.12 (m. 211). 7,02 (d. IH.J 9.3 Hz). 5.79 (d. 111, J - 13.2 Hz). 556 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,69 (d, 1H, 3 = 12,7 Hz), 3,67 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 2,92 (dd, ÍH, J = 7,3, 9,8 Hz), 2,69 (t, 2H, 3 = 6,8 Hz), 2,44 (dd, 1H, 3 = 6,3, 10,2 Hz), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H).
Exemplo 342 (3S)-6-{4-(l-Benzil-pirrolidin-3-ilamino)-metil]-fenóxi}nícotínamida quíra!
Figure BRPI0314308B1_D0381
Figure BRPI0314308B1_D0382
Figure BRPI0314308B1_D0383
Usando-se um método similar ao Exemplo 334 e, usando-se a 6-(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,300 g, 1,24 mmol), (3S)-l-benzilpirrolidin-3-il amina (0,21 ml, 1,22 mmol) e o boroidreto de sódio (0,108 g, 2,85 mmoles) em metanol (12 ml) fornece 0,214 g (43 %) do composto do título como uma espuma branca (solvente de cromatografia: acetato de etila -> acetato de etila:metanol 19:1); espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C24H77N4O2
403,2134, encontrado 403,2144; *H RMN (metanol-d=): 8,66 (d, 1H, J = 2,4
H2), 8,29 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7.27 (m, 5H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, 3 = 9,3 Hz), 3,79 (d, 111, J = 13,2 Hz), 3,76
J = 12,7 Hz), 3,44
- 3,36 (m, 111), 2,92 (dd, 1H, J = 7,3, 9,8 Hz), 2,69 (t, 211, 3 = 6,8 Hz), 2,44 (dd, 111,3 = 6,3, 10,2 Hz), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H).
Exemplo 343
199
Figure BRPI0314308B1_D0384
Combinar a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do
Exemplo 332, etapa 1) (0,152 g, 0,628 mmol), o saí de cloridreto de 2-fenilpiperidina (0,122 g, 0,620 mmol), a trietilamina (0,178 ml, 1,28 mmol) em metanol (6,0 ml) e agitar. Depois de 21 horas, adicionar boroidreto de sódio (0,108 g, 2,85 mmoles). Depois de cerca de 24 horas, concentrar e purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno: metanol 25:1
4:1) depois HPLC de fase reversa para fornecer 0,0047 g (2 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa . 10 (eletropulverização): m/z = 388,2 (M + 1); JH RMN (metanol-d4): 8,66 (d,
IH, J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, 1H, 3 = 2,4, 8,3 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, IH, J = 8,8 Hz), 3,31 (d, IH, J = 10,7 fiz), 3,39 (s, 2H), 3,20 - 2,94 (m, 2H), 2,17 (s br, IH), 1,93-1,61 (m, 4H), 1,59 - 1,44 (m, IH).
Exemplo 344
Cloridreto de (±)-6-[4-(2-Fenil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0385
Combinar a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,150 g, 0,619 mmol), 2-fenil-pirrotidina (0,095 g,
0,64 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,194 g, 0,915 mmol) e, ácido acético (0,05 ml, 0,891 mmol) em 1,2-dicloroetano (9,0 ml). Depois de cerca
200
Figure BRPI0314308B1_D0386
de 24 horas, purificar a mistura de reação por cromatografia trocadora de íon (resina SCX, metanol -> amônia 2 M/metanol) e concentrar. Dissolver o resíduo em 1,4-dioxano e tratar com ácido clorídrico 4 N em dioxano. Isolar o precipitado branco por filtração a vácuo. O sólido transformou-se em um xarope amarelado depois de aproximadamente 3 minutos à vácuo. Dissolver o resíduo em 1,4-dioxano e concentrar para fornecer 0,0100 g (3,9 %) do composto do título como uma espuma branca/amarela: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C23H24N3O2 374,1869, encontrado 374,1877: lH RMN (metanol-d4): 8,63 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,64 - 7,44 (m, 7H), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,1l (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,69 - 4,60 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,75 - 3,66 (m, IH), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 1H), 2,45 - 2,22 (m, 3H).
Exemplo 345 (±)-6-[4-(3-Fenil-pirrolidin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0387
/ V/Ύ ll N 'n'
Converter o sal do ácido 3-fenil-pirrolidino fosfórico (0,152 g, 1,03 mmol) à base livre por cromatografia trocadora de íon (resina SCX, metanol -> amônia 2 M/metanol) e depois concentrar. Combinar a base livre com 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,150 g, 0,618 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,201 g, 0,948 mmol) e, ácido acético (0,053 mL, 0,891 mmol) em 1,2-dicloroetano (9,5 ml) e agitar em temperatura ambiente. Depois de 1 d, purificar a mistura de reação por cromatografia trocadora de íon (resina SCX, metanol -> amônia 2 M em metanol) e concentrar para fornecer 0,204 g (88 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C23H24N3O2 374,1869, encontrado 374,1887: !H RMN (metanol-d4): 8,67 (dd, 1H, J = 1,0, 2,4 Hz), 8,29 (dd, 1H,
Figure BRPI0314308B1_D0388
J = 2,4, 8,8 Hz), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 4H), 7,25 - 7,14 (m, 3H), 7.0? ídd. 1H, J - 1.0, 8,8 llzj. 3.80 (d. 111, J = 13,2 Ilz). 3,77 (d. 1IL J = 12,7
Hz), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H, J = 7,8, 9,3 Hz), 3,00 - 2,93 (m, 1H),
2,55 - 2,77 (m, 1H), 2,58 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 1H).
Exemplo 346
6-[4-(4-Fenil-píperidin-l-i1metil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0389
Usando-se um método similar ao Exemplo 342, usando-se sal de cloridreto de 4-fenil-piperidina (0,0823 g, 0,416 mmol), 6-(4-formil• 10 fenóxi)-nícotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,100 g, 0,415
- mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,136, g, 0,642 mmol) e, ácido acético (0,034 ml, 0,594 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece 0,150 g (94 %) do composto do título como um sólido branco: espectro dc massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para 388,2025, encontrado 388,2039; ’Η-RMN (metanol-cb): 8,67 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,30 (dd, 1H, 2,6, 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,25 (m, 4H), 7,23 7,15 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,12 (d, 2H, J = 11,9 Hz),
2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,24 (dt, 2H, J - 4,0, 11,0 Hz), 1,94 - 1,78 (m, 411).
Exemplo 347 (-)-6-(4-(3-Fenil-azepan-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0390
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se o sal do ácido 3-fenil-azepano fumãrico (0,122 g, 0,419 mmol), 6-(4-formil202 fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,100 g, 0,415 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,129 g, 0,609 mmol) e, ácido acético
I (0,034 ml, 0,594 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece 0,154 g (93 %) í
I do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H28N3O2 402,2182, encontrado 402,2199; JH RMN (DMSO-d6): 8,61 (d, IH, J = 1,8 Hz), 8,25 (dd, IH, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,02 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
7,27 - 7,02 (m, 8H), 3,70 (d, IH, J = 13,5 Hz), 3,64 (d, IH, J = 13,5 Hz), 2.89
- 2,63 (m, 5H), 1,81 -1,59 (m, 6H).
Ç 10 Exemplo 348 (±)-6-[4-(4-Fenil-azepan-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0391
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se o sal dó ácido 3-fenil-azepano clorídrico (0,0874 g, 0,413 mmol), a 6-(4-formilfenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,101 g, 0,417 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,131 g, 0,618 mmol) e o ácido acético (0,035 ml, 0,611 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois í^,/ da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 20:1 10:1),
0,0368 g (22 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H28N3O2
402,2182, encontrado 402,2195; RMN (metanol-d4): 8,67 (d, IH, J = 2,0
Hz), 8,30 (dd, IH, J - 2,4, 9,3 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,33 - 7,23 (m, 4H), 7,22 - 7,15 (m, 3H), 7,06 (d, IH, J = 8,8 Hz), 3,84 (s, 2H), 3,08 - 2,77 (m, 5H), 2,05 - 1,78 (m, 6H).
Exemplo 349
6-[4-(4,4-Difenil-piperidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
203
Figure BRPI0314308B1_D0392
Usando-se um método similar ao exemplo 345, usando-se a
4,4-difenil-piperidina (0,100 g, 0,421 mmol), 6-(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do exemplo 332, etapa 1) (0,102 g, 0,419 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,133 g, 0,627 mmol) e, ácido acético (0,038 ml, 0,664 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 20:1), 0,0871 g (45 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C30H30N3O2 464,2338, encontrado 464,2357; TH RMN (metanol-cU): 8,67, (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 2,0, 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J - 7,8 Hz), 7,38 - 7,27 (m, 8H), 7,19 7,11 (m, 4H), 7,02 (d, IH, J - 8,8 Hz), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 2,71 - 2,51 (m, 8H).
Exemplo 350
6-[4-(3,3-Bifenil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0393
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se 0 sal de cloridreto de 3,3-difenil-pirrolidina (0,107 g, 0,412 mmol), a 6-(4formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do exemplo 332, etapa 1) (0,100 g, 0,415 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,133 g, 0,628 mmol) e 0 ácido acético (0,035 ml, 0,611 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece 0,196 g (106 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C29H2SN3O2 450,2182,
204 encontrado 450,2205; *H RMN (metanol-cU): 8,68 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,30 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J - 7,3 Hz), 7,35 - 7,26 (m, 8H), 7,21 7,12 (m, 4H), 7,04 (d, IH, J = 8,8 Hz), 3,75 (s, 2H), 3,38 - 3,24 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,71 - 2,64 (m, 2H).
Exemplo 351
6-[4-(2,2-Difenil-pirrolidin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0394
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se o sal de cloridreto de 3,3-difenil-pirrolidina (0,108 g, 0,416 mmol), a 6-(4formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,101 g,
0,417 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,132 g, 0,623 mmol) e o ácido acético (0,035 ml, 0,611 mmol) em 1,2-dicioroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 20:1), 0,0646 g (34 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C29H28N3O2 450,2182, encontrado 450,2204; !H RMN (metanol-d4): 8,67 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,50 (d, 2H, J - 8,3 Hz), 7,44 - 7,35 (m, 8H), 7,34 7,27 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 7,03 (d, IH, J = 7,8 Hz), 3,30 (s, 2H),
2,70 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,54 - 2,45 (m, 2H), 2,11 -1,99 (m, 2H).
Exemplo 352
6-(4-Piperidin-1 -ilmetil-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0395
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se a piperidina (0,041 ml, 0,414 mmol), a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida
205 (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,100 g, 0,413 mmol), o triacetóxiboroidreto de sódio (0,131 g, 0,618 mmol) e o ácido acético (0,036 ml, 0,629 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 10:1 -> 3:1), 0,114 g (88 %) do composto do título como uma espuma braaca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização) calculado para C18H22N3O2 312,1712, encontrado 312,1722, *H RMN (DMSO-d/ 8,63 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,06 (s br, IH), 7,50 (s br, IH), 7,33 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,15 - 7,06 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,35 (s, 4H), 1,57 - 1,48 (m, 4H), 1,46 1,36 (m, 2H).
Exemplo 353 (±)-6-[4-(l,2,4,4a,9,9a-Hexaidro-3-aza-fluoren-3-ilmetil)-fenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0396
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se o sal do ácido 4-(l,2,4,4a,9,9a-Hexaidro-3-azafluoreno clorídrico (0,0866 g, 0,413 mmol), a 6-(4-formil-fenóxi)micotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,100 g, 0,413 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,131 g, 0,618 mmol) e o ácido acético (0,034 ml, 0,594 mmol) em 1,2-dicloro-etano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 20:1 10:1), 0,0966 g (58 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H26N3O2 400,2025, encontrado 400,2049; *H RMN (DMSO-d6): 8,64 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,0, 7,8 Hz), 8,05 (s br, IH), 7,50 (s br, IH), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, IH), 7,16 - 7,06 (m, 6H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 3,13 (q, IH, J - 5,9 Hz), 2,86 (dd, IH, J - 6,8,
15,6 Hz), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,58 - 2,50 (m, IH), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,31 206
2,22 (m, IH), 1,76 - 1,67 (m, IH), 1,45 -1,34 (m, IH).
Exemplo 354 (±)-6- {4- [3 -(2-cloro-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]-fenóxi} nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0397
Figure BRPI0314308B1_D0398
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, o sal do ácido
3-(2-cloro-fenil)-piperidino fumárico (0,128 g, 0,410 mmol), a 6-(4-formilfenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,101 g, 0,417 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,129 g, 0,609 mmol) e o ácido acético (0,034 ml, 0,594 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornecem, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 20:1 -> 10:1) e HPLC de fase reversa, 0,109 g (62 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropuíverização): m/z calculado para C24H25CIN3O2 422,1635, encontrado 422,1664; RMN (metanol-cU): 8,67 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 2,2, 8,3 Hz), 7,47 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,30 (t, IH, J = 7,0 Hz), 7,21 (dt,
IH, J - 1,3, 7,5 Hz), 7,16 (d, 2H, J - 8,8 Hz),7,03 (d, IH, J = 8,3 Hz), 3,71 (d, IH, J - 13,2 Hz), 3,67 (d, IH, J - 13,6 Hz), 3,43 (tt, IH, J = 3,5, 11,9 Hz),
3,12 - 3,03 (m, 2H), 2,25 - 2,11 (m, 2H), 1,98 - 1,76 (m, 3H), 1,58 (dq, IH, J -4,8, 11,9 Hz).
Exemplo 355 (±)-6- {4-[3-(3-cloro-fenil)-piperidin-l -ilmetil]-fenóxi} nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0399
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se o
207 y ::: ;y : :y y: : :
sal do ácido 3-(3-cloro-fenil)-piperidino fumárico (05129 g, 0,414 mmol), a 6(4-fonnil-fenóxi)-mcotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,100 g, 0,413 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,132 g, 0,623 mmol) e o ácido acético (0,035 ml, 0,611 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da HPLC de fase reversa, 0,129 g (70 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C^ClNsOí 422,1635, encontrado 422,1664; Ή RMN (metanol-dq): 8,66 (d, IH, J = 2,6 Hz), 8,30 (dd, IH, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, IH, J - 8,3 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,07 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,89 (tt, IH, J = 4,0,11,9 Hz), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,00 - 1,72 (m, 3H), 1,56 (dq, IH, J = 4,0, 12,3 Hz).
Exemplo 356 (±)-6- {4- [3-(3 -Trifluorometil-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0400
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se a 3(3-trifluorometil-fenil)piperidina, o sal hidrocloreto (0,110 g, 0,414 mmol), 6(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 11 (0,100 g, 0,413 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,130 g, 0,613 mmol) e o ácido acético (0,035 ml, 0,611 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 25:1), 0,142 g (75 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H25F3N3O2 456,1899, encontrado 456,1903; !H RMN (metanol-d®: 8,66 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,59 - 7,51 (m, 4H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 7,04 (d, IH, J = 9,3 Hz), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,08 - 2,93
208
Figure BRPI0314308B1_D0401
(m, 3H), 2,25 -2,13 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, IH), 1,91-1,72 (m, 2H), 1,59 (dq, IH, J = 4,4, 12,2 Hz).
Exemplo 357 (±)-6-[4-(3 -metil-piperidin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0402
Usando-se nm método similar ao Exemplo 345, usando-se a 3metil-piperidina (0,0420 g, 0,423 mmol), a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,101 g, 0,417 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,129 g, 0,610 mmol) e o ácido acético (0,035 ml, 0,611 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 10:1 -½ 7:3), 0,0400 g (29 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C19H24N3O2 326,1869, encontrado 326,1841; Ή RMN (DMSO-d6): 8,66 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,29 (dd, IH, J = 2,5, 8,4 Hz), 8,06 (s br, IH), 7,53 (s br, IH, 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 3,38 - 3,28 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 2H),
1,95 (t, IH, J = 10,6 Hz), 1,74 -1,41 (m, 5H), 0,97 - 0,79 (m, 4H).
Exemplo 358 (±)-6-[4-(3-Fenetil-piperidin-1 -ilmetil)-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0403
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se a 320 fenetil-piperidina (0,0789 g, 0,417 mmol), a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do exemplo 332, etapa 1) (0,101 g, 0,417 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,129 g, 0,610 mmol) e o ácido acético (0,038 ml, 0,664 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da
209 cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 25:1 8:1),
0,085 g (49 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverizaçâo): m/z calculado para C26H30N3O2 416,2338, encontrado 416,2346; XH RMN (metanol-d4): 8,67 (d, IH, J = 2,0
Hz), 8,30 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J - 8,3 Hz), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 5H), 7,05 (d, IH, J - 7,8 Hz), 3,60 (s, 2H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,05 (dt, IH, J - 2,0, 11,2 Hz), 1,89 (d, IH, J =
12,2 Hz), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,52 (m, 4H), 1,00 (dq, IH, J - 3,4, 12,2 Hz).
Exemplo 359 (±)-6- [4-(3 -Fenpropil-piperidin-1 -ilmetil)-fenóxi] -
Figure BRPI0314308B1_D0404
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se a 3fenilpropil-piperidina (0,0993 g, 0,414 mmol), a 6-(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,100 g, 0,413 mmol), 0 triacetoxiboroidreto de sódio (0,129 g, 0,610 mmol) e 0 ácido acético (0,038 ml, 0,664 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 15:1 -> 8:1), 0,0977 g (55 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverizaçâo): m/z calculado para C27H32N3O2
430,2495, encontrado 430,2511; Ή RMN (metanol-cU): 8,66 (d, IH, J = 2,4
Hz), 8,31 (dd, IH, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,31 - 7,15 (m, 7H), 7,09 (d, IH, J = 8,8 Hz), 3,94 (d, IH, J = 13,2 Hz), 3,91 (d, IH, J = 12,7 Hz), 3,18 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,42 (dt, IH, J = 2,4, 12,2 Hz), 2,14 (t, IH, J = 11,7 Hz), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 1,59 (m, 4H), 1,38 25 1,26 (m, 2H), 1,04 (dq, IH, J = 4,4, 13,2 Hz).
Exemplo 360
210
Figure BRPI0314308B1_D0405
(u)-6-[4-(3-Benzil-piperidm-1 -ilmetil)-fenóxi} -nicotinamida
0'
Figure BRPI0314308B1_D0406
Etapa 1 (±)-3-Benzil-piperidina
Figure BRPI0314308B1_D0407
Combinar a 3-benzil-piridina (0,524 g, 3,10 mmoles) e paládio em carbono a 10 % (0,165 g) em ácido acético (30 ml) e agitar a 60° C em uma pressão de H2 de 60 psi. Depois de 6 horas, purificar a mistura de reação por cromatografia trocadora de íon (resina SCX, metanol -$ amônia 2 M/metanol) e a cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno: metanol 10:1 3:1) para fornecer 0,225 g (42 %) do composto do título como um óleo amarelo: Ή RMN (DMSO-ds): 7,28 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 7,22 - 7,13 (m,
Figure BRPI0314308B1_D0408
Etapa 2
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se a 3benzil-piperidina (0,0748 g, 0,427 mmol), a 6-(4-formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,101 g, 0,417 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,130 g, 0,613 mmol) e o ácido acético (0,035 ml, 0,611 mmoles) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 15:1 -> 8:1), 0,0626 g (37 %) do composto do título como uma espuma branca: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C75H2SN3O2
402,2182, encontrado 402,2192; lH RMN (metanol-d4): 8,67 (d, IH, J = 2,0
Hz), 8,30 (dd, IH, J - 2,4, 8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,28 (t, 2H, J 211
7,3 Hz), 1,22 - 7,11 (m, 5H), 7,01 (d, 1H,J = 8,3 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 2,98 - 2,88 (m, 2H), 2,55 (d, 2H, J - 6,3 Hz), 2,08 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,59 (qt, 1H, J - 4,4,12,7 Hz), 1,11 - 0,98 (m, 1H).
Exemplo 361 (±)-6- [4-(3 -F enil-piperidin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0409
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se o sal do ácido 3-fenil-piperidino clorídrico (0,413 g, 2,09 mmoles), a 6-(4formil-fenóxi)-nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,500 g,
0,417 manol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,656 g, 3,10 mmoles) e o ácido acético (0,172 ml, 3,00 mmoles) em 1,2-dicloroetano (20,0 ml) fornece, depois de EtPLC de fase reversa, 0,508 g (64 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 388,1 (M + 1); !H RMN (DMSO-de): 8,65 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8
Hz), 8,05 (s br, 1H), 7,50 (s br, 1H), 7,39 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,35 - 7,17 (m, SH), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,91 (d, 2H, J - 10,6 Hz), 2,80 (t, 1H, J = 11,3 Hz), 2,05 (q, 2H, J = 8,4 Hz), 1,86 (d; 1H, J - 11,3 Hz), 1,81 - 1,56 (m, 2H), 1,48 (dq, 1H, J = 4,0, 12,1 Hz).
Exemplo 362
Cloridreto de (±)-6- {4- [3 -(4-fluoro-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0410
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se a 3«ri
212 (4-fluoro-fenil)-piperidina (0,117 g, 0,542 mmol), a 6-(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,111 g, 0,458 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,135 g, 0,637 mmol) e o ácido acético (0,034 ml, 0,594 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 12:1) e HPLC de fase reversa, 0,0938 g (51 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C24H25FN3O2 406,1931, encontrado 406,1926; *H RMN (DMSO-dô): 8,64 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,31 (dd, IH, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,08 (s br, IH), 7,68 (d, 2H, J >0 = 8,4 Hz), 7,52 (s br, IH), 7,42 - 7,08 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 3,50 - 3,30 (m,
2H), 3,30 - 2,84 (m, 3H), 2,05 - 1,79 (m, 3H), 3,75 - 1,57 (m, IH).
Exemplo 363
Cloridreto de (±)-6-{4-(3-(2-fLuoro-fenil)-piperidin-l-ilmetil]fenóxi} -nic otinamida
Figure BRPI0314308B1_D0411
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, usando-se a 3(4-fluoro-fenil)-piperidina (0,118 0,547 mmol) a 6-(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do exemplo 332, etapa 1) (0,109 g, 0,450 mmol), 0 triacetoxiboroidreto de sódio (0,132 g, 0,623 mmol) e o ácido acético (0,035 ml, 0,611 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml) fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 12:1) e HPLC de fase reversa, 0,0511 g (26 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C24H25FN3O, 406,1931, encontrado 406,1933; ’H RMN (metanol^): 8,66 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,36 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,45 25 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,22 (m, IH), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 4,47 (d, IH, J = 13,2
Hz), 4,43 (d, IH, J = 13,2 Hz), 3,69 - 3,59 (m, 2H), 3,52 - 3,43 (m, IH), 3,27
213 (t, IH, J = 12,2 Hz), 3,18 - 3,09 (m, IH), 2,22 - 2,15 (m, IH), 2,10 - 1,87 (m, 3H).
Cloridreto fenóxi]-nicotinamida Exemplo 364 de (±)-6-[4-(3-Cicloexil-piperidin-1 -ilmetil)-
ÓNQXT1 O N
Etapa 1
(±)-3-Cicloexil-piperidino
Figure BRPI0314308B1_D0412
Combinar o cloridreto de 3-fenil-piperidina (0,206 g, 1,04 mmol) e ródio a 5 % em alumina (0,112 g, 0,0544 mmol) em metanol (50 ml) e agitar a 50° C em uma pressão H2 de 60 psi. Depois de 4 d, purificar a mistura de reação por cromatografia trocadora de íon (resina SCX, metanol -> amônia 2 M/metanol) para fornecer 0,164 g (mistura de produto: material de partida) que foi usado em na etapa seguinte sem purificação adicional: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 168,1 (Μ + 1 - produto), 162,1 (Μ + 1 - material de partida).
Usando-se um método similar ao Exemplo 345, uma mistura de 3-cicloexil-piperidina e 3-fenil piperidina (da etapa 1 acima) (3:1, 0,118 g), 6-(4-formil-fenóxi)nicotinamida (composto do Exemplo 332, etapa 1) (0,183 g, 0,755 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,247 g, 1,16 mmol) e ácido acético (0,067 ml, 1,17 mmol) em 1,2-dicloroetano (10,0 ml) fornece, depois da HPLC de fase reversa, 0,155 g (37 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C24H32N3O2 394,2495, encontrado 394,2478; !H RMN
214 (metanol-d4): 8,68 (d, 1H,J = 2,4 Hz), 8,38 (dd, IH, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,69 7,63 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,18 ld, IH, J = 8,8 Hz), 4,42 (d, IH, J =
13,2 Hz), 4,34 (d, IH, J = 13,2 Hz), 3,62 - 3,55 (m, IH), 3,54 - 3,47 (m, IH),
2,92 (dt, IH, J = 3,4, 13,2 Hz), 2,84 (t, IH, J == 12,2), 2,08 - 2,00 (m, IH),
2,00 - 1,92 (m, IH), 1,87 - 1,66 (m, 7H), 1,39 - 1,02 (m, 7H).
Exemplo 365 (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-piperidin-ilmetil)-fenóxi]-
Figure BRPI0314308B1_D0413
6-(4-F ormil-2-metil-fenóxi)-mcotinonitnla
Figure BRPI0314308B1_D0414
Combinar o 4-hidróxi-3-metil-benzaldeído (0,502 g, 3,69 mmoles), a 6-cloro-nicotinonitrila (0,510 g, 3,68 mmoles) e o carbonato de potássio (1,28 g, 9,26 mmoles) em dimetilacetamida (18 ml) e aquecer a 100° C. Depois de 1 hora, esfriar até a temperatura ambiente, diluir a mistura de reação com água (40 ml) e, extrair com acetato de etila (3 x 50 ml). Lavar extratos orgânicos combinados com água e salmoura sucessivamente, secar em sulfato de magnésio anidro, filtrar e, concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia de gel de sílica (hexanos -> gradiente de acetato de etila/1,5 L) para fornecer 0,784 g (89 %) do composto do título como um sólido marrom claro: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 239,0 (M + 1); *H RMN (CDC13): 10,01 (s, IH), 8,44 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,99 (dd, IH, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,86 (s, IH), 7,81 (dd, IH, J - 1,5, 8,3 Hz), 7,23 (d, IH, J - 8,3 Hz), 7,13
215 (d, IH, J = 8,8 Hz), 2,25 (s, 3H).
Figure BRPI0314308B1_D0415
Etapa 2 (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-piperidin-ilmetil)-fenóxi]nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0416
Converter o cloridreto de 3-fenil piperidina (0,652 g, 3,30 mmoles) à base livre usando-se cromatografia trocadora de íon (metanol -> amônia 2 M/metanol) e concentrar. Combinar a base livre com a 6-(4-formil2-metil-fenóxi)-nicotinonitrila (da etapa 1 acima) (0,748 g, 3,29 mmoles), o triacetoxiboroidreto de sódio (1,05 g, 4,95 mmoles) e o ácido acético (0,30 ml, 5,24 mmoles) em 1,2-dicloroetano (33 ml) e agitar em temperatura ambiente. Depois de 17 h, lavar a mistura de reação com bicarbonato de sódio saturado (aq) (2 x 50 ml), secar em sulfato de magnésio anidro, filtrar e, concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia em gel de sílica (hexanos hexanos: acetato de etila 2:1) para fornecer 0,878 g (70 %) do composto do título como uma espuma branca: Ή RMN (CDCI3): 8,46 (d, IH, J = 2,9 Hz),
7,91 (dd, IH, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,34 - 7,19 (m, 7H), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
3,52 (s, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 2H), 2,86 (tt, IH, J - 3,9, 11,7 Hz), 2,13 (s, 3H),
2,10 - 1,91 (m, 3H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,48 (dq, IH, J = 4,9, 12,2 Hz).
Etapa 3
A nitrila da etapa 2 pode ser hidrolisada ao produto final de amida como descrita muitas vezes aqui.
Exemplo 366 (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-pirolidin-ilmetil)~fenóxi]-nicotinamida
216
Figure BRPI0314308B1_D0417
Etapa 1 (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-p ir olidin-ilmetil)-fenóxi]-nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0418
Usando-se um método similar ao Exemplo 362, usando-se o sal do ácido 3-fenil-pirrolidino fosfórico (1,543 g, 6,29 mmoles), a 6-(45 formil-2-metil-fenóxi)-nicotinonitrila (composto do exemplo 365, etapa 1) (1,499 g, 6,30 mmoles), o triacetoxiboroidreto de sódio (2,00 g, 9,44 mmoles) e o ácido acético (0,58 ml, 10,1 mmoles) em 1,2-dicloroetano (50 ml), depois da cromatografia em gel de sílica (hexanos:acetato de etila 19:1 -> 1:3) fornece 1,65 g (71 %) do composto do título como como um xarope claro:
Espectro de massa (eletropulverização): m/z = 370,1 (M + 1); JH RMN (CDC13): 8,47 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,91 (dd, IH, J - 2,0, 8,3 Hz), 7,32 - 7,28 (m, 5H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,45 - 3,35 (m, IH), 3,08 (t, IH, J = 9,3 Hz), 2,93 - 2,85 (m, IH), 2,72 (dt, IH, J = 5,9, 8,8 Hz), 2,53 (dd, IH, J 8,3, 9,3 Hz), 2,43 - 2,32, (m, IH), 2,14 (s, 3H), 1,99 - 1,88 (m, IH).
Etapa 2
A hidrólise básica de (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-pirolidin-ilmetil)-fenóxi]nicotinamida como debatido quanto a outras nitrilas, previamente é útil para obter 0 produto de nicotinamida desejada.
Exemplo 367 (;£)-6-[2-metil-4-(3-feiúl-azepan-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0419
217
Figure BRPI0314308B1_D0420
Etapa 1 (±)-6- [2-metil-4-(3 -fenil-azepan-ilmetil)-fenóxi] -nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0421
Usando-se um método similar ao Exemplo 365 etapa 2, usando-se o 3-fenil-azapano (0,061 g, 0,348 mmol), a 6-(4-formil-2-metil5 fenóxi)-nicotinonitrila (composto do exemplo 365 etapa 1) (0,0816 g, 0,342 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,110 g, 0,519 mmol) e o ácido acético (0,032 ml, 0,56 mmol) em 1,2-dicloroetano (4,0 ml), (nenhum trabalho aquoso) fornece, depois de cromatografia trocadora de íon (metanol
-> amônia 2 M/metanol) e da cromatografia em gel de sílica (hexanos:acetato 10 de etila 4:1 -> 1:1), 0,0899 g (65 %) do composto do título como um óleo amarelo: Espectro de massa (eletropuíverização): m/z = 398,2(M+l).
Etapa 2
A nitrila acima é hidrolisada sob condições básicas para produzir o composto de nicotinamida alvejado.
Exemplo 368 (±)-6-[2-metil-4-(4-fenii-azepan-ihnetil)-fenóxi]-nicotinamida
Etapa 1 (±)~6-[2-metil-4-(4-fenil-azepan-ihnetil)-fenóxi]-nicotinamida
218
Figure BRPI0314308B1_D0422
Usando-se um método similar ao Exemplo 365 etapa 2, usando-se o 3-fenil-azapano (0,0957 g, 0,548 mmol), a 6-(4-formil-2~metilfenóxi}-nicotinonitrila (composto do exemplo 365 etapa 1) (0,103 g, 0,420 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,110 g, 0,651 mmol) e o ácido acético (0,034 ml, 0,594 mmol) em 7,2-dicloroetano (5,0 ml), fornece, depois da cromatografia em gel de sílica (hexanos:acetato de etila 4:1 -> 1:1), 0,144 g (84 %) do composto do título como um óleo amarelo: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 398,2 (M + 1); ’H RMN (CDC13): 8,47 (d, IH, J =
1,5 Hz), 7,91 (dd, IH, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,33 - 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,21 (m,
2H), 7,21 - 7,15 (m, IH), 7,03 - 6,97 (m, 2H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 2,90 - 2,81 (m, 2H), 2,79 - 2,66 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 -1,67 (m, 6H).
Etapa 2
O composto nitrila da etapa 1 é hidrolisado sob condições básicas para produzir a nitrila correspondente, como descrito previamente nas seções de metodologia geral.
Exemplo 369
Metanossulfonato de (±)-6~[2-metil-4-(3-fenil-piperidinilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0423
Combinar a (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-piperidinilmetil)-fenóxi]20 nicotinonitrila (composto do Exemplo 365, etapa 2) (0,878 g,
2,29 mmoles) e o carbonato de potássio (0,159 g, 1,15 mmol) em sulfóxido de dimetila (11,0 ml). Tratar a mistura com solução de peróxido de hidrogênio a
219
Figure BRPI0314308B1_D0424
% (aq) (0,77 ml, 6,79 mmoles) e, agitar em temperatura ambiente. Depois de 4 horas, diluir a mistura de reação com água (25 ml) e extrair com acetato de etila (3 x 30 ml). Lavar extratos de acetato de etila combinados com salmoura, secar em sulfato de magnésio anidro, filtrar e, concentrar. O produto bruto é puro por XH RMN e HPLC de fase reversa. Dissolver o produto em tetraidrofurano (12 ml) e tratar com ácido metanossulfônico (0,148 ml, 2,28 mmoles). O precipitado branco forma-se e toma-se oleoso dentro de 3 minutos. Dissolver o resíduo em tetraidrofurano e concentrar. A pureza do produto é de 82 % pela HPLC de fase reversa. Purificar o resíduo >0 pela HPLC de fase reversa. Concentrar as frações que contêm produto puro, recristalizar a partir de metanol:éter dietílico (2:5, 16 ml) e, isolar o produto por filtração a vácuo para fornecer 0,0941 g (10 %) do composto do título como cristais brancos/castanhos amarelados: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C25H2SN3O2 402,2182, encontrado 402,2172; 'H RMN (metanol-cU): 8,62 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,36 (dd, IH, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,57 - 7,54 (m, IH), 7,48 (dd, IH, J = 1,5, 7,8 Hz),
7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 3H), 7,23 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,16 (d, IH, J = 8,8 Hz), 4,45 - 4,36 (m, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 14,6 Hz), 3,22 (t, IH, J =
12,2 Hz), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,20 - 2,13 (m, IH), 2,12 - 2,92 (m, 2H), 1,86 (dq, IH, J = 3,9, 12,2 Hz).
Exemplo 370
Cloridreto de (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-pirolidin-l-il-metil)fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0425
Combinar a (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-pirolidin-l-il-metil). 25 fenóxi}-nicotinonitrila (composto do Exemplo 366) (0,642 g, 1,74 mmol) e o carbonato de potássio (0,125 g, 0,904 mmol) em sulfóxido de dimetila (10,0
220 ml), tratar com solução de peróxido de hidrogênio a 30 % (aq) (0,60 ml, 5,3 mmoles) e, agitar em temperatura ambiente. Depois de 5 horas, diluir a mistura de reação com água (25 ml) e extrair com acetato de etila (3 x 25 ml). Lavar extratos de acetato de etila combinados com salmoura, secar em sulfato de magnésio anidro, filtrar e, concentrar para fornecer 0,660 g (98 %) do composto do título (base livre) como um sólido branco. Dissolver o produto em cloreto de metileno (10 ml) e tratar com ácido clorídrico 4 N/dioxano (0,47 ml, 1,87 mmol). Ocorre alguma decomposição. Purificar o produto pela HPLC de fase reversa para fornecer 0,184 g (25 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 388,2 (M + 1); rH RMNjmetanol-àt): 8,63 (d,) H, J = 1,5 Hz), 8,35 (dd, IH, J = 2,4,
8,8 Hz), 7,61 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,54 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,41 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 7,38 - 7,3 0 (m, IH), 7,23 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,14 (d, IH, J = 8,8 Hz),
4,59 - 4,49 (m, 2H), 3,99 - 3,72 (m, 2H), 3,70 - 3,41 (m, 2H), 3,48 (t, IH, J =
11,7 Hz), 2,66 - 2,51 (m, IH), 2,44 - 2,15 (m, 4H).
Exemplo 371
Cloridreto de (±)-6-[2-metil-4-(3 -fenil-azepan-1 -il metil)fenóxi} -nicotin-amida
Figure BRPI0314308B1_D0426
Combinar a (±)-6-[2-metil-4-(3-fenil-azepan-ihnetil)-fenóxi}20 nicotinonitrila (composto do exemplo 367) (0,0876 g, 0,220 mmol) e o carbonato de potássio (0,0152 g, 0,11 mmol) em sulfóxido de dimetila (2,0 ml), tratar com solução de peróxido de hidrogênio a 30 % (aq) (0,075 ml, 0,66 mmol) e, agitar em temperatura ambiente. Depois de 2,5 horas, diluir a mistura de reação com água (10 ml) e extrair com acetato de etila (3 x 10 ml).
' 25 Lavar extratos combinados com salmoura, secar em sulfato de magnésio
221 anidro, filtrar e, concentrar. Purificar o resíduo pela HPLC de fase reversa para fornecer 0,0191 g (19 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverizaçâo): m/z calculado para C20H30N3O2 416,2338, encontrado 416,2347; tempo de retenção: 3,334 minutos.O sal de HC1 da base livre foi preparado por protocolos conhecidos.
Exemplo 372 (±)-6- [2-metil-4-(4-fenil-azepan-ilmetil)-fenóxi} -nicotinamida o
Figure BRPI0314308B1_D0427
Usando-se um método similar ao Exemplo 371, a (±)-6-[2metil-4-(4-fenil-azepan-ilmetil)-fenóxi]-nicotinonitrila (composto do exemplo
368) (0,246 g, 0,642 mmol), 0 carbonato de potássio (0,0429 g, 0,310 mmol) e, solução de peróxido de hidrogênio a 30 % (ag) (0,220 ml, 1,94 mmol) em sulfóxido de dimetila fornecem, depois da cromatografia trocadora de íon (metanol -> amônia 2 M/metanol), 0,223 g (87 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverizaçâo): m/z calculado para C25H28N3O2 402,2182, encontrado 402,2172; *H RMN (metanolA): 8,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,36 (dd, 1H, J =
2,4, 8,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,32 - 7,22 (m, 4H), 7,20 - 7,14 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,77 (s, 2H), 2,97 (ddd, 1H, 1 = 3,4, 6,3, 13,2 Hz), 2,92 - 2,83 (m, 3H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,04 - 1,76 (m, 6H).
Exemplo 373 (±)-6-[2-fiuoro-4-(3-fenil-pirrolidin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0428
222
6-(2-fluoro-4-formil-fenóxi)-nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0429
Usando-se um método similar ao Exemplo 365, etapa 1, usando-se o 4-hidróxi-3-fluoro-benzaldeído (3,00 g, 21,4 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (2,98 g, 21,5 mmoles) e o carbonato de potássio (7,40 g, 53,5 mmoles) em dimetilacetamida (100 ml) depois de 6 h a 100° C, fornece 3,77 g (73 %) do composto do título como um sólido amarelo (condições de cromatografia em gel de sílica: hexanos:acetato de etila 19:1 1:4): espectro de massa (eletropulverizaçâo): m/z = 243,0 (M + 1); ]H RMN (CDC13): 10,00 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,42 (d, IH, J = 1,5 Hz), 8,01 (dd, IH, J = 2,0, 8,3 Hz),
7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,43 (d, IH, J = 7,3 Hz), 7,19 (d, IH, J = 8,8 Hz).
Etapa 2 (±)-6-[2-fluoro-4-(3 -fenil-pirrolidin-1 -ilmetil)-fenóxi]nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0430
F
Usando-se um método similar ao Exemplo 365 etapa 2, usando-se a 3-fenil-pirrolidina (0,169 g, 1,15 mmol), a 6-(4-formil-2-fluorofenóxi)-nicotinonitrila (composto do Exemplo 375 etapa 1), (0,200 g, 0,826 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,262 g, 1,24 mmol) e o ácido acético (0,071 ml, 1,24 mmol) em 1,2-dicloroetano (8,0 ml), depois da cromatografia em gel de sílica (hexanos:acetato de etila 3:1), fornece 0,231 g (75 %) do composto do título como como um xarope claro: espectro de massa (eletropulverizaçâo): m/z = 374,2 (M + 1); Ή RMN (CDC13): 8,40 (d, IH, J =
2,9 Hz), 7,91 (dd, IH, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m,
223 ,0 '20
3Η), 7,20 - 7,09 (m, 3Η), 7,06 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 3,40 3,31 (m, 1H), 3,01 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,84 - 2,77 (xn, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 7,8, 9,3 Hz), 2,39 - 2,25 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 1H).
Etapa 3
Usando-se um método similar ao Exemplo 371, a (±)-6-[2fluoro-4-(3-fenil-pirrolidin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotinonitrila (composto do Exemplo 375, etapa 2) (0,225 g, 0,603 mmol), o carbonato de potássio (0,0425 g, 0,308 mmol) e a solução de peróxido de hidrogênio a 30 % (aq) (0,203 ml, 1,79 mmol) em sulfóxido de dimetila (6,0 ml) fornecem 0,197 g (83 %) do composto do título como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C23H23FN3O2 392,1774, encontrado 392,1760; !H RMN (metanol^): 8,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,41 - 7,25 (m, 7H), 7,25 - 7,19 (m, 1H),
7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,53 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,80 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,18 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,02 - 2,94 (m, 1H), 2,86 (td, 1H, J = 5,9, 8,5 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H).
Exemplo 374
6-[2-(5-metilexil)-2,3,4?5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7ilóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0431
Misturar a 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7-ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g,
2,65 mmoles) e o l-bromo-5-metilexano (0,199 g, 1,05 mmol) emDMF (5,3 ml,). Aquecer a 50° C durante a noite, depois aumentar a temperatura a 80° C por 3,5 horas. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (100 ml). Lavar com água (1 X 30 ml), salmoura (1
224
X 30 ml), secar a camada orgânica em Na2SO4^ filtrar é^èonêexÊrafrRurlffcár» / por cromatografia cintilante pela elução com 6 % a 15 % (ΝΉ3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar o composto do título: MS ES+ 382,2 (M + H)+, HRMS calculado para C23H31N3O2 382,2492 (M + H)+, encontrado
382,2495, tempo 0,46 minuto; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm,
S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/ água a 1,0 ml/minuto, de 10 a 20 % em 5 mm, de 20 a 95 % durante 18 minutos], tR =
12,4 minutos, pureza de 97,7 %.
Exemplo 375
6-(2-metóxi-4- {[2-(4metilcicloexil)etilamino]metil}fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0432
metanossulfonato
Colocar a 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Ex 414, Parte B) (0,100 g, 0,367 mmol), a 2-(4-metilcicloexil)etilamina (0,0571 g,
0,404 mmol) e peneiras moleculares 3 Â em um fiasco. Adicionar metanol (3,6 ml), tampar e agitar a mistura durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq. em duas porções) e agitar até que a emissão de gasses pare. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré-carregada ISCO® de 5 g. Secar a coluna em um forno a vácuo na temperatura ambiente. Purificar por elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com 6 % a 15 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar a 6-(2~metóxi-4-{[2-(4metilcicloexil)etilamino]metil}fenóxi)nicotinamida.
Dissolver o composto em diclorometano (2,5 ml) e adicionar 1 equivalente de ácido metanossulfônico 0,50 M em diclorometano. Agitar a solução por um tempo curto antes de concentrar para dar o composto do título: TOF MS ES+ 398,2 (M + H)+, HRMS calculado para C23H32N3O3
225
398,2444 (Μ + Η)+, encontrado 398,2440, tempo „minuto; Anáijíe:w: Calculada para C23H3 ^3()3-0,5H2O: C, 57,35; H, 7,22; N, 8,36. Encontrado:
C, 57,33; H, 6,94; N, 8,34.
Exemplo 376 (±)-6-[2-Etóxi-4-(3 -fenil-pirrolidin-1 -ilmetil)-fenóxi] -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0433
Figure BRPI0314308B1_D0434
Etapa 1
6-(2-Etóxi-4-fonnil-fenóxi)-nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0435
Usando-se um método similar ao Exemplo 365, etapa 1 e, usando-se 0 3-etóxi-4-hidroxibenzaldeído (3,00 g, 18,0 mmoles), a 6-cloro10 nicotinonitrila (2,65 g, 18,0 mmoles) e 0 carbonato de potássio (6,62 g, 45,2 mmoles) em dimetilacetamida (90 ml), depois de 3 horas a 100° C (nenhuma purificação) fornece 4,52 g (93 %) do composto do título como um sólido amarelo/branco: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 269,0 (M + 1); M RMN (CDClj): 9,96 (s, IH), 8,39 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,95 (dd, IH, J =
2,0, 8,3 Hz), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,33 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,11 (d, IH, J = 9,3
Hz), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
Etapa 2 (±)-6- [2-Etóxi-4-(3 -fenil-pirrolidin-1 -ilmetil)-fenóxi]nictotinonitrila
226
Figure BRPI0314308B1_D0436
usando-se a 3-fenil-pirrolidina (0,150 g, 1,02 mmol), a 6-(4-formil-2-etóxifenóxi)-nicotinonitrila (0,201 g, 0,749 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,237 g, 1,12 mmol) e o ácido acético (0,064 ml, 1,12 mmol) em 1,25 dicloroetano (7,5 ml), depois da cromatografia em gel de sílica (hexanos:acetato de etila 1:1), fornecem 0,182 g (61 %) do composto do título como como um xarope claro: espectro de massa (eletropulverizaçâo): m/z =
400,2 (M + 1); Ή RMN (CDC13): 8,41 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,86 (dd, IH, J =
2,4, 9,3 Hz), 7,29 - 7,26 (m, 4H), 7,20 - 7,14 (m, IH), 7,07 - 7,03 (m, 2H),
6,99 (d, IH, J = 7,8 Hz), 6,94 (dd, IH, J = 2,0, 7,8 Hz), 4,01 - 3,92 (m, 2H),
3,69 (d, IH, J = 13,2 Hz), 3,62 (d, IH, J = 13,2 Hz), 3,41 - 3,31 (m, IH), 3,99 (dd, IH, J - 7,8, 8,8 Hz), 2,86 - 2,78 (m, IH), 2,77 - 2,70 (m, IH), 2,54 (dd, 1H,J - 7,3, 9,3 Hz), 2,40 - 2,29 (m, IH), 1,96 - 1,85 (m, IH).
Etapa 3
Figure BRPI0314308B1_D0437
Usando-se um método similar ao Exemplo 371 e, usando-se a (±)-6-[2-Etóxi-4-(3-fenilpirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nictotinomtrila (etapa 2 acima), o carbonato de potássio (aproximadamente 0,5 equivalente) e, a solução de peróxido de hidrogênio a 30 % (aq) (aproximadamente 3 moles equivalentes) em sulfóxido de dimetila fornece o composto do título.
Exemplo 377 (±)-6-(2-cloro-4-(3-fenil-pirrolidm-l-ilmetil)-fenóxi}-nicotinamida
227
Figure BRPI0314308B1_D0438
Usando-se um método similar ao Exemplo 365, etapa 1 e, usando-se o 4-hidróxi-3-clorobenzaldeído (3,00 g, 19,2 mmoles), a 6-cloronicotinonitrila (2,65 g, 19,1 mmoles) e o carbonato de potássio (6,62 g, 47,9 mmoles) em dimetilacetamida (95 ml), depois de 4 horas a 100° C (condições de cromatografia em gel de sílica: hexanos:acetato de etila 19:1 acetato de etila) e recristalização a partir de hexanos:éter dietílico 1:1, fornecem 2,32 g (47 %) do composto do título como um sólido amarelo: espectro de massa (eletropulverização): m/z = 259,0 (M + 1); *H RMN (CDC13): 10,01 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,42 (d, IH, J = 1,5 Hz), 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,90 (dd, IH, J = 1,5,
7,8 Hz), 7,42 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,21 (d, IH, J = 8,8 Hz).
Etapa 2 (±)-6-[2-cloro-4-(3-fenil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0439
Usando-se um método similar ao Exemplo 365, etapa 2, 15 usando-se a 3-fenil-pirrolidina (0,160 g, 1,09 mmol), a 6-(4-formil-2-clorofenóxi)-nicotinonitrila (0,250 g, 0,966 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,308 g, 1,45 mmol) e o ácido acético (0,090 ml, 1,57 mmol) em 1,2dicloroetano (10,7 ml), depois da cromatografia em gel de sílica (hexanos:acetato de etila 7:3), fornece 0,202 g (54 %) do composto do título
228 como como um xarope claro: espectro de massa (eíetropulverização); m/ZA=
390,1 (M + 1); !H RMN (CDC13): 8,41 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,92 (dd, IH, J =
2,4, 8,8 Hz), 7,50 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,32 (dd, IH, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,30 7,26 (m, 4H), 7,21 - 7,16 (m, IH), 7,13 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,07 (d, IH, J =
8,3 Hz), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,42 - 3,32 (m, IH), 3,03 (t, IH, J = 8,8 Hz),
2,87 - 2,79 (m, IH), 2,75 - 2,68 (m, IH), 2,54 (t, IH, J = 7,8 Hz), 2,40 - 2,29 (m, IH), 1,96 - 1,85 (m, IH).
Etapa 3
Usando-se um método similar ao Exemplo 371 e, usando-se a (±)-6-(2-cloro 4-(3-fenil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinonitrila (etapa 2 acima) (0,198 g, 0,508 mmol), carbonato de potássio (0,0337 g, 0,244 mmol) e, solução de peróxido de hidrogênio a 30 % (aq) (0,180 ml, 1,59 mmol) em sulfóxido de dimetila (5,0 ml) fornecem 0,126 g (61 %) do composto do título como um xarope amarelado: espectro de massa de alta resolução (eletropulverização): m/z calculado para C23H23CIN3O2 408,1479, encontrado 408,1449; *H RMN (metanol-d,): 8,61 (d, IH, J = 2,4 Hz), 5,32 (d, IH, J =
2,4, 8,8 Hz), 7,61 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,44 (dd, IH, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,35 7,29 (m, 4H), 7,27 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,24 - 7,18 (m, IH), 7,11 (d, IH, J =
8,8 Hz), 3,80 (d, IH, J = 13,2 Hz), 3,76 (d, IH, J = 13,2 Hz), 3,50 - 3,39 (m, IH), 3,15 (dd, IH, J = 7,8, 9,3 Hz), 2,99 - 2,91 (m, IH), 2,82 (td, IH, J = 6,3,
8,8 Hz), 2,60 (t, IH, J = 8,8 Hz), 2,45 - 2,34 (m, IH), 2,03 - 1,92 (m, IH).
Exemplo 378
6-(3 -F enetil-2,3,4,5 -tetraidro-1 H-benzo [d]azepin-7ilóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0440
Etapa 1: N-(2,2-Dimetoxietil)-2-(3-metoxifenil)-N-metilacetamida
Figure BRPI0314308B1_D0441
' / / l /
1/ 1
229
Figure BRPI0314308B1_D0442
cloreto · de-3-metoxifeml acetila
Dissolver o (metilamino)acetaldeído dimetil acetal (365 ml, 2,84 mmoles, 1,05 eq) em NaHCO3/CHCl3 aquoso saturado (4 L/5,5 L) em temperatura ambiente em um frasco de reação de 22 L. Adicionar cloreto de
3-metoxifenacetila (500 g, 2,71 moles, 1,0 eq) por intermédio de um funil de adição a um frasco de reação durante 30 minutos (adicionado em uma razão suficiente para controlar a desgaseificação). Agitar vigorosamente a mistura bifásica por 3 horas. A reação é determinada estar completa pela TLC (hexanos/acetato de etila). Coletar a camada de CHC13 e, secar em sulfato de sódio e purificar por um tampão de sílica (eluir com acetato de etila/ hexanos
1/1) para obter a N-(2,2-dimetoxietil)-2-(3-metoxifenil)-N-metil-acetamida (produto com solvente). Ή RMN (CDCI3): 7,26 - 7,20 (m, 1H); 6,54 - 6,77 (m, 3H); 4,52 (t, J = 5,5 Hz, 0,7H), 4,4,27 (t, J = 5,6 Hz, 0,3H); 3,79 (dois singletos, total 3H); 3,77 (s, 0,7H); 3,70 (s, 1,3H); 3,46 (d, J = 5,6 Hz, 1,3H);
3,39 (d, J = 5,6 Hz, 0,7H); 3,38 (dois singletos, total 6H); 3,05 (s, 2H); 2,99 (s, 1H).
Etapa2: 8-metóxi-3-metil-l,3-diidrobenzo[d]azepin-2-ona
Figure BRPI0314308B1_D0443
Adicionar HCI concentrado (3,5 L) a uma solução de N-(2,2dimetoxietil)-2-(3-metoxifenil)-N-metilacetamida (790 g, 2,709 mmoles, 1,0 eq) dissolvida em HO Ac (3,5 L). Agitar a mistura por 16 horas em temperatura ambiente. Diluir a mistura de reação com 4 L de diclorometano e depois extinguir lentamente com NaOH a 50 % (4,0 L) durante 2 horas.
230
Figure BRPI0314308B1_D0444
Separar as duas camadas. Coletar a camada orgânica, secar em sulfatocle sódio e concentrar sob vácuo para produzir um sólido branco amarelado. O sólido é colocado através de um tampão de sílica (hexanos/acetato de etila 1/1) para obter o produto (Cmpd N, 460 g, rendimento de 84 %).
MS Encontrado: 204,1 (M + H)+.
Etapa 3: 8-metóxi-3-metil-1,3,4,5-tetraidrobenzo[d]azepin-2-ona
Pesar Pd em carbono a 5 % (100 g) em um recipiente adequado e umedecer o catalisador com acetato de etila (2 L) enquanto mantém uma manta de nitrogênio. Carregar a pasta catalisadora em uma autoclave de 10 galões (37,85 litros) e enxaguar o recipiente com acetato de etila (1 L) enquanto mantém uma purgação de nitrogênio. Adicionar 8metóxi-3-metil-l,3-diidrobenzo[d]azepin-2-ona (920 g, 4,5 moles) à autoclave e enxaguar com acetato de etila (4 L). Purgar a autoclave com nitrogênio, selar a autoclave e pressurizar com hidrogênio a 50 psi enquanto agita a 800 rpm e mantém a temperatura de reação entre 20 a 30° C. A reação é determinada estar completa pela XH RMN depois de 5 horas. Filtrar o teor da autoclave em hyflo e enxaguar com acetato de etila, depois concentrar o filtrado para obter o produto metóxi-3-metil-l,3,4,5-tetraidrobenzo[d]azepin2-ona como um sólido branco amarelado (868 g, 93 % rendimento).
MS Encontrado: 206,1 (M + H)+
Etapa 4: 7-metóxi-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-lHbenzo[d]azepina
Dissolver a metóxi-3-metil-l,3,4,5-tetraidrobenzo[d]azepin-2ona (375 g, 183 mmoles, 1,0 eq) em THF (2,5 L) e adicionar a solução por intermédio de um funil de adição durante 1 hora à pasta de hidreto de lítio
231 ;ο
Figure BRPI0314308B1_D0445
alumínio (LAH) (175 g, 457 mmoles, 2,5 eq) em éter/THF0;5X/2 recipiente de reação de 22 L sob nitrogênio enquanto esfria em um banho de gelo/acetona. Adicionar a amida de partida em uma razão para manter a temperatura de reação abaixo de 30° C. Agitar a mistura resultante por 3 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação é determinada estar completa pela TLC. Esfriar a mistura de reação em um banho de gelo/acetona e extinguir lentamente durante 2 horas (Desgaseificação, exotérmico) com água (175 ml) e solução de NaOH a 5,0 N (350 ml) adicionada uma depois da outra. Filtrar a pasta e lavar o sólidos com THF. Adicionar sulfato de sódio ao filtrado para remover qualquer excesso de água e, depois filtrar. Concentrar o filtrado sob vácuo a um óleo escuro para obter o produto metóxi-3-metil2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (360 g, rendimento quantitativo). MS Encontrado: 192,1 (M + H)+
Etapa 5: Cloridreto de 7-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-lHbenzo[d]azepina
Figure BRPI0314308B1_D0446
As reações são iniciadas em um frasco de 22 L, cada um equipado com um agitador mecânico, manto de aquecimento, condensador e borbulhador de nitrogênio. Adicionar cloroformiato de 1-cloroetila (620 ml, 5,750 moles, 10,0 eq) durante 1 hora à metóxi-3-metil-2,3,4,5-tetraidro-lHbenzo[d]azepina (110 g, 575 mmoles, 1,0 eq) dissolvida em 1,2-dicloro-etano (8,0 L) a 60° C, sob nitrogênio, em um frasco de 22 L. A solução tomou-se roxa escura nas 2 horas seguintes. Aquecer a mistura até o refluxo e agitar por 16 horas sob nitrogênio. A reação é determinada estar completa pela TLC. Esfriar o frasco de reação e concentrar sob vácuo a um óleo. Dissolver o óleo em metanol (4 L) e adicionar a um frasco de reação de 22 L e agitar por 16 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio. Concentrar a solução resultante sob vácuo a um sólido branco amarelado 220 g, rendimento de 90
232
Figure BRPI0314308B1_D0447
%).
Etapa 6: 2,2,2-Trifluoro-1 -(7-metóxi-1,2,4,5-tetraidrobenzo[d]azepin-3-il)-etanona
Figure BRPI0314308B1_D0448
F
F
Adicionar anidrido trifluoroacético (400 ml, 2,780 moles, 1,1 eq) dissolvido em diclorometano (500 ml) a uma solução de cloridreto de metóxi-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepina (541 g, 2,530 moles, 1,0 eq) em diclorometano (7,5 L) e piridina (450 ml, 5,570 moles, 2,2 eq) a 0° C. Agitar a solução resultante por 16 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação é determinada estar completa pela TLC. Extinguir a reação e lavar com
6,0 NHO (2X1 L). Coletar a camada orgânica e purificar usando-se um tampão de sílica (1 kg) com Darco® (aproximadamente 100 g) e eluir com diclorometano. Concentrar o eluente a um sólido sob vácuo. Colocar o sólido em um forno a vácuo por 16 horas em temperatura ambiente para dar o composto do título (605 g, rendimento de 88 %).
GC/MS (m/e): 273 (M)+
Etapa 7: 2,2,2-Trifluoro-l-(7-hidróxi-l,2,4,5-tetraidrobenzo[d]azepin-3-il)-etanona
Dissolver a 2,2,2-trifluoro-l-(7-metóxi-1,2,4,5-tetraidrobenzo-[d]azepin-3-il)etanona (10,0 g, 36,6 mmoles) em diclorometano (750 20 ml). Adicionar BBr3 (11,0 ml, 116 mmoles) e agitar por 4 horas. Extinguir a mistura de reação com água (350 ml). Filtrar a suspensão, depois separar as duas camadas. Extrair a camada aquosa com diclorometano (2 x 300 ml).
Secar os extratos orgânicos combinados em MgSO4, filtrar e concentrar para dar o composto do título (8,62 g, 91 %): MS ES+ 260 (M + H)+, ES- 258 (M233
Figure BRPI0314308B1_D0449
H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 nm, S-5xnfcrons), acetonitrila v em água contendo HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 8,8 minutos, pureza de 100 %.
Etapa 8: 6-[3-(2,2,2-Trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lHbenzo [d] azepin-7-ilóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0450
Adicionar 2,2,2-trifluoro-l -(7-hidróxi-1,2,4,5-tetraidro-benzo[d]azepin-3-il)etanona (0,750 g, 2,89 mmoles), 6-cloronicotinamida (0,377 g,
2,41 mmoles) e K2CO3 (0,833 g, 6,03 mmoles) a um fundo redondo equipado com um sifão Dean-Stark. Adicionar tolueno (6 ml) e DMF (18 ml). Aquecer ao refluxo por duas horas. Esfriar a mistura de reação a 100° C e agitar durante a noite. Remover o tolueno e a DMF como um azeótropo com xilenos.
Colocar o sólido em suspensão em metanol a 5 %/acetato de etila (100 ml) e filtrar. Lavar a torta do filtro com acetato de etila. Concentrar o filtrado, depois purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em diclorometano a 40 % para dar o composto do título (0,312 g, 34,0 %): MS ES+ 380 (M + H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 8,5 minuto, pureza de 89 %.
Etapa 9: 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo [d] azepin-7ilóxi)nicotinamida o
Dissolver a 6-[3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetraidro-lHbenzo[d]azepin-7-ilóxi]nicotinamida (0,306 g, 0,806 mmol) emNH7,0 M em metanol (10 ml). Selar o fundo redondo e deixar assentar sem agitação.
Figure BRPI0314308B1_D0451
Figure BRPI0314308B1_D0452
. 25
234
Figure BRPI0314308B1_D0453
Depois de três horas, concentrar para dar o conjposfo 3q; dtiilo:(0;22 g,: 100 :
%): MS ES+ 284,1 (M + H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCl concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 1,2 minuto, pureza de
%.
:o
Etapa 10: 6-(3-Fenetil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d)azepin-7ilóxi)-nicotinamida
Absorver a 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilóxi)nicotinamida (0,0500 g, 0,176 mmol) e K2CO3 (0,0488 g, 0,353 mmol) em DMF (1,0 ml). Adicionar 2-bromoetilbenzeno (0,0265 ml, 0,194 mmol) e aquecer a 70° C durante a noite. Remover a DMF como um azeótropo com xilenos. Purificar pela coluna SCX de 5 g pela lavagem com metanol e pela elução com NH3 2,0 M em metanol. Depois purificar por cromatografia cintilante pela elução com acetato de etila de0al0%e5% (NH3 2,0 M em metanol) em diclorometano.para dar o composto do título: MS ES+ 388,1 (M + H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCl concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 1,7 minuto, pureza de 100 %.
Exemplo 379
6-(3 -Benzil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [d]azepin-7-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0454
NHj.
Usando-se um método similar ao Exemplo 378, parte J, usando-se a 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[d]azepin-7-ilóxi)nicotinamida (Parte 1) e um leve excesso de brometo de benzila produz o composto do título (0,0291 g, 44,2 %): TOF ES+ 374,2 (M + H)+, HRMS calculado para C23H24N3O2 374,1869 (M + H)+, encontrado 374,1870, tempo 0,41 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água contendo HCl concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 %
235 f
Figure BRPI0314308B1_D0455
durante 19 minutos], tR = 1,6 minutos, pureza de íOO %. : 7/
Exemplo 380
6- [4-(F enetilaminometil)fenóxi]nicotinamidina
Figure BRPI0314308B1_D0456
Parte A: 4-(Fenetilaminometil)fenol
Figure BRPI0314308B1_D0457
Dissolver 4-hidroxibenzaldeído (1,00 g, 8,12 mmoles) em metanol (40,6 ml). Adicionar peneiras moleculares 3À e fenetilamina (1,02 ml, 8,12 mmoles). Agitar em temperatura ambiente por 17 horas. Adicionar NaBH4 (0,341 g, 9,01 mmoles). Depois de cinco horas, filtrar e concentrar. Purificar pela coluna SCX de 10 g lavando com metanol e eluindo com NH3
2,0 M em metanol para dar o composto do título como um sólido branco amarelado: HRMS calculado para C15Hi8NO 228,1388 (M + H)+, encontrado 228,1387, tempo 0,74 min, MS TOF ES+ 223,1 (M + H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água qne contêm HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR =1,4 minuto, pureza de 100 %.
Parte B: Éster terc-butílico do ácido (4hidroxibenzil)fenetilcarbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0458
Colocar o 4-(fenetilaminometil)fenol em suspensão (0,750 g,
3,30 mmoles) em dicloromètano (10 ml). Adicionar uma solução de (BOC)2O 20 (1,08 g, 4,95 mmoles) em dicloromètano (6,5 ml). Extinguir com NaOH 1,0 N
236 (75 ml) depois de 19 horas. Extrair com diclorometano (2»x 200-ml). La\Tar á camada orgânica com salmoura (1 x 75 ml), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em hexanos de 20 a 30 % para dar o composto do título (0,570 g, 52,8 %): MS ES+ 328,3 (M + H)+, pico de base ES+ 272,1 (M + 2H-C(CH3)3)+, ES326,3 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HC1 concentrado a 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 14,7 minutos, pureza de 100 %.
Parte C: 6-cloronicotinamidina
Figure BRPI0314308B1_D0459
Colocar o cloreto de amônio em suspensão (1,16 g, 21,6 mmoles) em tolueno (10 ml). Esfriar a 0° C e adicionar lentamente A1(CH3)3 2,0 M em tolueno (10,8 ml, 21,6 mmoles) (ver Tetrahedron Lett. 1990, 31(14), 1969-1972). Depois que a emissão de gás cessar, adicionar uma solução de 6-cloronicotinonitrila (1,00 g, 7,22 mmoles) em tolueno (52 ml). Aquecer a 80° C durante a noite. Esfriar a mistura de reação, depois verter lentamente em pasta de gel de sílica (40 g) em CHC1; (200 ml). Agitar por 10 minutos antes de filtrar. Filtrar e lavar o tampão de sílica com metanol (2 x 100 ml). Concentrar o filtrado e purificar pela coluna SCX de 10 g pela lavagem com metanol e depois pela elução com NH3 2,0 M em metanol para dar o composto do título (0,458 g, 40,8 %): MS ES+ 155,9 (M+H)+: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos), tR = 1,2 minuto, pureza de 97,2 %.
Parte D: Éster terc-butílico do ácido [(6-cloropiridin-3il)iminometil)-carbâmico
237
Figure BRPI0314308B1_D0460
Colocar a 6-cloronicotinamidina em suspensão (0,442 g, 2,54 mmoles) em THF (28 ml). Adicionar uma solução de (BOC)2O (0,620 g, 5,68 mmoles) em THF (4 ml). Concentrar depois de 16,5 horas. Purificar por cromatografia cintilante, eluir com acetato de etila em diclorometano de 10 a 30 % para dar o composto do título (0,685 g, 94,3 %): MS ES+ 256,0 (M + H)+, pico de base ES+ 199,9 (M + 2H-C(CH3)3)+, ES- 254,1 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18(150x4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCl concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR= 1,5 minuto, pureza de 100 %.
Parte E: 6-[4= (Fenetilaminometil)fenóxi]nicotinamidina
Absorver o éster terc-butílico do ácido (4-hidroxibenzil)fenetilcarbâmico (0,0900 g, 0,275 mmol), éster terc-butílico do ácido [(6cloropiridin-3-il)iminometil]carbâmico (0,0703 g, 0,275 mmol) e K2CO3 (0,0950 g, 0,687 mmol) em DMF (2,7 ml). Aquecer a 60° C por 3 horas. Depois, aumentar a temperatura a 80° C por um adicional de 22 horas. Concentrar a mistura de reação. Adicionar acetato de etila ao sólido resultante, agitar e filtrar. Concentrar o filtrado. Adicionar diclorometano (0,50 ml) ao sólido, depois TFA (0,42 ml). Agitar por 3,5 horas em temperatura ambiente. Concentrar a mistura de reação. Purificar por cromatografia cintilante 40, pela elução com 70 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila. Carregar o produto em uma coluna SCX de 5 g. Lavar com metanol e eluir com NH3 7,0 M em metanol para dar o composto do título (0,0165 g, 17,3 %): MS ES+ 347,0 (M + H)+, pico de base ES+ 243,0 (M + 2H-CH-CH2C6H5)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCl concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 4,7 minutos, pureza de 100 %.
238
Exemplo 381 f : : Λ
6-[4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]nicotinonamida
Figure BRPI0314308B1_D0461
Figure BRPI0314308B1_D0462
Parte A
Éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidroxifenil)etil]carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0463
Colocar a tiramina em suspensão (10,0 g, 73,0 mmoles) em THF (200 ml). Esfriar a 0° C. Adicionar uma solução de (BOC^O (31,8 g, 145 mmoles) em THF (43 ml). Deixar a mistura de reação aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Depois de 20 horas concentrar. Purificar através de duas colunas Waters 500A em um sistema PrepLC 500A para dar o composto do título: MS FAB ES+ 238,3 (M + H)+, pico de base
182,2 (M + 2H-C(CH3)3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minutos de 30 a 99 % durante 19 minutos], ír = 8,5 minutos, pureza de 100 %.
Figure BRPI0314308B1_D0464
6-[4-(2-Ammoetil)fenóxi]mcotinonitrila
Absorver o éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidroxifenil)etil]carbâmico (5,00 g, 21,1 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (2,05 g, 14,8 mmoles) e K2CO3 (5,10 g, 36,9 mmoles) em tolueno (37 ml) e DMF (111 ml). Aquecer ao refluxo por 1,5 hora. Depois esfriar a 100° C e agitar durante a noite a 100° C. Remover os solventes como um azeótropo com xilenos.
Colocar 0 sólido em suspensão em dioxano (73,8 ml).
