BRPI0408569B1

BRPI0408569B1 - Method for preparing a formula i compound in the crystalline form

Info

Publication number: BRPI0408569B1
Application number: BRPI0408569-8A
Authority: BR
Inventors: Eistetter Klaus; Kaupp Stefan; Sturm Ernst
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-03-27
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2017-08-29
Also published as: EP1611150B1; PL1611150T3; JP2006521332A; MY143936A; BRPI0408569A; PT1611150E; IL170746A0; WO2004085460A1; RS52549B; TW200418519A; HRP20050917A2; SI1611150T1; CL2004000636A1; EP1611150A1; US9422327B2; DK1611150T3; CY1112970T1; CA2519752A1; EA200501391A1; HRP20050917B1

Abstract

"processo para preparação de ciclesonida cristalina com tamanho de partícula definido". a presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de ciclesonida cristalina com um tamanho de partícula vantajoso e ao emprego para produção de preparações farmacêuticas, em particular para emprego tópico. a ciclesonida cristalina obtida pelo novo processo tem propriedades aerodinâmicas vantajosas, e pode ser processada também para preparações farmacêuticas nasalmente administradas ou inaláveis ou sem micronização mecânica adicional.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para " PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FORMULA I NA FORMA CRISTALINA".

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de ciclesonida cristalina com um tamanho de partícula vantajoso e distribuição de tamanho de partícula e ao emprego para produção de preparações farmacêuticas, em particular para emprego tópico. A ciclesonida cristalina obtida pelo novo processo tem propriedades vantajosas, em particular também para processo para preparações farmacêuticas nasalmente administradas ou inaláveis.

Antecedentes Técnicos Conhecidos US 4605517 está relacionado a um método de preparação de compostos esteróides de tamanho de partícula controlado que compreende dissolver o esteróide em um solvente orgânico, precipitar o esteróide através de mistura de um não-solvente para o esteróide com a solução resultante, e controlar o tempo de mistura e o grau de agitação durante a mistura.

Sjoestroem e outros [J. Pharm. Sei (1993), 82 (6), 584 - 9] descrevem um processo para a preparação de partículas pequenas de compostos ativos solúveis em água de forma econômica através de precipitação em emulsões de óleo-em-água. Para este propósito, os esteróides acetato de colesterila e β-sitosterol foram dissolvidos em um solvente orgânico, e uma emulsão foi preparada com água na presença de um tensoativo. A evaporação do solvente orgânico resulta em um precipitado do esteróide com tamanhos de partícula até 25 nm.

Hem e outros [J. Pharm. Sei (1967), 56 (2), 229 - 233] descrevem o mecanismo de cristalização de hidrocortisona em exposição a ultra-som. EP 142309 A2 descreve a preparação de compostos ativos através de dissolução em um solvente orgânico e mistura com um não-solvente para o composto ativo. Epostana foi, para este propósito, dissolvido em dimetilformamida (DMF), e água foi adicionada. O precipitado obtido deste modo tem tamanhos de partícula que estão dentro de uma faixa de tamanho estreita.

Ruch e outros [Journal of Colloid and Interface Science (2000), 229 (1), 207 - 211] descrevem a preparação de partículas de budesonida na faixa de tamanho de micrômetro através de precipitação em um banho ultra-sônico. Para este propósito, água é adicionada a soluções de budesonida expostas a ultra-som até que um precipitado seja obtido ou, no caso onde a budesonida é dissolvida em misturas solventes, o solvente mais volátil é evaporado em temperatura ambiente. WO 90/03782 refere-se a um processo para preparação de um sólido finamente dividido através de dissolução do sólido em um solvente de veículo líquido a fim de formar uma solução de injeção, e adição da solução de injeção a um anti-solvente que é fluido supercrítico, um gás liquefeito comprimido ou um vapor denso. WO 92/08730 descreve um processo para cristalização de substâncias orgânicas, especialmente esteróides. Para este propósito, o este-róide é dissolvido em uma mistura ternária de solvente lipofílico, solvente hidrofílico e uma substância tensoativa, e cristalizado. É dito que isto resulta em tamanhos de partícula homogêneos e predetermináveis através de meios não-mecânicos. WO 00/38811 descreve um aparato para a preparação de partículas cristalinas com distribuição de tamanho definido, em particular partículas com um tamanho adequado para inalação.

