ES2620413T3 - Formulaciones veterinarias antihelmínticas tópicas - Google Patents

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ES2620413T3 ES04758886.8T ES04758886T ES2620413T3 ES 2620413 T3 ES2620413 T3 ES 2620413T3 ES 04758886 T ES04758886 T ES 04758886T ES 2620413 T3 ES2620413 T3 ES 2620413T3
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Krishan Kumar
Robert P. Waranis
Natalya Shub
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Abstract

Una formulación tópica que comprende a) una combinación farmacéuticamente activa que consta de eprinomectina y al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por praziquantel, morantel y pirantel; b) un agente espesante seleccionado de povidona, maltodextrina, polydextrato, dextratos, carboxipolimetileno, polietilenglicoles y celulosas como celulosas de hidroxipropilo; c) un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en isopropanol, polietilenglicol, triglicéridos caprílicos/cápricos C8-C10, alcohol de bencilo, glicofurol, N,N-dimetilacetamida, isosorbida de dimetilo, dietilenglicol monoetil éter y el producto de la alcohólisis/esterificación del aceite de albaricoque y PEG 300; y d) opcionalmente, un antioxidante, un colorante, un potenciador de la penetración, un agente quelante, un estabilizador acidificante, un opacificante, un conservante y / o un inhibidor de la cristalización donde la combinación farmacéuticamente activa se disuelve en el disolvente no acuoso y cuando el disolvente no acuoso es una mezcla de disolventes, la mezcla no contiene un disolvente de pirrolidona.

Description

DESCRIPCION
Formulaciones veterinarias antiheimlnticas topicas.
5 Campo de la invencion
[0001] Esta invencion proporciona formulaciones veterinarias topicas, tales como formulaciones para verter y de aplicacion puntual, que se utilizan en el tratamiento, control y prevencion de infecciones de endo y ectoparasites en animales o aves de sangre caliente, tales como caballos, ganado, ovejas, cerdos y animales domesticos. Las
10 formulaciones topicas de la invencion comprenden, un compuesto macrolido antihelmlntico, eprinomectina, y un segundo agente antihelmlntico, praziquantel, morantel y / o pirantel, un disolvente no acuoso, que disuelve tanto el primer agente antihelmlntico como el compuesto antihelmlntico macrolido y un agente espesante. Las formulaciones topicas de la invencion, que contienen praziquantel y / o morantel, como el segundo agente antihelmlntico, presentan una mejor disponibilidad sistemica mediante la eliminacion del metabolismo de primer paso de este compuesto y 15 presentan estabilidad a la hidrolisis.
Fundamentos de la invencion
[0002] Los agentes terapeuticos se administran a animales por una variedad de vlas. Estas vlas incluyen, por 20 ejemplo, ingestion oral, aplicacion topica o administracion parental. La via particular seleccionada por el medico
depende de factores tales como las propiedades fisicoqulmicas de los agentes terapeuticos y farmaceuticos, el estado del huesped y los factores economicos.
[0003] Por ejemplo, un metodo para formular un agente terapeutico para administracion oral, topica, dermica o
25 subdermica consiste en formular el agente terapeutico como una pasta o como una formulacion inyectable y se hace
referencia a la patente de Estados Unidos n.° 6.787.342, presentada el 16 de febrero de 2000, titulada FORMULACIONES DE PASTA MEJORADAS o a la patente de Estados Unidos n.° 6.239.112, presentada el 2 de julio de 1999, a la patente de Estados Unidos n.° 5.958.888, presentada el 9 de julio de 1999 y a la patente de Estados Unidos n.° 6.042.775, presentada el 14 de septiembre de 1998, titulada FORMULACIONES INYECTABLES DE 30 ACCION PROLONGADA QUE CONTENGAN ACEITE DE RICINO HIDROGENADO, o la patente de Estados Unidos n.° 7.001.889, titulada PASTAS VETERINARIAS HOMOGENEAS ORALES DE ANTELMINTICAS, presentada el 21 de junio de 2002. Alternativamente, es posible que los agentes terapeuticos se puedan administrar por via topica como, por ejemplo, formulaciones para verter o de aplicacion puntual, y se hace referencia a la patente de Estados Unidos n.° 6.426.333, concedida el 30 de julio de 2002 y a la patente de Estados Unidos n.° 6.482.425, concedida el 35 17 de marzo de 1999, titulada FORMULACIONES DE APLICACION PUNTUAL PARA LA LUCHA CONTRA PARASITOS y la patente de Estados Unidos n.° 6.413.542, concedida el 29 de noviembre de 1999, titulada METODOS Y SOLUCIONES DERMICAS DIRECTAS ANTIPARASITOS DE APLICACION PUNTUAL PARA EL TRATAMIENTO, LA PREVENCION Y EL CONTROL DE LA MIASIS. Otras formulaciones para verter o de aplicacion puntual se describen en la patente de Estados Unidos n.° 6.685.954, presentada el 17 de enero de 2002, titulada 40 COMBINACION INSECTICIDA PARA CONTROLAR PULGAS DE MAMIFEROS, EN PARTICULAR PULGAS EN PERROS Y GATOS.
[0004] Un area importante en la ciencia veterinaria es el control de los endo y ectoparasites en animales de sangre caliente, tales como animales equinos y animales domesticos, tales como gatos y perros. Las infecciones de
45 parasitos, incluyendo cestodos y nematodos, se producen comunmente en animales como caballos, burros, mulas, cebras, perros y gatos. En la tecnica se han desarrollado diversas clases de agentes antihelmlnticos para controlar estas infecciones; vease, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 3.993.682 y 4.032.655, que describen fenilguanidinas como agentes antihelmlnticos. Ademas, la tecnica reconoce que es ventajoso administrar combinaciones de dos o mas clases diferentes de agentes antihelmlnticos con el fin de mejorar el espectro de actividad; vease, por ejemplo, la 50 divulgacion de productos para el Parasiticida-10 de RM®, una pasta antihelmlntica que incluye febantel y praziquantel.
