BRPI0315143B1 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

"composto, processo para a preparação dos (r) e (s) enanciômeros individuais ou misturas de enanciômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto". são descritos compostos da fórmula (i) e um método para a sua preparação, em que x é ch~ 2~,o e s, e n é 1,2 ou 3, com a condição de que se x for ch~ 2~, n não é 1. os compostos possuem propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, tais como hipertensão e falha cardíaca.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO” Esta invenção refere-se a inibidores perifericamente seletivos de dopamina-P-hidroxilase e a um método para a sua preparação.
Em anos recentes, o interesse no desenvolvimento de inibidores de dopamina^-hidroxilase (ϋβΗ) foi centralizado na hipótese de que a inibição desta enzima pode proporcionar melhoras clínicas significativas em pacientes que sofram de distúrbios cardiovasculares, tais como hipertensão ou falha cardíaca crônica. O raciocínio lógico para o uso de inibidores ϋβΗ é baseado em sua capacidade para inibir a biossíntese de noradrenalina, o que alcançado através da hidroxilação enzimática de dopamina. A ativação de sistemas neuroumorais, principalmente do sistema nervoso simpático, é a principal manifestação clínica de falha cardíaca congestiva (Parmley, W.W., Clinicai Cardiology, 18: 440-445, 995). Pacientes com falha cardíaca congestiva possuem concentrações elevadas de noradrenalina no plasma(Levine, T. B. et al., Am. J. Cardiol., 49: 1659-1666, 1982), fluxo simpático central aumentado (Leimbach, W. N. et al., Circulation, 73: 9913-919, 1986) e jorro de noradrenalina cardio-renal aumentado (Hasking, G. J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966). A exposição prolongada e excessiva do miocárdio à noradrenalina pode conduzir a uma regulação deficiente de βι-adrenoceptores cardíacos, remodelação do ventrículo esquerdo, arritmias e necrose, todos os quais podem diminuir a integridade funcional do coração. Pacientes com falha cardíaca congestiva, que possuem altas concentrações de noradrenalina no plasma, também possuem o prognóstico a longo prazo mais desfavorável (Cohn, J. N. et al., N. Engl. J. Med., 311: 819-823, 1984). É de maior significação a observação de que as concentrações de noradrenalina no plasma já são elevadas em pacientes assintomáticos e que não apresentam falha cardíaca evidente e podem ser um prognóstico de mortalidade e de morbidez subseqüentes (Benedict, C. R. et al, Circulation, 94: 690-697,1996). Isto implica em que o funcionamento simpático ativado não constitui simplesmente um marcador clínico de falha cardíaca congestiva, mas pode contribuir para a piora progressiva da doença. A inibição da função do nervo simpático com antagonistas de adrenoceptor pareceu uma abordagem promissora, no entanto uma proporção significativa de paciente não toleram a deterioração hemodinâmica imediata que acompanha o tratamento do β-bloqueador (Pfeffer, Μ. A. et al, N. Engl. J. Med. 334: 1396-7, 1996). Uma estratégia alternativa para modular diretamente a fimção do nervo simpático é a de reduzir a biossíntese de noradrenalina através da inibição de ϋβΗ, a enzima responsável pela conversão de dopamina para noradrenalina em nervos simpáticos. Esta abordagem possui vários méritos, incluindo a modulação gradual em oposição à inibição abrupta do sistema simpático, e que causa a liberação aumentada de dopamina, o que pode melhorar a fimção renal, tal como a vasodilação renal, a diurese e sodiourese. Portanto, inibidores de ϋβΗ podem prover vantagens significativas em relação aos β-bloqueadores convencionais. Vários inibidores de ϋβΗ foram até o momento relatados na literatura. Antigamente, exemplos de primeira e de segunda geração, tais que dissulfiram (Goldstein, M. et al., Life Sei., 3: 763,1964) e ditiocarbamato de dietila (Lippmann, W. et al, Biochem. Pharmacol. 18: 207, 1969) ou ácido fusárico (Hidaka, H. Nature, 231, 1971), e alquil tiouréias ou aromáticas (Johnson, G. A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970) foram constatados como sendo de baixa potência, exibiram baixa seletividade para ϋβΗ e causaram efeitos colaterais tóxicos. A terceira geração de inibidores de ϋβΗ, no entanto, foi considerada como sendo de potência muito maior, tais como, por exemplo, o nepicastat (RS-25560 - 197, IC50 9nM) (Stanley, W. C., et αί, Br. J. Pharmacol. 121:1803-1809,1997), que foi desenvolvido para os ensaios clínicos antecedentes. Embora isento de alguns dos problemas associados coma primeira e Segunda geração de inibidores de ϋβΗ uma descoberta muito importante foi a de que nepicastat foi verificado como sendo capaz de atravessar a barreira cerebral sangüínea, sendo, deste modo, capaz de causar tanto efeitos centrais como efeitos colaterais, uma situação que podería conduzir a efeitos colaterais no CNS indesejados e potencialmente sérios da droga. Portanto, permanece ainda um requerimento clínico não satisfeito no que se refere a um inibidor de ϋβΗ potente, não-tóxico e perifericamente seletivo, que podería ser usado para o tratamento de certos distúrbios cardiovasculares. Um inibidor de ϋβΗ com potência similar ou ainda maior do que o nepicastat, mas sem os efeitos de CNS (incapacidade de atravessar a BBB) iria proporcionar um aperfeiçoamento significativo em relação a todos os compostos inibidores de ϋβΗ até então descritos na técnica antecedente.