239
Figure BRPI0314308B1_D0465
Adicionar HCI 4,0 M em dioxano (73,8 ml). Agitar eSm Jemperafiirã ambiente ; por três dias. Filtrar o precipitado. Lavar a torta do filtro com dioxano (1 x 30 ml), éter em dioxano a 50 % (1 x 30 ml) e éter (30 ml). Purificar a torta do filtro usando-se duas colunas Waters 500A em um sistema PrepLC 500A para dar o composto do título: HRMS calculado para C14H14N3O 240,1137 (M + H)+, encontrado = 240,1139, tempo 0,38 minuto, MS TOF ES+ 240,1 (M + H)+, pico de base 223,1 (M-NH2)+; HPLC [YMC-Pack Pro 08 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto; de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR - 1,6 minuto, pureza de 100 %.
Parte C
6-[4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]nicotinonitrila
Dissolver a 6-[4-(2-aminoetil)fenóxi]nicotinonitrila (2,09 g,
8,75 mmoles) em metanol. Adicionar peneiras moleculares 3Â e benzaldeído 15 (0,89 ml, 8,75 mmoles). Agitar em temperatura ambiente por 18 boras.
Adicionar NaBH3CN (1,10 g). após o borbulhamento baixar, filtrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela eluçao com 3 % (NH3 2,0 M em metanol) em diclorometano para dar o composto do título: HRMS calculado para C22H2oN30 330,1620 (M + H)+, encontrado 330,1620, tempo 0,39 minuto, MS
TOF ES+ 330,2 (M + H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 2,4 minutos, pureza de 100 %.
Parte D {2- [4-(5 - Aminometilpiridin-2-ilóxi)fenil] etil}benzilamino
240
Figure BRPI0314308B1_D0466
Figure BRPI0314308B1_D0467
Dissolver a 6-[4-(2-benzilaminoetil)fenóxi]nicotinonitrila
0,0650 g, 0,197 mmol) em THF (2,0 ml). Aquecer a 65° C antes de adicionar borano-sulfeto de dimetila (0,021 ml, 0,217 mmol). Continuar o aquecimento por cerca de 2 horas. Depois adicionar HC1 5,0 N (0,30 ml). Aquecer ao refluxo por 1 hora e 20 minutos antes do esfriamento até a temperatura ambiente. Adicionar NaOH 1,0 N até a solução ser básica.
Extrair com éter (3 x 25 ml). Concentrar a camada orgânica antes da purificação por cromatografia cintilante pela elução com 10 % (NH3 2,0 M em metanol), metanol a 10 % e 80 % de acetato de etila. Carregar o produto em uma coluna SCX de 1 g com metanol. Lavar com metanol e eluir com NH3 2,0 M em metanol. Colocar uma segunda coluna cintilante 40 em funcionamento pela elução com 10 % (NH3 2,0 M em metanol), metanol a 5 % e acetato de etila a 85 %. Carregar o produto em uma coluna SCX de 5 g com metanol. Lavar a coluna com metanol (4x10 ml) e 25 % (ΝΉ3 2,0 M em metanol) em metanol (1 x 10 ml). Depois eluir com 50 % (NH3 2,0 M em metanol) em metanol para dar o composto do título (0,0141 g, 21,7 %): MS ES+ 334,0 (M + H)+, pico de base ES+ 227,0 (M-NHCH2C6H5)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 4,8 minuto, pureza de 91,2 %.
Parte E: 6-[4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]nicotinonamida
A amida pode ser preparada a partir da nitrila da etapa C acima pelos seguintes procedimentos de hidrólise básicos previamente descritos.
Exemplo 382
241
5-[4-(Fenetilaminometil)fenóxi]piridi;.io-2-ca;'büxiamida
Figure BRPI0314308B1_D0468
Parte A: 2-Bromo-5-fluoropiridmo
Br
Figure BRPI0314308B1_D0469
«F
A um frasco de 3 bocas equipado com um funil de gotejamento e termômetro, adicionar HBr a 48 % (44,4 ml) e esfriar a < 0° C 5 em um banho de acetana/CO2. Adicionar a 2-amino-5-fluoropfridina (10 g,
89,2 mmoles) durante 12 minutos. Com a temperatura < 0° C, adicionar Br2 (13,4 ml, 268 mmoles) durante 20 minutos. Esfriar a mistura de reação a < 10° C. Adicionar uma solução de NaNO2 (15,5 g, 223 mmoles) em água (50 ml) durante 1,5 hora. Agitar por 30 minutos adicionais. Adicionar uma solução de NaOH (33,6 g, 538 mmoles) em água (50 ml) durante 30 minutos. Remover o banho de acetona/CO2 e deixar a mistura de reação aquecer a 5° C. Extrair a solução com éter (3 x 150 ml). Lavar a camada orgânica com água (1 x 75 ml) e salmoura (1 x 75 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para dar um sólido laranja-vermelho como o composto do
.. 15 título (14,1 g, 89,8 %): TOF MS Ef 176,9 (M + H)+, HRMS calculado para C5H3NBrF 174,9433, encontrado 174,9438, tempo 2,27 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 7,9 minuto, pureza de 100 %.
Parte B: 5-fluoropiridino-2-carboxamida o
Absorver a 2-bromo-5-fluoropiridina (0,750 g, 4,26 mmoles) e CuCN (0,954 g, 10,7 mmoles) em DMF (10,7 ml). Aquecer até o refluxo por
242
Figure BRPI0314308B1_D0470
horas. Esfriar a mistura de reação a 100° C. Adicionar ~mnà soJuçâo de fFeCl3’6H2O (0,654 g) em solução de HCI a 10 % (30 ml) e agitar por 15,5 horas. Esfriar a mistura de reação a 80° C e filtrar. Adicionar NaOH 1,0 N até que a mistura de reação se tome básica e, extrair com diclorometano (3 x 200 ml). Lavar a camada orgânica com salmoura (1 x 75 ml), secar em Na2SC>4, filtrar e concentrar para dar o composto do título (0,186 g, 31,2 %): TOF MS ΕΓ 140,0 (M)+. pico de base EI+ 97,0 (M-CONH)+, HRMS calculado para C6H5N2OF 140,0386, encontrado 140,0378, tempo 3,40 minutos; EEPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que ;0 contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 7,5 minuto, pureza de 100 %.
Parte C: éster terc-butílico do ácido [4-(6-carbamoilpiridin-3ilóxi)benzil] fenetilcarbâmico
Dissolver o éster terc-butílico do ácido (4-hidroxibenzil)fenetil -carbâmico (0,0915 g, 0,279 mol) em DMF (0,090 ml).
Adicionar NaH (80 % em óleo mineral) (0,0092 g, 0,307 mmol). Agitar por 30 minutos antes de adicionar a 5-fluoropiridino-2-carboxamida (0,0391 g, 0,279 mmol). Aquecer a 80° C por 3 dias. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna cintilante 40 e eluir com acetato de etila a 35 %,
NH3 2,0 M a 3 % em metanol e hexanos a 62 % para dar o composto do título (0,103 g, 82,4 %): MS ES+ 448,5 (M + H)+, pico de base ES+ 392,3 (M + 2HC(CH3)3); HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos, 95 % durante 19,01 - 25 .25 minutos], ír = 19,5 minutos, pureza de 100 %.
Parte
D: 5 - [4-(F enetilaminometil)fenóxi]piridina-2-to
243 carboxiamida y : :
Dissolver o éster terc-butílico do ácido [4-(6-carbamoilpiridin3-ilóxi)benzil] fenetilcarbâmico (0,0979 g, 0,219 mmol) em diclorometano (2,2 ml). Depois adicionar TFA (2,2 ml). Agitar em temperatura ambiente por
5 horas. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna SCX. Lavar com metanol e 33 % (NH3 2,0 M em metanol) em metanol. Eluir com 66 % (NH3 2,0 M em metanol) em metanol para dar o composto do título (0,744 g,
97,9 %): TOF MS ES+ 348,2 (M + H)+, pico de base ES+ 227,1 (MNHCH2CH2C6H5)+, HRMS calculado para C21H22N3O2 348,1712 (M + H)+,
J0 encontrado 348,1700, tempo 0,33 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,0 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 383
2- [4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0471
Parte A: Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(3-carbamoilpiridin2-ilóxi)-fenil]etil} carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0472
Dissolver o éster terc-butílico do ácido [2-(4-3üdroxifenil)etil)carbâmico (Exemplo 377, Parte A) (0,500 g, 2,11 mmoles) em DMF (10,5 ml). Adicionar NaH (80 % em óleo mineral) (0,070 g, 2,32 mmoles). Agitar em temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionar a 2-cloronicotinamida (0,330 g, 2,11 mmoles) e aquecer a 100° C. Remover DMF como um azeótropo com xilenos depois de 183/4 horas. Absorver o sólido com acetato
244
Figure BRPI0314308B1_D0473
de etila (150 ml) e NaOH 1,0 N (75 ml). Separar: as duas camadas. Extrair a :
camada aquosa com acetato de etila (1 x 150 ml). Lavar as camadas orgânicas combinadas com salmoura (1 x 50 ml), secar em Na2SO4. filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em diclorometano de 35 a 45 % para dar o composto do título (0,538 g, 71,4 %): MS ES+ 358,3 (M + H)+, pico de base; ES+ 302,1 (M + 2H-C(CH3)3)+, MS ES- 356,4 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 50 a 99 % durante 19 minutos], tR = 12,9 minutos, pureza de
100%.
Parte B: 2-[4-(2-Aminoetil)fenóxi]nicotinamida
Dissolver o éster terc-butílico do ácido {2-[4-(3-carbamoilpiridin-2-ilóxi)fenil]etilcarbãmico (0,518 g, 1,45 mmol) em diclorometano (8,4 ml). Adicionar TF A (8,4 ml) e agitar em temperatura ambiente por 4 horas. Concentrar a mistura de reação. Carregar o produto em uma coluna SCX com metanol. Lavar a coluna com metanol depois eluir com 50 % (NH3 2,0 M em metanol) em metanol para dar o composto do título (0,38 g, 100 %): TOF MS ES+ 258,1 (M + H)+, pico de base TOF ES+ 241,1 (M-NH2)+, HRMS calculado para Ci4Hi6N3O2 258,1243 (M + H)+, encontrado 258,1228, tempo
0,34 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 13,4 minutos, pureza de 100 %.
Parte C: 2-[4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]nicotinarnida
245
Figure BRPI0314308B1_D0474
Absorver 2-[4-(2-aminoetil)fenóxi]nicotinamida (0.0555 g, 0,216 mmol) em metanol (2,1 ml). Adicionar benzaldeído (0,022 ml, 0,216 mmol) e peneiras moleculares 3Â. Agitar em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,0082 g, 0,216 mmol) e agitar por 6 horas antes de carregar diretamente em uma coluna SCX. Lavar a coluna com metanol depois eluir com NH3 2,0 M em metanol. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com 4 % (NH3 2,0 M em metanol) em diclorometano para dar o composto do título (0,831 g, 79 %): TOF MS ES+ 34,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2iH22N3O2 348,1712 (M + H)+, encontrado 348,1721.
tempo 0,35 min; TLC [gel de sílica 60 F254j 5 % (NH3 2,0 M em metanol) em diclorometano] Rf= 0,20.
Exemplo 384
6-[4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]pfridina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0475
Parte A: 6-Bromopiridina-2-carbonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0476
SI
N
Absorver a 2,6-dibromopiridina (0,500 g, 2,11 mmoles) e o
CuCN (0,189 g, 2,11 mmoles) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 100° C por 22 horas. Esfriar até a temperatura ambiente. Adicionar água (50 ml) e extrair com acetato de etila (3 x 100 ml). Lavar a camada orgânica com salmoura (1 x 75 ml), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila de 15 a 40 % em hexanos para dar
246 o composto do título (0,108 g, 30,0 %): GC/MS, ÍÍS ES+ 182 (ΜΉ)λ, tempo:
í* ' 15:1 L':J ν w *’
8,78 minutos, % de total 100 %: TLC [gel de sílica 60 F254, acetato de etila em hexanos a 30 %] Rf = 0,29.
Parte B: Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(6-cianopiridin-25 ilóxi)fenil]etil}carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0477
Figure BRPI0314308B1_D0478
Usando-se um método similar ao Exemplo 381 Parte A, usando-se 0 éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidroxifenil)etil]carbâmico (0,140 g, 0,588 mmol), NaH (80 % em óleo mineral) (0,194 g, 0,647 mmol) e a 6-bromopiridino-2-carbonitrila (0,107 g, 0,588 mmol) dá o composto do título (0,0895 g, 44,8 %): MS ES+ 340,2 (M + H)+, pico de base MS ES+ 284,0 (M + 2H-C(CH3)3)+, MS ES- 338,3 (Μ - H)-; TLC [gel de sílica 60 F254, acetato de etila em hexanos a 40 %] Rf = 0,24.
Parte C: Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(6-carbamoilpiridin2-ilóxi)fenil] etil}carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0479
... 15 Dissolver o éster terc-butílico do ácido {2-[4-(6-cianopiridin2-ilóxi)fenil]etil}carbâmico ácido tem-butil ester (0,814 g, 0,240 mmol) em DMSO (4,8 ml). Adicionar K2CO3 (0,166 g, 0,120 mmol) e depois H2O2 a 30 % (0,071 ml, 0,624 mmol). Agitar em temperatura ambiente por 3 horas. Extinguir a mistura de reação com água (30 ml). Extrair com acetato de etila (1 x 60 ml). Lavar a camada orgânica com água (1 x 30 ml), secar em MgSO4, filtrar e concentrar para dar o composto do título (68,1 g, 79,5 %): MS ES+
357,9 (M + H)+, pico de base ES+ 301,9 (M + 2H-C(CH3)3), MS ES- 356,1 (M - H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCI concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 . 25 % durante 19 minutos], tR = 18,5 minutos, pureza de 94,5 %.
247
Parte D: 6-[4-(2-Aminoetil)fenóxi]J)iridino-2-Ga^bcfXÍauida:
Figure BRPI0314308B1_D0480
N
Usando-se um método similar ao Exemplo 383 Parte B, usando-se o éster terc-butílico do ácido {2-[4-(6-carbamoilpiridin-2-ilóxi)feniljetil} carbâmico (0,0631 g, 0,176 mmol) dá o composto do título (0,055 g bruto); TLC [gel de sílica 60 F254, 10 % (NH3 2,0 M em metanol) em diclorometano] Rf = 0,13; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 min], tR = 4,8 minuto, pureza de 100 %.
Parte E: 6-[4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]piridino-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0481
Dissolver a 6-[4-(2-aminoetil)fenóxi]piridino-2-carboxamida (0,0452 g, 0,176 mmol) em metanol (2,9 ml). Adicionar benzaldeído (0,018 ml) e peneiras moleculares 3Ã. Agitar em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBHj. (0,0066 g, 0,176 mmol). Agitar por 6,5 horas adicionais antes de filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia de fase reversa, pela elução com 0 a 99 % de TFA a 0,1 %/acetonitrila e TF A a 0,1 %/água para dar 0 composto do título (9,4 mg, 15,4 %): MS ES+ 347,9 (M + H)+: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR — 7,6 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 335
2-[4-(2~Benzilaminoetil)fenóxi]isonicotinamida
248
Figure BRPI0314308B1_D0482
Parte A: Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(4-cianopiridin-2ilóxi)fenil]-etil} carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0483
Usando-se um método similar ao Exemplo 381, Parte A, usando-se a 2-cloroisonicotinonitrila (0,500 g; 3,61 mmoles) e éster terc5 butílico do ácido [2-(4-hidroxifenil)etil]carbâmico (Exemplo 377, Parte A) (0,856 g, 3,61 mmoles) dá o composto do título (0,947; 77,6 %): MS ES+
340,2 (M + H)+, pico de base MS ES+ 284,0 (M + 2H-C(CH3)3))+; TLC [gel de sílica 60 F'254, acetato de etila em hexanos a 40 %] Rf = 0,30.
Parte B: 2-[4-(2-Aminoetil)fenóxi]isonicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0484
Usando-se um método similar ao Exemplo 382, Parte D, usando-se o éster terc-butílico do ácido {2-[4-(4-cianopiridin-2-ilóxi)fenil]etil} carbâmico (0,200 g, 0,589 mmol) dá o composto do título (0,148, 100 %): TLC [gel de sílica 60 F254, 8 % (ΝΉ3 2,0 M em metanol) em diclorometano] Rf= 0,32.
Parte C: 2-[4-(2-Benzilaminoetil)fenóxi]isonicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0485
Dissolver 2-[4-(2-aminoetil)fenóxi]isonicotinoiútrila (0,143 g, 0,589 mmol) em metanol (6,0 ml). Adicionar peneiras moleculares 3Â e benzaldeído (0,061 g, 0,598 mmol). Agitar em temperatura ambiente durante
249 a noite antes de adicionar NaBH4 (0,0226 g, 0,598 hrmõiy/Êxtingiíir com NaOH 1,0 N (0,5 ml) depois concentrar. Purificar com uma coluna cintilante 40 pela elução com 5 % (NH3 2,0 M em metanol), acetato de etila a 35 % e dicloromètano a 60 %.
Dissolver o produto em DMSO (12 ml). Adicionar K2CO3 (0,041 g, 0,299 mmol), depois H2O2 a 30 % (0,18 ml, 1,55 mmol). Agitar em temperatura ambiente por 1 dia. Depois aquecer a 50° C por 6,5 horas. Deixar a mistura de reação esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. Extinguir a reação com NaOH 1,0 N (30 ml). Extrair com dicloromètano (1 x ,0 75 ml), lavar a camada orgânica com salmoura: NaOH 1,0 N (2:1) (1 x 30 ml), filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia de fase reversa, pela elução com 30 a 100 % de TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água. Carregar o produto em uma coluna SCX. Lavar com metanol e eluir com NH3 2,0 M em metanol para dar o composto do título (6,4 mg, 6,1 %): MS ES'”
347,9 (M + H)+, MS ES- 346,2 (M-H)’; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x
4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 8,3 minutos, pureza de 92,2 %.
Exemplo 386
N-metil- {6- [4-(fenetilaminometil)fenóxi]nicotinamidina
Figure BRPI0314308B1_D0486
Usando-se um método similar ao Exemplo 380, Parte D, usando-se a 2-cloronicotinonitrila (1,00 g, 7,32 mmoles), A1(CH3)3 2,0 M em tolueno (11 ml, 22,0 mmoles) e cloridreto de metilamina (1,48 g, 22,0 mmoles) dá o composto do título (0,952 g, 76,7 %): MS ES+ 171,8 (M + H)+,
250
MS ES+ 168,0 (Μ - H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-F8 (l50i 4;6 mín/S-K mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 5,0 minutos, pureza de 97,0 %.
Parte B: N-metil-6-[4(fenetilaminometil)fenóxi]mcotmamidina
Figure BRPI0314308B1_D0487
Absorver a N-metil-6-cloronicotinamidina (0,0552 g, 0,326 mmol), o éster terc-butílico do ácido (4-hidroxibenzil)fenetilcarbâmico (Exemplo 330, Parte B) (0,107 g, 0,326 mmol) e o K2CO3 (0,225 g, 1,63 mmol) em DMF (1,6 ml). Aquecer a 120° C for 2,5 horas. Depois aumentar a temperatura a 140° C por 20 horas adicionais. Remover a DMF como um azeótropo com xilenos. Absorver o sólido em diclorometano:acetato de etila:metanol (3:5:1) e filtrar. Carregar em uma coluna SCX com metanol. Lavar com metanol e eluir com NH3 2,0 M em metanol. Concentrar o eluente para produzir o produto protegido por N-BOC.
Dissolver o produto em diclorometano (5,0 ml). Adicionar TFA (5 ml) e agitar em temperatura ambiente por 6 horas. Concentrar a mistura de reação. Carregar o produto uma coluna SCX. Lavar com metanol, 33 % (NH3 2,0 M em metanol) em metanol e 66 % (NH3 2,0 M em metanol) em metanol. Eluir com NH3 2,0 M em metanol para dar o composto do título (0,0587 g, 50,2 %): TOF MS ES+ 361,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H25N4O 361,2028 (M + H)+, encontrado 361,2048, tempo 0,47 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 8,1 minutos, pureza de 100 %; Análise Calculada para C22H24C12N4O 0,9H2O: C, 70,15; H, 6,90; N, 14,88. Encontrado: C, 70,03:
H. 6,71: N, 14,91.
Exemplo 387
251
Figure BRPI0314308B1_D0488
Parte A: 5-cloropirazino-2-carboxamida zn-Ai cAk
Colocar o cloreto de amônio em suspensão (0,465 g, 8,69 mmoles) em tolueno (14 ml). Esfriar a 0° C e adicionar lentamente A1(CH3)3
2,0 M em tolueno (4,3 ml, 8,69 mmoles). Depois que a emissão de gás cessar, adicionar éster metílico do ácido 5-cloropirazino-2-carboxílico (0,500 g, 2,89 mmoles). Aquecer a 50° C durante a noite. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, depois, verter lentamente em uma pasta de gel de sílica (10 g) em CHC13 (50 ml). Agitar por 10 minutos antes de filtrar. Lavar o tampão de sílica com metanol (2 x 100 ml) antes de concentrar. Absorver o sólido resultante em diclorometano e lavar com água (30 ml) e salmoura (40 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, eluindo-se com 50 % acetato de etila em hexanos para dar o composto do título (0,155 g, 34,0 %): TOF MS EI+ 157,0 (M*),
-15 HRMS calculado para C5H4N3OCI 157,0043 (M + H)+, encontrado 157,0047, tempo 4,19 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TF A a 0,1 %/acetonitrila em TF A a 0,1 %/água a 1,0 ml/minutos, de 5 a 95 % durante 19 minutos], ír = 7,1 minuto, pureza de 100 %.
Parte B: Éster terc-butílico do ácido [4-(5-carbamoilpirazin-220 ilóxi)benzil] fenetilcarbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0489
Absorver a 5-cloropirazino-2-carboxamida (0,0527 g, 0,334
252
Figure BRPI0314308B1_D0490
mmol), ο éster terc-butílico do ácido (4-hicboxibenzil)fenc:ilcarbâiuico (Exemplo 380, Parte B) (0,110 g, 0,334 mmol) e o K2CO3 (0,116 g, 0,836 mmol) em DMF (0,80 ml). Aquecer a 140° C por 21,5 horas. Concentrar a mistura de reação depois purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em hexanos a 50 % para dar o composto do título (0,019 g, 12,7 %): MS ES+ 448,8 (M + H)+, pico de base MS ES+ 392,8 (MC(CH3)3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 14,8 minuto, pureza de 100 %.
Parte C: 5-[4-(Fenetilaminometil)fenóxi]pirazino-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0491
Dissolver o éster terc-butílico do ácido [4-(5-carbamoilpirazin2-ilóxi)benzil] fenetilcarbâmico (0,015 g, 0,0334 mmol) em diclorometano (1 ml). Adicionar TFA (1 ml). Agitar em temperatura ambiente por 6 horas. Carregar diretamente uma coluna SCX (5 g). Lavar a coluna com metanol, depois eluir com NH3 2,0 M em metanol para dar o composto do título (11,5 mg. 98 %): MS ES+ 348,9 (M + H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,4 minutos, pureza de 98,4.
Exemplo 388
-(4- {[2-(4-fluorofenil)etilamino]metil} fenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0492
Parte A: 5-fluoropiridino-2-carboxilato de etila
253
Figure BRPI0314308B1_D0493
A um agitador Parr adicionar a 2-bromo-5-fluoropiridina (Exemplo 382, Parte A) (7,00 g, 39,8 mmoles), NaOAc (13,1 g, 159 mmoles), o etanol absoluto (100 ml) e o [1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II):diclorometano (1,62 g, 1,99 mmol). Carregar o recipiente de reação com 50 psi de CO. Aquecer a 90° C por 18,25 horas. Esfriar a mistura de reação antes de filtrar através de uma almofada de Celite®. Lavar a almofada com acetato de etila, depois concentrar o filtrado. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em hexanos a 25 % para dar o composto do título (4,62 g, 68,6 %): MS ES+ 169,9 (M + H)+, pico de base MS ES+ 141,8 (M + H-CH2CH3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TF A a 0,1 %/acetonitrila em TF A a 0,1 %/água a 1,0 ml/minnto; de 5 a 95 % durante 19 minutos], ír = 10,3 minutos, pureza de 97,0.
Parte B: Ácido 5-fluoropiridino-2-carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D0494
-15 Dissolver o 5-fluoropiridino-2-carboxilato de etila (4,60 g,
27,2 mmoles) em THF (34 ml) e metanol (34 ml). Adicionar NaOH 1,0 N (32,6, 32,6 mmoles) e agitar em temperatura ambiente por 1,3 hora. Concentrar a mistura de reação. Depois adicionar HC1 1,0 N (32,6 ml), agitar e concentrar. Absorver o sólido em metanol a 20 %, AcOH a 3 % e dicloro20 metano a 77 % e filtrar através de um tampão de sílica. Lavar o tampão com o solvente listado acima até que todo o produto elua para dar o composto do título (3,8 g, 100 %): MS ES+ 142,03 (M + H)+, HRMS calculado para C6H5NO2F 142,0304 (M + H)+, encontrado 142,0306, tempo 0,46 minuto, 0,51; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1
254 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, fie Ya ”95 %-duránte 19 minutos], tR = 6,3 minutos, pureza de 100 %.
Figure BRPI0314308B1_D0495
Parte Cl: 5-fluoropiridino-2-carboxamida
Absorver o ácido 5-fluoropiridino-2-carboxílico (3,52 g, 27,1 mmoles) em THF (67,7 ml). Adicionar a N-hidroxissuccinimida (3,43 g, 29,8 mmoles) e o cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (5,71 g,
29,8 mmoles). Adicionar DMF (15 ml) para dissolver a goma formada. Agitar por 3 horas em temperatura ambiente antes de adicionar cloreto de amônio (2,17 g, 40,6 mmoles). Borbulhar em gás amônia por cinco minutos. Selar o recipiente de reação e agitar a mistura de reação durante a noite antes de concentrar. Absorver o sólido em água (150 ml) e extrair com acetato de etila (4 x 225 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila a 25 %, 1 % (NH3 2,0 M em metanol) e dicloro-metano a 74 % para dar o composto do título (3,06 g, 80,7 %): TOF MS Ef 140,0 (M)+, TOF MS EÍ
97,0 (M + H-CONH2)+, HRMS calculado para C6H5N2OF 140,0386, encontrado 140,0394, tempo 3,4 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x
4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR 7,1 minutos, pureza de 100 %.
Parte C2: 4-[l,3]Dioxolan-2-il-fenol
Misturar o 4-hidroxibenzaldeído (1,23 g, 10,1 mmoles), imidazol (1,37 g, 20,2 mmoles) e, cloreto de triisopropilsilila (2,60 ml, 12,1 mmoles) em DMF (10 ml) e agitar em temperatura ambiente por 2 horas. Extinguir a reação com NH4CI aquoso saturado (50 ml) e extrair com EtOAc
255
Figure BRPI0314308B1_D0496
(3 χ 100 ml). Lavar as camadas orgânicas com H2O e salmoura (50 mâ cada). Combinar as camadas orgânicas, secar em MgSO4, concentrar e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com Et2O a 2,5 %/ hexanos para produzir o 4-triisopropilsililoxibenzaldeído (2,78 g, 99 %).
Aquecer ao refluxo a mistura do aldeído (2,1033 g, 7,55 mmoles), p-TsOH-H2O (14,4 mg, 0,076 mmol) e, etileno glicol (4,2 ml, 75,5 mmoles) em benzeno (75 ml) durante a noite, enquanto remove azeotropicamente a H2O formada. Esfriar e lavar com K2CO3 al0%(2x50 ml) e salmoura que contém K2CO3 a 10 % (50 ml). Extrair novamente as camadas aquosas com benzeno e Et2O (100 ml cada). Concentrar as camadas orgânicas combinadas depois de secar em Na2SO4 para produzir o (4[ 1,3]dioxolan-2-ilfenóxi)triisopropilsilano.
Dissolver o éter silílico em THF (70 ml) e tratar com fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M (TBAF) em THF (8,0 ml) em temperatura ambiente por 1 hora. Concentrar, dissolver o resíduo em Et2O (100 ml) e lavar com H2O (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml). Extrair novamente as camadas aquosas com Et2O (2 x 100 ml). Combinar as camadas orgânicas, secar em MgSO4, concentrar e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com EtOAc/hexanos de 20 a 30 % para produzir o composto do título (0,9799 g,
78 %): HRMS calculado para C9H10O3 166,0630 (M)+, encontrado 166,0648, tempo 4,69 minutos; IR (cm-1) 3278 (OH); Análise Calculada para C9Hi0O3 · 0,6H2O: C, 61,08; H, 6,38. Encontrado: C, 61,21: H, 6,58.
Seguindo os 2-substituído-4-[l,3]dioxolan-2-il-fenóis foram preparados de uma maneira similar:
2-cloro-4-[l,3]dioxolan-2-il-fenol: HRMS EI+ calculado para
C9H9O3C1 156,00 (M-C2H4O)+, encontrado 156,00, tempo 4,69 minutos.
4-[l,3]Dioxolan-2-il-2-fiuorofenol: HRMS calculado para C9H9O3F 184,0536 (M)+, encontrado 184,0525, tempo 4,24 minuto; IR (cm-1) 3573 (OH).
256
4-[l,3]Dioxolan-2-il-2-metoxifenot* HRMS caloulado para C10H12O4 196,0736 (M)+, encontrado 196,0727, tempo 5,02 minutos; IR (cm!) 3497 (OH)
4-[l,3]Dioxolan-2-il-2-metilfenol: HRMS calculado para C10H12O3 180,0786 (M)+, encontrado 180,0785, tempo 4,97 minuto; IR (cm-1) 3409 (OH)
4-[l ,3]Dioxolan-2-il-2-etoxifenol: HRMS calculado para C11H14O4 210,0892 (M)+, encontrado 210,0886, tempo 5,20 minutos; IR (cmT) 3400 (OH).
Parte D: 5-(4-Formilfenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0497
Dissolver 0 4-[l,3]dioxolan-2-ilfenol (Parte C2, 0,471 g, 2,85 mmoles) em DMF (89,5 ml). Adicionar NaH (80 % em óleo mineral) (0,128 g, 4,28 mmoles). Agitar em temperatura ambiente por cerca de uma hora antes de adicionar a 5-fluoropiridino-2-carboxamida (0,400 g, 2,85 mmoles). Aquecer a 80° C por 4,5 boras antes de concentrar à secura para formar a 5(4- [1,3]dioxolan-2-ilfenóxi)piridino-2-carboxamida.
Absorver o produto de acetal em ácido fórmico a 88 % (9,5 ml). Agitar em temperatura ambiente por cerca de 3 horas antes de concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela eluçao com, acetato de etila em diclorometano a 35 % para dar 0 composto do título (0,744 g): MS ES+ 242,8 (M + H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR= 11,0 minutos, pureza de 89,1 %.
Parte E:
fluorofenil)etilamino]metil}fenóxi)piridino-2-carboxamida
5-(4-{[2-(425
257
Figure BRPI0314308B1_D0498
Colocar a 5-(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida em suspensão (0,0271 g, 0,112 mmol) em metanol (2,1 ml). Adicionar a 4fluorofenetilamina (0,015 ml, 0,112 mmol) e peneiras moleculares 3Â. Agitar em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBH4 (em pequeno excesso) e agitar por 3 horas adicionais. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna SCX de 5 g. Lavar a coluna com metanol e eluir com NH3 2,0 M em metanol. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila a 70 %, 5 % (NH3 2,0 M em metanol) e hexanos a 25 % para dar o composto do título (0,0370 g, 90,5 %): TOF MS ES+ 366,2 (M + H)+, pico de base TOF MS ES+ 227,1 (M-NHCH^H^HJF/, HRMS calculado para C2iH21N3O2F 366,1618 (M + H)+, encontrado 366,1621. tempo 0,42 minuto: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm. S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 10,2 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 389
Metanossulfonato de 5-{4-[(3metilbutilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0499
Colocar a 5-(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida em suspensão (0,0429 g, 0,160 mmol) em metanol (1,5 ml). Adicionar a isoamilamina (0,0185 ml, 0,112 mmol) e peneiras moleculares 3Ã. Agitar em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBH4 (em pequeno excesso) e agitar por 3 horas adicionaid antes de filtrar. Adicionar NaHCO3 aquoso saturado (20 ml) ao filtrado. Extrair com diclorometano (3 x 50 ml).
258
Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar ê cóhcéritráL Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com 5 % (NH3 2,0 M em metanol), acetato de etila a 70 % e hexanos a 25 % para dar o composto do título como uma base livre (0,0323 g). Redissolver o produto em THF (1 ml) e adicionar uma solução de metanossulfonato 1,27 M em THF (0,0298 ml) para dar o composto do título (0,039 g, 64,6 %): MS ES+ 314,0 (M + H)+, pico de base MS ES+ 226,9 (M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+; HPLC [YMC-PackPro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,3 minutos, pureza de 96,0 %.
Exemplo 390
Metanossulfonato de 5-{2-metil-4-[(3metilbutilamino)metil]fenóxi]-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0500
Figure BRPI0314308B1_D0501
Parte A: 5-(4-Formil-2-metilfenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0502
Usando um método similar ao Exemplo 388 Parte D, usandose a 5-fluoropiridino-2-carboxamida (Exemplo 388 Parte C) (0,400 g, 2,85 mmoles) e o 4-[l,3]dioxolan-2-il-2-metilfenol (Exemplo 388, Parte C2) (0,514 g, 2,85 mmoles) dá o composto do título (0,259 g): TLC [gel de sílica 60 F254, acetato de etila a 30 % em diclorometano] Rf = 0,20; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR =
12,3 minutos, pureza de 73,1 %.
Parte B: Metanossulfonato de 5-{2-metil-4-[(320
259 metilbutilamino)metil]-fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0503
Usando-se um método similar ao Exemplo 359, usando-se a 5(4-formil-2-metilfenóxi)piridino-carboxamida (0,0429 g, 0,160 mmol) e a isoamilamina (0,015 ml, 0,160 nnnol) dá o composto do título (0,0576 g, 92,1
%): TOF MS ES+ 328,2 (M + H)+, pico de base MS ES+ 241,1 (MNHCH2CH2CH(CH3)2)+, HRMS calculado para C19H26N3O2 328,2025 (M + H)+, encontrado 328,2015, tempo 0,33 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-15 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR - 9,9 minutos, pureza de
100 %.
Exemplo 391
Metanossulfonato de 5-{2-metóxi-4-[(3metilbutilamino)metil]fenóxi}-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0504
Parte A: 5-(4-Formil-2-metoxifenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0505
Usando-se um método similar ao Exemplo 388 Parte D, usando-se a 5-fluoropiridino-2-carboxamida (Exemplo 388 Parte C) (0,400 g,
2,85 mmoles) e o 4-[l,3]dioxolan-2-il-2-metoxifenol (Exemplo 386, Parte C2) (0,560 g, 3,85 mmoles) dá o composto do título (0,126 g, 16 %): MS ES+
272,9 (M + H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons),
260
TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minutos, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 11,1 minutos, pureza de 97,2 %.
Parte B: Metanossulfonato de 5-{2-metóxi-4-[(3metilbutilamino)metil]-fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0506
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, usando-se a 5(4-formil-2-metoxifenóxi)piridino-2-carboxamida (0,043 g, 0,160 mmol) e a isoamilamina (0,018 ml, 0,160 mmol) dá o composto do título (0,055 g, 81,2 %): TOF MS ES+ 344,2 (M + H)+, pico de base MS ES+ 257,1 (MNHCH2CH2CH(CH3)2)+, HRMS calculado para Ci9H26N3O3 344,1974 (M + H)+, encontrado 344,1978, tempo 0,35 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,5 minutos, pureza de 97,0 %.
Exemplo 392
Metanossulfonato de 5-(4-{[2-(3trifluorometilfenil)etilamino]metil}fenóxi)
-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0507
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, usando-se a 5(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,0337 g, 0,139 mmol) e a 2-(3trifluorometilfenil)etilamina (0,0263 g, 0,139 mmol) dá o composto do título (0,0127 g, 18 %): MS ES+ 415,9 (M + H)+, pico de base
261
MS ES+ 226,9 (M-NHCH2CH2CH(C6H4)CF3)+: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 11,4 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 393
Metanossulfonato de 5-{4-[(2-tiofen-2iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0508
‘N
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, usando-se a 5(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,033 g, 0,136 mmol) e a 2-(2-tienil)etilamina (0,0208 g, 0,163 mmol) dá o composto do título (0,039 g, 64 %): TOF MS ES+ 354,1 (M + H)+, pico de base MS ES+
227,1 (M-NHCH2CH2(C4H3S))+, HRMS calculado para C19B20N3O2S
354,1276 (M + H)+, encontrado 354,1298, tempo 0,30 minuto; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,5 minutos, pureza de 98,4 %.
Exemplo 394
Metanossulfonato de 5-(2-metil-4-[(2-tiofen-2iletilamino)metil]fenóxi}-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0509
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, a reação de 5(4-formil-2-metilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 390, Parte A) (0,0349 g, 0,136 mmol) e 2-(2-tienil)etilamina (0,021 ml, 0,163 mmol) dá o
262 composto do título (0,0462 g, 73 %): TOF MS ES+ 368,1 (M + H)+, pico de base MS ES+ 241,1 (M-NHCH2CH2(C4H3S)+, HRMS calculado para C20H22N3O2S 368,1433 (M + H)+, encontrado 368,1436, tempo 0,36 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em 0,1 TFA/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 10,0 minuto, pureza de 100 %.
Exemplo 395
Metanossulfonato de 5-{2-metóxi-4-[(2-tiofen-2iletilamino)metil]fenóxi}-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0510
Figure BRPI0314308B1_D0511
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, usando-se a 5(4-formil-2-metoxifenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 391, Parte A) (0,0370 g, 0,136 mmol) e a 2-(2-tienil)etilamina (0,021 ml, 0,163 mmol) dá o composto do título (0,025 g, 38 %): TOF MS ES+ 384,1 (M + H)+, base peal: MS ES+ 257,1 (M-NHCH2CH2(C4H3S)+, HRMS calculado para C20H22N3O3S
384,1382 (M + H)+, encontrado 384,1373, tempo 0,37 minuto; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,6 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 396
Metanossulfonato de 5-{4-[(2ciclopentiletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0512
Usando-se um método similar ao Exemplo 389 e, usando-se a
263
5-(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,033 g, 0,138 mmol) e a 2-ciclopentiletilamina (0,0156 g, 0,138 mmol) dá o composto do título (0,0308 g, 51 %): TOF MS ES+ 340,2 (M + H)+, pico de base MS ES+ 227,1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, HRMS calculado para C2oH2ôN302 340,2025 (M + H)+, encontrado 340,2039, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minuto], tR = 7,8 minutos, pureza de 95,9 %.
Exemplo 397
Metanossulfonato de 5- {4-[(2-Ciclopentiletilamino)metil]-2metilfenóxi} -piridino-2-carboxanúda
Figure BRPI0314308B1_D0513
Figure BRPI0314308B1_D0514
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, a reação de 5(4-formil-2-metilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 390, Parte A) (0,0353 g, 0,138 mmol) e 2-ciclopentiletilamina (0,0156 g, 0,138 mmol) dá o composto do título (0,0349 g, 56,3 %): TOF MS ES+ 354,2 (M + H)+, pico de base MS ES+ 241,1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, HRMS calculado para C2iH2SN3O2 354,2182 (M + H)+, encontrado 354,2188, tempo 0,38 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 com, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 8,5 minutos, pureza de 96,0 %.
Exemplo 398
Metanossulfonato de 5-{4-[(2-Ciclopentiletilamino)metil]-2metoxifenóxi} -piridino-2-carboxamida
264
Figure BRPI0314308B1_D0515
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, a reação de 5(4-formil-2-metoxifenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 391, Parte A) (0,0375 g, 0,138 mmol) e 2-ciclopentiletilamina (0,0156 g, 0,138 mmol) dá o composto do título (0,034 g, 52,9 %): TOF MS ES+ 370,2 (M + H)+, pico de base MS ES+ 257,1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, HRMS calculado para C21H28N3O3 370,2123 (M + H)+, encontrado 370,2155, tempo 0,38 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microns), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], ír= 10,5 minutos, pureza de 96,1 %.
Exemplo 399
Metanossulfonato de 5-(4-{[(benzo[b]tiofen-3ilmetil)amino]metil}fenóxi)-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0516
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, a reação de 5(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,037 g, 0,154 mmol) e benzo[b]tiofen-3-ilmetilamina (do sal de cloridreto isento em uma coluna SCX de 1 g lavando com metanol e pela elução com NH3 2,0 M em metanol) (0,0485 g, 0,297 mmol) dá o composto do título (0,0398 g, 53 %): TOF MS ES+:T1C, 390,1 (M + H)+. HRMS calculado para C22H2oN302S 390,1276 (M + H)+, encontrado 390,1261, tempo 0,38 minuto; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microns), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 8,0 minuto, pureza a 100 %; Análise Calculada para 022^9X302$ ·
265 /
1,5CH4O3S: C, 52,89; H, 4,72; N, 7,72. Encontrado: C, 52,69; H, 4,56; N. 7,72.
Exemplo 400
Metanossulfonato de 5-(4-{[2-(4Metoxifenil)etílamino]metil}fenóxi)-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0517
Figure BRPI0314308B1_D0518
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, a reação de 5(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,039 g, 0,159 mmol) e 4-metoxifenetilamina (0,023 ml, 0,159 mmol) dá o composto do título (0,0241 g, 32 %): TOF MS ES+ 378,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H24N3O3 378,1818 (Μ + H) +, encontrado 378,1836, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 7,2 minuto, pureza de 100 %; Análise Calculada para C22H23N3O3T,1 CH4O3S-0,4H2O: C, 56,58; H, 5,80; N. 8,52. Encontrado: C, 56,18; H, 5,67; N, 8,20.
Exemplo 401
Metanossulfonato de 5-(4- { (2-(3fluorofenil)etilammo]metil}fenóxi)-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0519
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, usando-se a 5(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,040 g, 0,164 mmol) e a 3-fl.uorofenetilamina (0,024 ml, 0,181 mmol) dá o composto do título (0,044 g, 58,1 %): TOF MS ES+ 366,2 (M + H)+, HRMS calculado
266 para C21H21N3O2F 366,1618 (M + H)+, encontrado 366,1617, tempo 0,38 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 7,5 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 402
Metanossulfonato de 5-(4-{[2-(2fluorofenil)etilamino]meti}fenóxi)-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0520
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, a reação de 5(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,040 g, 0,164 mmol) e 2-fluorofenetilamina (0,024 ml, 0,181 mmol) dá o composto do título (0,0324 g, 42,8 %): TOF MS ES+ 366,2 (M + H)+, HRMS calculado para C21H21N3O2F 366,1618 (M + H)+, encontrado 366,1623, tempo 0,38 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 7,3 minutos pureza de 100 %.
Exemplo 403
Metanossulfonato de 5-{2-fluoro-4-[(3metilbutilamino)metil]fenóxi}-piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0521
Parte A: 5-(4-[l,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenóxi)piridino-2carboxamida
267
Figure BRPI0314308B1_D0522
Absorver o 4-[l,3]dioxolan-2-il-2-fiuorofenol (Exemplo 388, Parte C2) (0,400 g, 2,14 mmoles), a 5-fiuoropiridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte C) (0,299 g, 2,14 mmoles) e o K2CO3 (0,514 g, 2,85 mmoles) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 100° C durante a noite antes de concentrar à secura. Absorver o alcatrão em diclorometano e filtrar através de um tampão de gel de sílica. Lavar o tampão com acetato de etila (3 x 150 ml). Concentrar o filtrado. Purificar por cromatografia cintilante, eluindo-se com acetato de etila em diclorometano de 30 a 35 % até que a 5-fluoro-piridino-2carboxamida elua da coluna. Depois eluir com acetato de etila a 100 % para dar o composto do título (0,317 g, 48,8 %): MS ES+ 305,0 (M + H)+; TLC [gel de sílica 60 F254, acetato de etila em diclorometano a 30 %] R= 0,16.
Parte B: 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0523
Absorver a 5-(4-[l,3]dioxolan-2-il-2-fiuorofenóxi)piridino-2carboxamida (0,316 g, 1,04 mmol) em ácido fórmico a 88 % (5,2 ml). Agitar em temperatura ambiente por 1,25 hora antes de diluir com água. Extrair com diclorotnetano (2 x 50 ml). Lavar a camda orgânica com salmoura (1 x 25 ml), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar para dar o composto do título (0,269 g, 99,6 %): TOF MS ES+ 261,1 (M + H)+, HRMS calculado para C13H10N2O3F 261,0675 (M + H)+, encontrado 261,0682, tempo 0,37 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR 9,0 minutos, pureza de 100 %.
Parte C: Metanossulfonato de 5-{2-fluoro-4-[(3metilbutilamino)metil]-fenóxi}piridino-2-carboxamida oà
268
Figure BRPI0314308B1_D0524
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, usando-se a 5(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (0,0326 g, 0,125 mmol) e a isoamilamina (0,0145 ml, 0,125 mmol) dá o composto do título (0,0412 g, 69 %): TOF MS ES+ 332,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci8H23N3O2F 332,1774 (M + H)+, encontrado 332,1787, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR =
6,7 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 404
Metanossulfonato de 5- {2-metil-4-[(3metilbutilamino)metil]fenoxi} -pirazino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0525
Parte A: 5-cloropirazino-2-carbonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0526
Dissolver a 5-cloropirazino-2-carboxamida (Exemplo 389, Parte A) (0,0878 g, 0,557 mmol) em POC13 (5,6 ml) e aquecer ao refluxo por 35 minutos. Concentrar a mistura de reação. Absorver o óleo escuro em NaHCO3 aquoso saturado (15 ml) e extrair com diclorometano (2 x 25 ml). Lavar a camada orgânica com salmoura (1x15 ml), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em hexanos a 10 % para dar o composto do título (0,0498 g, 64,0 %): GC/MS, MS Es+ 139 (M)+, tempo 10,6 minutos, % de total 100 %; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila
269
Figure BRPI0314308B1_D0527
em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], Tr
8,2 minutos, pureza de 100 %.
Parte B: 5-(4-[l,3]dioxolan-2-il-2-metilfenóxi)pirazino-2-carbonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0528
Absorver o 4-[l,3]dioxolan-2-il-2-metilfenol (Exemplo 388,
Parte C2) (0,288 g, 2,06 mmoles), a 5-cloropbazino-2“Carbonitrila (0,372 g, 2,06 mmoles) e o K2CO3 (0,428 g, 3,10 mmoles) em DMF (13,8 ml). Aquecer a 100° C por 45 minutos. Esfriar a 80° C e agitar durante a noite. Diluir a mistura de reação com diclorometano (100 ml). Lavar a camada orgânica com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 25 ml) e salmoura (1 x 25 ml). Secar em
Na2CO3, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em hexanos a 30 % para dar o composto do título (0,560 g, 95,58 %): TLC [gel de sílica 60 F254, acetato de etila em hexanos a 30 %] Rf = 0,52.
Parte C: 5-(4-[l,3]Dioxolan-2-il»2-metilfenóxi)pirazino-215 carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0529
Absorver a 5-(4-[l,3]dioxolan-2-il-2-metilfenóxi)pirazino-2carbonitrila (0,082 g, 0,305 mmol) e K2CO3 (0,020 g, 0,152 mmol) em DMSO (3,0 ml). Adicionar H2O2 a 30 % (0,090 ml, 0,792 mmol) e agitar em temperatura ambiente por 1,5 hora antes da extinção com água (10 ml).
Extrair com acetato de etila (50 ml). Lavar a camada orgânica com água (1 x 10 ml), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em diclorometano a 40 % para dar o composto do título (0,063 g, 68,6 %): MS ES+ 302,0 (M + H)+; TLC [gel de
270
Figure BRPI0314308B1_D0530
sílica 60 F254, acetato de etila em diclorometano a 40 %] Rf = 0,17.
Parte D: 5-(4-Formil-2»metilfenóxi)pirazino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0531
Usando-se um método similar ao (Exemplo 403, Parte E), a reação de 5 -(4- [ 1,3 ] dioxolan-2-il-2 -metilfenóxi)pirazino-2 -carboxamida (0,055 g, 0,183 mmol) dá o composto do título (0,047 g, 100 %): HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm. S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR
8,6 minutos, pureza de 100 %; TLC [gel de sílica 60 F254, acetato de etila em diclorometano a 30 %] Rf = 0,22.
Parte E: Metanossulfonato de 5-{2-metil-4-[(3metilbutilaminometil] fenóxi)pirazino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0532
Usando-se um método similar ao Exemplo 389, a reação de 5(4-formil-2-metilfenóxi)pirazino-2-carboxamida (0,0441 g, 0,171 mmol) e isoamilamina (0,020 ml, 0,171 mmol) dá o composto do título (0,0563 g, 77,5
%): TOF M ES+ 329,2 (M + H)+, HRMS calculado para C18H25N4O2 329,1978 (M + H)+, encontrado 329,1985, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,4 minutos, pureza de 94,1 %.
Exemplo 405
5-(2-fluoro-4-pentilaminometilfenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0533
271
Figure BRPI0314308B1_D0534
Colocar a 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,040 g, 0,154 mmol), a amilamina (0,0139 g, 0,154 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um basco. Adicionar metanol (1,5 ml), tampar e agitar durante a noite. Adicionar NaBEU (em excesso, em duas porções) e agitar até que a emissão de gases cesse. Carregar diretamente em uma coluna SCX de 5 g. Lavar com metanol (10 ml), depois eluir com NH3 2,0 M em metanol. Purificar pelo carregamento do produto em um cartucho de carregamento de 5 g e pela elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com acetato de etila a 50 %, 5 % (NH3 2,0 M em metanol) e hexanos a 45 % para dar o composto do título (0,0387 g, 76,0 %: TOF MS ES+ 332,2 (M + H)+. HRMS calculado para Ci8H23N3O2F 332,1774 (Μ + H)’, encontrado 332,1765, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 minutos, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,9 minutoa, pureza de 100 %.
Exemplo 406
- {2-fluoro-4-[(2-tiofen-2-iletilamino)metil]fenóxi} piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0535
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 5(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,040 g, 0,154 mmol) e a 2-(2-tienil)etilamina (0,0196 g, 0,154 mmol) dá o composto do título (0,0344 g, 60,2 %): TOF MS ES+ 372,1 (M + H)+, HRMS calculado para C19H19N3O2FS 372,1182 (M + H)+, encontrado 372,1168, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de
272
Figure BRPI0314308B1_D0536
a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,9 minutos, pureza de Í00 %. ~
Exemplo 407
5-{2-fluoro-4-[(2-piridin-3-iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamÍda
Figure BRPI0314308B1_D0537
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, a reação de 55 (2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,040 g, 0,154 mmol) e 2-(piridin-3-il)etilamina (0,019 g, 0,154 mmol) dá o composto do título (0,0463 g, 82,2 %): TOF MS ES+ 367,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H2oN402F 367,1570 (M + Hf, encontrado 367,1553, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/ minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 6,9 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 408
5-{2-fluoro-4-[(2-m-toliletilamino)metil]fenóxi}pindino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0538
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 515 (2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 405, Parte B) (0,040 g, 0,154 mmol) e 3-metilfenetilamina (0,021 g, 0,154 mmol) dá o composto do título (0,0306 g, 52,5 %): TOF MS ES+ 380,2 (M + H)+, HRMS calculado para C21H23N3O2F 380,1774 (M + H)+, encontrado 380,1757, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 8,4 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 409
5-(2-fluoro-4-{[2-(4273
Figure BRPI0314308B1_D0539
fluorofenü)etilainino]metil}fenóxi)pmdhio-2-carboxainída
Figure BRPI0314308B1_D0540
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 5(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,040 g, 0,154 mmol) e a 4-fluorofenetilamina (0,021 g, 0,154 mmol) dá o composto do título (0,0231 g, 39,2 %): TOF MS ES+ 384,2 (M + H)+, HRMS calculado para C21H20N3O2F, 384,1524 (M + H)+, encontrado 384,1509, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR — 7,8 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 410
- {2-cloro-4- [(3 -metilbutilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0541
Parte A: 5-(2-cloro-4-[l,3]dioxolan-2-ilfenóxi)piridino-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0542
Usando-se um método similar ao Exemplo 403, Parte A, uma 15 reação de 2-cloro-4-[l,3]dioxolan-2-ilfenol (Exemplo 388, Parte C2) (0,429 g,
2,14 mmoles) e 5-fluoropiridino-2-carboxamida (Exemplo 388 Parte C) (0,299 g, 2,14 mmoles) dá o composto do título (0,264 g, 38,5 %): MS ES+ 320,9 (M + H)+; TLC [gel de sílica 60 F254, acetato de etila em dicloro-metano a30%]Rf=0,19
Parte B: 5-(2-cloro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida
274
Figure BRPI0314308B1_D0543
Usando-se nm método similar ao Exemplo 403, Parte B, uma reação de 5-(2-cloro~4~[l,3]dioxolan-2-ilfenóxi)piridino-2-carboxamida (0,263 g, 0,820 mmol) em ácido fórmico a 88 % dá o composto do título (0,194 g, 85,5 %): TOF MS ES+ 277,0 (M + H)+, HRMS calculado para
CliH,oN203Cl277,0380 (M + H)+, encontrado 277,0378, tempo 0,38 minuto;
HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em 0,1 TFA/água a 1,0 ml/minutos, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR= 10,3 minutos, pureza de 100 %.
Parte C: 5-{2-cloro-4-[(310 metilbutilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0544
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
5-(2-cloro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (0,0388 g, 0,140 mmol) e isoamilamina (0,012 g, 0,140 mmol) dá o composto do título (0,0320 g, 65,6 %): TOF MS ES+ 348,1 (M + H)+, HRMS calculado para Ci8H23N3O2Cl
348,1479 (M + H)+, encontrado 348,1466, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR =
7,4 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 411
5-(2-cloro-4-(pentilaminometil)fenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0545
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 5./1
275 (2-cloro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (0,03810 g, 0,Í40 mmol) e a amilamina (0,012 g, 0,140 mmol) dá o composto do título (0,0314 g, 64,3 %): TOF MS ES+ 348,1 (M + H)+, HRMS calculado para CiSH23N3O2C1 348,1479 (M + H)+, encontrado 348,1456, tempo 0,39 mim HPLC [YMC-Pack Pro C18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 7,6 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 412
- {2-cloro-4- [(2-tiofen-2-iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0546
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 5(2-cloro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (0,0388 g, 0,140 mmol) e a
2-(2-tienil)etilamina (0,018 g, 0,140 mmol) dá o composto do título (0,0396 g,
72,8 %): TOF MS ES+ 388,1 (M + H)+. HRMS calculado para C19H19N3O2C1S 388,0887 (M + H)+, encontrado 388,0866, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos), tR = 7,6 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 413
5-{2-cloro-4-[(2-piridin-3-iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida í
Figure BRPI0314308B1_D0547
CI
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 5(2-cloro-4-formilfenóxi)piridirLO-2-carboxamida (0,0388 g, 0,140 mmol) e a
2-(piridin-3-il)etilamina (0,017 g, 0,140 mmol) dá o composto do título (0,0490 g, 91,2 %): TOF MS ES+ 383,1 (M + H)+. HRMS calculado para
2Ί6
C20H20N4O2CI 383,1275 (Μ + Η)+, encontrado 383^1248, tempo 0.39 minuto; Análise Calculada para C20H19ClN4O2-0,l CH2C12 C, 61,90: H, 5,06: N, 14,38. Encontrado: C, 61,90; H, 5,06; N, 14,38.
Exemplo 414
6-{2-metóxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0548
Parte A: 6-(4-Formil-2-metoxifenóxi)nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0549
Absorver a vanilina (1,0 g, 6,57 mmoles), a 6-cloronicotinonitrila (0,911 g, 6,57 mmoles) e o K2CO3 (1,36 g, 9,86 mmoles) em DMF (16,4 ml). Agitar em temperatura ambiente durante a noite, depois aquecer a 100° C por 3 horas. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente antes da extinção com água (75 ml). Extrair com diclorometano (2 x 150 ml). Lavar a camada orgânica com salmoura (1 x 75 ml), secar em MgSO4, filtrar e concentrar para dar 0 composto do título (1,65 g, 98,8 %): TOF MS ES4* 255,1 (M + H)+, HRMS calculado para C14H11N2O3 255,0770 (M + H)+, encontrado 255,0776, tempo 0,38 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm,
S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR — 12,2 minutos, pureza de 100 %.
Parte B: 6-(4-Formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0550
Usando-se um método similar ao (Exemplo 404, Parte C), 6IV
277 (4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinonitrila (1,53 g, 6,00 mmoíes) Há 6 composto do título (1,59 g, 97,5 %): MS ES+ 273,0 (M + H)+, MS ES+ 271,1 (Μ - H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C18 (150 x 4.6 nm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 7,2 minutos, pureza de 98,6 %
Parte C: 6-{2-metóxi-4-[(3metilbutilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0551
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (0,0423 g, 0,155 mmol) e isoamilamina (0,020 g, 0,171 mmol) dá o composto do título (0,0162 g, 30,3 %): TOF MS ES+ 344,2 (M + H)+, HRMS calculado para C19H26N3O3 344,1974 (M + H)+, encontrado 344,1,94,0, tempo 0,39 minuto; HFLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em 0,1 TFA/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 5,9 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 415
5-(2-fluoro-4- {[2-(tetraidropiran-4il)etilamino]metil}fenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0552
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,0294 g, 0,113 mmol) e 2-(tetraidropiran-4-il)etilamina (0,016 g, 0,124 mmol) dá o composto do título (0,0187 g, 44,2 %): TOF MS ES+ 374,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H25N3O3F 374,1880 (M + H)+, encontrado
278
374,1863, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro'C-18 (150 x 4,6 mm,
S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 5,2 minutos, pureza de
95,2 %.
Exemplo 416
5-{2-fluoro-4-[(2-o-toliletilamino)metil] fenóxi} piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0553
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 5(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,0294 g, 0,113 mmol) e 2-metilfenetilamina (0,017 g, 0,124 mmol) dá o composto do título (0,0276 g, 65,2 %): TOF MS ES+ 380,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H23N3O2F 380,1774 (M + H)+, encontrado 380,1741, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 8,2 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 417
5-{4-[(2-Naftalen-2-iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0554
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 5(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,0366 g, 0,151 mmol) e a 2-naftalen-2-iletilamina (0,0286 g, 0,166 mmol) dá o composto do título (0,0302 g, 50,3 %): TOF MS ES+ 398,2 (M + H)+, HRMS calculado para C25H24N3O2 398,1869 (M + H)+, encontrado 398,1833, tempo 0,39 minuto: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % 279 — : f: / .
durante 19 minutos], tR = 9,2 minutos, pureza de 98,0 %.
Exemplo 418
5- {4-[(2-Naftalen-l -iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0555
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
5-(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,0366 g, 0,151 mmol) e 2-nafialen-l-iletilamina (0,0285 g, 0,166 mmol) dá o composto do título (0,0160 g, 26,7 %): TOF MS ES+ 398,2 (M + H)+, HRMS calculado para C25H24N3O2 398,1869 (M + H)+, encontrado 398,1855, tempo 0,39 minuto; TLC [gel de sílica 60 F254, 4 % (ΝΉ3 2,0 M em metanol) em acetato de etila] Rf = 0,26.
Exemplo 419
5-{4-[(2-Benzo[b]tiofen-3-iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0556
Parte A: 2-Benzo[b]tiofen-3-iletilamina
Figure BRPI0314308B1_D0557
Reduzir a benzo[b]tiofen-3-il-acetonitrila (350,9 mg, 2,0 mmoles) em Et2O (6,0 ml) com LAH a 1,0 M em THF (6,0 ml) de 0 a 10° C por 1 bora. realizar trabalho de Fieser para remover 0 LAH. Concentrar e passar através de uma coluna SCX, lavando com MeOH e depois pela elução com NH3 2,0 M em MeOH. Concentrar o eluente e purificar duas vezes por cromatografia, pela elução com EtOAc/bexanos/NH3 2,0 M 75:20:5 em MeOH e depois com EtOAc/bexanos/NH3 2,0 M 70:20:10 em MeOH para produzir 0 composto do título (86,5 mg, 24 %): MS ES+ 178,2 (M + H)+,
280
161,2 (pico de base); Ή RMN (DMSO-d^) δ 7,94 (d’ J = 7,3 Hz/lH)J 7,81 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 3,32 (br s, 2H), 2,88 (br s, 4H).
Parte B: 5-{4-[(2-Benzo[b]tiofen-3iletilamino)metil]fenóxi)piridino-2-carboxaniida
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de 5-(4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 388, Parte D) (0,0366 g, 0,151 mmol) e 2-benzo[b]tiofen-3-iletilamina (0,0295 g, 0,166 mmol) dá o composto do título (0,0306 g, 50,2 %): TOF MS ES+ 404,1 (M + H)+, HRMS calculado para C23H22N3O2S 404,1433 (M + H)+, encontrado 404,1423, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos), tR = 8,9 minutos, pureza de 100 %
Exemplo 420
6-(2-metóxi-4-pentilaminometilfenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0558
Figure BRPI0314308B1_D0559
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e amilamina (0,016 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0426 g, 67,5 %) TOF MS ES+ 344,2 (M + H)+, HRMS calculado para C19H26N3O3 344,1974 (M + H)+, encontrado 344,1963, tempo 0,41 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/ acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,1 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 421
6-(2-metóxi-4-[(2-tiofen-2-iletliilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
281
Figure BRPI0314308B1_D0560
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 14, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2-(2-tienil)etilamina (0,0234 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0495 g, 70,3 %): TOF MS ES+ 384,1 (M + H)+, HRMS calc. para C20H22N3O3 384,1382 (M + H)+, encontrado 384,1375, tempo 0:39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,1 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 422
6-{2-metóxi-4~[(2-o-toliletilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0561
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
6-(4-formil-2-metóxi)fenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2-metilfenetilamina (0,0248 g, 0,184 mmol) dá 0 composto do título (0,0584 g, 81,2 %): TOF MS ES+ 392,2 (M + H)+, HRMS calculado para C23H26N3O3 392,1974 (M + H)+, encontrado 392,1966, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 7,5 minutos, pureza de 97,6 %.
Exemplo 423
6-{2-metóxi-4-[(2-m-toliletilamino)metil]fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0562
282
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, a reação de 6(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 3-metilfenetilamina (0,0248 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0568 g, 78,9 %): TOF MS ES+ 392,2 (M + H)+, HRMS calculado para C23H26N3O3 392,1974 (M + H)+, encontrado 392,1975, tempo 0,41 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microns), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR — 7,7 minutos, pureza de 97,6 %.
Exemplo 424
6- {4- [(3,3 -Dimetilbutilamino)metil] -2-metoxifenóxi }nicotinamida
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, usando-se a 6(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 3,3-dimetilbutilamina (0,0186 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0205 g, 31,3 %): TOF MS ES+ 358,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H28N3O3 358,2131 (M + H)+, encontrado 358,2131, tempo 0,41 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microns), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,8 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 425
6-{2-metóxi-4-[(2-piridin-3-iletilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2-(piridin-3-il)etilamina (0,0224 g, 0,134 mmol) dá 0
283 composto do título (0,0406 g, 58,4 %): TOF MS ES+ 379,2 (M + H)+“, HRMS calculado para C^IfeNA 379,1770 (M + H)+, encontrado 379,1759, tempo 0,41 minuto.
Figure BRPI0314308B1_D0563
Exemplo 426
6-(4-Butilaminometil-2-metoxifenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0564
Usando-se um método similar ao Exemplo 406, uma reação de
6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e n-butilamina (0,0134 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0458 g, 75,7 %): TOF MS ES+ 330,2 (M + H)+, HRMS calculado para
C18H24N3O3 330,1818 (M + H)+, encontrado 330,1802, tempo 0,39 minuto:
HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 4,9 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 427
6-(2-metóxi-4- {[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil} fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0565
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2(tetraidropiran-4-il)etilamina (0,0237 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0545 g, 77,0 %): TOF MS ES+ 386,2 (M + H)+, HRMS calculado para C21H28N3O4 386,2080 (M + H)+, encontrado 386,2076, tempo 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 4,3 minutos, pureza de 100 %.
284
Exemplo 428
6- {2-metóxi-4- [(2-morfolin-4-iletilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0566
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2-morfolin-4-iletilamina (0,0224 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0347 g, 49,0 %): TOF MS ES+ 387,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2oH27N404 387,2032 (M + H)+, encontrado 387,2023, tempo 0,41 minuto; !H RMN (DMSO-de) δ 8,51 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,19 (dd, J 8,8, 2,4 Hz, IH), 7,98 (s, 2H), 7,43 (s, IH), 7,11 (d, J - 1,95 Hz, IH), 7,06 (d, J - 8,3 Hz, IH), 6,98 (d, J - 8,3 Hz, IH) 6,91 (dd, J - 8,1, 1,7 Hz, IH) 3,72 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,55 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 4H).
Exemplo 429
6-{4-[(2-Etilbutilamino)metil]-2-metoxifenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0567
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2-etilbutilamina (0,0186 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0450 g, 68,6 %): TOF MS ES+ 358,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H2gN3O3 358,2131 (M + H)+, encontrado 358,2127, tempo 0,41 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,6 minutos, pureza de 98,8 %.
Exemplo 430 ' 20
285
6-(4- {[2-(4-fluorofenil)etilamino]metil} -2-metoxifenóxi)nicotmatnide
Figure BRPI0314308B1_D0568
Ή /
Figure BRPI0314308B1_D0569
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 4-fiuorofenetilamina (0,0250 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0689 g, 94,9 %): TOF MS ES+ 396,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H23N3O3F 396,1723 (M + H)+, encontrado 396,1714, tempo 0,41 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 7,1 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 431
6-(4-{[2-(2-fluorofenil)etilamino]metil}-2-metoxifenóxi)nicotinamida
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de
6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nÍcotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2-fluorofenetilamina (0,0256 g, 0,184 nunol) dá o composto do título (0,0615 g, 84,7 %): TOF MS ES+ 396,2 (M + H)+, HRMS calculado para C^HüjNjOjF 396,1723 (M + H)+, encontrado 396,1722, 0,39 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,8 minutos, pureza de 98,9 %.
Exemplo 432
6-(4-Hexilaminometil-2-metoxifenóxi)nicotinamida
286
Figure BRPI0314308B1_D0570
Usando-se um método similar ao Exemplo 405, uma reação de 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e hexilamina (0,0186 g, 0,184 mmol) dá o composto do título (0,0479 g, 73,0 %): TOF MS ES+ 358,2 (M + H)+, HRMS calculado para
C20H28N3O3 358,2131 (M + H)+, encontrado 358,2124, tempo 0,41 minuto;
HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos), tR = 7,4 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 433
Metanossulfonato de 6- {2-metóxi-4- [(4metilpentilamino)metil]fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0571
Parte A: 4-metilpentilamina
Agitar uma mistura de 4-metilpentanol (2,0 ml, 16,0 mmoles), Et3N (4,5 ml, 32,1 mmoles) e, TsCl (3,676 g, 19,2 mmoles) em CH2C12 (30 ml) em temperatura ambiente por 2 dias. Extinguir a reação com H2O, absorver a mistura em Et2O (250 ml) e, lavar com HC1 2,0 N, H2O, NaOH 2,0 N, H2O e salmoura (100 ml cada) consecutivamente. Extrair novamente as lavagens aquosas com Et2O (200 ml). Combinar as camadas orgânicas, secar em MgSO4 e concentrar.
Dissolver o tosilato obtido em NH3 7,0 N em MeOH (200 ml) a 0° C. Agitar por 5 dias, enquanto é deixado aquecer até a temperatura
287 ambiente. Concentrar e purificar uma coluna SCX, lavando com MeOH, depois pela elução com NH3 2,0 M em MeOH. Repetir o processo três vezes até que nenhuma amina fosse observada nas lavagens deMeOH. Combinar o eluentes e destilar cuidadosamente para coletar a amina do título (610,7 mg, 37 %): p. e.: de 90 a 110° C; GCMS 101 (M)+, 4,46 minutos.