Ciclesonida é o INN (Nome Não-proprietário Internacional) para um composto com o nome químico 16,17-[(ciclohexilmetileno)bis(óxi)]-11 -h id róxí-21 -(2-metil-1 -oxopropóxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona [11 beta, 16alfa (R)]. A preparação de ciclesonida e outros 21-ésteres de 16,17-acetal de pregna-1,4-dieno-3,20-diona epiméricos, com efeito antiinflamatório que tem um radical butila, isopropila, sec-butila, ciclohexila ou fenila no anel de acetal cíclico, e cujo grupo C-21 hidroxila é acilado por um radical acetila ou isobu-tirila, é descrita em DE-A 41 29 535. Isolamento do respectivo epímero R começando a partir de uma mistura de R/S através de cromatografia líquida de pressão elevada preparativa (HPLC) é descrito. O pedido de patente internacional WO 93/09982 A1 descreve um processo para enriquecimento de epímero do epímero R de ciclesonida através de cristalização fracionária. Para este propósito, ciclesonida na forma de uma mistura de RIS é dissolvida em um solvente orgânico miscível em água adequado no ponto de ebulição, água é adicionada, e a mistura é esfriada à temperatura ambiente. A ciclesonida enriquecida por epímero R obtida deste modo deve, entretanto, ser então submetida a uma micronização mecânica a fim de obter as distribuições e tamanhos de partícula necessários para preparações farmacêuticas inaláveis. Seria desejável durante a síntese química de ciclesonida obter o composto ativo como produto do processo já em forma tendo distribuição e tamanhos de partícula adequados imediatamente para processo adicional para preparações inaláveis. Isto tornaria possível dispensar a micronização mecânica adicional e deste modo possíveis desvantagens de uma micronização mecânica [por exemplo, risco de contaminação, formação de partículas que são muito pequenas, captação aumentada de água devido às estruturas amorfas do produto micronizado comparado com estruturas cristalinas] poderíam ser evitadas.

Descrição da Invenção Foi verificado agora, surpreendentemente, que dissolução de ciclesonida em um solvente miscível em água e subsequente adição desta solução de ciclesonida à água resulta em ciclesonida cristalina que - em contraste à ciclesonida obtida pelo processo descrito em WO 98/09982 A1 -tem tamanhos de partícula que são adequados para inalação. Por esse motivo, é possível, no processo adicional para preparações farmacêuticas ina-láveis, dispensar micronização mecânica.

A invenção, por esse motivo, refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula I

Fórmula I

Em forma cristalina, com tamanho de partícula definido, que compreende as etapas de a) preparação de uma solução do composto da fórmula I em um solvente orgânico miscível em água adequado; b) adição da solução obtida como em a) à água e c) isolamento do precipitado do composto da fórmula I que é formado. O composto da fórmula I é um composto com o nome químico 16,17-[(ciclohexilmetileno)bis(óxi)]-11 -hidróxi-21-(2-metil-1 -oxopropóxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona [11 beta, 16alfa (R,S)]. O epímero R (baseado na configuração absoluta em C-22) deste composto tem o INN (Nome Não-proprietário Internacional) ciclesonida. O termo composto da fórmula I abrange, de acordo com a invenção, o epímero R puro, o epímero S puro, e misturas de epímero RIS em qualquer relação de mistura e também solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula I. O procedimento para o processo da invenção vantajosamente começa a partir de um composto da fórmula I que está principalmente na forma do epímero R (baseado na configuração absoluta em C-22). Principalmente em forma epimericamente pura significa, nesse contexto, de acordo com a invenção, que pelo menos 90%, de preferência pelo menos 95%, em particular pelo menos 97%, particularmente, de preferência, pelo menos 99%, do epímero R estão presentes. Tais compostos da fórmula I que estão principalmente na forma do epímero R podem ser obtidos, por exemplo, em analogia ao processo de síntese descrito em WO 02/38584 e acilação sub-seqüente ou através de HPLC preparativa ou cristalização fracionária de misturas de epímero RIS do composto da fórmula I como descrito no pedido de patente internacional WO 98/09982.

