BRPI0318201B1 - Forma de dosagem de fármaco antiinflamatório não-esteroidal - Google Patents

Description

(54) Título: FORMA DE DOSAGEM DE FÁRMACO ANTIINFLAMATÓRIO NÃO-ESTEROIDAL (73) Titular: MCNEIL-PPC, INC., Sociedade Norte-Americana. Endereço: Grandview Road, Skillman - NJ 08558, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: CATHY K. GELOTTE; DOUGLAS R. HOUGH; GERARD P. MCNALLY

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 02/10/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 02/10/2018

Assinado digitalmente por:

Liane Elizabeth Caldeira Lage

Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMA DE

DOSAGEM DE FÁRMACO ANTIINFLAMATÓRIO NÃO-ESTEROIDAL.

A presente invenção refere-se a um novo regime de dosagem para fármacos antiinflamatórios não-esteroidais, particularmente ácidos propiônicos. Este regime de dosagem provê efeito terapêutico sustentado durante períodos extensos de tempo.

Antecedentes da Invenção

Agentes terapêuticos para tratamento de dor, inflamação e febre incluem analgésicos, antiinflamatórios e antipiréticos. Fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAID's) são um tipo de tais agentes terapêuticos. Eles incluem derivados de ácido propiônico, derivados de ácido acético, derivados de ácido fenâmico, derivados de ácido bifenilcarboxílico, oxicams, e NSAIDS seletivos para ciclooxigenase-2 (COX-2).

Ácidos propiônicos incluem, por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, e cetoprofeno. Ibuprofeno, em particular, é um NSAID largamente usado, bem conhecido possuindo propriedades analgésicas e antipiréticas. É comercialmente disponível como um fármaco vendido sem receita médica, em muitas formas, há vários anos. Ibuprofeno é quimicamente conhecido como ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico.

NSAID's são tipicamente administrados em uma base diária de uma a quatro vezes, com a dose diária na faixa de cerca de 50 a cerca de 2000 miligramas, preferivelmente de cerca de 100 a 1600 e no máximo da preferência de cerca de 200 a cerca de 1200 miligramas.

Acetaminofeno é um analgésico bem conhecido, com uma dose diária na faixa de cerca de 325 a cerca de 4000 miligramas, preferivelmente de cerca de 650 a cerca de 4000 miligramas. Acetaminofeno foi primeiramente usado em medicina por Van Mering em 1893, mas somente a partir de 1949 ganhou popularidade como uma alternativa eficaz para aspirina para usos analgésicos no mercado de medicamentos sem receita médica. A farmacologia de APAP é revista por B. Ameer et al., Ann. Int. Med. 87, 202 (1977). Considerando o uso muito difundido de APAP e o volume de sua fabricação, tanto sua fabricação quanto seu uso como analgésico são bem

Í0

* · • · ·*	• · • - · • · *	♦ *'· * • ·	• « · •	• • · V	• • · • ·	• ·
	•	• ·	• · ·	• ·	•	• «
	•	•	• *··	•	···	•	··

conhecidos de pessoas versadas na técnica.

É conhecida a administração de NSAIDs, acetaminofeno, e outros fármacos em doses múltiplas ao longo de 12 ou 24 horas. Por exemplo, é conhecida a administração de múltiplas doses contendo quantidades iguais de ibuprofeno ao longo de 12 a 24 horas. Formas de dosagem de liberação continuada contendo ibuprofeno aão também conhecidas.

Palmisano et al., Advances in Therapy, Vol. 5, N° 4, JuIho/Agosto 1988 reporta um estudo de cetoprofeno e ibuprofeno para tratamento de dismenorréia primária. Esta referência divulga o uso de doses múltiplas de cetoprofeno (dose initial de 150 mg seguida por doses subsequentes de 75 mg) e ibuprofeno (dose inicial de 800 mg seguida por doses subsequentes de 400 mg).

É útil minimizar a exposição ao fármaco de um paciente. Em outras palavras, administrar o mínimo da quantidade total de fármaco que proporcionará o efeito terapêutico benéfico ótimo. Em particular, é útil administrar analgésicos como NSAIDs ou acetaminofeno em um regime que provê alívio máximo com uma dose total mínima por dia de fármaco.