Parte B: MOetanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(4metilpentilamino)metil]-fenóxi}nicotinamida
Colocar a 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,100 g, 0,367 mmol), a 4-metilpentilamina (Parte A, 0,0409 g, 0,404 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (3,6 ml), tampar e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (em excesso em duas porções) e agitar até que a emissão de gases cesse. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré-carregada ISCO® de 5 g. Secar a coluna em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Purificar por elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar a 6-{2-metóxi-4[(4metilpentilamino)metil]fenóxi}nicotinamida (0,131 g, 71,8 %). Dissolver o composto em diclorometano (2,5 ml) e adicionar 1 equivalente de ácido metanossulfônico 0,50 M em diclorometano. Agitar a solução por um período curto antes de concentrar para dar o composto do título (0,124 g, -100 %): TOF MS ES+ 358,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H28N3O3 358,2131 (M + H)+, encontrado 358,2119, tempo 0,39 minuto; HPLC [Waters XTerra™ MS C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 15 minutos], tR - 8,2 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 434
Metanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(2-ptoliletilamino)metil]fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0572
288
Figure BRPI0314308B1_D0573
Figure BRPI0314308B1_D0574
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo
414, Parte B) (0,100 g, 0,367 mmol), 2-p-toliletilamina (0,0546 g, 0,404 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (3,6 ml), tampar e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (em excesso em duas porções) e agitar até que a emissão de gases cesse. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré-carregada ISCO® de 5 g. Secar a coluna em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Purificar por elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar a 6-{2-metóxi-4-[(2-p-toliletilamino)metil]~ fenóxi}nicotinamida (0,143 g, 97,8 %). Dissolver o composto em diclorometano (2,5 ml) e adicionar 1 equivalente de ácido metanossulfônico 0,50 M em diclorometano. Agitar a solução por um período curto antes de concentrar para dar o composto do título (0,168 g, -100 %): TOF MS ES+ 392,1 (Μ + H) +, HRMS calculado para C23H20N3O3 392,1974 (M + H)+, encontrado
392,1966, tempo 0,39 minuto; HPLC [Waters XTerraTM MS C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 15 minutos], tR = 8,4 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 435
5-(2-metil-4-{(2-(tetraidropiran-4-il)etilamino)metil}fenóxi)pirazino-2carboxamida
Colocar a 5-(4-formil-2-metilfenóxi)pirazino-2-carboxamida (Exemplo 404, Parte D) (0,200 g, 0,777 mmol), a 2-(tetraidropiran~4-il)289 etilamina (0,100 g, 0,777 mmol) e peneiras moleculares 3Ã em um frasco. Adicionar metanol (3,8 ml), tampar e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (em excesso em duas porções) e agitar até que a emissão de gases cesse. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré-carregada ISCO® de 5 g. Secar a coluna pré-carregada em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Purificar por elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com (NH3 2,0 M em metanol), acetato de etila e hexanos. Depois de concentrar, absorver o produto em CH2C12 (25 ml) e lavar com solução de NaOH 1,0 N (2 x 10 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para dar o composto do título (0,121 g, 42,0 %): MS ES+ 371,1 (M + H)+, pico de base 242,0 (M-C7H14NO)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,4 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 7,9 minutos, pureza de 100 %.
Figure BRPI0314308B1_D0575
Exemplo 436
- {4- [(3,3 -Dimetilbutilamino)metil]-2-metilfenóxi} pirazino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0576
Colocar a 5-(4-formil-2-metilfenóxi)pirazino-2-carboxamida (Exemplo 404, Parte D) (0,200 g, 0,777 mmol), a 3,3-dimetilbutilamina (0,100 g, 0,777 mmol) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (3,8 ml), tampar e agitar durante a noite. Adicionar NaBIT4 (em excesso em duas porções) e agitar até que a emissão de gases cesse. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna ISCO® pré-carregada de 5 g. Secar a coluna pré-carregada em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Purificar por elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com (NH3 2,0 M em metanol), acetato de etila e hexanos. Depois de concentrar, absorver o produto em CH2C12 (25 ml) e lavar com solução de NaOH 1,0 N (2 x 10 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para dar o composto
290 do título (0,110 g, 41,4 %): MS ES+ 343,1 (M + H)+, pico de base 242,0 (MC6Hi4N)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 mkminuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,7 minutos, pureza a 94,3 %.
Figure BRPI0314308B1_D0577
Exemplo 437
5-{4-[(3-metilbutilamino)metil]fenóxi}pirazino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0578
Figure BRPI0314308B1_D0579
Parte A: 5-(4-Formilfenóxi)pirazino-2-carbonitrila
Dissolver o 4-[l,3]dioxolan-2-il-2-fenol (Exemplo 388, Parte
C2) (1,70 g, 10,2 mmoles), a 5-cloropirazino-2-carbonitrila (Exemplo 404, Parte A) (1,50 g, 10,7 mmoles) e o K2CO3 (3,71 g, 26,9 mmoles) em DMA (27,0 ml) e isooctano (13,4 ml). Aquecer a 110° C por cerca de 2,25 horâs.
Esfriar até a temperatura ambiente e extinguir com água (100 ml). Extrair com diclorometano (3 x 100 ml). Lavar o extrato com NaHCO3 aquoso saturado (1 x 50 ml) e salmoura (1 x 75 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela
T5 eluçâo com acetato de etila em hexanos de 0 a 30 %. Concentrar o eluente, depois absorver o sólido em ácido fórmico a 88 % (46 ml) e agitar em temperatura ambiente por 4 horas. Diluir a mistura de reação com água (50 ml). Extrair com diclorometano (2 x 100 ml). Lavar o extrato com NaHCO3 aquoso saturado (1 x 50 ml), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela eluçâo com acetato de etila em hexanos a 30 % para dar o composto do título (1,88 g, 77,7 %): TOF MS ES+ 225,1 (M)+, HRMS calculado para Ci2H7N3O2 225,0538 (M)+, encontrado 225,0527, tempo 0,38 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de
291 a 99 % durante 23 minutos], tR = 11,5 minutos, pureza de 100 %
Figure BRPI0314308B1_D0580
Figure BRPI0314308B1_D0581
Parte B: 5-(4-Formilfenóxi)pirazino-2-carboxamida
Dissolver a 5-(4-fornúlfenóxi)pirazmo-2-carbonitrila (1,87 g,
8,30 mmoles) e o K2CO3 (0,573 g, 4,15 mmoles) em DMSO (21 ml). Adicionar H2O a 30 % (2,4 ml, 20,8 mmoles) e agitar em temperatura ambiente por 22 horas. Adicionar K2CO3 adicional (0,573 g, 4,15 mmoles) e aquecer a 55° C por cerca de 2,5 horas. Esfriar a mistura de reação e diluir com CH2C12 (200 ml). Lavar com água (1 x 100 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (1 x 100 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com acetato de etila em diclorometano de 0 a 50 % para dar o composto do título (0,478 g,
23,7 %): TOF MS ES+ 244,1 (M + H)+, HRMS calculado para C,2HioN303 244,0722 (M + H)+, encontrado 244,0709, tempo 0,38 minuto; HPLC [YMCPack Pro C-18(150x4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em 0,1 % TTA/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos), tR = 7,2 minutos, pureza de 100 %.
Parte C: 5 - {4- [(3 -metilbutilamino)metil]fenóxi }pirazino-2carboxamida Colocar a 5-(4-formilfenóxi)pirazino-2-carboxamida (0,150 g, 0,617 mmol), a 3-metilbutilamina (0,0537 g, 0,617 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (3,1 ml), tampar e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (em excesso em duas porções) e agitar até que a emissão de gases cesse. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna ISCO® pré-carregada de 5 g. Secar a coluna em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Purificar por elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com NH3 2,0 M em metanol, acetato de etila e hexanos para dar o composto do título (0,0606 g, 31,2 %): MS ES+ 315,1 (M + H)+, pico de base 228,0 (M-C5Hi2N)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5
292 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto; He 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 8,5 minutos, pureza de 96,4 %.
Exemplo 438
-(4- {[2“(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil} fenóxi)pirazino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0582
Figure BRPI0314308B1_D0583
Colocar a 5-(4-formilfenóxi)pirazino-2-carboxamida (Exemplo 437, Parte B) (0,150 g, 0,617 mmol), a 2-(tetraidropiran-4-il)etilamina (0,0797 g, 0,617 mmol) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (3,1 ml), tampar e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (em excesso em duas porções) e agitar até que a emissão dos gases cessem. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna ISCO® précarregada de 5 g. Secar a coluna em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Purificar por elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com NH3 2,0 M em metanol e acetato de etila. Depois de concentrar, absorver o produto em diclorometano (25 ml) e lavar com solução de NaOH 1,0 N (2 x 10 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para dar o composto do título (0,0819 g, 37,2 %): MS ES+ 357,1 (M + H)+, pico de base 228,0 (M-C7Hi4NO)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR ~ 7,4 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 439
5-{4-[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]fenóxi}pirazino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0584
Colocar a 5-(4-formilfenóxi)pirazino-2-carboxamida (Exemplo 437, Parte B) (0,150 g, 0,617 mmol), a 3,3-dimetilbutilamina (0,0624 g, 0,617 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (3,1 ml),
293 tampar e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (em excesso em duas porções) e agitar até que a emissão de gases cesse. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna ISCO® pré-carregada de 5 g. Secar a coluna em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Purificar por elução através de uma coluna ISCO® de 10 g com NH3 2,0 M em metanol, acetato de etila e hexanos. Depois de concentrar, absorver o produto em diclorometano (25 ml) e lavar com solução de NaOH 1,0 N (2 x 10 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para dar o composto do título (0,0687 g, 33,8 %): MS ES+ 329,1 (M + H)+, pico de base 22S,0 (MC6H15N)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,2 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 440
Metanossulfonato de 6-(2-metóxi-4-{[2-(tetraidropiran-4il)etilamino] -metil} fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0585
Figure BRPI0314308B1_D0586
Dissolver a 6-(2-metóxi-4-{[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil}fenóxi)nicotinamida (Exemplo 427) (0,612, 1,59 mmol) em THF (4 ml) e algunas gotas de metanol para formar uma solução clara. Adicionar ácido metanossulfônico 1,27 M (1,25 ml, 1,59 mmol) em THF. Agitar por 10 minutos, depois concentrar para dar o composto do título (0,749 g, -100 %): TOF MS ES+ 386,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2iH2SN3O4 386,2080 (M + H)+, encontrado 386,2083, tempo 0,62 minuto; HPLC [Waters XTerra™ MS C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 15 minutos], tR = 6,6 minutos, pureza de 100 %.
Exemplo 441
294
Metanossulfonato metoxifenóxi)nicotinamida de
6-(4-hexilaminometil-2
Figure BRPI0314308B1_D0587
Figure BRPI0314308B1_D0588
Usando-se um procedimento similar àquele do Exemplo 440, usando-se a 6-(4-hexilaminometil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 432) o composto do título é obtido.
Exemplo 442
Metanossulfonato de 6-(2-metóxi-4pentilaminometilfenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0589
Usando-se um procedimento similar àquele do Exemplo 440, usando-se a 6-(2-metóxi-4-pentilaminometilfenóxi)nicotinamida (Exemplo 420) o composto do título é obtido.
Exemplo 443
Metanossulfonato de 6-(4-butilaminometil-2metoxifenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0590
Usando-se um procedimento similar àquele do Exemplo 440, usando-se a 6-(4-butilaminometil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 426) o composto do título é obtido.
Exemplo 444
Metanossulfonato de 6- {2-metóxi-4-[(2-piridin-3-iletilamino)metil]fenóxi}
295
-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0591
Usando-se um procedimento similar àquele do Exemplo 440, usando-se a 6- {2-metóxi-4-[(2-piridin-3-iletilamino)fenóxi}nicotinamida (Exemplo 425) o composto do título é obtido.
Exemplo 445
Metanossulfonato de 6- {4-[(2-etilbutilamino)metil]-2metoxifenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0592
Usando-se um procedimento similar àquele do Exemplo 440, usando-se a 6-{4-[(2-etilbutilamino)metil]-2-metoxifenóxi}nicotinamida (Exemplo 429) o composto do título é obtido.
Exemplo 446
Metanossulfonato de 6- {4-[(3,3-dimetilbutilamino)metil]-2metoxifenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0593
Usando-se, um procedimento similar àquele do Exemplo 440, 15 usando-se a 6- {4-[(3,3-dimetilbutilamino)metil]-2-metoxifenóxi} nicotinamida (Exemplo 424) o composto do título é obtido.
Exemplo 446A metanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(3296
Figure BRPI0314308B1_D0594
Usando-se um procedimento similar àquele do Exemplo 440, usando-se 6- {2-metóxi-4- [(3metilbutilamino)metil)fenóxi}nicotinamida (Exemplo 414, Parte C) o composto do título é obtido.
Exemplo 447
6-(2-Fenetil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c] azepin-7-ilóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0595
Parte A: 7-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-benzo[c]azepin-l-ona
Figure BRPI0314308B1_D0596
MO
Dissolver 4-bidroxitetralona (50 g, 284 mmoles) em ácido metanossulfônico (400 ml) e congelar a 2° C em um banho de gelo. Adicionar azida de sódio (24 g, 369 mmol) em porções de 3 gramas por um período de 3 horas enquanto mantém-se a temperatura abaixo de 5° C. Agitar a solução fria por uma hora adicional e deixar aquecer gradualmente até a temperatura ambiente removendo-se o banho de gelo. Agitar a solução por 16 horas. Verter a mistura em 3 litros de gelo triturado e adicionar NaHCCb aquoso saturado até uma pH de 8 ser atingido. Adicionar EtOAc (4 L) e extrair 3 vezes. Secar a camada orgânica em MgSO4 e concentrar a um sólido branco. Cromatografia em uma coluna Biotage© 75 S (eluente 10:1 Hexanos/EtOAc) fornece o composto do título como um sólido branco (27,3 g, 50 % de teoria). !H RMN (DMSO-ds) δ 7,90 (br t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,89 (m, 2 H), 3,72 (s, 3
297
Η), 2,90 (m, 2 Η), 2,59 (t, 2 Η) 1,83 (m, 2Η).
Parte B: 7-metóxi-2,3,4,5,5-tetraidro-benzo[c]azepina
Figure BRPI0314308B1_D0597
Figure BRPI0314308B1_D0598
O 7-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-benzo[c]azepin-l-ona da etapa A (10 g, 53 mmoles) a THF (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Agitar e esfriar a solução a 0° C em um banho de gelo e adicionar às gotas o complexo de borano-THF (156 ml, 1,0 M em THF, 1,56 mmoll). Depois de finalizar a adição, aquecer a solução ao refluxo por 2 horas e depois esfriar até a temperatura ambiente. Extinguir a reação com solução de HCl 1,0 N. Ajustar o pH a 9 com solução de NaOH 1,0 N e adicionar 300 ml de EtOAc. Extrair a solução, secar a camada orgânica em MgSO4 e concentrar a um óleo amarelo. Cromatografia em uma coluna Biotage® 75 S (10 % MeOH/DCM) produz o composto do título como um sólido branco (4,2 g; 45 % de teoria). ÃH RMN (DMSO-dg) δ 7,00 (d, IH), 6,63 (s, IH), 6,59 (dd, IH), 3,69 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H). MS (EI) 178,2 m/z (Μ +1)
Parte C: bromidreto de 2,3,4,5-Tetraiydro-lH-benzo[c]azepin7-ol
HO 2
Dissolver produto da etapa B acima (4,2 g, 22 mmoles) em
CH2C12, (50 ml) e adicionar ao BBr3 (67 mmoles, 6,4 ml) em CH2C12 (20 ml) a -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Agitar a mistura de reação a -70° C por 2 horas e depois em temperatura ambiente por 16 horas. Esfriar a solução clara a -78° C e adicionar cuidadosamente metanol (15 ml). Concentrar a solução a um sólido marrom. Dissolver o sólido em metanol (50 ml) e adicionar CH2C12 (40 ml). Concentrar a solução à metade do volume e adicionar hexanos (40 ml). Concentrar novamente até a metade do volume e adicionar EtOAc (20 ml). Concentrar a um volume a 20 ml e filtrar para obter
298 um sólido granular branco (4,2 g, 45 % de teoria): RMN (DMSO-d6) δ
9,52 (s, IH), 8,70 (br, 2H), 7,19 (d, IH), 6,58 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). MS (ES) 164,1 m/z (M + 1). análise elementar calculado C 49,19, H 5,78, N 5,55; Encontrado C 49,48, H 5,78, N 5,55.
Parte D: N-terc-Butoxicarbonil-2,3,4,5-tetraidro-lHbenzo [c] azepin-7-ol
Figure BRPI0314308B1_D0599
Figure BRPI0314308B1_D0600
Misturar o produto da etapa C acima (6,50 g, 26 mmoles) com CH2CI2 (100 ml) para formar a pasta. Adicionar trietilamina (79 mmol) e esfriar a pasta to 5° C em um banho de gelo. Dissolver o bicarbonato de diterc-butila em CH2CI2 (20 ml) e adicionar às gotas a uma solução. Remover 0 banho de gelo e deixar a solução agitar em temperatura ambiente por quatro horas. Concentrar a solução a um sólido marrom. Adicionar 40 ml de uma solução de CH2Cl2/EtOAc 1:1 e filtrar. Concentrar o filtrado a um óleo marrom e cromatografia (20 % de EtOAC/hexano) para dar um sólido branco (6,3 g, 90 % de teoria): XH RMN (DMSO-d6) δ 9,15 (s, IH), 6,97 (d, 1 H),
6,60 (s, IH), 6,49 (d, IH), 4,23 (s, 2H), 3,52 (br m, 2H), 2,72 (br m, 2H), 1,59 (br m, 2H), 1,33 (s, 9H). 13C RMN (DMSO-ds) δ 156,24, 142,99, 129,41, 116,41, 111,57, 78,29, 50,95,49,57, 34,58, 28,02. Análise Calculada para C15H21NO3 C, 68,42; H, 8,04; N, 5,32. Encontrado: C, 68,54; H, 8,15; N, 5,24.
Parte E: 6-(2,3,4,5-tetraidro-]H-benzo[c]azepin-7ilóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0601
299
Adicionar NaH a 80 % em óleo mineral (28,3 mg, 0,94 mmol) a uma solução do benzazepinol na Parte D (124,3 mg, 0,47 mmol) em DMF anidra (2,0 ml) e agitar por 30 minutos em temperatura ambiente. Adicionar 6-cloronicotinamida (147,8 mg, 0,94 mmol) em uma porção e agitar durante a noite em temperatura ambiente e depois aquecer a 80° C por 3 horas. Extinguir a reação com água e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, eluir com CHC12 a 40 % em EtOAc.
Dissolver o produto ligado acima em CH2C12 (2,5 ml) e tratar com ácido trifluoroacético (2,5 ml) em temperatura ambiente por uma hora. Concentrar a mistura e purificar por uma coluna de SCX, lavando com metanol e depois pela elução com ΝΉ3 2,0 M em MeOH para produzir o composto do título (109,3 mg, 82 % por 2 etapas): MS-ES+ 284,0 (MH)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 6,99 minuto, 100 % de pureza.
Parte F: 6-(2-Fenetil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7ilóxi)-nicotinamida
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7 -ilóxi)nicotinamida (Parte E, 112,9 mg, 0,40 mmol), K2CO3 (110,1 mg, 0,80 mmol) e, brometo de fenetila (82 ml, 0,60 mmol) em DMF (2,0 ml). Aquecer de 70 a 80° C durante a noite. Remover DMF azeotropicamente com xilenos. Purificar por cromatografia cintilante, eluir com EtOAc/CH2Cl2/NH3 75:19:6 2,0 M em MeOH e depois com 60:30:10 EtOAc/hexanos/NH3 2,0 M em MeOH. Purificar por cromatografia de fase reversa, pela elução com 0 a99 % de TFA a 0,1 %/acetonitrila e TFA a 0,1 % / água para dar o composto do título (44,9 mg, 27 % da etapa D): MS ES+ 284,0 (MH)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 9,85 minuto, pureza de 100 %; Análise Calculada para C24H25N3O2O,1H2OO,1
Figure BRPI0314308B1_D0602
300
MeOH: C, 73,75; H, 6,57; N, 10,71. Encontrado: C, 73,45; H, 6,62; N, 10,72.
Exemplo 448
6-[2-(3 -metilbutil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7ilóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0603
Figure BRPI0314308B1_D0604
Figure BRPI0314308B1_D0605
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro- ΙΗ-benzo [c]azepin-7ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 50,7 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (49,5 mg, 0,36 mmol) e brometo de isoamila (32 μΐ, 0,27 mmol) em DMF (1,0 ml). Aquecer a 80° C por 6 horas. Passar através de uma coluna SCX coluna, lavando com metanol e depois pela eluçao com NH3 2,0 M em MeOH. Concentrar o eluente e purificar por cromatografia cintilante, pela eluçao com 70:22:8 EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M em MeOH para produzir o composto do título (45,7 mg, 72 %): MS ES+ 354,0 (M + H)+,
HRMS calculado para C2iH23N3O2 354,2182 (M + H)+, encontrado 354,2182, tempo 0,39 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em 0,1 TFA/água a 1,0 ml/minuto, de 20 a 99 % durante 23 minutos], tR = 6,39 minuto, pureza de 100 %; Análise Calculada para C2iH27N3O2O,2CH2ci2O,lMeOH: C, 69,59; H, 5,98; N, 11,43. Encontrado: C, 69,47; H, 6,25; N, 11,30.
Exemplo 449
6- [2-(3 -metilpentil)~2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7ilóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0606
Misturar 6-(2,3,4,5 -tetraidro-1 H-benzo [c] azepin-7 -ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 55,6 mg, 0,20 mmol), K2CO3 (54,2 mg,
301
0,39 mmol) e l-bromo-4metilpentano (43 uL, 0,29 mmol) em DMF (1,0 ml). Aquecer a 80° C durante a noite. Remover DMF azeotropicamente com xilenos. Purificar por cromatografia cintilante, pela elução com 70:25:5 EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M em MeOH para produzir o composto do título (43,1 mg, 60 %): MS ES+ 368,4 (M + H)+, HRMS calculado para C22H30N3O2 368,2338 (M + H)+, encontrado 368,2330, tempo 0,39 minuto; Análise Calculada para C22H29N3O2O,lCH2Cl2O,lMeOH: C, 70,32; H, 7,87; N, 11,08. Encontrado: C, 70,05; H, 7,52; N, 11,01.
Exemplo 450 (±)-6-{4-[2-(2-Hidroxiciclohexilamino)etil]fenóxi} nieotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0607
MH.
Parte A: (±)-4-(2-(2-Hidroxicicloexilamino)etil]fenol
Figure BRPI0314308B1_D0608
Misturar (±)-2-aminociclohexanol (1,5227 g, 13,2 mmoles), K2CO3 (4,56 g, 33,0 mmol) e, l-(2-cloroetil)-4-metoxibenzeno (2,0 ml, 13,2 mmoles) em DMF (30 ml). Aquecer a 100° C por 24 horas. Esfriar até a temperatura ambiente e filtrar com lavagem de MeOH. Concentrar e remover DMF azeotropicamente com xilenos. Absorver o resíduo em CH2C12 e H2O (100 ml cada um). Separar as camadas e extrair a camada aquosa com CH2C12 (2 x 100 ml). Lavar as camadas orgânicas com H2O e salmoura (100 ml cada um). Secar as camadas orgânicas combinadas em MgSO4, concentrar e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com 50:45:5 EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M em MeOH para produzir 2(4metoxifenetilamino)cicloexanol (1,3 8 g, 42 %).
Misturar o metóxi éter (505,9 mg, 2,0 mmoles) e 1,0 M BBr3 em beptano (4,0 ml, 4,0 mmol) em CH2C12 (10 ml em total). Agitar a mistura
302 de 0 a 17° C por 3 horas. Extinguir a reação com NaHC03 aquoso safurãdo (30 ml) a 0° C. Absorver a mistura em NaHCO3 aquoso saturado (20 ml) e CH2C12 (30 ml). Dissolver o precipitado formado com CH2C12 e uma pequena quantidade de MeOH. Separar as camadas depois de agitar vigorosamente.
Lavar a camada orgânica com NaHCO3 aquoso saturado/salmoura 1:1 (50 ml). Extrair novamente as camadas aquosas com CH2C12 (2 x 50 ml) e 10 % de MeOH em CH2C12 (5 x). Secar as camadas orgânicas combinadas em MgSO4, concentrado e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M em MeOH (375,8 mg, 79 %): MS ES+ 236,1 (M + ' 0 H*) ES+ 234,2 (Μ - Η)-; Ή RMN (DMSO-de) δ 9,11 (s, IH), 6,97 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 4,4 Hz, IH), 3,32 (s, IH), 3,03 (s, IH), 2,76 (m, IH), 2,55 (m, 3H), 2,14 (m, IH), 1,87 (m, IH), 1,75 (m, IH),
1.54 (m, 2H), 1,13 (m, 3H), 0,86 (m, IH).
Parte B: (±)-6-{4-[2-(215 Hidroxicicloexilamino)etil]fenóxi}nicotinamida
Aquecer a mistura de 4-[2-(2-hidroxicicloexilamino)etil]fenol (152,6 mg, 0,65 mmol), 6-cloronicotinamida (84,6 mg, 0,54 mmol) e K2CO3 (186,7 mg, 1,35 mmol) em 3: 1 DMF/tolueno (4,0 ml) a 160° C por 2 horas. Esfriar até a temperatura ambiente e, filtrar com MeOH completo e lavagem de CH2C12 lavar. Concentrar o filtrado e remover DMF azeotropicamente com xilenos. Purificar por cromatografia cintilante, eluir com EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M em MeOH (56,3 mg, 29 %): MS ES+ 356,1 (M + H)+, HRMS calculado para C20H26N3O3 356,1974 (M + H)+, encontrado 356,1966, tempo 0,37 minuto; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), acetonitrila em água que contêm HCl concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, de 30 a 99 % durante 19 minutos], tR = 1,23 minuto, pureza de 100 %; Chiralpak AD 225 nm, 60:40 EtOH/heptano a 1,0 ml/minuto, tR =
5.55 minuto, 50 % e tR = 7,17 minuto, 50 %; Análise Calculada para C2oH25N303O,2CH2Cl2O,2MeOH: C, 64,68; H, 6,97; N, 11,09. Encontrado: C,
303
64,46; Η, 6,84; Ν, 11,11.
Exemplo 451 (±)-(cis)-6- {4-[2-(3-Hidroxicícloexilamino)etil]fenóxi} nicotinamida
2%
Figure BRPI0314308B1_D0609
Figure BRPI0314308B1_D0610
o·
Parte A: 3-(terc-Butildimetilsililóxi)cicloexanona α
Figure BRPI0314308B1_D0611
Agitar a mistura de 1,3-ciclohexanodiol (250,9 mg, 2,16 mmol) e NaH (80 % em óleo mineral, 71,3 mg, 2,38 mmoles) em THF recentemente diluído (5,0 ml) por 30 minutos. Adicionar cloreto de tercbutildimetilsilila (325,5 mg, 2,16 mmoles) em THF (2,0 ml em total). Agitar por 2 horas, adicionar THF (3,0 ml) à solução leitosa e agitar durante a noite.
Extinguir a reação com salmoura e extrair com EtOAc (3 x 30 ml). Combinar os extratos, secar em MgSOq e concentrar, cromatografia cintilante, pela elução com Et2O/hexanos a 30 % produz um éter mono-silílico (185,5 mg, 37
%).
Adicionar PCC (344 mg, 1,6 mmol) ao cicloexanodiol mono/15 protegido (183,8 mg, 0,8 mmol) em anidro CH2C12 (10 ml) em temperatura ambiente e agitar durante a noite. Filtrar através de uma almofada de Celite® com enxágue de CH2C12 completo. Lavar o filtrado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura (30 ml cada um). Extrair novamente a camada aquosas com CH2C12 (2 x 30 ml). Combinar as camadas orgânicas, secar em MgSO4, concentrar e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com Et20/hexanos a 20 % para produzir o composto do título (150,7 mg, 83 %): HRMS calculado para Ci2H24O2NaSi 251,1443 (M + Na)+, encontrado 251,1432, tempo 0,43 minuto; IR (cm-1) 1711 (C=O).
Parte B: 6-[4-(2-Aminoetil)fenóxi]nicotinamida
304
IN.
Figure BRPI0314308B1_D0612
Tratar o éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidroxifenil)etil]carbâmico (534,3 mg; 2,2 mmoles) comNaH (80 % em óleo mineral, 78,0 mg (2,6 mmol) em DMF anidra (10 ml) em temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionar 6-cloronicotinamida (343,8 mg, 2,2 mmoles) e aquecer a mistura a
80° C durante a noite. Extinguir a reação com H2O e concentrar à secura usando-se xilenos para remover DMF como um azeótropo. colocar o resíduo em suspensão em MeOH e filtrar com enxágue de MeOH e CH2O2 completo. Concentrar 0 filtrado e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com EtOAe/CH2Cl2/NH3 75:15:10 2,0 M em MeOH. desproteger 0 grupo BOC com 1:1 TFA / CH2C12 (16 ml) em temperatura ambiente durante a noite. Concentrar e purificar por uma coluna de SCX, lavando com MeOH e depois pela elução com NH3 2,0 M em MeOH: MS ES+ 297,9 (Μ + H + K)+, HRMS calculado para Ci4Hi6N3O2 258,1243 (M + H)+, encontrado 258,1235, tempo 0,40 minuto; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, de 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 6,93 minutos, pureza de 100 %.
Figure BRPI0314308B1_D0613
Dissolver 6-[4-(2-aminoetil)fenóxi]nicotinamida (121,4 mg,
0,472 mmol) em MeOH (0,48 ml) e dicloroetano (1,0 ml). Adicionar 3-(tercbutildimetilsililóxi)cicloexanona (151 mg, 0,661 mmol) em dicloroetano (2,0 ml). Adicionar a mistura a uma solução de NaB(OAc)3H (140 mg, 0,661 mmol) em dicloroetano (1,3 ml). Depois de 10 minutos, adicionar às gotas AcOH (27 ul, 0,472 mmol) e agitar a mistura durante a noite. Extinguir a
305 ζΟ reação com NaOH 1,0 N (4,0 ml) e absorver amiscuraem Et2O (30 ώΐ)Γ Separar as camadas e, extrair a camada aquosa com Et2O (3 x 20 ml). Lavar as camadas orgânicas com salmoura (40 ml), secar em MgSO4 e, concentrar. Purificar por cromatografia cintilante, pela eluçâo com EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M 55:40:5 em MeOH para produzir a mistura diastereomérica do produto (144,7 mg, 65 %), que é separável pela cromatografia cintilante repetida, pela eluçâo com 5 a 10 % NH3 2,0 M em MeOH/CH2Cl2: MS ES+ 470,1 (M + H)+, ES+ 468,2 (M-H)-.
Parte D: (±)-(cis)-6-{4-[2-(3Hidroxicicloexilamino)etil] fenóxi} -nicotinamida
Tratar (±)-(cis)-6-(4-{2-[3-(terc-butildimetilsililóxi)-cicloexilamino]etil}fenóxi)nicotinamida (56,8 mg, 0,12 mmol) em THF (1,0 ml) com fluoreto de tetrabutilamônio (TBAE) em THF (0,5 eq) por 1 hora. Adicionar 0,5 eq adicionais de TBAF 1,0 M e agitar por 4 horas. Adicionar 1,0 eq de 1,0 M TBAE e agitar por 2,5 dias. Concentrar e purificar por cromatografia cintilante, pela eluçâo com 10 % (NH3 2,0 M em MeOH) em CH2C12. Repetir a cromatografia para produzir o composto do título (29,9 mg, 70 %): MS ES+ 356,0 (M + H)+, HRMS calculado para C21H28N3O2 356,1974 (M + H)+, encontrado 356,1965, tempo 0,41 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro 08 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, 5 a 99 % durante 19 minutos], tR = 7,11 minuto, pureza de 100 %; Análise Calculada para C2oH25N303O,4CH2Cl2O,4MeOH: C, 62,11; H, 6,87; N, 10,45. Encontrado: C, 61,95; H, 6,88; N, 10,36.
Exemplo 452 (±)-(trans)-6-{4-[2-(3-Hidroxicicloexilamino)etil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0614
Tratar (+)-(trans)-6-(4- {2-[3-(terc25
306
Figure BRPI0314308B1_D0615
butil dimetilsililóxi) cicloexilamino] etil }fenóxi)nicotinami da (Éxe/mplõ 45 í; Parte C, 63,3 mg, 0,13 mmol) em THF (1,0 ml) com fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em THF (0,5 eq) por 1 hora. Adicionar 0,5 eq adicionais de TBAF 1,0 M e agitar por 4 horas. Adicionar 1,0 eq de TBAF 1,0
M e agitar por 9 dias. Adicionar um outro 1,0 eq de TBAF 1,0 M e agitar por 4 dias. Concentrar, dissolver a mistura em CH2C12 (20 ml) e lavar com H2O (2 x 20 ml), NaHCO3 aquoso saturado e salmoura (20 ml cada um). Extrair novamente a camada aquosas com CH2C12 (20 ml). Concentrar as duas lavagens de H2O e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com 15 % (NH3 2,0 M em MeOH) em CH2C12 para produzir o composto do título (42,1 mg, 88 %): MS ES+ 356,4 (M + H)+, HRMS calculado para C21H28N3O2 356,1974 (M + H)+, encontrado 356,1979, tempo 0,41 minuto; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/minuto, 5 a 99 % durante 19 minutos], tR = 7,11 minuto, pureza de 100 %.
Exemplo 453 (+)-6-{4-[2-((trans)-4-Hidroxicicloexilamino)etil]fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0616
Parte A: (±)-(trans)-4-[2-(4Metoxifenil)etilamino] ciclobexanol
Figure BRPI0314308B1_D0617
Aquecer a mistura de (+)-(trans)-4-aminociclobexanol (607 m,
5,3 mmoles), CS2CO3 (4,300 g, 13,2 mmoles) e, l-(2-cloroetil)-4metoxibenzeno (0,8 ml) em DMF (10 ml) a 100° C durante 19 horas. Extinguir a reação com NH4C1 aquoso saturado (40 ml). Ajustar o pH a alcalino e concentrar até a secura, colocar o resíduo em suspensão em
EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M em MeOH e agitar vigorosamente por 1 hora.
307
Figure BRPI0314308B1_D0618
Decantar o sobrenadante, colocar o resíduo em suspensão em' NH3 2,0 M 10:90 em MeOH/CH2Cl2 durante 30 minutos e filtrar. Combinar as camadas orgânicas, concentrar e, purificar por cromatografia cintilante, pela elução com EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M 75:15:10 em MeOH para produzir o composto do título (258,3 mg, 20 %): MS ES+ 250,0 (M + H)+, HPLC [YMCPack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), acetonitrila em água contendo HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, 30 a 99 % por 19 minutos], tR =
1,96 minuto, 100 % de pureza.
Part B: (±)-6-{4-[2-(trans)-4) Hidroxicicloexilamino)etil]fenóxi} -nicotinamida
Adicionar, às gotas BBr3 1,0 M em heptano (1,35 ml, 1,35 mmol) a uma suspensão de (±)-(trans)-4-[2-(4metoxifenil)etilamino]cicloexanol (Parte A, 153,2 mg, 0,61 mmol) em CH2C12 anidro (5,0 ml) a 0° C. Adicionar um outro 1,0 ml de CH2C12 quando o composto precipitar. Agitar a mistura a 0° C por 30 minutos e em temperatura ambiente por 2 horas. Extinguir a reação com 5 gotas de H2O e concentrar. Purificar o resíduo em uma coluna SCX, lavando com MeOH e depois pela elução com NH3 2,0 M em MeOH para produzir (±)-(trans)-4-[2(4-hidroxicicloexilamino)etil]fenol (121,2 mg).
^0 Aquecer a mistura do fenol (121,2 mg, 0,52 mmol), 6cloronicotinamida (121,0 mg, 0,77 mmol) e K2CO3 (213,5 mg, 1,55 mmol) em 3:1 DMP/tolueno (6,0 ml) a 165° C por 3 horas. Extinguir a reação com uma quantidade pequena de H2O e concentrar até a secura, usando-se xilenos para remover o DMF azeotropicamente. Dissolver o resíduo em MeOH e filtrar. Concentrar o filtrado e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com EtOAc/CH2Cl2/NH3 2,0 M 75:15:10 em MeOH, para produzir o composto do título (79,1 mg, 43 %): MS ES+ 356,0 (M + H)+, HRMS calculado para C2oH2gN303 356,1974 (M + H)+, encontrado 356,1959, tempo 0,34 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm),
308 acetonitrila em água contendo HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/mfnuto, 5
Figure BRPI0314308B1_D0619
a 95 % durante 19 minutos], tR = 5,81 minutos, 100 % de pureza.
Exemplo 454 (±)-6- {4- [2-((trans)-2-Hidroxiciclopentilamino)etil] fenóxi }nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0620
Parte A: 4-[2-(2-Hidroxiciclopentilamino)etil]fenol
Figure BRPI0314308B1_D0621
Agitar a mistura de óxido de ciclopenteno (482,0 mg, 5,73 mmoles) e tiramina (943,2 mg, 6,88 mmoles) em NaOH 1,0 N (20 ml) em temperatura ambiente por 64 horas, de 45 a 55° C por 6horas e a 100° C por horas. Extinguir a reação comNH4Cl aquoso saturado (40 ml) e absorvê-la 10 em EtOAc (50 ml). Separar as camadas depois de agitar. Lavar a camada orgânica com H2O e salmoura (50 ml cada um). Retro-extrair as camadas aquosas com CH2C12, EtOAc e CH2C12 (50 ml cada um). Ajustar o pH das camadas aquosas combinadas a alcalino e concentrar. Colocar o resíduo em suspensão em NH3 2,0 M em MeOH/CH2Cl2/EtOAc 10:40:50 e retirar o <^ 5 sobrenadante por decantação. Dissolver o sólido residual em H2O e extrai-lo com NH3 2,0 M em MeOH/CH2Cl2/EtOAc 10:40:50 (100 ml) e NH3 2,0 M em MeOH/CH2ci2 10:90. Combinar todas as camadas orgânicas e concentrar. Dissolver o resíduo em uma quantidade pequena de MeOH e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com NH3 2,0 M em
MeOH/CH2Cl2/EtOAc 10:40:50 para produzir o composto do título como uma mistura isomérica cis/trans 1:3 (566 mg, 45 %): MS ES+ 222,0 (M + H)+, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), acetonitrila em água contendo HC1 concentrado a 0,01 % em 1,0 ml/minuto, 5 a 95 % durante minutos], tR = 4,72 minuto, 76 % e 6,52 minuto, 24 %.
Parte B: (t)-6-{4-[2-((trans)-2309
Figure BRPI0314308B1_D0622
Hidroxi ciclopentilammo)etil]fenóxi} nicotinamida
Aquecer a mistura de 4-[2-(2-hidroxiciclopentilamino)etil]fenol, (210,5 mg, 0,95 mmol), K2CO3 (395 mg, 2,85 mmoles) e 65 cloromcotinamida (223,4 mg, 1,43 mmoles) em tolueno/DMF 1:3 (6 ml) a 165° C por 2 horas, enquanto remove-se H2O azeotropicamente com tolueno. Remover DMF azeotropicamente com xilenos e absorver o resíduo em H2O (50 ml) e MeOH a 10 % em CH2C12 (50 ml). Agitar e separar as camadas. Extrair a camada aquosa com MeOH a 10 % em CH2C12 (2 x 50 ml) e MeOH ,0 a 10 % em EtOAc (50 ml). Combinar as camadas orgânicas, secar em MgSO4 e concentrar. Concentrar a camada aquosa, que ainda contiver o produto por TLC, até a secura e extrair o produto com MeOH. Secar a solução com Na2SO4, filtrar e combinar com o orgânico concentrado acima. Concentrar, redissolver em MeOH e filtrar através de uma almofada de Na2SO4. Concentrar e purificar por cromatografia cintilante, pela elução com NH3 2,0 M 10:15:75 em MeOH/CH2Cl2/EtOAc para produzir o composto do título (137,4 mg) junto cm o (cis)isômero do fenol de partida recuperado (59,0 mg) recuperado: MS ES+ 342,0 (M + H)+, HRMS calculado para C19H24N3O3 342,1818 (M + H)+, encontrado 342,1812, tempo 0,34 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150
-20 x 4,6 mm, S-5 microm), acetonitrila em água contendo HC1 concentrado a
0,01 % em 1,0 ml/minuto, 5 a 95 % durante 19 minutos], tR = 16,76 minuto, 100 % de pureza; Análise calculada para Ci9H23N3O3O,lCH2Cl2O,lEtOAc:
Figure BRPI0314308B1_D0623
benzamida .2HCI
310
Figure BRPI0314308B1_D0624
Etapa 1 “
4-(5-Ciano-piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0625
N O
Combinar a 6-cloro-nicotinonitrila (1,0 g, 7,22 mmoles), 4bidroxibenzamida (1,09 g, 7,94 mmoles) e carbonato de potássio (1,49 g, 10,83 mmoles) em tolueno (8 ml). Adicionar DMA (24 ml) à mistura de reação. Aquecer a mistura de reação por 1,5 horas a 120° C. Deixar a mistura de reação esfriar até a temperatura ambiente. Verter a mistura de reação em água e filtrar o precipitado lavando com água. Secar o sólido sob vácuo para fornecer o composto do título (1,63 g, 94 %)
Etapa 2
4-(5-Aminometil-piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0626
Combinar a 4-(5-ciano-piridin-2-ilóxi)-benzamida (202 mg, (0,844 mmol), 5 % de Pd/C (80 mg) e HCI concentrado (0,423 ml) em THF (4 ml) e EtOH (4 ml). Realizar a reação sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaOH (5 N, 2 ml) e filtrar a mistura de reação através de Celite®. Concentrar o filtrado. Lavar o resíduo com H2O (5 ml) e extrair com CH2C12 (3x5 ml). Combinar as camadas orgânicas e purificar através de uma coluna SCX pela elução com amônia em metanol 2 M. Concentrar as íf ações para dar o composto do título (74 mg, 36 %)
Etapa 3
Combinar a 4-(5-aminometil-piridin-2-ilóxi)-benzamida (70 mg, 0,288 mmol) da etapa 2, metanol (1,8 ml), trimetilortoformiato (1,2 ml) e
311
Figure BRPI0314308B1_D0627
fenetil aldeído (0,034 ml, 0,288 ml). Agitar em temperatura aiublente por 4 horas, depois adicionar boroidreto de sódio (13 mg, 0,346 mmol). Agitar por 4 horas. Purificar através de uma coluna SCX usando-se amônia (2,0 M em metanol) para dar 20 mg (20 %) da base livre. Combinar o composto com éter (1 ml) e ácido clorídrico (I M em éter). Triturar e filtrar para dar 24 mg do composto do título. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 348,0 (M + 1); Ή RMN (CDCIs): 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 2,1Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,16 - 7,08 (m, 5H),
6,85 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 6,18 - 5,72 (bm, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,83 (t, J - 6,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J - 6,4 Hz, 2H), 1,85 -1,51 (bs, 1H).
Exemplo 456
4- {5 - [(3 -Trifluorometil-benzilamino)-metil]-piridin-2-ilóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0628
Usando-se um método similar ao exemplo 455, etapa 3, usando-se 3-trifluoro-benzaldeído (0,045 ml, 0,339 mmol) dá o composto do título (106 mg, 85 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 401,9 (M + 1); Ή RMN (DMSO-d«): 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (bs, 1H),
7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,66 (s, 2H).
Exemplo 457
4-{5-[(3-Fenil-propilammo)-metil]-piridin-2-ilóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0629
Usando-se um método similar ao exemplo 455, etapa 3, usando-se 3-fenil-propil-aldeído (0,045 ml, 0,339 mmol) dá o composto do
312 título (45 mg, 41 %). Espectro de massa (pulverização iônica)rxn/z = 361,9 (M + 1); Ή RMN (DMSO - d6): 8,07 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,5 H z, 8,3 Hz, 1H), 7,33 (bs, 1H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,69 (quintet, J = 7,6 Hz, 2H).
Exemplo 458
4- {5-[(4-fluoro-benzilammo)-metil)-piridin-2-ilóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0630
Usando-se um método similar ao exemplo 455, etapa 3, usando-se 4-fluoro-benzaldeído (0,036 ml, 0,339 mmol) dá o composto do título. (97 mg, 90 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 351,9 (M + 1); *H RMN (DMSO - de): 8,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (bs, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 2,5 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 3H),
7,14 - 7,08 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,63 (s, 2H).
Exemplo 459
4-[5-(Isobutilamino-metil)-piridin-2-ilóxi]-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0631
Usando-se um método similar ao exemplo 455, etapa 3, usando-se isobutilaldeído (0,031 ml, 0,339 mmol) dá o composto do título (71 mg, 77 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 300,0 (M + 1); RMN (DMSO-dg): 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,82 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,32 (bs, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,64 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 460
313
Figure BRPI0314308B1_D0632
Usando-se um método similar ao exemplo 455, etapa 3, usando-se 3,3-dimetil-butiraldeído (0,062 ml, 0,493 mmol) dá o composto do título (111 mg, 82 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 327,9 (M + 1); ’H RMN (DMSO-ds,): 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2,5 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,46 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,98 (bs, 1H), 1,33 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H).
Exemplo 461
4-{5-[(3-metil-butilamino)-metil]-piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0633
Usando-se nm método similar ao exemplo 455, etapa 3, usando-se 3-metil-butiraldeído (0,053 ml, 0,493 mmol) dá o composto do título (102 mg, 79 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 313,9 (M + 1); RMN (DMSO-d6): 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2,5 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,02 (bs, 1H), 1,59 (septet, J = 6,7 Hz, 1H), 1,28 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplo 462
4- {5-[(2-Tiofen-2-il-etilamino)-metil]-piridin-2-ilóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0634
314
Etapa 1
4- (5 -Formil-pkidin-2-ilóxi)-b enzamida
Figure BRPI0314308B1_D0635
Combinar 4-(5-ciano-piridin-2-ilóxi)-benzamida (501 mg, 2,09 mmoles) em 0¾¾ (10 ml) a 0° C com DIBAL-H (1,0 M em hexanos, 4,2 ml) às gotas. Agitar a mistura de reação por 5 horas. Verter a mistura de reação em NH4CI aquoso e deixar agitar durante a noite. Filtrar e redissolver em CHCl3/iPrOH (3:1, 10 ml) e lavar com NaOH (1 N, 7 ml). Extrair a camada orgânica, secar em sulfato de magnésio, filtrar e secar sob vácuo para fornecer 4-(5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzamida (312 mg, 62 %).
Etapa 2
Usando-se um método similar ao exemplo 455, etapa 3, usando-se 2-tiofen-2-il-etilamina (0,027 ml, 0,227 mmol) e 4-(5-formilpiridin-2-ilóxi)-benzamida (58 mg, 0,239 mmol) da etapa 1 (acima) dá 0 composto do título (23 mg, 27 %). Espectro de massa (pulverização iônica):
m/z = 353,9 (M + 1); ’H RMN (DMSO-ds): 8,08 (d, J = 2,1Hz, IH), 7,93 (bs, IH), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,3 Hz, 8,3 Hz, IH), 7,31 (bs, IH),
7,27 (dd, J = 1,0 Hz, 5,2 Hz, IH), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 3,5 Hz, 5,2 Hz, IH), 6,84 (d, J = 3,3 Hz, IH), 3,68 (S, 2H),
2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,25 (bs, N-H).
Exemplo 463
4-(5- {[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-piridin-2-ilóxi)-benzamidas
Figure BRPI0314308B1_D0636
Usando-se um método similar ao exemplo 462, etapa 2,
7'
315 usando-se 3-fluoro-fenil)-etil amina (0,026 ml, 0;2 mmol) dá o dõmpbsfo dõ título (14 mg, 18 %) Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 365,9 (M + 1); *H RMN (DMSO - d«s): 8,06 (bs, IH), 7,93 (bs, IH), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 - 6,93 (m, 5H), 3,67 (s, 2H), 2,76 - 2,64 (m, 4H).
Exemplo 464
4-(5 - {[2-(2-metóxi-fenil)-etilamino]-metil} -piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0637
Usando-se um método similar ao exemplo 462, etapa 2, usando-se 2-metóxi-feniletilamina (0,033 ml, 0,223 mmol) dá o composto do título (48 mg, 57 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 377,9 (M + 1); Ή RMN (DMSO-d6): 8,06 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,93 (bs, IH), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, IH), 7,31 (bs, IH), 7,17 7,09 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,82 (t, J =
7,5 Hz, IH), 3,73 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,71 - 2,60 (m, 4H), 2,16 (bs, N-H).
Exemplo 465
4-(5- {[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-metil} -piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0638
Usando-se um método similar ao exemplo 462, etapa 2, usando-se 2-cloro-fenil)~etilamina (0,028 ml, 0,198 mmol) dá o composto do título (42 mg, 55 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 381,8 (M + 1); Ή RMN (DMSO-dj), 8,06 (bs, IH), 7,93 (bs, IH), 7,58 (d, = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, IH), 3,68 (s, 2H); 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27 (bs, N-H).
316
Figure BRPI0314308B1_D0639
Figure BRPI0314308B1_D0640
Exemplo 466 ~ (±)-4- [5-(3 -Fenil-pirrolidm-1 -ilmetil)-piridin-2-ilóxi]-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0641
4-(5 -Formilpiridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0642
Combinar 4-(5-ciano-piridin-2-ilóxi)-benzamida (501 mg, 2,09 mmoles) em CH2C12 (10 ml) a 0° C com DIBAL-H (1,0 M em hexanos, 4,2 ml) às gotas. Agitar a mistura de reação por 5 horas. Verter a mistura de reação em ΝΉ4Ο aquoso e deixar agitar durante a noite. Filtrar e redissolver em CHCl3/iPrOH (3:1, 10 ml) e lavar com NaOH (1 N, 7 ml). Extrair a camada orgânica, secar em sulfato de magnésio, filtrar e secar sob vácuo para fornecer 4-(5-formil-piridin“2-ilóxi)-benzamida (312 mg, 62 %).
Etapa 2
Combinar a 4-(5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzamida (100 mg, 0,413 mmol), (±)-3-fenil-pirrolidina (78 mg, 0,318 mmol), triacetóxiboroidreto de sódio (101 mg, 0,477 mmol), AcOH (0,018 ml, 0,318 mmol) em CH2C12 (5 ml). Agitar em temperatura ambiente durante a noite. Verter a mistura de reação em uma coluna SCX, pela elução com amônia (2M em metanol) seguido por cromatografia [CH2Cl2:amônia (2,0 M em metanol) 20:1] para fornecer o composto do título (43 mg, 36 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 373,9 (M + 1); XH RMN (DMSO-d6): 8,09 (d, J =
1,9 Hz, IH), 7,93 (bs, IH), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz, IH), 7,30 (bs, IH), 7,27 - 7,24 (m, 4H), 7,17 - 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, J =
8,3 Hz, IH), 3,61 (dd, J = 13,1 Hz, 19,5 Hz, 2H), 3,33 - 3,24 (m, IH), 2,88 (t,
317
Figure BRPI0314308B1_D0643
J = 8,3 Hz, IH), 2,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42 (t; J = 8,3 Ήζ,ΤΗ)γ2,^ >2,18 (m, IH), 1,79 - 1,70 (m, IH).
Exemplo 467
4- {5-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-piridm-2-ilóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0644
Figure BRPI0314308B1_D0645
O composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 462 usando-se a amina coirespondnete. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 327,9 (M + 1); RMN (DMSO-d6): 8,06 (d, J =
2,5 Hz, IH), 7,93 (bs, IH), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 2,5 Hz,
8,5 Hz, IH), 7,31 (bs, IH), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,63 (s, 2H), 2,46 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,98 (bs, IH), 1,33 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H).
Exemplo 468
4- { 5 - [(3 -metil-butilamino)-metil] -piridin-2-ilóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0646
O composto do título é preparado seguindo o método do Exemplo 455, etapa 3 usando-se a amina correspondente. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 313,9 (M + 1); *H RMN (DMSO-d6): 8,06 (d, J 2,5 Hz, IH), 7,93 (bs, IH), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,81 (dd, J - 2,5 Hz, 8,4 Hz, IH), 7,31 (bs, IH), 7,11 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, IH), 3,63 (s, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,02 (bs, IH), 1,59 (septet, J = 6,7 Hz, IH),
1,28 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplo 469
4-{3-cloro-5-[(2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-piridin-2-ilóxi}-benzamida
318
Figure BRPI0314308B1_D0647
5,6-Dicloro-piridino-3-carbaldeído
Figure BRPI0314308B1_D0648
Combinar o (5,6-dicloro-piridin-3-il)-metanol (3,05 g, 17,11 mmol) e dióxido de manganês (37,2 g, 427,9 mmol) em CH2C12 (25 ml). Agitar a mistura de reação em temperatura ambiente durante a noite. Filtrar a mistura de reação através de Celite® lavando com CH2C12 (2 x 10 ml). Concentrar o filtrado e secar sob vácuo para fornecer o composto do título (1,44 g, 48 %).
Etapa 2
4-(3-cloro-5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0649
Combinar o 5,6-dicloro-pirióino-3-carbaldeído (1,37 g, 7,80 mmol), 4-hidroxibenzamida (1,18 g, 8,58 mmoles), carbonato de potássio (1,62 g, 11,7 mmoles) em tolueno (10 ml) e DMA (30 ml). Agitar a mistura de reação a 100° C por 1 hora. Verter a mistura de reação em H2O (100 ml) e extrair com Et2O (100 ml). Lavar a camada orgânica com H2O (2 x 100 ml), secar os extratos da fase orgânica em sulfato de magnésio, filtrar e concentrar para dar o composto do título (1,09 g, 51 %).
Etapa 3
Usando-se um método similar ao exemplo 460, usando-se 4(3-cloro-5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzamida (114 mg, 0,412 mmol) e 2tiofen-2-il-etil amina (0,048 ml, 0,412 mmol) dá o composto do título (57 mg,
Figure BRPI0314308B1_D0650
319
%). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 387,9 (M - F 1); *H RMN (DMSO-d«): 8,37 (bs, IH), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,99 (bs, IH), 7,93 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 1,2 Hz, 5,0 Hz, IH), 7,36 (bs, IH), 7,21 (d, J - 8,9 Hz, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 4H).
Exemplo 470
4-(3 -cloro-5 - {[2 - (3 -cloro-fenil)-etilamino]-metil} -piridin“2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0651
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se 4(3-cloro-5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzamida (101 mg, 0,365 mmol) e 2~(3cloro-fenil)-etilamina (0,056 ml, 0,402 mmol) dá o composto do título (57 mg, 36 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z - 415,9 (M + 1); XH RMN (CDCIs): 7,93 (d, J - 1,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J 1,7 Hz, IH), 7,22 - 7,17 (m, 4H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, IH), 6,12 (bs, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,42 (bs, IH).
Procedimento geral para os Exemplos de 471 a 474
A uma mistura de amina (1 equiv), aldeído (1,5 equiv) em AcOH a 5 %/metanol (0,2 M) foi adicionado NaCNBH4 (5 equiv) e a mistura resultante de reação foi agitada por 2 horas sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A reação pode ser monitorada por eletropuíverização MS ou TLC. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e lavada duas vezes com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, secada em NaSO4 anidro e o solvente foi evaporado para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia cintilante usando-se clorofórmio/etanol/NE/OH, 94,5/5/0,5) para produzir o composto do título como um sólido branco.
Exemplo 471
6-[2-fluoro-4-((3-metil-butil)pentilaminometil)fenóxi]nicotinamida
320
Figure BRPI0314308B1_D0652
Figure BRPI0314308B1_D0653
A animação redntiva de N-pentil-N-3-metilbutilamina e 6-(2flnoro-4-formil”fenóxi)-nicotinamida como descrito acima produziu o composto do título em 86 % rendimento.
!H RMN (CHCl3-d3) δ: 8,56 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, IH, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,28 - 7,10 (m, 3H), 7,02 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,21 (bs, 2H),
3,54 (s, 2H), 2,42 (dt, 4H, J = 8,7 Hz), 1,65 - 1,53 (m, IH), 1,53 - 1,40 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 6H), 0,86 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,85 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
I3C RMN (CHCl3-d3) δ: 167,6, 165,5, 156,4, 153,1, 147,4,
139,7, 124,8, 123,5,117,3, 117,1, 111,0, 58,2, 54,2, 52,3, 36,3, 30,0, 27,0,
26,6, 23,1, 23,0, 14,5. MS (Eletropulverizaçâo): 402,2 (M+ + 1).
Exemplo 472
6-[2-fluoro-4-((3-metil-butilpropilamino)metil)fenóxi]nicotinonamida
Figure BRPI0314308B1_D0654
O composto do título foi preparado pela aminação redutiva de 6-[2-flu.oro-4-((3-metil-butil)aminometil)fenóxi]nicotinamida com propanaldeído em 86 % de rendimento. Ή RMN (CHCl3-d3) Ò: 8,56 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, IH, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,28 - 7,10 (m, 3H), 7,02 (d, IH, J =
8,5 Hz), 6,24 (bs, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,65 - 1,55 (m, IH), 1,55 - 1,40 (m, 2H),
1,40 - 1,30 (m, 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,85 (d, 6H, J = 6,5 Hz). 13C RMN (CHCl3-d3) δ: 167,6, 165,5, 156,4,153,1, 147,5, 139,7, 124,8, 123,5,
117,3, 117,1, 111,0, 58,2, 56,3, 52,3, 36,3, 26,6, 23,1, 20,6, 12,3. MS (Eletropulverizaçâo): 374,2 (M+ + 1).
Exemplo 473 to
321
6- [4-Bis-((3 -metil-butilammo)-metil)-2-fluorofenóxi]nicotinonamida
Figure BRPI0314308B1_D0655
O composto do título foi preparado pela aminação redutiva de 6-[2-fluoro-4-((3-metil“butil)ammometil)fenóxi]nicotinamida com 3-metilbutanaldeído em 80 % de rendimento.
XH RMN (CHCl3-d3) δ: 8,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,28 - 7,10 (m, 3H), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,25 (bs, 2H),
3,53 (s, 2H), 2,44 (t, 4H, J = 7,3 Hz), 1,58 (sept, 2H, J = 7,3 Hz), 1,35 (dt, 4H, J = 7,3 Hz), 0,85 (dd, 6H, J = 6,7 Hz). 13C RMN (CHCl3-d3) δ: 167,6, 165,5,
156,4, 153,1,147,5,139,7,124,8,,123,5,117,4, 117,1, 111,0, 58,2, 52,3, 36,3,
26,6, 23,1. MS (Eletropulverização): 402,2 (M++ 1).
Exemplo 474
6-[4-1 -(2-Tiofen-2~iletilaminoetil)-fenóxi]nicotinotiamida
Figure BRPI0314308B1_D0656
Etapa 1 (4-Acetil-fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0657
4-Hidroxiacetofenona (1 equiv), 6-cloronicotmamida (1 equiv) e K2CO3 (1.4 equiv) em DMF anidra (0,4 M) fora aquecidos a 150° C sob nitrogênio durante 2,5 diass. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, tolueno foi adicionado e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dividido em água/EtOAc. A camada aquosa foi completamente extraída
Figure BRPI0314308B1_D0658
322 com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo (tolueno foi adicionado para ajudar à evaporação de DMF). A mistura bruta foi purificada por cromatografia cintilante usando-se EtOAc/CH2Cl2/NH3 2 M em MeOH (12:7:1) como eluente em 20 % de rendimento.
'H RMN (MeOH-dt) δ: 8,63 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,30 (dd, IH, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,06 e 7,25 (sistema ΑΑ’ΒΒ’, 4H), 7,10 (d, IH, J = 8,6 Hz),
2,61 (s, 3H) 13C RMN (MeOH-dq δ: 196,2, 165,1, 163,4, 156,8, 146,9,
139,2, 132,9, 129,7, 125,3, 120,6, 110,8, 26,1 MS (Eletropulverizaçâo): 257,0 (M+ + 1).
Etapa 2
A uma mistura de cetona (etapa 1) (1 equiv) e 2-tiofen-2iletilamina (1,5 equiv), em THF (0,04 M) foi adicionado tetraisopropóxido de titânio (2 equiv) a 0° C e a solução resultante foi agitada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. No dia seguinte o tetracloreto de titânio (solução 1,0 M em CH2C12, 2 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2,5 boras. NaCNBH4 foi adicionado (2 equiv) e agitação foi mantida por mais 2 horas. A reação pode ser monitorada pela eletropulverizaçâo MS. A mistura de reação foi extinta com aolução saturada de NaHCO3 e diluída com EtOAc. A mistura de reação foi retirada por filtração e o filtrado foi evaporado para produzir um resíduo que foi purificado por SCX. Rendimento quantitativo. rH RMN (MeOH-d4) δ: 8,61 (d, IH, J - 2,4 Hz), 8,23 (dd, IH, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,20 25 7,05 (m, 3H), 7,00 - 6,75 (em, 3H), 3,82 (q, IH, J - 7,5 Hz), 2,95 (m, 2H),
2,70 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J = 7,5 Hz). 13C RMN (MeOH-cfi) δ: 167,2, 164,7,
151,6, 146,4, 146,3, 140,9, 138,4, 126,9, 125,5, 123,7, 122,1, 120,0, 109,5,
56,2, 36,0, 28,3, 21,4. MS (Eletropulverizaçâo): 368,2 (M + 1).
Intermediários para os Exemplos de 475 a 480
323
Α
Intermediário 1
Figure BRPI0314308B1_D0659
3-cloro-4-bidroxibenzaldeído (2 g, 12,8 mmol), nitrometano (4,68 g, 76,6 mmoles) e acetato de amônio (3,93 g, 51,1 mmoles) são dissolvidos em 20 ml, ácido acético e a mistura de reação são aquecidos a
110° C. Depois de 3,5 horas a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre EtOAc e água. Separar as camadas e lavar a camada orgânica com salmoura. Secar com sulfato de sódio filtrar e concentrar sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica usando-se hexanos: diclorometano: EtOAc em uma razão de 60:35:5 produziu 1,26 g (49
%) do composto do título. A-RMN (CDC13,400 MHz): 7,90 (d, IH, J = 13,6
Hz), 7,55 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,49 (d, IH, J = 13,6 Hz), 7,41 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,09 (d, IH, J = 8,3 Hz), 5,92 (s, IH),
Intermediário 2
Figure BRPI0314308B1_D0660
CI
A uma solução de hidreto de lítio alumínio (,325 g, 8,55
-15 mmoles) em 30 ml de THF a 0° C é adicionado dicloreto de alumínio (1,14 g,
8,55 mmoles). Depois de 5 minutos, o intermediário 1 (,57 g, 2,85 mmoles) é adicionado às gotas em 15 ml de THF e a reação é deixada agitar por 18 horas. 100 ml de água e 10 ml de HCl 5 N são adicionados e a mistura de reação é extraída com n-butanol: tolueno 3: 1. As camadas orgânicas
- 20 combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas. A cromatografia trocadora de íon SCX produziu 335 mg (68 %) do composto do título. MS (APCI): (M+ + 1), ‘H-RMN (DMSO, 400 MHz):
7,14 (m, IH), 6,92 (m, IH), 6,83 (m, IH), 2,86 (d, IH, J = 7,48, 7,05 Hz),
2,69 (t, IH, J = 7,48, 7,05 Hz), 2,59 (d, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz), 2,50 (d, IH, J
Intermediário 3
324
- 7,48, 7,05 Hz).
Figure BRPI0314308B1_D0661
cr
Figure BRPI0314308B1_D0662
A uma solução do intermediário 2 (400 mg, 2,32 mmoles) em 15 ml de THF é adicionado bicarbonato de di-terc-butila (557 mg, 2,56 mmoles) e bicarbonato de sódio (234 mg, 2,79 mmoles). Depois de 18 horas a mistura de reação é dividida entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica é separada e lavadas com ácido cítrico 1 M e salmoura. Esta é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica usando-se EtOAc de 5 a 10 % em diclorometano produziu 430 mg (68 %) do composto do título. MS (APCI): (M+ +1 - grupo Boc), *H RMN (CDC13, 400 MHz): 7,14 (d, IH, J = 1,5 Hz), 6,99 (dd, IH, J - 8,3, 1,9 Hz), 6,94 (d, IH, J - 7,8 Hz), 3,32 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J - 6,8 Hz), 1,43 (s, 9H).
Intermediário 4
ΓΓ , O N
Cl
Uma solução do intermediário 3 (700 mg, 2,57 mmoles), 615 cloronicotinonitrila (392 mg, 2,83 mmoles) e hidreto de sódio (113 mg, 2,83 mmoles) é agitada por 18 horas. A mistura de reação é dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica é separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica usando-se acetato de etila de 0 a 10 % em diclorometano produziu 895 mg (93 %) do composto do título. MS (APCI): (Μ* + 1 - grupo Boc) 274, 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): 8,42 (d, IH, J = 1,9 Hz), 7,94 (dd, IH, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,32 (d, IH, J = 1,5 Hz); 7,08 - 7,25 (m, 3H), 4,61 (bs, IH), 3,39 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,8 4 Hz), 1,43 (s, 9H).
Intermediário 5
325
Figure BRPI0314308B1_D0663
A uma solução do intermediário 4 (875 mg, 2,34 mmoles) em DMSO foi adicionado carbonato de potássio (161 mg, 1,17 mmol) seguido pela adição da solução de peróxido de hidrogênio a 30 % (10 ml) e a reação foi deixada agitar por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura antes de ser secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 827 mg (90 %) do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): 8,55 (bs, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,32 (bs, 1H), 7,16 (bs, 2H), 7,04 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 4,63 (bs, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 1,44 (s, 9H).
Intermediário 6
Figure BRPI0314308B1_D0664
Uma solução do intermediário 5 (827 mg, 2,11 mmoles) em TFA a 25 % em cloreto de metileno foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida e purificada usando-se cromatografia trocadora de íon SCX cromatografia para produzir 587 mg (95
%) do composto do título. MS (APCI): (M+ + 1) 292. N-RMN (CDClj, com
MeOH (d-4), 400 MHz): 8,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 6,8 Hz).
Exemplo 475
6-[4-(2-Benzilamino-etil)-2-cloro-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0665
Figure BRPI0314308B1_D0666
O intermediário 6 (100 mg„342 mmol) e benzaldeído (435
326
Figure BRPI0314308B1_D0667
mg„411 mmol) foram dissolvidos em 5 ml de metanol enquanto agita-se por 18 horas. NaBH4 (29,4 mg,,68 mmol) foi adicionado e a reação continuou por um adicional de 4 horas. O NaBH4 foi neutralizado com algumas gotas de ácido acético e a mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna
SCX de 2 g por purificação para produzir 103 mg (79 %) do composto do título. MS (APCI): (M4- + 1, M+ + 3) 382, 384. fí-RMN (CDC13, 400 MHz):
8,53 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,29 - 7,33 (m, 6H),
7,14 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,83 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,83 (m, 2H). ** HPLC Pureza: 94 % **, Tempo de retenção de HPLC: 1,745 minutos.
Pelo método resumido para a síntese do Exemplo 475, os seguintes compostos foram preparados.
Exemplo Nome Mass a RMN/MS/LC/MS
476 6- {2-cloro-4-[2-(2-metilbenzilamino)~etil]fenóxi} -nicotinamida 395 (APCI): (M++ 1, M*+ 3) 396, 39S !H-RMN (CDC13, 400 MHz): 8,53 (d, 1H, J - 2,44 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,12 - 7,18 (m, 5H), 7,03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3,80 (s, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 2,32 (s, 3H). **pureza de HPLC: 94,6 % ** Tempo de retenção de HPLC: 1,842 minutos
477 6-{2-cloro-4-[2-(2trifluorometil-benzilamino)etil] -fenóxi} -nicotinamida 449 (APCI): (M+ + 1) 450 **Pureza de HPLC: 80,8 % ** Tempo de retenção de HPLC: 2,197 minutos.
47S 6-(2-cloro-4-[2-(3-fluorobenzilamino)-etil]-fenóxi} nicotinamida 399 (APCI): (M+ + 1, M+ + 3) 400, 402 Tí-RMN (CDCk com 4 MeOH, 400 MHz): 8,49 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,90 - 7,25 (m, 8H), 3,75 (s, 2H), 2,76 - 2,84 (m, 4H). **HPLC Pureza: 93,8 % **HPLC Tempo de retenção:
Figure BRPI0314308B1_D0668
r
327
í,799 minutos*.”