[0005] Los compuestos antihelmlnticos macrolidos son conocidos en la tecnica para el tratamiento de infecciones de endo y ectoparasites en animales de sangre caliente y aves. Los compuestos que pertenecen a esta clase de agentes incluyen la serie de compuestos de avermectina y milbemicina. Estos compuestos son agentes
55 antiparasitarios potentes contra una amplia gama de parasitos internos y externos. Las avermectinas y milbemicinas
comparten el mismo anillo de lactona macrociclico comun de 16 miembros; sin embargo, las milbemicinas no poseen el sustituyente disacarido en la posicion 13 del anillo de lactona. Ademas de tratar insectos parasitos, las avermectinas y milbemicinas se utilizan para tratar los endoparasitos, por ejemplo, infecciones por gusanos redondos, en animales de sangre caliente.
5
[0006] La serie de compuestos de avermectina y milbemicina, o bien son productos naturales o son derivados semisinteticos. Las avermectinas de producto natural se describen en la patente de Estados Unidos 4.310.519 de Albers-Schonberg, et al., y los compuestos de avermectina 22,23-dihidro se describen en Chabala, et al., patente de Estados Unidos 4.199.569. Para una discusion general de las avermectinas, que incluyen una discusion de sus usos
10 en humanos y animales, vease "Ivermectin and Abamectin" W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, Nueva York (1989). Las milbemicinas de origen natural se describen en Aoki et al., patente de Estados Unidos 3.950.360, as! como en las diversas referencias citadas en "The Merck Index", 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Los derivados semisinteticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos 5.077.308, la patente de Estados Unidos 4.859.657, la
15 patente de Estados Unidos 4.963.582, la patente de Estados Unidos 4.855.317, la patente de Estados Unidos 4.871.719, la patente de Estados Unidos 4.874.749, la patente de Estados Unidos 4.427.663, la patente de Estados Unidos 4.310.519, la patente de Estados Unidos 4.199.569, la patente de Estados Unidos 5.055.596, la patente de Estados Unidos 4.973.711, la patente de Estados Unidos 4.978.677 y la patente de Estados Unidos 4.920.148. Todos estos documentos se incorporan aqul como referencia.
20
[0007] Las avermectinas y las milbemicinas son ineficaces contra cestodos, tales como las tenias, que tambien son un parasito comun en animales de sangre caliente (vease, la patente de Estados Unidos 6.207.179). Por otra parte, el equinococo en animales de companla tambien es muy importante debido al potencial zoonotico para provocar hidatidosis alveolar en los seres humanos. De particular importancia en la industria es el tratamiento de las tenias
25 equinas, en general, y de la Anoplacephala perfoliata, en particular (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 6.207.179 o la patente de Estados Unidos 5.824.653). Con el fin de tratar las infecciones por cestodos (y trematodos) en animales de sangre caliente, 5 es sabido, se administran derivados de 2-acilo-4-oxo-pirazino-isoquinolina (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 4.001.441), compuestos tipo pirantel o compuestos tipos morantel al animal. Un compuesto de estos, que se suele utilizar para tratar las infecciones por cestodos y trematodos es el praziquantel,
30 que tiene la siguiente estructura:
imagen1
[0008] En la tecnica se conocen diversos metodos de formulacion de formulaciones antiparasitarias. Estas
35 incluyen las formulaciones orales, los cebos, los suplementos alimenticios, los polvos, los champus, etc. Como se menciono anteriormente, a menudo es beneficioso administrar una formulacion que contenga una combinacion de dos o mas antihelmlnticos, que poseen una accion diferente, con el fin de obtener una composicion con un amplio espectro de actividad. Ademas, la combinacion permite al usuario administrar una formulacion en lugar de dos o mas formulaciones diferentes al animal. Las formulaciones que administran una combinacion de dos o mas antihelmlnticos 40 son conocidas en la tecnica. Estas formulaciones se pueden presentar en forma de soluciones, suspensiones, pastas, enjuagues orales o formulaciones de aplicacion puntual (vease, por ejemplo, la patente de Estados unidos 6.165.987 de Harvey o la patente de Estados Unidos 6.340.672 de Mihalik). Por ejemplo, la patente de Estados unidos 4.468.390 de Kitano o la patente de Estados Unidos 5.824.653 de Beury et al. describen composiciones antihelmlnticas orales para el tratamiento de infecciones por nematodos y cestodos en animales, tales como caballos, que comprenden un 45 compuesto de avermectina o milbemicina y un compuesto de isoquinolina, como praziquantel, en animales. La patente
de Estados Unidos 6.207.179 de Mihalik describe formulaciones orales antiheimlnticas de pasta donde la avermectina o milbemicina se disuelve en un llquido no acuoso y el morantel o el pirantel, compuestos que segun se dice en la tecnica son mucho menos eficaces en el tratamiento de infecciones de tenia que el praziquantel estan en suspension en el llquido. Estas patentes anteriores no describen una formulacion donde tanto el praziquantel como la avermectina 5 o la milbemicina se disuelven en un disolvente y se administran a los animales por via topica. La patente de Estados Unidos 6.165.987 describe formulaciones orales o formulaciones antihelmlnticas inyectables que contienen praziquantel y al menos una avermectina o milbemicina disuelta en un compuesto de ester o de tipo ester, como el glicerol formal, el alcohol de bencilo y el N-metil-2-pirrolidona, que pueden ser llquidos, pastas o enjuagues; la cantidad de praziquantel administrada al animal es siempre a una dosis de mas que 2,0 mg por kg de peso corporal.