Verificamos, de modo surpreendente, que a incorporação de certos heteroátomos ao anel carboxílico e/ ou o alongamento da cadeia lateral amino alquila da estrutura de núcleo de nepicastat dá origem a uma série de compostos, que possuem efeitos significativos e pronunciados de utilidade potencial para a inibição de ϋβΗ. Deste modo, a invenção refere-se a compostos da fórmula geral I: em que Ri, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e significam um grupo de hidrogênios, halogênios, alquila, alquilarila, alquilóxi, hidróxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino ou dialquilamino; R4 significa um grupo de hidrogênio, alquila ou alquilarila; X significa CH2, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; n é 1, 2 ou 3, com a condição de que quando n é 1, X não é CH2; e os (R) e (S) enanciômeros individuais ou misturas de enanciômeros; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A não ser que mencionado de outro modo, nesta especificação o termo alquila (seja usado em si próprio ou usado em combinação com outras porções) compreende cadeias de hidrocarboneto, retas ou ramificadas, contendo de um a seis átomos de carbono, opcionalmente substituídas por grupos arila, alcóxi, halogênio, alcoxicarbonila ou hidroxicarbonila; o termo arila (seja usado em si próprio ou usado em combinação com outras porções) compreende um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído por um grupo alquilóxi, halogênio ou nitro; e o termo halogênio compreende flúor, cloro, bromo ou iodo.
Outro aspecto da presente invenção consiste em um processo para a preparação de compostos da fórmula I. Alguns compostos de acordo com a fórmula II, em que X significa metileno (CH2), oxigênio ou enxofre são conhecidos (Martinez, G. R. et al, Patente US 5.538.988, 23 de julho de 1996; Eriksson, M., PCT Int. Appl. WO 9959988 Al, 25 de novembro de 1999; Napoletano, M. PCT Int. Appl. Wo 9608489 A, 21 de março de 1996; Sarda, N. et al, Tetrahedron Lett., 17: 271-272,1976; Neirabeyeth, M. AI et al, Eur. J. Med. Chem., 26: 497-504, 1991) na literatura e outros podem ser preparados por aqueles versados na técnica. Compostos de acordo com a fórmula II são quirais, e a fórmula II deve portanto ser tomada como representando tanto os (R)- e (S) - enanciômeros opticamente puros individuais ou misturas de enanciômeros;
Os compostos da fórmula I são preparados pela reação de um composto da fórmula II, em que X é CH2, oxigênio ou enxofre; Ri, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e significam um grupo de hidrogênios, halogênios, alquila, alquilarila, alquilóxi, hidróxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino ou dialquilamino com um composto da fórmula III: em que n significa 1, 2 ou 3; quando n é 1 ou 2, R4 significa um grupo hidrogênio, alquila ou alquilarila; R5 significa um grupo de proteção hidroxila e Rô significa um grupo de proteção amino; quando n significa 3, R5 é como acima definido, mas R4 e R^, tomados juntos, representam um grupo ftalimido; e com um sal de tiocianato solúvel em água em um solvente orgânico e na presença de um ácido orgânico, em que 0 sal de tiocianato é um sal de tiocianato de metal alcalino ou um sal de tiocianato de tetraalquilamônio.
Sais de tiocianato de metal alcalino adequados incluem tiocianatos de sódio, lítio e césio, mas tiocianato de potássio é preferido. O composto da fórmula III, em que n é 1 é conhecido (Wolf, E. et al. Can. J. Chem., 75: 942-948, 1997) e compostos da fórmula III, em que n é 2 ou 3, são novos compostos que podem ser preparados por aqueles versados na técnica (vide exemplos). Os grupos de proteção hidroxila preferidos (R5) incluem compostos organossilila, tais que aqueles selecionados a partir de grupos trialquilsilila, trifenilsilila, fenildialquilsilila ou alquildifenilsilila. O grupo terc-butildimetilsilila (TBDMS) é especialmente preferido. Os grupos de proteção amino preferidos (¾) incluem carbamatos, tais que alquil carbamatos, em particular 0 grupo carbamato de t-butila (Boc), e carbamatos de alquilarila. A reação pode ser executada com um pequeno excesso do composto da fórmula III e tiocianato de potássio (preferivelmente 1,1-1,3- equivalentes). A invenção também provê compostos da fórmula II, em que pelo menos um de Ri, R2 e R3 é flúor. A reação pode ser substancialmente executada em solvente inerte (preferivelmente acetato de etila) e em temperaturas diferentes (preferivelmente na temperatura de refluxo do solvente). Ácidos orgânicos preferidos incluem o ácido acético. Quando são usados compostos da fórmula III, em que n significa 1, o intermediário da fórmula IV é então tratado com um ácido mineral em um solvente adequado para remover o grupo de proteção amino Boc e prove3r os compostos da fórmula I (Esquema 1). Ácidos minerais preferidos incluem o ácido clorídrico e solventes preferidos incluem acetato de etila.
