BRPI0409227B1 - "composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)" - Google Patents

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Eric J. Verner
Martin Sendzik
Chitra Baskaran
Joseph J. Buggy
James Robinson
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto, intermediário, e, processo para a preparação de um composto". a presente invenção é dirigida a certos derivados de hidroxamato, que são úteis no tratamento de heptatite c. estes compostos são também inibidores de histona deacetilase e são, portanto, úteis no tratamento de doenças associadas com a atividade histona deacetilase. composições farmacêuticas e processos para preparar esses compostos são também descritos

Description

(54) Título: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (1) (51) IntCI.: C07C 259/10; C07D 307/85; C07D 333/70; C07D 261/10; A61K 31/165; (...).
(30) Prioridade Unionista: 07/04/2003 US 60/461,286; 21/04/2003 US 60/464,448.
(73) Titular(es): PHARMACYCLICS LLC.
(72) Inventor(es): ERIC J. VERNER; MARTIN SENDZIK; CHITRA BASKARAN; JOSEPH J. BUGGY; JAMES ROBINSON.
(86) Pedido PCT: PCT US2004010549 de 06/04/2004 (87) Publicação PCT: WO 2004/092115 de 28/10/2004 (85) Data do Início da Fase Nacional: 06/10/2005 (57) Resumo: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, INTERMEDIÁRIO, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO. A presente invenção é dirigida a certos derivados de hidroxamato, que são úteis no tratamento de heptatite C. Estes compostos são também inibidores de histona deacetilase e são, portanto, úteis no tratamento de doenças associadas com a atividade histona deacetilase. Composições farmacêuticas e processos para preparar esses compostos são também descritos
1/166 “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (1)”
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO 5 Campo da Invenção
A presente invenção é dirigida a cotos derivados de hidroxamato, que são úteis no tratamento de hepatite C. Estes compostos são também inibidores de histona deacetilase e são, portanto, úteis no tratamento de doenças associadas com a atividade histona deacetilase. Composições farmacêuticas e processos para a preparação destes compostos são também expostos.
Estado da Técnica
Hepatite C:
A hepatite crônica C é uma doença lentamente progressiva, que possui um impacto significativo sobre a morbidez e a mortabdade. Embora muitos pacientes, que contraem a hepatite C, venham a apresentar uma doença suave ou sub-clínica, pelo menos 80% dos indivíduos, que contraem HCV, desenvolvem infecção crônica e hepatite. Vinte a cinqüenta por cento destes eventualmente progridem para a cirrose e 1-2% desenvolvem câncer de fígado (Hoofnagle, J. H: 1997; Hepatology 26:15S -20S). É estimado que existam 170 milhões de portadores de HCV em todo o mundo, e a doença de fígado em etapa terminal associada a HCV é agora uma causa importante do transplante de fígado. Apenas nos Estados Unidos, a hepatite C é responsável por de 8.000 a 10.000 mortes, anualmente.
No presente momento, a terapia combinada de interferon a2b-ribavirina é o único tratamento disponível. A resposta virológica sustentada à terapia combinada de IFN-a2b-ribavirina ocorre em cerca de 40-45% daqueles tratados. Pára aqueles pacientes que não respondem à terapia combinada de interferon-a2b-ribavirina, não existe correntemente
Petição 870170085106, de 06/11/2017, pág. 7/51 δ
* · · · · · · ·*·* • · · ♦ · *······« * • · ········ · · · • ······· ·· · · · ·*· · · · «· · · « « · · ·· ··«···· alternativa para evitar o progresso da doença do fígado. Deste modo, existe uma necessidade quanto a terapias alternativas para o tratamento da infecção por HCV crônica. A presente invenção satisfaz a esta necessidade.
Histona Deacetilases:
O interesse em enzimas histona deacetilase (HDACs) como alvos para o desenvolvimento farmacêutico foi centralizado na função das HDACs na regulação dos genes associados com a progressão do ciclo celular e com o desenvolvimento e a progressão do câncer (revisto em Kramer et al.
2001. Trends Endocrinol Metab. 12: 294- 300). Vários estudos demonstraram que o tratamento de várias linhagens celulares com inibidores de HDAC conduz à hiperacetilação de proteínas histona e à interrupção do ciclo celular na fase Gi ou na transição G2M. Os genes envolvidos no ciclo celular, que demonstram ser regulados para cima pelos inibidores de HDAC incluem p21, p 27, p53 e ciclina E. A ciclina A e a ciclina D foram relatadas como sendo reguladas para baixo pelos inibidores de HDAC. Em linhagens de célula de tumor, vários estudos demonstraram que o tratamento com inibidores de HDAC podem conduzir à inibição do crescimento, à interrupção do crescimento, à diferenciação terminal e/ ou à apoptose. Estudos in vivo demonstraram a inibição do crescimento de tumores e uma redução na metástase do tumor como um resultado do tratamento com inibidores de HDAC.
A ligação mais clara entre a atividade de HDAC anormal e o câncer ocorre em leucemia prolielocítica aguda. Nesta condição, uma translocaçao cromossômica conduz à fusão do receptor do ácido retinóico
RARa com as proteínas de leucemia promietocítica (PML) ou dedo de zinco de leucemia promielocítica (PLZF). Ambos PML -RARa, e PLZF-RARa promovem a progressão da leucemia pela repressão dos genes regulados pelo ácido retinóico através do recrutamento anormal do complexo SMRT-mSin3“
HDAC (Lin et al., 1998, Nature 391: 811-814; Grignani et al., 1998, Nature • · · * · «·*··»·· · « ······««· · · · * »»*♦»·· · * * * ♦ • · · ·· ···*··*
391: 815-818). Embora a forma PML-RARoc da doença possa ser tratada com ácido retinóico, a forma PLZF-RARct é resistente a este tratamento. Para um paciente com a forma resistente a ácido retinóico da doença, a adição do inibidor de HDAC butirato de sódio ao regime de dosagem conduziu à completa remissão clínica e citogênica (Warrell et al, 1998, J. Natl. Câncer Inst. 90: 1621 - 1625). Os HDACs foram também associados ao mal de Huntington (Steffan, et al., Nature 413: 739 - 744, “ Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine- dependent neurodegeneration in Drosophila”).
Em resumo, um aumento na atividade de HDAC contribui para a patologia e/ ou sintomatologia de um número de doenças. Deste modo, moléculas que inibem a atividade de HDAC são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de tais doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, esta invenção provê um composto da
Fórmula (I):
aA~cqnr3—yem que:
R1 é hidrogênio ou alquila;
X é -O-, NR2, ou -S(O)n-, em que n é 0-2 e R2 é hidrogênio ou alquila;
Y é alquileno opcionalmente substituído com cicloalquila, opcionalmente fenila substituído, alquiltio, alquilsulfmila, alquilsulfonila, fenilalquiltio opcionalmente substituído, fenilalquilsulfonila opcionalmente substituído, hidróxi, ou fenóxi opcionalmente substituído;
Ar1 é fenileno ou heteroarilano, em que o referido Ar1 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, ou ······· »« · « « • · · · » « · · · • « · ·« !»***»· haloalquila;
R3 é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, ou fenila opcionalmente substituído; e
Ar2 é arila, aralquila, aralquenila, heteroarila, heteroaralquila, 5 heteroaralquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em um segundo aspecto, esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente >10 efetiva de um composto da Fórmula (I) ou de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em um terceiro aspecto, esta invenção é dirigida a um método para o tratamento de uma doença em um animal mediado por HDAC, cujo método compreende administrar ao animal uma composição farmacêutica, ' 15 que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da
Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. De modo preferido, a doença é um distúrbio proliferativo, tal que câncer e distúrbios bipolares, e o animal é um ser humano. De modo preferido, o câncer é câncer da próstata, câncer da mama, melanoma do pulmão, câncer de estômago, neuroblastoma, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer ovariano, linfoma da célula T, ou leucemia, tal que leucemia mielogênica (MM) e leucemia mileogênica aguda (AML).
Em um quarto aspecto, esta invenção é dirigida a um método para o tratamento do câncer em um animal, cujo método compreende administrar ao animal uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em combinação com terapia de radiação e opcionalmente em combinação com um ou mais composto®
I·· ··· · ··· ··· *
independentemente selecionados a partir de um modulador de receptor de estrogênio, um modulador de receptor de androgênio, um modulador de receptor retinoide, um agente citotóxico, outro agente antiproliferativo, um inibidor de prenil- proteína transferase, um inibidor de HMG- CoA redutase, um inibidor de HIV protease, um inibidor de transcriptase reversa, um inibidor de angiogênese, ou um inibidor de DNA metil transferase.
Os requerentes verificaram também que os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de hepatite C. Deste modo, em um quinto aspecto, esta invenção é dirigida a um método para o tratamento de hepatite C em um animal, que compreende administrar ao animal uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes de hepatite C. De modo preferido, os agentes de hepatite C são interferon-otb2, ribavirina, e inibidores de hcv polimerase.
Em um sexto aspecto, esta invenção é dirigida a um intermediário da Fórmula (II):
o aA~-conr3-y(Π) em que é hidrogênio ou alquila e Ar1, Ar2, R3, X e Y são como definidos para os compostos da Fórmula (I) acima; ou um sal dos mesmos. Preferivelmente, Ar1, Ar2, R3, X e Y são como definidos em modalidades preferidas dos mesmos.
Em um sétimo aspecto, esta invenção é dirigida a um processo de preparação de um composto da Fórmula (I), que compreende:
(i) reagir um composto da Fórmula (III):
Ar2—CONR3“Y n51 (Π0 em que R51 é um éster hidróxi, alcóxi, halo ou succinimido com uma hidroxilamina da fórmula NH2OR”, em que R” é hidrogênio, alquila, ou um grupo de proteção oxigênio; ou (ii) tratar um composto da Fórmula (IV):
*O“M* <1V) em que
M+ é um metal alcalino com um ácido; seguido pelo tratamento com NH2OR”, em que R” é hidrogênio, alquila, ou um grupo de proteção oxigênio;
para fornecer um composto da Fórmula (V):
Ar2-- c OMR3-Y—x—(At^^ NHOR (V) (iii) opcionalmente remover o grupo R” no composto (V) para fornecer um composto da Fórmula (I), em que R1 é hidrogênio;
(iv) opcionalmente formar um sal de adição de ácido do produto formado no Etapa (i), (ii) ou (iii) acima;
(v) opcionalmente formar a base livre do produto formado no Etapa (i), (ii), (iii) ou (iv) acima; ou (vi) opcionalmente modificar qualquer um dos grupos X, Y, R*, R2, R, Ar1 e Ar2 no produto formado nos Etapas (i), (ii), (iii), (iv), ou (v) acima.
Em um oitavo aspecto, esta invenção é dirigida ao uso de um composto da Fórmula (I) ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na manufatura de um medicamento para o tratamento do câncer.
Em um nono aspecto, esta invenção é dirigida ao uso de um composto da Fórmula (I) ou (II) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na manufatura de um medicamento para o tratamento de hepatite C.
Figure BRPI0409227B1_D0001
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições:
A não ser que mencionado de outro modo, os termos que se seguem usados no relatório e nas reivindicações são definidos para os propósitos deste Pedido e possuem o seguinte significado:
“Alquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto * monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, 2- propila, butila (incluindo todas as formas isoméricas), pentila (incluindo todas as formas isoméricas), e os similares.
“Alquileno” significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, a não ser que mencionado de outro modo, por exemplo metileno, etileno, propileno, 115 metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e os similares.
“Alquenileno” significa um radical hidrocarboneto divalente linear de dois a sis átomos d e carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono contendo uma ou duas ligações duplas, por exemplo, etinileno, propenileno, 2-propenileno, butenileno (incluindo todas as formas isoméricas), e os similares.
“Alquiltio” significa um radical -SR, em que R é alquila como acima definido, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio (incluindo todas as formas isoméricas), butiltio (incluindo todas as formas isoméricas), e os similares.
“Alquilsulfinila” significa um radical -S(O)R, em que R é alquila, tal como acima definido, por exemplo, metilsulfinila, etilsulfnila, propilsulfinila (incluindo todas as formas isoméricas), e os similares.
“Alquilsulfonila” significa um radical - SO2R, em que R é alquila, tal como acima definido, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, e
Figure BRPI0409227B1_D0002
os similares.
“Amino” significa um ~NH2; ou um derivado de N-óxido ou um derivado protegido do mesmo, por exemplo, - NH -»O, -NHBoc, NHCbz, e os similares. Preferivelmente, -NH2.
“Alquilamino” significa um radial -NHR, em que R é alquila, tal como acima definido; um derivado de N-óxido, ou um derivado protegido do mesmo, por exemplo, metilamino, etilamino, n-, iso-propilamino, n - isoterc-butilamino, metilamino-N- óxido, -N(Boc) CH3 e os similares.
“Alcóxi” significa um radical -OR, em que R é alquila, tal como acima definido, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, ou 2-propóxi, n-, iso- ou terc-butóxi, e os similares.
“Alcoxicarbonila” significa um radical -C(O)OR, em que R é alquila, tal como acima definido, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, e os similares.
“Alcoxialquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado, de três a seis carbonos, substituído com pelo menos um grupo alcóxi, preferivelmente um ou dois grupos alcóxi, tal como acima definido, por exemplo, 2-metoxietila, 1-, 2- ou 3metoxipropila, 2-etoxietila, e os similares.
“Alcoxialquilóxi” significa um radical -OR, em que R é alcoxialquila, tal como acima definido, por exemplo, metoxietóxi, 2etoxietóxi, e os similares.
“Alcoxialquiloxialquila” significa um radical -(alquileno)-R, em que R é alcoxiarilóxi, como acima definido, por exemplo metoxietoximetila, 2-etoxietoximetila, e os similares.
“Aminoalquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos, substituído
Figure BRPI0409227B1_D0003
ΊΟ '15 ·*······ · * · ····*·· · · · · · ·« · · · · · · · • · · *· ·*«··«· com pelo menos um, preferivelmente um ou dois, -NRN\ em que R é hidrogênio, alquila, ou -CORa, em que Ra é alquila, e R’ é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, ou haloalquila; ou um derivado de N-óxido ou um derivado protegido do mesmo. Preferivelmente, R e R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila ou CORa, em que Ra é alquila, ou um derivado de N-óxido, ou um derivado protegido, por exemplo, aminometila, metilaminoetila, 2-etilamino-2-metiletila, 1,3diaminopropila, dimetilaminometila, dietilaminoetila, acetilaminopropila, aminometil-N-óxido, e os similares.
“Aminoalcóxi” significa um radical -OR, em que R é aminoalquila, tal como acima definido, por exemplo, 2-aminoetóxi, 2dimetilaminopropóxi, e os similares.
“Aminocarbonila” significa um radical -CONRR, em que cada R é independentemente hidrogênio ou alquila, tal como a cima definido, por exemplo, -CONH2, metilaminocarbonila, 2-dimetilaminocarbonila, e os similares.
“Acilamino” significa um radical -NHCOR, em que R é alquila, tal como acima definido, por exemplo, acetilamino, propionilamino, e os similares.
“Arila” significa um radical hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico monovalente, de 6 a 12 átomos no anel, por exemplo, fenila, naftila ou antracenila. A não ser que mencionado de outro modo, o anel arila é opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, hidroxialquila, hidroxialquilóxi, hidroxialcoxialquila, alcoxialquiloxialquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído,
Figure BRPI0409227B1_D0004
heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, fenilcarboilamino opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, aminoalquila, aminoalcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi, metilenodióxi, haloalcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, alquileno - S(O)n-Ra (em que n é 0 a 2 e Ra é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, ou heteroaralquila opcionalmente substituído), - alquileno - NHSO2Rb (em que Rb é alquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila opcionalmente substituído), - alquileno - NHCO-Rc (em que Rc é alquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila opcionalmente substituído), ou - (alquileno) nl- CONRdRe (em que η 1 é 0 ou 1, Rd e Re, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila opcionalmente substituído), em que a cadeia alquila no haloalcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, ou aminoalquila é opcionalmente substituído com um ou dois fluoro. De modo preferido, os substituintes são independentemente metóxi, metila, etila, cloro, trifluorometila, fluoro, 2-metoxietóxi, 2-(morfolin-4-il) etóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2-hidroxietóxi, 2- (N,N- dimetilano)-etóxi, metoximetila, fenoximetila, 2-morfolino-4-iletila, morfolino-4-ilmetila, N,N25
Figure BRPI0409227B1_D0005
• ··· * · · · · · · « * · · · ·« ······· dimetilaminometila, i - propoximetila, ou fenoximetila.
“Aralquila” significa um radical (alquileno)-R, em que R é arila, tal como acima definido.
“Aralquenila” significa um radical - (alquenileno) -R, em que R é arila, tal como acima definido.
“Cicloalquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico de três a dez átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ou adamantila. O cicloalquila é opcionalmente substituído com fenila opcionalmente substituído.
“Cicloalquenila” significa um radical hidrocarboneto monovalente insaturado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclo-hexenila, e os similares.
“Cicloalquilalquila” significa um radial - (alquileno)- R, em que R é cicloalquila, tal como acima definido; por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentiletila, ou ciclo-hexilmetila, e os similares.
“Cicloalquilóxi” significa um radical -OR, em que R é cicloalquila, tal como acima definido, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclohexilóxi, e os similares.
“Cicloalquenilóxi” significa um radical -OR, em que R é cicloalquenila, tal como acima definido, por exemplo, ciclopropenilóxi, ciclohexenilóxi, e os similares.
“Dialquilamino” significa um radical -NRR’, em que R e R’ são independentemente alquila, tal como acima definido, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino, metiletilamino, n-, iso-, ou tercbutilamino, e os similares.
“Halo” significa fluoro, cloro, bromo, e iodo, de modo preferido fluoro ou cloro.
“Haloalquila” significa alquila substituído com um ou mais
Figure BRPI0409227B1_D0006
átomos de halogênio, preferivelmente de um a cinco átomos de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos com halogênios diferentes, por exemplo, - CH2C1, - CF3, - CHF2, - CF2CF3, - CF(CH3)3, e os similares.
“Haloalcóxi” significa um radical -OR, em que R é haloalquila, tal como acima definido, por exemplo, - OCF3, -OCHF2, e os similares.
“Haloalcoxialquila” significa um radical - (alquileno)-OR, em que R é haloalquila, tal como acima definido, por exemplo, trifluorometiloximetila, 2,2,2-trifluoroetiloximetila, 2-trifluorometooxietila, e os similares.
“Hidroxialquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos, substituído com um ou dois grupos hidróxi, contanto que, se dois grupos hidróxi estiverem presentes, eles não estão ambos no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetila)-2metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3diidropxipropila, 1- (hidroximetila)-2-hidroxietila, 2,3- diidroxibutila, 3,4diidroxibutila e 2-(hidroximetila)-3-hidroxipropila, preferivelmente 2hidroxietila, 2,3- diidroxipropila e l-(hidroximetila)-2-hidroxietila.
“Hidroxialcóxi” ou “ hidroxialquilóxi” significa um radical OR, em que R é hidroxialquila, tal como acima definido.
“Hidroxialcoxialquila” ou “hidroxialquiloxialquila” significa um radical - (alquileno)-OR, em que R é hidroxialquila, tal como acima definido, por exemplo, hidroximetiloximetila, hidroxietiloximetila, e os similares.
“Heterocicloalquila” significa um grupo cíclico monovalente
Figure BRPI0409227B1_D0007
saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos no anel, no qual um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S(O)n, em que n é um inteiro de 0 a 2, os átomos do anel remanescentes sendo C. Um ou dois átomos de carbono no anel podem ser opcionalmente substituídos com um grupo -CO-. De modo mais específico, o termo heterocicloalquila inclui, mas não está limitado a, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetraidropiranila, tetraidroquinolinila, e tiomorfolina, e os derivados dos mesmos (formados quando o anel heterocicloalquila é substituído com um substituinte abaixo relacionado; e um N-óxido ou um derivado protegido do mesmo. O heterocicloalquila é opcionalmente fundido a arila. A não ser que mencionado de outro modo, o anel heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, hidroxialquila, hidroxialquilóxi, hidroxialcoxialquila, alcoxiaquilooxialquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, fenilcarbonilamino opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, aminoalquila, aminoalcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi, metilenodióxi, haloalcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila, heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloialquilóxi opcionalmente substituído, alquileno - S(O)n-Ra (em que n é 0 a 2 e Ra é alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído), - alquileno- NHSO2- Rb (em que Rb é alquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, ou
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heteroaralquila opcionalmente substituído), - alquileno- NHCO- Rc (em que Rc é alquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, ou heteroaralquila opcionalmente substituído), ou - (alquileno)nl - CONRdRe (em que nl é 0 ou 1, Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, ou Rd e Re, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila opcionalmente substituído) em que a cadeia alquila no haloalcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, ou aminoalquila é opcionalmente substituído com um ou dois fluoro. De modo preferido, todos os substituintes são independentemente metóxi, metila, etila, cloro, trifluorometila, fluoro, 2- metoxietóxi, 2(morfolin-4-il) etóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2-hidroxietóxi, 2- (N,Ndimetilamino)etóxi, metoximetila, fenoximetila, 2-morfolino-4-iletila, morfolino-4-ilmetila, N, N-dimetilaminometila, i- propoximetila, ou fenoximetila.
“Heterocicloalquilalquila” significa um radical -(alquileno)-R, em que R é um anel heterocicloalquila, tal como acima definido, por exemplo, furanilmetila, piperazinilmetila, morfoliniletila, e os similares.
“Heteroarila” significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais, preferivelmente um, dois, ou três átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S, os átomos do anel remanescentes sendo carbono. De modo mais específico, o termo heteroarila inclui, mas não está limitado a, piridila, pirrolila, imidazolila, tienila, furanila, indolila, quinolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, benzoxazolila,
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•t benzotiofenila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, benzofuranila, benzopiranila, e tiazolila, e os derivados dos mesmos (formados quando o anel heterocicloalquila é substituído com um substituinte abaixo relacionado); ou um N-óxido ou um derivado protegido do mesmo. A não ser que mencionado de outro modo, o anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, hidroxialquila, hidroxialquilóxi, hidroxialcoxialquila, alcoxialquiloxialquila, fenila opcionalmente substituído, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, fenilcarbonilamino opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, aminoalquila, aminoalcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi, metilenodióxi, haloalcoxialquila, fenilaquila opcionalmente substituído, fenilóxi opcionalmente substituído, fenilalquilóxi opcionalmente substituído, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, - alquileno ~ S(O)n-Ra (em que né0a2eRaé alquila, hidroxialquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, ou heteroaralquila opcionalmente substituído), - alquilenoNHSO2-Rb (em que Rb é alquila, haloalquila, fenila, opcionalmente substituído, fenialquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila opcionalmente substituído), - alquileno- NHCO- Rc (em que Rc é alquila, haloalquila, hidroxila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila ·«· :·· ·*· t······· ···«««·· · · · • · ··< · · ·· · · · • · ··· · · · · • · · ·· ··· ·#· »
Figure BRPI0409227B1_D0011
opcionalmente substituído), - (alquileno) nl - CONRdRf (em que nl é 0 ou 1, Rd é hidrogênio ou alquila, e Rf é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroarialquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, ou Rd e Rf, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila opcionalmente substituído, - alquileno NR e-alquilenoCONRcRd (em que Rc é como acima definido e Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), ou carboxialquilaminoalquila, em que a cadeia alquila é haloalcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, ou aminoalquila é opcionalmente substituído com um ou dois flúor. De modo preferido, os substituintes são independentemente metóxi, metila, etila, cloro, trifluorometila, fluoro, 2-metoxietóxi, 2-(morfolin-4-il) etóxi, piridin-3ilmetóxi, 2- hidroxietóxi, 2- (N,N- dimetilamino) etóxi, metoximetila, fenoximetila, 2-morfolino-4-iletila, morfolino-4-ilmetila, N,Ndimetilaminometila, i-propoximetila, ou fenoximetila.
Quando o anel heteroarila é divalente, ele é referido como heteroarileno neste pedido.
“Heteroarilamino” significa um radical NHR, em que R é heteroarila, tal como acima mencionado.
“Heteroaralquenila” significa um radical - (alquenileno)-R, em que R é heteroarila, tal como acima definido.
“Metilenodióxi” significa -O-CH2-O-.
A presente invenção também inclui as pró-drogas de compostos da Fórmula (I). O termo pró-droga tem a intenção de representar veículos ligados covalentemente, que são capazes de liberar o ingrediente ativo da Fórmula (I) quando a pró-droga é administrada a um paciente mamífero. A liberação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Pró-drogas de •·· ··* · compostos da Fórmula (I) incluem compostos, em que um grupo hidróxi, amino, carboxílico ou similar é modificado. Exemplos de pró-drogas incluem, mas não estão limitados a ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato, e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,N- dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidróxi ou amino nos compostos da Fórmula (I)), amidas (por exemplo, trifiuoroacetilamino, acetilamino, e os similares), e os similares. Pró-drogas de compostos da Fórmula (I) estão também dentro do escopo da presente invenção.
A presente invenção também inclui derivados de N-óxido e derivados protegidos dos compostos da Fórmula (I). Por exemplo, quando compostos da Fórmula (I) contêm um átomo de nitrogênio oxidável, o átomo de nitrogênio pode ser convertido a um N-óxido através de métodos bem conhecidos na técnica. Quando compostos da Fórmula (I) contêm grupos, tais que hidróxi, carbóxi, tiol, ou qualquer grupo contendo um átomo(S) de nitrogênio, estes grupos podem ser protegidos com um grupo de proteção adequado. Uma lista abrangente de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981, cuja exposição é incorporada a este, a título referencial, em sua totalidade. Os derivados protegidos dos compostos da Fórmula (I) podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica.