479 6- {2-cloro-4-[2-(3-clorobenzilamino)-etil]fenoxi} -nicotinamida 416 (APCI): (Μζ M*+ 2) 416,418 ^-RMN (CDCb com D4 MeOH, 400 MHz): 8,46 (d, IH, J = 1,95 Hz), 8,12 (dd, IH, J = 8,8,2,4 Hz), 7,04 - 7,22, (m, 7H), 6,83 (d, IH, J = 8,3 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,73 2,78 (m, 4H) **HPLC Pureza: 93,4 % **HPLC Tempo de retenção: 1,857 minutos.
4S0 6- {2-cloro-4-[2-(3-trifluorometil-benzilamino)etil] -fenóxi} -nicotinamida 449 (APCI): (M+ + 1) 450 **HPLC Pureza: 81,9 % **HPLC Tempo de retenção: 2,275 minutos.
** condições de HPLC: (10/90 a 90/10 ACN/(TFA a 0,1 % em água) coluna
Water’s xterra MS 08 4,6 mm x 50 mmx 5 mícron.
Intermediários para os Exemplos 481-482
Intermediário I
Figure BRPI0314308B1_D0669
3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (100 mg, 0,64 mmol) e 3,3dimetil-lbntilamina (56 mg, 0,55 mmol) foram dissolvidos em 2 ml de metanol contendo peneiras moleculares de 3 Â. Depois de 18 horas, boroidreto de sódio (41 mg, 1,28 mmol) foi adicionada e a reação continuou por mais 4 horas. A reação foi extinta pela adição de algumas gotas de ácido acético e purificado pela cromatografia trocadora de íon SCX para produzir 50 mg (37,6 %) do composto do título. MS (APCI): (M+ + 1) 242, Ή-RMN (CDC13,400 MHz): 7,29 (d, IH, J = 1,95 Hz), 7,10 (dd, IH, J = 8,3, 1,95 Hz),
6,87 (d, IH, J = 8,3 Hz), 3,72 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,48 (t, 2H, J =
8,8 Hz), 0,89 (s, 9H).
Intermediário 2
Figure BRPI0314308B1_D0670
328
Figure BRPI0314308B1_D0671
α
A urna solução do intermediário 1 (50 mg, 0,2 mmol) em 2 ml de THF foi adicionado bicarbonato de di-terc-butila (56,5 mg, 0,26 mmol) e bicarbonato de sódio (26 mg, 0,31 mmol). Depois de 18 horas, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica é separada e lavada com ácido cítrico 1 M e salmoura, após o que esta foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica usando-se EtOAc de 0 a 5 % em dicloromètano produziu 34 mg (48 %) do composto do título. !H-RMN (CDC13, 400 MHz): 7,21 (s, 1H), 7,04 (m, 1H),
6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,52 (s, 1H). 4,31 (bs, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,56 (m, 11H), 0,85 (s, 9H).
Intermediário 3
Figure BRPI0314308B1_D0672
.CN·
Uma solução do intermediário 2 (110 mg, 0,32 mmol), 6cloronicotinonitrila (49 mg, 0,35 mmol) e hidreto de sódio (14,2 mg, 0,35 mmol) foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica usando-se acetato de etila de 0 a 5 % em hexanos: dicloromètano 60: 40 produziu 23 mg (16 %) do composto do título. MS (APCI): (Μ*· + 1-grupo Boc) 344, 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): 8,42 (dd, 1H,
J = 2,2, 0,88 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,37, 2,2 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,40 (bs, 2H), 3,19 (m, 2H), 1,48 (bs, 11H), 0,89 (s, 9H).
Intermediário 4
329
Figure BRPI0314308B1_D0673
A uma solução do intermediário 3 (244 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de DMSO foi adicionado carbonato de potássio (38 mg, 0,275 mmol) seguido por solução de peróxido de hidrogênio a 30 % (2 ml) e a reação foi deixada agitar por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi lavadaa com água e salmoura antes de ser secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 218 mg (86 %) do composto do título. MS (APCI): (M^ + 1-grupo Boc) 362.
Exemplo 481
6- {2-cloro-4-[(3,3 -dimetilbutilamino)-metil]-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0674
Uma solução do intermediário 4 (218 mg, 0,47 mmol) em 2,5 ml de TFA a 20 % em cloreto de metileno foi agitada por 18 horas. Depois da mistura de reação ser concentrada sob pressão reduzida, cromatografia de troca de íon SCX seguido pela cromatografia de gel de sílica usando-se NH3 metanol de 5 a 10 % 2 N em diclorometano produziu 51 mg (88 %) do composto do título. MS (APCI): (M+ + 1) 362, Ή-RMN (CDC13, 400 MHz)
8,53 (d, IH, J = 2,64 Hz), 7,95 (dd, IH, J = 8,8, 2,64 Hz), 7,48 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,29 (dd, IH, J = 8,36, 2,2 Hz), 7,16 (d, IH, J = 7,92 Hz), 7,02 (d, IH, J = 9,24 Hz), 5,93 (vbs, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,91 (s, 9H). Pureza: 94,2 %, tempo de retenção: 1,802 minutos.
O seguinte composto também é preparado pelo método resumido para a síntese do composto do Exemplo 481.
Exemplo Nome Massa RMN / LCIMS
Figure BRPI0314308B1_D0675
330
482 6- {2-cloro-4-[(2~ tiofen-2-il-etil amino)metil)-fenóxi}nicotinamida 387 MS (APtl): ^88, * ~w Tí-RMN (CDC13,400 MHz): 8,51 (bs, IH), 8,19 (dd, 1H,J = 8,3,1,95 Hz), 7,43 (bs, 1Hz), 6,81 -7,24 7,29 (m, 6H); 3,79 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,91 (m, 2H). Pureza de 87,1% Tempo de retenção: 1,696 minutos.
Exemplo 483
3-BromoA-{5-[(2-tiofen-2-il-etilanüno)-metil]-piridin-2-ilóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0676
dicloridreto
Etapa 1
Figure BRPI0314308B1_D0677
6-cloro-piridino-3-carbaldeído Combinar 6-cloro-nicotino-nitrila ((1,00 g, 7,21 mmoles) e tolueno (24 ml). Esfriar a solução resultante a 0° C e adicionar DIBAL-H (1,0 M em tolueno, 7,58 ml, 7,58 mmoles) às gotas. Agitar a solução vermelha resultante a 0° C por 1 hora. Depois, adicionar metanol (2 ml) seguido por H2SO4 (aq. 2,0 M; 6 ml). Agitar por 1 hora em em temperatura ambiente. Adicionar CHCl3:isopropanol (3/1, 15 ml) e lavar com a solução salina de Rocbelle (20 ml), seguido por NaHCO3 (20 ml) e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas em sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante (EtOAc/hexanos 10 %) para dar o composto do título (530 mg, 62 %).
Etapa 2
3-Bromo-4-(5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzomtrila
331
Figure BRPI0314308B1_D0678
Combinar o 6-cloro-piridino-3-carbaldeido (1,00 g, 7,09 mmol), 3-bromo-4-hidróxi-benzonitrila (1,48 g, 7,80 mmoles) em dimetilacetamida (40 ml). Carbonato de potássio (1,47 g, 10,64 mmoles) e agitar e aquecer a reação a 130° C por 2 horas. Deixar a reação esfriar até a temperatura ambiente e vertida em água. Filtrar o precipitado formado, lavando com água, para dar o composto do título (1,55 g, 72 %)
Etapa 3
3-Bromo-4-(5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0679
Combinar 3-bromo-4-(5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzonitrila (1,60 g, 5,28 mmoles) e carbonato de potássio (365 mg, 2,64 mmoles) em
DMSO (40 ml). Esfriar a mistura de reação a 0° C. Adicionar peróxido de hidrogênio (1,59 ml, 5,28 mmoles) às gotas e deixar a reação agitar em temperatura ambiente por 2 horas. Verter em água e triturar a um sólido branco com agitação. Filtrar o sólido branco e secar, para dar (852 mg, 82 %) do composto do título.
Etapa 4
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se 2tiofen-2-iletilamina e 3-bromo-4-(5-formil-piridin-2-ilóxi)benzamida (etapa
3) dá o composto do título (220 mg, 92 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 433,9 (M + 1); rH RMN (CDCI3): 8,11 (d, J = 2,2 Hz, IH), 8,05 (d, J = 2,2 Hz. IH), 7,76 (td, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, IH),
7,14 (d, J = 5,1 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,93 (dd, J = 3,2 Hz, 5,1 Hz,
332
Figure BRPI0314308B1_D0680
1Η), 6,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,14 (bs, 1H), 5,87 (bs, 1H), 3,77 (s7'2H);'3,Ü4 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
Exemplo 484
3-Bromo-4-(5-pentilaminometil-piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0681
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se pentilamina e a benzamida no Exemplo 483, etapa 3, dá o composto do título (158 mg, 65 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 394,0 (M + 1); }H RMN (CDC13): 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,59 (bs, 1H), 6,34 (bs, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 3H), 1,31 -1,25 (m, 4H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 485
-Bromo-4- {5 - [(3,3 -dimetil-butilamino)-metil] -piridin-2-ilóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0682
Br
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se 15 cicloexilmetilamina e a benzamida em Exemplo 483, etapa 3, dá o composto do título (168 mg, 66 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 408,0 (M + 1); ’H RMN (DMSO-d6): 8,19 (s, 1H), 8,07 (bs, 1H), 8,00 (s, 1H),
7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (bs, 1H), 7,28 (d, J =
8,5 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H),
2,04 (bs, 1H), 1,33 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H).
Exemplo 486
3-Bromo-4- {5-[(cicloexilmetil-amino)-metil]-piridin-2-ilóxi} -benzamida
333
7¾
Figure BRPI0314308B1_D0683
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se cicloexilmetilamina e a benzamida no Exemplo 483 etapa 3, produz o composto do título (209 mg, 80 %). Espectro de massa (pulverização iônica):
m/z = 418,2 (M + 1); XH RMN (DMSO-de): 8,18 (s, IH), 8,07 (bs, IH), 7,99 5 (s, IH), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,48 (bs, IH), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, IH), 3,62 (s, 2H), 2,28 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,76 - 1,57 (m, 5H), 1,40 - 1,30 (m, IH), 1,22 - 1,06 (m, 3H), 0,88 - 0,77 (m,2H).
Exemplo 487
3 -metóxi-4-(5 -pentilaminometil-piridin-2-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0684
Etapa 1
4-(5 -F ormil-piridin-2-il óxi)-3 -metóxi-benzonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0685
Usando-se um método similar ao exemplo 483 (etapa 2), usando-se 4-hidróxi-3-metóxi-benzonitrila (1,18 g5 7,91 mmoles) dá o composto do título (1,71 g, 94 %).
Etapa 2
4- (5 -F ormil-piridin-2-ilóxi)-3 -metóxi-benzamida
334
Figure BRPI0314308B1_D0686
Usando-se um método similar ao exemplo 483 (etapa 3), usando-se 4-(5-formil-piridin-2-ilóxi)-3-metóxi-benzonitrila (1,71 g, 6,74 mmol) dá o composto do título (1,107 g, 60 %).
Etapa 3
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se pentilamina e a benzamida na etapa 2, dá o composto do título (174 mg, 69 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 344,3 (M + 1);
’Η RMN (CDCIs): 8,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,1 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz, 1H),
7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (bs, 1H), 6,25 (bs, 1H),
3,71 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51 - 1,43 (m, 3H), 1,31 1,24 (m, 4H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Exemplo 488
4-{5-[(3;3-Dimetil-butilamino)-metil]-piridin-2-ilóxi}-3-metóxi-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0687
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se 3,3dimetilbutilamina e a benzamida no Exemplo 487, etapa 2, dá o composto do título (170 mg, 65 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 358,3 (M + 1); Ή RMN (DMSO-d6): 7,98 (bs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,45 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H).
Exemplo 489
335
Figure BRPI0314308B1_D0688
-metóxi-4- { 5- [(2-tiofen-2-il-etüamino)-metil] -piridin-2-iÍóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0689
Usando-se nm método similar ao exemplo 462, usando-se 2tiofen-2-iletilamina e a benzamida no Exemplo 489, etapa 2, dá o composto do título (188 mg, 67 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z =
384,2 (M + 1); 'H RMN (CDC13): 8,01 (s, IH), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,54 (s, IH), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 6,94 - 6,86 (m, 2H),
6,81 (s, IH), 6,67 (bs, IH), 6,42 (bs, IH), 3,79 - 3,71 (m, 5H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 2H).
Exemplo 490 dicloridreto de 4- {5-[(Cicloexilmetil-amino)-metil]-piridin-2-ilóxi} -3-metóxibenzamida
Figure BRPI0314308B1_D0690
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se cicloexilmetilamina e a benzamida em Exemplo 487, etapa 2, dá o composto 15 do título (179 mg, 66 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z =
370,3 (M + 1); 'H RMN (CDC13): 8,01 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,69 (dd, J = 2,2 HZ, 8,2 HZ, IH), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,32 (dd, J = 1,8 Hz, 8,2 Hz, IH), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,52 (bs, IH), 6,27 (bs, IH),
3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,74 -1,60 (m, 5H), 1,46 20 1,36 (m, 2H), 1,26 - 1,09 (m, 3H), 0,92 - 0,81 (m, 2H).
Exemplo 491
Cloridreto de 3 -cloro-4-(5 - {[2-(3 -fluoro-fenil)-etilamino]-metil} -piridin-2ilóxi)-benzamida
336
Figure BRPI0314308B1_D0691
F
Figure BRPI0314308B1_D0692
Etapa 1
3-cloro-4-(5-formil-piridm-2-ilóxi)-benzonitrila
H
Figure BRPI0314308B1_D0693
Ci
Usando-se nm método similar ao exemplo 483 (etapa 2), 5 usando-se 3-cloro-4-hidróxi-benzonitrila (527 mg, 3,43 mmoles) dá o composto do título (573 mg, 76 %).
Etapa 2
3-cloro-4-(5-formil-piridin-2-ilóxi)-benzamida
Cl
Usando-se um método similar ao exemplo 483 (etapa 3) usando-se 3-cloro-4-(5-foi-mil-piridin-2iÍóxi)-benzonitrila (573 mg, 2,36 mmol) dá o composto do título (404 mg, 62 %).
Etapa 3
Usando-se um método similar ao exemplo 462, usando-se fluorofenetilamina e a benzamida na etapa 2, dá o composto do título (84 mg, 15 97 %).Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 400,2 (M + 1); Ή
Figure BRPI0314308B1_D0694
Figure BRPI0314308B1_D0695
337
Exemplo 492
4- {2-metil-4- [(3 -metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0696
Etapa 1
4-(4-formil-2-metil-fenóxi)-benzonitrila.
Figure BRPI0314308B1_D0697
Dissolver 3-hidróxi-3-metil-benzaldeído (1,02 g, 7,49 mmoles) em DMF (10 ml), adicionar K2CO3 (l,45g, 10,49 mmoles) e 4fluorobenzonitrila (906 mg, 7,49 mmoles), aquecer a mistura a 130° C durante a noite. Adicionar água e extrair a camada aquosa com EtOAc. Combinar camadas orgânicas e secar em Na2SO4. Eliminar o solvente e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: EtOAc/hexano 15/85) para dar o composto do título (920 mg, 52 %). TLC: Rf em EtOAc/hexano 20/80: 0,32. ‘H-RMN (CDC13, 200 MHz): 9,96 (s, 1H), 7,84 7,61 (m, 4H), 7,05 - 6,98 (m, 3H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 2
4-(4-formil-2-metil-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0698
O composto da etapa 1 é submetido à bidrólise usando-se peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de bidrólise para formar a amida a partir da nitrila foram descritos exaustivamente em outro lugar neste documento.
’Η-ΕΜΝ (CDC13, 200 MHz): 9,94 (s, 1H), 7,87 - 7,65 (m, 4H), 7,04 - 6,95 (m, 3H), 5,92 (bs, 2H), 2,34 (s, 3H).
338 ίήΜ
Figure BRPI0314308B1_D0699
Etapa 3
Combinar a 3-metil-butilamina (93,1, 0,8 mmol), o aldeído do
Exemplo 492, etapa 2, acima e peneiras moleculares de 3 Ã (1,8 g) em metanol (5 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite.
Adicionar NaBH4 (149 mg, 4,0 mmol) e agitar em temperatura ambiente por 3 boras. Filtrar a mistura em celite e eliminar o solvente. Purificar a mistura bruta pela coluna SCX para obter o composto do título (190 mg, 73 %). Eletropulverização MS Μ +1 íon = 327. 'H-RMN (CDCI3, 200 MHz): 7,87 -
Figure BRPI0314308B1_D0700
Exemplo 493
4-[2-metil-4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]-benzamida
O composto 2 foi preparado a partir do aldeído descrito no
Exemplo 492, etapa 2 e fenetilamina usando-se as condições de aminação redutiva descritas acima. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 361. *H-RMN (CDC13, 200 MHz): 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,31 - 7,15 (m, 7H), 6,93 - 6,83 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,84 (s, 4H), 2,14 (s, 3H).
Exemplo 494
4-{2-metil-4-[(2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0701
O composto 3 foi preparado a partir do aldeído descrito no
Exemplo 492, etapa 2 e 2-tiofen-2-il-etilamina usando-se as condições de aminação redutiva descritas acima Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 367.
339
Ή-RMN (CDCIs, 200 MHz): 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 6,95 6,85 (m, 5H), 3,76 (s, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,15 (s, 3H).
Exemplo 495
4-{3-cloro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida o
Figure BRPI0314308B1_D0702
Etapa 1
4-(3-cloro-4-formil-fenóxi)-benzonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0703
Dissolver 2-cloro-4-hidróxi-benzaldeído (1,09 g, 7,01 mmoles) em DMF (10 ml), adicionar K2CO3 (1,06 g, 7,7 mmoles) e 410 fluorobenzonitrila (932 mg, 7,7 mmoles), aquecer a mistura a 130° C durante a noite. Adicionar água e extrair a camada aquosa com EtOAc. Combinar as camadas orgânicas e secar em Na2SO4. Eliminar o solvente e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: EtOAC/bexano 15/85) para dar o composto do título (240 mg, 14 %). ^-RMN (CDC13, 300 MHz): 10,40
Etapa 2
4-{3-cloro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}“benzonitrila
A aminação redutiva foi realizada nas condições descritas no
Exemplo 492, etapa 3 usando-se os aldeídos descritos acima. A mistura bruta 20 foi purificada por cromatografia cintilante (EtOAc/hexano 20/80) para obter o composto do título (105 mg, 68 %). Eletropulverizaçâo MS Μ + 1 íon = 329.
340 .0
7,09 - 6,92 (m, 4H), 3,8 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,75 - 1,56 (m, IH),
1,43 (q, IH, J = 7,5 Hz), 0,90 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Etapa 3
O composto da etapa 2 acima é submetido à hidrólise usandose peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de hidrólise para formar a amida a partir do nitrito foram descritos exaustivamente em outro lugar neste documento.
‘H-RMN (CDCIs, 200 MHz): 7,92 - 7,89 (m, 2H), 7,47 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,11 - 6,98 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 2,64 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,66 1,55 (m, IH), 1,44 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 0,91 (d, 6H, J = 6,6 Hz). 13C-RMN (CDCU, 300 MHz): 167,6, 157,4, 153,5, 131,9, 129,9, 129,0, 127,0, 126,3,
117,5, 115,3, 115,1, 47,1, 35,5, 23,5,19,1.
Exemplo 496
4-[3-cloro-4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0704
Figure BRPI0314308B1_D0705
Etapa 1
4-[3-cloro-4-(fenetilammo-metil)-fenóxi]-benzonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0706
A aminação redutiva foi realizada em condições descritos no Exemplo 492, etapa 3 usando-se o aldeído descrito for composto 4 (etapa 1). A mistura bruta foi purificada pela cromatografia cintilante (EtOAc/bexano
20/80) para obter o composto do título (101 mg, 59 %). Eletropulverização
MS Μ + 1 íon = 363. to-RMN (CDCU, 200 MHz): 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,42 7,20 (m, 6H), 7,07 - 6,89 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 2,99 - 2,81 (m, 4H).
Etapa 2
O composto de etapa 1 acima é submetido à hidrólise usando341 se peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de hidrólise para formar a amida a partir da nitrila foram descritos exaustivamente em outro lugar neste documento.
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 381. ^-RMN (CDC13, 200 MHz): 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,39 (d, IH, J - 8,3 Hz), 7,30 - 7,12 (m, 5H), 7,06 - 6,91 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 2,83 (s, 4H).
Exemplo 497
4- {2-Etóxi-4-[(3 -metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida (47 J-3179-381,
Figure BRPI0314308B1_D0707
Dissolver o 3-etóxi-4-hidróxi-benzaldeído (2,57 g, 15,45 mmoles) em DMF (20 ml), adicionar K2CO3 (2,33 g, 16,86 mmoles) e 4fluorobenzonitrila (1,70 g, 14,05 mmoles), aquecer a mistura a 130° C durante a noite. Adicionar água e extrair a camada aquosa com EtOAc. Combinar as camadas orgânicas e secar em Na2SO4- Eliminar o solvente e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente: EtOAC/hexano 15/85) para conseguir a mistura de dois compostos (1,45 g). Esta mistura (240 mg) é submetida às condições de aminação redutiva descrita para o composto 1 (etapa 3) usando-se 3-metil-butilamina para obter a mistura de dois compostos que é submetida à hidrólise usando-se peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio nas condições descritas em outro lugar neste documento. Esta mistura é purificada por cromatografia cintilante (EtOAc e CH2Cl2/MeOH 10 %) e depois o composto do título é isolado depois da HPLC (Coluna:. XTerraMSC18 (5 um, 19 x 100 mm). Modo Isocrático: 55/45 bicarbonato de amônio - pH 9 -/Acetonitrila. Fluxo: 10 ml/minuto).
XH -RMN (CDCI3, 200 MHz): 7,82 - 7,78 (m, 2H), 7,14 - 6,83 (m, 5H), 4,01 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,76 (s, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 1,70 0
342
Z!
1,39 (m, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 0,91 (d, 6H, J = 6,7 Hz). I3C-RMN (CDCIs, 300 MHz): 172,2, 163,6, 152,8, 144,4, 139,4, 130,8, 128,6, 123,8,
122,8, 116,9, 116,3, 65,9, 54,6, 39,8, 27,9, 23,4, 15,3.
Exemplo 498
6-{4-[2-(Benzil-metil-amino)-etü]-fenóxi]micotinaimda
\]
Figure BRPI0314308B1_D0708
Figure BRPI0314308B1_D0709
Etapa 1
Éster etílico do ácido [2-(4-hidróxi-fenil)-etil]-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0710
Adicionar, às gotas, por intermédio de um funil de adição, uma solução de cloroformiato de etila (0,74 ml, 7,7 mmoles) em tetraidrofurano (7 ml) a uma solução agitada de tiramina (1,0 g, 7,3 mmoles), o hidróxido de sódio (0,7 g, 17,1 mmoles) e, água (7 mL). Agitar em temperatura ambiente por 18 horas depois verter a reação em ácido clorídrico aquoso 1 N até o pH = 1 a 2. Extrair com acetato de etila (3 x 25 ml). Secar os extratos de acetato de etila combinados em cloreto de sódio/sulfato de magnésio, filtrar e concentrar em um evaporador rotativo para produzir 1,3 g, 6,2 mmoles de éster etíbco de ácido [2-(4-hidróxi-fenil)-etil]-carbâmico: lH RMN (CDC13, 300,00 MHz): 7,01 (d, 2H); 6,78 (d, 2H); 6,26 (s, 1H); 4,78 (s, 1H); 4,14 - 4,09 (m, 2H);
3,40 - 3,38 (m, 2H); 2,74 - 2,69 (m, 2H); 1,24 - 1,19 (m, 3H).
Etapa 2
4-(2-metilamÍno-etil)-fenol
Figure BRPI0314308B1_D0711
Adicionar, às gotas por intermédi ode um funil de adição, uma
343 .0 solução de éster metílico de ácido [2-(4-Hidróxi-fenil)-etil]carbâmico (13,0 g,
62,2 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml) a uma solução agitada a 0° C de hidreto de lítio alumínio 1,0 M em tetraidrofurano (156 ml) e tetraidrofurano (250 ml). Refluxo por 18 horas, esfriar a 0° C, extinguir com cloreto de amônio aquoso saturado depois agitar em temperatura ambiente por 3 horas. Retirar por filtração os sais de alumínio, concentrar em um evaporador rotativo e secar sob vácuo para produzir 6,6 g de 4-(2-metilamino-etil)-fenol: ΧΗ RMN (DMSO-ds, 300,00 MHz): 6,97 (d, 2H); 6,65 (d, 2H); 2,65 - 2,55 (m, 4H); 2,28 (s, 3H).
Etapa 3
6-[4-(2-metilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0712
Figure BRPI0314308B1_D0713
Combinar 4-(2-metilamino-etil)-fenol (1,0 g, 6,6 mmoles), 6cloronicotinamida (1,0 g, 6,6 mmoles) e carbonato de césio (4,3 g, 13,2 mmoles) em N,N-dimetilformamida (30 ml), agitar e aquecer a 85° C por 18 horas. Esfriar até a temperatura ambiente e evaporar em um evaporador rotativo para produzir o produto bruto (1,3 g). O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica pela eluçâo com hidróxido de amônio concentrado a 1 % / etanol a 1 % em clorofórmio depois etanol para produzir 6-[4-(2-metilamino-etil)-fenóxi]nicotinamida (0,4 g, 1,5 mmol): ’H RMN (DMSO-d«, 300,00 MHz): 8,58 (d, IH); 8,22 (dd, IH); 7,26 - 7,23 (m, 2H); 7,05 - 7,02 (m, 3H); 3,32 (br, 2H); 2,69 (m, 5H); 2,29 (m, 4H) m/z = 271,87 (M + 1); HPLC = 99 % (5/95 a 95/5 ACN/(TFA a 0,1 % em água) durante 10 minutos, Zorbax SB-Fenil 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ = 254 nM.
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido [2-(4-Hidróxi-fenil)-etil]-metil344 carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0714
Figure BRPI0314308B1_D0715
Combinar bicarbonato de di-terc-butila (9,7 g, 44,5 mmoles), 4-(2-metilamino-etil)fenol (5,6 g, 37,1 mmoles) e tetraidro furano (150 ml) e agitar em temperatura ambiente por 18 horas. Concentrar em um evaporador rotativo para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica pela elução com acetato de etila a 25 % em hexanos para produzir éster terc-butílico do ácido [2-(4hidróxi-fenil)-etil]-metil-carbâmico (7,7 g, 30,7 mmoles): ÃH RMN (CDC13, 300,00 MHz): 7,00 (d, 2H); 6,76 (d, 2H); 6,39 (s, IH); 3,40 (t, 2H); 2,81 (s,
3H); 2,73 (t, 2H); 1,42 (s, 9H).
Etapa 5
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-fenil]-etil}metil-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0716
Combinar produzir éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidróxi15 fenil)-etil]-metil-carbâmico (5,0 g, 19,9 mmoles), 6-cloronicotinamida (3,1 g,
19,9 mmoles) e carbonato de césio (12,9 g, 39,8 mmoles), em N,Ndimetilformamida (90 ml), agitar e aquecer a 85° C por 18 horas. Esfriar até a temperatura ambiente e evaporar em um evaporador rotativo para produzir o produto bruto (9,5 g). O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica pela elução com (hidróxido de amônio concentrado a 0,5 % / etanol a 5 %) a (hidróxido de amônio concentrado a 1 % / etanol a 1 %) em clorofórmio para produzir éster terc-butílico do ácido {2[4-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-fenil)-etil}-metil-carbâmico (6,5 g, 17,5
345 mmoles): *H RMN (CDC13, 300,00 MHz): 8,60 (s, IH); 8,18 - 8,14 (m, IH);
7,24 - 7,24 (m, 2H); 7,07 (d, 2H); 6,94 (d, IH); 5,98 (br, 2H); 3,47 - 3,42 (m, 2H); 2,85 - 2,85 (m, 5H); 1,42 (s, 9H).
Etapa 6
6-[4-(2-metilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida /
Figure BRPI0314308B1_D0717
Figure BRPI0314308B1_D0718
Adicionar, às gotas por intermédio de um funil de adição, uma solução de ácido trifluoroacético (30 ml) em diclorometano (100 ml) a uma solução agitada a 0° C de éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoilpiridin-2ilóxi)-fenil]-etil}-metil-carbâmico (11,4 g, 30,7 mmoles) em 1,2diclorometano (400 ml). Aquecer a mistura até a temperatura ambiente e agitar por 18 horas. Evaporar em um evaporador rotativo para produzir o sal do ácido trifluoroacético bruto. Dissolver o sal em metanol (150 ml) e 1,2diclorometano (150 ml) depois combinar com resina de MP-carbonato (50 g @ 2,55 eq/g) (disponível da Argonaut Technologies). Agitar por 18 horas em temperatura ambiente, filtrar, lavar a resina com 1,2-diclorometano (3 x 75 ml) e evaporar o filtrado em um evaporador rotativo para produzir 6-[4-(2metilamino-etil)fenóxi]-nicotinamida (8,1 g, 29,9 mmoles).
Etapa 7
Combinar 6-[4-(2-metilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida (135 mg, 0,5 mmoles), benzaldeído (53 μΐ, 0,52 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,21 g, 1,0 mmol), ácido acético (30 μΐ, 0,52 mmol), tetraidrofurano (1 ml) e 1,2-dicloroetano (5 ml) depois agitar em temperatura ambiente por 18 horas. Diluir a reação com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair com acetato de etila (3 x 50 ml). Secar os extratos de acetato de etila combinados com cloreto de sódio/sulfato de magnésio, filtrar e concentrar em um evaporador rotativo para produzir 200 mg do produto bruto. O produto
346 ·* ·» bruto é purificado por cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica pela elução com (0,5 % de hidróxido de amônio concentrado / etanol a 5 %) a (hidróxido de amônio concentrado a 1 % / etanol a 1 %) em clorofórmio para produzir 6-{4-[2-(benzil-metil-amino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida (106 mg,
0,29 mmoles): m/z = 362,07 (M + 1); Ή RMN (CDC13, 300,00 MHz): 8,58 (s, 1H); 8,16 (dd, 3,0 Hz, 1H); 7,33 - 7,22 (m, 7H); 7,05 (d, 2H); 6,95 (d, 1H);
5,86 (br s; 2H); 3,63 (s, 2H); 2,89 - 2,72 (m, 4H); 2,34 (s, 3H), HPLC = 100 % (ACN de 5/95 a 95/5/(TFA a 0,1 % em água) durante 10 minutos, Zorbax® SB-Fenil 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ = 254 nM.
Pelo método do Exemplo 498 os seguintes compostos foram
Λ
Figure BRPI0314308B1_D0719
^reparados, isolados como a base livre exceto quando observado:
Exemplo Nome Dados
Espectro de Massa (pulverização iônica): m/z (M+l) HPLC(5/95 a 95/5 ACN/(TFA a 0,1 % em água) por 10 minutos, Zorbax SB-Fenil 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ = 254 nM
Pureza Tempo de retenção (minutos)
499 6- {4- [2-(metil-tiofen-2ilmetil-ammo)-etil] fenóxi} -nicotinamida 367,95 99 5,86
500 6-(4-{2-[metil-(3-metilbutil)-amino] -etil} -fenóxi)nicotmamida 342,07 99 5,91
501 6- {4-[2-(Isobutil-metilamino)-etil]-fenóxi} nicotinamida 327,4 97 5,73
502 6-{4-[2-(Biciclo[2,2,l]- hept-5-en-2-ilmetil-metil- amino)-etil]-fenóxi]- nicotinamida 378,5 99 6,03
503 6- {4-[2-(Cicloexilmetilmetil-amino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 368,5 100 6,04
504 6- {4- {2-[metil-(2-fenóxibenzil)-amino] -etilfenóxi)-nicotinamida 454,5 99 6,32
505 6-(4- {2-[metil-(2-metilbenzil)-amino] -etil} - 376,5 99 5,98
347
Figure BRPI0314308B1_D0720
«)»«# ν· «* t» m w V t» v* (* p· <c> ·/ >« rf β »/ i» yi
fenóxi)-nicotinamida
506 6-(4- {2-[(3-cloro-benzil)metil-aminol-etil} fenóxi)-nicotinamida 395,9 100 6,02
507 6-(4- {2-[(2-cloro-benzil)metil-amino]-etil} -fenóxi} nicotinamida 395,9 100 5,96
503 6-(4-{2-[(4-fluoro-2trifluorometil-benzil)metil-amino] -etil} -fenóxi)nicotinamida 448,4 100 6,04
509 6-(4-{2-[(3-Bromo-4- fluoro-benzil)-metil- aminoj-etil]- fenóxi)-nicotinamida 458,3 100 6,04
510 6-(4- {2-[(2-cloro-6-fluorobenzil)-metil-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 413,9 100 5,93
511 512 6- {4-[2-(Cicloexil-metilamino)-etil] -fenóxi} nicotinamida 6-(4-{2-[metil-(2- trifluorometóxi-benzil)- amino]-etil}-fenóxi)- nicotinamida 354,5 446,4 100 99 5,89 6,13
513 6-(4- {2-[3-fluoro-benzil)metil-amino]-etil} -fenóxi)nicotinamida 380,4 100 5,90
514 6-(4- {2-[metil-(3-fenil-lHpirazol-4-ilmetil)-amino]etil}-fenóxi)nicotinamida 428,5 100 5,79
515 6-(4-{2-[(l,Sa,6,9,9a,9bH ex ahidro-4H- dibenzofuran4a-ilmetil)-metil-amino]etil} -fenóxi)-nicotinamida 460,3 76 6,28
516 6-(4-{ 2-[metil-(2,4,6trimetil-cicloex-3 enilmetil)-amino] -etil} fenóxi)-nicotinamida 408,6 76 6,26
517 6-(4- {2-[(5-cloro-l-metil3-trifluorometil- 1Hpirazol-4-ilmetil)-metil- 467,9 100 5,94
4·
Figure BRPI0314308B1_D0721
w* .U Ví «> çi «J* ii,
K> «* ** */ ·* -4> «* W * ·> W
O4O * * « ,* « * .> „ »✓ · w \» «# V/ t· «f ►> <\· «I Q? t£
V H «í» 4»
amino]-etil} -fenóxi)nicotinamida
518 6-{4-[2-(Cicloex-3enilmetil-metilamino)-etil] -fenóxi} nicotinamida 366,5 86 5,94
519 6- {4-[2-(Dec-4-enil-metilamino)-etil] -fenóxi} nicotinamida 410,6 93 6,45
520 6-(4- {2-[metil-(2-fenil-but2-enil)-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 402,5 100 6,10
521 6-(4- {2-[(3-Furan-2-il-2fenil-alil)-metil-amino]etil}-fenóxi)-nicotinamida 454,5 84 6,23
522 6-(4- {2- [(2-metóxi-benzil)metil-amino] -etil} -fenóxi)nicotinamida 392,2 98 5,99
523 6-(4- {2-[(3-cloro-4-fluorobenzil)-metil-amino]-etil)fenóxi)-nicotinamida 414,5 99 6,03
524 6-(4- {2-[metil-(3-metilbenzil)-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 376,2 100 5,99
525 6-(4- {2-[metil-(3trifluorometil-benzil)amino] -etil} -fenóxi)nicotinamida 430,18 100 6,07
526 6-(4- {2-[(2,6-Diflnorobenzil)-metil-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 398,17 100 5,88
527 6-(4- {2-[metil-(3-metiltiofen-2-ilmetil)-amino]etil} -fenóxi)-nicotinamida
528 6-(4- {2-[metil-(3 -fenoxibenzil)-amino]-etil} fenóxi)-nicotinamida 454,21 99 6,28
529 6-(4-{2-[metil-(2trifluorometil-benzil)amino]-eti} -fenóxi)nicotinamida 430,15 100 6,03
530 6- {4-[2-(metil-tiofen-3ilmetil-amino)-etil] fenóxi} -nicotinamida 368,13 100 6,85
349
Figure BRPI0314308B1_D0722
531 6- {4-[2-(Ciclopentíl-metilmetil-amino)-etil]fenóxi} -nicotinamida 354,2 .1» ** 100 5,93
532 6-(4-{2-[(5-cloro-l,3dimetil- lH-pirazol-4ilmetil)-metil-amino] etil} -fenóxi)-nicotmamida 414,18 97 5,71
533 6-(4-{2-[(2,5-Bistrifluorometil-benzil)-metilamino] -etil} -fenóxi)nicotinamida 498,13 100 6,23
534 6-(4- {2-[(3-ciclopentil-óxi4-metóxi-benzil)-metilamino] -etil} -fenóxi)nicotinamida 476,24 100 ' 6,18
535 6-(4-{2-[(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-metil- amino]-etil}-fenóxi)- . nicotinamida 448,16 100 6,02
536 6-(4-{2-[metil-(4trifluorometil-cicloexil)amino]-etil}-fenóxi)nicotinamida 422,21 100 6,04
537 6-(4-{2-[(4-cloro-3trifluorometil-benzil)-metilamino] -etil} -fenóxi)nicotinamida 464,13 100 6,17
53S 6-(4- {2-[metil-(6-metilcicloex-3 -enilmetil)amino] -etil} -fenóxi)- nicotinamida 380,22 90 6,05
539 6-{4-[2-(Ciclohex-lenilmetil-metil-amino)etil] -fenóxi} -nicotinamida 366,2 84 5,98
540 Éster etílico do ácido 4-({2(4-(5-Carbamoil-piridin-2ilóxi)-fenil] -etil} -metilamino)-piperidina-lcarboxílico 427,22 100 5,79
541 6-(4- {2-[(2-fluoro-4trifluorometil-benzil)-metilamino]-etil} -fenóxi)nicotinamida 448,16 100 6,11
542 6-(4- {2-[(3,4-Dimetilcicloexil)-metil-amino] - 382,26 99 6,11
O tf
350
etil} -fenóxi)-nicotinamida
543 6-(4- {2-[metil-(tetraidrotiofen-3-il)-amino)-etil} fenóxi)-nicotmamida 358,16 99 5,74
544 6-{4-[2-(Biciclo[2,2,l]hept-5 -en-2-il-metilamino)-etil]-fenóxi} - nicotinamida 364,5 99 5,82
Exemplo 545
6- {2-metil-4- [2-(3 -metil-butilamino)-etil)-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0723
Etapa 1
2-metil-4-(2-vitro-vinil)-fenol
Figure BRPI0314308B1_D0724
Dissolver 2-metil-4-hidróxi-benzaldeído (980 mg, 6,3 mmoles), nitrometano (2,0 ml, 37,7 mmoles) e acetato de amônio (1,9 g, 25,1 mmoles) em ácido acético (9 ml). Aquecer a mistura de reação a 110° C por 2 horas. Concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida e dividir o resíduo entre éter e água. Separar as camadas e secar com Na2SO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para produzir a produto bruto. Purificar o bruto por cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 20/80 e 30/70) para produzir o composto do título (1,0 g). Ή-RMN (CDC13, 200 MHz): 7,94 (d, 1H, J =
13,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,28 (s, 3H).
Etapa 2
4-(2-Amino-etil)-2-metil-fenol
351
Figure BRPI0314308B1_D0725
Procedimento 1: Dissolver o composto obtido na etapa 1 acima (440 mg, 2,46 mmoles) em metanol (10 ml) e adicionar Pd/C a 10 % (272 mg) e HC1 concentrado (1 ml). Agitar a mistura em temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. Filtrar a mistura em celite e evaporar o solvente para produzir a produto bruto. Purificar o produto bruto pela coluna SCX para obter o composto do título (232 mg, 63 %).
Procedimento 2: Ao hidreto de lítio alumínio 1,0 M em éter (1,67 ml, 1,67 mmol) a 0° C uma solução de tricloreto de alumínio (224 mg,
1,67 mmol) em THF (2 ml) é adicionada. Depois de 5 minutos uma solução do composto obtido em etapa 1 acima (1 00 mg, 0,56 mmol) em THF (2 ml) é adicionada e a reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e depois HC1 3 N, a camada aquosa é extraída com 3/1 n-butanol/tolueno. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e concentrado. A cromatografia trocadora de íon SCX produziu 71 mg (84 %) do composto do título. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 152. 'H-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 6,89 (bs, IH), 6,82 (dd, IH, J = 8,3 e 2,4 Hz), 6,64 (d, IH, J = 8,1 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
2,15 (s, 3H).
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido [2-(4-Hidróxi-3-metil-fenil)-etil]-carbâmico
BocHN
Figure BRPI0314308B1_D0726
Dissolver a amina obtida em etapa 2 acima (289 mg, 1,91 mmoles) em THF seco (5 ml) sob atmosfera de N2, adicionar uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (439 mg, 2,0 mmoles) em THF (5 ml), agitar a
352 mistura em temperatura ambiente durante a noite. Evaporar o solvente para obter o composto do título (462 mg, 96 %). TLC Rf (EtOAc/hexano 20/80); 0,27. ^-RMN (metanol-cU, 200 MHz); 6,88 (bs, IH), 6,82 (d, IH, J = 8,3 Hz), 6,63 (d, IH, J = 8,1Hz), 3,17 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
2,14 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-Ciano-piridin-2-ilóxi)-3-metil-fenil)-
Figure BRPI0314308B1_D0727
Uma solução de fenol obtido em etapa 3 acima (455 mg, 1,1 mmol), 6-cloronicotinonitrila (251 mg, 1,81 mmol) e hidreto de sódio (87 mg,
2,17 mmoles) em DMSO (10 ml) é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Verter a mistura em água gelada e extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar o filtrado para produzir a produto bruto. Purificar o produto bruto por cromatografia de coluna cintilante (eluente: EtOAc/hexano 15/85 e 20/80) para produzir o composto do título (358 mg, 57 %). Eletropulverização MS M+ + 1-íon do grupo Boc: 298. ’Η-RMN (CDC13,200 MHz): 8,42 (dd, IH, J = 0,5 e 2,4 Hz),
7,90 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,11 - 6,94 (m, 4H), 3,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz),
2,77 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 5
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-3-metil-fenil]etil}-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0728
O composto de etapa 4 é submetido à hidrólise usando-se
353 peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de hidrólise para formar uma amida a partir da nitrila correspondente correspondente foram descritos previamente. XH-RMN (CDC13, 200 MHz):
8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,09 - 6,90 (m, 4H),
3,38 (q, 2H, J - 6,7 Hz), 2,77 (t, 2H, J - 7,0 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 6
6-[4-(2-Amino-etil)-2-metil-fenoxil-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0729
A uma solução do composto de etapa 5 (376 mg, 1,01 mmoles) em CH2C12 (20 ml), adicionar ácido trifluoroacético (2,03 ml, 26,4 mmoles).
Agitar a mistura de reação em temperatura ambiente por 2 horas. Eliminar o solvente e purificar por coluna SCX para obter o composto do título (264 mg, 96 %). Eletropulverização MS tf + 1 íon: 272. ^-RMN (metanol-cfr, 200 MHz): 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,7 e 8,9 Hz), 7,17 - 6,94 (m, 4H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Etapa 7
Combinar 3-metil-butilaldeído (60,1, 0,22 mmol), amina da etapa 6 acima (60 mg, 0,22 mmol) e peneiras moleculares 3Â (670 mg) em metanol (2 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBH4 (41 mg, 1,10 mmol) e agitar em temperatura ambiente por 3 horas. Filtrar a mistura em celite® e concentrar o filtrado para produzir a produto bruto. Purificar a mistura bruta por cromatografia cintilante (eluente: CH2Cl2/MeOH 80/20) para obter o composto do título (45 mg, 60 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 342. ^-RMN (metanol-d4, 200 MHz):
8,59 (dd, 1H, J - 0,8 e 2,7 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,19 - 7,10 (m,
2H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 2,93 - 2,76 (m, 4H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 2,10 (s,
3H), 1,71 -1,36 (m, 3H), 0,91 (d, 6H, J- 6,4 Hz).
354
Exemplos 546 a 552
Os compostos do Exemplos de 546 a 552 foram preparados seguindo o método do Exemplo 545. O processo de purificação é descrito em cada caso
Exemplo 546
6-{2-metil-4-[2-(3,3’dimetil-butilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0730
Figure BRPI0314308B1_D0731
NH,
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 356. Ή-RMN (metanol-d4. 200 MHz): 8,59 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 2,92 - 2,78 (m,
4H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,48 - 1,39 (m, 2H), 0,93 (s, 9H).
Exemplo 547
6-[2-metil-4-(2-pentilamino-etil)-fenóxi]“nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0732
NH,
Purificação: Cromatografia cintilante (eluente:
CH2Cl2/EtOAc/MeOH:NH3 2M 35/60/5). Eletropulverização MS Μ + 1 íon 15 342. Ή-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,59 (dd, IH, J = 0,5 e 2,3 Hz), 8,24 (dd, IH, J = 2,6 e 8,8 Hz), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 2,88 2,75 (m, 4H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,59 - 1,25 (m, 6H), 0,91 (t, 3H, J = 6,4 Hz).
Exemplo 548
6-{4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-etil]-2-metil-fenóxi}-nicotmamida
355
Figure BRPI0314308B1_D0733
Purificação: Cromatografia cintilante (eluente: CH2Cl2/MeOH 90/10). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 368. ^-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, 1 H, J = 2,7 e 8,6 Hz), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 2,85 (bs, 4H), 2,50 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,77-0,84 (m, 11H).
Exemplo 549
6-{4- [2-(3-fluoro-benzilamino)-etil]-2-metil-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0734
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 380. Ή-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,59 (dd, 1H, J = 0,5 e 2,4 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,38 - 6,92 (m, 8H), 3,79 (s, 2H), 2,82 (s, 4H), 2,09 (s, 3H).
Exemplo 550
6- {4- [2-(3 -fluoro-benzilamino)-etil]-2-metil-fenóxi} -nicotinamida, sal de mesilato
Figure BRPI0314308B1_D0735
O Exemplo 5 (amina livre do Exemplo 6) foi dissolvido em
THF, depois ácido metanossulfônico foi adicionado (1,0 eq), a mistura foi agitada por 1 hora e o solvente eliminado para dar o composto do título.
356
Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 380. ^I-RMN (metanol-d^ 300 MHz):
8,59 (bs, IH), 8,28 (dd, IH, J - 1,4 e 8,7 Hz), 7,56 - 7,02 (m, 8H), 4,30 (s, 2H), 3,36 (t, 2H, J - 7,3 Hz), 3,06 (t, 2H, J - 7,3 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Exemplo 551
6-(4- {2-[(Biciclo[2,2, l]liept-5-en-2-ilmetil)-amino]-etil} -2-metilfenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0736
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS C18. A = 10 Mm NH4HCO3 pH9/B = CH3CN. Modo de gradiente de 30 a 99 % B. razão de fluxo: 1 ml/minuto). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 378. ^-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,59 (d, IH, J = 2,6 Hz), 8,24 (dd, IH, J - 2,4 e 8,6 Hz), 7,16 - 6,91 (m, 4H), 6,16 - 5,88 (m, 2H), 2,81 - 1,81 (m, 9H), 2,09 (s, 3H), 1,65 - 0,99 (em, 3H), 0,57 - 0,48 (m, IH).
Exemplo 552
6-[4-(2-Ciclooctilamino-etil)-2-metil-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0737
Purificação: Cromatografia cintilante (eluente: CH2Cl2/MeOH 70/30). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 382 ^-RMN (metanol-d^ 200 MHz): 8,50 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,18 - 6,92 (m, 4H), 2,95 - 2,77 (m, 5H), 2,12 (m, IH); 2,10 (s, 3H), 1,89 - 1,46 (m, 13H).
Exemplo 553
6-{3-cloro-4-[2-(3-metil-butilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
35Ί
Figure BRPI0314308B1_D0738
MR
Figure BRPI0314308B1_D0739
Etapa 1
-cloro-4-(2-nitro-vinil)-fenol
O 3-cloro-4-hidróxi-benzaldeído (980 mg, 6,3 mmoles), nitrometano (2,0 ml, 37,7 mmoles) e acetato de amônio (1,9 g, 25,1 mmoles) foram dissolvidos em ácido acético (9 ml) e a reação aquecida a 110° C por 2 boras. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre éter e água. Separar as camadas e secar com Na2SO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o produto bruto por cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 20/80 e 30/70) produziu o composto do título (1,0 g,
80 %). 'H-RMN (CDC13, 200 MHz): 8,34 (d, IH, J = 13,4 Hz;, 7,82 (d, IH, J = 13,4 Hz), 7,71 (d, IH, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz).
Etapa 2
4-(2-Amino-etil)-3-choloro-fenol
Ao hidreto de lítio alumínio 1,0 M em éter (1,50 ml, 1,50 mmol) a 0° C uma solução de tricloreto de alumínio (201 mg, 1,51 mmol) em THF (2 ml) é adicionada. Após 5 minutos uma solução do composto obtido em etapa 1 acima (100 mg, 0,50 mmol) em THF (2 ml) é adicionada e a reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e depois HCI 3 N. Extrair a camada aquosa com n-butanol/tolueno 3/1. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e concentradas. Cromatografia de troca de íon SCX do concentrado produziu 70 mg (81 %) do composto do título. Eletropulverizaçâo MS M + l íon = 172. V-RMN (metanol-dbt, 200 MHz): 7,06 (d, IH, J = 8,3 Hz), 6,79 (d, IH, J =
2,4 Hz), 6,65 (dd, IH, J = 2,4 e 8,3 Hz), 2,82 (m, 4H).
Etapa 3
358 éster terc-butílico do ácido [2-(4-Hidróxi-2-cloro-fenil)-etil]-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0740
Dissolver a amina obtida na etapa 2 acima (620 mg, 3,62 mmol) em THF seco (20 ml) e DMF (1 ml) sob atmosfera de N2, adicionar uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (791 mg, 3,62 mmol) em THF (10 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Concentrar a mistura a um produto bruto e purificar o produto bruto por cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 30/70) para obter o composto do título (670 mg, 68 %). TLC Rf (EtOAc/hexano 20/80): 0,27. ^-RMN (metanol-d4, 200
MHz): 7,06 (d, IH, J = 8,3 Hz), 6,78 (d, IH, J - 2,6 Hz), 6,65 (dd, IH, J - 2,4 e 8,3 Hz), 3,21 (t, 2H, J - 6,7 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,41 (s, 9H).
Figure BRPI0314308B1_D0741
Uma solução de fenol obtida na etapa 3 acima (650 mg, 2,4 mmoles), 6-cloromcotinonitrila (333 mg, 2,4 mmoles) e hidreto de sódio (11,5 mg, 2,9 mmoles) em DMSO (12 ml) é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Verter a mistura em água gelada (cerca de 0° C) e extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar o filtrado para produzir a produto bruto. Purificar o produto bruto por cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 20/80 e 30/70) para produzir o composto do título (810 mg, 90 %). Eletropulverização MS M++ 1 - íon do grupo Boc: 318. Ή - RMN (CDC13, 200 MHz): 5,46 (dd, IH, J = 0,5 e 2,2
Hz), 7,94 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,06 - 6,95 (m, 2H),
3,41 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,44 (s, 9H).
359
Etapa 5
Ester terc-butílico do ácido {2-[4-(5-Carbamoil-piridin-2-ilóxi)-2-cloro-fenil]-
Figure BRPI0314308B1_D0742
O composto de etapa 4 é submetido à hidrólise usando-se 5 peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de hidrólise para formar amidas análogas a partir da nitrila correspondente foram descritos previamente. ^-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,62 (dd, IH, J - 0,8 e 2,7 Hz), 8,27 (dd, IH, J - 2,4 e 8,6 Hz), 7,34 (d, IH, J - 8,3 Hz),
7,22 (d, IH, J - 2,4 Hz), 7,07 - 7,02 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,92 (t, 2H, J =
7,3 Hz), 1,42 (s,9H).
Etapa 6
6-[4-(2-Amino-etil)-2-cloro-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0743
O composto de etapa 5 é submetido à hidrólise usando-se o ácido trifluoroacético. Os detalhes do procedimento de hidrólise para remover o grupo de proteção foram descritos previamente. Eletropulverização MS M + 1 íon - 292. ^-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,60 (dd, IH, J = 0,8 ei 2,7 Hz),
5,28 (dd, IH, J = 2,7 e 8,9 Hz), 7,38 (d, IH, J = 5,3 Hz), 7,24 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 2,94 (s, 4H).
Etapa 7
Combinar o composto da etapa 6 (60 mg, 0,27 mmol), 3-metilbutiraldeído (24 μΐ, 0,12 mmol) e peneiras moleculares de 3Â (670 mg) em metanol (2 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBEU (41 mg, 1,10 mmol) e agitar em temperatura ambiente por 3
360 horas. Filtrar a mistura em celite. Concentrar o filtrado para produzir o produto bruto.
Purificar o produto bruto usando-se uma coluna SCX para obter o composto do título. Eletropuíverização MS Μ +1 íon = 362. ^-RMN (metanol-d^ 200 MHz): 8,61 (dd, IH, J - 0,8 e 2,7 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,38 (d, IH, J - 8,6 Hz), 7,22 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 3,03 - 2,81 (m, 4H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 1,62 (m, IH), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 0,92 (d, 6H, J = 6,5Hz).
Exemplos 554 a 558 .0 Os compostos do Exemplos de 554 a 558 foram preparados seguindo procedimentos similares àqueles do Exemplo 553. O processo de purificação é descrito em cada caso.
Exemplo 554
6-{3-cloro-4-[2-(3,3-dimetil-butil amino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0744
Purificação: coluna SCX. Eletropuíverização MS Μ + 1 íon —
376. to-RMN (metanol-dt, 200 MHz): 8,61 (dd, IH, J = 0,5 e 2,4 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,7 e 8,9 Hz), 7,38 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 3,02 - 2,81 (m, 4H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 0,93 (s, 9H).
Exemplo 555
6-[3-cloro-4-(2-pentilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0745
Purificação: cromatografia cintilante (eluente: CH,Cl2/MeOH 90/10). Eletropuíverização MS Μ + 1 íon = 362. ^-RMN (metanol-d4, 200
361
Figure BRPI0314308B1_D0746
MHz): 8,61 (dd, IH, J = 0,8 e 2,4 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,38 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,23 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 3,03 - 2,81 (m, 4H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,37 - 1,28 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J = 6,7Hz).
Exemplo 556
6-{3-cloro-4-[2-(cicloexilmetil-amino)-etil]-fenóxi-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0747
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 388. ‘H-RMN (metanol-d4, 300 MHz): 8,63 (d, IH, J = 1,8 Hz), 8,28 (dd, IH, J = 2,4 e 8,5 Hz), 7,37 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,22 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,07 7,03 (m, 2H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,49 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,79 - 1,68 (m, 5H), 1,61 -1,42 (m, IH), 1,38 -1,17 (m, 3H), 0,99 - 0,85 (m, 2H).
Exemplo 557
6-{3-cloro-4-[2-(3-fluoro-benzilannno)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0748
NHL,
Purificação: coluna SCX. Electrepulverização MS Μ + 1 íon = 400. Ή-RMN (metanol-cL,, 300 MHz): 8,63 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,4 e 8,7 Hz), 7,36 - 6,95 (m, 8H), 3,82 (s, 2H), 3,01 - 2,81 (m, 4H).
Exemplo 558
6-(4-{2-[(Biciclo[2J2,l]bept-5-en-2-ilmetil)-amino]-etil}-3cloro-fenóxi)-nicotinamida o
Figure BRPI0314308B1_D0749
362
Figure BRPI0314308B1_D0750
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 398. 'H-RMN (metanol-^, 200 MHz): 8,61 (dd, IH, J = 0,5 e 2,4 Hz), 8,26 (dd, 1 H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,40 - 7,03 (m, 4H), 6,18 - 5,92 (m, 2H), 3,01 2,66 (m, 6H), 2,40 - 2,18 (m, 2H), 1,95 - 1,83 (m, IH), 1,64 - 1,11 (m, 3H), 0,60 - 0,50 (m, IH).
Exemplo 559
6-{2,6-Difluoro-4-[2-(3-metil-butilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0751
Etapa 1
2,6-Difluoro-4-(2-nitro-vinil)-fenol
Figure BRPI0314308B1_D0752
O 3,5-Difluoro-4-bidroxibenzaldeído (2,27 g, 14,4 mmoles), nitrometano (4,7 ml, 86,4 mmoles) e acetato de amônio (4,4 g, 57,6 mmoles) foram dissolvidos em ácido acético (22 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 110° C por 1 hora e 30 minutos. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre éter e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com Na2SO4. A mistura orgânica foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (eluente: EtOAC/bexano 22/78) para produzir o composto do título (2,05 g, rendimento: 71 %). Eletropulverização MS Μ - 1 íon - 200. ^-RMN (CDC13, 200 MHz): 7,84 (d, IH, J = 13,7 Hz), 7,45 (d, IH, J = 13,7 Hz), 7,19 - 6,99 (m, 2H).
Etapa 2
4-(2-Amino-etil)-2,6-difluoro-fenol
363
Figure BRPI0314308B1_D0753
Ao hidreto de lítio alumínio 1,0 M em éter (30 ml, 29,8 mmoles) a 0° C, uma solução de tricloreto de alumínio (4,0 g, 29,8 mmoles) em THF (40 ml) é adicionada. Depois de 5 minutos uma solução do composto obtido na etapa 1 acima (2,0 g, 9,95 mmoles) em THF (40 ml) é adicionada e a reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e depois HC1 3 N, a camada aquosa é extraída com 3/1 nbutanol/tolueno. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e concentradas. A cromatografia trocadora de íon SCX produziu 1,50 g (87 %) do composto do título. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 174. Ή10 RMN (metanol-d4, 200 MHz): 6,95 - 6,78 (em, 2H), 3,14 (t, 2H, J - 7,0 Hz),
2,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz).
Etapa 3 éster terc-butílico do ácido [2-(3,5-Difiuoro-4-hidróxi-fenil)~ etil]-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0754
Dissolver a amina obtida na etapa 2 acima (1,5 g, 8,67 mmoles) em THF seco (22 ml) sob atmosfera de N2, adicionar uma solução de bicarbonato de di-tercbutila (1,89 g, 8,67 mmoles) em THF (22 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Eliminar o solvente. Purificar por cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/bexano 1/4 e 1/1) para obter o composto desejado (1,40 g). ^-RMN (CDCI3, 200 MHz): 6,85 - 6,66 (m, 2H), 3,31 (q, 2H, J - 6,2 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-Ciano-piridin-2-ilóxi)10
364
3,5-difluoro-fenil]-etil} -carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0755
Figure BRPI0314308B1_D0756
Uma solução de fenol obtido na etapa 3 acima (1,31 g, 4.8 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (700 mg, 5,04 mmoles) e bidreto de sódio (290 mg, 7,2 mmoles) em DMSO (25 ml) é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Verter a mistura em água gelada e extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e eliminar o solvente. Purificar por cromatografia cintilante (EtOAc/hexano 20/80 e 34/66) para conseguir o composto do título (950 mg, 51 %). ^-RMN (CDC13, 200 MHz):
8,41 (dd, IH, J = 0,8 e 2,1Hz), 7,97 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,18 (dd, IH, J = 0,8 e 8,6 Hz), 6,92 - 6,81 (m, 2H), 3,39 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,81 (t, 2H, J =
6,7 Hz), 1,45 (s, 9H).
Etapa 5
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-Carbamoil-piridin-2ilóxi)-3,5-difluro-fenil]-etil-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0757
NrL
O composto de etapa 4 é submetido à hidrólise usando-se peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de hidrólise para formar amidas análogas a partir da nitrila correspondente foram descritos previamente. ^-RMN (metanol-d4, 300 MHz): 8,58 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,31 (dd, IH, J - 2,4 e 8,7 Hz), 7,19 (d, IH, J - 8,7 Hz), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J - 7,1Hz), 1,44 (s, 9H).
Etapa 6
6-[4-(2-Amino-etil)-2,6-difluoro-fenóxi]-nicotmamida
365
Figure BRPI0314308B1_D0758
F
A uma solução de composto de etapa 5 (930 mg, 2,37 mmoles) em CH2C12 (50 ml), ácido trifluoroacético é adicionado (4,7 ml, 61,5 mmol). Agitar a mistura de reação em temperatura ambiente por 2 horas. Eliminar o solvente e purificar por coluna SCX para obter o composto do título (658 mg, 95 %). Eletropulverizaçâo MS M~ + 1 íon: 294. ^-RMN (metanol-ch, 200 MHz): 8,56 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 2,96 - 2,74 (m, 4H).
Etapa 7
Combinar 3-metil-butilaldeído (26 μΐ, 0,24 mmol), amina da etapa 6 acima e peneiras moleculares 3 Â (900 mg) em metanol (3 ml), agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBH4 (45 mg,
1,20 mmol) e agitar em temperatura ambiente por 3 horas. Filtrar a mistura em celite e eliminar o solvente. Submeter o bruto a uma coluna SCX para obter um sólido que ainda foi purificado pela HPLC (Coluna: X-Terra MS 08. A - 10 MmNELHCCh pH8/B = CH3CN. Modo de Gradiente: de 30 a 70 % B. Razão de fluxo: 1 ml/minuto) para obter o composto do título (42 mg). Eletropulverizaçâo MS Μ + 1 íon = 364. ^-RMN (metanol-d4, 300 MHz):
8,60 (d, 1H, J - 2,0 Hz), 8,32 (dd, 1H, J - 2,2 e 8,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,42 (q, 1H, J - 7,3 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
Pelo método do Exemplo 559 os seguintes exemplos (exemplos de 560 a 563 foram preparados. O processo de purificação é descritos em cada caso
Exemplo 560
6- {4- [2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etil]-2,6-difluoro-fenóxi} -nicotinanida
366
Figure BRPI0314308B1_D0759
Figure BRPI0314308B1_D0760
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS 08. A - 10 Mm NH4HCO3 pH8/B= CH3CN. Modo de gradiente: de 30 a 99 % B. Razão de fluxo: 1 ml/minuto). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 378. 1H-RMN (metanol-d4, 300 MHz): 8,48 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,23 (dd, IH, J = 2,4 e 8,5
Hz), 7,12 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 2,91 - 2,78 (m, 4H), 2,67 2,61 (m, 2H), 1,43 - 1,38 (m, 2H), 0,87 (s, 9H).
Exemplo 561
6- [2,6-Difluoro-4-(2-pentilamino-etil)-fenóxi] -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0761
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS 08. A = 10 Mm 10 NH4HCO3 pH8/B = CH3CN, Modo de gradiente: de 25 a 70 % B. Razão de fluxo: 1 ml/min). Eletropulverização MS Μ +1 íon = 364. ^-RMN (metanoldq, 300 MHz): 8,59 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,32 (dd, IH, J = 2,4 e 8,7 Hz), 7,19 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,02 - 7,00 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,65 (t, 2H, J = 7,3
Hz), 1,55 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
Exemplo 562
6- {4-[2-(Cicloliexilmetil-amino)-etil]-2,6-difluoro-fenóxi}-mcotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0762
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS 08. A = 10 Mm NILHCCh pH8/B = CH3CN. Modo de gradiente: de 30 a 99 % B. Razão de fluxo: 1 ml/minuto). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 390. ^-RMN
36Ί (metanol-d4, 300 MHz): 8,48 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,23 (dd, IH, J = 2,4 e 8,9 Hz), 7,11 (d, IH, J = 8,8 Hz), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,47 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,72 - 1,59 (m, 5H), 1,55 - 1,41 (xn, IH), 1,31 - 7,05 (m, 3H), 0,94
Figure BRPI0314308B1_D0763
- 0,81 (m, 2H).
Exemplo 563
6-{442-(Ciclopropilmetil-amino)-etil]-2.6-diflu oro-fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0764
Figure BRPI0314308B1_D0765
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS C18. A = 10 Mm NH4HCO3 pH8/B = MeOH. Modo de gradiente: de 35 a 80 % B. Razão de fluxo: 1 mlhninuto). Eletropulverizaçâo MS M+l íon = 348. !H-RMN (metanol-cfi, 300 MHz): 8,59 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,32 (dd, IH, J = 2,4 e 8,7 Hz), 7,19 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,02 - 7,00 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 4H), 2,50 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,10 - 0,90 (m, IH), 0,55 - 0,49 (m, 2H), 0,20 - 0,15 (m, 2H).
Exemplo 564
6-(2-P entil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7-ilóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0766
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7-ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g,
2,65 mmoles) e 1-bromopentano (0,176 g, 1,16 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 70° C durante a noite e depois aumentar a temperatura a 100° C por duas boras adicionais. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (150 ml). Lavar com NaOH 1,0 N (1 x 50 ml), salmoura (1 x 50 ml), secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e
368
Figure BRPI0314308B1_D0767
concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela elução com 7 % a 15 % (ΝΉ3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar o composto do título: MS ES+ 354,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2iH2SN3O2 354,2182 (M + H)+, encontrado 354,2188, tempo 0,53 minutos; Análise calculada para C21H27N3O2: C, 71,36; H, 7,70; N, 11,89. Encontrado: C, 71,14; H, 7,60; N, 11,79.
Exemplo 565
6-(2-Hexil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c] azepin-7-ilóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0768
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g,
2,65 mmoles) e 1-bromoexano (0,192 g, 1,16 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 70° C durante a noite, depois aumentar a temperatura a 100° C, por duas horas adicionais. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (150 ml). Lavar com NaOH 1,0 N (1 x 50 ml), salmoura (1 x 50 ml), secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela elução com 7 % a 15 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar o composto do título: MS ES+ 368,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H30N3O2 368,2338 (M + H)+, encontrado 368,2334, tempo 0,53 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos], tR = 11,6 minutos, 97,8 % de pureza.
Exemplo 566
6-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-b enzo [c]azepin-7-ilóxi] nieotinamida
369
Figure BRPI0314308B1_D0769
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-1 H benzo [c]azepm-7-ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g,
2,65 mmoles) e cloridreto de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,217 g, 1,16 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 90° C durante a noite. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (150 ml). Lavar com NaOH 1,0 N (1 x 50 ml), salmoura (1 x 50 ml), secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela elução com 10 % a 20 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetona para dar o composto do título: MS ES+ 397,2 (M + H)+, HRMS calculado para
C22H29N4O3 397,2240 (M + H)+, encontrado 397,2223, tempo 0,48 min;
HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos], tR = 5,6 minutos, 99,0 % de pureza.
Exemplo 567
6- [2-(3 -Morfolin-4-ilpropil)-2,3,4,5 -tetraidr o-1Hbenzo[c]azepin-7ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0770
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-7-benzo[c]azepin-7-ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g,
2,65 mmol) e 4-(3-cloropropil)morfolina (0,191 g, 1,16 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 90° C durante a noite. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (150 ml). Lavar com 1,0 N
NaOH (1 x 50 ml), salmoura (1 x 50 ml), secar a camada orgânica em
Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela elução
370 com 10 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetona para dar o composto do título: MS ES* 411,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci3H31N4O3 411,2396 (M + H)+, encontrado 411,2389, tempo 0,48 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % em 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos), tR= 5,7 minutos, 100 % de pureza.
Exemplo 568
6-(2-Heptil-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c] azepin-7 -ilóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0771
Misturar 6-(2,3,4,5 -tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7-ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g,
2,65 mmol) e, 1-bromoheptano (0,199 g, 1,11 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 50° C durante a noite, depois aumentar a temperatura a 80° C por
3,5 horas. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (100 ml). Lavar com água (1 x 30 ml), salmoura (1 x 30 ml), secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar o concentrado. Purificar pela cromatografia cintilante elução com 6 % a 15 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar o composto do título: MS ES+ 382,2 (M + H)+, HRMS calculado para C23H32N3O2 382,2495 (M + H)+, encontrado 382,2489, tempo 0,46 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos], tR = 12,6 minutos, 98,6 % de pureza.
Exemplo 569
6-[2-(3 -Cicloexilpropil)-2,3,4,5-tetraidro-ΙΗ-benzo [c]azepin-7ilóxi]nicotinamida.
('
Figure BRPI0314308B1_D0772
371
Figure BRPI0314308B1_D0773
’Ν
Misturar a 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7-ilóxi)~ nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g,
2,65 mmoles) e (3-cloropropil)ciclohexano (0,179 g, 1,11 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 50° C durante a noite, depois aumentar a temperatura a
80° C por 3,5 horas. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (100 ml). Lavar com água (1x30 ml) salmoura (1 x 30 ml), secar a camada orgânica em Na2SC>4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela elução com 6 % a 15 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar o composto do título: MS ES+ 408,3 (M + H)+, HRMS calculado para C2sH34N3O2 408,2651 (M + H)+, encontrado
408,2652, tempo 0,46 minuto; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm,
S-5 microm), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % por 18 minutos], tR = 13,3 minutos, 100 % de pureza.