Para a realização do processo da invenção, o composto da fórmula I é dissolvido em um solvente orgânico miscível em água adequado. Solventes orgânicos miscíveis em água adequados que podem ser mencionados de acordo com a invenção são álcoois tais como, por exemplo, metanol, etanol, N-propanol e isopropanol, acetona, tetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF) e misturas dos mesmos em qualquer relação de mistura. É conveniente que o solvente tenha uma temperatura durante isto entre 10°C e o ponto de ebulição do solvente, de preferência, uma temperatura entre 15°C e uma temperatura está 10°C abaixo do ponto de ebulição do solvente, em particular entre 15°C e 35°C, particularmente, de preferência entre 20 e 25°C, e o solvente é muito particularmente preferível à temperatura ambiente (isto é, a temperatura do solvente corresponde à temperatura da área onde o processo é realizado). A adição subsequente desta solução à água ocorre de maneira eficaz com agitação enquanto mantendo a temperatura do solvente. A adição particularmente ocorre, de preferência, através de adição em gotas. A temperatura da água é de acordo com a invenção, de preferência, a partir de 10°C a 50°C, de preferência, 15°C a 40°C, muito particularmente preferível 20°C a 30°C. Em uma modalidade preferida, a água está em temperatura ambiente (isto é, a temperatura da água corresponde à temperatura da área onde o processo é realizado). A quantidade do solvente empregada para dissolver o composto da fórmula I depende da natureza do solvente e da temperatura. É conveniente empregar pelo menos solvente suficiente para o composto da fórmula I ser completamente dissolvido, de preferência, um pouco mais. A quantidade de água empregada no processo da invenção deve ser de maneira eficaz escolhida de forma que o composto dissolvido da fórmula I seja precipitado em forma quantitativa após a adição à água. O precipitado que é formado, é isolado de acordo com a invenção, de preferência, através de remoção do precipitado da solução, em particular através de filtragem do precipitado, lavagem do precipitado com água e secagem subseqüente. 0 processo da invenção resulta no composto da fórmula I com um tamanho de partícula definido. O tamanho de partícula definido é, de acordo com a invenção, um tamanho de partícula e distribuição de partícula adequados para inalação. Uma forma adequada para inalação significa tamanhos de partícula que têm um diâmetro aerodinâmico entre 1 e 10 pm, de preferência, na faixa de 1 a 5 pm, particularmente, de preferência, 1 a 3 pm. As preparações que são preferidas neste contexto são aquelas para as quais a determinação de tamanho de partícula apresenta um X50 [unidade: pm] de menos de ou igual a 10, de preferência 7,5, muito preferivelmente 3, particularmente preferível 2. Um X50 na faixa de 1,8 a 2,0 deve ser particularmente enfatizado de acordo com a invenção. O X50 na determinação de tamanho de partícula significa que o diâmetro de partícula para 50% do volume total de todas as partículas é menor que o valor declarado. Determinação da distribuição de tamanho de partícula é possível, por exemplo, por difração de laser na substância sólida através de métodos conhecidos. É preferido, de acordo com a invenção, que a distribuição de tamanho de partícula seja determinada de acordo com o método de medição seca como empregado, por exemplo, no difrator Sympatec HELOS-LASER ou um instrumento equivalente (os parâmetros de instrumento no difrator Sympatec HELOS-LASER podem ser fixados como a seguir, por exemplo: tempo de medição (5 s), base de tempo (1000 ms), duração de medição de referência (5 s), faixa de medição/lentes (R2 0,25/0,45 ..87,5 pm), condição de partida (0,000 s após o botão de partida), módulo de dispersão (RHODOS + VIBRI), modo de avaliação (HRLD), altura do leito (2 mm), saída (50%), pressão de dispersão (3,50 bar, a variação permitida na pressão realmente medida é 3,30 bar a 3,70 bar e avaliação do diagrama de difração de Fraunhofer).