Os requerentes descobriram agora que NSAIDs ou acetaminofeno proporcionam a um mamífero, preferivelmente um ser humano, em um regime de dosagem específico em duas etapas um efeito terapêutico melhorado, especialmente alívio da dor, comparados com regimes de dosagem conhecidos. Em particular, um NSAID ou acetaminofeno é fornecido ao mamífero, em uma forma de dosagem única ou formas de dosagem em duas vezes, ingeridas separadamente, em uma dose inicial seguida por uma segunda dose 3 a 5 horas mais tarde. Não é necessária a administração de NSAID ou acetaminofeno adicional, sendo surpreendentemente obtido um efeito terapêutico de NSAID e acetaminofeno que dura pelo menos cerca de 6 horas após a administração da aegunda dose.

Sumário da Invenção

A invenção provê um método de administração de um NSAID, que consiste em fornecer a um mamífero uma dose inicial do referido NSAID seguida por uma segunda dose do referido NSAID cerca de 3 a 5 horas após *·· · · ·

administração da referida dose inicial, o referido NSAID tendo uma duração de efeito terapêutico de pelo menos cerca de 6 horas após administração da segunda dose.

A invenção também provê um método de administração de um

NSAID, que compreende prover a um mamífero uma dose inicial do referido NSAID seguida por uma segunda dose do referido NSAID cerca de 3 a 5 horas após administração da referida dose inicial, sem nenhuma provisão adicional de NSAID por pelo menos cerca de 6 horas após administração da referida segunda dose, o referido NSAID tendo uma duração de efeito tera10 pêutico de pelo menos cerca de 6 horas após administração da segunda dose.

A invenção também provê um método de administração de um derivado de ácido propiônico a um mamífero, durante um período de tempo de 12 horas, que compreende prover um primeiro pico de concentração no plasma do referido derivado de ácido propiônico de cerca de 25 a cerca de 30 mcg/ml no referido mamífero cerca de 30 a cerca de 120 minutos após a referida dose inicial, e um segundo pico de concentração no plasma do referido derivado de ácido propiônico de cerca de 15 a cerca de 30 mcg/ml cerca de 4,5 a cerca de 5,5 horas após a administração da referida dose inicial.

A invenção também provê um método de administração de um derivado de ácido propiônico, que compreende prover a um mamífero, durante um período de tempo de 12 horas, uma dose inicial do referido derivado de ácido propiônico no início do período de 12 horas, seguida por uma segunda dose do referido derivado de ácido propiônico cerca de 3 a 5 horas após a administração da referida dose inicial; em que a dose inicial é de pelo menos cerca de duas vezes a referida segunda dose, e mais nenhum derivado de ácido propiônico é fornecido durante o referido período de 12 horas.

A invenção provê adicionalmente uma forma de dosagem compreendendo uma porção de liberação imediata contendo uma dose inicial de um NSAID e uma porção de liberação brusca retardada contendo uma segunda dose do referido NSAID, a referida dose inicial sendo de pelo menos cerca de duas vezes a referida segunda dose.

• · · ··« * · · · • · · · ··· ······ • «··· · · · · ·

A invenção provê também um método de administração de acetaminofeno, que consiste em prover a um mamífero uma dose inicial de acetamínofeno seguida por uma segunda dose de acetaminofeno cerca de 3 a 5 horas após administração da referida dose inicial, o referido acetaminofeno tendo uma duração de efeito terapêutico de cerca de 6 horas após administração da referida segunda dose.

A invenção também provê um método de administração de acetaminofeno, que compreende prover a um mamífero, durante um período de tempo de 12 horas, uma dose inicial de acetaminofeno no início do período de 12 horas, seguida por uma segunda dose de acetaminofeno cerca de 3 a 5 horas após a administração da referida dose inicial; em que a dose inicial é de pelo menos cerca de duas vezes a referida segunda dose, e mais nenhum acetaminofeno é fornecido durante o referido período de 12 horas.

A invenção provê adicionalmente uma forma de dosagem compreendendo uma porção de liberação imediata contendo uma dose inicial de acetaminofeno e uma porção de liberação brusca retardada contendo uma segunda dose de acetaminofeno, a referida dose inicial sendo de pelo menos cerca de duas vezes a referida segunda dose.