“Fenileno” significa um radical fenila divalente.
Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal, que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem, tais sais incluem:
Sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais que ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e os similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais que ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido piruvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ········ · · · ····*·· ·· · * * • · *·· · · · · · « ·· ······· ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodisulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido glucoeptônico, 4,4’metilenobis- (ácido 3-hidróxi-2-eno-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfurico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e os similares; ou
Sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem ou é substituído com um íon metálico, por exemplo um íons de metal alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou é coordenado com uma base orgânica, tal que etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e os similares. É entendido que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não-tóxicos. Informação adicional referente a sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, YP ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que é incorporada a este a título referencial.
Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tais que por resolução de materiais. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas estão dentro do escopo desta invenção, a não ser que a estereoquímica específica ou a forma isomérica seja especificamente indicada.
Certos compostos da Fórmula (I) existem como tautômeros e/ ou isômeros geométricos. Todos possíveis tautômeros e isômeros cis e trans,
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individuais e misturas dos mesmos, estão dentro do escopo desta invenção. Em adição, como aqui usados, os termos alquila incluem todas as possíveis formas isoméricas dos referido grupo alquila, embora apenas alguns exemplos sejam expostos. Além disso, quando os compostos cíclicos, tais que arila, heteroarila, heterocicloalquila são substituídos, eles incluem todos os isômeros posicionais, embora apenas alguns exemplos sejam expostos. Além disso, todas as formas polimórficas e hidratos de um composto da Fórmula (I) estão dentro do escopo desta invenção.
“Fenila opcionalmente substituído” significa um anel fenila opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, balo, alcóxi, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, heteroarila (que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino, alquilamino, ou dialquilamino), heterocicloalquila (que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, balo, hidróxi, ciano, nitro, metilenodióxi, aminocarbonila, acilamino, hidroxialquila, alcoxicarbonila, aminoalquila ou carbóxi ou opcionalmente substituído com cinco átomos de flúor.
“Fenilóxi ou fenóxi opcionalmente substituído” significa um radical -OR, em que R é fenila opcionalmente substituído, como acima definido, por exemplo, fenóxi, clorofenóxi, e os similares.
“Fenilcarbonilamino opcionalmente substituído” significa um radical -NHCOR, em que R é fenila opcionalmente substituído, tal como acima definido, por exemplo, benzoilamino, e os similares.
“Fenilalquila opcionalmente substituído” significa um radical - (alquileno)-R, em que R é fenila opcionalmente substituído, tal como acima definido, por exemplo, benzila, feniletila, e os similares.
“Fenilalquilóxi opcionalmente substituído” significa um • · · · · · * · · · · • · · · · «· ······· radical -OR, em que R é fenilalquila opcionalmente substituído, tal como acima definido, por exemplo, benzílóxi, feniletilóxi, e os similares.
“Fenilalquiltio opcionalmente substituído” significa um radical -S-(alquileno)-R, em que R é fenila opcionalmente substituído como acima definido, por exemplo, benziltio, feniletiltio, e os similares.
“Fenilalquilsulfonila opcionalmente substituído” significa um radical -SO2-(alquileno)-R, em que R é fenila opcionalmente substituído, tal como acima definido, por exemplo benzilsulfonila, feniletilsulfonila, e os similares.
“Fenilalquenila opcionalmente substituído” significa um radical - (alquenileno)-R, em que R é opcionalmente substituído, tal como acima definido, por exemplo, feniletenila, fenilpropenila, e os similares.
“Fenoxialquila opcionalmente substituído” significa um radical - (alquileno)-OR, em que R é fenila opcionalmente substituído, tal como acima definido, por exemplo, fenoximetila, fenoxietila, e os similares.
“Heteroarila opcionalmente substituído” significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais, preferivelmente um, dois ou três, átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S, e os átomos do anel remanescentes são carbono, que é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, ciano, nitro, aminocarbonila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, aminoalquila, fenila opcionalmente substituído, fenóxi opcionalmente substituído, carbóxi, ou heteroarila, que é opcionalmente substituído com alquila, halo, hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino, alquilamino, ou dialquilamino, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou heteroarilamino opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino. De modo mais específico, o termo heteroarila opcionalmente substituído inclui, mas não está limitado a, piridila, pirrolila, imidazolila, tienila, furanila, indolila, quinolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzopiranila, e tiazolila, e os derivados dos mesmos (formados quando o anel heteroarila for substituído com um substituinte acima relacionado); ou um N-óxido ou um derivado protegido do mesmo.
“Heteroarilóxi opcionalmente substituído” significa um radical -OR, em que R é heteroarila opcionalmente substituído, tal como a cima definido, por exemplo, furanilóxi, piridinilóxi, e os similares.
“Heteroaralquilóxi opcionalmente substituído” significa um radical -OR, em que R é um anel heteroaralquila opcionalmente substituído, tal como abaixo definido.
“Heteroariloxialquila opcionalmente substituído” significa um radical -(alquileno)-OR, em que R é um anel heteroarila opcionalmente substituído, tal como acima definido.
“Heteroaralquila opcionalmente substituído” significa um radical -(alquileno)-R, em que R é um anel heteroarila opcionalmente substituído, tal como acima definido.
“Heterocicloalquila opcionalmente substituído” significa um grupo cíclico monovalente saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos no anel, no qual um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S(O)m, em que n um inteiro de 0 a 2, os átomos remanescentes no anel sendo C. Um ou dois átomos de carbono no anel podem ser opcionalmente substituídos com um grupo C. Um ou dois átomos de carbono no anel podem
Figure BRPI0409227B1_D0013
• ♦ · · ······· · · * · · • · · ·* ······· ser opcionalmente substituídos com um grupo - CO-. De modo mais específico, o termo heterocicloalquila inclui, mas não está limitado a, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetraidropiranila, e tiomorfolina e os derivados dos mesmos (formados quando o anel heterocicloalquila é substituído com um substituinte abaixo relacionado); ou um N- óxido ou um derivado protegido do mesmo. O heterocicloalquila é opcionalmente fundido a arila e é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, cicloalquila, halo, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, ciano, nitro, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, aminocarbonila opcionalmente substituído, hidroxialquila, alcoxicarbonila, aminoalquila, ou carbóxi.
“Heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído” significa um radical -OR, em que R é um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído, tal como acima definido.
“Heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído” significa um radical - (alquileno)-R, em que R é um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído, tal como acima definido.
“Heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído” significa um radical -OR, em que R é um anel heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, tal como acima definido.
“Heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído” significa um radical -(alquileno)-OR, em que R é heterocicloalquila opcionalmente substituído, tal como acima definido, por exemplo, piperidiniloximetila, pirrolidiniloxietila, e os similares.
“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subseqüentemente não precisa necessariamente ocorrer, e que a descrição inclui circunstâncias, em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “grupo heterocicloalquila
Figure BRPI0409227B1_D0014
opcionalmente mono- ou di-substituído com um grupo alquila” significa que o grupo alquila não precisa necessariamente estar presente, e que a descrição inclui situações em que o grupo heterocicloalquila é mono- ou di-substituído com um grupo alquila, e situações em que o grupo heterocicloalquila não é substituído pelo grupo alquila.
Um “veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um veículo ou excipiente, que é útil na preparação de uma composição química que é geralmente segura, não- tóxica e nem biologicamente e nem de outro modo indesejável, e inclui um veículo ou excipiente, que é aceitável para o uso veterinário, assim como para o uso farmacêutico humano. “Um veículo /excipiente farmaceuticamente aceitável”, tal como usado na especificação e reivindicações inclui tanto um como mais do que um tal excipiente.
“Tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui:
(1) prevenir a doença, isto é, causando com que os sintomas clínicos da doença não sejam desenvolvidos em um mamífero, que pode ser exposto ou predisposto à doença, mas que não apresenta ou experimenta ainda sintomas da doença;
(2) inibir a doença, isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou de seus sintomas clínicos: ou (3) aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença ou de seus sintomas clínicos.
O termo “tratar câncer” ou “tratamento de câncer” refere-se à administração, a um mamífero afligido com uma condição cancerosa, e refere-se a um efeito que alivia a condição cancerosa através do extermínio das células cancerosas, mas também um efeito que resulta na inibição do crescimento e/ ou metástase do câncer.
Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” significa a quantidade de um composto da Fórmula (I), que, quando administrado a um ·····«·« ······· ·· mamífero para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente efetiva” irá variar dependendo do composto, da doença e da severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
Compostos representativos da Fórmula (I) são expostos nas
Tabelas I-IV, que se seguem.
Compostos da Fórmula (I), em que R1 e R3 são hidrogênio, Ar1 é fenila e Ar2 e Y são como definidos na Tabela I abaixo são:
o
Tabela 1
Composto # Ar2 Y
1 fenila -ch2-ch2-
2 trans fenil-CH^H- -ch2-ch2-
3 trans fenilciclopropila -ch2-ch2-
4 trans 4-MeO-fenil-CH-CH- -ch2-ch2-
5 2-feniletila -ch2-ch2-
6 ííf-indol-3 -ilmetila -ch2-ch2-
7 tiofen-2-ila -ch2-ch2-
8 piridin-3-ila -ch2-ch2-
9 4-bifenila -ch2-ch2-
10 3-bifenila -ch2-ch2-
11 5-feniltiofen-2-ila -ch2-ch2-
12 tiofen-2-ilmetila -ch2-ch2-
13 naft-2-ila -ch2-ch2-
14 quinolin-6-ila -ch2-ch2-
15 4-feniltiazol-2-ila -ch2-ch2-
16 4-íerc-butilfenila -ch2-ch2-
17 Zram-piridin-3 -il-CH-CH- -ch2-ch2-
18 4-pirrol-l-ilfenila -ch2-ch2-
19 4-(ciclo-hexeno-3-óxi)-fenila -ch2-ch2-
20 benzotiazol-2-ila -ch2-ch2-
21 benzoxazol-2-ila -ch2-ch2-
22 octaidroisoquinolin-2-ilmetila -ch2-ch2-
23 4~piridin-4-il-piperazin-1 -ilmetila -ch2-ch2-
24 furan-2-ila -ch2-ch2-
25 4-(piridin-3-il)-fenila -ch2-ch2-
26 4-(piridin-2-il)-fenila -ch2-ch2-
27 7//-benzimidazol-2-ila -ch2-ch2-
28 7#-pirrol-2-ila -ch2-ch2-
29 4-(benzoilamino)-fenila -ch2-ch2-
30 4-(piridin-4-il)-tiazol-2-ila -ch2-ch2-
Figure BRPI0409227B1_D0015
Composto # Ar2 Y
31 adamantan-l-ila -CH2-CH2-
32 2,4-difluorofenila -CH2-CH2-
33 trans 3,4-metilenodioxifenilCH=CH -CH2-CH2-
34 3,4-metilenodioxifenila -CH2-CH2-
35 3,4-dimetoxifenila -ch2-ch2-
36 3,5-dimetoxifenila -CH2-CH2-
37 3,4-difluorofenila -CH2-CH2-
38 2,5-dimetilfenila -CH2-CH2-
39 2,3-diclorofenila -CH2-CH2-
40 2.3-dimetilfenila -CH2-CH2-
41 4-cloro-2-metoxifenila -CH2-CH2-
42 3-etoxifenila -ch2-ch2-
43 4-metóxi-2-metilfenila -ch2-ch2-
44 3 -fluoro-4-metoxifenila -ch2-ch2-
45 2-(tiofen-2-ilmetóxi) fenila -CH2-CH2-
46 3 -(tiofen-2-ilmetóxi)-fenila -ch2-ch2-
47 2-fenilfenila -CH2-CH2-
48 ítf-indol-5-ila -CH2-CH2-
49 7tf-indol-3-ila -CH2-CH2-
50 quinolin-3-ila -CH2-CH2-
51 quinolin-8-ila -CH2-CH2-
52 77/-indazol-3-ila -CH2-CH2-
53 77/-benzotriazol-5-ila -CH2-CH2-
54 isoquinolin-l-ila -CH2-CH2-
55 isoquinolin-3-ila -CH2-CH2-
56 quinoxalin-2-ila -CH2-CH2-
57 naft-l-ila -CH2-CH2-
58 quinolin-2-ila -CH2-CH2-
59 2-pirrol-l-il-fenila -ch2-ch2-
60 4-fluoronaft-l-ila -CH2-CH2-
61 7#-benzimidazol-5-ila -ch2-ch2-
62 l-metil-indol-3-ila -ch2-ch2-
63 4-MeO-quinolin-2-ila -CH2-CH2-
64 3-MeO-naft-2-ila -CH2-CH2-
65 3-MeO-naft-1 -ila -CH2-CH2-
66 quinolin-4-ila -ch2-ch2-
67 trans fenil-CH=C(CH3j- -CH2-CH2-
68 2-N,N-dimetilaminometilbenzofuran-5-ila -CH2-CH2-
69 indolin-l-ila -ch2-ch2-
70 1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -ila -CH2-CH2-
71 trans 5-hidroxibenzofuran-2-Íl-C(CH3) =CH- (s;-ch(Ch2ch3)-ch2-
72 trans 5-(l Ocicclopropilpiperidin-4-ilóxi) benzofuran-2-il-C(CH3)=CH ®-CH(CH2CH3)-CH2-
73 Benzofuran-2-ila -®-CH(2-feniletil)-CH2-
74 5 -(1 -ciclopropilpiperidin-4-ilóxi) benzofuran-2-ila -ch2-ch2-
Figure BRPI0409227B1_D0016
Composto # Ar2 Y
75 5-(1 -ciclopropilpiperidin-4-ilóxi) benzofuran-2-ila (5)-CH(CH2CH3)-CH2-
76 5-(1 -ciclopropilpiperidin-4-ilóxi) benzofuran-2-ila (/y-CH2-CH(CH3)-
77 5-[l-(2,2,2,-trifluoroetil)piperidin-4-ilóxi] benzofuran-2-ila -CH2-CH2-
78 benzofuran-2-ila ^-CH(benzilSO2-metil)-CH2-
79 benzofuran-2-ila -6R/CH(benzilS-metil)-CH2-
80 trans 5-metoxibenzofuran-2-il-C(CH3)=CH- -CH2-CH2-
81 l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila -CH2-CH2-
82 isoindolin-2-ila -ch2-ch2-
83 morfolin-4-ila -ch2-ch2-
84 4-benzil-piperazin-1 -ila -ch2-ch2-
85 (R) -3-HO-pirrolidin-l-ila -ch2-ch2-
86 piperidin-l-ila -ch2-ch2-
87 6-CH3-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -ila -ch2-ch2-
88 2-CH3-indolin-l-ila -ch2-ch2-
89 Ó-F-2-CH3-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -ila -ch2-ch2-
90 isoindolin-l-ila -<5>CH(CH2CH3)-CH2-
91 trans fenil-CH-CH- -ch2-ch2-ch2-
92 trans 4-CH3O-fenil-CH=CH- -ch2-ch2-ch2-
93 4-feniltiazol-2-ila -ch2-ch2-ch2-
94 trans fenil-CH-CH- -f$-CH(metil)-CH2-
95 trans fenil-CH-CH- -fA)-CH(metil)-CH2
96 trans fenil-CH-CH- -®-CH(i-butil)-CH2-
97 trans fenil-CH-CH- Y5;-CH(ciclo-hexil-mctil)-CH2-
98 trans fenil-CH-CH- -f$-CH(i-propil)-CH2-
99 trans fenil-CH-CH- -(®-CH(benzil)-CH2-
100 trans fenil-CH-CH- -(K)-CH(benzil)-CH2-
101 trans fenil-CH-CH- -(R)-CH(i-butil)-CH2
102 trans fenil-CH-CH- -(Ãj-CH(í-propil)-CH2
103 trans fenil-CH-CH- -(A5)-CH(n-butil)-CH2
104 trans fenil-CH-CH- -(A5)-CH(4-Cl-benzil)-CH2-
105 trans fenil-CH-CH- -<5>-CH(CH2CH3)-CH2-
106 trans fenil-CH-CH- -(7?;-CH(CH2CH3)-CH2-
107 trans fenil-CH-CH- -®-CH(2-MeS-etil)-CH2-
108 trans fenil-CH-CH- -(R/CH(2-MeS-etil)-CH2-
109 trans fenil-CH-CH- -($-CH(fenil)-CH2)
110 trans fenil-CH-CH- -(RJ-CH(fenil)-CH2)
111 trans fenil-CH-CH- -®-CH(2-MeSO2-etil)-CH2-
112 trans fenil-CH-CH- -(2?>-CH(2-MeSO2-etiI)-CH2-
113 trans fenil-CH-CH- - (R)-CH(benzilSO2-metil)-CH2-
114 tiofen-2-ila -®-CH(CH2CH3)-CH2
115 4-bifenila -®-CH(CH2CH3)-CH2
116 naft-2-ila -®-CH(CH2CH3)-CH2
117 trans fenil-CH-CH- -(7?>-CH(benzil-S-metil)-CHr
118 fenila -®-CH(CH2CH3)-CH2
119 benzila -®-CH(CH2CH3)-CH2
120 2-feniletila -®-CH(CH2CH3)-CH2
• · · * * ♦ · *
Composto # Ar2 Y
121 trans fenil-CH=CH- - f$-CH(hidróxi-metil)-CH2-
122 4-feniltiazol-2-ila Ys;-ch(ch2ch3)-ch2
123 trans 4-CH3O-fenil-CH=CH- -®-CH(CH2CH3)-CH2
124 2-N,N-dimetilammometil-benzofuran-5-ila- -69-ch(ch2ch3)-ch2
125 trans fenil-CH=CH- -®-CH2-CH(CH3)-
126 trans fenil-CH~CH- -69-ch2-ch(CH3)-
127 4-fenil-tiazol-2-ila -®-CH2-CH(CH3)-
128 4-fenil-tiazol-2-ila -f$-CH2-CH(CH3)-
129 4-bifenila -<^CH2-CH(CH3)-
130 trans 4-CH3O-fenil-CH=CH- -®-CH2-CH(CH3)-
131 4-(2-piridin-4-iltiazol-5-il)fenila -ch2-ch2-
132 7-cloro-4-metilbenzofuran-2-ila -ch2-ch2-
133 4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)tiazol-5-il]-fenila -ch2-ch2-
134 4-(2-piridin-4-ilaminotiazol-5-il)fenila -ch2-ch2-
135 4-(4-metilpiperazin-l~il) fenila -ch2-ch2-
136 4-(4-hidroxipiperidin-1 -il) fenila -CH2-CH2-
137 4-(4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-il)fenila -ch2-ch2-
138 7-flnoro-4-xnetilbenzofurn-2-ila -ch2-ch2-
139 7-fluoro-4-(2-metoxietoximetil)-benzofuran- 2-ila -ch2-ch2-
140 4-hidroquinolin-2-ila -ch2-ch2-
141 7-fluoro-4-fenoximetilbenzofuran-2-ila -ch2-ch2-
143 4-[2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)tiazol-5il] fenila -ch2-ch2-
144 piridin-2-ila -ch2-ch2-
145 3 -hidroxipiridin-2-ila -ch2-ch2-
146 6-hidroxipiridin-2-ila -CH2-CH2-
147 6-(4-nitrofenóxi)piridin-2-ila ~ch2-ch2-
148 4-(2-metoxietóxi) quinolin-2-ila -ch2-ch2-
149 4-(2-dimetilaminoetóxi)quinolin-2-ila -ch2-ch2-
150 6-bromopiridin-2-ila -ch2-ch2-
151 5 -bromopiridin-3 -ila -ch2-ch2-
152 4-metoxiquinolin-2-ila <s;-ch(ch2ch3)-ch2-
153 l-metoxínaft-2-ila -ch2-ch2-
154 4-metoxíquinolin-2-ila ®-CH2-CH(CH3)-
155 5-fenilpiridin-3-ila -ch2-ch2-
156 6-benziloxipiridin-2-ila -ch2-ch2-
157 6-(2-metilpropilóxi)piridin-2-ila -ch2-ch2-
158 6-(2-feniletilóxi)piridin-2-ila -ch2-ch2-
159 4-(3,3,3-trifluoropropilóxi)quinolin-2-ila -ch2-ch2-
160 4-(3,3,3-trifluoropropilóxi)quinolin-2-ila /s;-ch(ch2ch3)-ch2.