Preferência é dada, de acordo com a invenção, a uma forma inalável cristalina do composto da fórmula I tendo uma proporção máxima de partículas com o tamanho de partícula na faixa de 1,5 pm a 7,5 pm, de preferência, 1,75 pm a 6,5 pm, particularmente preferível 1,85 pm a 5,5 pm, em particular 2 pm a 5 pm. (Esta faixa representa a fração inalável que, por causa de seu tamanho, não é depositada diretamente na boca ou garganta em inalação ou é exalada, de novo, por causa de sua fineza). Uma modalidade exemplar da invenção é uma forma inalável cristalina do composto da fórmula I na qual um máximo de 55% [vol.] das partículas é menor que ou igual a 1,85 μπι, e pelo menos 75% [vol.] é menor que ou igual a 4,5 μιτι. O composto, de preferência, não está em forma micronizada. Forma microni-zada de acordo com a invenção significa que o composto foi submetido a uma etapa de micronização mecânica (por exemplo, moagem mecânica).

O composto da fórmula I pode ser preparado de um modo conhecido per se, por exemplo, como descrito em DE-A 41 29 535. Alternativamente, os compostos da fórmula I também podem ser preparados começando dos compostos de 21-hidróxi correspondentes da fórmula II

Fórmula II por acilação com um agente de acilação adequado. Tais compostos de 21-hidróxi são descritos, por exemplo, em WO 95/24416 e WO 02/38584. A acilação pode, neste caso, ocorrer de um modo conhecido pela pessoa versada, por exemplo, como descrito em WO 98/09982.

A invenção, por esse motivo, refere-se também a um processo para a preparação de um composto da fórmula I

Fórmula I em forma cristalina com tamanho de partícula definido, que compreende as etapas de a) preparação de um composto da fórmula I por acilação de um composto da fórmula II com um agente de acilação adequado; b) cristalização do composto da fórmula I obtido em a) por adição de água a uma solução do composto em um solvente orgânico miscível em água adequado ou aquecimento de uma suspensão do composto da fórmula I em uma mistura de um solvente orgânico miscível em água adequado e água, c) remoção do precipitado enriquecido por epímero R resultante do composto da fórmula I da mistura de água/solvente; d) se desejado, repetição da etapa b); e) preparação de uma solução do composto obtido em c) em um solvente orgânico miscível em água adequado; f) adição da solução obtida como em e) à água e g) isolamento do precipitado que foi formado do composto da fórmula I.