10
[0009] Las formulaciones topicas para agentes antihelmlnticos tambien se conocen en la tecnica. Estas formulaciones incluyen composiciones para las aplicaciones topicas localizadas de formulaciones antiparasitarias, tales como soluciones para verter y de aplicacion puntual. Un ejemplo de una de estas formulaciones para el fipronil se recoge en la solicitud pendiente 08/933.016, incorporada aqul como referencia. .
15
[0010] Las formulaciones de aplicacion puntual son bien conocidas en la tecnica por la liberacion por via topica de un agente antiparasitario en un area limitada del huesped. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 5.045.536 describe dichas formulaciones para ectoparasitos. Por otra parte, se conoce generalmente en la tecnica para formular los derivados de avermectina y milbemicina como formulaciones de aplicacion puntual. Vease, p.ej. la patente de
20 Estados Unidos 5.045.536; EP 677.054; la patente de Estados Unidos 5.733.877; la patente de Estados Unidos 5.677.332; la patente de Estados Unidos 5.556.868 y la patente de Estados Unidos 5.723.488. Sin embargo, tal y como se trata en la patente de Estados Unidos 5.045.536, un gran numero de sistemas de disolventes descritos en la tecnica proporcionar formulaciones para la aplicacion topica localizada que causan irritacion o toxicidad para el huesped. Por lo tanto, se necesitan en la tecnica formulaciones con mas efecto y menos irritantes o toxicas, as! como 25 formulaciones topicas que tratan tanto las infecciones por nematodos como por cestodos en animales.
[0011] La patente de Estados Unidos 4.988.696 proporciona un metodo de tratamiento de parasitos en gatos mediante la aplicacion por via dermica del praziquantel al gato. La patente de Estados Unidos 6.159.932 proporciona composiciones endoparasiticidas topicas que comprenden una lactona macroclclica con un desipeptido clclico,
30 opcionalmente en presencia de praziquantel o epsiprantel. La inclusion del praziquantel o epsiprantel se dice que aumenta la accion de los depsipeptidos clclicos, compuestos que no se contemplan en la presente invencion. La patente de Estados Unidos 6.340.672 proporciona para formulacion parasiticida para verter que comprende, entre otras cosas, praziquantel y avermectina; las formulaciones comprenden una mezcla de un disolvente de pirrolidona y al menos un disolvente, como eter monobutllico de dietilenglicol o benzoato de bencilo, que se dice que forma una 35 solucion de disolvente con agentes activos. El disolvente no acuoso empleado en la presente invencion excluye la presencia de mezclas de disolventes que puede contener un disolvente de pirrolidona.
CARACTERISTICAS DE LA INVENCION
40 [0012] Esta invencion proporciona, entre otras cosas, las formulaciones topicas que comprenden
a) una combination farmaceuticamente activa que consta de eprinomectina y al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por praziquantel, morantel y pirantel;
b) un agente espesante seleccionado de povidona, maltodextrina, polydextrato, dextratos, carboxipolimetileno, 45 polietilenglicoles y celulosas como celulosa de hidroxipropilo;
c) un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en isopropanol, polietilenglicol, trigliceridos caprllicos/capricos C8-C10 , alcohol de bencilo, glicofurol, N,N-dimetilacetamida, isosorbida de dimetilo, dietilenglicol monoetil eter y el producto de la alcoholisis/esterificacion del aceite de albaricoque y PEG 300; y
50 d) opcionalmente, un antioxidante, un colorante, un estabilizador de acidification, un opacificante, un conservante, un potenciador de la penetration y un inhibidor de la cristalizacion, donde la combinacion farmaceuticamente activo se disuelve en el disolvente no acuoso y cuando el disolvente no acuoso es una mezcla de disolventes, la mezcla no contiene un disolvente de pirrolidona.
55 [0013] Ademas, esta invencion proporciona composiciones para verter y de aplicacion puntual tales como
enjuagues. Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de y se recogen en la siguiente descripcion detallada. En esta descripcion y en las reivindicaciones adjuntas, los terminos tales como "que comprende", "comprende", "consiste esencialmente en", "que consiste esencialmente en", y similares, tendran el significado que se les atribuye en la jurisprudencia sobre patentes de Estados Unidos. Los terminos "comprende" y "que comprende" son 5 abiertos y permiten la inclusion de pasos o ingredientes adicionales. Que la invention realizada descrita como aqul es sorprendente, inesperada y no evidente.
DESCRIPCION DETALLADA
10 [0014] Esta invencion proporciona formulaciones topicas que comprenden:
a) una combination farmaceuticamente activa que consta de eprinomectina y al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por praziquantel, morantel y pirantel;
b) un agente espesante seleccionado de povidona, maltodextrina, polydextrato, dextratos, carboxipolimetileno, 15 polietilenglicoles y celulosas como celulosa de hidroxipropilo;
c) un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en isopropanol, polietilenglicol, trigliceridos caprllicos/capricos Cs-Cio , alcohol de bencilo, glicofurol, N,N-dimetilacetamida, isosorbida de dimetilo, dietilenglicol monoetil eter y el producto de la alcoholisis/esterificacion del aceite de albaricoque y PEG 300; y
20 d) opcionalmente, un antioxidante, un colorante, un estabilizador de acidification, un opacificante, un conservante, un potenciador de la penetration y un inhibidor de la cristalizacion, donde la combinacion farmaceuticamente activo se disuelve en el disolvente no acuoso y cuando el disolvente no acuoso es una mezcla de disolventes, la mezcla no contiene un disolvente de pirrolidona.