161 4-(3,3,3-trifluoropropilóxi)quinolin-2-ila -®-CH2-CH (CH3)-
162 trans 3-hidroxifenil-CH=CH- -ch2-ch2-
163 trans 4-hidroxifenil-CH^CH -ch2-ch2-
164 3 '-(2-hidroxietil)bifen-4-ila -ch2-ch2-
165 3 '-(2-hidroxietil)bifen-3-ila -ch2-ch2-
166 2 '-(2-hidroxietil)bifen-4-ila -ch2-ch2-
Figure BRPI0409227B1_D0017
Composto # — jjr Y
167 trans benzofuran-2-il-CH=rCH- -ch2-ch2-
168 2 ,-(2-hidroxietil)bifen-3 -ila -ch2-ch2-
169 5-tiofen-3-ilpiridin-3-ila -ch2-ch2-
170 6-(4-acetilammofenóxi)piridin-2-ila -ch2-ch2~
171 6-(4-aminofenóxi)piridin-2-ila -ch2-ch2-
172 trans 2-metoxifenil-CH-CH- -ch2-ch2-
173 trans 3-metoxifenil-CH=CH- -ch2-ch2-
174 5 -(4-dimetilaminofenil)piridin-3 -ila -ch2-ch2-
175 trans 5-bromotiofen-2-il-CH=CH- -ch2-ch2-
176 trans furan-3-il-CH=CH- -ch2-ch2-
177 trans tiofen-3 -il-CH=CH- -ch2-ch2-
178 trans tiofen-2-il-CH=CH- -ch2-ch2-
179 trans 3-tolil-CH=CH- -ch2-ch2-
180 trans 4-tolil-CH=CH- -ch2-ch2-
181 trans benzofuran-2-il-C(CH3)-CH- -ch2-ch2-
182 cis benzofuran-2-il-C(CH3)~CH- -ch2-ch2-
183 trans 4-dimetilaminofenil-CH=:CH -ch2-ch2-
184 trans indol-3-il-CH=CH- -ch2-ch2-
185 trans 2-tolil-CH=CH- -ch2-ch2-
186 trans 2-hidroxifenil-CH~CH- -ch2-ch2-
187 trans 7-metoxibenzofuran-2-il-CH=CH- -ch2-ch2-
188 trans 7-metoxibenzofuran-2-il-CH=CH- 6r;-ch(ch2ch3)-ch2-
189 trans 5-metoxibenzofuran-2-il-C(CH3)=CH- ®-CH(CH2CH3)-CH2-
190 trans fum-2-il-CH=CH- -ch2-ch2-
191 4-[4-(2-morfolin-4-iletil)tiazol-2-il]fenila -ch2-ch2-
e são denominados como:
N-bidróxi-4-(2-benzenocarbonilamino-etóxi) benzamida; N-hidróxi-4-(2-/ram’-cinamoilaminoetóxi) benzamida;
N-hidróxi-4- (2Zm/z5-2-femlciclopropilcarbonilammoetóxi) benzamida; N-hidróxi-4-(2-/rans-4-metoxicinamoilaminoetóxi) benzamida; N-hidróxi-4-[2-(2-feniletilcarbonilamino) etóxijbenzamida; N-hidróxi-4-[2-(lH-indol-3-ilmetilcarbonilamino) etóxi]benzamida;
N- hidróxi-4-(2-tiofen-2-ilcarbonilaminoetóxi) benzamida;
N-bidróxi-4-(2-piridin-3-ilcarbonilaminoetóxi) benzamida;
N-hidróxi-4-(2-bifen-4-ilcarbonilaminoetóxi) benzamida;
N-hidróxi-4-(2-bifen-3-ilcarbonilaminoetóxi) benzamida;
N-bidróxi-4-[2-(5-feniltiofen-2-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(naf-2-ilarbonilamino)etóxi]benzamida;
• · »
ΊΟ ζ” , » « » «·« · · ·« · » • * · · · · · * « · « « · · * »· * * · * ·
N-hidróxi-4-[2-(quinolin-6-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-terc-butilfenilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(íraw5-3-piridin-3-ilacriloilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-pirrol-l-ilfenilarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-ciclo-hexeno-3-oxifenilcarboilamino)etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(benzotiazol-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-benzoxazol-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(octaidrosioquinolin-2-ilmetilcarbonilamino) benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-piridin-4-ilpiperazin-1 -ilmetilcarbonilamino) benzamida;
N-hidróxi-4-[2-ínran-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-piridin-3-ilfenilcarbonilamino)etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4- piridin-3-ilfenilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(benzimidazol-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(lH~pirrol-3-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4- [2-(4-benzoilaminofenilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2- (4- piridin-4-iltiazol-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(adamantan-l-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(2,4-difluorofenilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(3-íra771y-3,4-metilenodioxifenilacriloilamino)etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(3,4-metilenodioxifenilcarboilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(3,4-dimetoxifenilcarbonilamino) etóxi]benzamída; N-hidróxi-4-[2-(3J5-dimetoxifenilcarboilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-3,4-difluorofenilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(2,5-dimetilfenilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(2,3-diclorofenilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
etóxi] etóxi]
Figure BRPI0409227B1_D0018
• » ·······« · · ·
9 r ·»· · 9 99 » · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 » » · ·· ·»« ··* ·
N-hidróxi-4-[2-(2,3-dimetilfenilcarbonilamino) etóxijbenzamida; N-bidróxi-4-[2-cloro-2-metoxifenilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(3-etoxifenilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-metóxi-2-metilfenilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(2-tiofen-2-ilmetoxifenilcarbonilamino)etóxi]benzamida; N-hidróxi-4- [2-(3 -tiofen-2-ilmetoxifenilcarbonilamino)etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(bifen-2-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(lH-indol-5-ilcarbonilamino) etóxijbenzamida;
^10 N-hidróxi-4-[2-(lH-indol-3-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(quinolin-3-ilcarbonilamino) etóxijbenzamida; N-hidróxi-4-[2-(quinolin-8-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(lH-indazol-3-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-( 1 H-benzotriazol-5 -ilcarbonilamino) etóxijbenzamida;
N-hidróxi-4-[2-(isoquinolin-1 -ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-isoquinolin-3-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-quinoxalin-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(naft-l-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
> N-hidróxi-4-[2-(quinolin-2-il-carbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4- [2-(2-pirrol-l-ilfenilcarbonílamino) etóxijbenzamida;
N- hidróxi-4-[2-(4-fluoronaft-l-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N- hidróxi-4-[2-(lH-benzimidazol-5-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2- (l-metilindol-3-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-metoxiquinazolin-2-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(3-metoxinaft-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(2-metoxinaft-l-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(quinolin-4-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(/ra?í5-2-metilcinamoilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(2-N,N-dimetilaminometilbenzofuran-5-ilcarbonilamino) • ··· :·*
Figure BRPI0409227B1_D0019
Figure BRPI0409227B1_D0020
etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-(2-indolin-1 -il-carbonilaminoetóxi) benzamida; N-hidróxi-4-[2-(l ,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4- {2S-[/raz25-3-(5-hidroxibenzofuran-2-Íl) but-2-enoilamino] butóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2S-|7ra/zs-3-(5-(1 -ciclopropilpiperidin-4-ilóxi) benzofuran-2-il) but-2-enoil-amino]butóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2S-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-4-fenilbutóxi)benzamida;
•l0 N-hidróxi-4- {2-[5-(l -ciclopropilpiperidin-4-ilóxi) benzofuran-2ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2S-[5-(1 -ciclopropilpiperidin-4-ilóxi) benzofuran-2ilcarbonilamino] -butóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[5-(l-ciclopropilpiperidin-4-ilóxi) benzofuran-2‘ 15 ilcarbonilamino]-lR-metiletóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[5-(l- -(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-ilóxi) benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2R-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-3- benzilsulfonilpropóxi] φ benzamida;
N-hidróxi-4-[2R (benzofuran-2-ilcarbonilamino)-3- benziltiopropóxi] benzamida;
N- hidróxi-4-[2-(/raz2s-3-(5-metoxibenzofuran-2-il) but-2enoilcarbonilamíno)-etóxi] benzamida;
N-bidróxi-4-[2-(lJ2,3J4-tetraidroisoquinolin-2-ilcarbonilamino) etóxijbenzamida;
N-hidróxi-4-[2-(isoindolin-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2- (morfolin-1-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4- [2-(4-benzilpiperazin-l-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(3-(7?)-hidroxipirrolidin-l-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(piperidin-l-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N- hidróxi-4-[2-(6-metil-l ,2,3,4-tetraidroquinolin-l -ilcarbonilamino)etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(2-metilindolin-l-iicarboilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4- [2 - (6 - fluoro-2-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-1 ilcarbonilamino)-etóxi]-benzamida;
N-hidróxi-4- [2S-(isoindolin-1 -ilcarbonilamino) butóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(isoindolin-l -ilcarbonilamino) butóxi] benzamida; N-hidróxi-4- [3-(trans-cinamoilamino) propóxi] benzamida;
•l0 N-hidróxi-4-[3-(írans-4-metoxicinamoilamino) propóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[3 -(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino) propóxi] benzamida; N-hidróxi-4- [2S-(tra«s-cinamoilamino) propóxi) benzamida;
N-hidróxi-4-[2R-(/ra«.?-cinamoilamino) propóxi) benzamida;
N-hidróxi-4-[2S-(/razz5-cinamoilamino)-4-metilpentóxi] benzamida;
' 15 N-hidróxi-4-[2S-(Zra/zs-cinamoilamino)-3-ciclo-hexilpropóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(/ra/75-cinamoilamino)-3-metilbutóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2R-(/rans~cinamoilamino)-3 -fenilpropóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2R-(/rafts-cinamoilarnino)-4-metilpentóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2R-(ír6Ez?5-cinamoilamino)-3-metilbutóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2RS-(Zrans-cinamoilamino)hexilóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2RS-(/ram'-cinamoilamino)-3-(4-clorofenil) propóxi) benzamida;
N-hidróxi-4-[2S-(/nz/zs-cinamoilamino) butóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2R-(/nms-cinamoÍlammo)butóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2S- (/rans-cinamoilanúno)-4-metiltiobutóxÍ) benzamida; N-hidróxi-4-[2R-(íraHS-cinamoilamino)-4-metiltiobutóxi) benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(/raz2S-cinamoilamino)-2-feniletóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2R-(/raHS-cinamoilamino)-2-feniletóxi]benzamida;
N-hidróxi-4- [2 S-(rra/Z5-cinamoilammo)-4-metilsulfonilbutóxi] benzamida;
/7
Figure BRPI0409227B1_D0021
* 15
Figure BRPI0409227B1_D0022
N-hidróxi-4-[2R-(íran,s-cinamoilamino)-4-metilsulfonilbutóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2R-(íra«5,-cinamoilamino)-3-benzilsulfonilpropóixi] benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(tiofen-2-ilcarbonilamino)butóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2S-(bifen_4-ilcarbonilamino) butóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2S-naft-2-ilcarbonilamino) butóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2R-(Zra/w-cinamoilamino)-3-benziltiopropóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(benzenocarbonilaino) butóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(benzilcarbonilamino) butóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2S-(2-feniletilcarbonilamino) butóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(íra/w-cinamoilamino)-3-hidroxipropóxi] benzamida; N-hidróxi-4- [2S- (4- feniltiazol-2-ilcarbonilamino) butóxi] benzamida; N-hidróxi-4- [2S-(/ram-4-metoxicmamoilamino) butóxi] benzamida; N-hidróxi-4- [2S-(2-N,N-dimetilaminometilbenzofuran-5-ilcarbonilamino) butóxi]- benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(/ró!rcs-cinamoilamino)- lR-metiletóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(z‘rany-cinamoilammo)-1 S-metiletóxi) benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)-lR-metiletóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)-1S- metiletóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-bifen-4-ilcarbonilamino)-lR-metiletóxi] benzamida; N-hidróxi‘4-[2-íra/75-4-metoxicinamoilamino)-lR- metiletóxi} benzamida; N-hidróxi-4-{2-[4-(2-piridin-2-iltiazol-5-il) fenilcarboilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(7-cloro-4-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[4- (2-(4- metilpiperazin-l-il) tiazol-5-il) fenilcarbonilamino]etóxi}-benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[4-(2-piridin-4-ilaminotiazol-5-il) fenilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[4-(4-metilpiperazin-l-il) fenilcarbonilamino] etóxi}
ΊΟ
Figure BRPI0409227B1_D0023
benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[4-(4-hidroxipiperidin-1 -il) fenilcarbonilaino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[4[(4-morfolin-4-ilmetiltiazol-5-il) fenilcarbonilamino] etóxi} -benzamida;
N-bidróxi-4-[2-[7-fluoro-4-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[7-fluoro-4-(2-metoxietoximetil) benzofuran-2ilcarbonilamino)- etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-hidroxiquinolin-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(7-fluoro-4-fenoximetilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[4-(2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil) tiazol-5-il) fenilcarbonilamino]- etóxi} benzamida; N-hidróxi-4-[2-(piridin-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(3-hidroxipiridin-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4- [2-(6-hidroxipiridin-2-ilcarbonilammo) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-{2-[6-(4-nitrofenóxi) piridin-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida; N-hidróxi-4- {2- [4-(2-metoxietóxi) quinolin-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[4-(2-N,N-dimetilaminoetóxi) quinolin-2-ilcarbonilamino] etóxi} - benzamida;
N-hidróxi-4- [2- (6-bromopiridin-2-ilcarboilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-bromopiridin-3-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4~[2S- (4-metoxiquinolin-2-ilcarbonilamino) butóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(l-metoxinaft-2-ilcarbonilamino)etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-metoxiquinohn-2-ilcarbonilamino)-lR-metiletóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(5-fenilpiridin-3-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
'10
Figure BRPI0409227B1_D0024
N-hidróxi-4-[2-(6-benziloxipiridin-2-ilcarbonilamino)etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-{2-[6-(2-metilpropilóxi) piridin-2-ilcarbonilaino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[6-(2-feniletilóxi)piridin-2-ilcarboilamino] etóxi} benzamida; N-hidróxi-4- {2- [4- (3,3,3 ,-trifluoropropilóxi) quinolin-2-ilcarbonilamino] etóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4-{2S-[4-(3,3,3-frifluoropropilóxi) quinolin-2-ilcarbonilamino] butóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4-{2- [4- (3,3,3-trifluoropropilóxi) quinolin-2-ilcarbonilamino] lR-metil- etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- [2- (frazzs-3-hidroxicinamoilanúno) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4- [2-(íra/2S-4-hidroxicinamoilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4- {2-[3’-(2-hidroxietil) bifen-4-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3 >-(2-bidroxietil)bifen-4-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida; N-hidróxi-4-{2-[2’-(2-hidroxietil) bifen-4-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida; N-hidróxi-4-[2-(/raz75-2-benzofuran-2-ilacriloilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4- {2-[2’-(2-hidroxietil) bifen-3-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-{2-[5-(tiofen-3-il) piridin-3-ilcarbonilamino] etóxi}-benzamida; N-hidróxi-4- {2-[6-(4-acetilaminofenóxi) piridm-2-ilcarbonilammo] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[6-(4-aminofenóxi) piridm-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- [2-(trans-2-metoxicinamoilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(Zratts-3-metoxicinamoilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4- {2-[5-(4-dimetilaminofenil) piridin-3-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[írmw-3-(5-bromotiofen-2-il) acriloilamino] etóxi} benzamida;
····*·· ·· · · · • · ··· *· « · • · · ·· ·*«····
N-hidróxi-4-[2-[rram-3-furan-3-ilacriloilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(írans-3-tiofen-3-ilacriloilaminoi) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(trans-tiofen-2-ilacriloilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[/rmz5-3-metilcinamoilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[/ra«s-4-metilcinamoilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[Zra«5-3-(benzofuran-2-il) but-2-enoilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[ds-3-benzofuran-2-il) but-2-enoilamino] etóxi} benzamida; N-hidróxi-4- [2-(/ra?z£-4-dimetilaminocinamoilamino) etóxi] benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(/rans-3-indol-3-ilacriloilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4- {2-[/razw-2-metilcinamoilammo] etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(/rans-2-hidroxicinamoilamino] etóxi] benzamida; N-hidróxi-4- {2-[írarcs-3-(7-metoxibenzofuran-2-il) acriloilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2R.~[trans-3-(7-metoxibenzofuran-2-il)acriloilamino] butóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2S-[trafts-3-(5-metoxibenzofuran-2-il) but-2-enoilamino] butóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(/ran5-3-íuran-2-ilacriloilamino) etóxi] benzamida; e
N-hidróxi-4- {2-[4-(4-(2-morfolin-4-iletil) tiazol-2-il) fenilcarbonilamino] etóxi} - benzamida.
Compostos da Fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, Ar1 é fenila e R3, R2 e Y são como definidos na Tabela II abaixo são:
Ar2Tabela II
Composto # R3 Ar2 Y
1 2-HO-etila trans fenil-CH=CH- -ch2-ch2-
2 Fenila trans fenil-CH~CH- -ch2-ch2-
3 ch3 trans fenil-CH=CH- -ch2~ch2-
4 i-propila benzotiofen-2-ila -ch2-ch2-
5 i-propila trans fenil-CH=CH- -ch2-ch2-
6 ch3 trans fenil-CH=CH- ch2- ch2- ch2-
«*·* ···«* ♦ · «··«···· « · • ··»···· ·· · · · • · * *« ······· e são denominados como:
N-hidróxi-4-(2-N-trans-cinamoil-N-hidroxietilaminoetóxi) benzamida; N-hidróxi-4-(2-N-trans-cinamoil-N-fenilaminoetóxi) benzamida; N-hidróxi-4-(2-N-trans-cinamoil-N-metilaminoetóxi)benzamida;
N-hidróxi-4-(2-N- benzotiofen-2-il-N-isopropilaminoetóxi) benzamida; N-hidróxi-4- (2-N-trans-cinamoil-N-isopropilaminoetóxi) benzamida; e N-hidróxi-4-(3-N-trans-cinamoil-N-metilaminopropóxi) benzamida.
Compostos da Fórmula (I), em que R? e R3 são hidrogênio, Ar1 é fenila, Ar2 e Y são como definidos na Tabela III abaixo são:
Figure BRPI0409227B1_D0025
Figure BRPI0409227B1_D0026
Tabela III
Composto # Z R Y
1 s H -ch2-ch2-
2 0 H -ch2-ch2-
3 ΝΉ H -ch2-ch2-
4 NMe H -ch2-ch2-
5 S H -ch2-ch2- ch2-
6 0 H -ch2-ch2- ch2-
7 s H -<S/CH(i-propil)-CH2
8 s H -®-CH(etil)-CH2
9 s H -®-CH(metil)-CH2
10 s H -(7y-CH(metil)-CH2
11 0 H -®-CH(etil)-CH2
12 s H -tfy-CH2-CH(CH3)-
13 s H -®-CH2-CH(CH3)-
14 0 H -fA>-CH2-CH(CH3)-
15 s 6-metóxi -ch2-ch2-
16 s 5-metila -ch2-ch2-
17 s 3-cloro -ch2-ch2-
18 0 5-metila -ch2-ch2-
19 0 6-metila -ch2-ch2-
20 s 4-CF3 -ch2-ch2-
21 s 5-flúor -ch2-ch2-
22 s 5-metóxi -ch2-ch2-
23 0 5-cloro -ch2-ch2-
24 0 7-metóxi -ch2-ch2-
25 0 5-metóxi -ch2-ch2-
26 0 5-(2-metoxietóxi)- -ch2-ch2-
27 0 5-(2-morfolm-4-iletóxi)- -ch2-ch2-
28 0 5 -piridin-3 -ilmetóxi -ch2-ch2-
• · · * · 4 · * ·· **···«·
Composto # Ζ R Y
29 0 3-metila -ch2-ch2-
30 s 3-metila -ch2-ch2-
31 0 5-(2-hidroxietóxi)- -ch2-ch2-
32 0 5-(2-N,N-dimetilaminoetóxi)~ -ch2-ch2-
33 0 ó-CH3OCH2CH2O -ch2-ch2-
34 0 6-(2-morfolin-4-iletóxi)- -ch2-ch2-
35 0 6-piridin-3 -ilmetóxi- -ch2-ch2-
36 0 3-etila -ch2-ch2-
37 NH 5-flúor -ch2-ch2-
38 NH 5-metóxi -ch2-ch2-
39 0 3-CH3OCH2 -ch2-ch2-
40 0 3-fenoximetila -ch2-ch2-
41 NH 5,6-dimetóxi -ch2-ch2-
42 0 3-morfolino-4-ilmetila -CH2-CH2-
43 0 3-N,N-dimetilaminometila -ch2-ch2-
44 0 3-i-propoximetila -ch2-ch2-
45 0 7-fenoximetila -ch2-ch2-
46 0 7-CH3OCH2 -ch2-ch2-
47 0 7-morfolino-4-ilmetila -ch2-ch2~
48 0 7 -Ν,Ν-dimetilaminometila -ch2-ch2-
49 s 5-metila -ch2-ch2-ch2-
50 s 6-metóxi -ch2-ch2-ch2-
51 0 7-CH3=OCH2 -ch2-ch2~ch2-
52 0 7-fenoximetila -ch2-ch2-ch2-
53 0 5-CH3OCH2CH2O ®-CH2-CH(CH3)-
54 0 H ®-CH(CH3Smetil)-CH2-
55 0 j H ®-CH(CH3SO2-metil)-CH2-
56 0 3-(2-feniletila)~ -ch2-ch2-
57 0 3-(N-metil-N- benzilaminometila)- -ch2-ch2-
58 0 3-(N-metil-N-2-feniletil- aminometila)- -ch2-ch2-
59 0 3 -(3-hidroxipropiltiometila)- -ch2-ch2-
60 0 3-(3-hidroxipropiltiometila)- -ch2-ch2-
61 0 3-(3-hidroxipropiltiometila)- -ch2-ch2-
62 0 3-(N-metil-N-2-indol-3-ii- etilaminometila)- -ch2-ch2-
63 0 3-[2-(3-trifluorometilfenil)- etila]- -ch2-ch2-
64 0 3-[2-(3-trifluorometilfenil)- etila]- -ch2-ch2-
65 0 3-(N-hidroxiaminocarbonil- metilaminometila)- -ch2-ch2-
66 0 3-(2-carboxietilamino- metila)- -ch2-ch2-
67 0 H (RS)-CH2CH-(fenóxi-metila)-
68 o 3-(3-hidroxipropiloximetila)- -ch2-ch2-
.............. F • » «··*·*·* (, J, » » «·«»*·· · * « « 4 • ·» • · * « ·· ·»· ·> 4 · »
Composto # z R Y
69 0 3-(2-fluorofenoximetila)- -ch2-ch2-
70 0 3 -(3-fluorofenoxi.metila)~ -ch2-ch2-
71 0 3-(4-fluorofenoximetila)- -ch2-ch2-
72 0 3-(2-metoxietiloximetila)- -ch2-ch2-
73 0 3-(piridin-4-íloximetila)- -ch2-ch2-
74 0 3-(2}4,6-trifluorofenoximetila)- -ch2-ch2-
75 0 3 -(2-oxopiridin-1 -ilmetila) - -ch2-ch2-
76 0 3-(2,2,2-trifluoroetoximetila)- -ch2-ch2-
77 0 3-(4-imidazol-l- ilfenoximetila)- -ch2-ch2-
78 0 3-(4- [ 1,2,4]-triazin-1 ilfenóxi-metila)- -ch2-ch2-
79 o 3-(pirrolidin-l -ilmetila)- -ch2-ch2-
80 0 3-(piperidin-l -ilmetila)- -ch2-ch2-
81 0 3 -(4-trifluorometilpiperidinilmetila)- -ch2-ch2-
82 0 3-(4-metilpiperazin-l-il-metila)- -ch2-ch2-
83 o 3-(3,3,3-trifluoropropilóxi- metila)- -ch2-ch2-
84 0 4-metila -ch2-ch2-
85 0 3-(4-fluorofeniltiometila)- -ch2-ch2-
86 0 3-(4-fluorofenilsulfonil- metila)- -ch2-ch2-
87 0 3-(4-fluorofenilsulfonil-metila)- -ch2-ch2~
88 0 3-(2,2,2-trifluoroetóxi-metila)- ®-CH(etii)-CH2-
89 0 4-hidróxi -ch2-ch2-
90 0 5-cloro ffi)-CH(etil)-CH2-
91 0 5-cloro ®-CH2-CH(metila)-
92 0 4-piridin-3-ilmetóxi-metila -ch2-ch2-
93 0 4-metóxi -ch2-ch2-
94 0 4-(2-metoxietóxi)- -ch2-ch2-
95 0 4-piridin-3-ilmetilóxi -ch2-ch2-
96 0 4-metóxi -ch2-ch2-
97 0 3-(2-metoxietiloximetila)- <ó?-CH(etil)-CH2
98 0 3-(2-rnetoxietiloximetila)- ®-CH2-CH(metila)-
99 0 3-N,N-dietilaminometila -ch2-ch2-
100 0 5-(2-metoxietilóxi)- 6S>-CH(etil)-CH2
101 0 5-tetraidropiran-4-ilóxi -ch2-ch2-
102 0 5 -tetraidropiran-4-ilóxi ®-CH(etil)-CH2
103 0 5-tetraidropiran-4-ilóxi 6R;-CH2-CH(metila)-
104 0 5-(2,2,2-trifluoroetilóxi)- -CH2-CH2-
105 0 5-(2-pirrolidin-1 -iletilóxi) - -ch2-ch2-
106 0 5-(2-pirrolidin-l-iletilóxi)- ®-CH(etil)-CH2
107 0 5-(2-pirrolidin-1 -iletilóxi)- (7?J-CH2-CH(metila)-
108 0 5-(piperidin-4-ilóxi)- -ch2-ch2-
109 0 H ®-CH(2-CH3Setil)-CH2-
110 0 H ®-CH(2-CH3SO2etil)-CH2-
Figure BRPI0409227B1_D0027
e são denominados como:
N-hidróxi-4-[2-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-Cbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(lH-indol-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(l-metilindol-2-ilcarboilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[3-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino) propóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[3-(benzofuran-2-ilcarbonilamino) propóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(benzotiofen-2-ílcarboilamino)-3-metilbutóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)butóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2 S-(benxotiofen-2-ilcarbonilamino)-propóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2R-(benzotiofen-2-ilcarboilamino)- propóxi]-benzamida; N-bidróxi-4-[2S-(benzofuran-2-ilcarbonilamino) butóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)-lR-metiletóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)-lS-metiletóxi]-benzamida; N-hidróxi-4- [2-(benzofuran-2-ilcarbonilamino) -1 R-metiletóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(6-metoxíbenzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-metilbenzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(3-clorobenzotiofen-2-ilcarebonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(6-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-trifluorometilbenzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(5-fluorobenzotiofen-2-ilcarbonilaniino)etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4- [2 - (5 -metoxibenzotiofen-2-ilcarboilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(7~metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4- {2] [5 -(2-metoxietóxi)benzoíuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
·, : /.: ,·. .·. ··:
• · ·»··«··· · · « « ···«··· ·· · · · • · · ··· · « · · • · · · ·» ··«···· N-hidróxi-4-{2-[5-(2-morfolin-4-iletóxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[5-(piridin-3-ilmetóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N- hidróxi-4-[2-(3-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(3-metilbenzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4- {2-[5-(2-hidroxietóxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[5-(2-N,N-dimetilaminoetóxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}-benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[6- (2-metoxietóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi}-benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[6-(piridin-3-ilmetóxi)benzofuran-2-ilcarbonilainino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(3-etilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-flnoroindol-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-metoxiindol-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4- {2] [3-(fenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(5,6-dimetoxiindol-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-{2-[3-(morfolin-4-ilmetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(N,N-dimetilaminometil) benzofuran-2ilcarbonilamino] etóxi}-benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(i-propoximetil) benzofuran-2ilcarbonilaminojetóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[7-(fenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}
Figure BRPI0409227B1_D0028
* 15 benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[7-(metoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[7-(morfolin-4-ilmetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[7-(N5N-dimetilaminometil)benzofuran-2ilcarbonilaminojetóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4- {3-[5-(metil)benzotiofen-2-ilcarbonilamino] propóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {3- [6-(metóxi)benzotiofen-2-ílcarbonilamino]propóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {3-[7-(metoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] propóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {3-[7-fenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]propóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[5-(2-metoxietóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-lR-metiletóxi} benzamida.
N-hidróxi-4-(2R-benzofuran-2-ilcarbonilammo-3-metiltiopropóxi) benzamida;
N-hidróxi-4-(2R-benzofuran-2-ilcarbonilamino-3-metilsufonilpropóxi) benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(2-feniletil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi }benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(N-metil-N-benzilaminometil)benzofuran-2ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(N-metil-N-2-feniletilaminometil)benzoíuran-2ilcarbonilamino]-etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(3-hidroxipropiltiometil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
Figure BRPI0409227B1_D0029
···· ····· • · ········ · · • *·····« *· · · • · · ·· ·······
N-hidróxi-4-{2-[3-(3-hidroxipropilsulfinilmetil)benzofuran-2ilcarboilamino]-etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(3-hidroxipropilsulfonilmetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(N-metil-N-2-indol-3-iletilaminometil)benzofuran-2ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(2-(3-trifluorometilfenil) etil)benzofhran-2ilcarbonilamino]-etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(2-(3-trifluorometoxifenil) etil) benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(N-hidroxiaminocarbonilmetilaminometil)benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(2-carboxietilaminometil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida; e
N-hidróxi-4-[2-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-lRS-fenoximetiletóxi}benzamida.