Exemplo 570
6-[2-(3,3 -Dimetilbutil)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7ilóxi]-nicotinamida
Misturar
6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 20 (0,366 g, 2,65 mmoles) e l-bromo-3,3-dimetilbutano (0,183 g, 1,11 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 70° C durante a noite. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (100 ml). Lavar com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). Secar a camada orgânica em
372 .0
Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela eluçâo com 6 % a 15 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar o composto do título: MS ES + 368,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H30N3O2 363,2338 (M + H)+, encontrado 368,2321, tempo 0,53 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos], tR = 11,1 minutos, 96,8 % de pureza. Exemplo 571
6-[2-(2-Etilbutil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7ilóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0774
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g, 2,65 mmoles) e 3bromometilpentano (0,183 g, 1,11 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 70° C durante a noite. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (100 ml). Lavar com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela eluçâo com 6 % a 15 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar o composto do título: MS ES+ 368,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H30N3O2 368,2338 (M + H)+, encontrado 368,2324, tempo 0,55 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos], tR = 10,9 minuto, 100 % de pureza.
Exemplo 572
6-[2-(2-terc-butoxietila)-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo-[c] azepin-7ilóxi]nicotinamida
373
Figure BRPI0314308B1_D0775
Parte A: metanossulfonato de 2-terc-butoxietila
Figure BRPI0314308B1_D0776
A 0° C, adicionar trietilamina (35,4 ml, 254 mmoles) a uma solução de agitação de 2-terc-butoxietanol (10,0 g, 84,6 mmoles) e cloreto metanossulfônico (13,1 ml, 169 mmoles) em diclorometano (169 ml).
Permitir que a mistura de reação aqueça até a temperatura ambiente durante a noite. Diluir a mistura de reação com diclorometano (200 ml) e lavar com água (1 x 100 ml), HC1 1,0 N (1 x 100 ml) e NaOH 1,0 N (1 x 100 ml). Secar a camada orgânica em MgSO4, filtrar e concentrar para dar o composto do título: ‘H RMN (CHCl3-d6) 4,33 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,21 (s,
9H): GC/MS, tR = 13,7 minutos, total de 92,9 %.
Parte B: 6-[2-(2-terc-t-Butoxietil)-2,3,4,5-tetraidro-1Hbenzo [c] azepin-7-ilóxi]nicotmamida
Figure BRPI0314308B1_D0777
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo [c]azepin-7-ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,300 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,366 g,
2,65 mmoles) e metanossulfonato de 2-terc-butoxietila (0,218 g, 1,11 mmol) em DMF (5,3 ml). Aquecer a 70° C durante a noite. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (100 ml). Lavar com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela elução
374 com 6 % a 15 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar 0 composto do título: MS ES+ 384,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H30N3O2 384,2287 (M + H)+, encontrado 384,2276, tempo de 0,55 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a
0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos], tR = 10,5 minutos, 97,7 % de pureza.
Exemplo 573
6-[2-(4,4,4-Trifiuorobutil)-2,3,4,5-tetraidro-1H,0 benzo[c]azepin-7-ilóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0778
Figure BRPI0314308B1_D0779
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7-ilóxi)nicotínamida (Exemplo 447, Parte E, 0,350 g, 1,24 mmol), K2CO3 (0,427 g, 3,09 mmoles) e 4-bromo-l,l,l-trifluorobutano (0,248 g, 1,30 mmol) emDMF (6,2 ml). Batimento a 95° C por 5,5 horas, depois a 50° C durante a noite.
Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (100 ml). Lavar com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela elução com 6 % a 20 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar 0 composto do título: MS ES+ 394,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2oH23N302F3; 394,1742 (M + H)+, encontrado 394,1733, tempo 0,53 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), 0,05 % TFA/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos], tR = 10,1 minuto, 100 % de pureza.
Exemplo 574
6-(2-Butil-2,3,4,5 -tetraidro- lH-benzo[c]azepin-7-ilóxi)nicotinamida
375
Figure BRPI0314308B1_D0780
Figure BRPI0314308B1_D0781
Misturar 6-(2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[c]azepin-7-ilóxi)nicotinamida (Exemplo 447, Parte E, 0,350 g, 1,24 mmol),K2CO3 (0,427 g, 3,09 mmoles) e 1-bromobutano (0,173 g, 1,30 mmoles) em DMF (6,2 ml). Aquecer a 95° C por 5,5 horas, depois a 50° C durante a noite. Esfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila (100 ml). Lavar com água (1 x 30 ml) e salmoura (I x 30 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia cintilante pela elução com 6 % a 20 % (NH3 2,0 M em metanol) em acetato de etila para dar o composto do título: MS ES+ 340,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H26N3O2 340,2025 (M + H)+, encontrado 340,2019, tempo 0,53 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microm), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água em 1,0 ml/minuto, 10 a 20 % durante 5 minutos, 20 a 95 % durante 18 minutos], tR = 9,6 minutos, 98,3 % de pureza.
Intermediários para os Exemplos 575 a 578
Intermediário 1 A
6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina Combinar 2-(3-metoxifenol)etilamina (10,0 g, 66,13 mmoles), ácido fórmico a 88 % e paraformaldeído (2,05 g, 68,25 mmoles) a 0° C. Agitar em temperatura ambiente por 24 horas e concentrar sob pressão reduzida. Adicionar cloreto acetila (5 ml) em MeOH (80 ml) em temperatura ambiente e agitar por 10 minutos. Depois da concentração, triturar a mistura de reação com acetato de etila, esfriar até a temperatura ambiente e filtrar para produzir 8,76 g, 53,7 mmoles (81 % de rendimento) do composto do título como um sólido branco: rH RMN (500 MHz, CD3OD); 3,05 - 13,15 (2H, m),
Figure BRPI0314308B1_D0782
376 (2Η, m), 7,1 - 7,2 (IH, m); MS m/z 163 (M+).
Intermediário 2A
6-Hidróxi-l,2,3,4-tefraidro-isoquinolina NE7-AOO344-183
Figure BRPI0314308B1_D0783
Combinar 6-metóxi-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolina (5,0 g, 20,5 mmoles) e HBr aquoso a 48 % HBr (20 ml) em temperatura ambiente. Aquecer a reação ao refluxo por 24 horas. Esfriar a reação até a temperatura ambiente e concentrar sob pressão reduzida. Triturar com acetato de etila e filtrar para produzir 5,5 g, 20,5 mmoles (rendimento de 99 %) do composto do título como um sólido castanho: RMN (500 MHz, DMSO-d6); 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,3 - 3,4 (2H, m), 4,1 (2H, s), 6,5 - 6,7 (2H, m), 6,9 - 7,1 (IH, m),
8,8 - 9,0 (2H, br s), 9,4 - 9,5 (IH, s).
Intermediário 3A
Ester terc-butílico do ácido 6-Hidróxi-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D0784
Combinar 6-hidróxi-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina (5,5 g, 23,9 mmoles), THF (100 ml), Et3N (8,3 ml; 59,8 mmoles) e BOC-anidrido (8,3 g,
28,7 mmoles). Agitar em temperatura ambiente por 72 horas sob nitrogênio, concentrar sob pressão reduzida e depois cromatografia cintilante usando-se eluente de Hexanos:acetato de etila 1:1 para produzir 3,51 g, 14,1 mmol (59 % de rendimento) do composto do título: ÃH RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 (9H, br s), 2,7 - 2,8 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,4 (2H, s), 6,5 - 6,8 (2H, m),
6,9 - 7,0 (IH, m); MS m/z 150 (Μ +1 - CO2t-Bu).
Intermediário 4A
Éster terc-butílico do ácido 6-(4-Ciano-fenóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-
Figure BRPI0314308B1_D0785
Combinar em nm frasco de fundo redondo equipado com um sifão de Dean Stark éster terc-butílico do ácido 6-hidróxi-3,4-diidro-lHisoquinolino-2-carboxílico (1,59 g, 6,36 mmoles), tolueno, dimetilacetamida (10 ml e 30 ml respectivamente), K2CO3 (1,25 g, 9,04 mmoles) e 4fluorobenzonitrila (0,72 g, 6,04 mmoles). Submeter a reação ao refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 4 horas depois esfriar até a temperatura ambiente. Adicionar água à mistura de reação e extrair o produto da camada aquosa usando-se acetato de etila. O produto, um sólido branco, precipita-se do acetato de etila para produzir 1,93 g, 5,5 mmoles (rendimento de 87 %) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 (9H, s), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H,m), 4,5 (2H, s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,1 - 7,2 (1H, m), 7,5 - 7,6 (2H, m); MS m/z 249 (M-CO2t-Bu).
Intermediário 5A
Éster terc-butílico do ácido 6-(4-Carbamoil-fenóxi)-3,4-diidrolH-isoquinolino-2-carboxílico NF7-AOO344-181
Figure BRPI0314308B1_D0786
Combinar o éster terc-butílico do ácido 6-(4-ciano-fenóxi)-3,4diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (1,93 g, 5,51 mmoles), álcool t-butílico (50 ml) e KOH (1,56 g, 27,6 mmol). Agitar por 72 horas em temperatura ambiente, concentrar sob pressão reduzida depois adicionar acetato de etila. Lavar o acetato de etila em solução com uma solução de salmoura e secar a camada orgânica em Na2SO4. Depois de concentrar a camada orgânica sob pressão reduzida, a reação produz 1,93 g, 2,50 mmoles (95 % de rendimento) do composto do título como um sólido branco: Ή RMN (500 MHz, CDCI3);
378
1,5 (9Η, s), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 4,5 (2H, s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,1 - 7,2 (IH, m), 7,7 - 7,9 (2H, m); TLC Rf = 0,5 pelo
Figure BRPI0314308B1_D0787
eluente de hexanos:acetato de etila 2:1.
Intermediário 6A
4-(l ,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida N!
o-
Figure BRPI0314308B1_D0788
Combinar o éster terc-butílico do ácido 6-(4-carbamoilfenóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (4,0 g, 10,83 mmoles), CH2C12 (100 ml) e TFA (25 ml) em temperatura ambiente. Agitar por 24 horas, seguido pela adição de 1,0 M K2CO3 (aq) e, extrair o produto da camada aquosa com diversas lavagens de acetato de etila/THF. Concentrar a fase orgânica sob pressão reduzida e adicionar a 2, colunas SCX 10 g prétratada com AcOH/MeOH a 5 %. Depois de diversas lavagens das colunas SCX com MeOH, eluir com solução NH3-MeOH 1,0 N para produzir 2,08 g,
7,7 mmoles (71 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: ‘H RMN (500 MHz, DMSO-de); 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,10 - 3,25 (IH, m), 3,3 - 3,5 (2H, m), 4,1 - 4,3 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m),
7.4 - 7,6 (IH, m), 8,0 - 8,1 (IH, m), 8,2 - 8,4 (IH, m), 8,5 - 8,65 (IH, m), 9,2 9.4 (2H, m); MS m/z 269 (M +1).
Exemplo 575
4-(2-Pentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida
Combinar a 4-(l ,2,3,4-tetraidro-isoquinolm-6-ilóxi)benzamida (80,0 mg, 0,30 mmol), DMF (4 ml), Et3N (0,2 ml, 1,32 mmol) e, brometo de pentila (0,1 ml, 0,66 mmol) em um frasco de 7 ml. Colocar o frasco em um agitador a 70° C por 72 horas e depois adicionar acetato de etila
379
Figure BRPI0314308B1_D0789
Figure BRPI0314308B1_D0790
a um frasco de reação. Lavar com água e diversas vezes com LiCl (aq) a 10 % e secar em Na2SO4. Concentrar a mistura orgânica cromatografia cintilante usando-se 2 % NH3 1,0 N em MeOH, THF a 20 %, CH2C12 a 78 % para produzir 78,0 mg (77 % de rendimento) do composto do título: *H RMN (500
MHz, CDC13); 0,9 -1,0 (3H, m), 1,3 -1,4 (4H, m), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 6,8 - 6,8 (2H, m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,7 - 7,9 (2H,m); MS m/z 339 (M +1).
Exemplo 576
4-[2-(3-metil-butil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi]-benzamida :i\i
Figure BRPI0314308B1_D0791
Usando-se um método similar ao exemplo 575, usando-se brometo de isoamila (0,1 ml, 0,66 mmol) dá 63,0 mg (rendimento de 62 %) do composto do título: 'H RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 - 1,0 (6H, m), 1,4 1,8 (3H, m), 2,5 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 6,8 - 7,1 (5H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m); MS m/z 339 (M + 1).
Exemplo 577
4-(2-Benzil-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0792
Usando-se um método similar ao exemplo 575, usando-se brometo de benzíla (0,1 ml, 0,66 mmol) dá 81,0 mg (75 % de rendimento) do composto do título: !H RMN (500 MHz, CDClj); 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,5 - 3,7 (4H, m), 5,6 - 6,1 (2H, br s), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,8 - 7,0 (3H, m), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m); MS m/z: 359 (M + 1).
Exemplo 578
4-(5 -F enetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida
380
Figure BRPI0314308B1_D0793
ο
Figure BRPI0314308B1_D0794
Usando-se um método similar ao exemplo 575, usando-se o intermediário IA e brometo de fenetila (0,1 ml, 0,66 mmol) dá 81,9 mg (73 % de rendimento) do composto do título: !H RMN (500 MHz, CDC13); 2,7 - 3,0 (7H, m), 3,6 - 3,8 (3H, m), 5,8 - 6,2 (2H, br s), 6,8 - 7,1 (5H, m), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m); MS m/z 373 (M + 1).
Intermediário 7A
Éster terc-butílico do ácido 6-(5-Carbamoil-piridin-2-ilóxi)3,4-diidro-lH-isoquinolmo-2-carboxílico éster terc-butílico do ácido
Figure BRPI0314308B1_D0795
Combinar em um frasco de fundo redondo equipado com um sifão de Dean Stark, o éster terc-butílico do ácido 6-hidróxi-3,4diidro-lHisoquinolino-2-carboxílico (5,42 g, 21,74 mmoles), tolueno, dimetilamida (30 ml e 90 ml respectivamente), K2CO3 (4,51 g, 32,61 mmoles), e 6cloronicatinamida (3,40 g, 21,74 mmoles). Submeter a reação ao refluxo reação sob uma atmosfera de nitrogênio por 4 horas depois esfriar até a temperatura ambiente. Adicionar água à mistura de reação e extrair o produto da camada aquosa usando-se acetato de etila. O produto, um sólido branco, precipita-se do acetato de etila para produzir 5,8 g, 15,7 mmoles (72 % de rendimento) do composto do título: ÃH RMN (500 MHz, DMSO-dg); 1,4 (9H,
s), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,4 - 4,6 (2H, m), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,0 - 7,1 (IH, m), 7,2 - 7,3 (IH, m), 7,5 (IH, s), 8,1 (IH, s), 8,2 - 8,3 (1Ή, m),
8,6 (IH, m).
Intermediário 8A
6-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-nicotinamida
381
Figure BRPI0314308B1_D0796
Combinar o éster terc-butílico do ácido 6-(5-carbamoil-piridin2-ilóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (4,0 g, 10,83 mmoles), CH2C12 (100 ml) e TFA (25 ml). Agitar em temperatura ambiente por 12 horas e adicionar K2CO3 1,0 M e CHC13 à reação. Separar a camada orgânica, lavar com salmoura e, secar em Na2SO4. Concentrar sob pressão reduzida e adicionar mistura a 2, colunas SCX 10 g, lavar com MeOH e, eluir com NH3 1,0 N em MeOH. Concentrar para produzir 2,91 g, 10,8 mmoles (71 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: H RMN (500 MHz, DMSO-dg): 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,2 - 3,5 (2H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 6,9 7,2 (3H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m), 7,4 - 7,6 (IH, m), 7,9 - 8,1 (IH, m), 8,2 - 8,4 (IH, m), 8,5 - 8,7 (IH, m), 8,2 - 9,4 (2H, m); MS m/z 269 (M + 1).
Exemplo 579
6-(2-fenetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-nicotmamida
Figure BRPI0314308B1_D0797
Combinar 6-(l ,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)nicotinamida (46,9 mg. 0,17 mmol), DMF (3 ml). Et3N (0,1 ml, 0,77 mmol) e brometo de fenetila (52 μΐ, 0,38 mmol) em um fiasco de 7 ml. Colcoar um fiasco de reação em um agitador a 70° C por 72 horas e depois adicionar água e acetato de etila. Lavar a camada de acetato de etila diversas vezes com água, LiCl a 10 % e secar em Na2SO4. Concentrar a mistura orgânica e cromatografia cintilante usando-se THF a 30 %, 1,0 N NH3 1,0 N a 4 % em MeOH, CH2C12 a 76 % para produzir 23,2 mg, (37 % de rendimento) do composto do título: MS m/z 374 (M + 1).
Pelo método do Exemplo 579 os seguintes compostos foram preparados e isolados como a base livre:
t? **
Μ
Figure BRPI0314308B1_D0798
N° X’ Nome do Composto Final Dados
580 Benzila 6-(2-Benzil-l,2,3,4- tetraidro-isoqumolino-6- ilóxi)-nicotmamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 360 (M + 1); lH RMN (500, MHz, (CDCIs), 2,7 - 3,0 (4H, m), 3,6 3,8 (4H, m), 6,8 - 7,1 (3H, m), 7,2 - 7,5 (4H, m), 8,1 - 8,2 (IH, m), 8,5 - 8,7 (1 H,s)
581 Pentila 6-(2-Pentil-l, 2,3,4- tetraidro-isoqumolin-6- ilóxi)-nicotmamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 340 (M + 1); Ή RMN (500 MHz, (CDC13) 0,8 - 1,0 (3H, m), 1,2 1,4 (4H, m), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 5,8 - 6,3 (IH, br d), 6,8 - 7,1 (4H, m), 8,1 - 8,2 (IH, m), 8,5 - 8,7 (IH, s)
582 2-1H- Indol-3- il-etila 6-(2-(2- lH-Indol-3-iletil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolm-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 413 (M + 1):
583 2-(3- cloro- benzila) 6-[2-(3-cloro-benzil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolino-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): M/z = 394(M+l)
584 2-(2- Carbamoil1-etila) 6-[2-(2-Carbamoil-etil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolm-6-ilóxi] nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 341 (M + 1);
585 2-(2- Fenilsul- fanil-etila)- 6- [2-(2-F enilsulfanil-1 etil)-1,2,3,4-tetraidroisoqumolin-6-ilóxi)nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 406 (M + 1);
586 2-(3- metil- Butila) 6-(2-(3 -metil-butil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolm-6-ilóxi] nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 340 (M + 1);
587 2-(4- Trifluoro metil- enzila) 6-[2-(4-Trifluorometilbenzil)-l ,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 428 (M + 1);
588 2-(3- 6-(2-(3 -cloro-b enzil)- Espectro de massa (pulverização
383 •5» V
cloro- benzila) 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolino-6-ilóxi)- nicotinamida iônica): m/z = 394 (M + 1);
589 2-(3- Fenil- alila) 6-[2-(3-Fenil-alil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 386 (M + 1); M/z = 386 (M + 1);
590 2-(5- cloro- benzo[b]- tiofen-3- ilmetila 6-[2-(5-clorobenzo[b]tiofen-3ilmetil-1,2,3,4tetraidro-isoquinolm-6ilóxi)-nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 450 (M + 1)
591 2-Ciclo- propil- metila 6-(2-Ciclopropilmetil1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi} nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 324 (M + 1):
592 2-(3,5- Bis- trifluorom etil- benzila) 6-{2-(3,5-Bis- trifluorometil-benzil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 496 (M + 1);
593 2-(3- Bromo- benzila) 6- [2-(Bromo-b enzil)1,2,3,4-tetraidroisoauinolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 438 (M);
594 2-(4- metil- benzila) 6-[2-(4-metil-benzil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 374 (M + 1);
595 2-(2- fluoro- benzil) 6- [2-(2-fluoro-b enzil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 378 (M+ 1);
596 2-(3- metóxi- benzila) 6 - [2-(3 -metóxi -b enzil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 390 (M + 1);
597 2-(lH- Benzoimi dazol-2- ilraetila) 6-[2-(lH-Benzoixnidazol- 2- ilmetil)-l, 2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6ilóxi] -nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 400 (M +1):
598 2-(5- cloro- tiofen- 6-[2-(5-cloro-tiofen-2- ilmetil)-l,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6- Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 400
Figure BRPI0314308B1_D0799
«* «>> «F
384
2-il-metila) ilóxi] -nicotinamida (M+l);
599 2-(2,6- Dicloro- benzila) 6-(2-(2,6-Dicloro-benzil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 428 (M):
600 2-(3- fluoro- benzila) 6-[2-(3-fluoro-benzil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 378 (M + 1);
601 2-(2-(4- metóxi- fenil)- etila] 6- {2-[2-(4-metóxifenil)-etil]-1,2,3,4tetraidro-isoquinolin-6ilóxi} -nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 404 (M + 1);
602 ácido 3- propiônico ácido 3-[6-(5-Carbamoilpiridin-2-ilóxi)-3,4-diidro1 H-isoquinolin-2-il] propiônico Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 342 (M + 1);
603 2-(3- Piperidin- 1-il- propila) 6-(2-(3-Piperidin-1 -ilpropil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 395 (M + 1);
604 2-Pent-4- inila 6-(2-Pent-4-inil-1,2,3,4tetraidro-isoquinolin- 6ilóxi)-nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 336 (M+ 1);
605 2-(2- Piperidrn- 1-il-etil) 6-[2-(2-Piperidin-1 -iletil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iloxyJnicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 381 (M+l);
606 2-(2- Diisoprop ilamino- etila) 6-(2-(2-Diisopropil-aminoetil)-1,2,3 ;4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 397 (M + 1);
607 2-(3,3,4, 4Tetra- fluoro- butila) 6-(2-(3,3,4,4-tetra-fluorobutil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 398 (M+l);
608 2-Ciclo- butilmetila 6-(2-Ciclobutilmetil- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi)- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 338 (M + l);
609 2-(3,3- Dimetil- butila) 6-(2-(3,3-Diinetil-butil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi]nicotinamida espectro de Massa (pulverização iônica): m/z = 354 (M+l);
610 2-(3,4,4- 6-(2-(3,4,4-Trifluoro-but-3- Espectro de massa (pulverização iônica):
««*«·<
385
Trifluoro- but-3- enila) enil)-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida m/z = 378 (M+l);
611 2-(2- metóxi- benzila) 6-[2-(2-metóxi-benzil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] nieotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 390 (M+l);
612 2- Piridiii- 3- ilmetila 6-(2-Piridin-3-ilmetil1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 361 (M+l);
Intermediário 9A
Figure BRPI0314308B1_D0800
Éster terc-butílico do ácido [2-(3-metóxi-fenil)-etil]-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0801
Combinar 2-(3-metoxifenil)etilamina (9,6 ml, 66,1 mmoles), THF (300 ml), Et3N (11,0 ml, 78,9 mmoles) e cloroformiato metila (26,0 ml,
339 mmoles) a 0° C sob atmosfera de nitrogênio. Agitar em temperatura ambiente por 18 horas, adicionar a mistura em água, lavar com salmoura e secar a camada orgânica em Na2SO4 seguido pela concentração sob pressão reduzida. Cromatografia cintilante usando-se usando-se Hexanos:acetato de etila 2:1 para produzir 13,6 g, 65,0 mmoles (98 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 2,8 (2H, t, J = 6,7, 7,0 Hz),
3,41 - 3,46 (2H, m), 3,7 (3H, s), 3,8 (3H, s), 4,6 - 4,8 (IH, br s), 6,7 - 6,8 (3H, m), 7,2 - 7,3 (IH, m); MS m/z 210 (M + 1).
Intermediário 10A
8-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona o o'' vW
Combinar o ácido polifosfórico ácido (30 g) a 180° C e éster metílico do ácido [2-(3-metóxi-fenil)-etil]carbâmico (3,0 g, 14,33 mmoles).
386
Agitar por 15 minutos depois adicionar a um béquer de gelo. Extrair o produto da água usando-se CH2C12 e CHC13. Secar a camada orgânica em Na,SO4 e depois concentrar sob pressão reduzida. Cromatografia cintilante usando-se MeOH a 5 % em acetato de etila para produzir 0,340 g, 1,92 mmol (13 % de rendimento) do composto do título: }H RMN (500 MHz, CDC13);
2,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,43 - 3,47 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,2 - 6,3 (IH, br s),
6,8 - 6,9 (2H, m), 7,3 - 7,4 (IH, m), 7,5 - 7,6 (2H, m); MS m/z 178 (M + 1).
Intermediário 11A
8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
Combinar 8-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona (0,778 g,
4,40 mmol), THF (20 ml) e LiAlH4 (0,333 g, 8,8 mmoles) a 0° C sob atmosfera de nitrogênio. Depois de 30 minutos da reação, refluxo por 2 horas e depois esfriar até a temperatura ambiente. Extinguir, a reação adicionandose água e NaOH 1,0 M a 0° C e agitar por 12 horas em temperatura ambiente.
Filtrar a reação através de Celite® e eluir com THF. Depois de concentrar o filtrado sob pressão reduzida, adicionar a mistura à coluna SCX 10 g prétratada com AcOH/MeOH a 5 %. Depois de enxaguar diversas vezes com MeOH, eluir o produto usando-se NH3-MeOH 1,0 N seguido pela concentração sob pressão reduzida para produzir 0,665 g, 4,07 mmoles (93 % de rendimento) do composto do título como um óleo castanho: *H RMN (500 MHz, CDCIs); 1,7 - 2,0 (IH, b s), 2,77 (2H, t, J = 5,86 Hz), 3,09 (2H, t, J =
5,86 Hz), 3,8 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,6 - 6,8 (2H, m), 7,0 - 7,15 (IH, em); TLC MeOH:acetato de etila a 5 % Rf= 0,1
Intermediário 12A 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ol
387 f
Ο
Figure BRPI0314308B1_D0802
Figure BRPI0314308B1_D0803
Combinar 8-metóxi-tetraidroisoquinolina (665,7 mg, 4,08 mmol) e HBr a 48 % em temperatura ambiente. Submeter a reação ao refluxo por 3 horas e depois esfriar até a temperatura ambiente. Recristalizar o produto a partir do EtOH e éter dietílico para produzir 754,2 mg, 3,28 mmoles (80 % de rendimento) do composto do título como um sólido branco acastanhado: Ή RMN (500 MHz, DMSO-d6); 2,9 (2H, t, J = 6,16, 5,86 Hz),
3,2 - 3,4 (2H, m), 4,0 (2H, s), 6,6 - 6,8 (2H, xn), 7,0 - 7,1 (1H, m), 8,8 - 9,1 (2H, br m), 9,9 (1H, s); MS m/z 148 (Μ -1).
Intermediário 13 A
Λ
Ester terc-butílico do ácido 8-Hidróxi-3,4-diidro- 1Hisoquinolmo-2-carboxíbco o o
Figure BRPI0314308B1_D0804
Combinar 8-hidróxi tetraidroisoqumoiina sal de HBr (754,2 mg, 3,28 mmoles) e Et3N (2,8 ml, 19,68 mmoles), THF anidro (20 ml) e BOC-anidrido (1,14 g, 3,94 mmoles). Agitar a reação em temperatura ambiente por 72 horas seguido por um trabalho aquoso. Lavar a camada orgânica com salmoura e secar em Na2SO4. Depois de concentrar a camada orgânica sob pressão reduzida, cromatografia cintilante usando-se eluente de bexanos:acetato de etila 4:1 para produzir 249,6 mg, 1,01 mmol (31 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: TH RMN (500
MHz, CDC13); 1,5 (9H, s), 2,73 - 2,79 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,45 - 4,61 (2H, b s), 6,6 - 6,9 (2H, m), 6,9 - 7,2 (1H, m); TLC Hexanos:acetato de etila 4:1 Rf=0,13 intermediário 14A éster terc-butílico do ácido 8-(5-Carbamoil-piridin-2-ilóxi)388
Figure BRPI0314308B1_D0805
3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D0806
Combinar em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra agitadora, um sifão de Dean Stark e um condensador de refluxo éster terc-butílico do ácido 8-hidróxi-3,4-diidro-lH-isoquinolino-25 carboxílico (249,6 mg, 1,01 mmol), dimetilacetamida (30 ml), tolueno (10 ml), K2CO3 (814,74 mg, 5,90 mmoles) e 6-cloronicatinamida (626,28 mg, 4,0 mmol). Submeter a reação ao refluxo sob nitrogênio por 5 horas. Depois do esfriamento até a temperatura ambiente, adicionar água à mistura de reação e extrair o produto usando-se acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura e secar em Na2SC>4. Depois de concentrar sob pressão reduzida, cromatografia cintilante usando-se THF a 20 % em CH2C12 para produzir
245,1 mg, 0,66 mmol (66 % de rendimento) do composto do título: !H RMN (500 MHz, CD3OD); 1,3 - 1,5 (9H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,9 - 7,0 (IH, m), 7,1 - 7,2 (IH, m), 7,2 - 7,3 (IH, m), 7,5 - 7,6 (IH, m), 8,2 - 8,3 (IH, m), 8,6 - 8,7 (IH, br s), 8,8 (IH, s); MS m/z 370 (M + 1).
Intermediário 15A
6-( 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0807
Combinar éster terc-butílico do ácido 8-(5-carbamoil-piridin20 2-ilóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (249,6 mg, 1,01 mmol), CH2C12 (25 ml) e TFA (10 ml) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Agitar por 12 horas depois concentrar sob pressão reduzida.
389
Figure BRPI0314308B1_D0808
Solubilizar a mistura em MeOH e adicionar a uma coluna SÜX-2 gtipretratada com AcOH-MeOH a 5 %), lavar diversas vezes com MeOH e eluir com NH3 1,0 N em MeOH para produzir 156,1 mg, 0,58 mmol (57 % de rendimento) do composto do título.
Exemplo 613
6-(2-F enetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0809
Usando-se um método similar ao exemplo 24, usando-se brometo de fenetila (40 ul, 0,28 mnol) dá 26,9 mg (55% de rendimento) do composto do título: !H RMN (500 MHz, CDC13); 1,8 - 2,1 (4H, m), 2,7 - 3,0 (6H, m), 5,9 - 6,3 (2H, br d), 6,8 - 7,4 (10H, m), 8,1 - 8,3 (1H, m), 8,5 (1H, s); MS m/z = 374 (M + 1).
Exemplo 614
6-(2-Benzil-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ilóxi)-mcotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0810
Usando-se um método similar ao exemplo 24, usando-se brometo de benzila (0,1 ml, 0,97 mmol) dá 45,6 mg (63 % de rendimento) do composto do título.
Exemplo 615
6-(2-Pentil-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ilóxi)-nicotmamida o
390
Usando-se um método similar ao exemplo ^4,/usandtMe brometo de pentila (54 uL, 0,48 mmol) dá 32,5 mg (rendimento de 48 %) do composto do título: *H RMN (500 MHz, CD3OD); 0,8 (3H, t), 1,2 - 1,3 (4H, m), 1,4 - 1,6 (2H, m), 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,7 (2H, t), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,5 (2H, s), 6,8 - 7,2 (5H, m), 8,1 - 8,2 (1H, m), 8,6 (1H, s); MS m/z 340 (M + 1).
Intermediário 16A l,2-Bis-bromometil-4-metóxi-benzeno fir
Figure BRPI0314308B1_D0811
&r
Combinar 3,4-dimetilanisol (2,72 g, 20,0 mmol), CC14 (50 ml), NBS (7,12 g, 40,0 mmoles) e peróxido de benzoíla (40,0 mg, 0,1 mmol). Submeter a reação ao refluxo por 12 boras e depois esfriar até a temperatura ambiente e concentrar sob pressão reduzida. Cromatografia cintilante usandose o eluente de CHCl3:bexanos 4:1 para produzir 1,908, 6,4 mmoles (32 % de rendimento) do composto do título: *H RMN (500 MHz, CDC13); 3,8 (3H, s),
4,6 (2H, s), 4,7 (2H, s), 6,86,9 (2H, m), 7,1 - 7,4 (1H, m); TLC CHCl3:bexanos 4:1 Rf: = 0,67
Intermediário 17A
2-Benzil-5 -metóxi-2,3 -diidro-1 H-isoindol
Figure BRPI0314308B1_D0812
Combinar em um fiasco de fundo redondo 1,2-bisbromometil-4-metóxi-benzeno (1,0 g, 3,40 mmoles), cloreto de benziltrietilamônio (73,5 mg, 3,2 mmoles), NaOH (aq) / tolueno a 50 % (3,0 ml / 14 ml) e depois adicionar benzilamina às gotas (0,37 ml, 3,39 mmoles). Agitar a reação em temperatura ambiente por 3 boras, adicionar ao acetato de etila, lavar com água, salmoura e, secar emNa2SO4. Depois de concentrar sob pressão reduzida, adicionar a mistura a uma coluna SCX 10 g, lavar com
391
Figure BRPI0314308B1_D0813
MeOH e, eluir com NH3-MeOH 1,0 N. cromatografia dêvcdluna:ointilãnte:v z usando-se Hexanos:acetato de etila 3:1 para produzir 580,0 mg, 2,42 mmoles (71 % de rendimento) do composto do título como um óleo marrom: }H RMN (500 MHz, CDC13); 3,7 (3H, s), 3,9 - 4,0 (6H, m), 6,7 - 6,8 (2H, m), 7,1 (IH,
d), 7,3 - 7,5 (5H, m); MS m/z 238 (Μ -1).
Intermediário 18A
2-Benzil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ol
Figure BRPI0314308B1_D0814
Combinar o 2-benzil-5-metóxi-2,3-diidro-lH-isoindol (580,0 mg, 2,42 mmoles) e HBr (aq) a 48 % (20 ml). Submeter a reação ao refluxo por 5 horas e depois esfriar até a temperatura ambiente. Concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida depois adicionar à coluna SCX de 5 g. Lavar a coluna com MeOH e eluir com NH3-MeOH 1,0 N para produzir 26,5,4 mg,
1,17 mmol (49 % de rendimento) do composto do título como um sólido marom: Ή RNM: (500 MHz, CD3OD); 3,8 - 3,9 (413, xn), 3,91 (2H, s), 6,6 15 6,7 (2H, m), 7,0 (IH, d), 7,2 - 7,5 (5H, m); MS xn/z = 226 (M + 1).
Exemplo 616
6-(2-B enzil-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0815
Combinar em um frasco de fundo redondo equipado com uma barra agitadora e um sifão de Dean Stark sob uma atmosfera de nitrogênio 220 benzil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ol (265,4 mg, 1,18 mmol), tolueno (10 ml), DMA (30 ml), K2CO3 (244,6 mg, 1,77 mmol) e 6-cloronicatinamida (184,4 mg, 1,18 mmol). Submeter a reação ao refluxo por 6 horas e depois esfriar até a temperatura ambiente. Adicionar acetato de etila, lavar a camada de acetato de etila diversas vezes com água, salmoura e secar em Na2SO4. Depois de
392 concentrar sob pressão reduzida, purificar a mistura p/éla^xromatografia^Hev/1 m fase reversa (5 % a 95 % (tampão de TFA a 0,01 % em acetonitrila/água) para produzir 333,4 mg, 0,97 mmol (82 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: RMN (500 MHz, CD3OD); 4,6 - 4,8 (6H, m),
7,0 (IH, d), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,4 - 7,6 (6H, m), 8,2 (IH, d), 8,6 (IH, s); MS m/z346(M+l).
Intermediário 19A
6-(2,3-Diidro-lH-isomdol-5-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0816
Combinar 6-(2-benzil-2,3-diidro- lH-isoindol-5-ilóxi)nicotinamida (230,0 mg, 0,67 mmol), EtOH (5 ml) e Pd-C a 10 % (45,0 mg) e colocar sob um balão de hidrogênio. Agitar a reação em temperatura ambiente por 168 horas em pressão atmosférica. Filtrar a mistura de reação através de uma almofada de Celite® usando-se eluente de MeOH eluente e depois concentrar o filtrado sob pressão reduzida. Adicionar a mistura a uma coluna SCX de 2 g, lavar com MeOH e, eluir usando-se NH3-MeOH 1,0 N. Depois de concentrar sob pressão reduzida, purificar a mistura por cromatografia cintilante usando-se o eluente NH3-MeOH/DCM 10 % 1,0 N para produzir
19,2 mg, 0,08 mmol (11 % de rendimento) do composto do título como um sólido branco: 'H RMN (500 MHz, CD3OD); 4,1 - 4,3 (4H, br m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,3 - 7,4 (IH, m), 8,2 - 8,3 (IH, m), 8,6 (IH, s); MS m/z 254 (Μ -1).
Exemplo 617
6-(2-fenetil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0817
Combinar 6-(2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilóxi)-mcotinamida (19,2 mg, 0,08 mmol), DMF (3 ml), Et3N (46 ul, 0,33 mmol) e brometo de 2393 fenetila (23 uL, 0,165 mmol). Colocar a reação em toi agitãdür“pbr 12 horas a 70° C, depois esfriar até a temperatura ambiente e concentrar sob pressão reduzida. Adicionar a mistura a uma coluna SCX de 2 g, lavar com MeOH e, depois eluir com NH3-MeOH 1,0 N. Depois de concentrar a mistura, purificar usando-se cromatografia de fase reversa (5 % a 95 % (tampão de TFA a 0,001 % em acetonitrila/água) para produzir 9,5 mg, 0,03 mmol (33 % de rendimento) do composto do título: TH RMN (500 MHz, CD3OD); 2,8 - 3,2 (4H, m), 4,1 - 4,2 (4H, m), 6,8 - 7,1 (3H, m), 7,2 - 7,4 (6H, m), 8,2 (1H, d),
8,6 (1H, s); MS m/z 358 (Μ -1).
Figure BRPI0314308B1_D0818
Exemplos de 618 a 636
394
Figure BRPI0314308B1_D0819
N
Exemplos 618-625 Exemplos 626-639
Exemplo 618 z
Ester terc-butílico do ácido 5-(5-Carbamoil-piridin-2-ilóxi)3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D0820
IM
Combinar o 5-hidróxi, o éster terc-butílico do ácido 3,4-diidrolH-isoquinolino-2-carboxílico (2,0 g, 8 mmoles), carbonato de césio (5,2 g, 16 mmoles) e N,N-dimetilformamida (60 ml), agitar em temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionar 6-cloronicotinamida (1,2 g, 8 mmoles) e aquecer a 100° C por 2 dias. Esfriar até a temperatura ambiente, diluir com salmoura e, depois extrair com acetato de etila (3 x 150 ml). Secar os extratos de acetato de etila com cloreto de sódio/sulfato de magnésio, filtrar, depois concentrar em um evaporador rotativo para produzir 3 g do produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 0,5 % / etanol a 5 % em clorofórmio para produzir o éster terc-butílico do ácido 5-(5-carbamoilpiridin-2-ilóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (2,1 g, 5,7 mmoles): 'H RMN (DMSO-ds, 300,00 MHz): 8,54 (s, IH); 8,30 8,23 (m, IH); 8,02 7,93 (m, IH); 7,48 (s, IH); 7,23 (d, IH); 7,09 - 6,95 (m, IH); 4,54 (s, 2H);
3,48 - 3,36 (m, 4H); 2,87 - 2,71 (m, 2H); 1,39 (s, 9H).
395
Exemplo 619
6-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi)-nicotinanüda
Figure BRPI0314308B1_D0821
Adicionar às gotas, por intermédio de um funil de adição uma solução de ácido trifluoroacético (5,7 ml) em diclorometano (25 ml) a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 5-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (2,1 g, 5,7 mmoles) em diclorometano (75 ml) a 0° C. Aquecer até a temperatura ambiente e agitar por 18 boras. Evaporar em um evaporador rotativo, dissolver o resíduo em metanol (50 ml) e diclorometano (50 ml) e depois adicionar resina de MP10 carbonato (7,9 g @2,87 eq/g). Agitar por 2 boras, filtrar, concentrar em um evaporador rotativo e, secar sob vácuo para produzir 6-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-ilóxi)-nicotinamida (1,5 g, 5,6 mmoles): HPLC = 85 % (50/50 a 90/10 ACN/(TFA a 0,1 % em água), Zorbax SB-Fenil 4,6 mm x 15 cm x 5 micron, λ = 254 ηπι^Η RMN (DMSO-d6, 300,00 MHz): 8,55 (d, IH), 8,23 (dd, IH), 8,01 (s, IH), 7,46 (s, IH), 6,95 (m, 5H), 3,90 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,38 (m, 2H).
Exemplo 620
6-(2-Benzil-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0822
Combinar
6-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-5 -ilóxi)396
Figure BRPI0314308B1_D0823
nicotinamida (100 mg, 0,37 mmol), benzaldeído (39 ~níl,^0,38- mmcí),“» triacetoxiboroidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol), ácido acético (22 μΐ, 0,39 mmol) e, 1,2-dicloroetano (5 ml) depois agitar em temperatura ambiente por 18 horas. Diluir a reação com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrair com diclorometano (3 x 25 ml). Secar os extratos de diclorometano combinados com cloreto de sódio/sulfato de magnésio, filtrar e concentrar em um evaporador rotativo para produzir 45 mg do produto bruto.
O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica pela elução com (hidróxido de amônio concentrado a 0,5 % / etanol a 5
%) a (hidróxido de amônio concentrado a 1 % / etanol a 1 %) em clorofórmio para produzir 6-(2-benzil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-ilóxi)-nicotinamida (31 mg, 0,09 mmol): m/z = 360,1 (M + 1); Ή RMN (DMSO-de, 300,00 MHz): 8,56 (s, IH); 8,16 - 8,12 (m, IH); 7,38 - 7,15 (m, 6H); 6,94 - 6,89 (m, 3H); 6,17 (s, 2H); 3,74 - 3,61 (m, 4H); 2,69 - 2,66 (m, 4H), HPLC = 99 % (ACN de 30/70 a 90/10/(TFA a 0,1 % em água), Zorbax SBFenil 4,6 mm x 15 cm x 5 micron, λ - 254 nm).
Pelo método do Exemplo 620 os seguintes compostos foram preparados e isolados como a base livre exceto quando observado:
Exemplo Nome Dados
Espectro de Massa (pulveriza-ção iônica): m/z (M + 1) HPLC (30/70 a 90/10 ACN/(TFA a 0,1 % em água), Zorbax SB-Fenil 4,6 mm x 15 cm x 5 micron, λ = 254 nm)
Pureza Tempo de retenção (minutos)
621 6-(2-butil-l,2,3,4tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi)nicotinamida 326,16 96 2,55
622 6-[2-(3-metil-butil)1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-5 -ilóxi] nicotinamida 340,17 99 3,16
623 6-(2-Tiofen-2- ilmetil-1,2,3,4- tetraidro-iso- 366,07 99 2,57
397
qxxinolxn-5-xlóxi)- nicotinamida : .A ™ w 7
624 6-(2-F enetil-1,2,3,4tetraidro-isoquinolin5-il-óxi)mcotinamida 374,14 100 4,19
625 6-(2-Hexil-l,2,3,4- tetraidro-isoquinolin- 5-il-óxi)- oicotinamida 354,2 94
626 6-(2-Isopropil- 1,2,3,4-tetraidro- isoqxiinolin-5-il-óxi)- nicotinamida 312,13 60
627 6-(2-Propil-l,2,3,4tetraidro- isoquinolin-5 -il-óxi)mcotinamida 312,15 71 1,94
628 6-(2-Isobutil-l,2,3,4tetraidro -iso quinolin5-il-óxi)nicotinamida 326,15 98 2,15
629 6-(2-Pentil-l, 2,3,4tetraidro-isoquinolin5-il-óxi)nicotinamida 340,17 99 3,20
630 6-(2-Furan-2-ilmetil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolxn-5-il-óxx)nicotinamida 350,11 98 2,17
631 6-(2-Cicloexil- 1,2,3,4-tetraidro- isoqxxinolxn-5-il-óxi)- nicotinamida 352,16 96 2,76
632 6-(2-Piridin-2ilmetil-1,2,3,4tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi)nicotinamida 361,13 76 1,95
633 6-(2-Piridin-3ilmetil-1,2,3,4tetraidro-isoquinolin- 5 -ilóxi) nicotinamida 361,13 99 1,53
634 6-(2-Piridin-4-il- 361,13 99 1,57
398 ** »» «* «* <r « «ί * * *f Hi 1» Μ» ·♦
metil-1,2,3,4tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi)nicotinamida :* ** wa e< «« »/ tf. < «Í w « w w ·> rJ
635 6-(2-cicloexil-metil1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi)nicotinamida 366,18 94 4,19
636 6-[2-(3-Fenilpropil)-l,2,3,4tetraidro- isoquinolin-5-il-óxi] nicotinamida 388,16 94 5,60
Exemplo 637
Éster terc-butílico do ácido 7-(5-Carbamoil-piridin-2-ilóxi)3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D0824
Combinar o éster terc-butílico do ácido 7-hidróxi-3,4-diidro5 lH-isoquinolino-2-carboxílico (1,7 g, 6,8 mmol, Reference J. Med. Chem. 1998, 41 (25), 4983 a 4994), carbonato de césio (4,4 g, 13,6 mmoles) e N,Ndimetilformamida (75 ml) e agitar em temperatura ambiente por 30 minutos. Adicionar 6-cloronicotinamida (1,1 g, 6,8 mmoles) e aquecer a 100° C por 2 dias. Esfriar até a temperatura ambiente, diluir com salmoura depois extrair com acetato de etila (3 x 125 ml). Secar os extratos de acetato de etila com cloreto de sódio/sulfato de magnésio, filtrar, depois concentrar em um evaporador rotativo para produzir 12 g do produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica eluindo-se com (hidróxido de amônio concentrado a 0,1 %/ etanol a 1 %) a (hidróxido de amônio concentrado a 1 % / etanol a 1 %) em clorofórmio para produzir éster terc-butílico do ácido 7-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-3,4-diidro-lH(X’
399 isoquinolino-2-carboxílico (1,2 g, 3,3 mmoles): ^H RMN (CDC13 3Ò0;OOa MHz): 8,59 (s, IH); 8,17 (d, IH); 7,20 - 7,17 (m, 2H); 6,98 - 6,89 (m, 2H);
5,97 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 3,68 - 3,66 (m, 2H); 2,83 (t, 2H); 1,48 (s, 9H).
Exemplo 638
6-(l,2,3,4-tetraidro-isoqumolin-7-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0825
Adicionar às gotas por intermédio de um funil de adição uma solução de ácido trifluoroacético (3,3 ml) em diclorometano (10 ml) a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 7-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (1,2 g, 3,3 mmoles)) em diclorometano (50 ml) a 0° C. Aquecer até a temperatura ambiente e agitar por 18 horas. Evaporar em um evaporador rotativo, dissolver o resíduo em metanol e depois aplicar em partes iguais a cartuchos SCX de 2 a 10 g. Lavar cada cartuxo com metanol até pH neutro depois eluir o produto com amônia em metanol 2,0 M. Coletar o eluente básico eluente e concentrar em um evaporador rotativo para produzir 6-( 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7ilóxi)nicotmamida (0,9 g, 3,3 mmoles): TH RMN (CDC13, 300,00 MHz): 8,57 (s, IH); 8,15 (d, IH); 7,15 - 7,13 (m, IH); 6,96 - 6,89 (m, 2H); 6,80 (s, IH);
5,87 (br, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,17 - 3,13 (m, 2H); 2,82 - 2,78 (m, 2H); 1,73 (br, IH).
Exemplo 639
6-(2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isodlt i-iolin-7-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0826
400
Figure BRPI0314308B1_D0827
Combinar 6-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-ilóxi)nicotinamida (94 mg, 0,35 mmol), benzaldeído (37 μΐ, 0,37 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (96 mg, 0,46 mmol), ácido acético (21 μΐ, 0,37 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 ml) depois agitar em temperatura ambiente por 5 18 horas. Diluir a reação com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio solution e extrair com metanol a 5 % em diclorometano (3 x 25 ml). Secar o metanol a 5 % combinado extratos de diclorometano com cloreto de sódio/sulfato de magnésio, filtrar e concentrar em um evaporador rotativo para produzir 100 mg do produto bruto. O produto bruto é purificado por _0 cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica pela elução com hidróxido de amônio concentrado a 1 % / etanol a 1 % em clorofórmio para produzir 6(2-benzil-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-ilóxi)-nicotinamida 2039910 (30 mg, 0,09 mmol): m/z = 360,12 (M + 1); Ή RMN (CDC13, 300,00 MHz): 8,50 (d, IH); 8,09 - 8,05 (m, IH); 7,34 - 7,20 (m, 5H); 7,09 (d, IH); 6,87 - 6,82 (m, 15 2H); 6,71 (d, IH); 5,80 (s, 2H); 3,63 - 3,57 (m, 4H); 2,87 - 2,69 (m, 4H),
HPLC = 96 % @ 2,98 m (ACN de 5/95 a 95/5/(TFA a 0,1 % em água) por 10 minutos, Zorbax SB-Fenil 4,6 mm x 15 cm x 5 micron, λ = 254 nm).
Pelo método do Exemplo 639 os seguintes compostos foram preparados e isolados como a base livre exceto quando observado:
Exemplo Nome Dados
Espectro de Massa (pulverização iônica): m/z (M+l) HPLC (5/95 a 95/5 ACN/(TFA a 0,1 % em água) por 10 minutos, Zorbax SB-Fenil 4,6 mm x 15 cm x 5 micron, λ = 254 nm)
Pureza Tempo de retenção (minutos)
640 6-(2-Propil-l, 2,3,4- tetraidro-isoquinolin-7- ilóxi)-nicotinamida 312,1 94 6,08
641 6-(2-Cicloexil-l ,2,3,4tetraidro-isoquinolin-7ilóxi)-nicotinamida 352,1 96 6,32
«» V»
401
642 6-[2-(3-Cicloexil-propil)- 1,2,3,4-tetraidro- xsoquinolm-7-ilóxi]- nicotinamida 394,2 90 6,84
643 6-(2-Pentil-l,2,3,4- tetraxdro-isoquinolin-7- ilóxi)-nicotinamida 340,1 96 6,38
644 6-(2-Cicloexilmetil- 1,2,3,4-tetraidro- xsoqxxinolin-7-ilóxi)- rxicotinamida 366,1 93 6,45
645 6-(2-Fenetil-l, 2,3,4- tetraidro-isoquinolin-7- ilóxi)-nicotinamida 374,1 96 6,46
646 6- [2-(3 -F enil-propil)1,2,3,4-tetraidroisoqxxinolin-7-ilóxi] nicotinamida 388,1 99 6,53
647 6-(2-Piridin-3-ilmetil1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-ilóxi)nicotinamida 361,1 99 5,8
648 6-(2-Txofen-2-ilmetil- 1,2,3,4-tetraidro- isoqxxxnolin-7-ilóxx)- nicotinamida 366 99 6,24
649 6-(2-Furan-2-ilmetil1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-ilóxi)nicotinamida 350,1 96 6,14
650 6- [2-(3 -cloro-benzil)1,2,3,4-tetraidroisoqninolin-7-xlóxx] nicotinamida 394 98 6,47
Exemplo 651
6- {2-metil-4-[2-(3 -metil-butilamino)-etil]-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0828
nh2
Etapa 1
402
Figure BRPI0314308B1_D0829
O 2-metil-4-hidróxi-benzaldeído (980 mg, 6,3 mmoles), nitrometano (2,0 ml, 37,7 mmoles) e acetato de amônio (1,9 g, 25,1 mmoles) foram dissolvidos em ácido acético (9 ml) e a reação aquecida a 110° C por 2 horas. A reação é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre éter e água. Separar as camadas e secar com Na2SO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o bruto por cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 20/80 e 30/70) produziu o composto do título (1,0 g)?H-RMN (CDC13, 200 MHz): 7,94 (d, 1H, J - 13,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J - 13,6 Hz), 7,34
- 7,27 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J - 3,1 Hz), 2,28 (s, 3H).
Etapa 2
4-(2-Amino-etil)-2-metil-fenol
Figure BRPI0314308B1_D0830
Procedimento 1: Dissolver 0 composto obtido na etapa 1 acima (440 mg, 2,46 mmoles) em metanol (10 ml) e adicionar Pd/C a 10 % (272 mg) e HC1 conc (1 ml). Agitar a mistura na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. Filtrar em celite e eliminar 0 solvente. Purificar pela coluna SCX para obter o composto do título (232 mg, 63 %).
Procedimento 2: Ao alumino hidreto de lítio 1,0 M em éter (1,67 ml, 1,67 mmol) a 0° C uma solução de tricloreto de alumínio (224 mg,
1,67 mmol) em THF (2 ml) é adicionada. Depois de 5 min uma solução do composto obtido na etapa 1 acima (100 mg, 0,56 mmol) em THF (2 ml) é adicionada e a reação é deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e depois HC1 3 N, a camada aquosa é extraída com n403 butanoLtolueno 3/1. As camadas orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e concentradas. A cromatografia de troca de íon em SCX forneceu 71 mg (84 %) do composto do título. Eletropulverização MS Μ +1 íon ~ 152. 'H-RMN (metanol-tU, 200 MHz): 6,89 (bs, IH), 6,82 (dd, IH, J= 8,3 e 2,4 Hz), 6,64 (d, IH, J = 8,1 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
2,15 (s, 3H).
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-etil]-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0831
Figure BRPI0314308B1_D0832
Dissolver a amina obtida na etapa 2 acima (289 mg, 1,91 10 mmol) em THF seco (5 ml) sob atmosfera de N2, adicionar uma solução de dicarbonato de di-tercbutila (439 mg, 2,0 mmoles) em THF (5 ml), agitar a mistura na temperatura ambiente durante a noite. Eliminar o solvente para obter o composto do título (462 mg, 96 %). TLC Rf (EtOAc/hexano 20/80): 0,27. ^-RMN (metanol-cU, 200 MHz): 6,88 (bs, IH), 6,82 (d, IH, J = 8,3
Hz), 6,63 (d, IH, J = 8,1 Hz), 3,17 (t, 2H, J - 6,7 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
2,14 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-ciano-piridin-2-ilóxi)-3-metil-fenil]etil}-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0833
Uma solução de fenol obtido na etapa 3 acima (455 mg, 1,1 mmol), 6-cloronicotinonitrila (251 mg, 1,81 mmol) e hidreto de sódio (87 mg,
2,17 mmoles) em DMSO (10 ml), é agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. Verter a mistura em água gelada e extrair a camada aquosa com
404
EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e eliminar o solvente. Purificar pela cromatografia cintilante (eluente; EtOAc/hexano 15/85 e 20/80) para obter o composto do título (358 mg, 57 %). Eletropulverização MS M + l-íon do grupo Boc: 298. H-RMN (CDC13,200 MHz): 8,42 (dd, 1H, J = 0,5 e
2,4 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,11 - 6,94 (m, 4H), 3,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 5
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-3-metil-fenil]etil} -carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0834
e>
O composto da etapa 4 é submetido à hidrólise usando peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de hidrólise para formar a amida a partir de nitrila foram descritos exaustivamente em algum lugar em P-15 876.
‘H-RMN (CDCIs, 200 MHz): 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,09 - 6,90 (m, 4H), 3,38 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 6
6-[4-(2-Amino-etil)-2-metil-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0835
A uma solução do composto da etapa 5 (376 mg, 1,01 mmol) em CH2C12 (20 ml), ácido trifluoroacético é adicionado (2,03 ml, 26,4 mmoles). Agitar a mistura de reação na temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminar o solvente e purificar pela coluna SCX para obter o composto do
405 título (264 mg, 96 %). Eletropulverização MS Μ* + 1 íon: 272. ^-RMN (metanol-dk, 200 MHz): 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, 1H, J - 2,7 e 8,9 Hz), 7,17 - 6,94 (m, 4H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
~ιθ fu . 15
Figure BRPI0314308B1_D0836
Etapa 7
Combinar o 3-metil-butilaldeído (60 μΐ, 0,22 mmol), a amina da etapa 6 acima (60 mg, 0,22 mmol) e peneiras moleculares 3Â (670 mg) em metanol (2 ml), agitar a mistura na temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBEU (41 mg, 1,10 mmol) e agitar na temperatura ambiente durante 3 horas. Filtrar a mistura em celite e eliminar o solvente. Purificar a mistura bruta pela cromatografia cintilante (eluente: CH2Cl2/MeOH 80/20) para obter o composto do título (45 mg, 60 %). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 342. 'H-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,59 (dd, 1H, J = 0,8 e 2,7 Hz),
8,24 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 2,93 - 2,76 (m, 4H), 2,70 - 2,62 (em, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,71 - 1,36 (m, 3H), 0,91 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
Pelo método do exemplo 1 os exemplos seguintes (exemplos 2 a 8) foram preparados. O processo de purificação é descrito em cada caso.
Exemplo 652
6-{2-metil-4-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0837
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 356. 'H-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 4H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,48 - 1,39 (m, 2H), 0,93 (s, 9H).
Exemplo 653
- [2-metil-4-(2-pentilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida
406
Figure BRPI0314308B1_D0838
Figure BRPI0314308B1_D0839
Purificação: Cromatografia cintilante (eluente:
CH2Cl2/EtOAc/MeOH:NH3 2 M 35/60/5). Eletropulverizaçâo MS M+l íon = 342. ^-RMN (metanol-cU, 200 MHz): 8,59 (dd, IH, J = 0,5 e 2,3 Hz), 8,24 (dd, IH, J = 2,6 e 8,8 Hz), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 2,88 2,75 (m, 4H), 2,65 - 2,57 (xn, IH), 2,09 (s, 3H), 1,59 - 1,25 (m, 6H), 0,91 (t, 3H, J = 6,4 Hz).
Exemplo 654
6- {4-[2-(Cicloexilmetil-amino)-etil]-2-metil-fenóxi} -xxicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0840
Purificação: Cromatografia cintilante (eluente: CH2Cl2/MeOH 90/10). Eletropulverizaçâo MS M+l íon = 368. Ή-ΚΜΝ (metanol-d4. 200 MHz): 8,59 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, IH, J = 2,7 e 8,6 Hz), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 2,85 (bs, 4H), 2,50 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,77-0,84 (m, 11H).
Exemplo 655
6-{4-[2-(3-fluoro-benzilamino)-etil]-2-metil-fenóxi}-nicotinaniida
Figure BRPI0314308B1_D0841
Purificação: coluna SCX. Eletropulverizaçâo MS M+l íon =
380. ‘H-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,59 (dd, IH, J = 0,5 e 2,4 Hz), 8,24 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,38 - 6,92 (m, 8H), 3,79 (s, 2H), 2,82 (s, 4H), 2,09
407 (s, 3H).
Exemplo 656
6-{4-[2-(3-fluoro-benzilanwo)-etil]-2-metil-fenóxi}-mcotinamida, sal de mesilato
Figure BRPI0314308B1_D0842
Exemplo 655 (amina livre do exemplo 656) foi dissolvida em
THF, depois ácido metanossulfônico foi adicionado (1,0 eq), a mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente eliminado para fornecer o composto do título. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 380. ^-RMN (metanol-cfi, 300 MHz): 8,59 (bs, IH), 8,28 (dd, IH, J = 1,4 e 8,7 Hz), 7,56 - 7,02 (m, 8H),
4,30 (s, 2H), 3,36 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,72 (s, 3H),
2,14 (s, 3H).
Exemplo 657
6-(4- {2- [(Biciclo [2.2.1 ]hept-5 -en-2-ilmetil)-amino] -etil} -2-metil-fenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0843
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS C18. A = 10 Mm NH4HCO3 pH 9/B - CH3CN.
Modo de gradiente: de 30 a 99 % de B. Taxa de fluxo: 1 ml/min). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 378. iH-RAIN (metanol-cfi, 200 MHz): 8,59 (d, IH, J = 2,6 Hz), 8,24 (dd, IH, 1 = 2,4 e 8,6 Hz), 7,16 - 6,91 (m, 4H), 6,16 - 5,88 (m, 2H), 2,81 - 1,81 (m, 9H), 2,09 (s, 3H), 1,65 - 0,99 (m, 3H), 0,57 - 0,48 (m, IH).
408
I f
Exemplo 658
6-[4-(2-Ciclooctilamino-etil)-2-metil-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0844
Purificação: Cromatografia cintilante (eluente: CH2Cl2/MeOH 70/30). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 382. 1H-RMN (metanol-cfi, 200 MHz): 8,59 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,18 - 6,92 (m, 4H), 2,95 - 2,77 (m, 5H), 2,12 (m, IH), 2,10 (s, 3H), 1,89 - 1,46 (m, 13H).
Exemplo 659
6- { 3 -cloro-4-[2-(3 -metil-butilamino)-etil]-fenóxi)-nicotmamida
Figure BRPI0314308B1_D0845
Figure BRPI0314308B1_D0846
O 3~cloro-4-hidróxi“benzaldeído (980 mg, 6,3 mmoles), o nitrometano (2,0 ml, 37,7 mmoles) e o acetato de amônio (1,9 g, 25,1 mmoles) foram dissolvidos em ácido acético (9 ml) e a reação aquecida a 110° C durante 2 horas. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre éter e água. Separar as camadas e secar com Na2SO4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o bruto pela cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 20/80 e 30/70) forneceu o composto do título (1,0 g, 80 %). ‘H-RMN (CDC13, 200 MHz): 8,34 (d, IH, J = 13,4 Hz), 7,82 (d, IH, J = 13,4 Hz), 7,71 (d, IH, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz).
409
Etapa 2
4-(2-Amino-etil)-3-cloro-fenol
Ao alumino hidreto de lítio 1,0 M em éter (1,50 ml, 1,50 mmol) a 0° C uma solução de tricloreto de alumínio (201 mg, 1,51 mmol) em
THF (2 ml) é adicionada. Depois 5 min uma solução do composto obtido na etapa 1 acima (100 mg, 0,50 mmol) em THF (2 ml) é adicionada e a reação é deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e depois HC1 3 N, a camada aquosa é extraída com n-butanol/tolueno 3/1. As camadas orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e concentradas.
A cromatografia de troca de íon em SCX forneceu 70 mg (81 %) do composto do título. Eletropulverizaçâo MS Μ + 1 íon = 172. ^-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,79 (d, 1H, J - 2,4 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,3 Hz), 2,82 (m, 4H).
Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido [2-(4-hidróxi-2-cloro-fenil)-etil]-carbâmico
Dissolver a amina obtida na etapa 2 acima (620 mg, 3,62 mmoles) em THF seco (20 ml) e DMF (1 ml) sob atmosfera de N2, adicionar uma solução de dicarbonato de di-tercbutila (791 mg, 3,62 mmoles) em THF (10 ml), agitar a mistura na temperatura ambiente durante a noite. Eliminar o solvente e purificar o bruto pela cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 30/70) para obter o composto do título (670 mg, 68 %). TLC Rf (EtOAc/hexano 20/80): 0,27. !H-RMN (metanol^, 200 MHz): 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,3 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,41 (s, 9H).
Etapa 4
410
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-ciano-piridin-2-ilóxi)-2-cloro-fenil]etil}-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0847
BocHh
Figure BRPI0314308B1_D0848
O N
Uma solução de fenol obtida na etapa 3 acima (650 mg, 2,4 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (333 mg, 2,4 mmoles) e hidreto de sódio (115 mg, 2,9 mmoles) em DMSO (12 ml) é agitada na temperatura ambiente durante 18 boras. Verter a mistura em água gelada e extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e eliminar o solvente.
Purificar pela cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 20/80 e 30/70) para obter o composto do título (810 mg, 90 %). Eletropulverização MS ΝΓ + 1-íon do grupo Boc: 318. Ή-ΕΜΝ (CDC13, 200 MHz): 8,46 (dd, IH, J = 0,5 e 2,2 Hz), 7,94 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,31 7,18 (m, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 3,41 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 2,95 (t, 2H, J =
7,3 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etapa 5
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoil-prídin-2-ilóxi)-2-cloro-fenil]etil}-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D0849
O composto da etapa 4 é submetido à bidrólise usando peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de hidrólise para formar a amida a partir de nitrila foram previamente descritos.
Ή-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8 62 (dd, IH, J = 0,8 e 2,7 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,34 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, IH, J =
411
2,4 Hz), 7,07 - 7,02 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,42 (s, 9H).
Etapa 6
6“[4-(2-Amino-etil)-2-cloro-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0850
O composto da etapa 5 é submetido à hidrólise usando o ácido trifluoroacético. Os detalhes do procedimento de hidrólise para remover o grupo de proteção foram previamente descritos. Eletropulverização MS M+l íon = 292. 1H-RMN (metanol-dt, 200 MHz): 8,60 (dd, IH, J = 0,8 e 2,7 Hz),
8,28 (dd, IH, J = 2,7 e 8,9 Hz), 7,38 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 2,94 (s, 4H).
Etapa 7
Combinar o composto da etapa 6 (60 mg, 0,21 mmol), o 3metil-butiraldeído (24 μΐ, 0,23 mmol) e as peneiras moleculares 3Â (670 mg) em metanol (2 ml), agitar a mistura na temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBH4 (41 mg, 1,10 mmol) e agitar na temperatura ambiente durante 3 horas. Filtrar a mistura em celite e eliminar o solvente. Purificar a mistura bruta pela SCX para obter o composto do título. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 362.
’Η-ΕΜΝ (metanol-d4, 200 MHz): 8,61 (dd, IH, J = 0,8 e 2,7 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,38 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, IH, J =
2,4 Hz), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 3,03 - 2,81 (m, 4H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 1,62 (m, IH), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 0,92 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
Pelo método do exemplo 9 os exemplos seguintes (exemplos 10 a 14) foram preparados. O processo de purificação é descrito em cada caso.
Exemplo 660
412
6-{3-cloro-4-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-etil]-fenóxi}-nicotinamida
Η.
Figure BRPI0314308B1_D0851
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 376. ‘H-RMN (metanol-dk, 200 MHz): 8,61 (dd, 1H, J = 0,5 e 2,4 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,7 e 8,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,09 - 7,03 (xn, 2H), 3,02 - 2,81 (m, 4H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 1,49 - 1,40 (m,lH), 0,93 (s, 9H).
Exemplo 661
6-[3-cloro-4-(2-pentilamino-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0852
Purificação: cromatografia cintilante (eluente: CHCWMeOH 90/10). Eletropulverização MS Μ + 1 íon — 362. ^-RMN (metanol~d4, 200 MHz): 8,61 (dd, 1H, J = 0,8 e 2,4 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 3,03 - 2,81 (m, 4H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,37 - 1,28 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
Exemplo 662
6-{3-cloro-4-[2-(cicloexilmetil-amino)-etil]-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0853
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon 388. ^-RMN (metanol^, 300 MHz): 8,63 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,07 7,03 (m, 2H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,49 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,79 - 1,68 (m,
413
5Η), 1,61 -1,42 (m, IH), 1,38 - 1,17 (m, 3H), 0,99 - 0,95 (m, 2H).
Exemplo 663
6- {3-cloro~4-[2-(3-fluoro-benzilamino)-etil]-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0854
Figure BRPI0314308B1_D0855
NH,
Figure BRPI0314308B1_D0856
Figure BRPI0314308B1_D0857
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 400. B-RMN (metano-B 300 MHz): 8,63 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 2,4 e 8,7 Hz), 7,36 - 6,95 (m, 8H), 3,82 (s, 2H), 3,01 - 2,81 (m, 4H).
Exemplo 664
6-(4- {2- [(Biciclo [2.2.1 ]hept-5 -en-2-ilmetil)-amino] -etil} -3 -cloro-fenóxi) nicotinamida
IH .KL___
V Xr cr o' 'N'
Purificação: coluna SCX. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 398. ’Η-RMN (metanol^, 200 MHz): 8,61 (dd, IH, J = 0,5 e 2,4 Hz), 8,26 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,40 - 7,03 (m, 4H), 6,18 - 5,92 (m, 2H), 3,01 2,66 (m, 6H), 2,40 - 2,18 (m, 2H), 1,95 - 1,83 (m, IH), 1,64 1,11 (m, 3H), 0,60 - 0,50 (m, IH).
Exemplo 665
6-{2J6-Difluoro-4-[2-(3-metil-butilamino)-etil]-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0858
NH,
Etapa 1
2,6-Difluoro-4-(2-mtro-vinil)-fenol
414
Figure BRPI0314308B1_D0859
Aldeído (2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído) (2,27 g, 14,4 mmoles), nitrometano (4,7 ml, 86,4 mmoles) e acetato de amônio (4,4 g, 57,6 mmoles) foram dissolvidos em ácido acético (22 ml) e a reação aquecida a 110° C durante 1 hora e 30 min. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre éter e água. Separar as camadas e secar com Na^SCU, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o bruto pela cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 22/78) fomeceu o composto do título (2,05 g, rendimento: 71 %). Eletropulverização MS Μ - 1 íon = 200. ’H-RMN (CDC13, 200 MHz): 7,84 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,19 - 6,99 (m, 2H).