25 [0015] El termino "disolvente de pirrolidona" incluye N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,5-dimetil-2-
pirrolidona, 3,3-dimetil-2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, N-etoxi-2 pirrolidona, N-etileno-2-pirrolidona, 1 -pirrolidona o cualquier combinacion de los mismos.
[0016] En una realization, la formulation topica no contienen otras sustancias farmaceuticamente activas.
30
[0017] Las formulaciones topicas preferidas son formulaciones topicas para verter y de aplicacion puntual; las formulaciones para verter incluyen los enjuagues.
[0018] Las formulaciones topicas de la invencion proporcionan la combinacion de al menos dos agentes 35 antihelmlnticos diferentes, uno de los cuales es la eprinomectina. Los intervalos preferidos para las cantidades de
eprinomectina incluyen desde aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,5%. Los segundos agentes antihelmlnticos son los que son utiles contra las tenias. Estos compuestos incluyen, ademas de praziquantel y sus compuestos relacionados, agentes antihelmlnticos tales como morantel y pirantel (vease la la patente del Reino Unido 1.120.587 para una descripcion del morantel y su preparation y la patente de Estados Unidos 3.502.661 para una 40 descripcion del pyrantel y sus compuestos relacionados). Los intervalos preferidos de cantidades para estos compuestos incluyen desde aproximadamente el 1% a aproximadamente el 20%.
[0019] La eprinomectina tiene la siguiente estructura:
imagen2
La patente de Estados Unidos 4.874.749 da a conocer este compuesto y su preparacion.
5 [0020] Esta aplicaciOn contempla todas las formas de sales de acido o base veterinaria o farmaceuticamente
aceptables de los compuestos antihelmlnticos, en su caso. El termino "acido" contempla todos los acidos inorganicos u organicos veterinaria o farmaceuticamente aceptables. Los acidos inorganicos incluyen acidos minerales tales como hidracidos halogenados, tales como los acidos bromhldrico y clorhldrico, acidos sulfuricos, acidos fosfOricos y acidos nltricos. Los acidos organicos incluyen todos acidos grasos, acidos tricarboxllicos, acidos dicarboxllicos, acidos 10 carboxllicos aromaticos, aliclclicos y alifaticos veterinaria o farmaceuticamente aceptables. Los acidos preferidos son acidos carboxllicos alifaticos C1-C20 saturados o insaturados, de cadena lineal o ramificados, que estan opcionalmente sustituidos por halOgenos o grupos hidroxilo, o acidos carboxllicos aromaticos C6-C12. Ejemplos de tales acidos son acido carbOnico, acido fOrmico, acido fumarico, acido acetico, acido propiOnico, acido isopropiOnico, acido valerico, acidos alfa-hidroxi, como acido glicOlico y acido lactico, acido cloroacetico, acido benzoico, acido metano sulfOnico y 15 acido salicllico. Ejemplos de acidos dicarboxllicos incluyen acido oxalico, acido malico, acido succlnico, acido tataric y acido maleico. Un ejemplo de un acido tricarboxllico es el acido cltrico. Los acidos grasos incluyen todos los acidos carboxllicos aromaticos o alifaticos saturados o no saturados veterinaria o farmaceuticamente aceptables que tienen de 4 a 24 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen acido butlrico, acido isobutlrico, acido sec-butlrico, acido laurico, acido palmltico, acido estearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, y acido fenilesterico. Otros acidos 20 incluyen acido glucOnico, acido glicoheptOnico, y acido lactobiOnico.
[0021] El termino "base" contempla todas las bases inorganicas u organicas veterinaria o farmaceuticamente aceptables. Dichas bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y alcalino-terreos, tales como las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases organicas incluyen las sales amina heteroclclica e hidrocarbilo
25 comun, que incluyen, por ejemplo, las sales de morfolina y piperidina.
[0022] Los derivados de ester y amida de estos compuestos, en su caso, tambien se contemplan. Los compuestos especlficos que pertenecen a esta clase de agentes antiparasitarios macrOlidos son bien conocidos por los expertos en esta tecnica.
30
[0023] En una realizaciOn, los disolventes previstos en las formulaciones de la invenciOn son aquellos disolventes polares que disolveran tanto el primer agente antihelmlntico como el segundo compuesto antihelmlntico macrOlido.
35 [0024] En otra realizaciOn, un para de disolventes, es decir, una mezcla de dos disolventes uno de los cuales
disuelve la lactona macroclclica y el segundo de los cuales disuelve los agentes antihelmlnticos usados para formar las soluciones. Los disolventes que se pueden utilizar en pares de disolventes incluyen isopropanol, propilenglicol,
polietilenglicol, MiglyolR 840 (propilenglicol dicaprilato/dicaprato [CAS 68 583-51-7]), alcohol de bencilo, glicofurol, N,N- dimetilacetamida, isosorbida de dimetilo, dietilenglicol monoetil eter y el producto de alcoholisis/esterificacion del aceite de albaricoque y PEG 300 (LabrafilR M1944 CS). Los pares de disolventes especialmente preferidos incluyen LabrafilR M1944 cS/isopropanol; propilenglicol/isopropanol/glicerol formal; dimetilacetamida/isopropanol;
5 dimetilacetamida/MiglyolR; isopropanol/isosorbida de dimetilo; o MiglyolR/isosorbida de dimetilo.