N-hidróxi-4-{2-[3-(3-hidroxipropoximetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(2-ftuorofenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(3-fluorofenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(4-fluorofenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(2-metoxietiloximetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4- {2- [3 -(piridin-4-iloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(2,4,6-trifluorofenoximetil) benzofuran-225 • φ · φ φ φφφφφφφφ · • φ «φφφφφφφ φ * * φ φ φ φ φ φ « φ φ · ♦ φ ♦ • · φ · · · φ φ φ φ φ φ α ilcarbonilamino]-etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4- {2- [3 -(2-oxopirídin-1 -ilmetil)benzofiiran-2ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-(3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)benzofuran-2ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(4-imidazol-1 -ilfenoximetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-(3-(4-( 1.2.4]-triazin-l -ilfenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(pirrolidin-1 -metil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-piperidin-1 -metil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(4-trifluorometilpiperidin-1 -metil)benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3- (4-metilpiperazin-1 -metil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(3,3?3-trifluoropropiloximetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-metilbenzofnran-2-ilcarbonilamino)-etóxi]benzamida; N-hidróxi-4- {2-[3-(4-fluorofeniltiometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[3-(4-fluorofenilsulfmilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}-benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(4-fluorofenilsulfonilmetil) benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi}-benzamida;
N-hidróxi-4- {2S-[3-(2,2,2,-trifluoroetoximetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]butóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-hidroxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida;
Figure BRPI0409227B1_D0030
N-hidróxi-4-[2S-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino)butóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino]-1Rmetiletóxijbenzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-piridin~3-ilmetiloximetilbenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxijbenzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida; N-hidróxi-4- {2-[4-(2-metoxietilóxi)benzofuran-2-ilcarboilamino) etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-piridin-3-ilmetiloxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxijbenzamida;
N-hidróxi-4-[2-(4-metoxiindol-2-ilcarbonilamino) etóxijbenzamida; N-hidróxi-4-{2S-[3-(2-metoxietiloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]butóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(2-metoxietiloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilaminoJ -1Rmetiletóxi}benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[3-(N,N-dietilaminometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2S-[5-(2-metoxietilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]butóxi}benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[5-(tetraidropiran-4-ilóxi)benzofuran-2ilcarbonilaminojetóxi} -benzamida;
N-hidróxi-4-{2S-[5-(tefraidropiran-4-ilóxi)benzofuran-2ilcarbonilaminojbutóxi}-benzamida;
N-hidróxi-4-{2-[5-tetraidropiran-4-ilóxi)benzofnran-2-ilcarbonilamino]-lRmetil-etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[5-(2,2,2-trifluoroetilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilaminoJ-1Rmetil-etóxi}benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[5-(2-pirrolidin-l-iletilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}-benzamida;
Figure BRPI0409227B1_D0031
N-hidróxi-4- {2S-[5-(2-pirrolidin-1 -iletilóxi)benzofuran-2ilcarbonilamino]butóxi}-benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[5-(2-pirrolidin-1 -iletilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-1Rmetil-etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4- {2-[5-piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
N-hidróxi-4-{2S-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-4metiltiobutóxi]benzamida; e N-hidróxi-4-[2S-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-410 metilsulfonilbutóxi]benzamida.
Compostos da Fórmula (I), em que R1 e R3 são hidrogênio, Ar1 é isoxazol-5ila e Ar2 e Y são como definidos na Tabela IV abaixo são:
Figure BRPI0409227B1_D0032
Tabela IV
Composto # Ã? Y
1 4-bifenila (£)-CH2-CH(CH3)-
2 4-bifenila (5)-CH(etil)-CH2-
3 benzo furan-2-ila -ch2-ch2-
4 trans fenil-CH=CH- -ch2-ch2-
5 4-[2-etoxifenil) fenila -ch2-ch2-ch2-
6 3-bifenila -ch2-ch2-ch2-
7 4-bifenila -ch2-ch2-ch2-
8 naft-2-ila -ch2-ch2-
9 3-metilbifen-4-ila -ch2-ch2-
10 2'-etoxibifen-4-ila -ch2-ch2-
11 3-metilbifen-4-ila -ch2-ch2-ch2-
12 4-feniltiazol-2-ila -ch2-ch2-ch2-
13 naft-2-ila -ch2-ch2-ch2-
14 naft-l-ila -ch2-ch2-ch2-
15 2-(2-feniletil)fenila -ch2-ch2-ch2-
16 naft-l-ila -ch2-ch2-
17 benzo furan-2-ila (5)-CH(etil)-CH2-
18 3-bifenila (5)-CH(etil)-CH2-
19 benzo furan-2-ila (R)-CH2-CH(metila)-
20 3-bifenila (Ã)-CH2-CH(metila)-
21 3-bifenila -ch2-ch2-
22 4-bifenila -ch2-ch2-
23 4-feiltiazol-2-ila -ch2-ch2-
24 2-(2-feniletil)fenila -ch2-ch2-
• · · · ·· · ♦ · ♦ · ·
Composto # Ar2 Y
25 2-bifenila -ch2-ch2-
26 2-bifenila -ch2-ch2-ch2-
27 naft-2-ila (S)-CH(etil)-CH2-
28 naft-l-ila (5)-CH(etil)-CH2-
29 naft-2-ila (j?)-CH2-CH(metila)-
30 naft-l-ila (£)-CH2-CH(metila)-
31 benzofuran-2-ila -ch2-ch2-ch2-
e são denominados como:
N-hidróxi-3-[2-bifen-4-ilcarbonilamino)-lR-metiletóxi]isoxazol-5ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[2S-(bifen-4-ilcarbonilamino)butóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[2-benzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]isoxazol-5ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[2-(trans-cinamoilamino) etóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[3 -(4-(2-etoxifenil) fenilcarbonilamino) propóxi]isoxazol-510 ilcarboxamida;
N-hidróxi-3 -[3 -bifen-3 -ilcarbonilamino)propóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[3-(bifen-4-ilcarbonilamino)propóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[2-naft-2-ilcarbonilamino) etóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[2-(3-metilbifen-4-ilcarbonilamino) etóxi]isoxazol-515 ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[2-(2’-etoxibifen-4-ilcarbonilamino) ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[3-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino) ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[3-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino) ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[3-naft-2-ilcarbonilamino) propóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[3-(naft-1 -ilcarbonilamino) propóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-{3-[2-(2-feniletil)fenilcarbonilamino]propóxi}isoxazol-5etóxi]isoxazol-5propóxi]isoxazol-5etóxi]isoxazol-548
Figure BRPI0409227B1_D0033
ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[2-(naft-l-ilcarbonilamino) etóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[2S-(benzofuran-2-ilcarbonilamino) butóxi]isoxazol-5ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[2S-(bifen-3-ilcarbonilamino)butóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3 - [2-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-1 R-metiletóxi]isoxazol-5 ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[2-(bifen-3-ilcarbonilamino)-lR-metiletóxi]isoxazol-5ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[2-(bifen-3-ilcarbonilamino) etóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[2-(bifen-4-ilcarbonilannno)etóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3 -[2-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino) etóxi]isoxazol-5ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-{2-[2-(2-feniletil)fenilcarboilamino] etóxi }isoxazol-5ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[2-(bifen-2-ilcarbonilaino)etóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-bidróxi-3-[3-(bifen-2-ilcarbonilamino)propóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[2 S-(naft-2-ilcarbonilamino) butóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[2S-(naft-l-ilcarbonilamino)butóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; N-hidróxi-3-[2-naft-2-ilcarbonilamino)-lR-metiletóxi]isoxazol-5ilcarboxamida;
N-hidróxi-3 - [2-(naft-1 -ilcarbonilamino)-1 R-metiletóxi]isoxazol-5 ilcarboxamida;
N-hidróxi-3-[3-(benzofaran-2-ilcarbonilamino)propóxi]isoxazol-5carboxamida;
N-hidróxi-3-[3-(/ram-cmamoilamino) propóxi]isoxazol-5-ilcarboxamida; e N-hidróxi-3 - [2-(3 -fenoximetilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]isoxazol5-il-carboxamida.
Modalidades Preferidas ····«·· ·· · · « • · · · · · · · · • · · ·« ······«
Embora a definição mais abrangente desta invenção seja exposta no Sumário da Invenção, certos compostos da Fórmula (I), são preferidos. Por exemplo:
I. Um grupo preferido de compostos da Fórmula (I) é aquele, em que:
R1 é hidrogênio ou alquila;
X é -O-, -NR2, ou -S(O)n, em que n é 0-2 e R2 é hidrogênio ou alquila;
Y é alquileno opcionalmente substituído com cicloalquila, fenila opcionalmente substituído, alquiltio, alquilsulfonila, fenílalquiltio opcionalmente substituído, fenilalquilsulfonila opcionalmente substituído, ou hidróxi;
Ar1 é fenileno ou heteroarileno, em que o referido Ar1 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, ou haloalquila;
R3 é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, ou fenila opcionalmente substituído; e
Ar2 é arila, aralquila, aralquenila, heteroarila, heteroaralquila, heteroaralquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquilalquila;
em que os termos arila, heteroarila, heterocicloalquila, fenila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, e amínoalquila ou isoladamente ou como parte de outro termo (por exemplo, aralquila, fenílalquiltio opcionalmente substituído, aminoalcóxi, fenilcarbonilamino opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, etc.), contidos dentro do escopo do Grupo I acima, possuem os significados dados abaixo:
“arila” significa um radical hidrocarboneto aromático
Figure BRPI0409227B1_D0034
···«···· * · · ·»·»·«· «» « · · monocíclico ou bicíclico monovalente de 6 a 12 átomos no anel, por exemplo fenila, naftila ou antracenila opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, hidroxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialcoxialquila, alcoxialquiloxialquila, fenila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, fenilcarbonilamino opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, aminoalquila, aminoalcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi, metilenodióxi, haloalcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, alquileno-S(O)n-Ra (em que n é de 0 a 2 e Ra é alquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, ou heteroaralquila opcionalmente substituído), alquileno -NHSO2-Rb (em que Rb é alquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila opcionalmente substituído), ou alquileno - NHCO-Rc (em que Rc é alquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila opcionalmente substituído), em que a cadeia alquila no haloalcoxialquila, eniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, ou aminoalquila é opcionalmente substituído com um ou dois flúor. De modo mais preferido, o anel arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de «··«· · · · ·«· · * * · · • · · * · · · • · ·♦ ··«···« alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, hidroxialquila, hidroxialquilóxi, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, fenilcarbonilamino opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, aminoalquila, aminoalcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi, metilenodióxi, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído. De modo preferido, os substituintes são independentemente metóxi, metila, etila, cloro, trifluorometila, fluoro, 2metoxietóxi, 2- (morfolin-4-il) etóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-(N, N-dimetilamino) etóxi, metoximetila, fenoximetila, 2-morfolino-4-iletila, morfolino-4-ilmetila, Ν,Ν-dimetilaminometila, i-propoximetila, ou fenoximetila;
“heterocicloalquila” significa um grupo cíclico monovalente saturado de 3 a 8 átomos no anel, no qual um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S(O)n, em que n é um inteiro de 0 a 2, os átomos no anel remanescentes sendo C. D modo mais específico, o termo heterocicloalquila inclui, mas não está limitado a, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, tetraidropiranila, e tiomorfolino, e os derivados dos mesmos (formados quando o anel heterocicloalquila é substituído com um substituinte abaixo relacionado); ou um N-óxido ou um derivado protegido do mesmo. O heterocicloalquila é opcionalmente fundido a arila e é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, • 4 4 * 4 · 4 4 44444444 4 • 4 44444444 4 · 4 • 4444444 4 4 4 4 4 • 4 4 4*· 4 4 4 >
4 4 4 ·· haloalcóxi, hidróxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquila, hidroxialcóxi, fenila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, fenilcarbonilamino opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, aminoalquila, aminoalcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi, metilenodióxi, feniloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído ou heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído. De modo preferido, os substituintes são independentemente metóxi, metila, etila, cloro, trifluorometila, fluoro, 2metoxietóxi, 2- (morfolin-4-il) etóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2-hidroxietóxi, 2(Ν,Ν-dimetilamino) etóxi, metoximetila, fenoximetila, 2-morfolino-4-iletila, morfolino-4-ilmetila, N,N- dimetilaminometila, i- propoximetila ou fenoximetila;
“heteroarila” significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel, contendo um ou mais, preferivelmente um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O ou S, e os átomos remanescentes sendo carbono. De modo mais específico, o termo heteroarila inclui, mas não está limitado a, piridila, pirrolila, imidazolila, tienila, furanila, indolila, quinolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazobla, benzoxazolila, benzotiofenila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, benzofuranila, benzopiranila, e tiazolila, e os derivados dos mesmos (formados quando o anel heterocicloalquila é substituído com um substituinte abaixo relacionado); ou um N-óxido ou um derivado protegido do mesmo. O anel heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, hidroxialquila, bidroxialquilóxi, hidroxialcoxialquila, alcoxialquiloxialquila, fenila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, feilcarbonilaino opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, aminoalquila, aminoalcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi, metilenodióxi, haloalcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, alquileno - S(O)n-Ra (em que n é 0 a 2 e Ra é alquila, hidroxialquila, haloalquila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, ou heteroaralquila opcionalmente substituído), - alquileno-NHSO2-Rb (em que Rb é alquila, haloalquila, fenila, opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila opcionalmente substituído), alquileno- NHCO- Rc (em que Rc é alquila, haloalquila, hidroxila, fenila opcionalmente substituído, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquila opcionalmente substituído), em que a cadeia alquila é haloalcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, ou aminoalquila é opcionalmente substituído com um ou dois flúor. De modo preferido, os substituintes são independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, hidroxialquila, hidroxialquilóxi, fenila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, fenilcarbonilamino opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, aminoalquila, aminoalcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi, metilenodióxi, feniloxialquila ······· «· « · » • « ··· · · · · « * · ·· ·»····* opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, ou heterocicloquilóxi opcionalmente substituído.
De modo preferido, os substituintes são independentemente metóxi, metila, etila, cloro, trifluorometila, fluoro, 2-metoxietóxi, 2- (morfolin-4-il) etóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2- hidroxietóxi, 2- (N, N-dimetilamino) etóxi, metoximetila, fenoximetila, 2-morfolino -4-iletila, morfolino-4-ilmetila, N,Ndimetilaminometila, i-propoximetila, ou fenoximetila;
“fenila opcionalmente substituído” significa um anel fenila opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, heteroarila (que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino, alquilamino, ou dialquilamino), heterocicloalquila (que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino), amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, ciano, nitro, metil enodióxi, aminocarbonila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, amínoalquila, ou carbóxi opcionalmente substituído com cinco átomos de flúor. D modo mais preferido, os substituintes são independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, alquiltio, trifluorometila, trifluorometóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, ciano, nitro, metilenodióxi, aminocarbonila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, amínoalquila, ou carbóxi opcionalmente substituído com cinco átomos de flúor;
“heteroarila opcionalmente substituído” significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel, contendo um ou mais, preferivelmente um, dois ou três heteroátomos no anel,
Figure BRPI0409227B1_D0035
selecionados a partir de N, O ou S, os átomos no anel remanescentes sendo carbono, que é opcionalmente substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, ciano, nitro, aminocarbonila, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, aminoalquila, fenila opcionalmente substituído, fenóxi opcionalmente substituído, carbóxi, ou heteroarila, que é opcionalmente substituído com alquila, halo, hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino, alquilamino, ou dialquilamino. De modo mais específico, o termo heteroarila opcionalmente substituído inclui, mas não está limitado a, piridila, pirrolila, imidazolila, tienila, furanila, indolila, quinolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzopiranila, e tiazolila, e os derivados dos mesmos (formados quando o anel heteroarila é substituído com um substituinte abaixo relacionado), ou um N-óxido ou um derivado protegido do mesmo;
‘heterocicloalquila opcionalmente substituído” significa um grupo cíclico monovalente saturado de 3 a 8 átomos no anel, no qual um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S(O)n, em que n é um inteiro de 0 a 2, os átomos no anel remanescentes sendo C. O heterocicloalquila é opcionalmente ligado a arila e é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, ciano, nitro, fenilalquila opcionalmente substituído, heteroaralquila opcionalmente substituído, aminocarbonila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, aminoalquila ou carbóxi. De modo mais específico, o termo heterocicloalquila inclui, mas não está limitado a, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, tetraidropiranila, e tiomorfolino, e os derivados dos mesmos (formados quando o anel heterocicloalquila é substituído com um substituinte abaixo relacionado); ou um N-óxido ou um derivado protegido do mesmo; e “aminoalquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos, substituído com pelo menos um, preferivelmente um ou dois, -NRR’, em que Re R’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, ou -CORa, em que Ra é alquila, ou um derivado de N- óxido, ou um derivado protegido, por exemplo, aminometila, metilaminoetila, 2-etilamino-2-metiletila, 1,3diaminopropila, dimetilaminometila, dietilaminoetila, cetilaminopropila, e os similares; e os outros termos contidos dentro do escopo do Grupo I preferido são como definidos na seção de definição deste Pedido.
Dentro deste grupo I:
(A) Um grupo preferido de compostos é aquele, em que R1 e
R3 são hidrogênio, X é -O- e Y é etileno ou n-propileno, preferivelmente etileno.
(B) Outro grupo preferido de compostos é aquele, em que R1 e R3 são hidrogênio, X é -O- e Y é -CH(C2H5)CH2-, -CH(-C3H7)CH2-, ou CH(CH3)CH2- e a estereoquímica no carbono quiral é (S). De modo mais preferido, Y é -CH(C2H5)CH2.
(C) Ainda um outro grupo de compostos preferido é aquele, em que R1 e R3 são hidrogênio, X é -O- e Y é - CH2CH(CH3)- e a estereoquímica no carbono quiral é (R).
(i) Dentro dos grupos (A)- (C), um grupo de compostos mais 25 preferido é aquele, em que Ar1 é fenileno, no qual o hidroxamato e o gmpo X são para, um em relação ao outro, e Ar2 é arila. De modo preferido, Ar2 é fenila e é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de metóxi, etóxi, fenila, metila, tercbutila, pirrol-l-ila, ciclo-hexeno-3- óxi, piridin-3-ila, piridin-2-ila,
Figure BRPI0409227B1_D0036
benzoilamino, fluoro, cloro, ou tiofen-2-ilmetóxi. De modo mais preferido, Ar2 é fenila, 4-bifenila, 3-bifenila, 4-terc-butilfenila, 4-pirroil-l-ilfenila, 4(ciclo-hexeno-3-óxi)fenila, 4-(piridin-2-il) fenila, 4-(piridin-3-il)-fenila, 2,4difluorofenila, 3,4- dimetoxifenila, 3,5- dimetoxifenila, 3,4- difluorofenila, 2,5-dimetilfenila, 2,3- diclorofenila, 2,3- dimetilfenila, 4-cloro-2metoxifenila, 3-etoxifenila, 4-metóxi-2-metilfenila, 3-fluoro-4-metoxifenila,
2-tiofen-2-ilmetoxifenila, 3-tiofen-2-ilmetoxifenila, 2-bifenila, ou 2-pirrol-lilfenila.
(ii) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo de compostos preferido é aquele, em que Ar1 pe fenileno, no qual o hidroxamato e o grupo R são para, um em relação ao outro, e Ar2 é trans aril -CH=CH-. De modo preferido, Ar2 é trans fenil-CH=CH- e é opcionalmente substituído com alcóxi, preferivelmente metóxi. De modo preferido Ar2 é trans fenila CH-CH-.
(iii) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo de compostos mais preferido é aquele, em que Ar1 é fenileno, no qual o hidroxamato e o grupo X são para, um em relação ao outro, e AR2 é heteroarila - CH=CH-. De modo preferido, Ar2 é piridinil-CH=CH-. Preferivelmente Ar2 é trans 5bromotiofen-2-il-CH-CH- ou trans indol -3-il-CH=CH-.
(iv) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo preferido de compostos é aquele, em que Ar1 é fenileno, no qual o hidroxamato e o grupo X são para, um em relação ao outro, e Ar2 é heteroarila. De modo preferido, Ar2 é piridin-3-ila, tiofen-2-ila, quinolin-6-ila, tiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, furanila, pirrol-2-ila, indol-5-ila, indol-3-ila, indazol-3-ila, quinolin-3-ila, quinolin-l-ila, quinolin-8-ila, benzotriazol-4-ila, benzofuran-5ila, isoquinolin-l-ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalin-2-ila, quinolin-2-ila, ou benzimidazol-5-ila, em que os referidos anéis são opcionalmente substituídos com fenila, piridin-4-ila, metila, metóxi, ou dimetilaminometila.
(v) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo preferido de
Figure BRPI0409227B1_D0037
compostos é aquele, em que Ar1 é fenileno, no qual o hidroxamato e o grupo X são para, um em relação ao outro, e Ar2 é indol-2-ila, benzofuran-2-ila ou benzotiofen-2-ila, que são opcionalmente substituídos com alquila, alcóxi, halo, haloalquila, alcoxialquilóxi, heterocicloalquilaquilóxi opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, hidroxialcóxi, aminoalquila, aminoalquilóxi, alcoxialquilóxi, alcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído ou heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído. De modo preferido, Ar2 é benzofuran-2-ila ou benzotiofen-2-ila, em que benzofuran-2-ila ou benzotiofen-2-ila é opcionalmente substituído com metóxi, metila, cloro, trifluorometila, 2-metoxietóxi, 2-morfolin-4iletóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-N,N-dimetilaminoetóxi, etila, metoximetila, 2-propiloximetila, fenoximetila, morfolin-4-ilmetila, ou N,Ndimetilaminometila, que está localizado na posição 3 ou na posição 5, preferivelmente na posição 3 do anel benzotiofen-2-ila ou benzofuran-2-ila. De modo ainda mais preferido, Ar2 é benzofuran-2-ila, 3-N,Ndimetilaminometilbenzofuran-2-ila, ou 3-fenoximetilbenzofuran-2-ila.
(vi) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo mais preferido de compostos é aquele, em que Ar1 é fenileno, no qual o hidroxamato e o grupo X são para, um em relação ao outro, e Ar2 é indol-2-ila, benzofuran-2-ila ou benzotiofen-2-ila e é substituído com feniloxialquila, heteroariloxialquila, heterocicloalquiloxialquila ou haloalcoxialquila, que estão localizados na posição 3 dos anéis benzotiofen-2-ila e benzofuran-2-ila. Ainda mais preferivelmente, Ar2 é 3- (2,2,2-trifluoroetiloximetil) benzofuran-2-ila.
(vii) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo de compostos preferido é aquele, em que Ar1 é heteroarileno e Ar2 é arila. De modo preferido, Ar1 é um anel heteroarileno com cinco membros contendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados a partir d e N, O, ou S, de modo mais preferido Ar1 é isoxazolila, em que o hidroxamato e os grupos X estão localizados na posição 5 e 3 do anel isoxazolila, o átomo de oxigênio • · · ········ ·······« · t , ······· «· · « , • · ··· · · · · • · · ·· ·····«· no anel estando na posição 1 e Ar2 sendo arila. De modo preferido, Ar2 é fenila, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de metóxi, etóxi, fenila opcionalmente substituídos com etóxi ou metila, metila, terc-butila, pirrol-15 ila, ciclo-hexeno-3-óxi, piridin-3-ila, piridin-2-ila, benzoilamino, fluoro, cloro, ou tiofen-2-ilmetóxi. De modo mais preferido, Ar2 é fenila, 4-bifenila,
3-bifenila, 2-(2-etoxifenil) fenila, 3-metilbifen-4-ila, 4-terc-butilfenila, 4pirrol-1-ilfenila, 4-(ciclo-hexeno-3-óxi) fenila, 4-(piridin-2-il) fenila, 4(piridin-3-il) fenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,5-dimetoxifenila, 10 3,4- difluorofenila, 2,5- dimetilfenila, 2,3-diclorofenila, 2,3- dimetilfenila, 4cloro-2-metoxifenila, 3 -etoxifenila, 4-metóxi-2-metilfenila, 3 -fluoro-4metoxifenila, 2-tiofen-2-ilmetoxifenila, 3-tiofen-2-ilmetoxifenila, 2-bifenila, ou 2-pirrol-1 -ilfenila.
(viii) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo preferido de compostos é aquele, em que Ar1 é heteroarileno e Ar2 é aril-CH=CH-. De modo preferido, Ar1 é um anel beteroarileno com cinco membros, contendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O ou S, de modo mais preferido Ar1 é isoxazolila, em que o hidroxamato e os grupos X estão localizados na posição 5 e 3 do anel isoxazolila, o átomo de oxigênio no anel estando na posição 1 e Ar2 sendo fenil-CH=CH- e opcionalmente substituído com alcóxi.
(ix) Dentro dos grupos (A) - (C), outro grupo mais preferido de compostos é aquele, em que Ar1 é heteroarileno e Ar2 é heteroarilCH=CH-. De modo preferido, Ar1 é um anel heteroarileno com cinco membros, contendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados a partir d e N, O ou S, mais preferivelmente Ar1 é isoxazolila, em que o hidroxamato e os grupos X estão localizados nas posições 5 e 3 do anel isoxazolila, o átomo de oxigênio no anel estando na posição 1 e Ar2 sendo piridinil-CH=CH-.
• · ·
Figure BRPI0409227B1_D0038
(x) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo preferido de compostos é aquele, em que Ar1 é heteroarileno e Ar2 é heteroarila. De modo preferido, Ar1 é um anel heteroarileno com cinco membros, contendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados a partir de Ν, O ou S, mais preferivelmente Ar1 é isoxazolila, em que o hidroxamato e os grupos X estão localizados nas posições 5 e 3 do anel isoxazolila, o átomo de oxigênio no anel estando na posição 1 e Ar2 sendo piridin-3-ila, tiofen-2-ila, quinolin-6-ila, tiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, furanila, pirrol-2-ila, indol-5-ila, indol-3- ila, indazol-3-ila, quinolin-3-ila, quinolin-8ila, benzotiazol-4-ila, isoquinolin-l-ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalin-2-ila, quinolin-2-ila, ou benzimidazol-5-ila, em que os referidos anéis são opcionalmente substituídos com fenila, piridin-4-ila, metila, metóxi, ou dimetilaminometila.