Quando são usados compostos da fórmula III, em que n significa 2 e R4 significa hidrogênio, a mistura de produtos intermediários das fórmulas V e VI é reagida com ácido clorídrico em acetato de etila para fornecer os compostos únicos correspondentes da fórmula I (esquema 2); em que R4 significa alquila (incluindo alquila substituída por arila), 0 produto intermediário único da fórmula V é reagido com ácido clorídrico em acetato de etila para fornecer os compostos da fórmula I.
Quando são usados compostos da fórmula III em que n é 3, 0 intermediário da fórmula VII é então tratado com boroidreto de sódio em um sistema de solvente adequado seguido por ácido acético para remover 0 grupo de proteção ftalimido amino conforme descrito na literatura (Osby et ai, Tetrahedron Lett., 1984,25 (20), 2093 - 2096) para fornecer os compostos da fórmula I (Esquema 3). Os compostos da fórmula I são obtidos com boa pureza, mas se preferido podem ser novamente cristalizados a partir de um solvente adequado.
Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 Para a preparação das composições farmacêuticas dos compostos da fórmula I, veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes são misturados com os compostos ativos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis e cápsulas. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substância, que podem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, agentes de solubilização, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimidos; podem ser também um material de encapsulação.
De modo preferido, a preparação farmacêutica está em forma de dosagem unitária, por exemplo, preparação embalada, a embalagem contendo quantidades distintas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas.
As doses podem ser variadas dependendo das necessidades do paciente, da severidade da doença e do composto particular sendo empregado. Por questões de conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções ao longo do dia. É esperado que a administração uma ou duas vezes ao dia seja a mais adequada. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da habilidade daqueles na técnica médica.
Materiais e Métodos Estudos in vitro A atividade de ϋβΗ foi avaliada pela capacidade para β-hidroxilar dopamina para noradrenalina como previamente descrito (Kojima, K. parvez, S. e Nagtsu T. 1993. Analysis of enzymes in catecholamina biosynthesis. In methods in Neurotransmitter and Neuropetide Research, págs. 349-380: Elsevier Science Publishers). Células SK-N-SH (ATCC HTB-11), uma linhagem celular derivada de neuroblastoma humano, foram usadas como uma fonte de células ϋβΗ humano. Células SK-N-SH cultivadas em placas de 24 reservatórios foram previamente incubadas durante 20 minutos em um meio de reação contendo acetato de sódio 200 mM, N-etilmaleimida 30 mM, sulfato de cobre 5 μΜ, 0,5 mg/ ml de solução aquosa de catalase, pargilina 1 mM, fumarato de sódio 10 mM e ácido ascórbico 20 mM. Depois disso, as células foram incubadas durante 45 minutos adicionais no meio de reação com concentrações crescentes adicionadas de dopamina (0,5 a 100 mM). Durante a incubação prévia e a incubação, as células foram continuamente agitadas e mantidas a 37°C. A reação foi terminada pela adição de ácido perclórico 0,2 M. As amostras acidificadas foram armazenadas a 4°C antes da injeção no cromatógrafo líquido de alta pressão para o ensaio de noradrenalina. Em experimentos conduzidos com o escopo de estudar os efeitos de novos inibidores de ϋβΗ sobre a atividade da enzima, os compostos de teste (0,3 a 10.000 nM) de interesse foram adicionados às soluções de incubação prévia e de incubação. A incubação foi executada na presença de uma concentração 50 mM) de dopamina, de 2,5 vezes o valor Km correspondente, conforme determinado em experimentos de saturação.
Estudos in vivo Camundongos machos NMRI ou Wistar foram obtidos a partir de Harlan-Interfauna (Espanha) e foram mantidos a 10 e 5 por gaiola respectivamente, sob condições ambientais controlas (ciclos de 12 horas claro/ escuro e temperatura ambiente 22 ± 1 °C). Alimento e água da bica foram fornecidos à vontade e a experimentação foi executada durante horas de dia claro.
No momento = 0 h, foram administrados aos animais ou compostos de teste em uma determinada dose ou veículo (água) administrado oralmente diretamente ao estômago. Em 2,6,9,12,18 e 24 horas após a dose, os animais foram sacrificados através de decapitação e o coração (átrio esquerdo e ventrículo esquerdo) e o cérebro (córtex frontal e parietal) foram isolados, pesados, e armazenados em um volume de ácido perclórico 0,2 M durante 12 horas a 4°C no escuro. Após a incubação, os sobrenadantes resultantes foram coletados através de filtração centrífuga de incubados (0,2 μΜ/ 10 min/ - 5000 rpm, 4°C). os sobrenadantes foram armazenados congelados a - 80°C até a análise. A quantificação de dopamina e noradrenalina nos sobrenadantes foi executada através de cromatografia líquida sob alta pressão com detecção eletroquímica.