Para realizar as etapas a), b) e c) do processo da invenção, a mistura de epímero R/S da fórmula I é dissolvida em um solvente orgânico miscível em água adequado, de modo eficaz em temperatura elevada, em particular no ponto de ebulição do solvente empregado. A adição subse-qüente de água nesta solução de modo eficaz ocorre com agitação e enquanto mantendo a temperatura elevada, em particular o ponto de ebulição, com um resfriamento, de preferência, à temperatura ambiente, ocorrendo com agitação depois que a adição de água esteja completa. Alternativamente, a mistura de epímero R IS da fórmula I pode ser suspensa em uma mistura de água e um solvente orgânico miscível em água adequado e ser dissolvida por aquecimento, em particular ao ponto de ebulição da mistura de solvente. A solução é subseqüentemente esfriada enquanto agitando, de preferência à temperatura ambiente. O resfriamento vantajosamente ocorre lentamente, de preferência, durante um período de 2 a 10 horas. A cristalização fracionária subsequente pode vantajosamente ser influenciada por adição de núcleos de cristalização (por exemplo, cristais de semente), de preferência empregando cristais de semente do epímero R puro da fórmula I em cada caso. Exemplos de solventes orgânicos miscíveis em água adequados que podem ser mencionados para a etapa b) do processo da inven- ção são acetona ou, em particular, álcoois tais como isopropanol, n-propanol, metanol e, de preferência, etanol, e misturas destes em qualquer relação de mistura. É conveniente empregar para dissolução, 0,18 mol de mistura de epímero R/S da fórmula 1190 - 700 ml do solvente orgânico mis-cível em água adequado, de preferência, 300 - 400 ml. A relação da água para o solvente orgânico miscível em água em volume está, de preferência, na faixa entre 0,1 -1 [v/v], em particular entre 0,25 - 0,75 [v/v]. A remoção subseqüente [etapa c] da mistura de epímero R/S enriquecida por epímero R da fórmula I da solução ocorre de um modo conhecido pela pessoa versada, em particular, através de filtração. O procedimento para o processo da invenção começa vantajosamente a partir de compostos da fórmula I em que o epímero R já é enriquecido, por exemplo, o conteúdo de epímero R é > 75%, em particular > 85%. A acilação na etapa a), além disso, ocorre de um modo conhecido pela pessoa versada, por exemplo, como descrito nos exemplos através de acilação com agentes de acilação adequados tais como anidrido isobutírico. O composto cristalino da fórmula I com tamanho de partícula definido obtido pelo processo da invenção pode então ser também processado para preparações farmacêuticas (de preferência, sem etapa de micro-nização adicional), onde apropriado em combinação com compostos ativos farmacêuticos adicionais. O composto da fórmula I é empregado nas preparações farmacêuticas como tal ou, de preferência, em combinação com ex-cipientes farmacêuticos adequados, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, supositórios, emplastros, emulsões, suspensões, géis ou soluções, com o conteúdo de composto ativo que está vantajosamente entre 0,1 e 95%. Preparações farmacêuticas que são mencionadas, de preferência, são aquelas para administração tópica através dos pulmões e através das membranas mucosas, especialmente a mucosa nasal.

Os excipientes adequados para a preparação farmacêutica desejada são familiares para a pessoa versada na base do seu conhecimento de especialista. Além de solventes, formadores de gel, bases de pomada e outros veículos de composto ativo, é possível empregar, por exemplo, anti-oxidantes, dispersantes, emulsificadores, preservativos, solubilizantes ou promotores de permeação. O composto da fórmula I obtido pelo processo da invenção é administrado para o tratamento de distúrbios do aparelho respiratório, de preferência, em forma inalada. Para este propósito, o composto da fórmula I é administrado diretamente como pó ou atomização de soluções ou suspensões que o contêm. As substâncias são, para este propósito, de preferência, administradas por inalação na forma de aerossóis, com as partículas de aerossol de composição sólida, líquida ou misturada que têm um diâmetro de 0,5 a 10 μιτι, vantajosamente de 2 a 6 μηι. O aerossol pode ser gerado, por exemplo, por nebulizadores de bocal operados por pressão ou nebulizadores ultra-sônicos, mas vantajosamente através de aerossóis mensurados operados por gás propelente ou emprego livre de gás propelente de compostos ativos micronizados de cápsulas de inalação.

Dependendo do sistema de inalador empregado, as preparações farmacêuticas compreendem também, além dos compostos ativos, os excipientes necessários tais como, por exemplo, gases propelentes (por exemplo, HFA 134a ou 227), solventes (por exemplo, etanol), substâncias tensoativas, emulsificadores, estabilizadores, preservativos, agentes aroma-tizantes, cargas (por exemplo, lactose para inaladores de pó) ou, onde apropriado, compostos ativos adicionais.

Preparações farmacêuticas de ciclesonida adequadas para inalação ou para administração para mucosa nasal, e a produção, são descritas, por exemplo, em US 6120752, US 6264923, W001/028562, W001/028563 ou DE 19541689. As preparações farmacêuticas podem ser produzidas por processos conhecidos pela pessoa versada. Normalmente, os compostos ativos (isto é, o composto da fórmula I, se desejado, combinado com compostos ativos adicionais) são misturados com um veículo, que consiste em um ou mais excipientes. Neste caso, os compostos ativos são geralmente finamente divididos em veículos líquidos e/ou sólidos e então também processados para a preparação farmacêutica desejada.