[0025] Los espesantes contemplados por esta invencion son bien conocidos para un profesional de la tecnica. Los compuestos que funcionan como agentes espesantes incluyen, por ejemplo, povidona, maltodextrina, polydextrato, EMDEX (dextratos), carboxipolimetileno (Carbomer®), polietilenglicol y celulosas, tales como
10 hidroxipropil celulosas. Un espesante especialmente preferido es la povidona. Los espesantes pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 25%.
[0026] Los opacificantes se pueden anadir para absorber y / o reflejar cierta luz y/o energla de ciertas longitudes de onda y por lo tanto pueden mejorar la estabilidad de las formulaciones. Los opacificantes incluyen, por ejemplo,
15 oxido de zinc o dioxido de titanio y puede estar presentes en cantidades de aproximadamente el 0,5 al 2,5%. Se prefiere especialmente el dioxido de titanio. Estos compuestos son bien conocidos por los expertos en la tecnica.
[0027] Ademas, las formulaciones de la invencion pueden contener otros ingredientes inertes tales como antioxidantes, conservantes o estabilizadores de pH. Estos compuestos son bien conocidos en la tecnica de la
20 formulacion. Antioxidantes tales como tocoferol alfa, acido ascorbico, palmitato de ascobyl, acido fumarico, acido malico, acido cltrico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, n-propil galato, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), monotioglicerol y similares, se puede anadir a la presente formulacion. Los antioxidantes se anaden generalmente a la formulacion en cantidades de entre aproximadamente el 0,01 a 5 aproximadamente el 2,0%, en funcion del peso total de la formulacion, prefiriendose especialmente entre aproximadamente el 0,05 a
25 aproximadamente el 1,0%. Conservantes, tales como los parabenos (metilparabeno y/o propilparabeno), se utilizan convenientemente en las formulaciones en cantidades que varlan entre aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2,0%, prefiriendose especialmente entre aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 1,0%. Otros conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, alcohol bencllico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol,
30 alcohol feniletllico, acetato fenilmercurico, borato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, acido sorbico, timerosal y similares. Los intervalos preferidos para estos compuestos incluyen desde aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5%.
[0028] Los colorantes se pueden anadir a las formulaciones de la invencion. Los colorantes contemplados en
35 la presente invencion son los comunmente conocidos en la tecnica. Los colorantes especlficos incluyen, por ejemplo,
colorantes, una laca de aluminio, caramelo, colorantes sobre la base de oxido de hierro o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Especialmente preferidos son los tintes organicos y el dioxido de titanio. Los intervalos preferidos incluyen desde aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 25%.
40 [0029] Tambien se contemplan compuestos que acidifican la formulacion. Una vez mas, los compuestos
acidificantes y su uso para reducir el pH de una formulacion son bien conocidos para un experto en la tecnica. Ejemplos de dichos estabilizadores acidificantes incluyen, pero no se limitan a los compuestos seleccionados del grupo que consiste en acido ascorbico, acido malico, acido isoascorbico, clorhidrato de cistelna, diclorhidrato de cistelna, acido fumarico, acido cltrico, acido acetico, acido sorbico, clorhidrato de glicina, clorhidrato de arginina, clorhidrato succlnico,
45 acido succlnico, acido tartarico, acido fosforico, acido clorhldrico, gluconodelta-lactona y similares. En una realizacion de la presente invencion, el pH oscila para el producto formulado, cuando se dispersa en 100 ml de agua purificada es un pH de aproximadamente entre 4,0 y 6,5. Los agentes quelantes pueden incluir EDTA, dietanolamina y trietanolamina.
50 [0030] Las formulaciones topicas de la invencion tambien pueden contener potenciadores de la penetracion,
tales como dimetilacetamida, Transcutol®, DMSO o isorbida de dimetilo, o agentes quelantes. Los potenciadores de la penetracion se utilizan en pequenas cantidades, cantidades que son de tal cantidad que no se disolveran ambos activos.
55 [0031] Las formulaciones de la invencion se pueden administrar a animales de sangre caliente y aves. Los
animales de sangre caliente incluyen, por ejemplo, todos los rumiantes, equinos, caninos y felinos. Especialmente preferidas son las vacas, ovejas, cerdos, perros, gatos, caballos y similares. La cantidad de cada uno de los compuestos antihelmlnticos es bien conocida para un experto en la tecnica. Las cantidades preferidas de praziquantel incluyen, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del animal, 5 con un intervalo de aproximadamente 2 mg/kg o 2,5 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal, siendo preferido, de entre 7,5 mg/kg a 10 mg/kg. Una cantidad mas especialmente preferida es de aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal del animal. Los intervalos preferidos para los compuestos macrolidos antihelmlnticos incluyen, por ejemplo de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal del animal, con los intervalos de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg y siendo preferido de entre aproximadamente 10 1 a aproximadamente 30 mg/kg.
[0032] Las formulaciones topicas se pueden usar para tratar un numero de infecciones de ecto- y endoparasitos. La determinacion de un protocolo de tratamiento para una infeccion de un parasito o parasitos especlficos serla correcta dentro del nivel de habilidad del experto en la tecnica veterinaria.
15
[0033] La administracion de la formulacion de la invencion se puede realizar de forma intermitente en el tiempo y se puede administrar de forma diaria, semanal, quincenal, mensual, bimensual, trimestral o incluso durante un perlodo prolongado de tiempo. El perlodo de tiempo entre los tratamientos depende de factores tales como el parasito(s) que esta siendo tratado, el grado de infestacion, el tipo de mamlfero o ave y el entorno en el que reside.