(xi) Dentro dos grupos (A)-(C), outro grupo mais preferido de compostos é aquele, em que Ar1 é heteroarileno e Ar2 é indol-2-ila, benzofuran-2-ila, ou benzotiofen-2-ila, que são opcionalmente substituídos com alquila, alcóxi, halo, haloalquila, alcoxialquilóxi, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, hidroxialcóxi, aminoalquilóxi, alcoxialquilóxi, alcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído. De modo preferido, Ar1 é um anel heteroarileno com cinco membros, contendo um, dois, ou três heteroátomos independentemente selecionados a partir de Ν, O ou S, mais preferivelmente Ar1 é isoxazolila, em que o hidroxamato e os grupos X estão localizados nas posições 5 e 3 do anel isoxazolila, o átomo de oxigênio no anel estando na posição 1 e Ar2 sendo benzofuran-2-ila e benzotiofen-2-ila, que são opcionalmente substituídos com metóxi, metila, cloro, trifluorometila, fluoro, 2-metoxietóxi, 2-morfolin-4-iletóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2-hidroxietóxi, 2- Ν,Ν-dimetilammoetóxi, etila, metoximetila, fenoximetila, morfolin-425 ··· ····· ········ ······· * · ♦ · · * · · · ilmetila, ou dimetilaminometila e estando localizados na posição 3 dos anéis benzotiofen-2-ila e benzofuran-2-ila. De modo ainda mais preferido, Ar2 é benzofuran-2-ila ou 3-fenoximetilbenzofuran-2-ila.
(xii) Dentro dos grupos (A e (B), outro grupo de compostos 5 preferido é aquele, em que Ar2 é substituído com alcoxialquilóxi, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, bidroxialcóxi, aminoalquilóxi, alcoxialquilóxi, alcoxialquila, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, ou heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído. Dentro deste grupo, um grupo mais preferido de compostos é aquele, em que Ar1 e Ar2 são como descritos nas modalidades preferidas acima.
II. Outro grupo de compostos preferido da Fórmula (I) é aquele, em que X é -O- e R1 e R3 são hidrogênio.
III. Ainda outro grupo preferido de compostos da Fórmula (I) é 15 aquele, em que X é -S(O)n- e R1 e R3 são hidrogênio.
Dentro dos grupos II e III preferidos acima, um grupo de compostos mais preferido é aquele, em que Y é alquileno.
Dentro dos grupos II e III preferidos acima, outro grupo de compostos mais preferido é aquele, em que Y é alquileno substituído com cicloalquila, fenila opcionalmente substituído, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, fenilalquiltio opcionalmente substituído, fenilalquilsulfonila opcionalmente substituído, hidroxila, ou fenóxi opcionalmente substituído.
Dentro dos grupos II e III preferidos acima, e dos grupos mais preferidos contidos nos mesmos, um grupo de compostos ainda mais preferido é aquele, em que Ar1 é fenileno.
Dentro dos grupos II e III preferidos acima e dos grupos mais preferidos contidos nos mesmos, outro grupo de compostos ainda mais preferido é aquele, em que Ar1 é heteroarileno.
Dentro dos grupos II e III preferidos acima e dos grupos mais • · · · ··· ·· · , * * * · · ·* ·*«···* preferidos, e ainda mais preferidos contidos no mesmos, quando Ar1 é fenileno, um grupo de compostos particularmente preferido é aquele, em que os grupos -CONHOH e X estão nas posições 1 e 4 do anel fenileno.
IV. Ainda um outro grupo de compostos preferido da Fórmula (I) é aquele em que Ar1 é fenileno, X é -O-, R1 e R3 são hidrogênio, e os grupos -CONHOH e X estão nas posições 1 e 4 do anel fenileno.
Dentro do grupo IV preferido acima, um grupo de compostos mais preferido é aquele, em que Y é alquileno.
Dentro do grupo IV preferido acima, outro grupo de compostos mais preferido é aquele, em que Y é alquileno substituído com cicloalquila, fenila opcionalmente substituído, alquiltio, alquilsulfmila, alquilsulfonila, fenilalquiltio opcionalmente substituído, fenilalquilsulfonila opcionalmente substituído, hidroxila, ou fenóxi opcionalmente substituído.
(i) Dentro dos grupos II, III preferidos acima e IV acima, e dos mais preferidos, e dos grupos mais preferidos e particularmente preferidos contidos nos mesmos, um grupo preferido de compostos é aquele, em aralquenila, preferivelmente Ar2 é aril - alquenila (C2-3). De modo mais preferido, Ar2 é representado pelas fórmulas:
fenila fenila ou em que fenila é opcionalmente substituído com um ou dois substituinte independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, metilenodióxi, dialquilamino, ou hidróxi, mais preferivelmente alquila, alcóxi, metilenodióxi, ou hidróxi.
Ainda mais preferivelmente, Ar2 é trans fenil-CH=CH-, trans
4-MeO-fenil-CH=CH-, trans 3,4- metilenodioxifenil -CH-CH-, trans 3hidroxifenil- CH=CH-, trans 4-hidroxifenil-CHz=CH, trans 2-metoxifenilCH=CH-, trans 3-metoxifenil-CH=CH, trans 3-tolil-CH=CH-, trans 4- tolilCH^CH-, trans 4- dimetilaminofenil- CH= CH-, trans 2-tolil-CH=CH-, ou trans 2-hidroxifenil-CH=CH-.
Figure BRPI0409227B1_D0039
77-, (ii) Dentro dos grupos II, III preferidos acima, e IV acima, e dos grupos mais preferidos, ainda mais preferidos e particularmente preferidos contidos nos mesmos, outro grupo de compostos mais particularmente preferido é aquele, em que Ar2 é heteroaril- alquenil (C2.3). De modo preferido, Ar2 é trans heteroaril-CH^CH- ou trans heteroaril-C (CH3)=CH-, preferivelmente 0 anel heteroarila é piridinila, benzofuranila, tienila (tiofeno), furanila ou indolila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de hidroxila, alcóxi, halo, ou heterocicloalcóxi opcionalmente substituído.
De modo mais preferido, Ar2 é trans pindin-3-il-CH=CH-, trans 5-hidroxibenzofuran-2-il- C(CH3)=CH-, trans 5-(l-ciclopropilpiperidin4-ilóxi) benzofuran-2-il-C(CH3)=CH- trans 5 -metoxibenzofuran-2-ilC(CH3)=CH-, trans benzofüran-2-il-CH=CH-, trans 5-bromotiofen-2-ilCH=CH-, trans furan-3-il-CH=CH-, trans tiofen-3-il-CH=CH-, trans tiofen-2il-CH=CH-, trans benzofuran-2-il-C(CH3)=CH-, cis benzofuran-2~ilC(CH3)=CH-, trans indol-3-il-CH=CH-, trans 7-metoxibenzofuran-2-ilCH=CH-, trans 5-metoxibenzofuran-2-il- C(CH3)=CH-, ou trans furan-2-ilCH=CH.
(iii) Dentro dos grupos II, III preferidos acima, e IV acima, e dos grupos mais preferidos, ainda mais preferidos e particularmente preferidos contidos nos mesmos, ainda um outro grupo mais particularmente preferido de compostos é aquele, em que Ar2 é arila. De modo preferido, os substituintes no anel arila são independentemente selecionados a partir de fenila opcionalmente substituído, alquila, alcóxi, halo, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, fenilcarbonilamino opcionalmente substituído, ou metilenodióxi. Mais preferivelmente, Ar2 é fenila, 4-bifenila, 3-bifenila, 4terc-butilfenila, 4-pirrol-l-ilfenila, 4-(piridin-3-il) fenila, 4-(piridin-2-il)fenila, * ·»· « · » «4 · « * · * · · *· » «► · * · 4 ·
4-(benzoilamino)fenila, 2,4-difluoro fenila, 3,4-metilenodioxifenila, 3,4dimetoxifenila, 3,5- dimetilfenila, 3,4- difluorofenila, 2, 5-dimetilfenila, 2,3diclorofenila, 2,3- dimetilfenila, 4-cloro-2-metoxifenila, 3-etoxifenila, 4metoxi-2-metilfenila, 3-fluoro-4-metooxifenila, 2-(tiofen-2-ilmetóxi) fenila, 3 -(tiofen-2-ilmetóxi)-fenila, 2-bifenila, naft-1 -ila, 2-pirrol-1 -il-fenila, 4fluoronaft-l-ila, 3-MeO-naft-2-ila, 2-MeO-naft-l-ila, naft-2-ila, 4- (2-piridin4-iltiazol-5-il) fenila, 4-(2- (4-metilpiperazin-l-il) tiazol-5-il]fenila, 4- (2piridin-4-ilaminotiazol-5-il)fenila, 4-(4-metilpiperazin-l-il) fenila, 4-[2-(4metilpiperazin-l-ilmetil) tiazol-5-il] fenila, 1-metoxinaft-2-ila, 3'- (2hidroxietil)bifen-4-ila, 3’-(2-hidroxietil) bifen-3-ila, 2’-(2-hidroxietil) bifen-4ila, 2 ’-(2-hidroxietil)bifen-3-ila ou 4-[4-(2-morfolin-4-il-etil) tiazol-2-il] fenila.
(iv) Dentro dos grupos II, III preferidos acima, e IV acima, e dos grupos mais preferidos, ainda mais preferidos e particularmente preferidos contidos nos mesmos, ainda um outro grupo mais particularmente preferido de compostos é aquele, em que Ar2 é heteroarila. Preferivelmente, Ar2 é heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, haloalquila, alcóxi, alcoxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialcoxialquila, alcoxialquilóxi, alcoxialquiloxialquila, aminoalquila, aminoalcóxi, haloalcóxi, haloalcoxialquila, fenilalquila opcionalmente substituído, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído heteroaralquiloxi opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, - alquileno - S(O) nRa (em que n é 0 a 2 e Ra é hidroxialquila ou fenila opcionalmente substituído), -alquileno-NRealquilenoCONRcRd (em que Rc é hidroxila e Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), ou carboxilquilaminoalquila.
Figure BRPI0409227B1_D0040
·*»····» « · . ····«·· ·« * , · * · * · · · · « · • * · ·· «····«·
Mais preferivelmente, AR2 é tiofen-2-ila, piridin-3-ila, quinolin-6-ila, benzotiazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, benzofuran-2-ila, benzofuran-5 -ila, benzotien-2-ila, furan-2-ila, 1 H-benzimidazol-2-ila, 1Hpirrol-2-ila, tiazol-2-ila, lH-indol-2-ila, lH-indol-5-ila, lH-indol-3-ila, quinolin-3-ila, quinolin-8-ila, 1 H-indazol-3 -ila, 1 H-benzotriazol-5 -ila, isoquinolin-1 -ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalin-2-ila, quinolin-2-ila, 1Hbenzimidazol-5-ila, quinolin-l-ila, piridin-2-ila, piridina-2-ila, quinolin-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila, ou tiofen-3-ila, mais preferivelmente benzofuran-2ila, ou benzotien-2-ila, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes descritos no parágrafo imediatamente acima.
Ainda mais preferivelmente Ar2 é benzofuran-2-ila e é monosubstituído na posição 3, 4 ou 5 ou di-substituído nas posições 4 e 7, preferivelmente o benzofuran-2-ila é mono-substituído na posição 3 ou 5 por um substituinte descrito no parágrafo imediatamente acima. De modo mais preferido, os substituintes são independentemente selecionados a partir de cloro, fluoro, trifluorometila, metila, etila, metóxi, l-ciclopropilpiperidin-4ilóxi, 1- (2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-ilóxi, Ν,Ν-dimetilaminometila, N,Ndietilaminometila, 2- metoxietoximetila, fenoximetila, 2-metoxietóxi, 2morfolin-4-iletóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2-bidroxietóxi, 2-N,Ndimetilaminoetóxi, metoximetila, 3-i-propoximetila, morfolin-4-ilmetila, 3hidroxipropiloximetila, 2-fluorofenoximetila, 3-fluorofenoxiemtila, 4fluorofenoximetila, 3-metoxipropilóximetila, piridin-4-iloximetila, 2,4,6trifluorofenoximetila, 2-oxopiridin-1 -ilmetila, 2,2,2-trifluoroetoximetila, 4imidazol-1 -ilfenoximetila, 4- [1.2.4-triazin-1 -ilfenoximetila, 2-feniletila, pirrolidin-1 -ilmetila, piperidin-1 -ilmetila, 4-trifluorometilpiperidm-1 -ilmetila, 4-metilpiperazin-l -ilmetila, 3,3,3,-trifluoropropiloximetila, 4fluorofeniltiometila, 4-fluorofenilsulfinilmetila, 4-fluorofenilsulfonilmetila, piridin-3-ilmetiloximetila, tetraidropiran-4-ilóxi, 2,2,2-trifluoroetióxi, 2pirrolidin-2-iletilóxi, piperidin-4-ilóxi, N-metil-N-benzilaminometila, N66
Tt • · · « · ·' · • · ·· ··· ··· · metil-N-2-feniletilaminometila, 3-hidroxipropiltiometila, 3hidroxipropilsulfinilmetila, 3-hidroxipropilsulfonil-metila, N-metil-N-2-indol3-iletilaminometila, 2-(4-trifluoromeilfenil) etila, 2- (3-trifluorometoxifenil) etila, N- hidroxiaminocarbonil-metilaminometila, ou 3-(2-carboxietilamino5 metila).
De modo ainda mais preferido, Ar2 é benzofuran-2-ila, que é substituído na posição 3 por Ν,Ν-dimetilaminometila, N,N-dietilaminometila,
2- fluorofenoximetila, 3-fluorofenoximetila, 4-fluorofenoximetila, piridm-4iloximetila, 2,4,6-trifluorofenóxi-metila, 2-oxopiridin-1 -ilmetila, 2,2,210 trifluoroetóxi-metila, 4-imidazol-1 -ilfenoxi-metila, 4- [1,2.4]triazin-l -ilfenoximetila, 2-feniletila, 3-hidroxipropiloximetila, 2-metoxietiloximetila, pirrolidin-1 -ilmetila, piperidin-1 -ilmetila, 4-trifluorometil-piperidin-1 ilmetila, 4-metilpiperazin-l -ilmetila, 3,3,3- trifluoropropiloximetila, 4fluorofeniltiometila, 4- fluorofenilsulfmilmetila, 4-fluorofenilsulfonilmetila,
2-(3-trifluorometoxifeniletila), N-metil-N-benzil-aminometila, N-metil-N-2feniletilaminometila, 3 -hidroxipropiltiometila, 3 -hidroxipropilsulfinil-metila,
3- hidroxipropilsulfonilmetila, N-metil-N-2-indol-3-iletileminometila, 2- (4trifluorometilfenil) etila, N- hidroxiaminocarbonil-metilaminometila, ou 2carboxietilamino-metila.
Ainda mais preferivelmente, Ar2 é benzofuran-2-ila, que é substituído na posição 5 por l-ciclopropilpiperidin-4-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, tetraidropiran-4-ilóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-pirrolidin-l-iletilóxi, ou 1-(2,2,2trifluoroetil) piperidin-4-ilóxi.
Ainda mais preferivelmente, Ar2 é 7-cloro-4-metilbenzofuran25 2-ila, 4-metil-benzofuran-2-ila, 7-fluoro-4-metilbenzofuran-2-ila, ou 7-fluoro4- fenoximetilbenzofuran-2-ila.
Ainda mais preferivelmente, Ar2 é tiofen-2-ila, piridin-3-ila, 5feniltiofen-2-ila, quinolin-6-ila, 4-feniltiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, furan-2-ila, 1 H-benzimidazol-2-ila, 1 H-pirrol-2-ila, 467 ··· ········ * ········ · · * ·«*···· · * · · · • * · ·· ······· (piridin-4-il)-ti azol-2-ila, 1 H-indol-5 -ila, 1 H-indol-3 -ila, quinolin-3 -ila, quinolin-8-ila, lH-indazol-3-ila, lH-benzotriazol-5-ila, l-metil-indol-3-ila, 4MeO-quinolin-2-ila, quinolin-4-ila, 4- hidroxiquinolin-2-ila, pÍridin-2-ila, 3hidroxipiridin-2-ila, 6-hidroxipiridin-2-ila, 6- (4-nitrofenóxi)piridin-2-ila, 4(2-metoxietóxi)quinolin-2-ila, 4-(2-dimetilaminoetóxi) quinolin-2-ila, 6bromopiridin-2-ila, 5-bromopiridin-3-ila, 4-metoxiquinolin-2-ila, 5fenilpiridin-3-ila, 6-benziloxipiridin-2-ila, 6-(2-metilpropilóxi)-piridin-2-ila, 6-(2-feniletilóxi) piridin-2-ila, 4-(3,3,3-trifluoropropilóxi) quinolin-2-ila, 5tiofen-3 -ilpiridin-3 -ila, 6-(4-acetilaminofenóxi)-piridin-2-ila, 6-(4aminofenóxi)-piridin-2-ila, ou 5- (4-dimetilaminofenil) piridin-3-ila.
V. Ainda um outro grupo preferido de compostos da Fórmula (I) é aquele, em que Ar2 é heteroarila. De modo preferido, Ar2 é heteroarila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, haloalquila, alcóxi, alcoxialquila, hidroxialcóxi, hidroxialcoxialquila, alcoxialquilóxi, alcoxialquiloxialquila, aminoalquila, aminoalcóxi, haloalcóxi, haloalcoxialquila, fneilalquila opcionalmente substituído, feniloxialquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído, alquileno-S(O)nRa (em que n é 0 a 2 e Ra é hidroxialquila ou fenila opcionalmente substituído),- alquileno- NRe- alquileno CONRcRd (em que Rc é hidroxila e Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), ou carboxialquilaminoalquila.
De modo mais preferido, Ar2 é tiofen-2-ila, piridin-3-ila, quinolin-6-ila, benzotiazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, benzofuran-2-ila, benzofuran-5 -ila, benzotien-2-ila, furan-2-ila, 1 H-benzimidzol-2-ila, 1Hpirrol-2-ila, tiazol-2-ila, 1 H-indol-2-ila, 1 H-indol-5 -ila, 1 H-indol-3 -ila, • · »* · :·
Figure BRPI0409227B1_D0041
quinolin-3 -ila, qunolin-8-ila, 1 H-indazol-3 -ila, 1 H-benzotriazol-5-ila, isoquinolin-l-ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalin-2-ila, quinolin-2-ila, 1Hbenzimidazol-5-ila, quinolin-l-ila, piridin-2-ila, piridin-2-ila, quinolin-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila, ou tiofen-3-ila, mais preferivelmente benzofuran-2ila, ou benzotien-2-ila, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes descritos no parágrafo imediatamente acima.
Ainda mais preferivelmente, Ar2 é benzofuran-2-ila e é monosubstituído na posição 3, 4 ou 5 ou di-substituído nas posições 4 e 7, de modo preferido o benzofuran-2-ila é mono-substituído na posição 3 ou 5 por um substituinte descrito no parágrafo imediatamente acima. De modo mais preferido, os substituintes são independentemente selecionados a partir de cloro, fluoro, trifluorometila, metila, etila, metóxi, l-ciclopropilpiperidin-4ilóxi, l-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-ilóxi, Ν,Ν-dimetilaminometila, N,Ndietilaminometila, 2-metoxietoximetila, fenoximetila, 2-metoxietóxi, 2morfolin-4-iletóxi, piridin-3-ilmetóxi, 2-hidroxietóxi, 2-N, Ndimetilaminoetóxi, metoximetila, 3-i-propoximetila, morfolin-4-ilmetila, 3hidroxipropiloximetila, 2-fluorofenoximetila, 3-fluorofenoximetila, 4fluorofenoxi-metila, 3-metoxipropiloximetila, piridin-4-iloximetila, 2,4,6trifluorofenoximetila, 2-oxopiridin-1 -ilmetila, 2,2,2-trifluoroetoximetila, 4imidazol-1 -ilfenoximetila, 4-[l ,2,4-triazin-1 -il-fenoximetila, 2-feniletila, pirrolidin-1-ilmetila, piperidin-1-ilmetila, 4- trifluorometilpiperidin-1-ilmetila,
4-metilpiperazin-1 -ilmetila, 3,3,3-trifluoropropiloximetila, 4fluorofeniltiometila, 4-fluorofenilsulfmilmetila, 4- fluorofenilsulfonilmetila, piridin-3-ilmetiloximetila, tetraidropiran-4-ilóxi, 2,2,2-trifluoroetilóxi, 2pirrolidin-1 -iletilóxi, piperidin-4-ilóxi, N-metil-N-benzilaminometila, Nmetil-N-2-feniltilaminometila, 3-hidroxipropiltiometila, 3hidroxipropilsulfinilmetila, 3- hidroxipropilsulfonil-metila, N-metil-N-2indol-3-iletilaminometila, 2-(4-trifluroometilfenil) etila, 2-(3trifluorometoxifenil) etila, N-hidroxiaminocarbonil-metilaminometila, ou 3• · · (2-carboxietilamino-metila).
Ainda mais preferivelmente, Ar2 é benzofiiran-2-ila, que é substituído na posição 3 por Ν,Ν-dimetilaminometila, N,N-dietilaminometila,
2-fluorofenoximetila, 3-fluorofenoximetila, 4-fluorofenoximetila, piridin-4iloximetila, 2,4,6-trifluorofenoximetila, 2-oxopiridin-l-ilmetila, 2,2,2,trifluoroetóxi-metila, 4-imidazol-l-ilfenóxi-metila, 4- [1.2.4]triazin-l-ilfenoximetila, 2-feniletila, 3- hidroxipropiloximetila, 2-metoxietilxoimetila, pirrolidin-1 -ilmetila, piperidin-1 -ilmetila, 4-trifluorometil- piperidin-1 ilmetila, 4-metilpiperazin-l-ilmetila, 3,3,3-trifÍuoropropiloximetila, 4fluorofeniltiometila, 4- fluorofenilsulfmilmetila, 4- fluorofenilsulfonilmetila,
2- (3-trifluorometoxifeniletila)-, N-metil-N-benzil-aminometila, N-metil-N-2feniletilaminometila, 3- hidroxipropiltiometila, 3-hidroxipropilsulfinil- metila,
3- hidroxipropilsulfonilmetila, N-metil-N-2-indol-3-iletileminometila, 2-(4trifluorometilfenil)etila, N-hidroxiaminocarbonil-metilaminometila, ou 2carboxietilamino-metila.
Ainda mais preferivelmente, Ar2 é benzofuran-2-ila, que é substituído na posição 5 por l-ciclopropilpiperidin-4-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, tetraidropiran-4-ilóxi, 2,2,2- trifluoretóxi, 2-pirrolidin-l-iletilóxi, ou 1(2,2,2trifluoroetil) piperidin-4-ilóxi.
De modo ainda mais preferido, Ar2 é 7-cloro-4metilbenzofuran-2-ila, 4-metil-benzofuran-2-ila, 7-fluoro-4-metilbenzofuran2-ila, ou 7-fluoro-4-fenoximetilbenzofuran-2-ila.
Ainda mais preferivelmente, Ar2 é tiofen-2-ila, piridin-3-ila, 5feniltiofen-2-ila, quinolin-6-ila, 4-feniltiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, furan-2-ila, 1 H-benzimidazol-2-ila, 1 H-pirrol-2-ila, 4(piridin-4-il)-tiazol-2-ila, 1 H-indol-5 -ila, 1 H-indol-3 -ila, quinolin-3 -ila, quinolin-8-ila, lH-indazol-3-ila, lH-benzotiazol-5-ila, isoquinolin-l-ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalin-2-ila, quinolin-2-ila, lH-benzimidazol-5-ila, 1metil-indol-3-ila, 4-MeO-quinolin-2-ila, quinolin-4-ila, 4-hidroxiquinolin-225 φ φ · ila, piridin-2-il a, 3 -hidroxipiridin-2-ila, 6-hidroxipiridin-2-ila, 6-(4nitrofenóxi) piridin-2-ila, 4- (2-metoxietóxi) quinolin-2-ila, 4-(2dimetilaminoetóxi) quinolin-2-ila, 6-bromopiridin-2-ila, 5-bromopiridin-3-ila,
4-metoxiquinolin-2-ila, 5-fenilpiridin-3-ila, 6-benziloxipiridin-2-ila, 6-(2metilpropilóxi)-piridin-2-ila, 6 (2-feniletilóxi)piridin-2-ila, 4-(3,3,3trifluoropropilóxi) quinolin-2-ila, 5 -tiofen-3 -ilpiridin-3 -ila, 6-(4acetilaminofenóxi)-piridin-2-ila, 6-(4-aminofenóxi)- piridin-2-ila, ou 5-(4dimetilaminofenil) piridin-3-ila.
Dentro dos grupos acima preferidos II, III, IV e V, e dos grupos mais preferidos, ainda mais preferidos e particularmente preferidos contidos nos mesmos, o grupo de compostos mais preferido é aquele, em que Y é alquileno reto, preferivelmente etileno ou n-propileno, preferivelmente etileno.
Dentro dos grupos II, III, IV e V acima preferidos, e dos grupos mais preferidos, ainda mais preferidos e particularmente preferidos contidos nos mesmos, um grupo de compostos ainda mais preferido é aquele, em que Y é alquileno ramificado, preferivelmente -- CH (C2H5)CH2-, -CH(iC3H7) CH2-, ou -CH(CH3)CH2 e a estereoquímica no carbono quiral é (S). Mais preferivelmente, Y é -CH(C2H5)CH2-.
Dentro dos grupos II, III, IV e V, acima preferidos, e dos grupos mais preferidos, ainda mais preferidos e particularmente preferidos contidos nos mesmos, ainda um outro grupo de compostos mais preferido é aquele, em que Y é - CH2CH(CH3)- e a estereoquímica no carbono quiral é (R)·
Dentro dos grupos II, III, IV, e V acima preferidos e dos grupos mais preferidos, ainda mais preferidos e particularmente preferidos contidos nos mesmos, ainda um outro grupo de compostos mais preferido é aquele, em que Y é -CH(CH2R’)CH2- ou - CH(CH2CH2R’) CH2, em que R’ é alquiltio, alquilsulfonila, fenilalquiltio opcionalmente substituído, • · · fenilalquilsulfonila opcionalmente substituído, hidróxi, ou fenóxi opcionalmente substituído, preferivelmente fenila, fenóxi, 4-clorofenila, ciclohexila, benziltio, benzilsulfonila, metiltio, metilsulfonila, ou hidróxi.