A invenção provê também um método de administração de um agente terapêutico, que consiste em prover a um mamífero uma dose inicial de fármaco antiinflamatório não-esteroidal seguida por uma segunda dose de acetaminofeno cerca de 3 a 5 horas após administração da referida dose inicial de fármaco antiinflamatório não-esteroidal, o referido fármaco antiinflamatório não-esteroidal com acetaminofeno tendo uma duração combinada de efeito terapêutico analgésico que dura cerca de 6 horas após administração da referida segunda dose de acetaminofeno.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 mostra níveis de absorção de ibuprofeno em função do tempo para vários regimes de dosagem reportados no Exemplo 1.

A Figura 2 mostra escores de alívio de dor em função do tempo para regimes de dosagem reportados no Exemplo 1.

A Figura 3 mostra as diferenças em intensidade de dor (PID) em função do tempo para regimes de dosagem reportados no Exemplo 1. Descrição Detalhada da invenção

Neste contexto, ATDAIRD deve significar a duração terapêutica média de ação de uma dose efetiva de liberação imediata de um ingrediente ativo particular. Por exemplo, a duração típica de ação de uma dose de liberação imediata de ibuprofeno ou cetoprofeno é de cerca de 4 a cerca de 6 horas. Assim, a ATDAIRD para ibuprofeno ou cetoprofeno é de 5 horas. A duração típica de ação de uma dose de liberação imediata de naproxeno é de cerca de 8 a cerca de 12 horas. A ATDAIRD para naproxeno, portanto é de 10 horas. A duração terapêutica de ação de um ingrediente ativo particular pode prontamente ser determinada a partir de instruções de dosagem no rótulo para produtos de liberação imediata contendo aquele ingrediente ativo particular.

NSAIDs úteis na presente invenção incluem por exemplo 1) NSAIDs derivados de ácido propiônico, 2) NSAIDs derivados de ácido acético, 3) NSAIDs derivados de ácido fenâmico, 4) NSAIDs derivados de ácido bifenilcarboxílico, 5) NSAIDs de oxicam, 6) NSAIDs seletivos para ciclooxigenase-2 (COX-2), e 7) sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima.

Exemplos de derivados de ácido acético são indometacina, diclofenac, sulindac, tolmetin, e similares. Exemplos de derivados de ácido fenâmico são ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, e similares. Exemplos de ácido bifenilcarboxílico são diflunisal, flufenisal e similares. Exemplos de oxícams são piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, e similares.

Em uma modalidade particularmente preferida, o NSAID é selecionado entre derivados de ácido propiônico. Derivados de ácido propiônico são fármacos antiinflamatórios não-esteroidais/analgésicos farmaceuticamente aceitáveis tendo um radical -CH(CH3)COOH ou -CH2CH2COOH livre ou um grupo de sal farmaceuticvamente aceitável, como -CH(CH3)COO-Na+ ou CH₂CH₂COO-Na+, que são tipicamente ligados diretamente ou através de uma funcionalidade carbonila a um sistema de anel, preferivelmente um

sistema de anel aromático.

Exemplos de derivados de ácido propiônico úteis incluem ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódico, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxapro5 feno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suproprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno e ácido buclóxico.

Em uma modalidade da invenção, o derivado de ácido propiônico é selecionado entre ibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno, e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.

Preferivelmente, o derivado de ácido propiônico é ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil)propiônico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como os saís arginina, lisina, ou histidina de ibuprofeno. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis de ibuprofeno são descritos nas Patentes US N°s 4 279 926, 4 873 231, 5 424 075 e 5 510 385, cujos teores estão aqui incorporados por referência.

Acetaminofeno possui a fórmula N-(4-hidroxifenil)acetamida e é, algumas vezes referido como APAP. A preparação de APAP é divulgada na Patente U.S. N°2 998 450.

De acordo com a invenção, o NSAID ou acetaminofeno é forne20 cido a um mamífero com necessidade de tratamento, em particular tratamento de alívio de dor, em um regime específico de dosagem durante um período extenso de tempo, preferivelmente um período de 12 horas. No tempo zero uma dose inicial do NSAID ou acetaminofeno, é fornecida isto é administrada, ao mamífero. Aproximadamente 1 ATDAIRD mais tarde, uma se25 gunda dose do NSAID ou acetaminofeno é fornecida ao mamífero. Após a segunda dose, mais nenhum NSAID ou acetaminofeno é administrado pelo restante do período de tempo.