Etapa 2
4-(2-Amino-etil)-2,6-difluoro-fenol
Figure BRPI0314308B1_D0860
Ao alumino hidreto de lítio 1,0 M em éter (30 ml, 29,8 mmoles) a 0° C uma solução de tricloreto de alumínio (4,0 g, 29,8 mmoles) em THF (40 ml) é adicionada. Depois 5 min uma solução do composto obtido na etapa 1 acima (2,0 g, 9,95 mmoles) em THF (40 ml) é adicionada e a reação é deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. Adicionar água e depois HC1 3 N, a camada aquosa é extraída com n-butanol/tolueno 3/1. As camadas orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e concentradas. A cromatografia de troca de íon em SCX fomeceu 1,50 g (87 %) do composto do título. Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 174. Ή-RMN (metanolA, 200 MHz): 6,95 - 6,78 (m, 2H), 3,14 (t, 2H, J - 7,0 Hz), 2,86 (t, 2H, J - 7,3 Hz).
Etapa 3
415
Éster terc-butílico do ácido [2-(3,5-difluoro-4-hidróxi-fenil)-etil]-carbâmico íBqcHR
Figure BRPI0314308B1_D0861
Figure BRPI0314308B1_D0862
Dissolver a amina obtida na etapa 2 acima (1,5 g, 8,67 mmoles) em THF seco (22 ml) sob atmosfera de N2. Adicionar uma solução de dicarbonato de di-tercbutila (1,89 g, 8,67 mmoles) em THF (22 ml), agitar a mistura na temperatura ambiente durante a noite. Eliminar o solvente. Purificar pela cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 1/4 e 1/1) para obter o composto desejado (1,40 g). ^-RMN (CDC13, 200 MHz): 6,85 - 6,66 (m, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 6,2 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-ciano-piridm-2-ilóxi)-3,5-difluoro-fenil]etil}-carbãmico
Figure BRPI0314308B1_D0863
Uma solução de fenol obtido na etapa 3 acima (1,31 g, 4,8 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (700 mg, 5,04 mmoles) e hidreto de sódio (290 mg, 7,2 mmoles) em DMSO (25 ml) é agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. Verter a mistura em água gelada e extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4. Filtrar e eliminar o solvente. Purificar pela cromatografia cintilante (EtOAc/hexano 20/80 e 34/66) para obter o composto do título (950 mg, 51 %). ^-RMN (CDC13, 200 MHz): 8,41 (dd, IH, J = 0,8 e 2,1 Hz), 7,97 (dd, IH, J = 2,4 e 8,6 Hz), 7,18 (dd, IH, J = 0,8 e 8,6 Hz), 6,92 - 6,81 (m, 2H), 3,39 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,45 (s, 9H).
Etapa 5
Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-3,5-difluro20 fenil]-etil} -carbâmico
416
Figure BRPI0314308B1_D0864
O composto da etapa 4 é submetido à hidrólise usando o peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio. Os detalhes do procedimento de hidrólise para formar a amida a partir de nitrila foram descritos exaustivamente em algum lugar na P-15 876. ^-RMN (metanol-cU, 300 MHz): 8,58 (d, IH, J - 2,4 Hz), 8,31 (dd, IH, J - 2,4 e 8,7 Hz), 7,19 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J - 7,1 Hz),
1,44 (s, 9H).
Etapa 6
6-[4-(2-Amino-etil)-2,6-difluoro-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0865
A uma solução do composto da etapa 5 (930 mg, 2,37 mmoles) em CH2CI2 (50 ml), ácido trifluoroacético é adicionado (4,7 ml, 61,5 mmoles). Agitar a mistura de reação na temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminar 0 solvente e purificar pela coluna SCX para obter 0 composto do título (658 mg, 95 %). Eletropuíverização MS M~ + 1 íon: 294. :H-RMN (metanol-d4, 200 MHz): 8,56 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,30 (dd, IH, J - 2,4 e 8,9 Hz), 7,18 (d, IH, J - 8,9 Hz), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 2,96 - 2,74 (m, 4H).
Etapa 7
Combinar 0 3-metil-butilaldeído (26 μΐ, 0,24 mmol), a amina da etapa 6 acima e as peneiras moleculares 3À (900 mg) em metanol (3 ml), agitar a mistura na temperatura ambiente durante a noite. Adicionar NaBH4 (45 mg, 1,20 mmol) e agitar na temperatura ambiente durante 3 horas.
417
_.Ο
Filtrar a mistura em celite e eliminar o solvente. Submeter o bruto a uma coluna SCX para obter um sólido que foi mais purificado pela HPLC (Coluna: X-Terra MS 08. A = 10 Mm de NH4HCO3 pH 8/B = CH3CN. Modo de gradiente: de 30 a 70 % de B. Taxa de fluxo: 1 ml/min) para obter 0 composto do título (42 mg). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 364. to-RMN (metanol-d4, 300 MHz): 8,60 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,32 (dd, IH, J = 2,2 e 8,5 Hz), 7,19 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 2,85 (m, 4H),
2,63 (m, 2H), 1,62 (m, IH), 1,42 (q, IH, J = 7,3 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
Pelo método do exemplo 665 os exemplos seguintes (exemplos 666 a 669) foram preparados. O processo de purificação é descrito em cada caso.
Exemplo 666
6-{4-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etil]-2,6-difluoro-fenóxi}-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0866
Figure BRPI0314308B1_D0867
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS 08. A = 10 Mm de NH4HCO3 pH 8/B = CH3CN. Modo de gradiente: de 30 a 99 % de B. Taxa de fluxo: 1 ml/min ). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 378. ^-RMN (metanol-d4, 300 MHz): 8,48 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,23 (dd, IH, J = 2,4 e 8,5 Hz), 7,12 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 2,91 - 2,78 (m, 4H), 2,67 2,61 (m, 2H), 1,43 - 1,38 (m, 2H), 0,87 (s, 9H).
Exemplo 667
6-[2,6-Difluoro-4-(2-pentilammo-etil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0868
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS 08. A = 10 Mm de
418
NH4HCO3 pH 8/B = CH3CN. Modo de gradiente: de 25 a 70 % de B. Taxa de fluxo: 1 ml/min). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 364. (metanol-cU, 300 MHz): 8,59 (d, IH, j = 2,4 Hz), 8,32 (dd, IH, J = 2,4 e 8,7 Hz), 7,19 (d, IH, J - 8,7 Hz), 7,02 - 7,00 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,65 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,55 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
Exemplo 668
6- {4- [2-(Cicloexilmetil-amino)-etil] -2,6-difluoro-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0869
fPurifícação: HPLC (Coluna: X-Teira MS 08. A = 10 Mm de NH4HCO3 pH 8/B = CH3CN. Modo de gradiente: de 30 a 99 % de B. Taxa de fluxo: 1 ml/min). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 390. ^-RMN (metanol-íU, 300 MHz): 8,48 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,23 (dd, IH, J = 2,4 e 8,9 Hz), 7,11 (d, IH, J = 8,8 Hz), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,47 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,72 - 1,59 (m, 5H), 1,55 - 1,41 (m, IH), 1,31 - 1,05 (m, 3H), 0,94 - 0,81 (m, 2H).
Exemplo 669
6-{4-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-etil]-2,6-difluoro-fenóxi]-nicotmamida
Figure BRPI0314308B1_D0870
Purificação: HPLC (Coluna: X-Terra MS Cl8. A = 10 Mm, NH4HCO3 pH 8/B = MeOH. Modo de gradiente: de 35 a 80 % de B. Taxa de fluxo: 1 ml/min). Eletropulverização MS Μ + 1 íon = 348. ^-RMN (metanol-cL, 300 MHz): 8,59 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,32 (dd, IH, J = 2,4 e 8,7
Hz), 7,19 (d, IH, J - 8,7 Hz), 7,02 - 7,00 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 4H), 2,50 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,10 - 0,90 (m, IH), 0,55 - 0,49 (m, 2H), 0,20 - 0,15 (m,
419
2Η).
Procedimento Geral: Aminação Redutiva (Exemplos 670 a
693)
A uma mistura de amina (1 equiv), aldeído (1,5 equiv) em 5 AcOH a 5 %/metanol (0,2 M) foi adicionado NaCNBH4 (5 equiv) e a mistura de reação resultante foi agitada durante 2 horas sob atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente. A reação pode ser monitorada pela eletropulverização MS ou TLC. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e lavado duas vezes com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca em NaSO4 anidro e o solvente evaporado para produzir um resíduo que foi purificado pela cromatografia cintilante usando clorofórmio/etanol/NH4OH, 94,5/5/0,5)' para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Exemplo 670
6-[4-((3-metil-butil), ciclopropilmetil amino metil)-2“fluoro fenóxi] nicotinoamida
Figure BRPI0314308B1_D0871
O composto do título foi preparado pela aminação redutiva de 6-[2-fluoro-4-((3-metilbutil) aminometil)fenóxi]-nicotinamida com ciclopropilcarboxaldeído. 83 % de Rendimento. Pf 94 a 95° C.
'H RMN (CHCl3-d3) δ: 8,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (dd, 1H,
J = 8,5, 2,4 Hz), 7,28 - 7,10 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,53 (bs, 2H),
3,62 (s, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,33 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,55 - 1,40 (m, 2H), 0,85 (d, 6H + 1H, J = 6,5 Hz), 0,47 (m, 2H), 0,53 (m, 2H).
13C RMN (CHCl3-d3) δ: 167,9, 165,4, 156,4, 153,1, 147,6,
420
139,7, 139,3, 125,0, 123,5, 117,3, 110,9, 59,0, 58,0, 52,3, 36,2, 26,6, 23,1,
8,9, 4,3).
MS (Eletropulverização): 386,2 (M+ +1).
Exemplo 671
6-[4-((3-metil-butil), cicloexilmetil amino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotinoamida
Figure BRPI0314308B1_D0872
Figure BRPI0314308B1_D0873
O composto do título foi preparado pela aminação redutiva de 6-[2-fluoro-4-((3-metil-butil) amínometil)fenóxi]-nicotinamida com cicloexilcarboxaldeído.
% de Rendimento. Pf 110 a 111 ° C ’H RMN (CHCl3-d3) δ: 8,55 (d, IH, J = 2,3 Hz), 8,15 (dd, IH, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,28 - 7,10 (m, 3H), 6,98 (d, IH, J = 8,6 Hz), 6,37 (bs, 2H),
3,49 (s, 2H), 2,40 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,75 - 1,10 (m, 13H), 1,55 - 1,40 (m, 2B), 0,83 (d, 6H + IH, J = 6,6 Hz).
I3C RMN (CHCl3-d3) δ: 167,8, 165,5, 156,4, 153,1, 147,5,
139,7, 139,1, 124,9, 123,5, 117,2, 110,9, 69,0, 61,8, 58,9, 52,9, 43,0, 36,5,
32,2, 29,9, 26,5, 23,0.
MS (Eletropulverização): 428,4 (M+ + 1).
Exemplo 672
6-[4-(((3-Piridiletil), etil amino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotillonamida
Figure BRPI0314308B1_D0874
O composto do título foi preparado pela aminação redutiva de 6-[2-fluoro-4-((3-metil-butil) aminometil)fenóxi]-nicotinamida com
421 acetaldeído.
% de Rendimento.
to RMN (CHCl3-d3) δ: 8,58 (bs, IH), 9,40 (bs, 2H), 8,20 (dd, IH, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,45 (d, IH, J = 7,7 Hz), 7,25 (dd, IH, J = 7,9, 3,8 Hz),
7,15 - 7,00 (m, 4H), 6,80 (bs, IH), 6,20 (bs, IH), 3,59 (s, 2H), 2,70 (m, 4H),
2,55 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
13C RMN (CHCl3-d3) δ: 167,7, 165,3, 156,4, 153,1, 150,3,
147,6, 139,8, 139,5, 139,4, 139,3, 136,8, 136,4, 125,0, 124,7, 123,6, 116,9,
110,9, 57,6, 57,7, 47,7, 31,3, 12,2.
MS (Eletropulverização): 395,4 (M* + 1).
Exemplo 673
6-[4-(Ciclopropil metil amino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotinoamida
Figure BRPI0314308B1_D0875
O produto do título foi preparado seguindo as técnicas de aminaçao redutiva padrão com ciclopropilmetil amina e 6-(4-formil-2fluorofenóxi)nicotinamida.
% de Rendimento. PF 128 a 129° C to RMN (MeOH-A) δ: 8,60 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,27 (dd, IH,
J = 8,7, 2,4 Hz), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 6,98 (d, IH, J = 8,7 Hz), 3,81 (s, 2H),
2,44 (d, IH, J = 6,7 Hz), 1,00 (m, IH), 0,51 (m, 2H), 0,16 (m, 2H).
13C RMN (MeOH-dí) δ: 170,0, 166,6, 157,9, 154,6, 149,1, 141,0,140,7, 126,8, 126,3, 125,3, 118,2, 111,8, 55,2, 53,7, 11,8, 4,5.
MS (Eletropulverização): 316,1 (M* + 1).
Exemplo 674
6-[4-(Cicloexil metil amino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotinoamida
O produto do título foi preparado seguindo as técnicas de aminação redutiva padrão com cicloexilmetil amina e 6-(4-formil-225
422 fluorofenóxi)nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0876
Figure BRPI0314308B1_D0877
CÕNH, % de Rendimento. PF 152 a 153° C.
!H RMN (MeOH-dL,) δ: 8,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,35 - 7,15 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,78 (s, 2H),
2,45 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 1,90 - 1,65 (m, 5H), 1,55 (m, 1H), 1,45 - 1,15 (m, 3H), 1,00 - 0,80 (m, 2H).
13C RMN (MeOH-d») δ: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 149,1, 141,2, 140,8, 126,8, 126,3, 125,3, 118,2, 111,7, 57,0, 54,1, 39,2, 32,9, 28,1, 27,5.
MS (Eletropulverizaçâo): 358,1 (M+ + 1).
Exemplo 675
6-[4-(Cicloeptilamino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotinoamida
O produto do título foi preparado seguindo as técnicas de aminação redutiva padrão com cicloeptilamina e 6-(4-fomil-215 fluorofenóxi)nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0878
CONH, % de Rendimento.
'H RMN (MeOH-d4) δ: 8,59 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,34 - 7,18 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,80 (s, 2H),
2,75 (bs, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 5H), 1,70 - 1,35 (m, 7H).
13C RMN (MeOH-d4) δ: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 149,1,
141,2,126,8, 126,4,126,3, 125,3, 118,3, 111,7, 58,3, 34,9, 28,6, 27,4, 15,8.
MS (Eletropulverizaçâo): 358,1 (M +1).
423
Exemplo 676
6-[4-(Ciclooctilamino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotinoamida
Figure BRPI0314308B1_D0879
Figure BRPI0314308B1_D0880
O produto do título foi preparado seguindo as técnicas de aminação redutiva padrão com ciclooctilamina e 6-(4-formil-2fluorofenóxi)nicotinamida em 49 % de Rendimento.
RMN (MeOH-cU) δ: 8,59 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,26 (dd, IH, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,40 - 7,20 (m, 3H), 7,08 (d, IH, J = 8,7 Hz), 3,78 (s, 2H),
2,68 (bs, IH), 2,00 - 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,40 (m, 14H).
13C RMN (MeOH-d4) δ: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 149,1, 141,1, 140,9, 126,8, 126,3, 125,3, 118,2, 111,7, 59,6, 51,4, 38,8, 35,6, 29,7, 26,0.
MS (Eletropulverizaçâo): 372,3 (M + 1).
Exemplo 677
6-[4-(terc-butil amino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotinoamida
Figure BRPI0314308B1_D0881
CQNH,
O produto do título foi preparado seguindo as técnicas de aminação redutiva padrão com terc-butilamina e 6-(4-fformil-2~ fluorofenóxi)nicotinamida em 12 % de rendimento.
‘H RMN (MeOH-cL) δ: 8,58 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,27 (dd, IH, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,35 - 7,20 (m, 3H), 7,10 (d, IH, J = 8,7 Hz), 3,75 (s, 2H),
1,22 (s, 9H).
13C RMN (MeOH-dó δ: 170,1, 166,7, 157,6, 154,6, 149,0,
424
141,6, 141,5,126,8, 126,4, 125,3,118,4,111,6, 52,4,47,5, 29,1.
MS (Eletropulverização): 318,1 (M* + 1).
Exemplo 678
6-[4-(2-furilmetil amino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotinoamida
O produto do título foi preparado seguindo as técnicas de aminação redutiva padrão com 2-furilmetilamina e 6-(4-formil-2fluorofenóxi)nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0882
i J R [I
Figure BRPI0314308B1_D0883
% de Rendimento.
® RMN (MeOH-d4) δ: 8,60 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,26 (dd, IH, 10 J = 8,7, 2,0 Hz), 7,46 (bs, IH), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 7,08 (d, IH, J = 8,5 Hz),
6,37 (bs, IH), 6,29 (bs, IH), 3,77 (s, 4H).
13C RMN (MeOH-dLQ δ: 170,0, 166,7, 158,0, 154,8, 149,1,
143,7, 141,2, 140,5, 140,4, 126,8, 126,4, 126,3, 125,3, 118,3, 111,7, 109,1,
52,9, 46,0.
MS (Eletropulverização): 342,1 (M++ 1).
Exemplo 679 (S)-6-[4-(metilbenzil amino metil)-2-fluorofenóxi] nicotinoamida
O composto do título preparado seguindo a aminação redutiva 20 padrão com (S)-metilbenzilamina e 6-(4-formil-2-fluoro-fenóxi)nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0884
CONHj % de Rendimento.
to RMN (MeOH-d4) δ: 8,59 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,30 (dd, IH,
8,5, 2,0 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 7,28 (m, IH), 7,18 (m, 2H), 7,09 (m,
425 χθ
2Η), 3,81 (c, IH, J = 6,7 Hz), 3,60 (sistema AB, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,7 Hz) 13C RMN (MeOH-d4) δ: 170,1, 166,7, 157,9, 154,6, 149,0,
146,4, 141,2, 130,0, 128,4, 127,2, 126,8, 126,3, 126,2, 125,2, 118,1, 111,7,
58,9,51,7, 24,5.
MS (Eletropulverização): 366,1 (M*+ 1).
Exemplo 680 (R)-6-[4-(metilbenzil amino metil)-2-fluoro fenóxi] nicotinoamida
O composto do título foi preparado seguindo a aminação redutiva padrão com (R)-metilbenzilamina e 6-(4-formil-2fluorofenóxi)nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0885
Figure BRPI0314308B1_D0886
% de Rendimento.
Ή RMN (MeOH-dL,) δ: 8,59 (d, IH, J = 2,0 Hz), 8,30 (dd, IH, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 7,28 (m, IH), 7,18 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 3,81 (c, IH, J = 6,7 Hz), 3,60 (sistema AB, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,7 Hz).
13C RMN (MeOH-dt) δ: 170,1, 166,7, 157,9, 154,6, 149,0, 146,4, 141,2, 130,0, 128,4, 127,2, 126,8, 126,3, 126,2, 125,2, 118,1, 111,7,
58,9,51,7,24,5.
MS (Eletropulverização): 366,1 (M+ + 1).
Exemplo 681
Síntese de 6-(4-etilaminometil-2-fluoro-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0887
Usando etilamina e 2-fluoro-4-formilfenóxinicotinamida, o produto do título foi obtido em 72 % de Rendimento
426
Ή RMN (DMSO, 300 MHz) δ: 8,54 (dd, J - 1,8, 1H), 8,27 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,3 - 7,1 (m, 4H),
3,68 (s, 2H), 2,49 (q, 2H), 1,02 (t, J = 4,6 Hz, 3H).
MS (Eletropulverização): (M'~ + 1) 290,2
Exemplo 682
Síntese de 6-(2-fluoro-4-propilaminometil-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0888
Usando n-propilamina e 2-fluoro-4-formilfenóxi-nicotinamida, o produto do título foi obtido.
MS (Eletropulverização): (M+ + 1) 304,2 (Μ* - 1) 302,3 HPLC = 90 % @ 5,66 m (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a
95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Phenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ = 254 nM.de
Exemplo 683
Síntese de 6-(2-fluoro-4-hexilaminometil-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0889
Usando hexilamina e 2-fluoro-4-formilfenoxinicotinamída o produto do título foi obtido.
MS (Eletropulverização): (M + 1) 346,2 (M+ - 1) 344,4 HPLC = 98 % @ 5,98 m (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a
95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Phenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ = 254 nM.de
Exemplo 684
Síntese de 6-[2-fluoro-4-(isobutilamino-metil)-fenóxi]-nicotinamida
427
Figure BRPI0314308B1_D0890
Usando isopropilamina e 2-fluoro-4-fomilfenóxi-nicotinamida, o produto do título foi obtido.
MS (Eletropulverização): (M~ + 1) 318,2
HPLC = 94 % @ 5,72 m (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a
95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Phenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ = 254 nM.de
Exemplo 685
Síntese de 6-[2-fluoro-4-(isobutilamino-metil)-fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0891
Usando 2,2-dimetilpropil amina e 2-fluoro-4-formilfenoxinicotinamida, o produto do título foi obtido.
MS (Eletropulverização): (M4 + 1) 332,2 (M+ - 1) 330,4 HPLC = 99 % @ 5,79 m (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a
95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Phenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ = 254 nM.de
Exemplo 686
Síntese de 3-fluoro-4- {4-[(2-piridin-2-il-etilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0892
Usando 2-piridino-2-etilamina e 4-formilfenóxi-3-fluorobenzamida (Exemplo 243, etapa 3), o produto do título foi obtido em 52 % de
Rendimento.
428 'H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,41 (d, J = 1,8, IH), 8,37 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, IH), 7,78 (d, J = 1,8, JH), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 3H), 7,07 - 6,97 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,85 (s, 4H).
HPLC = 94 % @ 5,56 m (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a 5 95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Phenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ =
254 nM.de
MS (Eletropulverizaçãp): (M1” + 1) 366,1 (M+ - 1) 364,3
Exemplo 687
Síntese de 2-fluoro-4- {4- [(3 -metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0893
Usando 3-metilbulilamina e 4-formilfenóxi-2-fluorobenzamida, o produto do título foi obtido em 10 % de Rendimento.
*H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,82 (m, IH), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, IH), 6,72 (dd, J =
12,6, 2,1 Hz, IH), 3,77 (s, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, IH), 1,47
-1,40 (m,2H), 0,91 (d, J = 6,6Hz, 6H).
MS (Eletropulverizaçâo): (M* + 1) 331,2 Exemplo 688
Síntese de 3-metóxi-4-{4-[(3-metil-butilaimno)<netil]-fenóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0894
Usando 3-metilbutilamina e 4-formilfenóxi-3-metóxi20 benzamida, o produto do título foi obtido em 15 % de Rendimento.
}H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 7,46 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, IH), 7,30 (d, J - 8,7, 2H), 6,96 (d, J = 8,1, IH), 6,88 (d, J = 8,4, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,62 - 2,57 (m, IH), 1,65 - 1,56 (m, IH), 1,46 - 1,39
429
Figure BRPI0314308B1_D0895
(m, 2Η), 0,90 (d, J - 6,6 Hz, 6H).
MS (Eletropuíverização): (M+ + 1) 343,25
HPLC = 98 % @ 5,95 m (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a
95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Pbenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 microns, λ = 254 nM.de
Exemplo 689
Síntese de 2-metil-4- {4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0896
Usando 3-metilbutilamina e 4-formilfenóxi-2-metilbenzamida, o produto do título foi obtido em 71 % de Rendimento.
*H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,42 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,36 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4, 2H), 6,67 - 6,83 (m, 2H), 3,74 (s, 2H),
2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,63 - 1,59 (m, IH), 1,47 - 1,39 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
MS (Eletropuíverização): (M+ + 1) 341,3 (Μ* - 1) 239,4
HPLC = 91 % @ 6,07 xn (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a 95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Pbenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 microns, λ = 254 nM.de
Exemplo 690
Síntese de 3-metil-4-{4~[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0897
Usando 3 -metilbutilamina e 4-formilfenóxi-3 -metilbenzamida, o produto do título foi obtido em 60 % de Rendimento.
'H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,81 (d, J = 0,9 Hz, IH), 7,68 - 7,64 (m IH), 7,35 (d, J = 6,6, 2H), 6,92 (d, J = 6,6, 2H), 6,81 (d, J = 6,6,
430
1Η), 3,75 (s, 2H), 2,64 - 2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,64 - 1,60 (m, 1H), 1,47 - 1,41 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
MS (Eletropulverização): (M+ + 1) 327,2
Exemplo 691
3-fluoro-4-{4-[3-metilbutilamino)-metil]fenóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0898
A aminação redutiva usando o intermediário do exemplo 243 etapa 3, e 3-metilbutilamina, forneceu o composto do título em 96 % de Rendimento XH RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 7,76 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 10 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,36 (d, J - 6,7 Hz, 2H), 7,08 - 6,97 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 2H), 0,90 (d,
J = 6,4Hz, 6H).
HPLC = 98 % @ 6,00 m (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a 95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Phenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ =
254nM.de
MS (APCI): (M++1)331,1
Exemplo 692
3-fluoro-4- {4-[(3,3 -dimetil-butilamino)-metil]-fenóxi} -3 -fluoro-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0899
A aminação redutiva usando 0 intermediário do exemplo 243 20 etapa 3, e 3.3-dimetilbutilamina, forneceu o composto do título em 62 % de
Rendimento TH RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 7,76 (dd, J - 11,6, 2,2 Hz,
431
Figure BRPI0314308B1_D0900
IH), 7,74 - 7,64 (m, IH), 7,36 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,08 - 6,97 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 1,49 -1,41 (m, 2H), 2,1 (s, 9H).
MS (APCI): (M* + 1) 345,2
Exemplo 693
3-fluoro-4-(4-pentilanúnometil-fenóxi)-benzamda
Figure BRPI0314308B1_D0901
10 ui
A aminação redutiva usando o intermediário do exemplo 243 etapa 3, e pentilamina, forneceu o composto do título em 94 % de Rendimento,
Ή RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 7,77 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, IH), 7,74 - 7,69 (m, IH), 7,36 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,08 - 6,97 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 2H), 1,39 - 1,29 (m, 4H), 0,91 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
M S (APCI): (M+1)331,1 Exemplo 694
3,5 -Difluoro-4- {4- [3 -metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0902
Etapa 1
Figure BRPI0314308B1_D0903
3,5-Difluoro-4-(4-formil-fenóxi)benzonitrila A reação de deslocamento básica de 4-hidróxi benzaldeído e
3,5-difluorobenzonitrila, usando carbonato de potássio em DMF anidro em
432 temperaturas de refluxo fornece o composto acima.
% de Rendimento 'H RMN (CDC13, 200 MHz) δ: 9,93 (s, IH), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
' 5 13C RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 189,9, 157,4, 152,0 (d, ‘JCf =
252,1), 146,9 (d, 2JCF= 11,0), 132,2, 132,0,129,0, 128,7, 128,6, 120,3, 120,0,
119,9 (d, 3Jcf= 1,4), 116,7,116,3 (d, \τ = 2,3), 107,1 (d, 2JCF= 8,1), 15,0. Etapa 2
Figure BRPI0314308B1_D0904
3,5 -Difluoro-4-(4-formil-fenóxi)benzamida 10 A hidrólise do composto da etapa 1 usando peróxido de hidrogênio e carbonato de potássio em DMSO como previamente descrito fornece o composto acima em 99 % de rendimento.
'H RMN (DMSO, 200 MHz) δ: 9,89 (s, IH), 8,15 (brs,lH),
7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (brs, IH), 7,18 (d, J =
8,8 Hz, 2H).
MS (APCI): (M + 1) 278,0 (M+ - 1) 276,0
Etapa 3
3,5 -Difluor o-4- {4- [3 -metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0905
Figure BRPI0314308B1_D0906
A aminação redutiva do composto da etapa 2 com 3metilbutilamina fornece o composto do título em 61 % de Rendimento ’H RMN (CD3OD, 200 MHz) δ: 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H),
433
Figure BRPI0314308B1_D0907
1,66 - 1,49 (m, IH), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
MS (APCI): (M+ + 1) 349,1
Exemplo 695
Síntese de 3-fluoro-4-(4-{[metil-(3-metil-butil)-ammo]-metil}-
Figure BRPI0314308B1_D0908
A aminação redutiva usando formaldeído e o composto do exemplo 691 fornece o produto do título.
‘Η RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,76 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, IH), 7,68 - 7,65 (m, IH), 7,34 (d, J = 6,6, 2B), 7,08 (m, IH), 7,00 (d, J = 6,6,
2H), 3,51 (s, 2H), 2,44 - 2,39 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 - 1,55 (m, IH), 1,47
-1,39 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
MS (Eletropulverização): (M+ + 1) 345,2 (Μ* - 1) 343,3 Exemplo 696
Síntese de 3,5-difluoro-4-(4-{[metil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-
Figure BRPI0314308B1_D0909
A aminação redutiva usando formaldeído e o composto do exemplo 694, etapa 3 fornece o produto do título em 66 % de Rendimento.
‘Η RMN (CDjOD, 300 MHz) δ: 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 2H),
2,17 (s, 3H), 1,60 - 1,50 (m, IH), 1,45 - 1,39 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz,
6H).
MS (Eletropulverização): (M* + 1) 363,2 (M^ -1) 361,3
Exemplo 697
434
Figure BRPI0314308B1_D0910
ο
Figure BRPI0314308B1_D0911
NH?_
Síntese de
A uma solução do Exemplo 227 em clorofórmio foi adicionado m-CPBA (1,01 equiv) e a mistura de reação agitada durante 6 5 horas na temperatura ambiente. Ela foi extinta com poucas gotas de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir um sólido branco. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 5 g CHC13: 30 % (EtOH: NH40H
%) para fornecer 0 composto do título como um sólido.
20 % de Rendimento
H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,59 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H),
Figure BRPI0314308B1_D0912
MS (Eletropulverizaçâo): (M+ + 1) 358,1 (M~ - 1) 356,3 HPLC - 901,4, @ 5,94 m (ACN/(TFA a 0,1 % em água) 5/95 a 95/5 durante 10 minutos, Zorbax SB-Phenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 mícrons, λ = 254 nM.de
Exemplo 698
4- {2-cloro-4-[(2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida ci
Etapa 1: Preparação do Intermediário 1
4-(2-cloro-4-formil-fenóxi)-benzamida
435
Figure BRPI0314308B1_D0913
Cí
Misturar 3-cloro-4-fluorobenzaldeído (3,28 g, 20,7 mmoles), 4-hidroxibenzamida (3,12 g, 22,7 mmoles), carbonato de potássio (4,29 g, 31,0 mmoles) e dimetilacetamida (80 ml) em um frasco. Aquecer a reação até 100° C durante 3 horas. Deixar resfriar até a temperatura ambiente e verter em água (200 ml). Depois da trituração, filtrar o sólido formado e secar em uma bomba a vácuo para obter o produto (5,35 g, 94 %). !H RMN (DMSO-dô)
9,94 (s, IH), 8,13 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,98 (bs, IH), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,88 (dd, J = 1,7 Hz, 8,5 Hz, IH), 7,36 (bs, IH), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Etapa 2:
Misturar 4-(2-cloro-4-formil-fenóxi)-benzamida (0,19 g, 0,70 mmol), 2-tiofen-2-il-etilamina (0,074 ml, 0,63 mmol), e metanol (8 ml) em um frasco de 20 ml. Depois que a mistura de reação solubilizar, adicionar peneiras moleculares 3Â (0,50 g) e agitar durante 8 horas. Resfriar em um banho de gelo durante 10 min e adicionar boroidreto de sódio (0,048 g, 1,27 mmol). Remover o banho de gelo e agitar durante 2 horas. Purificar colocando-se diretamente em uma coluna SCX (5 g) usando metanol para carregar e lavar e NH3 2 M em CH3OH como eluente para obter o produto (0,23 g, 94 %), número de série 2136018. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 387,2 (M + 1), RMN (DMSO-d6) 7,89 (bs, IH), 7,86 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,57 (s, IH), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,95 - 6,84 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,1 Hz, 2H),
2,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
Exemplo 699
4- {2-cloro-4-[(3,3 -dimetil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida
436
Figure BRPI0314308B1_D0914
Figure BRPI0314308B1_D0915
Α aminação redutiva do composto do exemplo 698, Etapa 1 e
3,3-dunetilbutilamina fornece o produto do título (0,21 g, 99 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 361,3 (M + 1); *H RMN (DMSO-d^) 7,89 (bs, IH), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,56 (s, IH), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,28 (bs, IH), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, IH), 6,89 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 0,85 (s, 9H).
Exemplo 700
4- {2-cloro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0916
A aminação redutiva do composto do exemplo 698, Etapa 1 e
3-metilbutilamina fornece o produto do título (0,20 g, 92 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 347,3 (M + 1), !H RMN (DMSO-dô) 7,90 (bs, IH), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (s, IH), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,2 8 (bs, IH), 7,15 (d, 3 = 8,3 Hz, IH), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,67 (d, 3 - 6,7 Hz, 2H), 2,46 (t, 3 = 7,8 Hz, 2H), 1,61 (septet, J = 6,7 Hz, IH), 1,30 (q, J =
6,7 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplo 701
Etapa 1
Figure BRPI0314308B1_D0917
QHC
437
4-Eüdroxibenzaldeído (2,94 moles), 2-cloro-5-cianopiridina (2,94 moles) e aproximadamente 5,7 L de dimetilacetamida foram agitados sob atmosfera de nitrogênio. Carbonato de potássio (6,17 moles) foi adicionado e a mistura foi aquecida a cerca de 100° C durante cerca de 4 '5 horas ou até completa como determinado pela análise de HPLC. A mistura foi A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O produto foi precipitado adicionando-se água gelada e deixando-se resfriar com agitação. O produto foi filtrado e a torta úmida foi enxaguada com água. Depois de secar ao ar, o produto foi mais seco sob vácuo a 50° C.
_0 Etapa 2
Figure BRPI0314308B1_D0918
O produto da etapa 1 (2,86 moles), carbonato de potássio (1,42 moles), e DMSO (2,6 L) foram agitados na temperatura ambiente. A mistura depois foi resfriada a 18° C em um banho de gelo, seguido pela adição às gotas de peróxido de hidrogênio a 30 % (321 ml, 1,14 mol). A exoterma observada foi controlada a 52° C por uma taxa de adição de peróxido lenta e adição de mais gelo ao banho de gelo. O progresso da reação foi monitorado pela HPLÇ que mostrou consumo da nitrila. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, vertida em água gelada (cerca de 13 L) e agitada durante 45 minutos. A mistura foi filtrada a vácuo e enxaguada com água (2 x
3 L). O sólido foi ainda seco em uma estufa a vácuo a 50° C durante 3 dias para fornecer aproximadamente 80 % de rendimento.
Etapa 3:
Figure BRPI0314308B1_D0919
O produto da etapa 2 (2,28 mol), 672 gramas de peneiras
438 .0
Figure BRPI0314308B1_D0920
moleculares ativadas, isopentilamina (3,42 moles) foram agitados em metanol (12,5 L) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite (aproximadamente 16 horas) na temperatura ambiente. No consumo do aldeído como determinado pela análise de HPLC, boroidreto de sódio (34,50 g) foi adicionado como um sólido em porções de 25 gramas até que esgotou. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e trabalhada como previamente descrito (ajustando para quantidades maiores do composto) seguindo os procedimentos previamente descritos. Para fornecer cerca de um rendimento da etapa 3 de 93 %.
Etapa 4
Figure BRPI0314308B1_D0921
NH,
O produto da etapa 3 (1,60 mol) foi dissolvido nos solventes EtOH/H2O 95:5. A solução foi aquecida até 60° C seguida pela adição de solução de HCI 1 N (1,66 L) durante 15 minutos a 60° C. Um adicional de 500 ml de etanol/água 95:5 foi adicionado para enxaguar em toda a solução de HCI. A mistura resultante foi agitada a 60° C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido foi enxaguado com 4 x 500 ml de etanol/água 95:5. O sólido foi seco em um vácuo durante a noite a 45° C até que a perda de secagem fosse despresível. O rendimento da Etapa 4 foi cerca de 93 %.
Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 314,7 (M+l), N RMN δ (ppm) 1,03 (d, 6H), 1,78 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,41 7,5 0 (m, 5H), 7,82 - 7,85 (m, 2H), 9,06 - 9,08 (m, IH), 9,23 - 9,25 (m, IH).
13C RMN: δ (ppm) 20,56, 25,78, 34,71, 48,06, 51,67, 112,88, 121,58, 125,66,1,30,98,133,30, 140,45, 148,98, 152,17, 161,58, 166,30.
Exemplo 702
439
4-(2-cloro-4-pentilaminometil-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0922
A aminação redutiva do composto do exemplo 698. Etapa 1 e pentilamina fornece o produto do título t (0,22 g, 98 %). Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 347,3 (M + 1); RMN (DMSO-dô) 7,89 (bs, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (bs, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 4H), 0,87 - 0,82 (m, 3H).
Exemplo 703
3-cloro-4-{4-[(2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0923
Etapa 1: 3-cloro-4-(4-formil-fenóxi)-benzonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0924
Misturar 4-hidróxi-benzaldeído (0,86 g, 7,07 mmoles), 3cloro-4-fluoro-benzonitrila (1,00 g, 6,43 mmoles), carbonato de césio (3,14 g,
9,64 mmoles) e dimetilacetamida (30 ml) em um frasco. Aquecer a 100° C durante 4 horas. Deixar resfriar até a temperatura ambiente e verter em água (200 ml). Depois da trituração, filtrar o sólido formado e secar em uma bomba a vácuo para obter o produto (1,57 g, 95 %). !H RMN, (DMSO-d6) 9,96 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 1,8 Hz,
8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Etapa 2:
3-cloro-4-(4-formil-fenóxi)“benzamida ο
ο
440
Η
Figure BRPI0314308B1_D0925
Figure BRPI0314308B1_D0926
Resfiiar uma solução de 3-cloro-4-(4-formil-fenóxi)benzonitrila (1,57 g, 6,10 mmoles) em sulfóxido de dimetila (50 ml) a 0° C. Adicionar carbonato de potássio (0,42 g, 3,05 mmoles) seguido por peróxido de hidrogênio aquoso a 30 % (1,83 ml, 6,10 mmoles). Remover o banho de resfriamento e deixar agitar na temperatura ambiente durante 3 horas. Verter em água (100 ml) e depois da trituração, filtrar o sólido formado para obter o produto (1,40 g, 84 %). *H RMN (DMSO-d6) 9,93 (s, IH), 8,12 (d, 3 = 1,2
Hz, IH), 8,10 (bs, IH), 7,95 - 7,90 (m, 3H), 7,53 (bs, IH), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Etapa 3:
Usar 3-cloro-4-(4-formil-fenóxi)-benzamida (0,20 g, 0,71 mmol), 2-tiofen-2-il-etilamina (0,075 ml, 0,64 mmol), boroidreto de sódio (0,049 g, 1,29 mmol) e metanol (8 ml) em um procedimento e purificação similar àquela do exemplo 1, para obter o produto (0,24 g, 94 %), número de série 2137632. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z 387,1 (M + 1);
H RMN (CDC13) 7,93 (d, J - 2,1 Hz, IH), 7,62 (dd, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz, IH),
7,31 (d, 3 = 9,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, IH), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
6,93 (dd, J = 3,4 Hz, 5,1 Hz, IH), 6,88 (d, J= 8,7 Hz, IH), 6,84 (d, J - 3,1 Hz, IH), 6,11 (bs, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,05 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,7 Hz,
2H).
Exemplo 704
-cloro-4- {4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0927
Cl
A aminação redutiva do composto do exemplo 703, Etapa 2 e
3,3-dimetilbutilamina fornece o produto do título (0,21 g, 98 %). Espectro de
441 massa (pulverização iônica): m/z ~ 361,2 (M + 1); RMN (CDC13) 7,93 (s, IH), 7,61 (d, J - 7,9 Hz, IH), 7,33 (d, J - 7,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, IH), 6,24 (bs, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,65 (t, 3 - 6,5 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H).
Exemplo 705
3-cloro-4- {4- [(3 -metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0928
Figure BRPI0314308B1_D0929
A preparação usando um método similar ao Exemplo 703 produz o produto (0,21 g, 93. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z =
347,2 (M + 1); Ή RMN (CDC13) 7,93 (s, IH), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,31 (d, 3 = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J - 8,6 Hz, IH), 6,49 (bs, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,61 (septet, J = 6,5 Hz, IH),
1,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo 706
Cloridreto de 4- {4-[(3,3 -Dimetil-butilamino)-metil]-2-trifluorometil-fenóxi} 15 benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0930
Etapa 1
4-(4-Formil-2-trifluorometil-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0931
A preparação usando um método similar ao Exemplo 703, etapa 2 produz o produto (2,00 g, 88 %). to RMN (DMSO-dí) 10,02 (s, IH),
8,33 (s, IH), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, IH), 8,00 (bs, IH), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
442
Figure BRPI0314308B1_D0932
7,39 (bs, 1H), 7,22 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J - 8,6 Hz, 1H).
Etapa 2
A preparação usando um método similar ao Exemplo 697 produz o produto (0,17 g, 83 %). Espectro de massa (pulverização iônica):
m/z = 395,2 (M + 1); N RMN (CDC13) 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 3H), 6,33 (bs, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,65 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,89 (s, 9 H).
Exemplo 707
Cloridreto de 3-cloro-4-(3-metóxi-4-pentilaminometil-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0933
Etapa 1:
3-cloro-4-(4-formil-3-metóxi-fenóxi)-benzonitrila
Figure BRPI0314308B1_D0934
A preparação usando um método similar ao Exemplo 703, etapa 1 produz o produto (1,83 g, 94 %). *H RMN. (DMSO-d6) 10,24 (s, 1H),
8,26 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s,
3H).
Etapa 2:
3-cloro-4-(4-formil-3-metóxi-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0935
A preparação usando um método similar ao Exemplo 703, 20 etapa 2 produz o produto (1,73 g, 89 %). *H RMN. (DMSO-d^) 10,22 (s, 1H),
443
8,11 (d, J - 1,9 Hz, 1H), 8,1 (bs, 1H), 7,90 (dd, J - 1,9 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,54 (bs, 1H), 7,32 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, 3 = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 2,0 Hz, 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 3
A aminação redutiva do composto da etapa 2 com npentilamina fornece o produto do título (0,18 g, 86 %). Espectro de massa ' (pulverização iônica): m/z = 377,2 (M + 1); *H RMN (CDC13) 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J - 2,1 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 6,5 9 (d, J == 2,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,1 Hz, 8,2 Hz, 1H), ,0 6,33 (bs, 1H), 6,17 (bs, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,59 (t, 3 = 7,2 Hz,
2H), 1,54 - 1,46 (m, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 4H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 708
3-Bromo-4-{4-[(3-metil-butilaniino)-metil]-fenóxi}-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0936
Figure BRPI0314308B1_D0937
Etapa 1
3 -Bromo-4-hidróxi-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0938
3-Bromo-4-hidróxi-benzonitrila (495 mg, 2,5 mmoles) é dissolvido em H2SO4 a 98 %, aquecer a solução a 80° C durante 1 hora. Resfriar a mistura na temperatura ambiente e vertê-la em água gelada. Extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica emNa2SO4. Eliminar o solvente para obter o composto do título (450 mg, 83 %). Ή-RMN (metanol-dt, 200 MHz): 8,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J - 2,0 e 8,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
444
Etapa 2
3-Bromo~4-(4-fornnl-fenóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D0939
Adicionar K2CO3 (1,49 g, 10,8 mmoles) a uma solução de 4fluorobenzaldeído (1,16 ml, 10,8 mmoles) e 3-bromo-4-hidróxi-benzamida (1,16g, 5,4 mmoles) em DMF (20 ml). Aquecer a mistura sob N2 durante a noite. Resfriar a mistura na temperatura ambiente e vertê-la em água gelada. Extrair a camada aquosa com EtOAc. Secar a camada orgânica em Na2SO4. Eliminar o solvente. Purificar pela cromatografia cintilante (eluente: EtOAc/hexano 2/1 e 4/1) para obter o composto do título (1,0 g, 58 %). ]HRMN (metanol-d^. 300 MHz): 9,84 (s, IH), 8,18 (d, IH, J - 2,0 Hz), 7,88 7,83 (m, 3H), 7,13 (d, IH, J - 8,5 Hz), 7,04 - 7,01 (m, 2H).
Etapa 3
A aminação redutiva usando o aldeído obtido na etapa anterior seguindo os procedimentos gerais previamente descritos forneceu o composto desejado.
Eletropuíverização MS Μ + 1 íon — 391. ^-RMN (metanold4, 300 MHz): 8,13 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,73 (dd, IH, J - 2,0 e 8,5 Hz), 7,33 7,31 (m, 2H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,83 (d, IH, J = 8,5 Hz), 3,69 (s, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 2H), 1,61 -1,30 (m, 3H), 0,83 (d, 6H, J - 6,4 Hz).
Exemplo 709
3-Bromo-4-(3-pentilaminometil-fenóxi)-benzamida o
Figure BRPI0314308B1_D0940
Br
Usando brometo de n-pentila e seguindo os procedimentos
445 similares àqueles do exemplo 707 forneceu o composto do título.
Eletropulverizaçâo MS Μ + 1 íon = 391. ÁI-RMN (metanold4, 300 MHz): 8,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 2,0 e 8,5 Hz), 7,33 7,30 (m, 2H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,69 (s, 2H), 2,54 · -2,49(m,2H), 1,52- 1,23 (m, 6H), 0,84 (t, 3H, J = 6,4 Hz).
Exemplo 710
6-(2,3-Difluoro-4-pentilaminometil-fenóxi)-nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0941
Etapa 1
Figure BRPI0314308B1_D0942
F
2,3 -Difluoro-4-hidróxi-benzaaldeído.
Combinar 2,3-difluoro-4-metlióxi-benzaldeído (2,76 g, 16,0 nmoles) e cloridreto de piridina (18,5 g, 160 mmoles) em um fiasco de fundo redondo equipado com entrada de nitrogênio. Aquecer a mistura a 170° C durante duas horas, resfiiar até perto da temperatura ambiente e diluir com água. Extrair o aquoso com EtOAc (2 x), lavar o extrato com HC1 aq. 0,1 N (2 x), água (2 x) e salmoura, secar (MgSO^ e concentrar. Purificar em gel de sílica (EtOAc a 20 % /Hexano) para fornecer 2,3-difluoro-4-bidróxibenzaldeído (1,71 g) como um sólido amarelo. ]H RMN (CDC13): 10,18 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,14 (s, 1H).
Etapa 2
6-(2,3-Difluoro-4-formill-fenóxi)-nicotinonitrila.
Combinar 2,3-difluoro-4-hidróxi-benzaldeído (ver Patente
Figure BRPI0314308B1_D0943
446
-Λ
Canadence 1190093) (1,93 g, 12,2 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (1,69 g,
12,2 mmoles), K2CO3 (2,53 g, 18,3 mmoles) e DMA (30 ml) em um vaso de pressão, selado. Aquecer a suspensão a 180° C durante cinco minutos em um microondas (600 Watts), resfriar até perto da temperatura ambiente e verter em ΝΉ4Ο aquoso. Extrair o aquoso com EtOAc (2 x), lavar com água (2 x) e salmoura, secar (MgSO4) e concentrar. Purificar em gel de sílica (EtOAc a 20 %/ Hexano) para fornecer 6-(2,3-difluoro-4-formil-fenóxi)-nicotinonitrila (2,07 g) como um sólido branco. Ή RMN (CDC13): 10,33 (s, IH), 8,42 (s, IH), 8,02 (d, IH), 7,73 (t, IH), 7,10 (d, IH), 7,15 (t, IH).
Etapa 3
6-(2,3-Difluoro-4-formil-fenóxi)-nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0944
F
Adicionar H2O2 aq. a 30 % (7,95 ml) a uma suspensão de 6(2,3-difluoro-4-formilfenóxi)-nicotinonitrila (2,07 g, 7,95 mmoles), K2CO3 (550 mg, 3,98 mmoles) e DMSO (20 ml) agitando em um banho de gelo/água. Depois de uma hora, verter a mistura de reação em água e extrair com EtOAc. Lavar o extrato com água e salmoura antes da secagem (MgSO4) e concentrar para fornecer 6-(2,3-difhioro-4-formil-fenóxi)-nicotinamida (1,64 g) como um sólido branco. ‘H RMN (DMSO-ds): 10,14 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,33 (d, IH), 8,07 (s, IH), 7,74 (t, IH), 7,55 (s, IH), 7,33 (d, IH), 7,27 (t, IH).
Etapa 4
Combinar 6-(2,3-difluoro-4-formil-fenóxi)-nicotinamida (278 mg, 1,00 mmol), n-pentilamina (105 mg, 1,20 mmol), e MeOH (3 ml) em um frasco de fundo redondo equipado com entrada de nitrogênio e agitar durante duas horas. Adicionar NaBH4 (57 mg, 1,50 mmol) e agitar durante um adicional de duas horas antes de concentrar. Dissolver o concentrado em EtOAc e lavar com KOH aq. a 5 % e salmoura, secar (Na2SO4), e concentrar.
447
Purificar em gel de sílica ((NH3 1 M/MeOH) a 5 %/DCM) para fornecer o composto do título (290 mg) como um sólido branco. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 350 (M + 1); 'H RMN (DMSO-d«): 8,55 (s, 1H),
8,28 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (m,
1H), 3,73 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,41 (m., 2H), 1,25 (m, 4H), 0,84 (m, 3H).
Exemplo 711
6- {4- [(3,3 -Dimetil -butilamino)-metil]-2-fluoro-6-metóxi-fenóxi} nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0945
Etapa 1
6-(2-fiuoro-4-formil-6-metóxi-fenóxi)-nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0946
F
Usando um método similar ao Exemplo 710, Etapa 2, usando 3-fluoro-4-hidróxi-5-metóxi-benzaldeído (Journal of Organic Cbemistry (1986), 51 (21), 4072 a 4073.) (2,84 g, 16,7 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (2,31 g, 16,7 mmoles) e K2CO3 (3,46 g, 25,0 mmoles) fornece 6-(2-fluoro-4formil-6-metóxi-fenóxi)-nicotinonitrila (3,04 g) como um sólido branco. HE RMN (CDC13): 9,94 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,87 (s, 3H).
A hidrólise de 6-(2-fiuoro-4-formil-6-metóxi-fenóxi)nicotinonitrila (3,04 g, 11,1 mmoles) em uma maneira similar como descrito para o Exemplo 710, Etapa 3, fornece 6-(2-fiuoro-4-formil-6-metóxi-fenóxi)nicotinamida (2,75 g) como um sólido branco. Ή RMN (DMSO-dg): 9,96 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 3,82 (s, 3H).
Etapa 2
448 (ri
Usando um método similar ao Exemplo 710, Etapa 4, usando 6-(2-fluoro-4-formil-6-metóxi-fenóxi)-nicotinamida (250 mg, 0,861 mmol),
3,3-dimetilbutilamina (104 mg, 1,03 mmol), e NaBEU (49 mg, 1,29 mmol) forneceu o composto do título (259 mg) como um sólido branco. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 376 (M + 1): XH RMN (DMSO-dó): 8,50 (s, IH), 8,23 (d, IH), 7,98 (s, 1EQ, 7,44 (s, IH), 7,13 (d, 1EQ, 6,96 (s, IH),
6,89 (d, IH), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,86 (s, 9H).
Exemplo 712
6- {4- [(3,3 -Dimetil-butilamino)-metil] -2,6-difluoro-fenóxi)-nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0947
Etapa 1
6-(2,6-Difluoro-4-formil-fenóxi)-nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0948
Usando um método similar ao Exemplo 710, Etapa 2, usando
3,5-difluoro-4-hidróxi-benzaldeído (Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32 (2), 450 a 455.) (2,50 g, 15,8 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (2,19 g, 15,8 mmoles) e K2CO3 (3,27 g, 23,7 mmoles) fornece 6-(4-formil-2,6-difluorofenóxi)-nicotinonitrila (2,84 g) como um sólido branco. XEÍ RMN (CDC13):
9,95 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,02 (d, IH), 7,58 (d, 2H), 7,25 (d, IH).
A hidrólise de 6-(4-formil-2,6-difluoro-fenóxi)-nicotinonitrila (3,47 g, 13,3 mmoles) em uma maneira similar como descrito para o Exemplo
710, Etapa 3, fornece 6~(2,6-difluoro-4-formirifenóxi)-nicotmamida (2,87 g) como um sólido branco. B RMN (CDCI3): 9,94 (s, IH), 8,49 (s, IH), 8,25 (d, IH), 7,57 (d, 2H), 7,20 (d, IH), 5,85 (br. s, 2H).
Etapa 2
Usando um método similar ao Exemplo 710, Etapa 4, usando
449
6-(2,6-difluoro-4-formilfenóxi)-nicotinamida (278 mg, 1,00 mmol)“ 3,3-w dimetilbutilamina (105 mg, 1,20 mmol), e NaBH4 (57 mg, 1,50 mmol) forneceu o composto do título (292 mg) como um sólido branco. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 364 (M + 1); XH RMN (DMSO-d6): 8,54 (s, IH), 8,30 (d, IH), 8,04 (s, IH), 7,51 (s, IH), 7,29 (d, IH), 7,22 (d, 2H),
3,71 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,86 (s,l 9H).
Exemplo 713
6- {2,6-Difluoro-4-[(3 -metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0949
Usando um método similar ao Exemplo 712, usando 6-(2,6difluoro-4-formil-fenóxi)-nicotinamida (Exemplo 712, Etapa 1) (139 mg, 0,500 mmol), isoamilamina (52 mg, 0,600 mmol), e NaBH4 (28 mg, 0,750 mmol) forneceu o composto do título (148 mg) como um sólido branco. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 350 (M + 1); H RMN (CDC13): 8,51 (s, IH), 8,21 (d, IH), 7,14 (d, IH), 7,03 (d, 2H), 5,74 (br. s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,66 (m, IH), 1,41 (m, 2H), 0,91 (d, 6H).
Exemplo 714
6- {2,3,6-Trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -nicotinamida.
Figure BRPI0314308B1_D0950
Etapa 1
Figure BRPI0314308B1_D0951
F
2,3,5-Trifluoro-4-hidróxi-benzaldeído.
Adicionar hexametilenotetramina (7,10 g, 50,6 mmoles) às porções a uma solução de 2,3,6-trifluorofenol (5,00 g, 33,7 mmoles) em TFA
450
Figure BRPI0314308B1_D0952
(35 ml) na temperatura ambiente e refluxo durante 15 horas. Depois de resfriar, tratar a mistura de reação com água (60 ml), seguido por H2SO4 aq. A 50 % (30 ml), e agitar na temperatura ambiente durante 30 minutos. Extrair com EtOAc (2 x) e lavar com HCI aq. 1 N (3 x) e água. Extrair o orgânico com NaOH aq. 2 N (2 x) e acidificar o extrato alcalino com HCI conc. enquanto resfriando em um banho de gelo/água. Coletar o sólido resultante por intermédio de filtração e secar para fornecer 2,3,5-trifluoro4-hidróxibenzaldeído (2,97 g) como um sólido branco amarelado.
Etapa 2 ,0 6-{2,3,6-Trifliloro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinonitrila.
Figure BRPI0314308B1_D0953
F
Usando um método similar ao Exemplo 710, Parte 2, usando
2,3,5-trifluoro-4-hidróxi-benzaldeído (1,00 g, 5,64 mmoles), 6cloronicotinonitrila (782 mg, 5,64 mmoles) e K2CO3 (1,17 g, 8,47 mmoles) fornece 6-(2,3,6-tritltioro-4-formil-fenóxi)-nicotinonitrila (907 mg) contaminado com o material de partida 6-cloronicotino-mtrila. Dissolver esta mistura em MeOH (15 ml) e tratar com isoamilamina (194 mg, 2,23 mmoles). Depois da agitação durante duas horas, adicionar NaBH4 (105 mg, 2,79 mmoles) e agitar durante uma hora adicional. A purificação como descrito no Exemplo 710, Etapa 4, fornece 6-{2,3,6-trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)20 metil]-fenóxi}-nicotinonitrila (383 mg) como um óleo incolor.
Etapa 3
A hidrólise de 6-{2,3,6-tritluoro-4-[(3-metil-butilamino)metil]-fenóxi}-nicotinonitrila (383 mg, 1,09 mmol) em uma maneira similar como descrito para o Exemplo 710, Etapa 3, fornece o composto do título (374 mg) como um sólido branco. Espectro de massa (pulverização iônica):
m/z = 368 (M + 1); ’H RMN (CDC13): 8,50 (s, IH), 8,23 (d, IH), 7,16 (d,
451
IH), 7,08 (m, IH), 5,83 (br. s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,66 (t, 2Η)ζ ΐ;§4 (rh/íH);
1,41 (m, 2H), 0,90 (d, 6H).
Exemplo 715
6- {3-[(2-Ciclo exil-etilanuno)-metil]-2-metil-fenóxi} -nicotinamida.
o
Figure BRPI0314308B1_D0954
Figure BRPI0314308B1_D0955
6-(3-Formil-2-metil-fenóxi)-nicotinamida.
Usando um método similar ao Exemplo 221, Etapa 1, usando
2-metil-3-hidróxi-benzaldeído (ver Patente Européia 0807621 Al) (965 mg,
6,42 mmoles), 6-cloronicotinonitrila (890 mg, 6,42 mmoles) e K2CO3 (1,33 g,
9,63 mmoles) fornece 6-(3-formil-2-metil-fenóxi)-nicotínonitrila (1,40 g) como um sólido branco. ’H RMN (CDC13): 10,30 (s, IH), 8,41 (s, IH), 7,96 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,45 (t, IH), 7,30 (d, IH), 7,10 (d, IH), 2,45 (s, 3H).
A hidrólise de 6-(3-formil-2-metil-fenóxi)-nicotinonitrila (1,40 g, 5,55 mmoles) em uma maneira similar como descrito para o Exemplo 710, Etapa 3, fornece 6-(3-formil-2-metilfenóxi)-nicotinamida (1,27 g) como um sólido branco. to RMN (CDC13): 10,31 (s, IH), 8,52 (s, IH), 8,21 (d, IH),
7,76 (d, IH), 7,44 (t, IH), 7,320 (d, IH), 7,04 (d, IH), 5,77 (br. s, 2H), 2,47 (s, 3H).
Usando um método similar ao Exemplo 710, Etapa 4, usando 6-(3-formil-2-metil-fenóxi)-nicotinamida (256 mg, 1,00 mmol), cicloexiletilamina, (Synthesis (1983), (5), 388 a 389) (190 mg, 1,50 mmol), e NaBEL (57 mg, 1,50 mmol) forneceu o composto do título (325 mg) como um sólido branco. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 368 (M + 1), to RMN (DMSO-ds): 8,54 (s, IH), 8,21 (d, IH), 7,98 (s, IH), 7,43 (s, IH),
452
Figure BRPI0314308B1_D0956
7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,00 (d, IH), 6,92 (d, IH), 3,65 (s, 2H), 2,53 (tj 2H), 2,00 ‘ (s, 3H), 1,66 - 1,55 (m, 5H), 1,35 - 1,27 (m, 3H), 1,20 - 1,06 (m, 3H), 0,84 (m, 2H).
Exemplo 716
6- {2-Isopropil-3-(2-pentilamino-etil)-fenóxi]-nicotinaniida.
Figure BRPI0314308B1_D0957
2-Isopropil-3 -metóxi-benzaldeído.
Adicionar às gotas uma solução de DIBAL-H/tolueno 1 M (122 mmoles) durante duas horas, a uma solução de 2-isopropil-3-metóxi10 benzonitrila (ver JCS 13, 489, (1948)), (10,7 g, 61,0 mmoles) em tolueno (200 ml), agitar sob nitrogênio a -78° C. Depois que a adição for completa, deixar a mistura de reação aquecer até 0° C durante duas horas e manter a 0° C durante um adicional de duas horas. Extinguir a mistura de reação por adição às gotas de AcOH (35 ml), seguido por água (100 ml), e agitar na temperatura ambiente durante duas horas. Diluir com água adicional (100 ml), separar as camadas, extrair o aquoso com EtOAc (2 x), e lavar o orgânico combinado com água (2 x) e salmoura. Depois de secar (Na2SO4) e concentrar, purificar o bruto em gel de sílica (EtOAc a 10 %/hexano) para fornecer 2-isopropil-3metóxi-benzaldeído (8,81 g) como um óleo amarelo. ^-RMN (CDC13): 10,45 (s, IH), 7,42 (d, IH), 7,27 (t, IH), 7,07 (d, IH), 4,03 (m, IH), 3,85 (s, 3H),
1,39 (d, 6H).
Etapa 2
453 ο,
Figure BRPI0314308B1_D0958
Figure BRPI0314308B1_D0959
Figure BRPI0314308B1_D0960
2-Isopropil-1 -metóxi-3-(2-nitro-vinil)-benzeno.
Usando um método similar ao Exemplo 659, Etapa 1, usando
2-isopropil-3-métóxi-benzaldeído (3,56 g, 20,0 mmoles), nitrometano (3,25 ml, 60,0 mmoles), acetato de amônio (2,00 g, 26,0 mmoles) e ácido acético (25 ml) forneceu 2-isopropil-l-metóxi-3-(2-nitro-vinil)“benzeno (3,92 g) como um óleo viscoso. ZH RMN (CDC13): 8,48 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 1,36 (d, 6H).
Etapa 3
Figure BRPI0314308B1_D0961
2-(2-Isopropil-3-metóxi-fenil)-etilamina.
Usando um método similar ao Exemplo 659, Etapa 2, usando
2-isopropil-l-metóxi-3-(2-nitro-vinil)-benzeno (3,92 g, 17,7 mmoles), LAH (53,1 mmoles) e A1C13 (53,1 mmoles) forneceu 2-(2-isopropil-3-metóxifenil)-etilamina (3,4 g) como um óleo viscoso. !H RMN (CDC13): 7,08 (t, 1H), 6,77 - 6,73 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,80 (m,
-15 2H), 1,32 (d, 6H).
Etapa 4
Éster terc-butílico do ácido [2-(3-hidróxi-2-isopropil-fenil)-etil]-carbâmico.
Figure BRPI0314308B1_D0962
Adicionar BBr3 1 M/DCM (44,2 mmoles) às gotas, durante 40 minutos, a uma solução de 2-(2-isopropil-3-metóxi-fenil)-etilamina (3,4 g,
17,7 mmoles) em DCM (40 ml) agitando a -78° C sob nitrogênio. Depois que a adição é completa, agitar na temperatura ambiente durante duas horas. Resfriar a mistura de reação de volta a -78° C, extinguir com MeOH (25 ml) e
454 concentrar. A este material bruto, adicionar THF (50 níl), K2CÕ3 aq. 1 M(45 ml) e Boc2O (4,24 g, 19,4 mmoles), e agitar durante a noite na temperatura ambiente. Depois de verter a mistura de reação em NH4C1 aq., extrair com EtOAc, lavar o extrato com salmoura, secar (Na2SO4) e concentrar. Purificar o bruto em gel de sílica (10 % a 40 % EtOAc/hexano) para fornecer o éster terc-butílico do ácido [2-(3-hidróxi-2-isopropil-fenil)-etil]-carbâmico (4,02 g) como um óleo de âmbar, viscoso. !H RMN (CDC13): 6,97 (t, IH), 6,70 (d, IH), 6,58 (d, IH), 4,58 (br. s, IH), 3,30 (m, 2H), 3,23 (m, IH), 2,83 (t, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,3 7 (d, 6H).
Etapa 5
Éster terc-butílico do ácido {2-[3-(5-ciano-piridin-2-ilóxi)-2-isopropil-feml]etil}-carbâmico.
Figure BRPI0314308B1_D0963
Figure BRPI0314308B1_D0964
Usando um método similar ao Exemplo 221, Etapa 1, usando éster terc-butílico do ácido [2-(3-hidróxi-2-isopropilfeml)-etil]-carbâmico (4,02 g, 14,4 mmoles), 6-cloronicotino-nitrila (1,99 g, 14,4 mmoles) e K2CO3 (2,98 g, 21,5 mmoles) fornece o éster terc-butílico do ácido {2-[3-(5-cianopiridin-2ilóxi)-2-isopropil-feml-etil-carbâmico (4,11 g) como uma espuma amarela. Ή RMN (CDC13): 8,50 (s, IH), 7,92 (d, IH), 7,17 (t, IH), 7,06 (d, IH), 7,01 (d, IH), 6,86 (d, IH), 4,63 (br. s, IH), 3,34 (m, 2H), 3,27 (m, IH),
2,91 (t, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,24 (d, 6H).
Etapa 6
Éster terc-butílico do ácido {2-[3-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-2-isopropilfenil] -etil} -carbâmico.
Figure BRPI0314308B1_D0965
A hidrólise do éster terc-butílico do ácido {2-[3-(5-ciano455 piridin-2-ilóxi)-2-isopropil-fenil]-etil}-carbâmico (4,11 g5 10,7 mmoles) em uma maneira similar como descrito para o Exemplo 710, Etapa 3, fornece o éster terc-butílico do ácido {2-[3-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)-2-isopropilfenil]-etil}-carbâmico (4,30 g) como uma espuma amarela. XH RMN (CDC13):
8,63 (s, IH), 8,18 (d, IH), 7,15 (t, IH), 7,03 (d, IH), 6,95 (d, IH), 6,86 (d, IH), 5,98 (br. s, 2H), 4,67 (br. s, IH), 3,34 (m, 2H), 3,26 (m, IH), 2,90 (t, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (d, 6H).
Etapa 7
6-[3-(2-Amino-etil)-2-isopropil-fenóxi]-nicotinamida.
o
Figure BRPI0314308B1_D0966
A desproteção do éster terc-butílico do ácido {2-[3-(5carbamoil-piridin-2-ilóxi)-2-isopropil-fenil]-etil}-carbâmico (4,30 g, 10,7 mmoles) como descrito no Exemplo 651, Etapa 6, forneceu 6-[3-(2-aminoetil)-2-isopropil-fenóxi]-nicotinamida (2,72 g) como uma espuma branca. XH RMN (DMSO-dô): 8,59 (s, IH), 8,23 (d, IH), 8,01 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,11 (t, IH), 7,03 - 6,98 (m, 211), 6,80 (d, IH), 3,24 (m, IH), 2,71 (m, 4H), 1,72 (br. s, 2H), 1,17 (d, 6H).
Etapa 8
Usando um método similar ao Exemplo 710, Etapa 4, usando 6-[3-(2-amino~etil)-2-isopropil-fenóxi]-nicotinamida (299 mg, 1,00 mmol), valeraldeído (112 mg, 1,30 mmol), e NaBH4 (57 mg, 1,50 mmol) forneceu o composto do título (245 mg) como um vidro incolor. Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 370(M + 1); XH RMN (DMSO-d6): 8,59 (s, IH),
8,22 (d, IH), 8,00 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,10 (t, IH), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, IH), 3,24 (m, IH), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H),
1,25 (m, 4H), 1,16 (d, 6E0, 0,84 (t, 3H).
Exemplo 717
456
Metanossulfonato de 6-(2-metóxi-4- {[2-(4-metilcicloexil)-etilamino]-metil} fenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0967
Figure BRPI0314308B1_D0968
Colocar 6-(4-formil-2-metóxi-fenóxi)nicotinamida (Exemplo
414, Parte B) (0,100 g, 0,367 mmoles), 2-(4-metilcicloexil)-etilamina (0,0571 g, 0,404 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (3,6 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 5 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 10 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 6 % a 15 % em acetato de etila para fornecer 6-(2-metóxi-4-{ [2-(4metilcicloexil)etilamino]metil}fenóxi)-nicotinamida (0,0958 g, 65,6 %). Dissolver o composto em diclorometano (2,5 ml) e adicionar 1 equivalente de ácido metanossulfônico 0,50 M em diclorometano. Agitar a solução durante um curto tempo antes de concentrar para fornecer o composto do título: TOF MS ES+ 398,2 (M + H)+, HRMS calculado para C23H32N3O3 398,2444 (M + H)+, encontrado 398,2440, tempo 0,52 min; Análise calculada para C23H3iN3O3*0,5H2O: C, 57,35; H, 7,22; N, 8,36. Encontrado: C, 57,33; H, 6,94; N, 8,34.