20 Es correcto dentro del nivel de habilidad del experto determinar un periodo de administracion especlfico para una situacion particular. Esta descripcion contempla un metodo para combatir de forma permanente un parasito en un entorno en el que el animal esta sometido a una fuerte presion parasitaria, donde la administracion es a una frecuencia muy por debajo de una administracion diaria en este caso. Por ejemplo, es preferible que el tratamiento se realice mensualmente en perros y gatos.
25
[0034] Los inhibidores de la cristalizacion que se pueden usar en la invencion incluyen:
- polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, polividona, copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencllico, manitol, glicerol, sorbitol o esteres polioxietilenados de sorbitan; lecitina o
30 carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrllicos, tales como metacrilatos y otros,
- agentes tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, en particular, lauril sulfato de sodio y sulfato de cetilo de sodio; dodecilbencenosulfonato sodico o dioctil sulfosuccinato de sodio; o acidos grasos, en particular los derivados del aceite de coco,
35 - agentes tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R’R"R"’R""Y-, donde los radicales R son identicos o diferentes opcionalmente de los radicales de hidrocarbono hidroxilados y Y es un anion de un acido fuerte , como haluro, sulfato y aniones de sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,
- sales de amina de formula N+R’R"R"’, donde los radicales R son identicos o diferentes opcionalmente de los radicales 40 hidrocarbonados hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden
utilizar,
- agentes tensioactivos no ionicos, como opcionalmente esteres polioxietilenados de sorbitan, en particular Polisorbato 80, o eteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados o copollmeros de oxido de
45 etileno y de oxido de propileno,
- agentes tensioactivos anfoteros, tales como compuestos sustituidos de lauril de betalna,
- o preferiblemente una mezcla de al menos dos de los compuestos enumerados anteriormente.
[0035] En una realizacion particularmente preferida, se utilizara un par inhibidor de la cristalizacion. Dichos 50 pares incluyen, por ejemplo, la combinacion de un agente formador de pellcula de tipo polimerico y de un agente
tensioactivo. Estos agentes se pueden seleccionar en particular de los compuestos mencionados anteriormente como inhibidor de la cristalizacion.
[0036] Los agentes formadores de pellcula particularmente preferidos de tipo polimerico incluyen:
- las diferentes calidades de polivinilpirrolidona,
- los alcoholes de polivinilo, y
- los copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.
5 [0037] Se prefieren especialmente agentes activos de superficie, incluyen los preparados de agentes
tensioactivos no ionicos, preferiblemente esteres polioxietilenados de sorbitan y, en particular, los diversos grados de polisorbato, por ejemplo Polisorbato 80.
[0038] El agente formador de pellcula y el agente tensioactivo, en particular, se pueden incorporar en 10 cantidades similares o identicas dentro del llmite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalizacion mencionadas
en otros lugares.
[0039] As! pues, el par constituido asegura, de una manera notable, los objetivos de la ausencia de cristalizacion en la capa y de mantenimiento de la apariencia estetica de la piel, es decir sin una tendencia a la
15 adherencia o hacia un aspecto pegajoso, a pesar de la alta concentracion de material activo.
[0040] Los agentes antioxidantes particularmente preferidos son los convencionales en la tecnica e incluyen, por ejemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido ascorbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no mas de dos de ellos.
20
[0041] Los adyuvantes de formulacion mencionados anteriormente son bien conocidos por los expertos en la tecnica y se pueden obtener comercialmente o por medio de tecnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente mediante la simple mezcla de los constituyentes como se define anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y luego agregar los otros
25 ingredientes o adyuvantes.
[0042] Las formulaciones para verter o de aplicacion puntual se depositan sobre la piel, esto es generalmente una aplicacion localizada sobre un area superficial de menos de 10 cm2, especialmente entre 5 y 10 cm2, en particular en dos puntos, y preferiblemente localizada entre los hombros de los animales. El volumen aplicado puede ser del
30 orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1 ml, preferiblemente del orden de aproximadamente 0,5 ml, para los gatos y del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml para perros, en funcion del peso del animal.
EJEMPLOS
35 [0043] La invencion se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, y, se tendra una mejor comprension
de la presente invencion y de sus muchas ventajas con el siguiente ejemplo, dado a modo de ilustracion.
Ejemplo 1
40 [0044] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
Ingredientes
Funcion %
Eprinomectina
Activo 0,034 p/v
Praziquantel
Activo 11,36 p/v
Hidroxitolueno butilado
Antioxidante 0,01 p/v
Povidona K-30
Espesante 2,0 p/v
Propilenglicol
Disolvente qs 100 v/v
se preparo disolviendo en secuencia mientras se agitaban povidona, BHT y eprinomectina en 90 ml de propilenglicol. A continuacion, mientras se agitaba, se anadio praziquantel a la solucion y se calento hasta que se disolvio el 45 praziquantel. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se ajusto al volumen con propilenglicol.
Ejemplo 2
[0045] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
Ingredientes
Funcion %
Eprinomectina
Activo 0,030 p/v
Praziquantel
Activo 10,0 w/v
Hidroxitolueno butilado
Antioxidante 0,01 p/v
Povidona K-30
Espesante 2,0 p/v
Glicerol formal
Disolvente 15,0 v/v
Propilenglicol
Disolvente qs 100 v/v
se preparo disolviendo en secuencia mientras se agitaban povidona, BHT y eprinomectina en 15 ml de glicerol formil 5 y 65 ml de propilenglicol. A continuacion, el praziquantel se anadio a la solucion y se calento hasta que se disolvio. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y el volumen se ajusto mediante la adicion de propilenglicol.