Em modalidades nas quais ibuprofeno, cetoprofeno, ou acetaminofeno são empregados como ingrediente ativo, a segunda dose é fornecida ao mamífero aproximadamente 3 a 5, preferivelmente cerca de 4, horas após administração da primeira dose. Nestas modalidades, mais nenhum ibuprofeno, cetoprofeno, ou acetaminofeno é administrado pelo restante do pe7 ríodo de 12 horas.

A dose inicial pode ficar, por exemplo, na faixa de cerca de 0,10 a cerca de 15 mg/kg, e a segunda dose pode ficar, por exemplo, na faixa de cerca de 0,05 a cerca de 7,5 mg/kg. Em uma modalidade, a dose inicial de NSAID ou acetaminofeno é de pelo menos cerca de duas vezes a segunda dose de NSAID. Em certas modalidades da invenção em que ibuprofeno é empregado, a dose inicial é de cerca de 400 a cerca de 800 mg, ou de cerca de 5 a cerca de 12 mg/kg, e a segunda dose é de cerca de 200 a cerca de 400 mg, ou de cerca de 2,9 a cerca de 6,0 mg/kg. Em uma modalidade particular da invenção em que ibuprofeno é empregado, a dose inicial é de cerca de 400 mg, ou cerca de 5,7 mg/kg, e a segunda dose é de cerca de 200 mg, ou cerca de 2,9 mg/kg. Em certas outras modalidades em que cetoprofeno é empregado, a dose inicial é de cerca de 50 a cerca de 100 mg, ou de cerca de 0,70 a cerca de 1,43 mg/kg, e a segunda dose é de cerca de 25 a cerca de 50 mg, ou de cerca de 0,35 a cerca de 0,72 mg/kg. Em certas outras modalidades em que acetaminofeno é empregado, a dose inicial é de cerca de 650 a cerca de 1000 mg, ou de cerca de 9,2 a cerca de 14,3 mg/kg, e a segunda dose é de cerca de 325 a cerca de 500 mg, ou de cerca de 4,5 a cerca de 7,2 mg/kg. Além disso, a dose inicial fica dentro da faixa terapêutica para o ingrediente ativo particular empregado, e é de cerca de duas vezes o nível da segunda dose, que fica também na faixa terapêutica para o ingrediente ativo particular empregado.

A duração do efeito terapêutico do NSAID ou acetaminofeno é mantido durante o período de tempo prolongado. Em particular, a duração do efeito terapêutico do NSAID ou acetaminofeno é de pelo menos cerca de 1,2 vez a ATDAIRD para o NSAID após adminsitração da segunda dose. Em modalidades particulares em que o NSAID ou acetaminofeno possui uma ATDAIRD de 5 horas, por exemplo, modalidades em que o ingrediente ativo é selecionado entre ibuprofeno, ou cetoprofeno, ou acetaminofeno, a duração do efeito terapêutico é de pelo menos cerca de 6 horas após administração da segunda dose. Foi descoberto que excelente alívio de dor, em particular, é mantido durante períodos prolongados de tempo, preferivelmente de

• ♦	•	•	···	•	•	• · ·
·*	•	• · ·	•	•	• · · ·
•	•	•	•	• · ·	•	• · · · · ·

cerca de 12 horas.

Em uma modalidade preferida da invenção, um derivado de ácido propiônico é administrado a um mamífero durante um período de tempo de 12 horas, fornecendo primeiramente ao mamífero uma dose inicial do derivado de ácido propiônico no início do período de tempo de 12 horas, seguida de uma segunda dose do derivado de ácido propiônico cerca de 3 a 5 horas mais tarde, sendo a dose inicial pelo menos cerca de duas vezes a segunda dose. Nenhum derivado adicional de ácido propiônico é fornecido durante o período de tempo de 12 horas.

Em outra modalidade da invenção, acetaminofeno é administrado a um mamífero durante um período de tempo de 12 horas, fornecendo primeiramente ao mamífero uma dose inicial de acetaminofeno no início do período de tempo de 12 horas, seguida de uma segunda dose de acetaminofeno cerca de 3 a 5 horas mais tarde, sendo a dose inicial pelo menos cerca de duas vezes a segunda dose. Nenhum acetaminofeno adicional é fornecido durante o período de tempo de 12 horas.