Exemplo 718
Metanossulfonato de 6-(4- {[2-(2;4-difluorofenil)etilamino)metili]-2-metóxifenóxi} -nicotinamida
F
457
Figure BRPI0314308B1_D0969
ml), adicionar A1C13 (1,47 g, 11,0 mmoles) em THF (10 ml). Resfriar a mistura de reação até 0° C e adicionar lentamente 2,4-difluorofenilacetonitrila (0,11 g, 6,53 mmoles). Extinguir com Na2CO2 aquoso saturado (10 ml) e filtrar através de uma almofada Celite®. Diluir 0 filtrado a 150 ml com diclorometano. Extrair 0 produto com HCl 1,0 N (2 x 100 ml). Adicionar NaOH 5,0 N à camada aquosa até que ela seja básica. Extrair a camada aquosa com diclorometano (2 x 100 ml), secar a camada orgânica emNa2SO4, filtrar e concentrar para fornecer a 2-(2,4-difluorofenil)etilamina como a _0 amina bruta.
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,300 g, 1,10 mmol), 2-(2,4-difiuorofenil)-etilamina (0,343 g, 2,184 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (4,4 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gasses parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 2 % a 20 % em acetato de etila para fornecer 6-(4-{ [2-(2,420 difiuorofenil)etilamino]metil}-2-metoxifenóxi)nicotinamida. Dissolver 0 composto em metanol (5,0 ml) e adicionar 1 equivalente de ácido metanossulfônico 0,50 M em diclorometano. Agitar a solução durante um curto tempo antes de concentrar para fornecer o composto do título: TOF MS ES+ 414,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H22N3O3F2 414,1629 (M +
H)+, encontrado 414,1613, tempo 0,52 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acelonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % em 5 min. 20 a 95 % em 18 min], tR = 11,6 min, 100 % de pureza.
Exemplo 719
458 era
5-(2-metóxi-4-pentila]iiinometilfenóxi)pirazino-í-cárboxamòdaw
Figure BRPI0314308B1_D0970
Parte A: 5-(4-Formil-2-metoxifenóxi)pirazino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0971
Dissolver a 5-cloropirazino-2-carboxamida (Exemplo 387, Part A) (0,374 g, 2,34 mmoles) e vanilina (0,361 g, 2,34 mmoles) em DMF (23,7 ml). Adicionar K2CO3 (0,821 g, 8,94 mmoles) e aquecer a 100° C durante 1,5 horas. Concentrar a mistura de reação. Absorver o sólido em água (50 ml) e extrair com diclorometano (3 x 100 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título (0,625 g,
96,4 %): TOF MS ES+ 274,1 (M + H)+, HRMS calculado para Ci3H12N3O4
274,0828 (M + H)+, encontrado 274,0829, tempo 0,55 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 durante 19 min], tR = 10,2 min, 98,1 % de pureza.
Parte B: 5-(2-metóxi-4-pentilaminometilfenóxi)pirazino-215 carboxamide
Colocar 5-(4-formil-2-metoxifenóxi)-pirazino-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,200 g, 0,732 mmol), amilamina (0,0670 g, 0,769 mnnol) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (3,6 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g m. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com ((NH3 2,0 M em metanol) a 5 %
459
Figure BRPI0314308B1_D0972
em acetato de etila) a 60 % a 90 %em hexanos. Concentrar as frações :s: - / contendo o produto. Absorver o sólido em acetato de etila (50 ml) e lavar com NaOH 1,0 N para fornecer o composto do título (0,180 g, 71,7 %): TOF MS ES+ 345,2 (M + H)+, HRMS calculado para C18H25N4O3 345,1927 (M + H)+, '5 encontrado 345,1926, tempo 0,52 min, HPLC [Waters XTerra® C-18 (150 x
4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 % durante 23 min], tR = 10,4 min, 100 % de pureza.
Exemplo 720
5-(2-metóxi-4- {[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil} fenóxi)-pirazino-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0973
Colocar 5 -(4-formil-2-metoxifenóxi)pirazino-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,200 g, 0,732 mmol), 2-(tetraidropiran-4il)etilamina (0,0993 g, 0,769 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (3,6 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g, (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila. Concentrar as frações contendo o produto. Absorver o sólido em acetato de etila (50 ml) e lavar com NaOH 1,0 N para fornecer o composto do título (0,168 g, 59,4 %): TOF MS ES* 387,2031 (M + H)+, HRMS calculado para C2oH27N404 387,2032 (M + H)+, encontrado 387,2031, tempo 0,51 min; HPLC [Waters XTerra® C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em
TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 4 a 95 % durante 2,3 min), tR = 8,7 min, 100 % de pureza.
460
Figure BRPI0314308B1_D0974
Exemplo 721 w : uu v:
6- {2-metóxi-4- [(3-metilbutilamino)metil]fenóxi} -piridazina-3-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0975
Parte A: 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metila
Figure BRPI0314308B1_D0976
Dissolver o monoidrato do ácido 6-oxo-l,6-diidropiridazina-3carbóxilico (33,0 g, 209 mmoles) em SOC12 (700 ml) e refluxo durante 2,5 horas. Concentrar a solução escura até a secura completa. Absorver o sólido em diclorometano (700 ml), resfriar até 0° C e adicionar metanol (9,6 ml) e trietilamina (54,5 ml). Deixar a mistura de reação aquecer até a temperatura ambiente conforme ela agita durante a noite. Carregar a mistura de reação em um tampão de gel de sílica. Lavar o tampão com acetato de etila a 20 % em diclorometano. Purificar as frações impuras pela cromatografia eluindo com acetato de etila a 50 % em diclorometano para fornecer o composto do título (29,4 g, 82 %): TOF MS ES+ 173,0 (M + H)+, HRMS calculado para C6H6N2O2C1 173,0118 (M + H)+, encontrado 173,0130, tempo 0,53 min; HPLC (YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 6,9 min, 100 % de pureza.
Parte B: 6-cloropiridazina-3-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0977
Dissolver o 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metila (0,498 g,
2,89 mmoles) em metanol (28 ml). Resfriar a solução até 0° C com um banho de acetona/gelo seco. Borbulhar amônia na mistura de reação, depois deixá-la
461 aquecer a 0° C durante 1 hora antes de concentrar ^ara:foníeder o/composto, do título (0,451 g, 99 %): TOF MS ES+ 157,0 (M)+, HRMS calculado para C5H4N3OCI 157,0043 (M)+, encontrado 157,0010, tempo 4,45 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min depois 20 a 95 % durante 18], tR = 5,2 min, 100 % de pureza.
Parte C: 6-(4-Formil-2-metoxifenóxi)piridazina-3carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D0978
Dissolver 5-cloropiradizina-2-carboxamida (Exemplo 72 1, Parte B) (0,502 g, 3,18 mmoles) e vanilina (0,484 g, 3,18 mmoles) em DMF 0 6 ml). Adicionar K2CO3 (1,10 g, 7,96 mmoles) e aquecer a 100° C durante 3,6 horas. Concentrar a mistura de reação. Absorver o sólido em água (100 ml) e extrair com diclorometano (3 x 100 ml). Secar a camada orgânica em MgSO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título (0,824 g, 95 %): TOF MS ES+ 274,1 (M + H)+, HRMS calculado para Ci3H12N3O4 274,0828 (M + H)+, encontrado 274,0832, tempo 0,59 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 durante 19 min], tR = 11,4 min, 96,3 % de pureza.
Parte D: 6- {2-metóxi-4-[(3metilbutilamino)metil]fenóxi}piridazina-3-carboxamida
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)piridazina-3 -carboxamida (Exemplo 72 1, Parte C) (0,200 g, 0,732 mmol), isoamilamina (0,0670 g, 0,769 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (3,6 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em dnas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g.
462
Figure BRPI0314308B1_D0979
Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente: Jbüfiçsr* eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 10 % a 20 % em acetato de etila. Concentrar as frações contendo o produto. Absorver o sólido em acetato de etila (50 ml) e lavar com NaOH 1,0
N (2 x 10 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título (0,112 g, 44 %): TOF MS ES+ 345,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci8H25N4O3 345,1927 (M + H)+, encontrado 345,1926, tempo 0,52 min; Análise calculada para Ci8H24N4O3: C, 62,77; H, 7,02; N,
16,27. Encontrado: C, 62,29; H, 7,01, N, 15,50.
Exemplo 722
6-(2-metóxi-4- {[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil} fenóxi)-piridazina-3 carboxamida
Colocar
6-(4-formil-2-metoxifenóxi)piridazina-3carboxamida, (Exemplo 721, Parte C) (0,200 g, 0,732 mmol), 215 (tetraidropiran-4-il)etilamina (0,0993 g, 0,769 mmol) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (3,6 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 10 % a 20 % em acetato de etila. Concentrar as frações contendo o produto. Absorver o sólido em acetato de etila (50 ml) e lavar com NaOH 1,0 N (2 x 10 ml). Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título (0,154 g,
54 %). TOP MS ES+ 387,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H27N4O4
387,2032 (M + H)+, encontrado 387,2024, tempo 0,52 min; Análise calculada
463
Figure BRPI0314308B1_D0980
para C20H26N4O4: C, 62,16; H. 6,7 8; N, 14,50. EncóntraãofC, 61,58; H~:6,«6i<J :
N, 14,13.
Exemplo 723
Metanossulfonato de 6-(2-metóxi-4-propílaminometilfenóxi)-nicotinamida tf
Figure BRPI0314308B1_D0981
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), propilamina (0,060 g, 1,01 mmol) e peneiras moleculares 3À em 1 fiasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,327 g, 84 %): TOF MS ES+ 316,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci7H22N3O3 316,1661 (M + H)+, encontrado 316,1671, tempo 0,52 min, HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, depois 20 a 95 % durante 18 min], tR = 8,3 min, 100 % de pureza.
Exemplo 724
Metanossulfonato de 6- [4-(isobutilaminometil)-2-metoxifenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0982
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)-nicotinamida (Exemplo
464
Figure BRPI0314308B1_D0983
414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), isobutilamina (0,O74* g/d^Ol.nànloB/e: peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,344 g, 87 %): TOF MS ES+ 330,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci§H24N3O3 330,1818 (M + H)+, encontrado 330,1808, tempo 0,52 min; HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, depois 20 a 95 % durante 18 min], tR= 9,2 min, 100 % de pureza.
Exemplo 725
Metanossulfonato de 6-{4-[(2,2-dimetilpropilamino)metil]-2-metóxifenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0984
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), neopentilamina (0,074 g, 1,01 mmol) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em
465
Figure BRPI0314308B1_D0985
Figure BRPI0314308B1_D0986
acetato de etila para fornecer o composto do título como unia base .livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,339 g, 89 %): TOF MS ES+ 344,2 (M + H)+, HRMS calculado para C19H26N3O3 344,1974 (M + H)+, encontrado 344,1963, tempo 0,52 min; HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, depois 20 a 95 % durante 18 min], tR = 9,9 min, 99,2 % de pureza.
Exemplo 726
Metanossulfonato de 6-(2-metóxi-4- {[(tetraidropiran-4-ilmetil)amino]metil} fenóxi)nicotinamida metanossulfonato
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmoles), 4-aminometiltetraidropirano (0,116 g, 1,01 mmol) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a
15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver 0 produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,375 g, 85 %): TOF MS ES+ 372,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H20N3O4 372,1923 (M + H)+, encontrado 372,1909, tempo
0,50 min; HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a
0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5
466 min, depois 20 a 95 % durante 18 min), tR = 8,3 min, 100 %'depür^a/’:
Exemplo 727
Metanossulfonato de 6-(4-heptilaminometil-2-metoxifenóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0987
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), heptilamina (0,060 g, 1,0 1 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em dicloromètano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,341 g, 79 %): TOF MS ES+ 372,2 (M + H)+. HRMS calculado para C2iH3oN303 372,2287 (M + H)+, encontrado 372,2294, tempo 0,52 min; HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, depois 20 a 95 % durante 18 min], tR = 12,7 min, 99,0 % de pureza.
Exemplo 728
Metanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(2-piridin-4-iletilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0988
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo
467
Figure BRPI0314308B1_D0989
V
414, Parte Β) (0,150 g, 0,918 mmol), 2-piridin-4riletiEamkla (O,OàO gj 1,01 mmol) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 25 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,339 g, 76 %): TOF MS ES+ 379,2 (M + H)+, HRMS calculado para C21H23N4O3 379,1770 (M + H)+, encontrado 379,1753, tempo 0,32 min; IR (KBr) 3418 (N-H), 1194 (O-CH3) 1668 (C=O), 1610 (H2NCO-) cm-1.
Exemplo 729
Metanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(3-metoxipropilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0990
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)mcotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), 3-metoxipropilamina (0,090 g, 1,01 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base
468 livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar üm equivalente de soluçãode ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,328 g, 82 %): TOF MS ES+ 346,2 (M + H)+, HRMS calculado para C18H24N3O4 346,1767 (M + H)+, encontrado 346,1766, tempo ’ 5 0,52 min; HPLC [Waters XTerra® C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a
0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 durante 23 min], ír = 7,7 min, 100 % de pureza.
Exemplo 730
Metanossulfonato de 6-{4-[(3-etoxipropilamino)metil]-2- 0 metoxifenóxijnicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0991
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), 3-etoxipropilamina (0,060 g, 1,01 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma. coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer 0 composto do título (0,325 g, 82 %): TOF MS ES+ 360,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci9H2ôN3O4 360,1923 (M + H)+, encontrado 360,1920, tempo 0,52 min, HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a
0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5
Figure BRPI0314308B1_D0992
469 min, depois 20 a 95 % durante 18 min], tR = 9,3 min, 100 %4e'púxàa? f
Exemplo 731
Metanossulfonato de 6-{4-[(3-isopropoxipropilamino)metil]-2-metóxi-
Figure BRPI0314308B1_D0993
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), 3-isopropóxi-propilamina (0,060 g, 1,01 mmol) e peneiras moleculares 3Ã em um fiasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,353 g, 84 %): TOF MS ES+ 374,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2oH2gN304 374,2080 (M + H)+, encontrado 374,2080, tempo 0,52 min; HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, depois 20 a 95 % durante 18 min], tR = 10,1 min, 100 % de pureza.
Exemplo 732
Metanossulfonato de 6-{4-[(2-isopropoxietilamino)metil]-2-metóxifenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0994
_0 470
Colocar 6-(4-formil-2~metoxifenóxi)nicotmamida : (Exemple 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), éter 2-aminoetil isopropílico (0,060 g, 1,01 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,333 g, 81 %): TOF MS ES+, 360,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci9H2óN3O4 360,1923 (M + H)+, encontrado 360,1939, tempo 0,52 min, HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, depois 20 a 95 % durante 18 min], tR = 9,7 min, 99,2 % de pureza.
Exemplo 733
Metanosulfonato de 6-{4-[(3-etilpentilamino)metil]-2-metoxifenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0995
Figure BRPI0314308B1_D0996
Parte A: 3-Etilpentanonitrila—
A uma suspensão de cianeto de sódio (3,33 g, 67,8 mmoles) em DMSO (24 ml) a 60° C, adicionar lentamente l-bromo-2-etilbutano (10 g,
60,6 mmoles). Manter a temperatura interna entre 55 e 60° C resfriando-se intermitentemente com um banbo de gelo. Adicionar DMSO adicional (10
471
Figure BRPI0314308B1_D0997
ml) para manter a agitação de pasta. Aquecer a 70° C durante duas horas, depois resfriar até a temperatura ambiente. Diluir a mistura de reação com água (100 ml) e extrair com éter (3 x 50 ml). Lavar os extratos orgânicos com HCI 5,0 N (1 x 25 ml) e água (1 x 25 ml). Secar a camada orgânica em MgSO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título (6,43 g, 96 %): XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 2,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,56 (m, IH), 1,46 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
Parte B: 3-Etilpentilamina N
Resfriar uma pasta de L1AIH4 (4,35 g, 115 mmoles) em éter (57 ml) a 0° C. Deixar a mistura de reação refluxar suavemente na adição de
3-etilpentanonitrila (6,38 g, 57,3 mmoles). Agitar durante duas horas antes de extinguir com NaOH 1,0 N. Filtrar a suspensão através de uma almofada Celite®. Separar as duas camadas e lavar a camada orgânica com NaOH 1,0 N adicional (2 x 25 ml), secá-la em Na2SO4, filtrar e concentrar cuidadosamente para fornecer o composto do título: rH RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,50 (t,
J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (m, 7H), 0,080 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Parte C: Metanossulfonato de 6-{4-[(3-etilpentilamino)metil]2-metoxifenóxi)nicotinamida
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), 3-etilpentilamina (0,111 g, 0,964 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEU (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 15 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e diclorometano e adicionar um equivalente
472 e’5 de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,371 g, 84 %): TOF MS ES+ 372,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2iH3oN303 372,2287 (M + H)+, encontrado 372,2271, tempo 0,32 min; HPLC [Waters XTerra® C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 % durante 23 min), tR = 11,9 min, 100 % de pureza.
Exemplo 734
Metanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(2-morfolin-4-iletilamino)metil]fenóxi}mcotinamida
Figure BRPI0314308B1_D0998
Figure BRPI0314308B1_D0999
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), 2-morfolin-4-iletilamina (0,126 g, 0,964 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEU (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 30 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,350 g, 74 %): TOF MS ES+ 387,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H27N4O4 387,2032 (M + H)+, encontrado 387,2032, tempo 0,52 min, HPLC [Waters XTerra® C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 durante 23 min], tR = 5,7 min, 100 % de pureza.
Exemplo 735
473
Metanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(2-tiomorfolin-4-iletilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1000
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), 2-tiomorfolin-4-iletilamina (0,141 g, 0,964 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 25 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano. Concentrar para fornecer o composto do título (0,356 g, 73 %): TOF MS ES+
403,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H27N4O3S 403,1804 (M + H)+, encontrado 403,1801, tempo 0,43 min, HPLC [Waters, XTerra® C-18 (150 x
4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 % durante 23 min], tR = 6,2 min, 100 % de pureza.
Exemplo 736
Metanossulfonato de 6-{2-metóxi-4-[(3-morfolin4-ilpropilamino)metil]fenóxi}nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1001
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,250 g, 0,918 mmol), 3-morfolin-4-ilpropilamina (0,139 g,
474
0,964 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (6,1 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEU (cerca de 3 a 5 eq em duas porções) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g.
’5 Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 30 % em acetato de etila para fornecer o composto do título como uma base livre. Dissolver o produto em metanol e adicionar um equivalente de solução de ácido metanossulfônico 0,5 M em diclorometano.
, 0 Concentrar para fornecer o composto do título (0,340 g, 74 %): TOF MS ES+
401,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2iH29N4O4 401,2189 (M + H)+, encontrado 401,2178, tempo 0,52 min; HPLC [Waters XTerra® C-18 (150 x
4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 % durante 23 min), tR = 5,6 min. 100 % de pureza.
Exemplo 737
5-{4-[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]-2-fluorofenóxi}pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1002
F
Parte A: 3-fluoro-4-triisopropilsilaniloxibenzaldeído
Adicionar cloreto de triisopropilsilila (74,32 g, 0,3855 mol), seguido por DMF (25 ml), a uma solução de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído 20 (45,01 g, 0,3213 mol) e imidazol (43,74 g, 0,6425 mol) em DMF (313 ml) a a 29° C em uma corrente constante durante 2 min. Agitar durante 1 bora na temperatura ambiente até que a reação complete como determinado pela
HPLC (Coluna: 4,6 mm x 25 cm Zorbax RX-C8; eluente: TFA a 0,1 %: acetonitrila 50/50; taxa de fluxo 2 ml/min; detector: 230 nm; temperatura:
475
22° C; injeção: 10 μΐ). Verter a mistura de reação em solução de cloreto de amônio aquoso saturada (1 L) e extrair com éter (3x1 L). Combinar as camadas de éter, lavar com salmoura (2 x 750 ml) e secar em sulfato de sódio. Filtrar e concentrar para fornecer um óleo amarelo (106,3 g). Purificar o óleo bruto em 1 kg de gel de sílica Merck grau 60 com heptano/acetato de etila 20:1 (90,14 g, 94,6%).
Parte B: (4-[l,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenóxi)triisopropilsilano b
Figure BRPI0314308B1_D1003
Em um fiasco de 3 bocas de 5 L equipado com um condensador e um sifão de Dean-Stark adicionar 3-fluoro-410 triisopropilsilaniloxibenzaldeído (Exemplo 737, Parte A) (90,14 g5 0,3041 mol), etileno glicol (188,75 g, 3,041 moles), e ácido p-toluenossulfônico (0,58 g, 0,003041 mol) em tolueno (3,155 L). Aquecer até ferver e refluxar até que 130 ml de H2O (camada inferior) fossem coletados no sifão de Dean-Stark (5 horas). Resfiiar até a temperatura ambiente, lavar com solução de carbonato de potássio aquosa a 10 % (2 x 1 L) e salmoura (2x1 L), e secar em sulfato de sódio. Filtrar e concentrar para fornecer o produto bruto.
Parte C: 4-[l,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenol
A uma solução de (4-[l,3]dioxolan-2-il-2fluorofenóxi)triisopropilsilano (Exemplo 93, Parte B) (105,9 g, 20 aproximadamente 0,311 mol) em THF (1,589 L) adicionar fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M (TBAF) em THF (311 ml) em uma corrente constante durante 5 min a 23 a 27° C sem resfriamento. Agitar durante 1 hora até que a reação complete por TLC (heptano/acetato de etila 19:1). Concentrar a um
476 : : μ/ ' óleo vermelho e separar entre éter (500 ml) e água desionizada (1 L). Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter (500 ml). Combinar as camadas de éter, lavar com salmoura e secar em sulfato de sódio. Filtrar e concentrar para fornecer o produto bruto (92,9 g). Dissolver o produto bruto ” 5 em diclorometano e filtrar através de 400 g de gel de sílica 60. Lavar com diclorometano (3 x frações de 1 L) e concentrar o filtrado combinado para fornecer um produto impuro. Cristalizar a partir de diclorometano/heptano para fomecer o composto do título (29,8 g, 52 %). Cromatografia gasosa: tempo de retenção 15 a 96 min (30 m x 0,32 mm i.d. coluna DB-1, 0,25 .0 mícron de espessura de película; 1,2 ml/min de taxa de fluxo; 55:1 de razão dividida; perfil de temperatura: 35° C/43 min, 10° C de aumento de temperatura por min; 250° C/10,5 min). RMN (DMSO-d6) δ 3,84 - 3,93 (m, 2H, CH2), 3,93 - 4,04 (m, 2H, CH2), 5,60 (s, IH, CH), 6,91 (t, IH, ArH), 7,06 (dd, IH, ArH), 7,15 (dd, IH, ArH), 10,0 (s, IH, OH).
Parte D: 5-(4-[l,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenóxi)pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1004
Figure BRPI0314308B1_D1005
Aquecer uma mistura de 5-cloropirazina-2-carboxamida (14,18 g, 0,09 mol) (ver S. Fujii, T. Takagi, S. Tosbihisa, M. Seki, Agric. Biol. Chem., 1982, 46, (8). 2169), 4-[l,3]dioxolan-2-il-2-fluorofenol (Exemplo 737, Parte C) (16,58 g, 0,09 mol), e carbonato de potássio empo (31,10 g, 0,225 mol) em DMF (213 ml) a 100° C durante 2 horas. Diluir a mistura de reação a 1 L com água desionizada, filtrar na temperatura ambiente, e lavar a torta do filtro com água. Extrair o filtrado com éter (2x1 L) e secar os extratos em sulfato de sódio. Combinar a torta do filtro e os extratos de éter e concentrar à secura para fomecer um semi-sólido (32,81 g) contendo água residual e DMF (por Ή RMN). Recristalizar uma porção de acetato de etila para fomecer uma amostra purificada: pf 169 a 172° C; ÃH
477
RMN (DMSO-dô) δ 3,94 - 4,03 (m, 2H, CH2), 4,03 - 4,11 (m, 2H, CH2), 5,78 (s, IH, CH), 7,36 (d, IH, ArH), 7,46 (t, 2H, ArH), 7,73 (s, IH, HetH), 8,13 (s,
Figure BRPI0314308B1_D1006
IH, HetH), 8,68 (d, 2H, amida); 13C RMN (DMSO-d6) δ 64,879, 101,364,
114,869, 123,251, 123,761, 132,997, 137,855, 139,454, 140,340, 140,744, 152,019,154,475,159,643,164,135; MS (ES+): m/z 306,0 (Μ + H).
Parte E: 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida
F
Combinar ácido fórmico (90 %, 453 ml) e 5-(4-[l,3]dioxolan2-il-2-fluorofenóxi)pirazina-2-carboxamida bruto (Exemplo 737, Parte D) (32,81 g, aproximadamente 0,09 mol) e inicialmente agitar uma solução amarelo claro, que toma-se uma pasta grossa em uma hora na temperatura ambiente. Agitar durante a noite na temperatura ambiente até que a reação complete por HPLC. Extinguir a reação com água desionizada (1 L) e extrair com diclorometano (4x4 L). Combinar os extratos e misturar com solução de bicarbonato de sódio aquosa. Concentrar em um evaporador rotativo para fornecer uma pasta de um sólido em água (quando a separação das camadas não é possível). Extrair a mistura com acetato de etila (4 χ 1 L) e concentrar os extratos combinados a um sólido amarelo (29,65 g). Formar pastas sucessivamente quatro vezes com metanol em ebulição (1 L) e filtrar enquanto quente. Combinar as tortas do filtro e dissolver em metanol em ebulição o suficiente para fornecer uma solução clara. Concentrar a solução a aproximadamente 1 litro e deixar cristalizar a 0° C. Filtrar a pasta resultante a 0° C e secar a torta do filtro sob vácuo na temperatura ambiente para fornecer o composto do título (17,79 g, 75,7 %). to RMN (DMSO-d^) δ 7,70 (t, IH,
Figure BRPI0314308B1_D1007
478
164,057, 190,777; MS (ES+) m/z 262,3 (Μ + H).
Parte F: 5- {4-[(3,3 -Dimetilbutilamino)metil]-2-fiuorofenóxi} * pirazina-2-carboxamida
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)-pirazma-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,350 g, 1,14 mmol), 3,3-dimetilbutilamina (0,19 g,
1,41 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (9,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,053 g, 1,41 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Filtrar a mistura de reação, depois concentrar. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com
-0 (NH3 2,0 M em metanol) a 6 % a 30 % em acetato de etila para fornecer o composto do título (0,225 g, 49 %): TOF MS ES+ 347,2 (M + H)+, HRMS calculado para C18H24N4O2F 347,1883 (M + H)+, encontrado 347,1883, tempo 0,53 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acelonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 10,9 min, 100 % de pureza.
Exemplo 738
-(2-fluoro-4- {[2-(2-fluorofenil)etilamino]metil} fenóxi)piridino-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1008
Figure BRPI0314308B1_D1009
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)pfiidino-2-carboxamida 20 (Exemplo 403, Parte B) (0,650 g, 2,50 mmoles), 2-fluorofenetilamina (0,382 g, 2,75 mmoles) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (12 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (leve excesso) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) 0 % a 10 % em
479 acetato de etila para fornecer o composto do título (0,718 g, 75 %): TOF MS ES+ 384,2 (M + H)+, HRMS calculado para C21H20N3O2F2 387,2032 (M + H)+, encontrado 387,2032, tempo 0,52 min. HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 46 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,4 min. 100 % de pureza.
Exemplo 739
5-{2-fluoro-4-[(4-metilpentilamino)metil]fenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1010
Figure BRPI0314308B1_D1011
Colocar 5 -(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo. 403, Parte B) (0,650 g, 2,50 mmoles), 4-metilpentilamina (Exemplo 433, Parte A) (0,278 g, 2,75 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (12 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (leve excesso) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 10 % em acetato de etila para fornecer o composto do título (0,470 g, 55 %): TOF MS ES+ 346,2 (M + H)+, HRMS calculado para C19H25N3O2F 346,1931 (M + H)+, encontrado 346,1922, tempo 0,48 min; HPLC (YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,6 min, 100 % de pureza.
Exemplo 740
5-{4-[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]-2-fluorofenóxi}pÍridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1012
480
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)pridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,650 g, 2,50 mmoles), 3,3-dimetilbutilamina (0,278 g, 2,75 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (12 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (leve excesso) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metlianol) a 0 % a 10 % em acetato de etila para fornecer o composto do título (0,543 g, 63 %): TOF MS _0 ES+ 346,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci9H25N3O2F 346,1931 (M + H)+, encontrado 346,1921, tempo 0,48 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x
4,6 mm, S-5 microns), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,3 min, 100 % de pureza.
Exemplo 741
- {4- [(4,4-Dimetilpentilamino)metil] -2-fluoro fenóxi }piridino-2-carboxami da
Figure BRPI0314308B1_D1013
A uma suspensão de cianeto de sódio (3,33 g, 67,8 mmoles) em DMSO (34 ml) a 60° C, adicionar lentamente l-bromo-3,3-dimetilbutano (10 g, 60,6 mmoles). Manter a temperatura interna entre 55 e 65° C resfriando-se intermitentemente com um banho de gelo. Aquecer a 70° C durante 1,5 hora, depois resfriar até a temperatura ambiente. Diluir a mistura de reação com água (100 ml) e extrair com éter (3 x 50 ml). Lavar os extratos orgânicos com HCl 5,0 N (1 x 25 ml) e água (1 x 25 ml). Secar a camada orgânica em MgSO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título
481 (6,66 g, 98 %): *Η RMN (CDC13, 400 MHz) δ 2,29 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,63 (t, J = 8,lHz, 2H), 0,94 (s, 9H).
Parte B: 4,4-Dimetilpentilamina
Resfriar uma pasta de L1AIH4 (4,30 g, 113 mmoles) em éter (57 ml) a -30° C. Deixar a mistura de reação refluxar suavemente na adição de 4,4-dimetilpentanonitrila (6,29 g, 56,6 mmoles). Aquecer ao refluxo durante um adicional de 45 minutos. Resfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente antes de extinguir com NaOH 1,0 N. Filtrar a suspensão através de uma almofada Celite®. Separar as duas camadas e lavar a camada orgânica com NaOH 1,0 N adicional (2 x 25 ml), secá-la em Na2SO4, filtrar e concentrar cuidadosamente para fornecer o composto do título: TH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 2,68 (m, 2H), 2,17 (bs, 2H), 1,44 (m, 2H) 1,18 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H).
Parte C: 5-{4-[(4,4-Dimetilpentilamino)metil]-2fluorofenóxi}piridmo-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1014
Colocar 5 -(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,650 g, 2,50 mmoles), 4,4-dimetilpentilamina (0,317 g, 2,75 mmoles) e peneiras moleculares 3Ã em um frasco. Adicionar metanol (12 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (leve excesso) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 10 % em acetato de etila para fornecer o composto do título (0,248 g, 28 %): TOF MS ES+ 360,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H27N3O2F 360,2087 '5
482 (Μ + Η)+, encontrado 360,2076, tempo 0,48 min; HPLC [YMC-Pro pack ΟΙ 8 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], 1& = 12,3 min, 98,2 % de pureza.
Exemplo 742
5-{4-[(3-Etilpentilamino)metil]-2-fluorofenóxi}piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1015
Colocar 5 -(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,650 g, 2,50 mmoles), 3-etilpentilamina (Exemplo 733, Parte B) (0,317 g, 2,75 mmoles) e peneiras moleculares 3À em um fiasco. Adicionar metanol (12 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (leve excesso) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 10 % em acetato de etila para fornecer o composto do título (0,516 g, 58 %): TOF MS ES+ 360,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H27N3O2F 360,2087 (M + H)+, encontrado 360,2086, tempo 0,53 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 12,3 min, 100 % de pureza.
Exemplo 743
- {4- [(2-Ciclopentiletilamino)metil]-2-fluorofenóxi)piridino-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1016
Figure BRPI0314308B1_D1017
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida
483 (Exemplo 403, Parte B) (0,650 g, 2,50 mmoles), 2-ciclopentiletilamina (0,792 g, 2,75 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (12 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEL (leve excesso) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 10 % em acetato de etila para fornecer o composto do título (0,0850 g, 10 %): TOF MS ES+ 358,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H25N3O2F 358,1931 (M + H)+,
-0 encontrado 358,1925, tempo 0,48 min. HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x
4,6 min, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,8 min,
94,2 % de pureza.
Exemplo 744
5 - {2-fluoro-4- [(2-tiomorfolin-4-iletilamino)metil]fenóxi}piridino-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1018
Colocar 5-(2-fiuoro-4-formilfenóxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,650 g, 2,50 mmoles), 2-tiomorfolin-4-iletilamina (0,402 g, 2,75 mmoles) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (12 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEL (leve excesso) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a
30 % em acetato de etila para fornecer o composto do título (0,792 g, 81 %):
TOF MS ES+ 391,2 (M + H)+, HRMS calculado para C19H24N4O2FS 391,1604
484
Figure BRPI0314308B1_D1019
(Μ + Η)+, encontrado 391,1594, tempo 0,48 min; HPLC [YMC-Pro pack ΟΙ 8 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR =
6,7 min, 100 % de pureza.
Exemplo 745
Amida do ácido 5-{2-fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-pirazina2-carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D1020
Figure BRPI0314308B1_D1021
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), isoamilamina (0,147g, 1,68 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,058 g, 1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 15 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 % para fornecer o composto do título (0,225 g, 50 %): TOF MS ES+ 333,2 (M + H)+, HRMS calculado para C17H22N4O2F 333,1727 (M + H)+, encontrado 333,1714, tempo 0,55 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR= 10,1 min, 100 % de pureza.
Exemplo 746
5-(2-fruoro-4-pentilaminometilfenóxi)pirazino-2-carboxamída
Figure BRPI0314308B1_D1022
485
Colocar 5 -(2-fluoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), amilamina (0,147 g, 1,68 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEU (0,058 g, 1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 15 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 % para fornecer o composto do título (0,334 g, 66 %): TOF MS ES+ 333,2 (M + H)+, HRMS calculado para C17H22N4O2F 333,1727, (M + H)+, encontrado 333,1722, tempo 0,53 min, HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 10,3 min, 96,8 % de pureza.
Exemplo 747
5-{4-[(4,4-Dimetilpentilamino)metil]-2-fluorofenóxi}pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1023
Figure BRPI0314308B1_D1024
Colocar 5 -(2-fhioro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), 4,4-dimetilpentilamina (0,194 g, 1,68 mmol) (Exemplo 97, Parte B) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEU (0,058 g, 1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 15 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 %. Concentrar as frações contendo o produto. Absorver o sólido em diclorometano (100 ml) e lavar com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml) para fornecer o
486 composto do título (0,314 g, 57 %): TOF MS ES+ 361,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci9H26N4O2F 361,2040 (M + H)+, encontrado 361,2042, tempo 0,55 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 12,0 min, 100 % de pureza.
Exemplo 748
5-{4-[(3-Etilpentilamino)metil]-2-fiuorofenóxi}pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1025
Colocar 5 -(2-fiuoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), 3-etilpentilamina (0,194 g, 1,68 mmol) (Exemplo 733, Parte B) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,058 g, 1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) 0 % a 15 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 % para fornecer o composto do título (0,342 g, 62 %): TOF MS ES+ 361,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci9H2gN4O2F 361,2040 (M + H)+, encontrado 361,2048, tempo 0,57 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a
0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 12,0 min, 96,9 % de pureza.
Exemplo 749
-(2-fluoro-4- {[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil} fenóxi)pirazina-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1026
Colocar 5-(2-fiuoro-4-forrmlfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), 2-(tetraidropiran-4-il)etilamina (0,217g, 1,68 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBHU (0,058 g,
1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) 0 % a 30 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 % para fornecer o composto do título (0,385 g, 67 %): TOF MS ES+ 375,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci9H24N4O3F 375,1832 (M + H)+, encontrado 375,1847, tempo 0,53 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 8,6 min, 95,4 % de pureza.
Exemplo 750
5-(2-fluoro-4-{[2-(4-fluorofenil)etilamino]metil}fenóxi)pirazina-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1027
Colocar 5-(2-fruoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxaniida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), 4-fluorofenetilamina (0,234 g,
1,68 mmol) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,058 g, 1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em
488
Figure BRPI0314308B1_D1028
uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 15 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 %. Concentrar as frações contendo o produto. Absorver o sólido em dicloromètano (100 ml) e lavar com NaOH 1,0 F 5 N (2 x 25 ml) para fornecer o composto do título (0,383 g, 65 %): TOF MS ES+ 385,1 (M + H)+, HRMS calculado para C20H19N4O2F2 385,1476 (M + H)+, encontrado 385,1480, tempo 0,55 min, HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,1 min, 100 % de pureza.
Exemplo 751
- {2-fluoro-4-[(2-tiofen-2-iletilamino)metil] fenóxi }pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1029
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), 2-(2-tienil)etilamina (0,217 g,
1,68 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,058 g, 1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 15 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 %. Concentrar as frações contendo o produto. Absorver o sólido em dicloromètano (100 ml) e lavar com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml) para fornecer o composto do título (0,100 g, 18 %): TOF MS ES+ 373,1 (M + H)+, HRMS calculado para Ci8H18N4O2FS 373,1135 (M +
H)+, encontrado 373,1150, tempo 0,48 min: HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 min, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a
489
Figure BRPI0314308B1_D1030
1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 10,3 min. 100 % de pureza.
Exemplo 752
5-(2-fluoro-4-bexilaminometilfenóxi)pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1031
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), hexilamina (0,170 g, 1,68 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,058 g, 1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 15 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 % para fornecer o composto do título (0,329 g, 62 %): TOF MS ES+ 347,2 (M + H)+, HRMS calculado para
Ci8H24N4O2F 347,1883 (M + H)+, encontrado 347,1897, tempo 0,57 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,4 min, 94,8 % de pureza.
Exemplo 753
5-(4- {[2-(3,4-Diclorofenil)etilamino]metil} -2-fluorofenóxi)pirazina-2carboxamida
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), 3,4-diclorofenetilamma
490
Figure BRPI0314308B1_D1032
(0,320g, 1,68 mmol) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,058 g,
1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 15 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 %. Concentrar as fiações contendo o produto. Absorver o sólido em diclorometano (100 ml) e lavar com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml) para fomecer o composto do título (0,293 g. 44 %): TOF MS ES+ 435,1 (M + H)+, HRMS calculado para C20Hi8N4O2FCl2 435,0791 (M + H)+, encontrado 435,0815, tempo 0,53 min, HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 12,8 min, 100 % de pureza.
Exemplo 754
- {2-fluoro-4- [(3 -isopropoxipropilamino)metil]fenóxi}pirazina-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1033
Colocar 5-(2-fluoro-4-formilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 737, Parte E) (0,400 g, 1,53 mmol), 3-isopropoxipropilaniina (0,197 g, 1,68 mmol) e peneiras moleculares 3Ã em um frasco. Adicionar metanol (7,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,058 g,
1,53 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 0 % a 30 % em (acetato de etila em hexanos) a 80 %. Concentrar as frações
491
J) contendo o produto. Absorver o sólido em diclorometano (100 ml) e lavar com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml) para fornecer o composto do título (0,395 g, 71 %): TOF MS ES+ 363,2 (M + H)+, HRMS calculado para CiSH24N4O3F 363,1832 (M + H)+, encontrado 363,1821, tempo 0,57 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 9,8 min, 100 % de pureza.
Exemplo 755
Metanossulfonato de 6-(4-{[2-fluorofenil)etilamino)metil}metoxifenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1034
Dissolver 6-(4- {[2-(2-fluorofenil)etilamino]metil}-2metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 431) (0,701, 1,18 mmol) em metanol (4,4 ml) e diclorometano (4,4 ml). Adicionar ácido metanossulfônico 0,5 M (3,54 ml, 1,18 mmol) em diclorometano. Agitar durante 10 minutos, depois concentrar para fornecer o composto do título (0,875 g, - 100 %): TOF MS ES+ 396,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H23N3O3F 396,1723 (M + H)+, encontrado 396,1739, tempo 0,53 min; HPLC [Waters XTerra® MS C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em 0,1 %TFA/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 % durante 15 min], tR - 10,8 min, 100 % de pureza.
Exemplo 756
Metanossulfontao de 6-{4-[(3,3-dimetilbutilamino)metil]-2metóxi-fenóxi}piridazina-3-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1035
492
Figure BRPI0314308B1_D1036
Colocar 6-(4-formil-2-metoxifenóxi)piridazina-3 -carboxamida (Exemplo 721, Parte C) (0,406 g, 1,49 mmol), 3,3-dimetilbutilamina (0,216 ml, 1,56 mmol) e peneiras moleculares 3À em um fiasco. Adicionar metanol (7,4 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEU (0,060 g, 1,56 ‘ 5 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Filtrar a mistura de reação, depois concentrá-la. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 6 % a 30 % em (acetato de etila em bexanos) a 80 % para fornecer o composto do título como uma base livre (0,378 g, 71 %). Dissolver a base livre (0,357, 0,99 mmol) em metanol (2,5 „,0 ml) e diclorometano (2,5 ml). Adicionar ácido metanossulfônico 0,5 M (1,99 ml, 0,99 mmol) em diclorometano. Agitar durante 10 minutos, depois concentrar para fornecer o sal de ácido metanossulfônico do título (0,476 g, ~ 100 %): TOF MS ES+ 359,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci9H27N4O3 359,2083 (M + H)+, encontrado 359,2099, tempo 0,53 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons). TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 10,7 min, 96,8 % de pureza.
”20
Exemplo 757
Metanossulfonato de 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil} fenóxi)nicotinamida
Colocar 6-(2-fiuoro-4-formilfenóxi)nicotinamida (Exemplo
223, etapa 1) (0,700 g, 2,69 mmoles), 2-(tetraidropiran-4-il)-etilamina (0,348 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (13,5 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEU (0,204 g, 5,38 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Filtrar a mistura de reação, depois concentrá-la. Purificar pela cromatografia eluindo com (NH3
493
Μ
2,0 M em metanol) a 0 % a 20 % em acetato de etila durante 1 hora a 20 ml/min para fornecer 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]-metil}fenóxi)nicotinamida (0,717 g, 71,3 %). Dissolver o composto em diclorometano metan ol (10 ml) e adicionar 1 equivalente de ácido metanossulfônico 0,50 M em diclorometano. Agitar a solução durante um curto tempo antes de concentrar para fornecer o composto do título (0,904 g): TOF MS ES+, 374,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H25N3O3F 374,1880 (M + H)+, encontrado 374,1881, tempo 0,55 min; HPLC [YMC-Pro pack C18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR =
8,7 min, 100% de pureza.
Exemplo 758
-(4- {[2-(4-fluorofenil)etilamino]metil} -2-metilfenóxi)pirazina-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1037
Colocar 5-(4-formil-2-metilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 404, parte D) (0,600 g, 2,33 mmoles), 7-(4-fluorofenil)etilamina (0,325 g, 2,33 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (11,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,088 g, 2,33 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila. Concentrar a fração contendo o produto, depois absorvê-la em EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la em Na2SO4 e concentrá-la para fornecer o composto do título (0,478 g, 54,0 %): TOF MS ES+ 381,2 (M + H)+, HRMS calculado para
494
C21H22N4O2F 381,1727 (Μ + H)+, encontrado 381,1729, tempo 0,39 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,3 min, 97,8 % Pureza.
Exemplo 759
- {2-metil-4- [(2-piridin-3 -il-etilamino)metil]fenóxi}pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1038
Colocar 5-(4-formil-2-metilfenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 404, parte D) (0,600 g, 2,33 mmoles), 2-piridin-3-iletilamina (0,285 g, 2,33 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (11,7 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,088 g, 2,33 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (ΝΉ3 2,0 M em metanol) a 5 % a 25 % em acetato de etila. Concentrar a fração contendo 0 produto, depois absorvê-la em EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la em Na2SO4 e concentrá-la para fornecer o composto do título (0,315 g, 37,2 %): TOF MS ES+ 364,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H22N5O2 364,1773 (M + H)+, encontrado 367,1774, tempo 0,39 min, HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR= 6,1 min, 100 % de pureza.
Exemplo 760
Metanossulfonato de 6-(4-{[2-(4-fluorofenil)etilamino]metil}-2metoxifenóxi)nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1039
495
Figure BRPI0314308B1_D1040
*N
O
Dissolver
6-(4- {[2-(4-fluorofenil)etilamino)metil} -2metoxifenóxi)nicotinamida (Exemplo 430) (8,40 g, 2,12 mmoles) em diclorometano:metanol (1:1) (4,25 ml) e adicionar 1 equivalente de ácido metanossulfônico 0,50 M em diclorometano. Agitar a solução durante um curto tempo antes de concentrar para fomecer o composto do título (0,102 g): TOF MS ES+ 396,2 (M + H)+, HRMS calculado para C22H23N3O3F 396,1723 (M + H)+, encontrado 396,1731, tempo 0,39 min, HPLC [YMC-Pro pack C18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR =
10,9 min, 100 % de pureza.
Exemplo 761
Metanossulfonato de 5-(2-metóxi-4-{[2-(tetraidropiran-4-il)etilamino]metil}fenóxi)piridino-2-carboxaimda
Colocar 5-(4-formil-2-metoxifenóxi)piridino-2-carboxamida (Ex 391, Parte A) (0,600 g, 2,20 mmoles), 2-(tetraidropiran-4-il)etilamina (0,285 g, 2,20 mmoles) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (11,0 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBFC (0,0833 g, 2,20 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Filtrar a mistura de reação, depois concentrá-la. Purificar pela cromatografia eluindo com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 30 % em acetato de etila durante 45 minutos para fomecer 5-(2-metóxi-4-{[2-(tetraidropiran4-il)etilamino]metil}fenóxi)piridino-2-carboxamida (0,6103 g, 71,9 %). Dissolver
496 o compsoto em diclorometano:metanol (3,2 ml) e adicionar í equivalente de ácido metanossulfônico 0,50 M em diclorometano. Agitar a solução durante um curto tempo antes de concentrar para fornecer o composto do título (0,775 g): TOF MS ES+ 386,1 (M + H)+, HRMS calculado para C2iH28N3O4 * 5 386,2080 (M + H)+, encontrado 386,2078, tempo 0,39 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TEA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 9,3 min, 100 % de pureza.
Exemplo 762 _0 5-{2-metóxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenóxi}pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1041
Colocar 5-(4-formil-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,56 mmoles), isoamilamina (0,234 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (12,8 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBHL (0,0969 g, 2,56 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila durante 45 minutos. Concentrar a fração contendo o produto, e dissolvê-la em EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la em Na2SO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título (0,484 g. 54,9 %): TOF MS ES+ 345,2 ÇM + H)+, HRMS calculado para Ci8H25N4O3 345,1927 (M + H)+, encontrado 345,1938, tempo 0,38 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a
0,05 %/acelonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 10,1 min, 95,4 % de pureza.
Exemplo 763
497
Figure BRPI0314308B1_D1042
- {2-metóxi-4- [(4-metilpentilamino)metil]fenóxi}pirazina-2-carboxamida
Colocar 5-(4-formiI-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,56 mmoles), 4-metilpentilamina (Exemplo 433, Parte A) (0,272 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (12,8 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,0969 g, 1,56 mmol) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (ΝΉ3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila durante 45 minutos. Concentrar a fração contendo o produto, depois absorvê-la em EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la em Na2SO4, filtrar e concentrar. Dissolver o produto em éter: diclorometano (5:1) (25 ml), adicionar hexanos (20 ml), e depois concentrar a cerca de um quarto do volume. Filtrar o precipitado para fornecer o composto do título (0,335 g, 36,5 %.): TOF MS ES+ 359,2 (M + H)+, HRMS calculado para C19H27N4O3 359,2083 (M + H)+, encontrado 359,2087, tempo 0,38 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 microns),
TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,3 min, 100 % de pureza.
Exemplo 764
- {4- [(3,3 -Dimetilbutilamino)metil]-2-metoxifenóxi}pirazina-2-carboxamida ’N
498
Figure BRPI0314308B1_D1043
Colocar 5-(4-formil-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,56 mmoles), 3,3-dimetilbutilamina (0,272 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3Ã em um frasco. Adicionar metanol (12,8 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,0969 g, 2,56 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila durante 45 minutos. Concentrar a fração contendo o produto, depois absorvê-la em EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la emNa2SO4, filtrar e concentrar. E>issolver o produto em éter:diclorometano (5:1) (25 ml), adicionar hexanos (20 ml), e depois concentrar a cerca de um quarto do volume. Filtrar o precipitado para fornecer o composto do título (0,421 g, 45,9 %): TOF MS ES+ 359,2 (M + H)+, HRMS calculado para C19H27N4O3 359,2083 (M + H)+, encontrado 359,2093, tempo 0,38 min, HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acelonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,0 min, 98,0 % de pureza.
Exemplo 765
5-{4-[(4,4-Dimetilpentilamino)metil]-2-metoxifenóxi}pirazina-2carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1044
Colocar 5-(4-formil-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,56 mmoles), 4,4-dimetilpentilamina (0,310 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (12,8 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,0969
499 g, 2,56 nmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila durante 45 minutos. Concentrar a fração contendo o produto, depois adicionar EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la emNa2SO4, filtrar e concentrar. Dissolver o produto em éter: diclorometano (5:1) (25 ml), adicionar hexanos, (20 ml), e depois concentrar a cerca de um quarto do volume. Filtrar o precipitado para fornecer o composto do título (0,356 g, 37,3 %): TOF MS ES+ 373,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2oH29N403 373,2240 (M + H)+, encontrado 373,2245, tempo 0,39 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 12,0 min, 98,7 % de pureza.
Exemplo 766
- {4- [(3 -Etilpentilamino)metil] -2-metoxifenóxi} pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1045
Colocar 5 -(4-formil-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,56 mmoles), 3-etilpentilamina (Exemplo 733, Parte B) (0,310 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (12,8 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,0969 g, 2,56 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila durante 45
500
Figure BRPI0314308B1_D1046
minutos. Concentrar a fiação contendo o produto, depois adicionar EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la em Na2SO4, filtrar e concentrar. Dissolver o produto em éter:diclorometano (5:1) (25 ml), adicionar hexanos (20 ml), e depois concentrar a cerca de um quarto do volume. Filtrar o precipitado para fornecer o composto do título (0,302 g,
31,7 %): TOF MS ES+ 373,2 (M + H)+, HRMS calculado para C20H29N4O3 373,2240 (M + H)+, encontrado 373,2247, tempo 0,39 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 min, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila e em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18],
- - XO tR = 12,0 min, 100 % de pureza.
Exemplo 767
5-(4- {[2-(4-fluorofenil)etilamino]metil} -2-metoxifenóxi)pirazina-2carboxamida
Colocar 5-(4-formil-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,56 mmoles), 4-fluorofenetilamina (0,374 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um fiasco. Adicionar metanol (12,8 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBKC (0,0969 g, 2,56 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila durante 45 minutos. Concentrar a fiação contendo o produto, depois adicionar EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la emNa2SO4, filtrar e concentrar. Dissolver o produto em éter:diclorometano (5:1) (25 ml), adicionar hexanos (20 ml), e depois concentrar a cerca de um quarto do volume. Filtrar o precipitado para
501
Figure BRPI0314308B1_D1047
fornecer o composto do título (0,545 g, 53,4 %): TOF MS ES+ 397,2 (M + H)+, HRMS calculado para C2iH22N4O3F 397,1676 (M + H)+, encontrado 397,1689, tempo 0,38 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 11,2 min, 100 % de pureza. Exemplo 768
- {4- [(2-Isopropoxietilamino)metil] -2-metoxifenóxi }pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1048
Colocar 5-(4-formil-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,56 mmoles), 2-isopropoxietilamina (0,278 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3À em um frasco. Adicionar metanol (12,8 ml), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBEL (0,0969 g, 2,56 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila durante 45 minutos. Concentrar a fração contendo o produto, depois absorvê-la em EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la emNa2SO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título (0,512 g, 55,5 %): TOF MS ES+ 361,2 (M + H)+, HRMS calculado para Ci8H25N4O4 361,1876 (M + H)+, encontrado 361,1891, tempo 0,38 min; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 9,4 min, 100 % de pureza.
Exemplo 769
5-{2-metóxi-4-[(3-metoxipropilamino)metil]fenóxi}pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1049
502
Figure BRPI0314308B1_D1050
Parte A: 5-(4-Formil-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida
Figure BRPI0314308B1_D1051
Dissolver 5-cloropirazina-2-carboxamida (Exemplo 387, Parte A) (0,374 g, 2,34 mmoles) e vanilina (0,361 g, 2,34 mmoles) em DMF (23,7 ml). Adicionar K2CO3 (0,821 g, 8,94 mmoles) e aquecer a 100° C durante 1,5 hora. Concentrar a mistura de reação. Absorver o sólido em água (50 ml) e extrair com diclorometano (3 x 100 ml). Secar a camada orgânica emNa2SO4, filtrar e concentrar para fornecer o composto do título (0,625 g, 96,4 %): TOF MS ES+ 274,1 (M + H)+, HRMS calculado para C13Hi2N3O4 274,0828 (M + H)+, encontrado 274,0829, tempo 0,55 min, HPLC [YMC-Pro pack- C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,1 %/acetonitrila em TFA a 0,1 %/água a 1,0 ml/min, 5 a 95 durante 19 min], tR = 10,2 min, 98,1 % de pureza.
Parte B:
Colocar 5 -(4-formil-2-metoxifenóxi)pirazina-2-carboxamida (Parte A) (0,700 g, 2,56 mmoles), 3-metoxipropilamina (0,240 g, 2,69 mmoles) e peneiras moleculares 3Â em um frasco. Adicionar metanol (12,8 m), cobrir e agitar durante a noite. Adicionar NaBH4 (0,0969 g, 2,56 mmoles) e agitar até que os gases parem de evoluir. Carregar a mistura de reação diretamente em uma coluna pré carregada ISCO® de 25 g. Secar a coluna em uma estufa a vácuo na temperatura ambiente. Purificar eluindo-se através de uma coluna ISCO® de 40 g com (NH3 2,0 M em metanol) a 5 % a 20 % em acetato de etila durante 45 minutos. Concentrar a fração contendo o produto, depois absorvê-la em EtOAc (100 ml). Lavar a solução orgânica com NaOH 1,0 N (2 x 25 ml), secá-la em Na2SO4, filtrar e concentrar para fornecer o
503 composto do título (0,484 g, 54,6 %): TOF MS ES+ 347,2 (M + H)+, HRMS calculado para C17H23N4O4 347,1719 (M + H)+, encontrado 347,1729, tempo 0,38 min. HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 mícrons), TFA a 0,05 %/acetonitrila em TFA a 0,05 %/água a 1,0 ml/min, 10 a 20 % durante 5 min, 20 a 95 % durante 18], tR = 8,0 min, 100 % de pureza.
Exemplo 770
N-metil-6-[4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1052
Partindo do ácido 6-(4-formil-fenóxi)-nicotínico
Combinar o éster etílico do ácido 6-(4-formil-fenóxi)nicotínico (1,5 g, 5,53 mmoles), MeOH (5 ml), THF (5 ml), e NaOH 5 N (aq) (2 ml). Submeter ao refluxo a reação 18 horas e depois adicionar HCl 1 N (aq) (2 ml). Depois de concentrar a reação no rotovapor, adicionar acetato de etila para precipitar o produto desejado. Filtrar e concentrar o filtrado de acetato de etila para fornecer l,14g (85 % de rendimento) do composto do título: TLC Hexanos:Acetato de etila 1:1 Rf= 0,01.
Etapa 2
Éster etílico do ácido 6-[4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]nicotínico
Figure BRPI0314308B1_D1053
Combinar 0 éster etílico do ácido 6-(4-formil-fenóxi)nicotínico (0,62 g, 2,29 mmoles), MeOH (12 ml), ortoformiato de trimetila (8
504 ml), e fenetilamina (0,26 ml, 2,06 mmoles). Depois qne a reação agita na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3,5 horas, adicionar NaBH4 (251,0 mg, 2,75 mmoles). Depois que a reação agita na temperatura ambiente durante 12 horas, concentrar sob pressão reduzida e adicionar a mistura a uma coluna SCX de 5 g. Lavar a coluna com MeOH e eluir com NH3 MeOH 1 N para fornecer 854,0 mg (99 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 2,8 (2H, t), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,8 (2H, s), 3,9 (3H, s), 6,9 (1H, d), 7,1 - 7,4 (9H, m), 8,3 (1H, d), 8,8 (1H, s); MS m/z 377 (M + 1).
~ϊθ Etapa 3
Éster terc-butílico do ácido [4-(5-etilcarbamoil-piridin-2ilóxi)-benzil]-fenetil-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D1054
Combinar o ácido 6-{4-[(terc-butoxicarbonil-fenetil-amino)metil]-fenóxi}nicotínico (0,097 g, 0,21 mmol), CH2C12 (5 ml), EDC (0,048 g,
0,25 mmol), HOBt (0,034 g, 0,25 mmol), base de Hunig (92 μΐ, 0,53 mmol), e cloridreto de metilamina (0,014 g, 0,21 mmol) em um frasco de reação de 7 ml. Depois que as reações agitam durante 72 horas, adicionar ácido cítrico a 10 %, seguido por NaHCO3 a 10 %, e depois adicionar a mistura orgânica a uma coluna Celite. Eluir com CH2C12, concentrar, e submeter à cromatografia cintilante usando eluente de Acetato de etila:Hexanos 2:1 para fornecer 55,4 mg (57 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13)
1,4 (9H, s), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,0 (3H, s), 4,2 - 4,4 (2H, m), 4,3 - 4,5 (2H, m),
6,3 - 6,4 (1H, br s), 6,9 (1H, d), 7,0 - 7,4 (9H, m), 8,1 (1H, d), 8,6 (1H, s); MS m/z 362 (M-100, Boc)
Etapa 4
N-metil-6-[4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]-nicotinamida
505
Figure BRPI0314308B1_D1055
Figure BRPI0314308B1_D1056
Combinar o éster terc-butílico do ácido [4-(5-etilcarbamoilpiridin-2-ilóxi)-benzil]-fenetil-carbâmico (55,4 mg, 0,12 mmol), CH2C12 (4 ml), e TFA a 99 % (0,8 ml) em um frasco de reação de 7 ml. Depois que a reação agita em agitador na temperatura ambiente durante 24 horas, concentrar sob pressão reduzida. Adicionar a mistura de reação a uma coluna SCX de 2 g, lavar com MeOH, e eluir com NH3 MeOH 1 N. Concentrar a amostra para fornecer 41,2 mg (95 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 (IH, br m), 2,7 - 3,0 (7H, m), 3,7 (2H, s),
6,2 (IH, br s), 6,9 (IH, d), 7,0 - 7,4 (9H, m), 8,0 (IH, d), 8A (IH, s); MS m/z 363 (M+ 1).
Exemplos 771 a 827 Intermediário 1
6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
Combinar 2-(3-metoxifenol)etilamina (10,0 g, 66,13 mmoles), ácido fórmico a 88 %, e paraformaldeído (2,05 g, 68,25 mmoles) a 0° C. Depois que a reação agita na temperatura ambiente durante 24 horas, concentrar sob pressão reduzida. Adicionar cloreto de acetila em MeOH (5 ml em 80 ml de MeOH) na temperatura ambiente e agitar durante 10 minutos. Depois da concentração, triturar a mistura de reação com acetato de etila, resfriar até a temperatura ambiente, e filtrar para fornecer 8,76 g, 53,7 mmoles (81 % de rendimento) do composto do título como um sólido branco: }H RMN (500 MHz, d-MeOH): 3,05 - 13,15 (2H, m), 3,45 - 3,55 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,30 (2H, s), 4,8 - 5,0 (IH, br s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,1 - 7,2 (IH, m); MS m/z 163 (M+).
506
Figure BRPI0314308B1_D1057
Intermediário 2
6-Hidróxi-1.2,3,4-tetraidro-isoquinolina
O
Combinar 6-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-isoqninolina (5,0, 20,5 mmoles) e 20 ml de HBr (aq) a 48 % na temperatura ambiente. Depois que a reação é submetida ao refluxo durante 24 horas, resfriar a reação até a temperatura ambiente e concentrar sob pressão reduzida. Triturar com acetato de etila e filtrar para fomecer 5,5 g, 20,5 mmoles (99 % de rendimento) do composto do título como um sólido marrom claro: XH RMN (500 MHz, DMSO); 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,3 - 3,4 (2H, m), 4,1 (2H, s), 6,5 - 6,7 (2H, m),
6,9 - 7,1 (IH, m), 8,8 - 9,0 (2H, br s), 9,4 - 9,5 (IH, s).
Intermediário 3
Éster terc-butílico do ácido 6-hidróxi-3,4-diidro-lH-isoquinolina-2carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D1058
Combinar 6-hidróxi-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolina (5,5 g, 23,9 mmoles), THF, 100 ml, Et3N (8,3 ml, 59,8 mmoles), e Boc-anidrido (8,3 g,
28,7 mmoles). Depois que a reação agita na temperatura ambiente durante 72 horas sob nitrogênio, concentrar sob pressão reduzida e depois submeter à cromatografia cintilante usando eluente de Hexanos:Acetato de etila 1:1 para 1 fomecer 3,51 g, 14,1 mmoles (59 % de rendimento) do composto do título: H 20 RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 (9H, br s), 2,7 - 2,8 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m),
4,4 (2H, s), 6,5 - 6,8 (2H, m), 6,9 - 7,0 (IH, m), MS m/z 150 (M+).
Intermediário 4
Éster terc-butílico do ácido 6-(4-ciano-fenóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2carboxílico
507
Figure BRPI0314308B1_D1059
Combinar em um frasco de fundo redondo equipado com um Sifão de Dean Stark éster terc-butílico do ácido 6-bidróxi3,4-diidro-lHisoquinolina-2-carboxílico (1,59 g, 6,36 mmoles), tolueno, dimetilacetamida (10 ml e 30 ml respectivamente), K2CO3 (1,25 g, 9,04 mmoles), e 4fluorobenzonitrila (0,72 g, 6,04 mmoles). Submeter ao refluxo a reação sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 boras depois resfriar até a temperatura ambiente. Adicionar água à mistura de reação e extrair o produto da camada aquosa usando acetato de etila. O produto, um sólido branco, precipita a partir do acetato de etila para fornecer 1,93 g, 5,5 mmoles (87 % de rendimento) do composto do título: 'H RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 (9H, s), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 4,5 (2H, s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,1 7,2 (IH, m), 7,5 - 7,6 (2H, m), MS m/z 249 (M+).
Intermediário 5
Éster terc-butílico do ácido 6-(4-carbamoil-fenóxi)-3,4-diidrolH-isoquinolina-2-carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D1060
Combinar éster terc-butílico do ácido 6-(4-ciano-fenóxi)-3,4diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (1,93, 5,51 mmoles), álcool t-butílico (50 ml), e KOH (1,56 g, 27,6 mmoles). Depois que a reação agita durante 72 boras na temperatura ambiente, concentrar sob pressão reduzida depois adicionar acetato de etila. Lavar o acetato de etila com uma solução de salmoura e secar a camada orgânica em Na2SO4. Depois de concentrar a camada orgânica sob pressão reduzida, a reação fornece 1,93 g, 2,50 mmoles (95 % de rendimento) do composto do título como um sólido branco: XH RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 (9H, s), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m),
4,5 (2H, s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,1 - 7,2 (IH, m), 7,7 - 7,9
508
Figure BRPI0314308B1_D1061
(2Η, m); TLC Rf= 0,5 Hexanos:Acetato de etila 2:1.
Interinediate 6
4-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D1062
Figure BRPI0314308B1_D1063
Combinar o éster terc-butílico do ácido 6-(4-carbamoilfenóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-cafboxílico (4,0 g, 10,83 mmoles), CH2C12 (100 ml), e TFA (25 ml) na temperatura ambiente. Depois que q reação agitou durante 24 horas seguido pela adição de K2CO3 1 M (aq), extrair o produto da camada aquosa com várias lavagens de acetato de etila/THF. Concentrar a fase orgânica sob pressão reduzida e adicionar às Colunas SCX de 2,10 g pré tratadas com AcOH a 5 %/MeOH. Depois de várias lavagens das Colunas SCX com MeOH, eluir o produto usando solução de NH3-MeOH 1 N para fornecer 2,08 g, 7,7 mmoles (71 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: ÃH RMN (500 MHz, DMSO); 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,10 - 3,25 (IH, m), 3,3 - 3,5 (2H, m), 4,1 - 4,3 (2H, m), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,2 - 7,4 (IH, m), 7,4 - 7,6 (IH, m), 8,0 - 8,1 (IH, m), 8,2 - 8,4 (IH, m), 8,5 - 8,65 (IH, m), 9,2 - 9,4 (2H, m); MS m/z 269 (M + 1).
Exemplo 771
4-(2-Pentil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinohn-6-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D1064
Combinar 4-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida (80,0 mg, 0,30 mmol), DMF (4 ml), Et3N (0,2 ml, 1,32 mmol), e brometo de pentila (0,1 ml, 0,66 mmol) em um frasco de 7 ml. Colocar o frasco no agitador a 70° C durante 72 horas e depois adicionar acetato de etila ao frasco de reação, lavar com água e várias vezes com LiCl (aq) a 10 %, secar em
509
Na2SO4. Concentrar a mistura orgânica e submeter à cromatografia cintilante usando NH3 MeOH 1 N a 2 %, THF a 20 %, CH2C12 a 78 % para fornecer 78,0 mg (77 % de rendimento) do composto do título: RMN (500 MHz,
CDC13); 0,9 - 1,0 (3H, m), 1,3 - 1,4 (4H, m), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 6,8-6,8 (2H, m),
6,9 - 7,1 (31 % m), 7,7 - 7,9 (2H, m); MS m/z 339 (M + 1).
Exemplo 772
4-[2-(3-metil-butil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D1065
Usando um método similar ao Exemplo 771, usando brometo de isoamila (0,1 ml, 0,66 mmol) fornece 63,0 mg (62 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 - 1,0 (6H, m), 1,4 - 1,8 (3H, m), 2,5 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 6,8 - 7,1 (5H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m), MS m/z 339 (M + 1).
Exemplo 773
4-(2-Benzil-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida
Figure BRPI0314308B1_D1066
Usando um método similar ao Exemplo 771, usando brometo de benzila (0,1 ml, 0,66 mmol) fornece 81,0 mg (75 % de rendimento) do composto do título: ‘H RMN (500 MHz, CDC13); 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,5 - 3,7 (4H, m), 5,6 - 6,1 (2H, br s), 6,7 - 6,8 (2H, m), 6,8 - 7,0 (3H, m), 7,4 - 7,4 (5H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m), MS m/z 359 (M + 1).
Exemplo 774
4-(5-Fenetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-benzamida /1
Figure BRPI0314308B1_D1067
510
Figure BRPI0314308B1_D1068
Usando um método similar ao Exemplo 771, usando brometo de fenetila (0,1 ml, 0,66 mmol) fornece 81,9 mg (73 % de rendimento) do composto do título: RMN (500 MHz, CDC13); 2,7 - 3,0 (7H, m), 3,6 - 3,8
Figure BRPI0314308B1_D1069
Intermediário 7
Éster terc-butílico do ácido 6-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)3,4-diidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico
Combinar em um fiasco de fundo redondo equipado com um
Sifão de Dean Stark o éster terc-butílico do ácido 6-hidróxi-3,4-diidro-lHisoquinolino-2-carboxílico (5,42 g, 21,74 mmoles), Tolueno, Dimetilacetamida (30 ml e 90 ml respectivamente), K2CO3 (4,51 g, 32,61 mmoles), e 6-cloronicatinamida (3,40, 21,74 mmoles). Submeter ao refluxo a reação sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 horas depois resinar até a temperatura ambiente. Adicionar água à mistura de reação e extrair o produto da camada aquosa usando acetato de etila. O produto, um sólido branco, precipita a partir do acetato de etila para fornecer 5,8 g, 15,7 mmoles (72 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, DMSO); 1,4 (9H,
s), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,4 - 4,6 (2H, m), 6,9 - 7,0 (2H, m), 7,0 - 7,1 (IH, m), 7,2 - 7,3 (IH, m), 7,5 (IH, s), 8,1 (IH, s), 8,2 - 8,3 (IH, m),
8,6 (IH, m).