Resultados Estudos in vitro A incubação de células SK-N-SH na presença de concentrações crescentes de dopamina resultou em uma formação dependente de concentração de noradrenalina, fornecendo valores de Km (em μΜ) e Vmax (em mmol mg proteína'1 h'1) de 20,6 ± 1,6 e 153,8 ± 4,4, respectivamente. A partir destes parâmetros cinéticos, uma concentração de dopamina próxima da saturação (50 mM) foi selecionada para o uso em estudos de inibição. Como relacionado na Tabela 1, os compostos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,10,12,16,19, 24, 26,28 e 29 foram verificados como inibindo, de modo acentuado, a atividade de ϋβΗ. Os compostos 2, 3, 4 e nepicastat 1 (o composto de referência) produziram um decréscimo dependente da concentração na β-hidroxilação de dopamina com valores IC50 na faixa de nM baixa contra a atividade de ϋβΗ (vide Tabela 2). O composto 4 foi selecionado para estudos in vivo adicionais, o composto mais proximamente relacionado a nepicastat 1 estando em condições de prover evidência conclusiva de que as modificações estruturais feitas na molécula como parte da presente invenção são responsáveis pelas propriedades biológicas acentuadamente aperfeiçoadas observadas.
Tabela 1. Efeito de compostos selecionados (5 μΜ) sobre a atividade de ϋβΗ em células SK-N- SH.
Os valores são cotados como % de controle._________ Tabela 2. Valores IC50 (em nM) para a inibição de ϋβΗ em células SK-N-SH
Estudos in vivo Camundongo Os experimentos de curso de tempo para o composto 4 e nepicastat (1) no coração a 100 mg/kg sugerem que ambos os compostos são de longa duração. O tempo de efeito máximo (Tmax para a redução de tecido de noradrenalina para ambos os compostos são de longa duração. O tempo de efeito máximo (Tmax para a redução de tecido de noradrenalina em ambos 4 e 1 parede ser de 9 horas após a dose (Figura 1). Depois disso, os níveis de tecido de noradrenalina se recuperam, alcançando 50% de recuperação em níveis de tecido iniciais em 24 horas.
Em Τη^ (9 horas após a administração), ambos 4 e 1 reduziram os níveis de noradrenalina em um modo dependente da dose no ventrículo esquerdo. Para ambos 4 e 1, o efeito inibitório máximo foi alcançado em uma dose de 100 mg/ kg. Em contraste com aquele encontrado no coração 4 falhou em afetar os níveis de tecido de noradrenalina no córtex parietal cerebral, enquanto que 1 produziu uma diminuição dependente da dose em níveis de noradrenalina nesta área do cérebro (Figura 2).
Rato Como mostrado no camundongo, os efeitos de ambos 4 e 1 sobre noradrenalina foram dependentes da dose administrada e alcançaram seu máximo em 9 horas (dados não mostrados). No entanto, como ilustrado na Figura 3, os efeitos inibitórios de 4 (100 mg/ kg) sobre os níveis de noradrenalina em ambos o átrio esquerdo e ventrículo esquerdo foram mais pronunciados do que aqueles produzidos por 1 (100 mg/kg). De novo, como observado no camundongo, 4 falhou em afetar os níveis de tecido de noradrenalina no córtex parietal cerebral e no córtex frontal cerebral, enquanto que 1 produziu um decréscimo acentuado nos níveis de noradrenalina nestas áreas cerebrais. É concluído que 4, em forte contraste com nepicastat 1, exerce os seus efeitos inibitórios sobre ϋβΗ exclusivamente na periferia, estando isento de efeitos inibitórios no cérebro.
Faz-se agora referência aos desenhos anexos, nos quais: A figura 1 consiste em um gráfico, que mostra o decréscimo dependente do tempo de níveis de noradrenalina no ventrículo esquerdo de camundongos tratados oralmente com 100 mg/ kg de 4 ou nepicastat 1. Os símbolos são médias de 5 determinações por grupo; linhas verticais indicam S. E. M. A figura 2 representa dois gráficos apresentando níveis de noradrenalina no ventrículo esquerdo do camundongo e no córtex parietal cerebral 9 horas após a administração de 4 ou nepicastat 1. Os símbolos são médias de 5 determinações por grupo; linhas verticais indicam S. E. M. A figura 3 representa quatro gráficos, que mostram níveis de noradrenalina no coração do rato (átrio esquerdo e ventrículo direito) e cérebro (córtex frontal e parietal) 9 horas após a administração de 4 ou nepicastat 1. As colunas são médias de 5 determinações por grupo; linhas verticais indicaram S.E.M.