Em certas modalidades, a invenção provê um primeiro pico de concentração no plasma na faixa terapêutica para o ingrediente ativo particular empregado a cerca de 0,5 vez a ATDAIRD para o ingrediente ativo após a administração da dose inicial, e um segundo pico de concentração no plasma na faixa terapêutica para o ingrediente ativo particular empregado de cerca de 0,8 a cerca de 1,2 vez a ATDAIRD após administração da dose inicial. Em uma modalidade, a concentração no plasma de NSAID ou acetaminofeno a cerca de 2 vezes a ATAIRD após administração da dose inicial fica abaixo da faixa terapêutica conhecida para o ingrediente ativo particular empregado.

Em certas modalidades particulares, em que o ingrediente ativo possui uma ATDAIRD de cerca de 5 horas, a invenção provê um primeiro pico de concentração no plasma na faixa terapêutica para o ingrediente ativo particular empregado a cerca de 30 a cerca de 120 minutos após administração da dose inicial, e um segundo pico de concentração no piasma na faixa terapêutica para o ingrediente ativo particular empregado entre cerca de 4 a cerca de 6,5 horas após administração da dose inicial. Em uma modalidade, a concentração no plasma de NSAID ou acetaminofeno a cerca de 10 horas após administração da dose inicial está abaixo da faixa terapêutica conhecida para o ingrediente ativo particular empregado.

Em certas modalidades particulares em que ibuprofeno é empregado, a invenção proporciona um primeiro pico de concentração no plasma de ibuprofeno de cerca de 25 a cerca de 30 mcg/ml no mamífero cerca de 30 a cerca de 120 minutos após administração da dose inicial, e um segundo pico de concentração no plasma de ibuprofeno de cerca de 15 a cerca de 30 mcg/ml cerca de 4,5 a cerca de 5,5 horas após administração da dose inicial. Em uma modalidade, a concentração no plasma de ibuprofeno a cerca de 10 horas após administração da dose inicial é menor que cerca de 10 mcg/ml. Em outra modalidade, a concentração no plasma de ibuprofeno a cerca de 6 horas após a segunda dose é menor que cerca de 10 mcg/ml.

O NSAID ou acetaminofeno pode ser administrado em várias formas de dosagem, por exemplo, formas de dosagem sólidas como comprimidos, cápsulas, formas de dosagem líquidas como xaropes e suspensões. O NSAID ou acetaminofeno pode também ser administrado transdermicamente, ou parenteralmente, como intravenosamente, intramuscularmente, ou subcutaneamente. O NSAID ou acetaminofeno pode também ser administrado retalmente, por exemplo, como um supositório.

A dose inicial e a segunda dose podem ser administradas juntas ou separadamente. Por exemplo, se administradas separadamente, a dose inicial pode ser administrada em uma primeira forma de dosagem de liberação imediata, e a segunda dose pode ser administrada cerca de 3 a 5 horas mais tarde em uma segunda forma de dosagem de liberação imediata.

Em uma modalidade, a dose inicial e a segunda dose são administradas em uma forma de dosagem única, preferivelmente uma forma de dosagem sólida única. Por exemplo, tal forma de dosagem pode compreender uma forma de dosagem única composta de uma porção de liberação imediata contendo a dose inicial de NSAID ou acetaminofeno e uma porção de liberação brusca retardada contendo a segunda dose de NSAID ou ace10 • *··· · · ··· » · · ··· * ··· · · taminofeno. Tal forma de dosagem sólida única pode ser um comprimido multicamada, um comprimido multiparticulado ou similar. Pode opcionalmente incluir uma camada a barreira entre as duas porções, por exemplo, uma barreira polimérica.

Neste contexto, um perfil de liberação brusca” refere-se a um perfil de liberação que atende critérios de liberação imediata durante um intervalo especificado. O intervalo especificado pode opcionalmente seguir um tempo de retardo predeterminado. Por perfil de liberação brusca retardada entende-se que a liberação de pelo menos uma porção ou dose desse ingrediente ativo particular da forma de dosagem é retardada por um tempo predeterminado após contato com um meio líquido, como após ingestão pelo paciente, e o período de retardo é seguido por liberação pronta (isto é, imediata) dessa dose de ingrediente ativo.