VI. Ainda um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I) é aquele, em que X é -O-, R1 e R3 são hidrogênio, Ar1 é fenileno, Ar2 é aralquenila, Y é alquileno ramificado, e CONHOH e X estão na posição 1 e 4 do anel fenileno. De modo preferido, Ar2 é trans fenilCH^CH-, em que fenila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, metilenodióxi, ou hidroxila.
O escopo dos termos contidos nos grupos II-VI acima são tal como definido na seção de definição deste Pedido.
A referência às modalidades preferidas acima expostos tem a intenção de incluir todas as combinações de grupos particulares e preferidos, a não ser que mencionado de outro modo.
SÍNTESE GERAL
Os compostos desta invenção podem ser produzidos pelos métodos ilustrados no esquema de reação abaixo apresentado.
Os materiais de partida e os reagentes usados na preparação destes compostos ou estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tais que Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance Califi), ou Sigma (St. Louis, Mo) ou são preparados através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, de acordo com procedimentos expostos nas referências, tais que em Fieser and Fieseris Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Suplementares (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edição) e Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos, * · ·· · · · «··· • · ···*···· · · « • ·*····· ·· · · · • · · *· ······· através dos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e várias modificações podem ser introduzidas nestes esquemas, e serão sugeridas àqueles versados na técnica, tendo como referência a presente exposição. Os materiais de partida e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados, se desejado, através do uso de técnicas convencionais, incluindo, mas não limitadas a filtração, destilação, cristalização, cromatografia e as similares. Tais materiais podem ser caracterizados através do uso de meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
A não ser que especificado de outro modo, as reações aqui descritas ocorrem sob pressão atmosférica e em uma faixa de temperaturas de cerca de - 78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente em de cerca de 0°C a cerca de 125°C, e de modo mais preferido em temperatura ambiente, por exemplo, de cerca de 20°C.
Os compostos da Fórmula (I), em que X é -O- ou S(O)n-, em que n é de 0 a 2, e outros grupos são como descritos no Sumário da invenção e podem ser preparados através do procedimento ilustrado e descrito no Esquema A abaixo.
Esquema A
HX
OR + PGNH-Y~OK
-PGHlW—X
H2N-Y—Ar2—-CON^-Y-X—^r^^OR 4 S
O
Aí2— CONR3-Y-X—
A reação de um composto da fórmula I, em que R é alquila, X é -O- ou -S- e Ar1 é como definido no Sumário da Invenção com um aminoálcool da fórmula 2, em que PG é um grupo de proteção amino adequado, provê um composto da fórmula 3. A reação é executada na presença de trifenilfosfma e de azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente adequado, tal que tetraidrofurano, e os similares.
Compostos da fórmula 1, tais que 4-hidroxibenzoato de metila, 4-mercaptobenzoato de metila e 3-hidroxiisoxazol-5-carboxilato de metila estão comercialmente disponíveis. Os compostos da fórmula 2 podem ser preparados a partir de aminoálcoois comercialmente disponíveis, através da reação da amina com um grupo de proteção amino adequado, tal que benziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila e os similares, sob condições de reação bem conhecidas na técnica. Uma descrição detalhada de grupos de proteção amino adequadas e das condições de reação para a sua preparação pode ser encontrada em T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981, cujas ensinamentos são incorporados a esta, a título referencial. Aminoálocois, tais que 2etanolamina, 2-amino-l -propanol, 2-metilaminoetanol, 2-amino-2-metil-1propanol, 2-amino-l-propanol, 4-amino-2-butanol, e 1-amino-2-butanol estão comercialmente disponíveis. Em alternativa, os compostos da fórmula 2 podem ser preparados a partir de aminoácidos comercialmente disponíveis, através da proteção do grupo amino com um grupo de proteção adequado, seguido pela redução do grupo ácido ao grupo hidróxi com um agente de redução adequado, sob condições bem conhecidas na técnica. Se compostos da Fórmula (I), em que X é -SO2, forem desejados, o composto correspondente da fórmula 3, em que X é -S-, pode ser tratado com um agente de oxidação, tal que OXONE®, ácido m-cloroperbenzóico, e os similares.
Remoção do grupo de proteção em 3 fornece um composto da fórmula 4. As condições de reação empregadas para a remoção do grupo de proteção amino dependem da natureza do grupo de proteção. Por exemplo, se o grupo de proteção for terc-butoxicarbonila, ele é removido sob condições de • ·*
Figure BRPI0409227B1_D0042
reação ácidas. Ácidos adequados são ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e os similares, em um solvente orgânico adequado, tal que metanol, dioxano, tetraidrofurano, e os similares. Se o grupo de proteção for benzila ou benziloxicarbonila, ele é removido sob condições de reação de hidrogenação catalítica. Catalisadores adequados são catalisadores à base de paládio e outros conhecidos na técnica. Outras condições de reação adequadas para a sua remoção podem ser encontradas em T. W. Greende, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. A reação é executada em um solvente orgânico inerte, tal que cloreto de metileno, tetraidrofurano, dioxano, e os similares.
A reação de 4 com um ácido ou derivado de ácido (por exemplo, halogeneto ácido) da fórmula Ar2-COZ, em que Z é hidróxi ou halo, provê um composto da fórmula 5. De novo, as condições de reação empregadas dependem da natureza do grupo Z. Se Z for hidróxi, a reação é executada, de modo típico, na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 iloxitriespirrolidino-fosfônio (PyBOP®), hexafluorofosfato de Obenzotriazol-l-il-N, N, N\ N’-tetrametil-urônio (HBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametil urônio (HATU), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC. HC1), ou 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), opcionalmente na presença de hidrato de 1hidroxibenzotriazol (HOBT. H2O), e uma base, tal que N,Ndiisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, e os similares. A reação é executada, de modo típico, em de 20 a 30°C, de modo preferido a cerca de 25°C, e requer de 2 a 24 horas para ser completada. Solventes de reação adequados são solventes inertes, tais que solventes orgânicos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, e os similares), acetonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, solventes etéreos, tais que tetraidrofurano, dioxano, e os similares. De modo preferido, a reação é executada com HOBt, H2O, EDC.
«ι
HCI em diclorometano ou N,N- dimetilformamida.
Quando Ar2COZ é um halogeneto ácido, a reação é executada na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, diisopropilamina, piridina, e os similares). Solventes de reação adequados são solventes orgânicos polares, tais que tetraidrofurano, acetonitrila, N,Ndimetilformamida (DMF), diclorometano, ou quaisquer misturas adequadas dos mesmos. O halogeneto ácido, tal que o cloreto ácido, pode ser preparado através da reação dos ácidos correspondentes com um agente de halogenação, tal que cloreto de oxalila, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, e os similares. Os ácidos da fórmula Ar2C0Z ou estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, através de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido fenilacético, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico, e ácido benzofuran-2-carboxílico estão comercialmente disponíveis. Outros, tais que o ácido 3-fenoximetilbenzofuran-2-carboxílico podem ser prontamente preparados a partir do ácido 3“metilbenzofuran-2-carboxílico, primeiramente através de sua conversão ao ácido 2- bromometilbenzofuran-2-carbóxilico
I (através de sua bromação com N-bromossuccinimida sob condições conhecidas na técnica) seguido pela reação com fenol. O composto 5, em que
R3 é hidrogênio, pode ser opcionalmente convertido a um composto da fórmula 5, em que R3 é diferente de hidrogênio, através de sua reação com um agente de alquilação, sob condições bem conhecidas na técnica.
O Composto 5 é então convertido a um composto da Fórmula (I), através de sua reação com hidroxilamina aquosa, na presença de uma base, tal que hidróxido de sódio e uma mistura de solventes orgânicos, tais que tetraidrofurano e metanol. Em alternativa, o grupo ácido em 5 é primeiramente ativado com um agente de acoplamento adequado, tal que hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC. HCI), ou • * ·
Figure BRPI0409227B1_D0043
1,3- diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), opcionalmente na presença de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT. H2O), em um solvente orgânico adequado, tal que dimetilformamida, e os similares, e então reagido com hidrocloreto de hidroxilamina, na presença de uma base, tal que Ν,Ν-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, e os similares. Os compostos da Fórmula (I) podem ser também preparados a partir do composto 5, através dos métodos expostos na Patente U. S. 5.998. 412, cuja exposição é aqui incorporada, a título referencial, em sua totalidade.
Um composto da fórmula (I) pode ser convertido a outros compostos da Fórmula (I). Por exemplo, um composto da Fórmula (I), em que Ar1 é fenileno, X é -O-, Y é etileno, Ar2 é 3-dimetilaminometibenzofuran-2ila, R1 e R3 são hidrogênio e podem ser preparados pela reação de um composto da Fórmula 44, em que Ar1 é fenileno, X é -O-, Y é etileno, e R é alquila, com o ácido metilbenzofuran-2-carboxílico, tal como acima descrito, para fornecer um composto da fórmula 5, em que Ar2 é 3-metilbenzofuran-2ila. A bromação do grupo metila com um agente de bromação adequado, tal que N-bromossuccinimida, seguido pela reação com dimetilamina, fornece o composto 3-dimetilaminobenzofuran-2-ila, que é então convertido ao composto desejado, sob as condições de reação acima descritas.
Utilidade
Os compostos desta invenção são inibidores de enzimas histona deacetilase e são, portanto, úteis no tratamento de doenças proliferativas, tais que câncer, tal que de pulmão, cólon, AML, MML, da pele, mama, ovário, próstata, fígado, cérebro e pele, psoríase, distúrbio fibroproliferativo, tal que fíbrose do fígado, distúrbio proliferativo de músculo liso, tal que aterosclerose e restenose, doenças inflamatórias, tais que artrite, doenças que envolvem a angiogênese, tais que câncer, retinopatia diabética, distúrbio bematopoiético, tal que anemia, infecções fungicas, parasíticas e bacterianas, infecção viral, doenças autoimunes, tais que artrite, esclerose múltipla, lupus, alergias, asma, rinite alérgica, e transplante de órgãos, e distúrbios bipolares. Em adição, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de infecção por hepatite C.
Verificação
A capacidade dos compostos desta invenção para inibir as enzimas histona deacetilase pode ser testada em ensaios in vitro e in vivo, descritos nos ensaios biológicos dos Exemplos 1 e 2 abaixo. A atividade de hcv dos compostos desta invenção foi testada em um ensaio de replicação de hvc na Universidade de Georgetown. Os compostos podem ser também testados quando à atividade de hvc utilizando o ensaio de replicação descrito emKomer, V. L. etal., Science 1999 Jul 2: 285 (5424): 110-3.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente efetiva, através de qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes, que servem a utilidades similares. A quantidade efetiva do composto desta invenção, isto é, o ingrediente ativo, irá depender de numerosos fatores, tais que a severidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do paciente, a potência do composto usado, a via e a forma de administração, e de outros fatores.
Quantidades terapeuticamente efetivas de compostos da Fórmula (I) podem estar aproximadamente na faixa de 0,1- 50 mg por quilograma de peso corpóreo do receptor, por dia; de modo preferido, de cerca de 0,5- 20 mg/ kg/ dia. Deste modo, para a administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem seria, de modo mais preferido, de cerca de 35 mg a 1, 4 g por dia.
De modo geral, os compostos desta invenção serão administrados como composições farmacêuticas através de uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica, (por exemplo, transdérmica, intranasal ou através de supositório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular,
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intravenosa ou subcutânea). O modo de administração preferido é o oral ou parenteral, usando um regime de dosagem diário conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau do distúrbio. A composições orais podem assumir a formam de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações para a liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires aerossóis, ou quaisquer outras composições apropriadas.
A escolha da formulação depende de vários fatores, tais que o modo de administração da droga (por exemplo, para a administração oral, formulações sob a forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas são preferidas) e a biodisponibilidade da substância da droga. Recentemente, formulações farmacêuticas foram desenvolvidas especialmente para drogas, que apresentam baixa biodisponibilidade, com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada pelo aumento da área superficial, isto é, pela diminuição do tamanho da partícula. Por exemplo, a Pat. U.S. N° 4. 107. 288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas na faixa de tamanho de 10 a 1.000 nm, nas quais o material ativo é suportado sobre uma matriz reticulada de macromoléculas. A Pat. U.S. N° 5. 145. 684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica, na qual a substância da droga é pulverizada em nanopartículas (tamanho de partícula médio de 400 nm), na presença de um modificador superficial, e então dispersadas em um meio líquido, para fornecer uma formulação farmacêutica, que exibe biodisponibilidade acentuadamente elevada.
As composições compreendem, de modo geral, um composto da Fórmula (I), em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não- tóxicos, auxiliam à administração, e não afetam, de modo adverso, o benefício terapêutico do composto da Fórmula (I). Um tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi- sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, um excipiente gasoso, que está geralmente disponível para aquele versado na »
* · · · * *·*-«««·« * * »·»·«··» < « » · * ·*<««·· « « a » · * · Λ · · « « · » « * * · » ·» »*» ·«.« « técnica.
Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sólido leite desnatado seco, e os similares. Excipientes líquidos e semisólidos podem ser selecionados a partir de glicerol, propileno glicol, água, etanol, e vários óleos, incluindo aqueles de petróleo, animais, vegetais ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Veículos líquidos preferidos, em particular para soluções ® 10 injetáveis, incluem água, dextrose aquosa, e glicóis.
Gases comprimidos podem ser usados pra dispersar um composto da presente invenção em forma de aerossol. Gases inertes, adequados para este propósito, são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.
Outros excipientes farmacêuticos adequados, e suas 15 formulações, são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company), 18a Edição, 1990).
A quantidade do composto em uma formulação pode variar dentro de toda a faixa empregada por aqueles versados na técnica. De modo φ típico, a formulação deverá conter, em uma base de percentual em peso (% 20 em peso), de cerca de 0,01- 99,99%, em peso, de um composto da Fórmula (I), com base na formulação total, o equilíbrio consistindo de um ou mais excipientes farmacêuticos. De modo preferido, o composto está presente em um nível de cerca de 1-80%, em peso. Formulações farmacêuticas representativas, contendo um composto da Fórmula (I), são descritas abaixo.
. 25 Como previamente mencionado, os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com agentes anti-câncer conhecidos. Tais agentes anti-câncer conhecidos incluem os seguintes: moduladores de receptor de estrogênio, moduladores de receptor de androgênio, moduladores de receptor retinoide, agentes citotóxicos, agentes
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antiproliferativos, inibidores de fenil-proteína transferase, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa, inibidores de DNA metil transferase, e outros inibidores de angiogênese. O composto dos compostos da presente invenção são particularmente úteis quando administrados em combinação com terapia e radiação. Inibidores de angiogênese preferidos são selecionados a partir do grupo, que consiste de um inibidor de tirosina quinase, um inibidor de fator de crescimento derivado de epiderme, um inibidor de fator de crescimento derivado de fibroblastro, um inibidor de fator de crescimento derivado de plaqueta, um inibidor de MMP (matriz metaloprotease), um bloqueador de integrina, interferon- alfa, interleucina -12, polissulfato de pentosano, um inibidor de ciclooxigenase, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, esqualamina, 6- O-cloroacetil- carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, e um anticorpo de VEGF.
Moduladores de receptor de estrogênio preferidos são tamoxifeno e raloxifeno.
“Moduladores de receptor de estrogênio” refere-se a compostos, que interferem com, ou inibem a ligação de estrogênio ao receptor, independentemente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de estrogênio incluem, mas não estão limitados a, tamoxifeno, raloxifeno, iodoxifeno, LY 353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrante, propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-l-oxopropóxi-4-metil-2-[4- [2-(lpiperidinil)etóxi]fenil]-2H-l-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetila, 4,4’diidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, e SH646.
“Moduladores de receptor de androgênio” refere-se a compostos que interferem com, ou inibem a ligação de androgênios ao receptor, independentemente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de androgênio incluem fínasterida e outros inibidores de 5oc-redutase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, e acetato de abiraterona.
. 25 • ·
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· · « • · · · · • · · · · · • · · « • · · • · · · • · · • · · • · ·· ·· · ··· “Moduladores de receptor retinoide” refere-se a compostos, que interferem com, ou inibem a ligação de retinóides com o receptor, independentemente do mecanismo. Exemplos de tais moduladores de receptor retinoide incluem bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cisretinóico, ot-difluorometilomitina, ILX23-7553, trans -N-(4’-hidróxifenil) retinamida, e Ν-4-carboxifenil retinamida.
“Agentes citotóxicos” referem-se a compostos, que causam a morte celular primariamente pela interferência, de modo direto, com o funcionamento celular, ou que inibem ou interferem com a miose celular, incluindo agentes de alquilação fatores de necrose do tumor, intercaladores, inibidores de microtubulina, e inibidores de topoisomerase.
Exemplos de agentes citotóxicos incluem, mas não estão limitados a, tirapazimina, sertenef, caquetina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, alteretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolimid, heptaplatina, estramustina, tosilato de improssulfano, trofosfamida, numustina, cloreto de dibrospídeo, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, deixifosfamida, cis-aminadicloro (2metil-piridina) platina, benzilguanina, glufofosfamida, GPX100 tetracloreto de (trans, trans, trans)-bis-mu-(bexano-l,6-diamina) -mu- [diamina-platina (II) ] bis [diamina (cloro) platina (II)],diaziridinilespermina, trióxido arsênico, 1 - (11 -dodecilamino-10- hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3’-deamino-3’-morfolino-13-deoxo10-bidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, e 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridmil-4-metilsulfonil-daunorubicma (vide WO 00/50032).
Exemplos de inibidores de microtubulina incluem paclitaxel, sulafto de vindesina, 3, 4’-dideidro-4’-deoxi-8’-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR 109881, BMS 184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil) benzeno sulfonamida, anidrovinblastina, N,N- dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-propil-L5 prolina -t-butilamida, TDX258, e BMS 188797.
Alguns exemplos de inibidores de toposiomerase são topotecano, bicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3’,4’-0exo-benzilideno-cbartreusina, 9- metóxi-Ν,Ν- dimetil-5-nitropirazol [3,4,5kjacridina -2-(6H)propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2,3- diidro-9• 10 hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo[de]pirano[3 ’,4’:b, 7]-indolizino [1,2b] quinolina-10,13 (9H, 15H)diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilamino)-etil](20S)camptotecina, BNP135O, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, sobuzoxano, 2’-dimetilamino-2’-deoxi-etoposídeo, GL 331, N- (2-(dimetilamino) etil]-9-hidróxi-5,6-dimetil-6H-pirido [4,315 b]carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2(dimetilamino) etil] -N-metilamino]etil]-5- [4-hidróxi-3,5- dimetioxifenil]5,5a, 6,8, 8a, 9-hexoidrofuro (3’, 4’: 6,7) colchic (2,3-d) -l,3-dioxol-6~ona, 2,3-(metilenodióxi)-5-metil-7-hidróxi-8-meoxibenzo [c] -fenantridínio, 6, 9 φ bis [2-aminoetil) amino] benzo[g] isoguinolina-5, 10-diona, 5- (320 aminopropilamino)-7,10-diidróxi-2- (2-hidroxietilaminometil)-6H- pirazol [4,5,l-de]acridin-6-ona, N-[l-[2(dietilamino) etilamino]-7-metóxi-9-oxo ~9H~ tioxanten-4-ilmetil]formamida, N- (2-dimetilamino) etil) aridina-4carboxamida, 6[[2- (dimetilamino) etil]amino]-3- hidróxi-7H- ineno[2,lc]quinolin-7-ona, e dimesna.
- 25 “Agentes antiproliferativos” inclui oligonucelotídeos de DNA e RNA anti-sentido, tais que G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, e INX3001, e antimetabólitos, tais que enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluiridina, trimetrexato, fludarabina, caécitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, bidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2’-deóxi-2’-metilidenonecitidina, 2’-fluorometileno -2’-deoxicitidina, N- [5- (2,3- diidro-bwnzofuril) sulfonil]-N’- (3,4diclorofenil) uréia, N6-[4-deóxi-4-[N2-[2(E), 4(E)5 tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosila]adenina, aplidina, exeinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8tetraidro-3H-pirimidino[5,4-b][l ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5- tienoil-Lglutâmico, aminopterina, 5-fluoroacila, alanosina, éster do ácido ll-acetil-8carbamoiloximetil)-4-formil-6-metóxi- 14-oxa-1,11 -diazatetraciclo (7,4,1,0,0)>10 tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninase, 2 ’-ciano-2 ’ -deóxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabino duranosil citosina, e 3-aminopiridina-2-carboxaldeído tiosemicarbazona. “Agentes antiproliferativos” também inclui anticorpos monoclonais para fatores de crescimento, outros que aqueles relacionados sob “inibidores de angiogênese”, tais que trastuzumab, e genes supressores de tumor, tais que p53, que podem ser fornecidos através de transferência de gene mediada por vírus recombinante (vide Pat. U.S. N° 6. 069.134, por exemplo).
“Inibidores de HMG-CoA redutase” refere-se a inibidores de φ 3-hidróxi-3-metilglutaril- CoA redutase. Compostos que possuem atividade 20 inibidora para HMG-CoA redutase podem ser prontamente identificados pelo uso de ensaios bem conhecidos na técnica. Por exemplo, vide os ensaios descritos na Pat. U.S. N°s. 4.231.938, na col. 6, e na WO 84/021131, nas págs. 30-33. Os termos “inibidor de HMG-CoA redutase” e “inibidor de HMG-CoA redutase” possuem o mesmo significado quando aqui usados. Foi relatado (Int. J. Câncer, 20; 97 (6): 746- 50, 2002) que a terapia combinada com lovastatina, um inibidor de HMG-CoA redutase, e butirato, um inibidor de apoptose no modelo de carcinoma de pulmão de Lewis em camundongos, demonstrou a potenciação de efeitos antitumor.
Exemplos de inibidores de HMG-CoA redutase, que podem *10 ser usados, incluem, mas não estão limitados a lovastatina (MEVACOR®; vide Pat. U.S. N°s. 4.231.938; 4. 294. 926; 4. 319.039), simvastatina (ZOCOR®; vide Pat. U.S. N°s. 4.444. 784; 4. 820.850; 4. 294. 926), pravastatina (PRAVACHOL®; vide Pat. U.S. N°s 4.346.227; 4. 537. 859; 4. 410. 629; 5. 030. 447 e 5. 189. 589), fluvastatina (LESCOL®; vide Pat. U.S. N°s 5.354.772; 4. 911.165; 4.929. 437; 5.189.164; 5.118. 853; 5. 290. 946; 5. 356. 896), atorvastatina (LIPITOR®; ide Pat. U.S. N°s 5. 273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5. 342. 952) e cerivastatina (também conhecido como rivastatina e BAYCHOL®; vide Pat. U.S. N° 5. 177.080). As fórmulas estruturais destes e de inibidores de HMG-CoA redutase adicionais, que podem ser usados nos presentes métodos, são descritos à página 87 de M. Ylpani, “Cholesterol Lowering Drugs”, Chemistry & Industry, págs. 85-89 (5 de fevereiro de 1996) e Pat. U.S. N°s. 4. 782. 084 e 4. 885. 314. O termo inibidor de HMG-CoA redutase, como aqui usado, inclui todas as formas de lactona e de ácido aberto farmaceuticamente aceitáveis (isto é, em que o anel lactona é aberto para formar o ácido livre), assim como formas de sal e éster dos compostos que possuem atividade inibidora de HMG- CoA redutase, e colquiquina, o uso de tais sais, éteres, formas de ácido aberto e lactona está incluído dentro do escopo desta invenção.
Em inibidores de HMG-CoA redutase, em que existe uma forma de ácido aberto, as formas de sal e éster podem ser preferivelmente formadas a partir do ácido aberto, e todas tais formas estão incluídas dentro do significado do termo “ inibidor de HMG-CoA redutase”, tal como aqui usado. De modo preferido, o inibidor de HMG-CoA redutase é selecionado a partir de lovastatina e simvastatina, e de modo mais preferido, de simvastatina.
Neste caso, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” no que se refere ao inibidor de HMG-CoA redutase, pode compreender sais nãotóxicos dos compostos empregados nesta invenção, que são geralmente * 25 ¢1 preparados pela reação do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica adequada, em particular aqueles formados a partir de cátions, tais que sódio, potássio, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, zinco e tetrametilamônio, assim como daqueles sais formados a partir de aminas, tais que amônia, etilenodiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N’dienziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, Nbenzilfenetilamina, 1 -p-clorobenzil-2-pirrolidina-1 ’ -il-metilbenzimidazol, dietilamina, piperazina, e tris(hidroximetil) aminometano. Outros exemplos de formas de sal de inibidores de HMG-CoA redutase podem incluir, mas não estão limitadas a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio hidroxila, camsilato, carbonato, cloreto, clavunlato, citrato, diidrocloreto, hidroxila, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, glnconato, glutmato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaptoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, madelato, mesilato, metil slfato, mucato, napsilato, nitrto, oleato, oxalto, pamaotato, palmitato, pantotenato, fosfato/ difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanto, tartarato, teoclato, tosilato, tritiodeto, e valerato.
Derivados de éster dos compostos de inibidor de HMG- CoA redutase podem agir como pró-drogas que, quando absorvidas na corrente sangüínea de um animal de sangue quente, podem ser clivadas de um modo tal a liberar a forma da droga e a permitir com que a droga proporcione eficácia terapêutica aperfeiçoada.