Conclusão Alguns compostos da fórmula geral I são inibidores de dopamina-P-hidroxilase e possuem propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas no tratamento de alguns distúrbios cardiovasculares, em que uma redução na hidroxilação enzimática de dopamina para noradrenalina pode ser de benefício terapêutico, tal como no caso de hipertensão e de falha cardíaca crônica. A possibilidade de uso de um inibidor ϋβΗ de longa duração, com acesso limitado ao cérebro (CNS), tal como o composto 4, abre novas perspectivas no tratamento da hipertensão e a falha cardíaca crônica pelo aperfeiçoamento da potência e da seletividade de inibição de ϋβΗ na periferia.
Invenção aqui exposta é exemplificada através dos seguintes exemplos de preparação, que não devem ser construídos de modo a limitar o escopo da exposição. Vias alternativas e estruturas análogas podem ser evidentes para aqueles versados na técnica.
Exemplos Exemplo 1 Cloridreto de (R)-5-aminometil-l-(6,8-difhiorocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona, composto 3, tabela 1) Uma mistura agitada de cloridreto de (R)-6,8-difluorocroman-3-ilamina (0,22 g, 1,0 mmol), éster terc-butílico do ácido [3-(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-oxopropil] carbâmico (0,33 g, 1,1 mmol), tiocianato de potássio (0,11 g, 1,1 mmol) e ácido acético 0,3 ml, 5,0 mmol) em acetato de etila (3 ml) foi refluído durante 2 horas, resfriado à temperatura ambiente, então lavado através de solução de bicarbonato de sódio, secado com sulfato de magnésio anidro e evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colina com sílica gel usando uma mistura de acetato de etila - éter de petróleo como eluente. O óleo resultante (0,23 g) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), depois do que foi adicionada solução de HCL 2M em acetato de etila foi adicionada (2 ml, 4 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi removido através de filtração e lavado com acetato de etila para fornecer cristais de p.f. de 192°C (decomp.).
Exemplos 2-3 Pela aplicação da técnica acima descrita e procedimentos relacionados, conhecidos daqueles versados na técnica, e usando os cloridretos de croman-3-ilaminas apropriados, foram preparados os seguintes compostos: Cloridreto de (R)-5-aminometil-l-croman-3-il-l,3-diidroimidazol-2-tiona (composto 24, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-aminometil-1 -(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (composto 22, Tabela 1).
Exemplo 4 Cloridreto de (R,S)-5-aminometil-l-(6-hidroxitiocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona Uma mistura agitada de cloridreto de 6-hidroxitiocroman-3-ilamina (0,22 g, 1,0 mmol), éster terc-butílico de ácido [3-(terc-butildimetilsilanóxi)-2-oxopropil] carbâmico (0,33 g, 1,1 mmol), tiocianato de potássio (0,11 g, 1,1 mmol) e ácido acético (0,3 ml, 5,0 mmol) em acetato de etila (3 ml) foram refluídos durante 2 horas, então resfriados à temperatura ambiente, e lavados por solução de bicarbonato de sódio, secados com sulfato de magnésio anidro e evaporados in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura de acetato de etila -éter de petróleo como eluente. O óleo resultante (0,2 5 g) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), depois do que foi adicionada uma solução de HC12 M em acetato de etila (2 ml, 4 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi removido através de filtração e lavado com acetato de etila para fornecer cristais, que foram decompostos sem fusão.
Exemplo 5 T
Ester terc-butílico do ácido (3,4-diidroxibutil) carbâmico A uma solução agitada de 4-amino-l,2-propanodiol (2,10 g, 20 mmol) em etanol (50 ml) em temperatura ambiente foi adicionado di-terc-butildicarbonato (4,80 g, 22 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas, então evaporada in vacuo e purificada através de cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura de acetato de etila- éter de petróleo como eluente para fornecer um óleo incolor.
Exemplos 6-7 Pela aplicação da técnica acima descrita e de procedimentos relacionados daqueles versados na técnica e usando os 4-amino-l,2-propanodióis N-substituídos, foram preparados os seguintes compostos: éster terc-butílico do ácido (3,4-diidroxibutil) metilcarbâmico, éster terc-butílico do ácido (3,4-diidroxibutil) benzilcarbâmico Exemplo 8 Éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanóxi)-3-hidroxibutil] carbâmico A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido (3,4-diidroxibutil) carbâmico (2,60 g, 12,7 mmol), trietilamina (2,03 ml, 14,50 mmol) e 4-(dimetilamino) piridina (0,05 g, 0,4 mmol) em diclorometano anidro (40 ml) em temperatura ambiente foi adicionado terc-butildimetilclorossilano (2,0 g, 13,17 mmol) em uma porção. Mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, lavada com água, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidro. A filtração e a concentração in vacuo forneceram um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura de acetato de etila-éter de petróleo como eluente para fornecer um óleo incolor.
Exemplos 9-10 Pela aplicação da técnica acima descrita e de procedimentos relacionados conhecidos daqueles versados na técnica usando compostos a partir dos exemplos 6 e 7, foram preparados os seguintes compostos: éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanóxi)-3-hidroxibutil] metilcarbâmico éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanóxi)-3-hidroxibutil] benzilcarbâmico.