Em modalidades em que a dose inicial e segunda dose são fornecidas por uma forma de dosagem que proporciona um perfil de liberação brusca retardada, a dissolução da porção de liberação brusca de ingrediente ativo, após o período de retardo, atende as especificações USP para comprimidos de liberação imediata contendo o ingrediente ativo. Por exemplo, para comprimidos de acetaminofeno, USP 24 especifica que em tampão de fosfato de pH 5,8, usando aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem é liberado do mesmo em 30 minutos após a dosagem, e para comprimidos de ibuprofeno, USP 24 especifica que em tampão de fosfato de pH 7,2, usando aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem é liberado do mesmo em 60 minutos após a dosagem. (Ver USP 24, versão 2000, 19 - 20 e 856 (1999)).

Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a invenção, mas não devem limitar a invenção de nenhuma maneira.

Exemplo 1

Um estudo PK/PD de dor de dentes, duplo cego, randomizado, paralelo, controlado por placebo, de centro único, foi realizado durante um período de observação de 12 horas para avaliar os perfis farmacocinético, • · · · ♦·· · ··· · ··« farmacodinâmico, de eficácia e de segurança de certos regimes de dosagem de ibuprofeno. Especifica mente, cápsulas de liberação prolongada de dose única de 600 mg de ibuprofeno foram comparadas com doses totais equivalentes de cápsulas de liberação imediata de 200 mg administradas em três diferentes regimes de dosagem, bem como placebo, no tratamento de dor de dentes pós-operatória moderada a severa.

O ibuprofeno foi administrado como cápsulas de liberação prolongada de 600 mg ou uma ou mais cápsulas de ibuprofeno de liberação imediata de 200 mg.

Os pacientes avaliados neste estudo consistiram em voluntários homens ou mulheres não-grávidas e não-amamentando, de 16 anos de idade ou mais velhos, que se queixavam de dor moderada a severa após extração cirúrgica de três ou quatro terceiros molares com pelo menos um terceiro molar mandibular impactado parcial ou completamente no osso. O termo impactado incluiu : impactação parcial no osso, impactação no osso, ou impactação complicada no osso. Um total de 210 pacientes participaram do estudo. 208 pacientes foram elegíveis para as análises de eficácia.

Todos os pacientes que satisfizeram os critérios de participação foram inscritos em um dos dois subgrupos de estudo. Um subgrupo de pacientes foi avaliado tanto na modalidade farmacocinética quanto na farmacodinâmica (grupo PK). O outro subgrupo de pacientes teve somente avaliações da eficácia analgésica (grupo não-PK). Um programa de randomização separado foi usado para cada um dos dois subgrupos. Pacientes de ambos os subgrupos foram designados, aleatoriamente, para um dos cinco seguintes tratamentos:

Liberação prolongada de Ibuprofeno	Dose única de 600 mg a 0 hora
Liberação imediata de Ibuprofeno	Dose única de 600 mg a 0 hora
Liberação imediata de Ibuprofeno	400 mg a 0 hora; 200 mg a 4 horas
Liberação imediata de Ibuprofeno	200 mg a 0, 4, e 8 horas
Placebo

Avaliações dos pacientes quanto intensidade e alívio de dor, bem como amostras de sangue para análise de ibuprofeno no plasma foram

Xo

• ·	• · · · · ·	•	• · ·
♦ «	*	• · ·	•	•	• · · *
•	•	• ·	• · ·	•	• · · · · *

obtidos no local do estudo nas horas 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 8,5, 9, 10, 11 e 12. Uma técnica de cronômetro foi usada para medir o início do alívio significativo da dor.

A figura 1 mostra os níveis sanguíneos de ibuprofeno obtidos com os quatro tratamentos não-placebo em função do tempo durante um período de estudo de 12 horas. A figura 2 indica os escores de alívio de dor em função do tempo pára os cinco tratamentos incluindo o placebo. Surpreendentemente, a administração 400/200/0 de ibuprofeno de acordo com a invenção forneceu excelente alívio de dor durante todo o período de estudo de 12 horas. Durante as primeiras quatro horas, o tratamento 400/200/0, junto com o tratamento de liberação imediata 600/0/0, forneceu alívio de dor superior com relação aos outros tratamentos. Durante o intervalo de 4 a 12 horas, o tratamento 400/200/0 sozinho forneceu os escores mais altos de alívio de dor, a despeito do fato de que nenhum ibuprofeno adicional foi administrado após as primeira quatro horas.