Para propósitos de inalação, há um grande número de instrumentos disponíveis com os quais aerossóis de tamanho de partícula ideal podem ser gerados e administrados empregando uma técnica de inalação que seja tão apropriada quanto possível para o paciente. Além do emprego de acessórios (espaçadores, dilatadores) e recipientes em forma de pêra (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®;) e ativações de liberação automática (Autohaler®) para aerossóis mensurados, uma série de soluções técnicas estão disponíveis em particular para inaladores de pó (por exemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou as tecnologias descritas em EP 0 505 321, EP 407028, EP 650410, EP 691865, EP 725725, WO 99/21601, US 6120752 ou US 6264923), com as quais administração ideal de composto ativo pode ser alcançada.

No que diz respeito à composição e produção de preparações farmacêuticas para administração nasal, referência é feita, por exemplo, a WO 01/28562 e WO 01/28563.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção também sem restringi-la. RT representa temperatura ambiente, min representa minuto(s), h representa hora(s), m.p. representa ponto de fusão e abs. representa absoluto.

Exemplos 1. Preparação de 16,17-[íciclohexilmetileno)bis(óxi)1-11-hidróxi-21-(2-metil-1-oxopropóxnpreqna-1,4-dieno-3.20-diona ÍUbeta. 16alfa (R,S)1 cristalino com tamanho de partícula definido. 16,17-[(Ciclohexilmetileno)bis(óxi)]-11 -hidróxi-21 -(2-metil-1 -oxo-propóxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona [11 beta, 16alfa (R,S)] é dissolvido na temperatura indicada na tabela na quantidade apropriada de etanol. A solução é adicionada em gotas, enquanto mantendo a temperatura e com agitação vigorosa, à quantidade declarada de água na temperatura declarada de água. O precipitado é filtrado com sucção, lavado com água e seco. O X50 na tabela é determinado através de difração de laser pelo método de medição seco em um difrator Sympatec HELOS-LASER ou um instrumento equivalente [parâmetros: tempo de medição (5 s), base de tempo (1000 ms), duração de medição de referência (5 s), faixa de medi-ção/lentes (R2 0,25/0,45 ..87,5 pm), condição de partida (0,000 s após o botão de partida), módulo de dispersão (RHODOS + VIBRI), modo de avaliação (HRLD), altura de leito (2 mm), saída (50%), pressão de dispersão (3,50 bar, variação permitida da pressão realmente medida é 3,30 bar a 3,70 bar e avaliação do diagrama de difração de Fraunhofer). Em contraste com o processo de cristalização descrito em WO 98/09982, nenhum enriqueci-mento de epímero é observado.______________________________________|__________ 2. Enriquecimento de epímero de 16.17-í(ciclohexilmetileno)bis(óxi)1-11-hidróxi-21-(2-metil-1-oxopropóxi)pregna-1.4-dieno-3.20-diono Γ11 beta, 16alfa (R.S11 pelo processo descrito na WO 98/09982 2.1 316 g (584 mmoles) de 16,17-[(ciclohexilmetiieno)bis(óxi)]-11 - hidróxi-21-(2-metil-1-oxopropóxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona [11 beta, 16alfa (R,S)], referido como A em seguida, (produto bruto, óleo, relação de epímero R/S cerca de 90/10) são dissolvidos em 1,1 I de etanol abs. e, durante ebulição, 700 ml de água são adicionados. A mistura é deixada alcançar TA enquanto agitando vigorosamente, e o precipitado é filtrado com sucção, lavado com 500 ml de etanol abs./água: 2/1 e seco em um forno a vácuo a 50°C durante 5 horas.

Produção: 237 g (438 mmoles, 75%) de A, relação de epímero R/S de aproximadamente 95/5.