Exemplo 11 Éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-3-oxobutil] carbâmico A uma solução de periodinano Dess-Martin (5,0 g, 11,8 mmol) em diclorometano anidro (35 ml) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-3-hidroxibutil] carbâmico (3,77 g, 11,8 mmol) em diclorometano anidro. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, evaporada in vacuo a um terço do volume inicial e aplicada a uma coluna compactada com sílica. A eluição com uma mistura de solvente de acetato de etila- éter de petróleo forneceu um óleo incolor.
Exemplos 12-13 Pela aplicação da técnica acima descrita e procedimentos relacionados conhecidos daqueles versados na técnica usando compostos a partir dos exemplos 9 e 10, foram preparados os seguintes compostos: éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-3-oxobutil] metilcarbâmico éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-3-oxobutil] benzilcarbâmico.
Exemplo 14 Cloridreto de (S)-5-(2-anunoetil)-l-(5,7-difhioro-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona, composto 2, Tabela 1).
Uma mistura agitada de cloridreto de (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il amina (0,17 g, 0,79 mmol), éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-3-oxobutil] carbâmico (0,28 g, 0,87 mmol), tiocianato de potássio (0,085 g, 0,85 mmol), água (0,014 ml, 0,80 mmol) e ácido acético (0,2 ml, 3,3 mmol) em acetato de etila (2 ml) foram refluídos durante 7 horas, resfriados à temperatura ambiente, lavados com solução de bicarbonato de sódio e secados com sulfato de magnésio anidro e evaporados in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura de acetato de etila-éter de petróleo como o eluente. O óleo resultante (0,24 g) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), foi adicionada solução de HCL 2 M em acetato de etila (2 ml, 4 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi removido através de filtração e lavado com acetato de etila para fornecer cristais, que foram decompostos sem fusão.
Exemplo 15 Pela aplicação da técnica acima descrita e procedimentos relacionados conhecidos daqueles versados na técnica e usando os cloridretos de l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ilaminas, foi preparado o seguinte composto: Cloridreto de (S)-5-(2-aminoetil)-1 -(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-1,3- diidroimidazol-2-tiona (composto 20, Tabela 1).
Exemplo 16 Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6,8-difluorocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona (composto 4, Tabela 1). A uma mistura agitada de cloridreto de (R)-6,8-difhiorocroman-3-ilamina (1,68 g, 7,58 mmol), éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanóxi)-3-oxobutil] carbâmico (3,13 g, 9,85 mmol), tiocianato de potássio (0,96 g, 9,85 mmol), água (0,18 ml, 10 mmol) e ácido acético (3,0 ml, 50 mmol) em acetato de etila (30 ml) foi refluído durante 7 horas, resfriado à temperatura ambiente, lavado com solução de bicarbonato de sódio, secado com sulfato de magnésio anidro e evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura de acetato de etila - éter de petróleo como o eluente. O óleo resultante (2,15 g) foi dissolvido em acetato de etila (20 ml), foi adicionada solução de HC1 2M em acetato de etila (20 ml, 40 mmol) e a mistura foi agitada, durante 2 horas, em temperatura ambiente. O precipitado foi removido através de filtração e lavado com acetato de etila para fornecer cristais, que foram decompostos sem fusão.
Exemplo 17-37 Pela aplicação da técnica acima descrita e procedimentos relacionados conhecidos daqueles versados na técnica e usando os cloridretos de croman-3-ilamina apropriados e éster terc-butílico do ácido [4-(terc-butildimetilsilanilóxi) 3-oxobutil] carbâmico, foram preparados os seguintes compostos: Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-croman-3-il-l,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 12, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-hidrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 16, T abela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(8-hidroxicroman-3-il)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 21, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6-metoxicroman-3-il)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 23, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(8-metoxicroman-3-il)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 19, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-fluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 7, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(8-fluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 6, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6,7-difluorocroman-3-il)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 8, Tabela 1) Cloridreto de (S)-5-(2-aminoetil)-l-(6,8-difluorocroman-3-il)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 9, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 10, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6-cloro-8-metoxicroman-3-il)-l ,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 11, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-metóxi-8-clorocroman-3-il)-l ,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 13, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 18, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(8-nitrocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 17, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)- l-[6-(acetilamino)croman-3-il]-1-1,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 14, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)- l-(6-hidróxi-7-benzilcroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 15, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-benzilaminoetil)-l-(6-metoxicroman-3-il)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 25, Tabela 1) Cloridreto de (R)-5-(2-benzilaminoetil)-l-(6-hidroxicroman-3-il)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 26, Tabela 1) Cloridreto de (R)-l-(6-hidroxicroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 27, Tabela 1) Cloridreto de (R)-1 -(6,8-difluorocroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 28, Tabela 1) Cloridreto de (R)-1 -croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 29, Tabela 1).