Similarmente, a figura 3 mostra as diferenças da intensidade de dor (PID) reportadas em função do tempo para todos os cinco tratamentos. Novamente, o tratamento 400/200/0 de acordo com a invenção forneceu o melhor PID durante o período de estudos de 12 horas, particularmentte após a marca de quatro horas, quando os PIDs reportados para outros tratamentos diminuiram. É surpreendente que o tratamento de acordo com a invenção não tenha incluído administração adicional de ibuprofeno após marca de quatro horas.

Exemplo 2

Uma forma de dosagem de acordo com a invenção é preparada como a seguir. A forma de dosagem é uma cápsula de combinação de liberação imediata/liberação brusca retardada contendo 200mg e 10Omg de ibuprofeno, respectivamente. A porção de liberação imediata está na forma de grânulos, enquanto a porção de liberação brusca retardada está na forma de um núcleo revestido por compressão.

Etapa A

Primeiro, é preparada uma granulação de ibuprofeno a partir dos seguintes ingredientes:

Ingrediente	Nome comer- ciai	Fabricante	ma/comori mído
Pó de Ibuprofeno		Albemarle Corp. Orangeburg, SC	100
Celulose micro- cristalina	Avicel pH 101	FMC Corp. Newark, DE 19711	5,4
Amido prégelatinizado	National 1551	National Starch & Chem. Co. Bridgewater, NJ	2,2
Estearato de Magnésio		Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri	1,1
Total			108,7

O pó de ibuprofeno, AVICEL pH 101 e amido pré-gelatinizado são misturados em uma tigela de 4,75 l (5qt) de batedeira (Hobart Corp., Dayton, OH). Água é adicionada à mistura em pó enquanto se mistura em baixa velocidade. O processo de mistura continua por 10 minutos. O produto granulado é removido da tigela e seco em temperatura ambiente por 12 a 16 horas para remover todo o solvente residual. Os grânulos são peneirados através de uma peneira de n° 20 mesh e postos em um misturador P-K de 1,9 I (2 qt) P-K. Estearato de magnésio é acrescentado aos grânulos secos, seguindo-se mistura por mais 5 minutos.

Etapa B

O produto granulado da Etapa A é comprimido em núcleos em uma prensa Beta (Manesty, Liverpool, UK). A prensa é equipada com unidades de punção e matriz côncavas e redondas, com 6 mm de diâmetro. O pro15 duto granulado é alimentado na cavidade da matriz da prensa e prensado em núcleos sólido usando uma pressão de operação de 103,5 bar (1500 lb/pol²). Os núcleos comprimidos pesam 109 mg e contêm 100 mg de ibuprofeno. Etapa C

Um pó de etil celulose é preparado como um revestimento por compressão para a porção de liberação brusca prolongada da forma de dosagem. Os seguintes ingredientes são usados:

·« · « ··« « « · · ·· · · · · · * ··* * · · · ««····« • ······*·· · « • · · ····«··*··

Inarediente	Fabricante	mq/comprimido
Pó de Etílcelulose (grau N-10-F)	Shin-Etsu Chem. Ind. Co. Ltd. Tokyo, Japan	304,6
Estearato de magnésio	Mallinckrodt inc., St. Louís, Missourí	1,4
Total		306

O pó de etílcelulose e o estearato de magnésio são postos em

um misturador P-K de 1,9 I (2-quart) e misturados por 5 minutos.

Etapa D

Núcleos revestidos por compressão são preparados usando uma Prensa hidráulica de laboratório Carver modelo M (Fred S. Carver, Inc., Hydraulic Equipment, Summit, NJ). A prensa é equipada com unidades de punção e matriz côncavas, redondas de 9 mm. Cada núcleo é preparado com adição de 153 mg do pó de etílcelulose da Etapa C em uma matriz, e colocação manual de um núcleo da Etapa B no centro do pó. Os 153 mg de pó de etílcelulose remanescentes são então despejados na matriz, que é então comprimida a 207 bar (3000 lb/pol²) de pressão de operação para preparar o núcleo revestido por compressão. Os núcleos revestidos por compressão pesam 415 mg e contêm 100 mg de ibuprofeno.