Ponto de fusão: 199 - 201 °C O produto é dissolvido em 900 ml de etanol abs. e, durante ebulição, 650 ml de água são adicionados, e o produto é isolado como declarado acima.

Produção: 209 g (386,5 mmoles, 88%) de A, relação de epímero R/S de aproximadamente 97/3.

Ponto de fusão: 201 - 203°C O produto é dissolvido em 800 ml de etanol abs. e, durante ebulição, 450 ml de água são adicionados, e o produto é isolado como declarado acima.

Produção: 178 g (329 mmoles, 85%) de A, relação de epímero R/S de aproximadamente 98,5/1,5.

Ponto de fusão: 205 - 206°C O produto é dissolvido em 600 ml de etanol abs. e, durante ebulição, 350 ml de água são adicionados, e o produto é isolado como declarado acima.

Produção: 161 g (298 mmoles, 90,5%) de A, relação de epímero R/S > 99,5/0,5.

Ponto de fusão: 206,5 - 207°C 2.2 1,5 g (2,77 mmoles) de A (relação de epímero R/S de aproxima- damente 89/11) são dissolvidos em 3 ml de metanol abs. e, durante ebulição, 1 ml de água é adicionado. A mistura é deixada alcançar TA enquanto agitando, e o precipitado é filtrado com sucção, lavado com um pouco de metanol/água = 3/1 e seco como acima.

Produção: 1,21 g (80,6%) de A, relação de epímero R/S de aproximadamente 93:7. 2.3 5 g (9,25 mmoles) de A (relação de epímero R/S de aproximadamente 91,5/8,5) são dissolvidos em 15 ml de isopropanol em ebulição, e ' 10 ml de água são adicionados. A mistura é deixada alcançar TA enquanto agitando, e o precipitado é filtrado com sucção, lavado com um pouco de isopropanol/água = 2/1 e seco como acima.

Produção: 4 g (80%) de A, relação de epímero R/S de aproximadamente 94/6. 2.4 1,5 g (2,77 mmoles) de A (relação de epímero R/S de aproximadamente 89/11) são dissolvidos em 4 ml de acetona em ebulição, e 1 ml de água é adicionado. A mistura é deixada alcançar TA enquanto agitando, e o precipitado é filtrado com sucção, lavado com um pouco de acetona/água = 2/1 e é seco como acima.

Produção: 1,12 g (75%) de A, relação de epímero R/S de aproximadamente 95/5. 3. Valores de Xm para 16,17-f(ciclohexilmetileno)bis(óxi)1-11-hidróxi-21-(2-metil-1 -oxopropóxi)preqna-1,4-dieno-3,20-diona Í11beta, 16alfa (R,S)1 obtidos por cristalização fracionária pelo processo descrito na WO 98/09982 A tabela seguinte contém valores de X50 para 16,17-[(ciclohexilmetileno)bis(óxi)]-11 -hidróxi-21 -(2-metil-1 -oxopropóxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona [11 beta, 16alfa (R,S)] obtidos pelo processo descrito em WO 98/09982 (ver Exemplo 2). O X50 é determinado por um processo adequado. A coluna de etanol/água refere-se à relação de etanol para água em volume empregada para a cristalização.

Resultado: ο 16,17-[(ciclohexilmetileno)bis(óxi)]-11 -hidróxi-21 -(2-metil-1 -oxopropóxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona [11 beta, 16alfa (R,S)] obtido pelo processo descrito em WO 98/09982 tem valores de X50 distintamente mais altos. Estes não estão na faixa de valores de X50 de tamanhos de partícula adequados para inalação. 4. Preparação dos compostos de partida da fórmula l por acilacão A: 16,17-f(Ciclohexilmetileno)bis(óxi)1-11-hidróxi-21-(2-metil-1-oxopropóxi)-preqna-1,4-dieno-3,20-diona [11 beta, 16alfa (R,S)1 10 g de 16,17-[(ciclohexilmetileno)bis(óxi)]-11,21-diidroxipregna-1,4-dieno3,20-diona [11 beta, 16alfa (R,S)] e 6 g de carbonato de potássio são suspensos em 50 ml de acetona e, durante agitação, 4,4 ml de anidrido isobutírico são adicionados, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. Após resfriamento a TA, 100 ml de água são adicionados lentamente à suspensão. O produto é filtrado com sucção, lavado com água e seco. O enriquecimento do epímero R ocorre como descrito acima.