Exemplo 38 Cloridreto de (R, S)-5-(2-aminoetil)-l-(6-metoxitiocroman-3-il)-l,3- diidroimidazol-2-tiona (Composto 30, Tabela 1) Uma mistura agitada de cloridreto de 6-metoxitiocroman-3-ilamina (0,12 g, 0,50 mmol), éster terc-butílico do ácido [3-(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-oxopropil] carbâmico (0,17 g, 0,55 mmol), tiocianato de potássio (0,055 g, 0,55 mmol), água (0,009 g, 0,50 mmol) e ácido acético (0,2 ml, 3,3 mmol) em acetato de etila (2 ml) foi refluída durante 7 horas, resfriada à temperatura, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em uma mistura de acetato de etila-éter de petróleo como eluente. O óleo resultante (0,12 g) foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), foi adicionada solução de HC12 M em acetato de etila (1 ml, 2 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e lavado com acetato de etila para fornecer cristais, que foram decompostos sem fusão.
Exemplo 39 Pela aplicação da técnica cima descrita e de procedimentos relacionados, conhecidos daqueles versados na técnica e usando cloridretos de croman-3-ilamina apropriados, foi preparado o seguinte composto (Composto 31, Tabelai).
Exemplo 40 2-[3-(2,2-Dimetil[l,3]dioxolan-4-il) propil] isoindol-1,3-diona A uma solução agitada de 3-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il) propilamina (1,05 g, 6,60 mmol) e carboetoxiftalimida (1,45 g, 6,60 mmol) em acetonitrila (10 ml) em temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (0,92 ml, 6,60 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, evaporada in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml). A solução foi lavada com salmoura, solução de ácido cítrico a 10% e salmoura, então secada com sulfato de magnésio anidro. A filtração e a concentração in vacuo forneceram um óleo, que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura de acetato de etila- éter de petróleo como eluente para fornecer um óleo incolor.
Exemplo 41 2-(4,5-diidroxifenil) isoindol-1,3-diona A uma solução agitada de 2-[3-(2,2-dimetil[l,3] dioxolan-4-il) propil] isoindol-1,3-diona (1,65 g, 5,70 mmol) em THF (20 ml) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de HC1 2 N (15 ml, 30 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente, durante duas horas, e então evaporada in vacuo à metade do volume inicial. O resíduo foi saturado com NaCl e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro. A filtração e a concentração in vacuo forneceram um óleo incolor.
Exemplo 42 Pela aplicação da técnica descrita no Exemplo 8 a 2-(4,5-diidroxipentil) isoindol-1,3-diona, foi preparado o seguinte composto: 2-[5-(terc-butildimetilsilanilóxi)-4-hidroxipentil] isoindol-1,3-diona Exemplo 43 Pela aplicação da técnica descrita no Exemplo 11 a 2-[5-(terc-butildimetilsilanilóxi)-4-hidroxipentil]isoindol-1,3-diona, foi preparado o composto que se segue: 2-[5-terc-butildimetilsilanilóxi)-4-oxopentil] isoindol-1,3-diona Exemplo 44 Cloridreto de (S)-5-(3-aminopropil)-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona (Composto 5, Tabela 1).
Uma mistura agitada de cloridreto de (S)-5,7-difluoro-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il amina (0,22 g, 1,0 mmol), 2-[5-(terc-butildimetilsilanilóxi)-4-oxopentil]isoindol-1,3-diona (0,38 g, 1,05 mmol), tiocianato de potássio (0,11 g, 1,10 mmol), água (0,18 g, 1,0 mmol) e acido acético (0,3 ml, 5,0 mmol) em acetato de etila (3 ml) foi refluída durante 7 horas, resfriada à temperatura ambiente, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica usando uma mistura de acetato de etila - éter de petróleo como o eluente. O óleo resultante (0,18 g) foi dissolvido em uma mistura de isopropanol (5 ml) e THF (2 ml). Água (0,8 ml) e boroidreto de sódio (0,066 g, 1,74 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Ácido acético (0,6 ml, 10 mmol) foi adicionado e a solução foi refluída durante duas horas e então evaporada, in vacuo, até a secura. O resíduo foi absorvido em acetona, o sólido foi filtrado, e o filtrado foi acidificado com solução de HC1 2 N em acetato de etila. O precipitado foi coletado e lavado com acetona para fornecer cristais, que foram decompostos sem fusão.
Exemplo 45 Cloridreto de (R)-5-(3-aminopropil)-l-(6,8-difluorocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona Uma mistura agitada de cloridreto de (R)-6,8-difluorocroman-3-ilamina (0,11 g, 0,50 mmol), 2-[5-(terc-butildimetilsilanilóxi)-4-oxopentil] isoindol-1,3-diona (0,19 g, 0,55 mmol), tiocianato de potássio (0,055g, 0,55 . mmol), água (0,009 g, 0,50 mmol) e ácido acético (0,15 ml, 2,5 mmol) em acetato de etila (1,5 ml) foi refluída durante 7 horas, resfriada à temperatura ambiente, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando uma mistura de acetato de etila-éter de petróleo como o eluente. O óleo resultante (0,10 g) foi dissolvido na r mistura de isopropanol (2,5 ml) e THF (1 ml). Agua (0,4 ml) e boroidreto de sódio (0,038 g, 1,0 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a solução foi refluída durante duas horas e evaporada in vacuo até a secura. O resíduo foi absorvido em acetona, o sólido foi filtrado e o filtrado foi acidificado com solução de HC1 2N em acetato de etila. O precipitado foi coletado e lavado com acetona para fornecer cristais, que foram decompostos sem fusão.