Etapa E

A forma de dosagem acabada compreendendo porções de liberação imediata e de liberação brusca retardada de ibuprofeno é preparada como se segue. 218 mg da granulação de ibuprofeno da Etapa A é adicionado na primeira metade de uma cápsula (DB Caps, tamanho AA, Capsugel, Morris Plains, NJ). Em seguida, um núcleo revestido por compressão da Etapa D é colocado manualmente na cápsula. A segunda metade da cápsula é, então inserida na primeira metade da cápsula. A forma de dosagem acabada contém 218 mg de granulação de ibuprofeno (equivalente a 200 mg de ibuprofeno) como a porção de liberação imediata de ibuprofeno e um núcleo de ibuprofeno revestido por compressão de 415 mg (equivalente a100 mg de ibuprofeno) como a dose de liberação brusca retardada de ibuprofeno.

Exemplo 3

Uma forma de dosagem de acordo com a invenção é preparada como se segue. A forma de dosagem é uma cápsula combinada de liberação imediata/liberação brusca retardada contendo 200 mg e 100 mg de ibu5 profeno, respectivamente. A porção de liberação imediata está na forma de grânulos, enquanto a porção de liberação brusca retardada está na forma de um núcleo revestido por atomização.

Etapa A

Uma granulação de ibuprofeno para a porção de liberação ime10 diata é preparada como no Exemplo 2 acima.

Etapa B

A granulação da Etapa A é comprimida em núcleos como no Exemplo 2 acima.

Etapa C

Uma dispersão de revestimento para a porção de liberação brusca prolongada da forma de dosagem é preparada usando os seguintes ingredientes:

Revestimento	Nome comer- ciai	Fabricante	mq/comori mido
Hidroxipropil metilcelulose	Methocel K4M	The Dow Chemical Company, Midland, Michigan 48674	20,8
Talco		Charles B. Chrystal Co. New York, NY	8,3
Povidona	Koilidon K-30	BASF Corp. Parsipany, NJ	10,4
Polietileno Glicol 400		Union Carbide Corporation, Danbury, CT 06817	4,1
Etanol (seco como solvente)
Água (seca como solvente)
Total			43,6

A dispersão de revestimento é preparada por adição de hidroxipropil metilceiulose, talco, povidona, e polietileno glicol 400 a uma mistura de etanol/água adequada (94%/4%) para produzir uma dispersão polimérica a

10,5%. A dispersão é deixada ficar em temperatura ambiente por 12 horas.

Etapa D

Núcleos de ibuprofeno revestidos por atomização são preparados como a seguir. Os núcleos da Etapa B são postos em uma panela de revestimento de 24 de Acella ( 24 Acella Coating pan) (Manesty, Liverpool, UK) e agitados por ar com a dispersão de revestimento da Etapa C até que os núcleos estejam uniformemente revestidos. Os núcleos revestidos são secos em um forno a 50°C por 24 horas para evaporar o solvente. Os núcleos revestidos pesam 153 mg e contêm 100 mg de ibuprofeno.

Etapa E

A forma de dosagem acabada compreendendo porções de libe15 ração imediata e de liberação brusca retardada de ibuprofeno é preparada como a seguir. 218 mg da granulação de ibuprofeno da Etapa A é adicionado em uma primeira metade de uma cápsula (DB Caps, tamanho AA, Capsugel, Morris Plains, NJ). Um núcloe de ibuprofeno revestido por atomização da Etapa D é colocado manualmente na cápsula. A segunda metade da cápsula é, então inserida na primeira metade para fornecer a forma de dosagem acabada. A forma de dosagem acabada contém 218 mg de granulação de ibuprofeno (equivalente a 200 mg de ibuprofeno) como a porção de liberação imediata de ibuprofeno e um núcleo de ibuprofeno revestido por atomização de 153 mg (equivalente a 100 mg de ibuprofeno) como a dose de liberação brusca retardada de ibuprofeno.

1/1

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compreende uma porção de liberação imediata contendo uma dose inicial de ibuprofeno e uma porção de liberação brusca retardada contendo uma segunda dose de ibuprofeno que libera de 3 a 5 horas após a dose inicial, sendo a referida dose inicial duas vezes a referida segunda dose; e o tempo de dissolução da porção de liberação brusca retardada, após o período de retardo, atende as especificações da Farmacopeia Americana (USP 24) para comprimidos de liberação imediata contendo fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais.
2. 2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida.
3. 3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose inicial é de 5 a 12 mg/kg e a referida segunda dose é de 2,9 a 6 mg/kg.

   Petição 870180036593, de 04/05/2018, pág. 5/8

   Dados farmacocinéticos (|ω/βοω) ouojojdnqi

   2/3