Produção de produto bruto: 11,4 g (99,3% de teoria) de 16,17-[(ciclohexilme-tileno)bis(óxi)]-11 -hidróxi-21 -(2-metil-1-oxopropóxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona [11 beta, 16alfa (R,S)] Determinação das relações de epímero para compostos da fórmula I As relações de epímero são determinadas por HPLC.

Condições de HPLC: Material de coluna: Hypersil C18, 5 μιτι, 125 x 4,6 mm Comprimento de onda de detector: 242 nm Concentração de amostra: 0,5 -1,5 mg/ml Volume carregado: 20 μΙ Taxa de fluxo: 1 ml/min Temperatura do forno: 20°C

Composto A: eluente água (45%)/etanol (55%) REIVINDICAÇÕES

Claims

1, Processo para a preparação de um composto da fórmula I Fórmula I na forma cristalina, com um diâmetro de partícula para 50% do volume total de todas as partículas (X50) estando na faixa de 1,8 a 2,0 pm, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a) preparação de uma solução do composto da fórmula I em um solvente orgânico miscível em água selecionado do grupo consistindo em álcooís selecionados do grupo de metanol, etanol, N-propanol e isopropanol ou misturas em qualquer relação de mistura destes, acetona, tetrahidrofura-no, dimetilformamida e misturas dos mesmos; b) adição da solução obtida como em a) á água e c) isolamento do precipitado do composto da fórmula I que é formado, em que o referido processo não inclui uma etapa de microniza- ção.

2, Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool é etanol,

3, Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura do solvente orgânico miscível em água adequado está na faixa de 15Ό· a 1 (TC abaixo do ponto de ebu lição do solvente.

4, Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a temperatura do solvente orgânico miscível em água adequado corresponde à temperatura ambiente na qual o processo é realizado.

5, Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura da água é de 10 a SOO.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura da água corresponde à temperatura ambiente na qual o processo é realizado.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I está pelo menos 90% na forma do epí-mero R,

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a proporção de epímero R no composto da fórmula I é maior que 95%.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é ciclesonida.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o precipitado obtido após a etapa c) é seco subsequentemente.

11. Processo para preparação de um composto da fórmula I, como definido na reivindicação 1, na forma cristalina com um diâmetro de partícula para 50% do volume total de todas as partículas (X») estando na faixa de 1,8 a 2,0 pm, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) preparação de um composto da fórmula I por acílação de um composto da fórmula II Fórmula II com um agente de acilação adequado; b) cristalização do composto da fórmula I obtido em a) por adição de água a uma solução do composto em um solvente orgânico miscível em água ou aquecimento de uma suspensão do composto da fórmula I em uma mistura de um solvente orgânico miscível em água e água, em que o referido solvente orgânico miscível em água é selecionado do grupo consistindo em álcoois selecionados do grupo de metanol, etanol, N-propanol e isopropanol ou misturas em qualquer relação de mistura destes, acetona e misturas dos mesmos; c) remoção do precipitado enriquecido por epímero R resultante do composto da fórmula I da mistura de água/solvente; d) se desejado, repetição da etapa b); e) preparação de uma solução do composto obtido em c) em um solvente orgânico miscível em água selecionado do grupo consistindo em álcoois selecionados do grupo de metanol, etanol, N-propanol e isopropanol ou misturas em qualquer relação de mistura destes, acetona, tetrahidrofura-no, dimetilformamida e misturas dos mesmos; f) adição da solução obtida como em e) à água e g) isolamento do precipitado que foi formado do composto da formula I, em que o referido processo não inclui uma etapa de microniza- ção.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que os solventes orgânicos empregados nas etapas b) e e) são os mesmos solventes.