Intermediário 8
6-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-nicotinamida
511
Figure BRPI0314308B1_D1070
Combinar o éster terc-butílico do ácido 6-(5-carbamoil-piridin2-ilóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolino-2-carboxílico (4,0 g, 10,83 mmoles), CH2C12 (100 ml), e TFA (25 ml). Depois que a reação agita na temperatura ambiente durante 12 horas, adicionar K2CO3 1 M e CHC13 à reação. Separar a camada orgânica, lavar com salmoura, e secar em Na2SO4. Concentrar sob pressão reduzida e adicionar a mistura às colunas SCX de 2,10 g, lavar com MeOH, e eluir com NH3 MeOH 1 N. Concentrar para fornecer 2,91 g, 10,8 mmoles (71 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: Ή RMN (500 MHz, DMSO); 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,2 - 3,5 (2H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 6,9 - 7,2 (3H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m), 7,4 - 7,6 (1H, m), 7,9 - 8,1 (1H, m), 8,2 - 8,4 (1H, m), 8,5 - 8,7 (1H, m), 8,2 - 9,4 (2H, m); MS m/z 269 (M+ 1).
Exemplo 775
6-(2-F enetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)-nicotinamida NF7AOO855-011
Figure BRPI0314308B1_D1071
Combinar 6-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilóxi)nicotinamida (46,9 mg, 0,17 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0,1 ml, 0,77 mmol), e brometo de fenetila (52 μΐ, 0,38 mmol) em um frasco de 7 ml. Adicionar o frasco de reação a um agitador a 70° C durante 72 horas, e depois adicionar água e acetato de etila. Extrair o acetato de etila várias vezes com água, LiCl a 10 %, e secar em Na2SO4. Concentrar a mistura orgânica e submeter à cromatografia cintilante usando THF a 30 %, NH3 MeOH 1 N a 4 %, CH2C12 a 76 % para fornecer 23,2 mg, (37 % de rendimento) do composto do título:
512
RMN (500 MHz, CDC13); 1,1 - 1,2 (1H, m), í,6 - 2,1 (7H, m), 2,6 -Ύ,Ο (9H, m), 3,6 - 4,0 (6H, m), 5,7 - 5,8 (1H, m), 6,9 - 7,3 (9H m), 8,0 - 8,2 (1H, m), 8,5 - 8,6 (1H, m); MS m/z 374 (M + 1).
Pelo método do exemplo 775 os compostos seguintes foram preparados, isolados como a base livre:
Figure BRPI0314308B1_D1072
Figure BRPI0314308B1_D1073
N2: X’ Nome do Composto Final Dados
776 Benzil 6-(2-Benzil-l, 2,3,4- tetraidro-isoquinolino-6- ilóxi)-nicotinamida Espectro de Massa (pulverização iônica): m/z = 360 (M + 1); lH RMN (500 MHz, (CDC13) 2,7 3,0 (4H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 6,8 - 7,1 (3H, m), 7,2 - 7,5 (4H, m), 8,1 - 8,2 (1H, m), 8,5 - 8,7 (1H, s).
777 Pentil 6-(2-Pentil-l,2,3,4tetraidro-isoquinolin-6ilóxi)-nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 340 (M + 1); ]H RMN (500 MHz, (CDCI3) 0,8 1,0 (3H, m), 1,2 - 1,4 (4H, m), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,7 - 2,8 (2H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,6 - 3,7 (2H, m), 5,8 6,3 (1H, br d), 6,8 - 7,1 (4H, m), 8,1 - 8,2 (1H, m), 8,5 - 8,7 (1H, s).
778 2- lH-Indo- 3- il-etil 6-[2-(3-Fenil-propil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 413 (M + 1);
779 2-(3-clorobenzil) 6-[2-(3-cloro-benzil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoqumolina-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 388 (M + 1);
780 2-(2- Carbamoil- etil) 6-[2-(2-Carbamoil-etil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 341 (M + 1);
781 2-(2- Fenilsulfanil- etil) 6-[2-(2-Fenilsulfanyletil)-1,2,3,4-tetraidroisoqumolin-6-ilóxi]- Espectro de massa (pulverização iônica): m/z ™ 406 (M + 1);
513
nicotinamida « W ·· *» v> <0> q) ** * - v» - w «
782 2-(3-metil- butil) 6-[2-(3-metil-butil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 340 (M + 1);
783 2-(4- Trifluorometi 1-benzil) 6-[2-(4-Trifluorometilbenzil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 428 (M + 1);
784 2-(3-cloro- benzila) 6-[2-(3-cloro-benzil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 394 (M + 1);
785 2-(3-Fenil- alila) 6-[2-(3-Fenil-alil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi)- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 386 (M + 1);
786 Benzo[b]tiofe η-3-ilmetila 6-(2-Benzo[b]tiofen-3- ilmetil-l.,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi)- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 450 (M + 1);
787 2- Ciclopropilm etila 6-(2-Ciclopropilmetil- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi)- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 324 (M + 1);
788 2-(3,5-Bis- trifluorometil -benzila) 6-[2-(3,5-Bistrifluorometil-benzil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 496 (M + 1);
789 2-(3-Bromo- benzila) 6-[2-(Bromo-benzil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 438 (M);
790 2-(4-metil- benzila) 6-[2-(4-metil-benzil)- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 374 (M + 1);
791 2-(2-fluoro- benzila) 6- [2-(2-fluoro-benzil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 378 (M + 1);
792 2-(3-metóxi- benzila) 6- [2-(3 -metóxi-benzil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] - Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 390 (M + 1);
514
nicotinamida
793 2-(lH- Benzoimidaz ol-2-ilmetila) 6-[2-(lHBenzoimidazol-2ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroisoqumolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 400 (M + 1);
794 2-(5-cloro- tiofen-2- ilmetila) 6-[2-(5-cloro-tiofen2-ilmetil)-l,2,3,4tetraidro -isoquinolin- 6ilóxi] -nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 400 (M + 1);
795 2-(2,6- Dicloro- benzila) 6-[2-(2,6-Dicloro- benzil)-l,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z — 428 (M);
796 2-(3-fluoro- benzila) 6-[2-(3-fluoro-benzil)~ 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi]- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z - 378 (M + 1);
797 2-(2-(4metóxifenil)-etila] 6- {2-[2-(4-metóxifenil)-etil] -1,2,3,4tetraidro-isoquinolin-6ilóxi} -nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 404 (M + 1);
798 Ácido 3- propiônico Ácido 3-[6-(5- carb amoil-piridin-2ilóxi)-3,4-diidro-lHisoquinolin-2-il]propiônico Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 342 (M + 1);
799 2-(3- Piperidin-1- il-propila) 6-[2-(3 -Piperidin-1 -ilpropil)-l,2,3,4-tetraidroiso quinolin-6-ilóxi)nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 395 (M + 1);
800 2-Pent-4- inila 6-(2-Pent-4-inil-1,2,3,4tetraidro -isoquinolin- 6ilóxi)-nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z - 336 (M + 1);
801 2-(2- Piperidin-1- il-etila) 6-[2-(2-Piperidm-l-iletil)-1,2,3,4-tetraidroisoqumolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 381 (M + 1);
802 2-(2- Diisopropila mino-etila) 6-(2-(2- Diisopropilaminoetil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxinicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z - 397 (M + 1);
803 2-(3,3,4,4- 6-(2-(3,3,4,4- Espectro de massa (pulverização iônica): m/z — 398 (M + 1);
·/ V
515
Tetrafluoro- butila) Tetrafluoro-butil)1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi] nicotinamida g - - e.» ** ei re
804 2- Ciclobutilmet ila 6-(2-Ciclobutilmetil- 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilóxi)- nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 338 (M + 1);
805 2-(3,3- Dimetil- butila) 6-(2-(3,S-Dimetil-butiOl^AA-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi]nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 354 (M + 1);
806 2-(3,4,4- Trifluoro- but-3-enila) 6-(2-(3,4,4-Trifluorobut-3-enil)-l,2,3,4tetraidro-isoquinolin-6ilóxi] -nicotipamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 378 (M + 1);
807 2-(2-metóxi- benzila) 6-(2-(2 -metóxi-benzil)1,2,3,4- tetraidroisoquinolín-6ilóxi] -nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 390 (M + 1);
808 2-Piridin-3- ilmetila 6-(2-Piridin-3-imetil1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilóxi)nicotinamida Espectro de massa (pulverização iônica): m/z = 361 (M + 1);
Intermediário 9
Éster metílico do ácido [2-(3-metóxi-fenil)-etil]-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D1074
Combinar metoxifeniletilamina (9,6 ml, 66,1 mmoles), THF (300 ml), Et3N (11,0 ml, 78,9 mmoles), e cloroformiato de metila (26,0 mL,
339 mmoles) a 0° C sob atmosfera de nitrogênio. Depois que a reação agita na temperatura ambiente durante 18 horas, adicionar a mistura em água, lavar com salmoura, e secar a camada orgânica em Na2SO4 seguido pela concentração sob pressão reduzida. Submeter à cromatografia cintilante usando Hexanos:Acetato de etila 2:1 para fornecer 13,6 g, 65,0 mmoles (98 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 2,8 (2H,
516 t, J = 6,7, 7,0 Hz), 3,41 - 3,46 (2H, m), 3,7 (3H, s£ 3,8’(3H, s), 4,6 - 4,8 (IH,J b s), 6,7 - 6,8 (3H, m), 7,2 - 7,3 (IH, m); MS m/z 210 (M + 1).
Figure BRPI0314308B1_D1075
Intermediário 10
8-metóxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-l-ona o ox
Figure BRPI0314308B1_D1076
Combinar o ácido polifosfórico (30 g) a 180° Ceo éster metílico do ácido [2-(3-metóxi-fenil)-etil]carbâmico (3,0 g, 14,33 mmoles). Depois que a reação agita durante 15 minutos depois adicionar a um béquer de gelo. Extrair o produto da água usando ΟΙ2Ο2 e CHC13. Secar a camada orgânica em Na2SO4 e depois concentrar sob pressão reduzida. Submeter à cromatografia cintilante usando MeOH a 5 % em Acetato de etila para fornecer 0,340 g, 1,92 mmol (13 % de rendimento) do composto do título: JH
RMN (500 MHz, CDC13); 2,92 (2H, t, J - 6,4), 3,43 - 3,47 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,2 - 6,3 (IH, b s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,3 - 7,4 (IH, m), 7,5 - 7,6 (2H, m); MS m/z 178 (M+l).
Intermediário 11
8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina o
Combinar 8-metóxi-3,4-düdro-2H-isoquinolin-l-ona (0,778 g,
4,40 mmoles), THF (20 ml), e LiAlHj. (0,333 g, 8,8 mmoles) a 0° C sob atmosfera de nitrogênio. Depois de 30 minutos a reação é submetida ao refluxo durante 2 horas e depois resfria até a temperatura ambiente. Extinguir a reação adicionando-se água e NaOH 1 M a 0° C e agitando-se durante 12 horas na temperatura ambiente. Filtrar a reação através de celite e eluir com THF. Depois de concentrar o filtrado sob pressão reduzida, adicionar a mistura a uma coluna SCX de 10 g pré tratada com AcOH a 5 %/MeOH.
517
Depois de enxaguar várias vezes com MeOH, eluir o produto usando NH3MeOH 1 N seguido por concentração sob pressão reduzida para fornecer 0,665 g, 4,07 mmoles (93 % de rendimento) do composto do título como um óleo marrom claro: M RMN (500 MHz, CDC13); .1,7 - 2,0 (IH, b s), 2,77 (2H, t, J = 5,86), 3,09 (2H, t, J = 5,86), 3,8 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,6 - 6,8 (2H, m), 7,0 - 7,15 (IH, m); TLC MeOH:Acetato de etila a 5 % Rf = 0,1
Intermediário 12
1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ol
Figure BRPI0314308B1_D1077
Combinar 8-metóxi-tetraidroisoquinolina (665,7 mg, 4,08 10 mmoles) e HBr a 48 % na temperatura ambiente. Submeter ao refluxo a reação durante 3 horas e depois resinar até a temperatura ambiente. Recristalizar o produto a partir de EtOH e éter dietílico para fornecer 754,2 mg, 3,28 mmoles (80 % de rendimento) do composto do título como um sólido branco amarronzado: XH RMN (500 MHz, DMSO); 2,9 (2H, t, J =
6,16, 5,86), 3,2 - 3,4 (2H, m), 4,0 (2H, s), 6,6 - 6,8 (2H, m), 7,0 - 7,1 (IH, m),
8,8 - 9,1 (2H, b m), 9,9 (IH, s); MS m/z 148 (M+).
Intermediário 13
Éster terc-butílico do ácido 8-hidróxi~3,4-diidro-lHisoquinolino-2-cafboxílico
Figure BRPI0314308B1_D1078
Combinar sal de HBr de 8-bidróxi tetraidroisoquinolina (754,2 mg, 3,28 mmoles), e Et3N (2,8 ml, 19,68 mmoles), THF anidro (20 ml), e Boc-anidreto (1,14 g, 3,94 mmoles). Agitar a reação na temperatura ambiente durante 72 boras seguido por um processo aquoso. Lavar a camada orgânica com salmoura e secar em Na2SO4. Depois de concentrar a camada orgânica
518 sob pressão reduzida, submeter à cromatografia cintilante usando eluente de Hexanos:Acetato de etila 4:1 para fornecer 249,6 mg, 1,01 mmol (31 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: *H RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 (9H, s), 2,73 - 2,79 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 4,45 - 4,61 (2H, b s), 6,6 - 6,9 (2H, m), 6,9 - 7,2 (IH, m); TLC Hexanos'.Acetato de etila 4:1 Rf= 0,13
Intermediário 14
Éster terc-butílico do ácido 8-(5-carbamoil-piridin-2-ilóxi)3,4-diidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico
Figure BRPI0314308B1_D1079
o
Figure BRPI0314308B1_D1080
A.
Figure BRPI0314308B1_D1081
Combinar em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com barra de agitação, sifão de Dean Stark, e condensador de refluxo o éster terc-butílico do ácido 8-hidróxi-3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxílico (249,6 mg, 1,01 mmol), dimetilacetamida (30 ml), tolueno (10 ml), K2CO3 (814,74 mg, 5,90 mmoles), e 6-cloronicatinamida (626,28 mg, 4,0 mmoles). Submeter ao refluxo a reação sob nitrogênio durante 5 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, adicionar água à mistura de reação e extrair 0 produto usando acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura e secar em Na2SC>4. Depois de concentrar sob pressão reduzida, submeter à cromatografia cintilante usando THF a 20 % em CH2C12 para fornecer 245,1 mg, 0,66 mmol (66 % de rendimento) do composto do título: ’H RMN (500 MHz, d-MeOH); 1,3 - 1,5 (9H, m), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,9 - 7,0 (IH, m), 7,1 - 7,2 (IH, m), 7,2 - 7,3 (IH, m), 7,5 - 7,6 (IH, m), 8,2 - 8,3 (IH, m), 8,6 - 8,7 (IH, b s), 8,8 (IH, s); MS m/z 370 (M+l).
Intermediário 15
519
Figure BRPI0314308B1_D1082
6-(1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ilóxi)-nicotmamida ο
Figure BRPI0314308B1_D1083
Combinar o éster terc-butílico do ácido 8-(5-carbamoil-piridin2-ilóxi)-3,4-diidro-lH-isoquinolmo-2-carboxílico (249,6 mg, 1,01 mmol), CH2C12 (25 ml), e TFA (10 ml) na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Depois que a reação agita durante 12 horas depois concentrar sob pressão reduzida. Solubilizar a mistura em MeOH e adicionar a uma coluna SXC de 2 g (pré tratada com AcOH a 5 %-MeOH), lavar várias vezes com MeOH, e eluir o produto com NH3 MeOH 1 N para fornecer 156,1 mg, 0,58 mmol (57 % de rendimento) do composto do título.
Exemplo 809
6-(2-F enetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ilóxi)-nicotinamida o
Usando um método similar ao Exemplo 786, usando brometo de fenetila (40 μΐ, 0,28 mmol) fornece 26,9 mg (55 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 1,8-2,1 (4H, m), 2,7 - 3,0
Figure BRPI0314308B1_D1084
Exemplo 810
6-(2-Benzil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ilóxi)-nicotinamida
520
Usando um método similar ao Exemplo 786, usando brometo de benzila (0,1 ml, 0,97 mmol) fornece 45,6 mg (63 % de rendimento) do composto do título.
Exemplo 811
6-(2-Pentil-l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ilóxi)-mcotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1085
Usando um método similar ao Exemplo 786, usando brometo de pentila (54 μΐ, 0,48 mmol) fornece 32,5 mg (48 % de rendimento) do composto do título: !H RMN (500 MHz, d-MeOH); 0,8 (3H, t), 1,2 - 1,3 (4H, m), 1,4 -1,6 (2H, m), 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,7 (2H, t), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,5 (2H,
s), 6,8 - 7,2 (5H, m), 8,1 - 8,2 (IH, m), 8,6 (IH, s); MS m/z 340 (M + 1).
Intermediário 16 l,2-Bis-bromometil-4-metóxi-benzeno
Figure BRPI0314308B1_D1086
Br
Br
Combinar 3,4-dimetilanisol (2,72 g, 20,0 mmoles), CCI4 (50 ml), NBS (7,12 g, 40,0 mmoles), e peróxido de benzoíla (40,0 mg, 0,17 mmol). Submeter ao refluxo a reação durante 12 horas e depois resfriar até a temperatura ambiente e concentrar sob pressão reduzida. Submeter à cromatografia cintilante usando eluente de CHCl3:Hexanos 4:1 para fornecer
1,90 g, 6,4 mmoles (32 % de rendimento) do composto do título: LH RMN (500 MHz, CDC13); 3,8 (3H, s), 4,6 (2H, s), 4,7 (2H, s), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,1
- 7,4 (IH, m); TLC CHCl3:Hexanos 4:1 Rf = 0,67
Intermediário 17
2-Benzil-5-metóxi-2,3-diidro-lH-isoindol
521
Figure BRPI0314308B1_D1087
Figure BRPI0314308B1_D1088
Combinar em um frasco de fundo redondo 1,2-bisbromometil-4-metóxi-benzeno (1,0 g, 3,40 mmoles), cloreto de benziltrietilamônio (73,5 mg, 3,2 mmoles), NaOH (aq) a 50 %/Tolueno (3,0 ml/14 ml), e depois adição às gotas de benzilamina (0,37 ml, 3,39 mmoles).
Agitar a reação na temperatura ambiente durante 3 horas, e depois adicionar ao acetato de etila, lavar com água, salmoura, e secar em Na2SO4. Depois de concentrar sob pressão reduzida, adicionar a mistura a uma coluna SCX de 10 g, lavar com MeOH, e eluir com NH3-MeOHl N. Submeter à cromatografia cintilante usando Hexanos:Acetato de etila 3:1 para fornecer 580,0 mg, 2,42 mmoles (71 % de rendimento) do composto do título como um óleo marrom:
H RMN (500 MHz, CDC13); 3,7 (3H, s), 3,9 - 4,0 (6H, m), 6,7 - 6,8 (2H, m),
7,1 (1H, d), 7,3 - 7,5 (5H, m); MS m/z 238 (M).
Intermediário 18
2-Benzil-2,3 -diidro- lH-isoindol-5-ol
Combinar 2-benzil-5-metóxi-2,3-diidro-lH-isoindol (580,0 mg, 2,42 mmoles) e HBr (aq) a 48 % (20 ml). Submeter ao refluxo a reação durante 5 horas e depois resfiiar até a temperatura ambiente. Concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida depois adicionar a uma coluna SCX de 5 g. Lavar a coluna com MeOH e eluir com NH3-MeOH 1 N para fornecer
265,4 mg, 1,17 mmol (49 % de rendimento) do composto do título como um sólido marrom: Ή RMN (500 MHz, d-Metanol); 3,8 - 3,9 (4H, m), 3,91 (2H,
Exemplo 812
6-(2-Benzil-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilóxi)-nicotinamida
522
Figure BRPI0314308B1_D1089
Combinar em um frasco de fundo redondo equipado com agitação, um Sifão de Dean Stark, e uma atmosfera de nitrogênio 2-benzil2,3-diidro-lH-isoindol-5-ol (265,4 mg, 1,18 mmol), Tolueno (10 ml), DMA (30 ml), K2CO3 (244,6 mg, 1,77 mmol), e 6-cloronicatinamida (184,4 mg,
1,18 mmol). Submeter ao refluxo a reação durante 6 horas e depois resfriar até a temperatura ambiente e adicionar acetato de etila. Lavar a camade de acetato de etila várias vezes com água, salmoura, e secar em Na2SO4. Depois de concentrar sob pressão reduzida, purificar a mistura pela cromatografia de fase reversa (5 % a 95 % de tampão de TFA a 0,01 % em acetonitrila/água) para fornecer 333,4 mg, 0,97 mmol (82 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: RMN (500 MHz, d-Metanol); 4,6 - 4,8 (6H, m), 7,0 (1H, d), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,4 - 7,6 (5H, m), 8,2 (1H, d), 8,6 (1H, s); MS m/z 346 (M + 1).
Intermediário 19
6-(2,3 -Diidro-1 H-isoindol-5-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1090
Combinar 6-(2-benzil-2,3 -diidro- lH-isoindol-5-ilóxi)nicotinamida (230,0 mg, 0,67 mmol), EtOH (5 ml, Pd-C a 10 % (45,0 mg), e um balão de hidrogênio. Agitar a reação na temperatura ambiente durante 168 horas na pressão atmosférica. Filtrar a mistura de reação através de uma almofada de Celite usando eluente de MeOH e depois concentrar o filtrado sob pressão reduzida. Adicionar a mistura a uma coluna SCX de 2 g, lavar com MeOH, e eluir usando NH3-MeOH 1 N. Depois de concentrar sob pressão reduzida, purificar a mistura pela cromatografia cintilante usando eluente de NH3-MeOH 1 N/DCM a 10 % para fornecer 19,2 mg, 0,08 mmol (11 % de rendimento) do composto do título como um sólido branco: XH
523
RMN (500 MHz, d-Metanol), 4,1 - 4,3 (4H, br m), 6,9 - 7,1 (3H, m), 7,3 - 7,4 (IH, m), 8,2 - 8,3 (IH, m), 8,6 (IH, s); MS m/z 254 (M).
Exemplo 813
6-(2-Fenetil-2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilóxi)-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1091
Combinar 6-(2,3-diidro-1 H-isoindol-5-ilóxi)-nicotinamida (19,2 mg, 0,08 mmol), DMF (3 ml), Et3N (46 μΐ, 0,33 mmol), e brometo de 2fenetila (23 μΐ, 0,165 mmol). Colocar a reação em um agitador durante 12 horas a 70° C, depois resfriar até a temperatura ambiente e concentrar sob pressão reduzida. Adicionar a mistura a uma coluna SCX de 2 g, lavar com
MeOH, e depois eluir com NH3-MeOH 1 N. Depois de concentrar a mistura, purificar usando a cromatografia de fase reversa (5 % a 95 % de tampão de TFA a 0,001% em acetonitrila/água) para fornecer 9,5 mg, 0,03 mmol (33 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, d-Metanol); 2,8 3,2 (4H, m), 4,1 - 4,2 (4H, m), 6,8 - 7,1 (3H, m), 7,2 - 7,4 (6H, m), 8,2 (IH,
d), 8,6 (IH, s); MS m/z 358 (M).
Intermediário 20
Éster etílico do ácido 6-(4-formil-fenóxi)-nicotínico o
Figure BRPI0314308B1_D1092
Combinar em um frasco de fundo redondo equipado com uma agitação, Sifão de Dean Stark enchido com tolueno, e condensador de refluxo
4-hidroxibenzaldeído (2,14 g, 17,5 mmol), K2CO3 (3,63 g, 26,3 mmoles), 6cloronicatinamida (3,25 g, 17,5 mmoles) e uma solução de DMA:Tolueno (45:15 ml). Depois que a reação é submetida ao refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 3 horas, concentrar sob pressão reduzida e depois adicionar acetato de etila. Lavar a camada orgânica várias vezes com água, depois
524 salmoura, e secar em Na2SO4. Depois de concentrar sob pressão reduzida, submeter à cromatografia cintilante usando Hexanosa 33 %, eluente de Acetato de etila a 63 % para fomecer 4,70 g, 17,4 mmoles (99 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 1,4 (3H, t),
4,3 - 4,4 (2H, m), 7,1 (IH, d), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,9 - 8,0 (2H, m), 8,3 (IH, d),
9,9 (IH, s); TLC Hexanos:Acetato de etila 2:1 Rf = 0,55.
Intermediário 21
Ácido 6-(4-formil-fenóxi)-nicotínico 0 O'
Combinar o éster etílico do ácido 6-(4-formil-fenóxi)10 nicotínico (1,5 g, 5,53 mmoles), MeOH (5 ml), THF (5 ml), e NaOH 5 N (aq) (2 ml). Submeter ao refluxo a reação 18 horas e depois adicionar HC1 (aq) 1 N (2 ml). Depois de concentrar a reação no rotovapor, adicionar acetato de etila para precipitar o produto desejado. Filtrar e concentrar o filtrado de acetato de etila para fomecer 1,14 g (85 % de rendimento) do composto do título: TLC
Hexanos:Acetato de etila 1:1 Rf = 0,01.
Intermediário 22
4-[5-(PiperidinO“l-carbonil)-piridin-2-ilóxi]-benzaldeído o o
Figure BRPI0314308B1_D1093
Combinar o ácido 6-(4-formil-fenóxi)-nicotínico (250,0 mg, 1,03 mmol), EDC (237,0 mg, 1,23 mmol), HOBt (166,2 mg, 1,23 mmol), e piperidina (0,10 ml, 1,03 mmol) em CH2O2 (6 ml). Depois que a reação agita na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 horas, concentrar a mistura de reação usando um rotovapor, adicionar acetato de etila e lavar com HC1 0,1 N, NaHCO3 a 10 %, salmoura, e secar em Na2SO4. Depois de concentrar a mistura de reação, submeter à cromatografia cintilante
525 usando Acetato de etila:Hexanos 2:1 para fornecer 144,1 mg (45 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 - 1,8 (6H, m), 3,3 - 3,8 (4H, m), 7,0 - 7,1 (1H, m), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,8 - 8,0 (3H, m), 8,3 (1H, m), 9,9 (1H, s); MS m/z 311 (M + 1).
Exemplo 814 {6-[4-(Fenetilamino-metil)-fenóxi]-piridin-3 -il} -piperidin-1 -il-metanona
Figure BRPI0314308B1_D1094
Combinar 4-[5-(piperidino-l-carbonil)-piridin-2-ilóxi]benzaldeído (72,0 mg, 0,23 mmol), MeOH (2,3 ml), ortoformiato de trimetila (1,6 ml), e fenetilamina (26 μΐ, 0,21 mmol). Depois que a reação agita durante 72 horas na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar NaBBU (10,5 mg, 0,28 mmol). Depois de 5 horas, concentrar a reação sob pressão reduzida e adicionar a mistura a uma coluna SCX de 2 g. Lavar com MeOH e depois NH3 MeOH 1 N para fornecer 72,2 mg (75 % de rendimento) do composto do título: to RMN (500 MHz, CDC13); 1,5 - 1,8 (6H, m), 2,8 3,0 (4H, m), 3,3 - 3,8 (4H, m), 3,85 (2H, s), 6,8 (1H, d), 7,1 - 7,4 (9H, m), 8,0 (1H, d), 8,2 (1H, s); MS m/z 416 (M+ 1).
Exemplo 815 (6-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-piridin-3-il)-piperidin-l-ilmetanona
Figure BRPI0314308B1_D1095
Usando um método similar ao Exemplo 814, usando isoamilamina (25 μΐ, 0,21 mmol) fornece 63,7 mg (72 % de rendimento) do composto do título: to RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 - 1,0 (6H, m), 1,3-1,4 (3H, m), 1,4 - 1,8 (8H, br m), 2,6 (2H, t), 3,3 - 3,8 (4H, br m), 3,85 (2H, s),
6,9 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,4 (2H, d), 7,8 (1H, d), 8,2 (1H, s); MS m/z 382 (M
526
Figure BRPI0314308B1_D1096
+ 1).
Figure BRPI0314308B1_D1097
Figure BRPI0314308B1_D1098
Combinar o éster etílico do ácido 6-(4-formil-fenóxi)nicotínico (0,62 g, 2,29 mmoles), MeOH (12 ml), ortoformiato de trimetila (8 ml), e fenetilamina (0,26 ml, 2,06 mmoles). Depois que a reação agita na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3,5 horas, adicionar NaBH4 (251,0 mg, 2,75 mmoles). Depois que a reação agita na temperatura ambiente durante 12 horas, concentrar sob pressão reduzida e adicionar a mistura a uma coluna SCX de 5 g. Lavar a coluna com MeOH e eluir com NH3 MeOH 1 N para fornecer 854,0 mg (99 % de rendimento) do composto do título: 'H RMN (500 MHz, CDC13); 2,8 (2H, t), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,8 (2H, s), 3,9 (3H, s), 6,9 (IH, d), 7,1 - 7,4 (9H, m), 8,3 (IH, d), 8,8 (IH, s); MS m/z 377 (M + 1).
Figure BRPI0314308B1_D1099
Usando um método similar ao Intermediário 23, usando isoamilamina (0,20 ml, 0,50 mmol) fornece 854,0 mg (99 % de rendimento) do composto do título: ‘H RMN (500 MHz, CDC13), 0,8 - 0,9 (6H, t), 1,4 -1,7 (3H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,8 (2H, s), 3,9 (3H, s), 6,9 (IH, d), 7,1 - 7,4 (4H, m), 8,3 (IH. d), 8,8 (IH, s), MS m/z 343 (M + 1).
Intermediário 25
Éster etílico do ácido 6-{4-[(terc-butoxicarbonil-fenetil-amino)-metil]fenóxi} -nicotínico * 10 rí
527
Figure BRPI0314308B1_D1100
Combinar o éster etílico do ácido 6-[4-(fenetilamino-metil)fenóxi]-nicotínico (0,854 g, 2,27 mmoles), THF (50 ml), trietilamina (0,8 ml,
5,68 mmoles), e Boc-anidreto (0,788 g, 2,72 mmoles). Depois que a reação agita na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2,5 horas, concentrar sob pressão reduzida. Adicionar acetato de etila e lavar com NH4CI (aq) sat, salmoura, e depois secar em Na2SO4. Concentrar a mistura orgânica sob pressão reduzida e depois submeter à cromatografia cintilante usando gradiente de Hexanos:Acetato de etila 8:1 a 3:1 para fornecer 333,0 mg (33 % de rendimento) do composto do título: 1FI RMN (500 MHz, CDCIs); 1,4 (9H, s), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,3 - 3,5 (2H, m), 3,9 (3H, s), 4,3 - 4,4 (2H, m), 6,9 (IH, d), 7,1 - 7,4 (9H, m), 8,3 (IH, d), 8,8 (IH, s); MS m/z 363 (M-100, Boc).
Intermediário 26
Éster etílico do ácido 6-(4-{terc-butoxicarbonil-(3-metil-butil)-amino]-metil}fenóxi)-nicotínico
Figure BRPI0314308B1_D1101
o o
Usando um método similar ao Intermediário 25, usando éster etílico do ácido 6-{4-[3-metil-butilamino)metil]-fenóxi}-nicotínico (0,854 g,
2,27 mmoles) fornece 311,0 mg (31 % de rendimento) do composto do título:
’Η RMN (500 MHz, CDC13); 0,8 - 0,9 (6H, m), 1,3 - 1,6 (12H, m), 3,0 - 3,3 20 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,2 - 4,4 (2H, m), 6,9 (IH, d), 7,0 - 7,3 (5H, m), 8,2 (IH,
528
Figure BRPI0314308B1_D1102
d), 8,7 (IH, s); TLC Hexanos: Acetato de etila 3:1 Rf= 0,34.
Intermediário 27
Ácido 6-{4-[(ter c-butoxicarboml-fenetil-annno)-metil]-fenóxi }-mcotmico
Figure BRPI0314308B1_D1103
Combinar o éster etílico do ácido 6-{4-[(terc-butoxicarbonil5 fenetil-amino)-metil]-fenóxi}nicotínico (0,333 g, 0,72 mmol), MeOH (5 ml), THF (5 ml), e NaOH 2,5 N (aq) (2 ml). Depois que a reação é submetida ao refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 horas, concentrar sob pressão reduzida. Adicionar HCI (aq) 2,5 N (2 ml), acetato de etila, e lavar com água, salmoura, e depois secar em Na2SO4. Concentrar a mistura orgânica sob pressão reduzida para fornecer 293,0 mg (91 % de rendimento) do composto do título como uma espuma branca: Ή RMN (500 MHz,
CDC13); 1,4 (9H, s), 2,6 - 2,8 (2H, m), 3,2 - 3,4 (2H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 4,3 - 4,4 (2H, m), 6,9 (IH, d), 7,0 - 7,3 (9H, m), 8,3 (IH, d), 8,8 (IH, s); MS m/z 349 (M-100, Boc).
Intermediário 28
Ácido 6-(4- {[terc-butoxicarbonil-(3 -metil-butil)-amino]-metil} -fenóxi)nicotínico
Usando um método similar ao Intermediário 27, usando o éster etílico do ácido 6-(4- {terc-butoxicarbonil-(3metil-butil)-amino]-metil} 20 fenóxi)-nicotínico (0,311 g, 0,73 mmol) fornece 273,4 mg (92 % de
529 rendimento) do composto do título: JH RMN (500 MHz, CDC13); 0,8 - 0,9 (6H, m), 1,3 - 1,6 (12H, m), 3,0 - 3,3 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,3 - 4,5 (2H, m),
6,9 (IH, d), 7,0 - 7,4 (5H, m), 8,3 (IH, d), 8,8 (IH, s), MS m/z 315 (M-100, Boc).
Intermediário 29 r
Ester terc-butílico do ácido [4-(5-etilcarbamoil-piridin-2ilóxi)-benzil]-fenetil-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D1104
Combinar o ácido 6-{4-[(terc-butoxicarbonil-fenetil-amino)metil]-fenóxi}-nicotínico (0,097 g, 0,21 mmol), CH2C12 (5 ml), EDC (0,048 g,
0,25 mmol), HOBt (0,034 g, 0,25 mmol), base de Hunig (92 μΐ, 0,53 mmol), e
Cloridreto de metilamina (0,014 g, 0,21 mmol) em um frasco de reação de 7 ml. Depois que as reações agitam durante 72 boras, adicionar ácido cítrico a 10 %, seguido por NaHCO3 a 10 %, e depois adicionar a mistura orgânica a uma coluna Celite. Eluir com CH2C12, concentrar, e submeter à cromatografia cintilante usando eluente de Acetato de etila:Hexanos 2:1 para fornecer 55,4 mg (57 % de rendimento) do composto do título: νΗ RMN (500 MHz, CDCIs); 1,4 (9H, s), 2,7 - 1,9 (2H, m), 3,0 (3H, s), 4,2 - 4,4 (2H, m), 4,3 - 4,5 (2H, m), 6,3 - 6,4 (IH, br s), 6,9 (IH, d), 7,0 - 7,4 (9H, m), 8,1 (IH, d), 8,6 (IH, s); MS m/z 362 (M-100, Boc).
Intermediário 30
Éster terc-butílico do ácido [4-(5-etilcarbamoil-piridin-2ilóxi]-fenetil-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D1105
530
Usando um método similar ao Intermediário 29, usando Etilamina, 2,0 M em MeOH (0,11 ml, 0,21 mmol) fornece 72,3 mg (72 % de rendimento) do composto do título: *H RMN (500 MHz, CDC13); 0,2 (3H, t),
1,4 (9H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,3 - 3,5 (4H, m), 4,2 - 4,4 (2H, m), 6,2 (IH, br
s), 6,9 (IH, d), 7,0 - 7,4 (9H, m), 8,1 (IH, d), 8,6 (IH, s); MS m/z 376 (ΜΙ 00, Boc).
Intermediário 31
Éster terc-butílico do ácido [4-(5-isopropilcarbamoil-piridin-2-ilóxi)-benzil]fenetil-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D1106
Usando um método similar ao Intermediário 29, usando
Isopropilamina, (18,0 μΐ, 0,21 mmol) fornece 70,6 mg (69 % de rendimento) do composto do título: XH RMN (500 MHz, CDC13); 1,2 (6H, d), 1,4 (9H, s),
2,6 - 2,8 (2H, m), 3,2 - 3,4 (2H, m), 4,1 - 4,4 (3H, m), 5,9 (IH, ds), 6,8 (IH, d), 6,9 - 7,0 (9H, xn), 8,0 (IH, d), 8,4 (IH, s); MS m/z 390 (M-100, Boc).
Intermediário 32
Éster terc-butílico do ácido (3-metil-butil)-[4-(5metilcarbamoil-piridin-2-ilóxi)-benzil]-carbâmico
Figure BRPI0314308B1_D1107
Combinar o ácido 6-(4-{[terc-butoxicarbonil-(3-metil-butil)ammo]~metil}-fenóxi)-nicotínico (0,090 g, 0,21 mmol), CH2C12 (5 ml), EDC (0,048 g, 0,25 mmol), HOBt (0,034 g, 0,25 mmol), base de Hunig (92 μΐ, 0,53 mmol), e Cloridreto de metilamina (0,014 g, 0,21 mmol) em um fiasco de reação de 7 ml. Depois que as reações agitam durante 72 boras, adicionar Acido cítrico a 10 %, seguido por NaHCO3 a 10 %, e depois adicionar a
531 mistura orgânica a uma coluna Celite. Eluir com CH2C12, concentrar, e submeter à cromatografia cintilante usando eluente de Acetato de etila: Hexanos 2:1 para fornecer 56,2 mg (63 % de rendimento) do composto do título: ’Η RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 (6H, d), 1,3 - 1,6 (12H, m), 3,0 (3H, s), 3,1 - 3,3 (2H, m), 4,3 - 4,5 (2H, m), 6,3 (IH, br s), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d),
7,2 - 7,4 (2H, m), 8,1 (IH, d), 8,5 (IH, s); MS m/z 328 (M-100, Boc).
Intermediário 33
Ά-I
Figure BRPI0314308B1_D1108
Éster terc-butílico do ácido [4-(5-etilcarbamoil-piridin-2ilóxi)-benzil]-(3-metil-butil)-carbâmico
Usando um método similar ao Intermediário 42, usando Etilamina, 2,0 M em MeOH (0,11 ml, 0,21 mmol) fornece 66,7 mg (72 % de rendimento) do composto do título: to RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 (6H, d),
1,2 (3H, t), 1,3 - 1,6 (12H, m), 3,1 - 3,3 (2H, m), 3,4 - 3,5 (2H, m), 4,3 - 4,5 (2H, m), 6,2 (IH, br s), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d), 7,2 - 7,4 (2H, m), 8,1 (IH, d),
8,5 (IH, s); MS m/z 328 (M-100, Boc).
Intermediário 34
Éster terc-butílico do ácido [4-(5-isopropilcarbamoil-piridin-2ilóxi)-benzil]-(3-metil-butil)-carbâmico
Usando um método similar ao Intermediário 42, usando 20 Isopropilamina, (18,0 μΐ, 0,21 mmol) fornece 66,7 mg (41 % de rendimento) do composto do título: to RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 (6H, d), 1,3 (6H, d),
1,3 - 1,6 (12H, m), 3,1 - 3,4 (2H, m), 4,2 - 4,3 (IH, m), 4,3 - 4,5 (2H, m), 5,9 (2H, br s), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d), 7,2 - 7,4 (3H, m), 8,1 (IH, d), 8,5 (IH, s);
532 tf1/
MS m/z 328 (M-100, Boc).
Exemplo 816
N-Etil-6-[4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1109
Usando um método similar ao Exemplo 770, usando o éster terc-butílico do ácido [4-(5-etilcarbamoil-piridin-2-ilóxi]-fenetil-carbâmico (72,3 mg, 0,15 mmol) fornece 45,6 mg (80 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 1,2 (3H, t), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,4 - 3,6 (2H, m), 3,8 (2H, s), 6,1 (1H, br s), 6,9 (1H, d), 7,0 - 7,4 (9H, m), 8,1 (1H, d),
8,5 (1H, s); MS m/z 376 (M + 1).
Exemplo 817
N-Isopropil-6-[4-(fenetilamino-metil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1110
Usando um método similar ao Exemplo 770, usando o éster terc-butílico do ácido [4-(5-isopropilcarbamoil-piridin-2ilóxi)-benzil]-fenetilcarbâmico (70,6 mg, 0,14 mmol) fornece 64,5 mg (99 % de rendimento) do composto do título: !H RMN (500 MHz, CDC13); 1,3 (6H, d), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,8 (2H, s), 4,2 - 4,4 (1H, m), 5,9 (1H, ds), 6,9 (1H, d), 7,0 - 7,4 (9H, m),
8,1 (1H, d), 8,5 (1H, s); MS m/z 390 (M + 1).
Exemplo 818
N-metil-6- {4-[(3 -metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -nicotinamida
533
Figure BRPI0314308B1_D1111
. X
Ν' Ό
Usando um método similar ao Exemplo 770, usando o éster terc-butílico do ácido (3-metil-butil)-[4-(5-metilcarbamoil-piridin-2-ilóxi)benzilj-carbâmico (56,2 mg, 0,13 mmol) fornece 33,9 mg (79 % de rendimento) do composto do título: to RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 (6H, d),
1,3 - 1,5 (2H, m), 1,5 - 1,8 (2H, br m), 2,7 (2H, t), 2,9 - 3,0 (4H, m), 3,8 (2H,
s), 6,2 (IH, br s), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d), 7,2 - 7,4 (2H, m), 8,1 (IH, d), 8,5 (IH, s); MS m/z 328 (M + 1).
Exemplo 819
N-Etil-6- {4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1112
Usando um método similar ao Exemplo 770, usando o éster terc-butílico do ácido [4-(5-Etilcarbamoil-piridin-2-ilóxi)-benzil]-(3-metilbutil)-carbâmico (66,7 mg, 0,15 mmol) fornece 44,4 mg (86 % de rendimento) do composto do título: *H RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 (6H, d),
1,2 (3H, t), 1,3 - 1,5 (2H, m), 1,6 - 1,7 (IH, m), 2,6 (2H, t), 3,4 - 3,6 (2H, m),
3,8 (2H, s), 6,2 (IH, br s), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d), 7,2 - 7,4 (2H, m), 8,1 (IH,
d), 8,5 (IH, s); MS m/z 342 (M+ 1).
Exemplo 820
N-Isopropil-6- {4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi} -nicotinamida cfv
534
Figure BRPI0314308B1_D1113
aXo
Usando um método similar ao Exemplo 770, usando éster tercbutílico do ácido [4-(5-isopropilcarbamoil-piridin2-ilóxi)-benzil]-(3-metilbutil)-carbâmico (39,6 mg, 0,09 mmol) fornece 26,0 mg (84 % de rendimento) do composto do título. RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 (6H, d),
1,3 (6H, d), 1,4 - 1,5 (2H, m), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,7 (2H, t), 3,8 (2H, s), 4,2 4,3 (1H, m), 5,9 (1H, br s), 6,9 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,2 - 7,4 (3H, m), 8,1 (1H, d), 8,5 (1H, s); MS m/z 356 (M + 1).
Intermediário 35
Éster etílico do ácido l-(4-metóxi-benzil)-piperidino-310 carboxílico o
Figure BRPI0314308B1_D1114
Combinar nipecotato de etila (9,9 ml, 63,6 mmoles), K2CO3 (13,2 g, 95,4 mmoles), e DMF (300 ml) na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Aquecer a mistura de reação a 70° C durante 30 minutos depois adicionar cloreto de 4-metoxibenzila (9,5 ml, 69,9 mmoles).
Agitar a reação durante 5 horas a 70° C depois resfiiar a mistura de reação até a temperatura ambiente e agitar durante um adicional de 12 horas. Adicionar acetato de etila à mistura de reação e extrair com água e depois salmoura. Secar a camada orgânica em Na2SO4. Concentrar sob pressão reduzida e submeter à cromatografia cintilante usando Hexanos:Acetato de etila 3:1 para fornecer 14,6 g (82 % de rendimento) do composto do título: rH RMN (500 MHz, CDC13); 1,2 (3H, t), 1,4-1,6 (1H, m), 1,6-1,7 (lH,m), 1,9-2,1 (2H,
535
Figure BRPI0314308B1_D1115
m), 2,2 (IH, t), 1,5 -1,8 (2H, m), 2,9 (IH, d), 3,5 (2H, q), 3,8 (3H, s), 4,1 (2Η dd), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); MS m/z 278 (M + 1).
Intermediário 36 metóxi-metil-amida do ácido l-(4-metóxi-benzil)-piperidino-3-carboxílico α
Figure BRPI0314308B1_D1116
Combinar o éster etílico do ácido l-(4-metóxi-benzil)— piperidino-3-carboxílico (9,3 g, 33,5 mmoles), THF (200 ml), cloridreto de N,O-dimetilidroxilamina (4,9 g, 50,3 mmoles) a -10° C (banho de acetona/gelo) sob uma atmosfera de nitrogênio. Por adição às gotas, adicionar cloreto de isopropilmagnésio (50,3 ml, 100,6 mmoles). Agitar a reação durante 6 horas deixando a mistura de reação aquecer até a temperatura ambiente. Extinguir a mistura de reação com NH4CI (aq) sat. e extrair o produto da água usando acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura e depois secar em Na2SO4. Concentrar sob pressão reduzida e submeter à cromatografia cintilante usando Hexanos:Acetato de etila 1:1 e depois Hexanos: Acetato de etila 1:1 comNH3 MeOH 1 N a 3 % para fornecer
9,13 g (93 % de rendimento) do composto do título: *H RMN (500 MHz,
Figure BRPI0314308B1_D1117
Intermediário 37 l-[l-(4-metóxi-benzil)-piperidin-3-il]-propan-l-ona NF7-AOO855-198.
536
Combinar metóxi-metil-amida do ácido l-(4-metóxi-benzil)piperidino-3-carboxílico (416,0 mg, 1,42 mmol) e THF (10 ml) a -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Por adição às gotas, adicionar brometo de etilmagnésio (0,56 ml, 1,7 mmol). Agitar a reação durante 12 horas deixando a mistura de reação aquecer até a temperatura ambiente e depois adicionar uma outra adição de brometo de etilmagnésio (0,56 ml, 1,7 mmol) na temperatura ambiente. Depois que a reação agita durante 1 hora, extinguir a mistura de reação com NH4CI (aq) sat e extrair o produto da água usando acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura e depois secar em Na2SO4, Concentrar sob pressão reduzida e adicionar a uma coluna SCX (5 g) pré tratada com AcOH a 5 %/MeOH. Lavar com MeOH e eluir 0 produto usando NH3 MeOH 1 N para fornecer 280,6 mg (76 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, d-MeOH); 0,9 (3H, q), 1,2 - 1,4 (IH, m), 1,5 - 1,7 (IH, m), 1,7 - 1,8 (IH, m), 1,9 (IH, d), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,4 2,5 (2H, m), 2,6 - 2,7 (IH, m), 2,8 (IH, d), 2,9 (IH, d), 3,5 (2H, s), 3,8 (3H, s), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); MS m/z 262 (M + 1).
Intermediário 38
-(4-metóxi-benzil)-3-propil-piperidina
Figure BRPI0314308B1_D1118
Combinar 1 -[1 -(4-metóxi-benzil)-piperidin-3-il]-propan- 1-ona (277,3 mg, 1,07 mmol), dietileno glicol (10 ml), KOH (178,0 mg, 3,18 mmoles), e monoidrato de hidrazina (1,0 ml) na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Aquecer a mistura de reação a 120° C durante 2 horas e depois a 220° C durante 4 horas. Resfriar a reação até a temperatura ambiente e depois verter a mistura de reação em NH4C1 (aq) sat. Extrair com acetato de etila, lavar com salmoura, e secar em Na2SO4. Concentrar sob pressão reduzida e submeter à cromatografia cintilante usando NH3 MeOH 1
537
Figure BRPI0314308B1_D1119
N a 3 % em CH2C12 para fornecer 105,2 mg (40 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 (3H, t), 1,1 - 1,4 (4H, m), 1,5 -1,7 (3H, m), 1,7 (IH, d), 1,9 (IH, td), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,5 (2H, dd),
3,8 (3H, s), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); MS m/z 248 (M + 1).
Exemplo 821
6-[4-(3-propil-piperidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1120
Combinar l-(4-metóxi-benzil)-3-propil-piperidina (105,2 mg, 0,43 mmol), Etanol (50 ml), Pd(OH)2/C a 20 % (75,0 mg), e um hidrogênio a 30° C sob 50 a 60 psi durante 12 horas em um agitador Parr. Filtrar a mistura de reação e depois adicionar AcOH/MeOH a 5 % (3 ml), 6-(4-formil-fenóxi)nicotinonitrila (Intermediário 51) (40,0 mg, 0,31 mmol), e NaCNBH3 (83,7 mg, 0,34 mmol). Agitar a reação na temperatura ambiente durante 72 horas e depois concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida. Adicionar a mistura de reação a uma Coluna SCX (2 g), lavar com metanol, e eluir com NH3 MeOH 1 N. Concentrar sob pressão reduzida e submeter à cromatografia cintilante usando NH3 MeOH 1 N a 3 % em CH2C12 para fornecer 19,8 mg (18 % de rendimento) do composto do título: :H RMN (500 MHz, CDC13); 0,8 - 0,9 (4H, m), 1,0 - 1,4 (5H, m), 1,5 - 1,8 (4H, m), 1,9 - 2,1 (IH, br s), 1,8 - 3,0 (2H, br s), 3,4 - 3,7 (2H, br d), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d), 7,3 -7,5 (2H, m), 8,1 (IH, d), 8,6 (IH, s); MS m/z 354 (M + 1).
Intermediário 39
6-(4-F ormil-fenóxi)-nicotinonitrila
Figure BRPI0314308B1_D1121
538 õ
Η
Figure BRPI0314308B1_D1122
N
Combinar 4-hidroxibenzaldeído (8,0 g, 65,5 mmoles), 6cloronicotinonitrila (9,07 g, 65,5 mmoles), K2CO3 em pó (13,6 g, 98,3 mmoles), e DMA/Tolueno (80/240 ml) em um frasco RB de 500 ml equipado com uma agitação, condensador de refluxo e um Sifão de Dean Stark. Submeter ao refluxo a mistura de reação durante vários minutos sob uma atmosfera de nitrogênio depois resfriar até a temperatura ambiente e extinguir com NH4C1 (aq) sat. Adicionar acetato de etila para extrair 0 produto e lavar várias vezes com água e depois salmoura. Secar a camada orgânica em Na2SO4. Concentrar e submeter à cromatografia cintilante usando Hexanos:Acetato de etila 2:1 para fornecer 13,2 g (88 % de rendimento) do composto do título: *H RMN (500 MHz, CDC13); 7,1 (1H, d), 7,3 - 7,4 (2H,
Intermediário 40
6-(4-Formil-fenóxi)-nicotinamida o
Combinar 6-(4-Formil-fenóxi)-nicotinonitrila (3,02 g, 13,5 mmoles), K2CO3 em pó (0,93 g, 6,7 mmoles), e DMSO (100 ml) em nm frasco RB e adicionar H2O2, 30 % em peso aq (4,05 ml, 13,5 mmoles) por adição às gotas a 0° C. Agitar a mistura de reação durante 3 horas deixando-a chegar até a temperatura ambiente depois extinguir a reação lentamente a 0° C com água. Extrair o produto da camada aquosa com acetato de etila várias
539
Figure BRPI0314308B1_D1123
vezes e depois lavar com salmoura. Secar em Na2SO4 e concentrar sob pressão reduzida para fornecer 2,78 g (95 % de rendimento) do composto do título. JH RMN (500 MHz, DMSO); 7,2 (1H, d), 7,3 - 7,4 (2H, m), 7,5 (1H, br s), 7,9 - 8,0 (2H, m), 8,1 (1H, br s), 8,3 (1H, d), 8,7 (1H, s), 10,0 (1H, s); MS m/z 243 (M+ 1).
Intermediário 41
2- {l-(4-metóxi-benzil)-piperidin-3-il]-propan-2-ol
Figure BRPI0314308B1_D1124
Combinar o éster etílico do ácido l-(4-metóxi-benzil)piperidino-3-carboxílico (1,36 g, 4,9 mmoles) e THF (10 ml) a -10° C (banho de acetona/gelo) sob uma atmosfera de nitrogênio. Por adição às gotas, adicionar brometo de metilmagnésio (6,5 ml, 19,6 mmoles). Agitar a reação durante 3 horas na temperatura ambiente e depois extinguir a mistura de reação com NH4CI (aq) sat e extrair o produto da água usando acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura e depois secar em Na2SO4. Concentrar sob pressão reduzida e submeter à cromatografia cintilante usando NH3-MeOH 1 N a 3 % em CH2C12 para fornecer 832,0 mg (65 % de rendimento) do composto do título: ÃH RMN (500 MHz, d-MeOH); 1,1 (6H, d), 1,4 - 1,7 (2H, m), 1,7 - 2,0 (4H, m), 2,8 (1H, d), 3,1 (1H, d), 3,4 (1H, s),
3,5 (2H, d), 3,8 (2H, s), 4,8 (3H, s), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); MS m/z 264 (M +
Intermediário 42
3-Isopropilideno-1 -(4-metóxi-benzil)-piperidina
Figure BRPI0314308B1_D1125
540
Figure BRPI0314308B1_D1126
Figure BRPI0314308B1_D1127
Combinar 2- {1 -(4-metóxi-benzil)-pipendm-3 -il]-propan-2-ol (0,564 g, 2,14 mmoles) e Et3SiH:TFA 1:1 (8 ml) na temperatura ambiente. Submeter ao refluxo a reação durante 72 horas sob uma atmosfera de nitrogênio e depois concentrar sob pressão reduzida e submeter à cromatografia cintilante usando NH3-MeOH 1 N a 3 % em CH2C12 para fornecer 400,0 mg (76 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13) 1,5 - 1,6 (8H, d), 2,2 (2H, t), 2,5 (2H, br s), 3,0 (2H, br s),
3,5 (2H, br s), 3,8 (3H, s), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); MS m/z 246 (M + 1).
Exemplo 822
Figure BRPI0314308B1_D1128
6-[4-(3-Isopropil-piperidm-l-metil)-fenóxi]-nicotinamida
Combinar 3 -isopropilideno-1 -(4-metóxi-benzil)-piperidina (227,0 mg, 0,92 mmol), etanol (50 ml), Pd(OH)2/C a 20 % (75,0 mg), e um hidrogênio a 30° C sob 50 a 60 psi durante 12 horas em um agitador Paxr. Filtrar a mistura de reação e depois adicionar AcOH/MeOH a 5 % (3 ml), 6(4-formil-fenóxi)-nicotinonitrila (Intermediário 51) (104,0 mg, 0,43 mmol), e NaCNBH3 (49,0 mg, 0,78 mmol). Agitar a reação na temperatura ambiente durante 72 horas e depois concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida. Adicionar a mistura de reação a uma Coluna SCX (2 g), lavar com metanol, e, eluir com NH3 MeOH 1 N. Concentrar sob pressão reduzida e purificar pela cromatografia de fase reversa usando de 5 a 95 % TFA a 0,001
541 % em CH3CN/H2O para fornecer 37,2 mg (11 % de rendimento) do composto do título: JH RMN (500 MHz, d-MeOH); 0,9 (6H, dd), 0,9 -1,1 (IH, m), 1,3 1,6 (3H, m), 1,7 - 1,9 (3H, m), 1,9 - 2,0 (IH, m), 2,9 (IH, d), 3,0 (IH, d), 3,5 (2H, dd), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d), 7,4 (2H, d), 8,2 (IH, d), 8,6 (IH, s), MS m/z 354 (M + 1).
Intermediário 43
-[1 -(4-metóxi-benzil)-piperidin-3-il]-butan-l-ona
Figure BRPI0314308B1_D1129
Combinar metóxi-metil-amida do ácido l-(4-metóxi-benzil)piperidino-3-carboxílico (401,0 mg, 1,37 mmol) e THF (10 ml) a 0° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Por adição às gotas, adicionar cloreto de propilmagnésio (4,0 ml, 8,22 mmoles). Submeter ao refluxo a reação durante 5 boras depois resfriar a reação até a temperatura ambiente e extinguir a mistura de reação com ΝΉ4Ο (aq) sat e extrair 0 produto da água usando acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura e depois secar em Na2SO4. Concentrar sob pressão reduzida e adicionar a uma coluna SCX (5 g) pré tratada com AcOH/MeOH a 5 %. Lavar com MeOH e eluir o produto usando NH3 MeOH 1 N para fornecer 356,0 mg (94 % de rendimento) do composto do título: ’H RMN (500 MHz, CDC13), 0,8 (3H, t), 1,3 (IH, qd), 1,4 - 1,5 (3H, m), 1,6 - 1,8 (IH, m), 1,9 (IH, dd), 2,0 (IH, td), 2,1 (IH, t), 2,4 (2H, t), 2,5 - 2,6 (IH, m), 2,7 (IH, d), 2,9 (IH, d), 3,4 (2H, dd), 3,8 (3H, s),
6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); TLC NH3 MeOH 1 N:CH2C12 a 4 % Rf = 0,42.
Intermediário 44
-Butil-1 -(4-metóxi-benzil)-piperidina
542
Figure BRPI0314308B1_D1130
Combinar 1 -[1 -(4-metóxi-benzil)-pipeiridin-3 -il)-butan-1 -ona (356,0 mg, 0,95 mmol), dietileno glicol (15 ml), KOH (479,0 mg, 8,54 mmoles), e monoidrato de hidrazina (1,8 ml) na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Aquecer a mistura de reação a 120° C durante 2 horas e depois 220° C durante 24 horas. Resfriar a reação até a temperatura ambiente e depois verter a mistura de reação em NH4CI (aq) sat. Extrair com acetato de etila, lavar com salmoura, e secar em Na2SO4. Concentrar sob pressão reduzida e submeter à cromatografia cintilante usando NH3 MeOH 1 N a 3 % em CH2C12 para fomecer 220,7 mg (89 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 0,7 - 0,9 (3H, m), 1,1 - 1,4 (4H, m), 1,5 - 1,7 (4H, m), 1,7 (IH, d), 1,9 (IH, t), 2,8 (2H, t), 3,4 (2H, dd),
3,6 - 3,7 (3H, m), 3,8 (3H, s), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); MS m/z 262 (M + 1).
Figure BRPI0314308B1_D1131
6-[4-(3-Butil-piperidin-l-ihnetil)-fenóxi]-nicotinamida Usando nm método similar ao Exemplo 822, usando 3-butil-l(4-metóxi-benzil)-piperidina (220,7 mg, 0,89 mmol) fornece 24,6 mg (9 % de rendimento) do composto do título: XH RMN (500 MHz, CDC13); 0,8 - 0,9 (4H, m), 1,1 -1,4 (6H, m), 1,5 - 1,7 (4H, m), 1,8 (IH, d), 1,9 (IH, t), 2,9 - 3,0 (2H, m), 3,5 (2H, dd), 5,9 - 6,2 (2H, br s), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d), 7,3 - 7,4
543 (2Η, m), 8,2 (IH, d), 8,5 (IH, s); MS m/z 368 (M + 1).
Intermediário 45
-[ 1 -(metóxi-benzil)-piperidin-3 -il]-etanona
Figure BRPI0314308B1_D1132
o
Figure BRPI0314308B1_D1133
Usando um método similar ao Intermediário 43, usando brometo de metilmagnésio (7,4 ml, 22,16 mmoles) fornece 1,37 g (73 % de rendimento) do composto do título: *H RMN (500 MHz, CDCI3); 1,4 (IH, qd), 1,5 - 1,6 (IH, m), 1,6 - 1,7 (IH, m), 1,8 - 1,9 (IH, m), 2,0 (IH, td), 2,1 (3H, s), 2,5 - 2,6 (IH, m), 2,7 (2H, d), 2,9 (IH, d), 3,5 (2H, dd), 3,8 (3H, s),
6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); MS m/z 248 (M + 1).
Intermediário 46
-Etil-1 -(4-metóxi-benzil)-piperidina
Figure BRPI0314308B1_D1134
Usando um método similar ao Intermediário 44, usando (metóxi-benzil)-piperidin-3-il]etanona (1,0 g, 4,03 mmoles) fornece 388,3 mg (42 % de rendimento) do composto do título: !H RMN (500 MHz, CDC13); 0,8 - 0,9 (4H, m), 1,1 - 1,2 (2H, m), 1,4 - 1,6 (4H, m), 1,7 (IH, d), 1,9 (IH, td), 2,8 (2H, t), 3,4 (2H, dd), 3,8 (3H, s), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d); MS m/z 234 (M+ 1).
Exemplo 824
6-[4-(3 -Etil-piperidin-1 -ilmetil)-fenóxi]-nicotmamida
544
Figure BRPI0314308B1_D1135
Figure BRPI0314308B1_D1136
Usando um método similar ao Exemplo 822, usando 3-etil-1(4-metóxi-benzil)-piperidina (388,3 mg, 1,66 mmol) fornece 45,8 mg (21 % de rendimento) do composto do título: *H RMN (500 MHz, CDC13); 0,8 - 0,9 (4H, m), 1,1 - 1,3 (2H, m), 1,4 - 1,6 (4H, m), 1,7 (1H, d), 1,9 (1H, t), 2,8 (2H, t), 3,5 (2H, dd), 6,0 - 6,2 (2H, br s), 6,9 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,3 - 7,4 (2H, m),
8,2 (1H, d), 8,5 (1H, s); MS m/z 340 (M + 1).
Exemplo 825
6-[4-(3,3-Dimetil-piperidin-l-ilmetil)-fenóxi]-nicotinamida
Combinar AcOH/MeOH a 5 % (3 ml), 6-(4-formil-fenóxi)10 nicotinonitrila (Intermediário 51) (242,24 mg, 1,0 mmol), e NaCNBH3 (113,1 mg, 1,8 mmol). Agitar a reação na temperatura ambiente durante 3 horas e depois concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida. Adicionar a mistura de reação a uma Coluna SCX (2 g), lavar com metanol, e eluir com NH3 MeOH 1 N. Concentrar sob pressão reduzida e purificar pela cromatografia de fase reversa usando de 5 a 95 % de TFA a 0,001 % em CH3CN/H2O para fornecer 168,0 mg (55 % de rendimento) do composto do título: Ή RMN (500 MHz, CDC13); 0,9 (6H, s), 1,2 - 1,3 (2H, m), 1,15 - 1,8 (4H, m), 2,0 - 2,1 (2H, m), 2,2 - 2,4 (2H, m), 3,4 - 3,5 (2H, m), 6,9 (1H, d), 7,1 (1H, d), 7,2 (1H, d), 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,6 (1H, d); MS m/z 340 (M + 1).
545
Exemplo 826
6- [4-(3 -Trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenóxi] -nieotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1137
F
Figure BRPI0314308B1_D1138
N Ό
Combinar AcOH/MeOH a 5 % (3 ml), 6-(4-formil-fenóxi)nicotinonitrila (Intermediário 51) (120,0 mg, 0,33 mmol), e NaCNBH3 (184,0 5 mg, 0,46 mmol). Agitar a reação na temperatura ambiente durante 12 horas e depois concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida. Adicionar a mistura de reação a uma Coluna SCX (2 g), lavar com metanol, e eluir com
NH3 MeOH 1 N. Concentrar sob pressão reduzida e purificar pela cromatografia de fase reversa usando de 5 a 95 % de TFA a 0,001 % em
CH3CN/H2O para fornecer 46,6 mg (26 % de rendimento) do composto do título: 'Ή RMN (500 MHz, d-MeOH); 1,2 - 1,4 (IH, m), 1,5 - 1,7 (IH, m), 1,7 - 1,9 (IH, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,3 - 2,5 (IH, m), 2,9 (IH, d), 3,1 (IH, d), 3,6 (2H, s), 6,9 (IH, d), 7,1 (2H, d), 7,4 (2H, d), 8,2 (IH, d), 8,6 (IH, d): MS m/z 380 (M+l)
Exemplo 827
6-[4-(3 -Spiro- [ 1 -(3,4-diidro)naftaleno]-piperidin-1 -ilmetil)-fenóxi]nicotinamida
Figure BRPI0314308B1_D1139
Combinar AcOH/MeOH a 5 % (3 ml), 6-(4-formil-fenóxi)546 nicotinonitrila (Intermediário 51) (126,4 mg, 0,52 mmol), e NaCNBH3 (65,3 mg, 1,04 mmol). Agitar a reação na temperatura ambiente durante 12 horas e depois concentrar a mistura de reação sob pressão reduzida. Adicionar a mistura de reação a uma Coluna SCX (2 g), lavar com metanol, e eluir com
NH3 MeOH 1 N. Concentrar sob pressão reduzida e purificar pela cromatografia de fase reversa usando de 5 a 95 % de TFA a 0,001 % em CH3CN/H2O para fornecer 105,2 mg (47 % de rendimento) do composto do título: XH RMN (500 MHz, d-MeOH); 1,5 -1,8 (5H, m), 1,9 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,2 (2H, m), 2,3 - 2,4 (1H, m), 2,5 - 2,8 (3H, m), 2,9 (1H, d), 3,3 - 3,4 (2H,
m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 6,9 - 7,2 (7H, m), 7,3 - 7,5 (2H, m), 8,2 (1H, d), 8,6 (1H, d); MS m/z 428 (M + 1).
Figure BRPI0314308B1_D1140

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    6-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida
    5 5-{2-fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-pirazina-2carboxamida
    F
    5-(2-metóxi-4-pentilaminometil-fenóxi)-pirazina-2-carboxamida
    6-(2-fluoro-4-{[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenóxi)nicotinamida
    F
    6-(2,3-difluoro-4-pentilaminometil-fenóxi)-nicotinamida
    5-(4-{[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-2-metóxi-fenóxi)-pirazina2-carboxamida
    Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 6/17 carboxamida
    NH,
    5-{4-[(4,4-dimetil-pentilamino)-metil]-2-metóxi-fenóxi}-pirazina-2h3c h3c
    H,C
    NH, °'CH,
    5-(2-metóxi-4-{[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenóxi)pirazina-2-carboxamida
    NH,
    5-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-fenóxi}-pirazina-2carboxamida
    CH, h3c
    CH,
    5-(2-fluoro-4-{[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenóxi)pirazina-2-carboxamida o
    NH, sal do ácido metanossulfônico de 6-{2-metil-4-[(3-metilbutilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida;
    Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 7/17
    5-(2-metil-4-{[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenóxi)pirazina-2-carboxamida ο
    NH2 ch3
    6-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-6-metóxi-fenóxi}nicotinamida
    NH,
    5-(2-fluoro-4-pentilaminometil-fenóxi)-pirazina-2-carboxamida o w
    ηΝΠ rVh3c>
    F
    3-cloro-4-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida
    6-(4-{[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenóxi)-nicotinamida o o
    6-{4-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-etil]-2,6-difluoro-fenóxi}nicotinamida
    Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 8/17
    3,5-difluoro-4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida
    6-{2,3,6-trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida
    6-{2,6-difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida
    3-fluoro-4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 6-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}-nicotinamida
    Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 9/17 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-(4-{[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-2-metóxi-fenóxi)-pirazina-2carboxamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é amida do ácido 5-(2-metóxi-4-pentilaminometil-fenóxi)-pirazina-2carboxílico ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenóxi)nicotinamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-(2-metóxi-4-{[2-(tetraidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-carboxamida
    Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 10/17 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o sal hidrocloreto, sal do ácido metanossufônico, sal hidrobrometo, sal bissulfato ou sal do ácido tartárico.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é sal hidrocloreto de 6-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenóxi}nicotinamida
    CH,
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que é sal do ácido metanossulfônico de 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetraidropiran-4-il)-etilamino]-metil}-fenóxi)-nicotinamida;
    NH„
    O
  10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em associação com um veículo, diluente e/ou excipiente.
    15
  11. 11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de obesidade e doenças relacionadas.
  12. 12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das
    20 reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ér na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou melhora dos sintomas associados com
    Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 11/17 obesidade e doenças relacionadas.
  13. 13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que as doenças relacionadas são selecionadas do grupo que consiste em diabete, complicações diabéticas, retinopatia diabética,
    5 aterosclerose, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, e hiperlipoproteinemia.
  14. 14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para perda de peso.
    Petição 870180019073, de 09/03/2018, pág. 12/17
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