Ejemplo 3
10 [0046] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
Ingredientes
Funcion %
Eprinomectina
Activo 0,030 p/v
Praziquantel
Activo 10,0 p/v
Hidroxitolueno butilado
Antioxidante 0,01 p/v
Povidona K-30
Espesante 2,0 p/v
Alcohol bencllico
Disolvente 15,0 v/v
Propilenglicol
Disolvente qs 100 v/v
se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2.
15 Ejemplo 4
[0047] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
Ingredientes
Funcion %
Eprinomectina
Activo 0,030 p/v
Praziquantel
Activo 10,0 p/v
Hidroxitolueno butilado
Antioxidante 0,01 p/v
Povidona K-30
Espesante 2,0 p/v
Glicerol formal
Disolvente 15,0 v/v
Propilenglicol
Disolvente qs 100 v/v
20 se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 2.
Ejemplo 5
[0048] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
25
Ingredientes
Funcion % p/v
Eprinomectina
Activo 0,030
Praziquantel
Activo 10,0
Hidroxitolueno butilado
Antioxidante 0,01
Povidona K-30
Espesante 2,0
Alcohol bencllico
Disolvente 100
se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1.
Ejemplo 6
[0049] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
5
Ingredientes
Funcion %
Eprinomectina
Activo 0,030 p/v
Praziquantel
Activo 10,0 p/v
Hidroxitolueno butilado
Antioxidante 0,01 p/v
Povidona K-30
Espesante 2,0 p/v
Glicerol formal
Disolvente qs 100 v/v
se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1.
Ejemplo 7
10
[0050] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
Ingredientes
Funcion % p/v
Eprinomectina
Activo 0,050
Praziquantel
Activo 5,0
Labrafil® M1944CS
Disolvente 54,1
Isopropanol
Disolvente 38,6
BHA
Antioxidante 0,01
Dimetilacetamida
Potenciador de la penetracion 3
Polividona (Kollidon® 17)
Espesante 2
se prepara anadiendo juntos Labrofil® M1994CS e isopropanol y mezclando el disolvente. A continuacion, se anade 15 BHA y se disuelve, seguido de Kollidon® 17. Se anade prizanquantel y se disuelve. Se anade eprinomectina y se disuelve. Se anade dimetilacetamida y se diluye con etanol. Referencia
Ejemplo 8
20 [0051] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
Ingredientes
Funcion % p/v
Eprinomectina
Activo 0,030
Praziquantel
Activo 8,5
BHT
Antioxidante 0,01
Glicerol formal
Disolvente 30
Isopropanol
Disolvente 20
Propilenglicol
Disolvente QS 100
se prepara a temperatura ambiente mediante la adicion de BHT al glicerol formal, a continuacion, se disuelve praziquantel y eprinomectina. A continuacion, se anade isopropanol y luego se diluye con propilenglicol.
25
Ejemplo 9
[0052] Una formulacion topica con la siguiente composicion:
Ingredientes
Funcion % p/v
Eprinomectina
Activo 0,030
Praziquantel
Activo 6,0
Isopropanol
Disolvente 50
Dimetilacetamida
Disolvente 40
BHA
Antioxidante 0,01
Polividona (Kollidon® 17 o Kollidon® VA 640)
Espesante 20
Isopropanol
Disolvente QS 100
se prepara mediante la adicion de BHA y polividona a 50 ml de isopropanol y se disuelve. Se anade la eprinomectina y se disuelve. A continuation, se anaden 40 ml de dimetilacetamida y se anade el praziquantel. La solution se diluye luego con isopropanol.
5
Ejemplo de referencia 10
[0053]
Ingredientes
Funcion % p/v
Eprinomectina
Activo 0,030
Praziquantel
Activo 6,0
Miglyol® 840
Disolvente 50
Dimetilacetamida
Disolvente 40
BHA
Antioxidante 0,01
Miglyol® 840
Disolvente QS 100
10
[0054] Una formulation topica con la siguiente composition:
se prepara mediante la disolucion de BHA en 50 ml de Miglyol® 840, a continuacion, se anade eprinomectina mezclando hasta que se disuelve. A continuacion, se anaden 40 ml de dimetilacetamida tras la adicion de praziquantel 15 y se mezcla hasta que se disuelve. Se diluye con Miglyol® en 100 ml.
Ejemplo de referencia 11
[0055] Una formulacion topica que tiene la siguiente composicion:
20
Ingredientes
Funcion % p/v
Eprinomectina
Activo 0,030
Praziquantel
Activo 10,0
Isosorbida de dimetilo
Disolvente 43
Isopropanol
Disolvente 40
Isopropanol
Disolvente QS 100
se prepara mediante la disolucion de eprinomectina en 40 ml de isopropanol; a continuacion, se anade la isosorbida de dimetilo y luego se mezcla el praziquantel hasta que se disuelve y se diluye con isopropanol en 100 ml.
25 Ejemplo de referencia 12
[0056] Una formulacion topica con la siguiente composicion:
Ingredientes
Funcion % p/v
Eprinomectina
Activo 0,030
Praziquantel
Activo 6,0
Isosorbida de dimetilo
Disolvente 40
Propilenglicol
Disolvente 40
Propilenglicol
Disolvente QS 100
se prepara mediante la disolucion de eprinomectina en 40 ml de propilenglicol, anadiendo, a continuacion, isosorbida de dimetilo y luegopraziquantel y mezclandolo hasta disolverlo. Se diluye con propilenglicol en 100 ml.