“Inibidor de prenil- proteína transferase” refere-se a um composto, que inibe qualquer uma ou quaisquer combinações de enzimas de prenil-proteína transferase, incluindo fmesil-proteína transferase (FPTase) geranilgeranil- proteína transferase tippo I (GGGPTase-I), e geranilgeranilproteín transferase tipo II (GGPTase-II) também denominada Rab GGPTase). Exemplos de compostos inibidores de prenil-proteína transferase incluem (±)86
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6-[amino(4-clorofenil)(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-lmetil-2( 1 H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil) (1 -metil-1 H-imidazol-5il)metil]-4-(3-clorofenil)_-l -metil- 2(1H) -quinolinona, (+) -6-[amino(4clorofenil) (1-metil-lH_imidazol-5-il)metil] -4- (3- clorofenil) -1-metil5 2(lH)-quinolinona, 5fô)-n-butil-l- (2,3-dimetilfenil)-4- [l-(4-cianobenzil)-5imidazolilmetil]-2-piperazinona, fó)-l- (3-clorofenil)-4- [1- (4-cianobenzil)-5imidazolilmetil]-5-[2-(etanossulfonil)-metil)-2-piperazinona, 1 - (3' clorofenil)-4- [1- (4-cianobenzil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperizinona, l-(2,2-difeniletil)-3- [N-(l- (4-cianobenzil)-lH-imidazol-5-iletil) carbamoil] • 10 piperidina, 4- {5 - [4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilrnetil)-piperidin-1 ilmetil]-2-metilimidazol-l-ilmetil} benzonitrila, 4-{5-[4-hidroximetil-4- (3clorobenzil)-piperidina-1 -ilmetil]-2-mtilimidazol-1 -ilmetil} benzonitrila, 4- {3 [4-(2-oxo-2H-piridin-l-il)benzil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrila, 4- {3[4-(5-cloro-2-oxo-2H [l,2’]bipiridin-5’-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil} benzonitrila, 4-{3- [4- (2-oxo-2H- [l,2’]bipiridin-5Mlmetil]-3H-imidazol-4ilmetil} benzonitrila, 4-{3-[4-(2-oxo-2H [l,2’]bipiridin-5’-ilmetil]-3Himidazol-4-ilmetil} benzonitrila, 4- [3-(2-oxo-l-fenil-l,2-diidropiridin-4ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetil} benzonitrila, 18,19-diidro-19-oxo-5H, 17Hφ 6,10: 12, 16-dimeteno-lH-imidazo[4,3-c] [1,11, 4 ]dioxa-azaciclononadecina
-9-carbonitrila, (±) - 19,20-diidro-19-oxo- 5H- 18,21 -etano-12, 14-eteno-6, 10-meteno- 22H-benzo [d]imidazo [4,3k] [1, 6, 9, 12]oxatriazaciclooctadecina-9-carbonitrila, 19,20-diidro-19-oxo-5H, 17H, -18,21 -eteno6,10: 12, 16-dimeteno -22H -imidazo [3,4-h] [1,8,11, 14] oxatriazacicloeicosina-9-carbonitrila, e (±) -19,20-diidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano. 25 12,14-eteno-6,10 -metheno -22H-benzo[d] imidazo [4,3-k] [1,6,9,12] oxatriazaciclooctadecina-9-carbonitrila.
Outros exemplos de inibidores de prenil-proteína transferase podem ser encontrados nas publicações e patentes que se seguem: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/ 21701, WO 97/23478, WO 97/38665, Wo
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98/28980, WO 9829119, Wo 95/32987, Pat. U.S. N°s 5.420.245, 5.523. 430, 5.532.359, 5.510510, 5.589.485, 5. 602.098, Publ. de Patente Européia 0 618 221, Publ. de Patente Européia 0 675 112, Publ. de Patente Européia 0 604 181, Publ. de Patente Européia 0696 593, WO 94/199357, WO 95/ 08542,
WO 95/ 11917, WO 95/ 12612, WO 954/ 12572, WO / 95 10514, Pat. U.S. N°. 5. 661. 152, WO 95/ 10515, WO 95/ 10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/ 25086, WO 96/ 05529, WO 9606138, WO 96/ 06193, WO 96/ 16443, WO 96/ 21701, WO 96/21456, WO 96/ 22278, WO 96/ 24611, WO 96/ 17861, WO 96/ 33159, WO 96/ 34850, WO 96/34851, Wo 96/30017, •io WO 96/ 30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/ 31111, WO 96/31477, WO 96/ 31478, WO 96/ 31501, Wo 97/00252, WO 97/ 03047, WO 97/003050, WO 97/ 04785, WO 97/ 02920, WO 97/ 17070, WO 97/23478, WO 97/ 26246, WO 97/ 30053, WO 97/ 44350, WO 98/ 02436, e Pat. U>S. N° 5.532.359. para um exemplo da função de um inibidor de prenil-proteína transfrase sobre a angiogênese vide J. of Câncer, vol. 35. N° 9, págs. 13941401 (1999).
Exemplos de inibidores de HIV protease incluem amprenavir, abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, • tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776 e BMS-232, 632. 20 Exemplos de inibidores de transcriptase reversa incluem delaviridina, efavirenz, GS -840, HB Y097, lamivudine, nevirapina, AZT, 3TC, ddC, e ddl. Foi relatado (Nat. Med. 8 (3): 225 -32, 2002) que inibidores de HIV protease, tais que indinavir ou saquinavir, possuem atividades antiangiogências potentes e promovem a regressão do sarcoma de Kaposi.
• 25 “Inibidores de angiogênese” refere-se a compostos, que inibiem a formação de novos vasos sangüíneos, independentemente do mecanismo. Exemplos de inibidores de angiogênese incluem, mas não estão limitados a, inibidores de tirosina quinase, tais que inibidores de recptores Flt1 de tirosina quinase (VEGFR1) e Flk-1/ KDR (VEGFR20), inibidores de fatores de crescimento derivados de epiderme, derivados de fibroblastro, ou derivados de plaqueta, inibidores de MMP (matriz metaloprotease), bloqueadores de integrina, interferon-α, interleucina -12, polissulfato de pentosano, inibidores de ciclooxigenase, incluindo antiinflamtórios nãoesteroidais (NSAIDS), tais como aspirina e ibuprofeno, assim como inibidores de ciclooxigenase-2, tais como celecoxib, valecoxib, e rofecoxib, (PNAS, VO. 89, pág. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, pág. 475 (1982); Arch. Opthalmol, Vol. 108, pág. 573 (1990); Anat. Rec. Vol. 238, pág. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, pág. 83 (1995); Clin. Orthop. Vol.313, pág. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, pág. 107 (1996); JPn. J. Pharmacol., Vol.75, pág. 105 (1997); Câncer Res, Vol.57, pág. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, pág. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med, Vol. 2, pág. 715 (1998); J. Biol. Chem, Vol. 274, pág. 99116 (1999)), carboximaidotriazol, combretatina A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil) -fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin-1, antagonistas de angiotensina II (vide Femandez et al, J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)), e anticorpos de VEGF (vide, Nature Biotechnology, Vol. 17, págs 963-968 (Outubro, 1999); Kim et al, Nature, 362, 841- 844 (1993); WO 00/ 47777; e WO 00/ 61186).
Como acima descrito, as combinações com NSAIDs são dirigidas ao usao de NSAIDs que são agentes de inibição de COX-2 potentes. Para os propósitos desta especificação, um NSAID é potente se ele possui uma IC50 para a inibição de COX-2 de 1 μΜ ou menos, conforme medido pelo ensaio celular ou microssômico, conhecido na técnica.
A invenção abrange combinações com NSAIDs, que são inibidores de COX-2 seletivos. Para o propósitos desta especificação, NSAIDs, que são inibidores seletivos de COX-2 são definidos como aqueles que possuem uma especificidade para a inibição de COX-2 m relação a COX1 de pelo menos 100 vezes, conforme medido pela razão de IC50 para IC50 para COX-1 avaliada pelo ensaio celular ou microssômico abaixo exposto.
• · ·
Tais compostos incluem, mas não estão limitados, àqueles expostos na Pat. U.S. N° 5.474. 995, emitida em 12 de dezembro de 1995, Pat. U.S. N° 5. 861.419, emitida em 19 de janeiro de 1999, Pat. U.S. N° 6.001. 843, emitida em 14 de dezembro de 1999, Pat. U.S. N° 6.020.343, emitida em 1 de fevereiro de 2000, Patente U.S. N° 5. 409. 944, emitida em 25 de abril de 1995, Pat. U.S. N° 5.436.265, emitida em 25 de julho de 1995, Pat. U.S. N° 5.536.752, emitida em 16 de julho de 1996, Pat. U.S. N° 5.550.142, emitida em 27 de agosto de 1996, Pat. U.S. N° 5. 604.260, emitida em 18 de fevereiro de 1997. Pat. U.S. N° 5. 698.584, emitida em 16 de dezembro de 1997, Pat. io U.S. N° 5. 710.140, emitida em 20 de janeiro de 1998, WO 94/15932, publicada em 21 de julho de 1994, Pat. U.S. N° 5.344.991, emitida em 6 de junho de 1994, Pat. U.S. N° 5.134.142, emitida em 28 de julho de 1992, Pat. U.S. N°. 5.380.738, emitida em 10 de janeiro de 1995, Pat. U.S. N° 5.393.790, emitida em 20 de fevereiro de 1995, Pat. U.S. 5.466.823, emitida em 14 de novembro de 1995. Pat. U.S. N°. 5.633.272, emitida em 27 de maio de 1997, e Pat. U.S. N° 5. 932.598, emitida em 3 de agosto de 1999, todas as quais são incorporadas a esta a título referencial. Outros exemplos de inibidores específicos de COX-2 incluem aqueles expostos na Patente U.S. 6.313.138, cuja exposição é incorporada a esta a título referencial, em sua totalidade.
Procedimentos sintéticos gerais e específicos para a preparação de compostos inibidores de COX-2 descritos acima são encontrados na Pat. U.S. N°. 5.474.995, emitida em 12 de dezembro de 1995, Pat. US. N° 5. 861. 419, emitida em 19 de janeiro de 1999, e Pat. U.S. N° 6.001. 843, emitida em 14 de dezembro de 1999, todas as quais são incorporadas a esta, a título referencial.
Compostos que foram descritos como inibidores específicos de COX-2 e são, portanto, úteis na presente invenção, incluem, mas não estão limitados aos seguintes:
• « *
Figure BRPI0409227B1_D0049
Figure BRPI0409227B1_D0050
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Compostos, que são descritos como inibidores específicos de COX-2 e são, portanto, úteis na presente invenção, e métodos de síntese dos mesmos, podem ser encontrados nas seguintes patentes, pedidos pendentes e publicações, que são incorporados a esta a título referencial: WO 94/ 15932, publicada em 21 de julho de 1994, Pat. U.S. N° 5.344.991, emitida em 6 de junho de 1994, Pat. U.S. N° 5.134.142, emitida em 28 de julho de 1992, Pat. U.S. N° 5.380.738, emitida e m 10 de janeiro de 1995, Pat, U.S. N° 5.393.790, emitida em 20 de fevereiro de 1995, Pat. U. S. N° 5.466.823, emitida em 14 de novembro de 1995, Pat. U.S. N° 5.633.272, emitida em 27 de maio de 1997, e Pat. U.S. N° 5.932.598, emitida em 3 de agosto de 1999.
Compostos, que são inibidores específicos de COX-2 e, portanto, úteis na presente invenção, e métodos de síntese dos mesmos, podem ser encontrados nas patentes que se seguem, pedidos pendentes e publicações, que são incorporados a esta a título referencial: Pat. U. S; N° 5.474.995, emitida em 12 de dezembro de 1995, Pat. U.S. N° 5.861.419, emitida em 19 de janeiro de 1999, Pat. U.S. N° 6.001.843, emitida em 14 de dezembro de 1999, Pat. U.S. N° 6.020.343, emitida em 1 de fevereiro de 2000, Pat. U.S. N° 5.409.944, emitida em 25 de abril de 1995, Pat. U.S. N° 5.436.265, emitida em 25 de julho de 1995, Pat. U.S. N° 5.536.752, emitida em 16 de julho de 1996, Pat. U.S. N° 5.550,142, emitida em 27 de agosto de 1996,. Pat. U.S. N° 5.604.260, emitida em 18 de fevereiro de 1997, Pat. U.S, N° 5.698.584, emitida em 16 de dezembro de 1997, e Pat. U.S. N° 5.710.140, emitida em 20 de janeiro de 1998.
Outros exemplos de inibidores de angiogênese incluem, mas * · * * · ·**««« • **«*·· » * · * · * * · * · * · • « * • · * » · ·· · · · não estão limitados a, endostatina, ucraína, ranpimase, IM 862, 5-metóxi-4[2-metil-3-(3-metil-2-butenil) oxiranil]-! -oxaspiro [2,5]oct-6-il(cloroacetil) carbamato, acetildinanalina, 5-amino-l-[[3,5-dicloro-4- (4clorobenzoil) fenil]-metil] -lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida, CM 101, esqualamina, combrestatina, RPI 4610, NX 318838, fosfato de nanopentose sulfatado, 7,7-(carbonil-bis [imino -N-metil-4,2- pirrolcarbonil-imino [Nmetil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(di-sulfonato de 1,3-naftaleno), e 3-[(2,4dimetilpirrol-5-il)metileno] -2-indolinona (SU 5416).
Como acima usado “bloqueadores de integrina” refere-se a compostos que antagonizam seletivamente, inibem ou se contrapõem à ligação de um ligante fisiológico com a αγβ3- integrina, a compostos que antagonizam seletivamente, inibem ou se contrapõem à ligação de um ligante fisiológico com αγβ5- integrina, a compostos que antagonizam, inibem ou se contrapões à ligação de um ligante fisiolóogico tanto com a αγβ3- integrina, como com a αγβ5- integrina, e a compostos que antagonizam, inibem ou se contrapõem à atividade da® integrina® particular(es) expressas nas células endoteliais capilares. O termo refere-se também a antagonistas de ανβ6; ανβ8; αιβι; α2βι; <Χ5βι; «όβη e α,6β4 integrinas; Ο termo também refere-se a antagonistas de quaisquer combinações de ανβ3; ανβ5; ανβ6; ανβ8; αιβι; α2βι; α5βι; α6βρ, e α6β4 integrinas.
Alguns exemplos específicos de inibidores de tirosina quinase incluem N-(trifluorometilfenil)-5-metilsioxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4dimetilpirrol-5-il)metilindenil) indolin-2-ona, 17~(alil amino)-17demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metóxi-6- [3- (4morfolinil) propóxijquinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2-metoxietóxi)-4quinazolinamina, BIBX1382,2,3,9,10, 11, 12- hexaidro -10- (hidroximetil)10-hidróxi-9-metil-9,12-epóxi-lH-diindol [1,2,3-fg: 3’, 2’, l’-kl]pirrol [3,4i][l,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, geisteína, ST1571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrol [2,3-d]piridinametano, 4- (3-
Figure BRPI0409227B1_D0051
• * · ··«··«·» ' A » «··««·» ·« r « · • · *·· · « « · • · » ·· «·«··«« bromo-4-hidroxifenil) amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4- (4’-hidroxifenil) ammo-6,7-dimetoxiquinazolina, SU 6668, SU 11248, STI571A, N-4clorofenil-4-(4-piridilmetil)-l-ftlazinamina, e EMD121974.
Os presentes compostos são também úteis, isoladamente ou em combinação com antagonistas de receptor de fibrinogênio e plaqueta (GP Iib/ Illa), tais que tirofiban, para inibir a metástase de células cancerosas. As células do tumor podem ativar largamente plaquetas através da geração de trombina. Esta ativação está associada com a liberação de VEGF. A liberação de VEGF aumenta a metástase pelo aumento do extravasamento em pontos de adesão do endotélio vascular (Amirkhosravi, Platelets, 10, 285-292, 1999). Portanto, os presentes compostos servem para inibir a metástase, isoladamente ou em combinação com os antagonistas de GP Iib/ Illa. Exemplos de outros antagonistas de receptor de fibrinogênio incluem abciximab, eptifibatida, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban e CT50352.
“Inibidor de DNA metiltransferase” refere-se a compostos, que inibem a metilação da citosina base do DNA na posição C-5 da base pela enzima DNA metiltransferase. Exemplos de tal inibidor de DNA metiltransferase incluem os compostos expostos nas patentes U.S. 6. 329.412 e 6. 268. 137. Inibidores de DNA metiltransferase específicos incluem 5azacitosina e zebularine®.
Se formulados como uma dose fixa, tais produtos combinados empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem acima descrita e outro® agente® farmaceuticamente ativo® dentro de sua faixa de dosagem aprovada. Os compostos da presente invenção podem ser alternativamente usados em seqüência com agente® farmaceuticamente aceitáveis conhecido®, quando uma formulação combinada não é apropriada.
O termo administração e variantes do mesmo (por exemplo, “administrar” um composto) com referência a um composto da invenção
Figure BRPI0409227B1_D0052
bt compreende introduzir o composto, ou uma pró-droga do composto, no sistema do animal que esteja em necessidade de tratamento. Quando um composto da invenção, ou pró-droga do mesmo, é provido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, um agente citotóxico, etc.), “administração” e suas variantes deve ser entendido como incluindo a introdução concorrente e seqüencial do composto ou pró-droga do mesmo e de outros agentes.
Como aqui usado, o termo “composição” tem a intenção de abranger um produto, que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto resultante, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados, nas quantidades especificadas.
Os compostos da presente invenção podem ser também coadministrados com outros agentes terapêuticos bem conhecidos, que são selecionados devido à sua utilidade particular contra a condição que está sendo tratada. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser também co-administrados com outros agentes terapêuticos contra o câncer bem conhecidos, que são selecionados devido à sua utilidade particular contra a condição, que está sendo tratada. Incluídos em tais combinações de agentes terapêuticos estão combinações de inibidores de famesil-proteína transferase, expostas na Patente U.S. 6.313.138, e um agente antineoplástico. Deve ser também entendido que uima tal combinação de um agente antineoplástico e de um inbidor de famesil- proteína transferase pode ser usada em conjunto com outros métodos de tratamento de câncer e/ ou tumores, incluindo a terapia de radiação e a cirurgia.
Exemplos de um agente antineoplástico incluem, de modo geral, agentes de estabilização de microtúbulo (tais que paclitaxel (também conhecido como Taxol®), docetaxel (também conhecido como Taxotere®, epotilona A, epotilona B, desoxipotilona A, desoxipotilona B, ous os seus . 25 • · ······· ·· · · · • · * ♦ · · · · · · · • · · · · ·· ······· derivados; agentes de ruptura de microtúbulo; agentes de alquilaçã antimetabólitos; epidofiloxina; uma enzima antienoplástica; um inibidor de topoisomerase; oricarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina; modificadores de desposta biológica e inibidores de crescimento; agentes terapêuticos hormonais /a nti- hormonais e fatores de crescimento hematopoiéticos.
Classes exemplares de agentes antineoplásticos incluem, por exemplo, a família de drogas antraciclina, as drogas vinca, as mitomicinas, as bleomicinas, os nucleosídeos citotóxicos, os taxanos, as epotilonas, discodermolida, a família pteridina de drogas, diinenos e as podofilotoxinas. Membros particularmente úteis daquelas classes incluem, por exemplo, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, diclorometotrenato, mitomicina C, porfiromicina, Herceptin®, Tituxan®, 5-fluoroacila, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinosídeo, podofilotoxina ou derivados de podofilotoxina, tais que colquicinas, etoposídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina, paclitaxel e os similares. Outros agentes antineoplásticos úteis incluem estramustina, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, bleomicina, tamoxifeno, ifosamida, melfalano, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, decarbazina, L-asparaginase, camptotecina, CPT-11, topotecan, ara-C, interleucinas. A classe preferida de agentes antineoplásticos são os taxanos e o agente antineoplástico preferido é paclitaxel.
A terapia de radiação, incluindo raios x ou raios gama, que são fornecidos ou a partir de um feixe aplicado extemamente ou pela implantação de fontes radioativas minúsculas, pode ser também usada em combinação com os compostos desta invenção isoladamente para o tratamento de câncer. EXEMPLOS
As preparações e exemplos que se seguem são fornecidos de • * · • ♦ · ···*·«·» · »···«·*· · · · ······· · · · · · • ♦ ♦ · · « · · « • · · · · ·*··««· modo a permitir com que aqueles versados na técnica compreendam mais claramente e pratiquem a presente invenção. Eles podem ser considerados como limitativos ao escopo da invenção, mas sendo meramente ilustrativos e representativos da mesmo.
Exemplos Sintéticos
Exemplo 1
Síntese de N-hidróxi-4-(2-benzenocarbonilamino-etóxi)benzamida
Figure BRPI0409227B1_D0053
o
Etapa 1:
A uma solução de 2-aminoetanol (3,1 g, 50 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado o anidrido de terc-butiloxicarbonila (10,9 g, 50 mmol) em THF (150 ml). A mistura da reação foi agitada durante 3 horas, então diluída com acetato de etila, lavada com HCl aquoso 0,5 M, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para fornecer 2-N-Boc-aminoetano, que foi diretamente usado no etapa que se segue.
Etapa 2:
A uma solução de trifenilfosfina (17,7 g, 67,5 mmol) em THF anidro (135 ml) foi adicionado DIAD (13,6 g, 67,5 mmol). A solução foi agitada até que um precipitado branco fosse formado (2 a 10 minutos). Após um período adicional de 60 minutos, uma solução de 2-N-Boc amino-etanol (7,2 g, 45 mmol) e 4-hidroxibenzoato de metila (6,8 g, 45 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 5 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de cintilação para fornecer 4-(2-N-Boc aminoetóxi) benzoato de metila. Em alternativa, o material bruto pode ser diretamente usado no etapa que se segue.
Etapa 3:
A uma solução de 4- (2-N- Boc aminoetóxi) benzoato de • · · • · ····*··· · * « • ······· ·· · · · ··· · · · · · · · • · · · ·· ······· metila bruta em metanol (20 ml) foi adicionado HC1/ dioxano 4M. Após agitação durante 3 horas, foi adicionado éter dietílico (300 ml), fornecendo um precipitado branco. O sólido foi coletado, suspenso em acetato de etila e agitado durante de 15- 20 minutos. O sólido foi novamente coletado e secado sob alto vácuo fornecendo o hidrocloreto de 4- (2-aminoetóxi) benzoato de metila, 6,3 g (60% em 2 etapas).
Etapa 4:
A uma suspensão de hidrocloreto de benzoato de 4-(2-aminoetóóxi) benzoato de metila (0,232 g, 1 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado ®10 cloreto de benzoíla (0,140 g, 1 mmol) seguido por trietilamina (0,121 g, 1,2 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora e então diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HC1 0,5 M aquoso, solução de bicarbonato de sódio saturada, e salmoura. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para fornecer 4-(2-benzenocarboilamino-etóxi) benzoato de metila, que foi usado diretamente no próximo etapa.
Etapa 5:
A uma solução de 4-(2-benzenocarbonilamino- etóxi) benzoato de metila (0,5 mmol) em uma mistura a 1:1 de THF/ metanol (20 £ ml) foi adicionada hidroxilamina aquosa a 50% (3 ml), seguido por NaOH aquoso 1 M(1 ml) ajustando a o pH a entre 10- 11. A mistura da reação foi agitada durante 14 horas, neutralizada a um pH = 7-8 com HC1 aquoso 6 M e concentrada in vacuo. O precipitado foi coletado e purificado através de
HPLC, fornecendo o composto do título como um sólido branco.
RMN Ή (DMSO - dó): δ 8,69 (t, J - 5, 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H),
7,69 (d, J - 9,1Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 6, 99 (d, J - 9,1 Hz, 2H), 4,16 (t, J 5,8 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 5,8 Hz, 2H). EM (calc.): 300, 1; MS (ESI) m/e: 301,1 (M- 1)+, 299,0 (M+ 1)'.
Procedendo como no Exemplo 1, Etapas 1-4 acima, mas substituindo 2-aminoetanol por (S) - (+)-2-amino-l -butanol, foi fornecido o
Figure BRPI0409227B1_D0054
hidrocloreto de 4- (2S-aminobutóxi) benzoato de metila.
Exemplo 2
Síntese de N-hidróxi-4-[2-(benzofuran-2-il-carbonilamino) -etóxi] benzamida « π
-o-V F ô
Etapa 1:
Uma mistura do ácido benzofuran-2-carboxílico (0,162 g, 1 mmol), EDOHC1 (),268 g, 1,4 mmol) e HOBT· H20(0,203 g, 1,5 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada durante 2 horas. Hidrocloreto de 4-(2- aminoetóxi) benzoato de metila (0,232 g, 1 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,121 g, 12 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 2 horas e então diluída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódo saturada, e salmoura. A camada orgânica foi concentrada in vacuo e o 4- [2(benzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxijbenzoato bruto foi convertido ao composto do título, como descrito no Exemplo 1, Etapa 4, acima.
RMN Ή (DMSO- d6): δ 11,05 (s, 1H), 8,92 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H),
7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 hz, 1H),
7,55 (s, 1H), 7,46m (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J+ 8,2 Hz, 2H), 4, 18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 67 (m, 2H). EM (calc.): 340,1; MS (ESIm/e: (M+ 1H)+: 339, 1.