Exemplo 46 Cloridreto de (R, S)-5-(3-aminopropil)-l-(6-hidroxitiocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona Uma mistura agitada de cloridreto de 6-hidroxitiocroman-3-ilamina (0,22 g, 1,0 mmol), 2-[5 - (terc-butildimetil silanilóxi)-4- oxopentil]isoindol-l,3-diona (0,38 g, 1,05 mmol), tiocianato de potássio (0,11 g, 1,10 mmol), água (0,18 g, 1,0 mmol) e ácido acético (0,3 ml, 5,0 mmol) em acetato de etila (3 ml) foi refluída durante 7 horas, resfriada à temperatura ambiente, lavada com solução de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura de acetato de etila -éter de petróleo como eluente. O óleo resultante (0,17 g) foi dissolvido na mistura de isopropanol (5 ml) e THF (2 ml). Água (0,8 ml) e boroidreto de sódio (0,0 66g, 1,74 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Ácido acético (0,6 ml, 10 mmol) foi adicionado e a solução foi refluída durante duas horas e evaporada in vacuo até a secura. O resíduo foi absorvido em acetona, o sólido foi filtrado e o filtrado foi acidificado com uma solução de HC1 2 N em acetato de etila. O precipitado foi coletado e lavado com acetona para fornecer cristais, que foram decompostos sem fusão.
REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: em que Ri, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes c significam um grupo de hidrogênios, halogênios, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilóxi, hidróxi, nitro, amino, C1-C6 alquilearbonilamino, C1-C6 alquilamino ou di(Cl-C6)alquilamino; R4 significa um grupo de hidrogênio, C1-C6 alquila ou Cl-C6 alquilarila; X significa CH2, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; n é 2 ou 3; e os (R)- e (S)- enanciômeros individuais ou misturas de enanciômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que o termo alquila significa cadeias de hidrocarboneto retas ou ramificadas contendo de um a seis átomos de carbono, opcionalmente substituída por grupos arila, alcóxi, halogênio, alcoxicarbonila ou hidroxicarbonila; o termo arila compreende um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído por um grupo alquilóxi, halogênio ou nitro; o termo halogênio compreende flúor, cloro, bromo ou iodo.
2. Composto de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo fato de compreender (S)-5-(2-aminoetil)-l-(5,7-difiuoro-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: (S)-5-(2-aminoetil)-1-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-iI)-l,3-diidroimidazol-2-tiona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto dc acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1.3- diidroimidazol-2-tiona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: (S)-5-(3-aminopropil)-l-(5,7-difliioro-l,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: (R)-5-(3-aminopropil)-l-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1.3- diidroimidazol-2-tiona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-croman-3-il- 1.3- diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6- hidroxicroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2- aminoetil)-l-(8-hidroxicroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-metoxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(8-metoxicroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6-fluorocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(8-fluorocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2- aminoetil-1 -(6,7-difluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (S)-5-(2-aminoetil)-1 -(6,8-difIuorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6-cloro-8-metoxicroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2- aminoetil)-1 -(6-metóxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6-nitrocroman-3-il)-l ,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-(8-nitrocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; cloridreto de (R)-5-(2-aminoetil)-l-[6- (acetilaimno)croman-3-il]-l,3-diidroimidazol-2-tiona; clorídreto de (R)-5-aminometil)-1 -(6-hidróxi-7 -benzilcroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; clorídreto de (R,S)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-hidroxitiocroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; clorídreto de (R,S)-5-(2-aminoetil)-l-(6-metoxitiocroman-3-il)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; clorídreto de (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1 -(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-diidroimidazol-2-tiona; clorídreto de (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1 -(6-hidroxicroman-3-il)-1,3- diidroimidazol-2-tiona; clorídreto de (R)-l-(6-hidroxicroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-l,3-diidroimidazol-2-tiona; ou clorídreto de (R)-l-croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-diidroimidazol-2-tiona.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em combinação com um veículo farmaceuticamente efetivo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
10. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para uso na inibição de dopamina-β-hidroxilase.
11. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser empregado na manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbios em que uma redução na hidroxilação de dopamina para noradrenalina é de benefício terapêutico.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser empregado na manufatura de um medicamento para tratar um paciente afligido por distúrbios cardiovasculares.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser empregado na manufatura de um medicamento para o tratamento de hipertensão ou falha cardíaca crônica.
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