Ejemplo de referencia 13 5
[0057]
Ingredientes
Funcion % w/v
Eprinomectina
Activo 0,030
praziquantel
Activo 10,0%
Isosorbida de dimetilo
Disolvente 46% v/v
Propilenglicol
Disolvente 40% v/v
Propilenglicol
Disolvente QS 100 con propilenglicol
se prepara mediante la disolucion de eprinomectina en propilenglicol, anadiendo isosorbida de dimetilo y, a 10 continuacion, praziquantel, mezclando hasta que se disuelve. Se diluye con propilenglicol en 100 ml.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion topica que comprende
    5 a) una combination farmaceuticamente activa que consta de eprinomectina y al menos un compuesto seleccionado del grupo formado por praziquantel, morantel y pirantel;
    b) un agente espesante seleccionado de povidona, maltodextrina, polydextrato, dextratos, carboxipolimetileno, polietilenglicoles y celulosas como celulosas de hidroxipropilo;
    c) un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en isopropanol, 10 polietilenglicol, trigliceridos caprllicos/capricos Cs-Cio, alcohol de bencilo, glicofurol, N,N-dimetilacetamida, isosorbida
    de dimetilo, dietilenglicol monoetil eter y el producto de la alcoholisis/esterificacion del aceite de albaricoque y PEG 300; y
    d) opcionalmente, un antioxidante, un colorante, un potenciador de la penetration, un agente quelante, un estabilizador acidificante, un opacificante, un conservante y / o un inhibidor de la cristalizacion
    15
    donde la combinacion farmaceuticamente activa se disuelve en el disolvente no acuoso y cuando el disolvente no acuoso es una mezcla de disolventes, la mezcla no contiene un disolvente de pirrolidona.
  2. 2. La formulacion topica de acuerdo con la reivindicacion 1, que contiene un antioxidante,
    20
  3. 3. La formulacion topica de acuerdo con la reivindicacion 1, que es una formulacion para verter.
  4. 4. La formulacion topica de acuerdo con la reivindicacion 1, que es una formulacion de aplicacion puntual.
    25 5. Una formulacion topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anteriordonde la formulacion no contiene
    otras sustancias farmaceuticamente activas.
  5. 6. La formulacion topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde el antioxidante se selecciona de entre hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, alfa tocoferol, acido ascorbico, palmitato de
    30 ascrobilo, acido fumarico, acido malico, acido cltrico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, monotioglicerol y galato de n-propilo.
  6. 7. La composition topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde el agente espesante es povidona y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en alcohol bencllico y propilenglicol.
    35
  7. 5. La formulacion topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde el antioxidante es hidroxitolueno butilado.
  8. 9. La formulacion topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde la lactona macroclclica es 40 eprinomectina y el segundo compuesto es praziquantel.
  9. 10. La formulacion topica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, donde,
    - El antioxidante se selecciona del grupo que consiste en alfa tocoferol, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, acido 45 fumarico, acido malico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, galato de n-propilo, hidroxianisol butilado,
    hidroxitolueno butilado, monotioglicerol;
    - El colorante es colorante, una laca de aluminio, caramelo y colorante sobre la base de oxido de hierro;
    - El conservante es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, alcohol bencllico, hronopol, butilparabeno, centrimida, clorhexidina, clorobutanol,
    50 clorocresol, cresol, etilparabeno, emidurea, metilparabeno, propilparabeno, fenol, fenoxietanol, feniletilo, alcohol, acetato fenilmercurico, borato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, acido sorbico y timerosal.
  10. 11. Una formulacion topica de acuerdo con la reivindicacion 4 que comprende ademas un inhibidor de la cristalizacion 55 seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo anionico, un tensioactivo cationico, un tensioactivo no ionico,
    una sal de amina, un tensioactivo anfotero, polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copollmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencllico, manitol, glicerol, polividona, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa y derivados acrllicos o una mezcla de estos inhibidores de la cristalizacion.
    5
  11. 12. La formulacion topica de acuerdo con la reivindicacion 11, donde
    - El tensioactivo anionico esestearatos alcalinos, abietato de sodio; sulfatos de alquilo; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio y acidos grasos;
    10 - El tensioactivo cationico son sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R '"R" " Y- donde los radicales R independientemente son radicales hidrocarbonados, opcionalmente hidroxilados, e Y- es un anion de un acido fuerte;
    - La sal de amina es una sal de amina de N+R'R"R '" donde los radicales R independientemente son opcionalmente radicales hidrocarbonados hidroxilados;
    15 - El tensioactivo no ionico esopcionalmente esteres de sorbitan polioxietilenado, eteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados, copollmeros de oxido de etileno y oxido de propileno; y
    - El tensioactivo anfotero es un compuesto de betalna con lauril sustituido.
    20 13. La formulacion topica de acuerdo con la reivindicacion 11, donde el inhibidor de la cristalizacion es un
    sistema inhibidor de la cristalizacion que comprende un agente formador de pellcula polimerico y un tensioactivo.
  12. 14. La formulacion topica de acuerdo con la reivindicacion 11, donde el agente formador de pellcula polimerico es polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo o un copollmero de acetato de vinilo y polivinilpirrolidona y el
    25 tensioactivo es un tensioactivo no ionico.
  13. 15. La formulacion topica de acuerdo con la reivindicacion 11, donde el sistema inhibidor de la cristalizacion es una mezcla de mono-oleato de sorbitan de polivinilpirrolidona y polioxietileno (20).
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US460627P 2003-04-04
PCT/US2004/010425 WO2004089239A2 (en) 2003-04-04 2004-04-05 Topical anthelmintic veterinary formulations

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