Exemplo 3
Síntese de N-hidróxi-4- [2-(benzotiofen-2-il-carbonilamino)-etóxi]benzamida
A uma suspensão de hidrocloreto de 4-(2-aminoetóxi) benzoato de metila (), 232 g, 1 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado cloreto de benzotiofeno-2-carbonila (0,150 g, 1 mmol), seguido por trietilamina ······· · ······ · · · • · · · « · · * · · · ····<
(0,121 g, 1,2 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora e diluída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso a 0,5 M, solução de bicarbonato de sódio saturada, e salmoura. A camada orgânica foi concentrada in vacuo e 4-[2- (benzo tiofen-2-il-carbonilamino) etóxijbenzoato de metila bruto foi convertido ao composto do título, como descrito no Exemplo 1, Etapa 5, acima.
Procedendo como descrito no Exemplo 3 acima, mas substituindo o hidrocloreto de 4-(2-aminoetóxi) benzoato de metila pelo hidrocloreto de 4-(2S-aminobutóxi) benzoato de metila e cloreto de benzotiofeno -2-carbonila por cloreto de cinamoíla, foi fornecido N- hidróxi4- [2S- (trans-cinamoilamino) butóxi] benzamida.
Exemplo 4
Síntese de N-hidróxi-4-[2-(3-dimetilaminobenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxi]-benzamida (K3C)2N
Figure BRPI0409227B1_D0055
ΐί-'Χλ
CGNHOH
Etapa 1
A uma solução do ácido 3-metil-benzofuran-2- carboxílico (0,98 g, 5,6 mmol) e 5 gotas de DMF em THF (25 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,53 ml, 6, 1 mmol). Após agitação da solução durante 1 hora em temperatura ambiente, metanol (20 ml) e TE A (7 ml) foram adicionados. A suspensão foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, então concentrada e dissolvida em acetato de etila (100 ml) e lavada com NaHC03(100 ml) brando. A camada orgânica foi secada (MgSCL), filtrada e concentrada para coletar o éster metílico do ácido 3-metilbenzofuran-2carboxílico (1 g) como um sólido castanho. O éster metílico bruto foi usado em purificação adicional.
Etapa 2
4 • 4 4 4 4'
Uma solução do éster metílico do ácido 3-metilbenzofuran-2carboxílico (1,0 g, 5,3 mmol), NBS (0, 95 g, 5,3 mmol) e AIBN (87 mg, 0,53 mmol) foi aquecida até o refluxo em CC14 (40 ml) durante 3 horas, então resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml) e lavado com água (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para coletar o éster metílico do ácido 3-bromometilbenzofuran-2-carboxílico (1, 55 g) de um sólido castanho amarelado, que foi usado no próximo etapa sem purificação adicional.
Etapa 3
Éster metílico do ácido 3-bromometilbenzofuran-2-carboxílico (269 mg, 1 mmol) foi dissolvido em DMF anidro e foi adicionada uma solução de dimetilamina/ THF 2M (1,5 ml, 3 mmol). Após 1-2 horas, a reação foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com NaHCO3 saturado (aquoso) e salmoura. O extrato orgânico foi secado com Na2SO4 e então concentrado in vacuo. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel (5% de MeOH em diclorometano) para fornecer o éter metílico do ácido 3dimetilaminometilbenzofuran-2-carboxílico (131 mg).
Etapa 4
A uma solução do éster metílico do ácido 3diemtilaminometilbenzofuran-2-carboxílico (131mg, 0,56 mmol) em MeOH, foi adicionado NaOH (aquoso) 1 N até que o pH da solução fosse de 13. A mistura da reação foi agitada durante 60- 90 minutos. Quando a reação foi completada, a mistura da reação foi acidificada a um pH de 3 com HCI (aquoso) e concentrada, até que seca, para fornecer o ácido 3dimetilaminometilbenzofuran-2-carboxílico como o sal de HCI, que foi usado para o próximo etapa sem purificação adicional.
Etapa 5
Ao ácido 3-dimetilaminometilbenzofuran-2-carboxílico (140 mg, 0, 56 mmol) foi adicionado EDC· HCI (150 mg, 0, 784 mmol) e HOB· . 25
100
Η2Ο (114 mg, 0,84 mmol) em DMF anidro. A mistura da reação foi agitada durante 30 - 60 minutos, após o que o sal hidroclórico de (4-(2etoxiamina))benzoato de metila foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc e lavada, duas vezes, com NaHCO3 (aquoso) saturado e salmoura. O extrato orgânico foi concentrado in vacuo para fornecer 4- [2-(3-dimetilaminobenzofuran-2-il-carbonilamino) etóxi]benzoato de metila, que foi então usado sem purificação adicional.
Etapa 6
A uma solução de 4-[2-(3-dimetilaminobenzofuran-2-ilcarbonilamino)-etóxi]-benzoato de metila bruto em MeOH e THF, foi adicionada uma solução de hidroxilamina aquosa em excesso e NaOH (aquoso) para fornecer o pH de 10-11. A mistura da reação foi agitada durante a noite e então neutralizada a um pH de 7-8 com ácido clorídrido aquoso e concentrAda in vacuo, O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e água e purificado com HPLC prep. para fornecer o composto do título (107 mg).
RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (m, 1H), (t, J - 6,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,57 (t, J - 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 4, 76 (d, J = 4, 8 Hz, 2H), 4,23(t, J = 6,0 Hz, 2H), 3, 71 (m, 2H), 2, 84 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
EM (calc.); 397, 2; MS (ESI) m/e (M + 1H)+: 398, 1, (M-H)’:
396, 2.
Exemplo 5
Síntese de N-hidróxi-4- {2-[3-(2,2,2-trifluoroetiloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida
Figure BRPI0409227B1_D0056
Etapa 1
101 ·«»«··· «· · · « ·* · · ♦ « * « · • * * ·· «·«·«««
Hidreto de sódio (15 mg, 0,56 mmol) foi suspenso em DMF anidro e agitado sob N2(g). 2,2,2-Trifluoroetanol (270 μΐ, 3,7 mmol) foi adicionado, e após agitação da mistura da reação durante de 15-20 minutos, foi adicionado o éster metílico do ácido 3-bromometilbenzofuran-2carboxílico. Após 8 horas, foi adicionado NaOH (aquoso) 1 N e a mistura da reação foi agitada durante 10 - 15 minutos. A mistura da reação foi acidificada a um pH de 3 com ácido clorídrico aquoso e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer o ácido 3- (2,2,2-trifluoroetoximetil) benzofuran-2carboxílico (38 mg), que foi então usado sem purificação.
Etapa 2
A uma solução do ácido 3-(2,2,2-trifluoroetoximetil) benzofuran-2- carboxílico (38 mg, 0, 139 mmol) em DMF anidro foi adicionado EDOHC1 (37 mg, 0,195 mmol) e ΗΟΒί·Η2Ο (26 mg, 0,195 mmol). Após 60 - 90 minutos, foram adicionados o sal hidroclórico de (4- (2etoxiamina)) benzoato de metila (32 mg, 0,139 mmol) e trietilamina (23 μΐ, 0, 167 mmol) e a mistura da reação foi agitada durante 1- 2 horas. A mistura da reação foi diluída com EtOAc e lavada, duas vezes, com NaHCO3 (aquoso) e o extrato orgânico foi concentrado para fornecer 4-{2- [3-(2,2,2trifluoidroetoximetil) benzofuran-2-il- carbonilamino] etóxi } benzoato de metila, que foi então usado sem purificação adicional.
Etapa 3
4-{2-[3-(2,2,2-Trifluorometoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-etóxi}- benzoato foi dissolvido em MeOH e foram adicionados uma solução de hidroxilamina aquosa em excesso e NaOH (aquoso) para fornecer o pH de 10-11. Após agitação durante a noite, a mistura da reação foi neutralizada ao pH de 7-8 com ácido clorídrico aquoso. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para fornecer um sólido, que foi coletado e lavado com água, então dissolvido em acetonitrila e água e . 25
102 * * ·«·····* *. « « • »«!»<·« a* * « a • · · · · · * a * · • * · · «a ··· a·a * purificado com HPLC prep. Para fornecer o composto do título (35 mg).
RMN Ή (400 MHz, DMSO -d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,95 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 7, 81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,18 (m, 4H), 3,67 (m, 2H). EM (calc.): 452,1; MS (ESI) m/ e (M+ H)+: 453, 0, (m - 1H)': 451, 0.
Exemplo 6
Síntese de N-hidróxi-4- {2-[5-(2-pirrolidin-l-iletilóxi) ilcarbonilamino]etóxi} benzamida benzofuran-2CONHOH
Etapa 1
O ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico (5,04 g, 26 mmol) foi pesado em um frasco de base redonda, equipado com uma barra de agitação, septo e admissão de nitrogênio. MeOH anidro (50 ml) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de tionila (2,3 ml, 32 mmol) foi adicionado, em gotas, com agitação vigorosa. Após agitação durante 72 horas em temperatura ambiente, a mistura da reação foi despejada em água (150 ml) e o sólido branco foi coletado. O sólido foi dissolvido em tolueno (100 ml) e a solução foi lavada com NaHCO3 1 M e salmoura e secada com MgSO4. A remoção da camada orgânica forneceu o éster metílico do ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico como um sólido branco (5,15 g).
Etapa 2
Uma solução do éster metílico do ácido 5-metoxibenzofuran2-carboxílico (5,15 g, 25 mmol) em cloreto de metileno anidro (15 ml) foi resfriada a - 40°C sob atmosfera de nitrogênio. Tribrometo de boro em CH2CI2 (27 ml de 1,0 M) foi adicionado durante 1 hora, usando uma bomba de seringa. A mistura da reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente.
103 • · ·* « í’ · «*»·*··« ········ _ · · « · ··« · · ·* · · · ·· ··· ·· · « • « · ·· ··· ··· · * 15
Após 16 horas, a mistura da reação foi resfriada em um banho de gelo e subitamente resfriada com MeOH (15 ml). A mistura da reação foi despejada em salmoura (100 ml) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados com MgSO4 anidro e o solvente foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi triturado com hexano e o sólido amarelo foi filtrado e dissolvido em MeOH anidro (30 ml). A solução foi resfriada em um bnho de gelo e cloreto de tionila (1,9 ml, 26 mmol) foi adicionado, em gotas. Após 72 horas, água (100 ml) foi adicionada e o sólido foi coletado. A purificação do produto bruto em 300 cm3 de sílica gel e m um tampão de 5 x 15 cm, usando EtOAc, forneceu o éster metílico do ácido 5-hidróxi-benzofuran-2carboxílico (4,53 g).
Etapa 3
Tetraidrofurano anidro (15 ml) foi adicionado a uma mistura do éster metílico do ácido 5-hidroxibenzofuran-2-carboxílico (1,10 g, 5,7 mmol), trifenilfosfina (1, 50 g, 5,7 mmol) e l-(2-hidroxietil) -pirrolidina (0,66g, 5,7 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Azodicarboxilato de diisopropila (1,15 ml, 5, 8 mmol) foi lentamente adicionado à solução, em temperatura ambiente. Após 2 dias, o solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em uma mistura a 2:1 de Et2O: EtOAc (150 ml). A solução foi lavada com NaOH aquoso 1,0 Μ. O produto foi extraído em ácido clorídrico 1,0 M, e os extratos combinados foram lavados com Et2O. Os extratos foram resfriados e o pH dos extratos foi ajustado para o pH de 12 com NaOH 50% aquoso. A solução básica foi extraída com CH2C12 e a camada orgânica foi secada com MgSO4 anidro, e concentrada para fornecer o éster metílico do ácido 5-(2-pirrolidin-l-il~etóxi) benzofuran-2- carboxílico (0,96 g) como um sólido de cor âmbar.
Etapa 4
A uma solução resfriada em gelo do éster metílico do ácido 5(2-pirrolidin-l-iletóxi)benzofuran-2-carboxílico (960 mg, 3,3 mmol), éter
104
...... .«· ········ · · · ······· ·· · · · • · ·· ······· dimetílico de etileno glicol anidro (10 ml), foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio aquosa desgaseificada, em gotas (2 ml, 2,0 M). Após agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, a solução foi resfriada e o pH foi ajustado para 2 com 4,0 HC1 M em dioxano. Foi formado um precipitado castanho, gomoso. O solvente foi removido e o resíduo gomoso foi congelado e liofilizado. O sólido colorido castanho foi dissolvido em 2propanol em ebulição (90 ml), a solução foi filtrada quente e então resfriada para fornecer o ácido 5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-benzofuran-2-carboxílico como agulhas coloridas, de cor bege (528 mg). Foram obtidos 153 mg adicionais do licor mãe.
Etapa 5
A uma solução do ácido 5-(2-pirrolidin-l-iletóxi)benzofuran2-carboxílico (156 mg, 0,50 mmol) e hidrocloreto do éster metílico do ácido 4-(2-aminotóxi) benzóico (129 mg, 0,56 mmol) em DMF (4,5 ml) em um frasco de 10 ml, foi adicionada diisopropiletilamína (0,88 ml, 5,1 mmol). Uma solução de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol -l-il)-l,l,3,3tetrametilurônio (740 μΐ, 0, 82 M, 0,61 mmol) em DMF foi adicionada para fornecer uma solução amarelo vivo. O frasco foi purgado com nitrogênio e agitado, em temperatura ambiente, durante 18 horas. A solução foi removida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (25 ml) e lavado com H2O, K2CO3 aquoso e salmoura. A camada orgânica foi secada com MgSO4 anidro e o solvente foi removido em um evaporador rotativo. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna em uma coluna de sílica gel usando o eluente CH2Cl2:MeOH:TEA a 93:5:2 forneceu o éster metílico do ácido 4-{2-[5-(2~ pirrolidin-1-iletóxi)benzofuran-2-carbonilamino] etóxi}-benzóico como um sólido bege (174 mg).
Etapa 6
A uma solução do éster metílico do ácido 4-{2-[5-(2pirrolidin-l-iletóxi)benzofuran-2-carboilamino]-etóxi} benzóico (169 mg, 0, . 25
105 mmol) em metanol (8 ml) e tetraidrofurano (4 ml) foi adicionada hidroxilamina em água (2,9 ml de uma solução a 50%, em peso) e solução aquosa de hidróxido de sódio 4,0 M (0, 65 ml). Após agitação durante 18 horas, as substâncias orgânicas foram removidas e a solução aquosa foi resfriada em um banho de gelo/ água e o pH foi ajustado para ~8 com 4,4 ml de ácido clorídrico 1,0 M para fornecer precipitados. A solução heterogênea foi aquecida à temperatura ambiente e acetonitrila foi adicionada até que os precipitados fossem dissolvidos. A solução foi cromatografada em HPLC de fase reversa C-18. Frações com absorção em 214 nm foram coletadas, congeladas, e liofilizadas para fornecer o composto do título (31 mg),
RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,70 (d, 2H, J = 7,4), 7, 59 (dd, 1H, J = 3,7, 9, 1 Hz), 7,51 (d, 1 J, J = 3,7 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J= 7,4 Hz), 4,37 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,62 (m, 6H), 3,12 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1, 89 (m, 2H). EM (calc.): 453, 2; MS (ESI) m/e (M + 1H)+; 454,1, (M -1H)': 452,2.
Exemplo 7
Síntese de hidrocloreto de N-hidróxi-4-[2-(3-dimetilaminobenzofuran-2ilcarbonilamino)-etóxi]-benzamida (HaChN
Figure BRPI0409227B1_D0057
HCI ^XONHOH:
Etapa 1:
Éster terc-butílico do ácido (2-hidroxietil) carbâmico (152,0 g, 0, 942 mol) e éster metílico do ácido 4-hidróxi-benzóico (174,0 g, 1,12 mol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (2000 ml) e resfriados a 0-5°C. Trifenilfosfina (292, 8 g, 1,116 mol) foi adicionada à mistura resfriada. Uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (246,0 g, 1,218 mol) em tetraidrofurano (400 ml) foi adicionada, em gotas, durante um período de uma
1ΠΑ *· · ········ · · ινυ , , ······· ·· · · · • · · « « ·· ······· a duas horas, mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. Após a adição, a reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após a reação ser completada, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o óleo resultante foi dissolvido em etanol (500 ml) e acetato de etila (2000 ml). Cloreto de acetila (222,0 g, 2, 826 mol) foram adicionados, em gotas, durante quinze minutos, a temperatura sendo deixada se elevar a 40°C. A suspensão resultante foi agitada a 40°C, até a reação ser completada. Após a reação ser completada, os cristais resultantes foram filtrados em uma frita grossa e lavados com acetato de etila (300 ml). O material é secado in vacuo para fornecer o hidrocloreto do éster metílico do ácido 4- (2-aminoetóxi) benzóico (204,1 g) como um sólido cristalino branco, Etapa 2
Hidrocloreto do éster metílico do ácido 4-(2-aminoetóxi) benzóico (78, 90 g, 0,340 mol) e o ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico (60,0 g, 0,340 mol) foram suspensos em acetonitrila (360 ml) e resfriados a de 0-5°C. Piridina (137,6 ml, 1,702 mol) foi adicionada rapidamente. Uma solução de oxicloreto de fósforo (52,2 g, 0,340 mol) em acetonitrila (60 ml) foi adicionada, em gotas, durante trinta a quarenta e cinco minutos, com a temperatura abaixo de 20°C. A mistura da reação foi deixada em agitação durante uma hora e lentamente aquecida à temperatura ambiente. Após a reação ser completada, a solução foi adicionada a uma mistura de clorobenzeno (1000 ml) e ácido clorídrico (1000 ml) IN, rapidamente agitada, a de 0-5°C. A mistura da reação foi rapidamente agitada e deixada aquecer à temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com água, 3% de hidróxido de potássio, e novamente com água. Clorobenzeno (100 ml) foi adicionado à camada orgânica lavada. Solvente (100 ml) foi então destilado em pressão atmosférica até que a temperatura do vaso alcançasse 132 °C. Após resfriamento temperatura ambiente, o éster metílico do ácido 4-{2- [(3metilbenzofuran-2-carbonil) amino] etóxi}benzóico foi armazenado em
Átí . 25
ΊΟ
Figure BRPI0409227B1_D0058
• · ·· «*····· solução para ο uso no próximo etapa.
Etapa 3
Uma solução do éster metílico do ácido 4-{2- [(3metilbenzofuran-2-carbonil) amino] etóxi} benzóico (0,340 mol) em clorobenzeno (1000 ml) foi tratada com 2,2’- azobiisobutirononitrila (5, 60 g, 0,017 mol) e N-bromossuccinimida (75,76 g, 0, 426 mol). A mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada durante uma hora. Após a reação ser completada, a mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e lavada com água, 3% de hidrogeno sulfito de sódio, e novamente com água. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e após resfriamento à temperatura ambiente, foi adicionado diclorometano para dar 4-{2-[(3-bromometilbenzofuran-2-carbonil) amino] etóxi}benzóico, que foi usado no etapa seguinte.
Etapa 4
Uma solução do éster metílico do ácido 4-{2- [(3broometilbenzofuran-2-carbonil) amino] etóxi} benzóico (0,340 mol) em clorobenzeno (200 ml) e diclorometano (800 ml) foi adicionada, em gotas, a uma solução a de 0-5°C de dimetilamina 2 M em tetraidrofurano (510 ml, 1,022 mol), durante 30 minutos, com a temperatura abaixo de 20°C. A mistura resultante foi agitada durante uma hora e deixada aquecer à temperatura ambiente. Após a reação ser completada, a mistura da reação foi lavada com 5 % de carbonato de potássio e água. O solvente foi destilado sob pressão atmosférica até que a temperatura do vaso alcançasse 100°C. Após resfriamento a ~50°C, acetonitrila (400 ml) e acetato de etila (400 ml) foram adicionados ao pote. A mistura da reação foi aquecida até o refluxo, até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A mistura da reação foi deixada resfriar para fornecer o éster metílico do ácido 4- {2-[(3-dimetilaminometilbenzfuran-2-carbonil) amino] etóxi} benzóico (76,5 g) como um pó bege. Etapa 5 . 25
108
Figure BRPI0409227B1_D0059
···«·*·· · · · *···**· ·· · · * ·* · · · · · · ·
Éster metílico do ácido 4- {2-[(3dimetilaminometilbenzofuran-2-carbonil) amino etóxi} benzóico (70,0 g, 0,177mol) foi suspenso em metanol (350 ml). Foi adicionado 50% de hidróxido de potássio (139, 8 g, 1, 062 mol) e a mistura da reação foi aquecida a 60°C, até a reação ser completada. Após resfriamento à temperatura ambiente, os cristais resultantes foram filtrados em uma frita grossa e lavados com metanol. Os cristais foram secados in vacuo para fornecer o sal de potássio do ácido 4-{2-[(3-(dimetilaminometilbenzofuran-2carbonil) amino] etóxi} benzóico (72, 0 g) como um sólido branco.
Etapa 6
Sal de potássio do ácido 4-{2- [(3dimetilaminometilbenzofuran-2-carbonil) amino] etóxi} benzóico (20,0 g, 0,0476 mol) foi suspenso em N,N- dimetilformamida (100 ml). Ácido clorídrico 4 molar em dioxano (11, 9 ml, 0,0476) foi adicionado à suspensão. Após agitação durante trinta minutos em temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada através de uma frita média. Hidrocloreto de l-[3(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (10,94 g, 0,0571 mol) e 1hidroxibenzotriazol (7,71 g, 0,0571 mol) foram adicionados à solução e a mistura da reação foi agitada durante 1 hora, em temperatura ambiente. Em um recipiente separado, hidrocloreto de hidroxilamina (13, 2 g, 1, 904 mol) foi suspenso em N,N-dimetilformamida (100 ml) e tratado com trietilamina (33,1 ml, 2,380 mol). Após agitação da mistura da reação durante 1 hora, o sal foi filtrado e a solução resultante foi adicionada à solução e ácido ativado acima e agitada em temperatura ambiente até a reação ser completada. Após o produto ter começado a cristalizar, metanol (150 ml) foi adicionado lentamente durante trinta minutos. A mistura da reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, e então resfriada a de 0-5°C, e agitada durante mais uma hora. Os cristais foram filtrados e lavados com metanol (40 ml) antes de serem secados in vacuo para fornecer o ácido 3_ 25
109
Figure BRPI0409227B1_D0060
* ·· ·· ··* * dimetilaminometilbenzofuran-2- carboxílico [2- (4-hidróxi-carbamoilfenóxi) etil] amida (11, 8 g) como um sólido branco. O material bruto (13, 25 g, 0,033 mol) foi suspenso em Ν,Ν-dimetilformamida (80 ml) e aquecido a 100°C para fornecer uma solução. Após resfriamento, etanol (80 ml) foi adicionado, em gotas, durante trinta minutos, e a suspensão resultante foi deixada resfriar durante uma hora. Os cristais foram filtrados e lavados com etanol (40 ml) e secados para fornecer o produto puro (9, 82 g) como um sólido branco.
Etapa 7
Ácido 3-dimetilaminometilbenzofuran-2-carboxílico [2-(4hidroxi-carbamoilfenóxi) etil] amida (22, 7 g, 0,057 mol) foi suspenso em 2propanol (220 ml). HC1 12 M (5, 2 ml, 0,063 mol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo. Água (44 ml) foi adicionada, em gotas, até que uma solução homogênea fosse obtida. A mistura da reação foi deixada resfriar a cristalizar durante a noite. Após resfriamento a abaixo de 5°C durante uma hora, os cristais foram filtrados e lavados com 2-propanol antes de serem secados in vacuo para fornecer o composto do título (22,0 g) como um sólido branco.
Exemplo 8 Síntese de benzamida
Etapa 1
A uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (DIAD, 4,04 g, 20 mmol) em THF (100 ml) a 0°C, foi adicionado trifenilfosfina (5, 25 g, 20 mmol). Após 1 hora, uma solução de Boc- etanolamina (3,22 g, 20 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada. Após 20 minutos, uma solução de 4mercaptobenzoato de metila (3, 86 g, 20 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada durante a noite, em temperatura
N-hidróxi-4-[2-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-etilsulfanil]
CONHOH
110
Figure BRPI0409227B1_D0061
ambiente. A mistura da reação foi concentrada e acetato de etila (150 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com HC1 1 M, NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, secada com MgSO4, filtrada e evaporada ate a secura. O resíduo amarelo oleoso foi eluído através de um tampão de sílica gel (0-20 acetato de etila em hexano como fase móvel) e o produto foi então recristalizado a partir « de éter e hexano para fornecer 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetilsulfanil) benzoato de metila (4,00 g).
Etapa 2
Uma solução de 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetilsulfanil) ^10 benzoato de metila (1,00 g, 3, 21 mmol) em diclorometano (8 ml) foi tratada com uma solução de HC1 em dioxano (4 M, 8 ml, 10 eq.), em temperatura ambiente, durante 3 horas. Éter (100 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada, lavada com éter e bombeada até que seca para fornecer hidrocloreto de 4- (2-aminoetilsulfanil) benzoato de metila.
Etapa 3
Hidrocloreto de 4-(2-aminoetilsulfanil) benzoato de metila (0,248 g, 1,00 mmol) foi combinado com ácido benzofuran-2-carboxílico (0,162 g, 1,00 mmol) e HBTU (0,379 g, 1, 0 mmol) em DMF (5 ml), em φ temperatura ambiente. Trietilamina (0,307 ml, 2,2 mmol) foi adicionado e a 20 mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. NaHCO3 aquoso saturado (15 ml) foi adicionado para fornecer precipitados, que foram rompidos através de adição de água (20 ml). O sólido foi filtrado e a torta foi dissolvida em acetato de etila. A água residual foi removida através de pipeta e hexano foi adicionado para fornecer 4-{2-[(benzofuran-2. 25 ilcarbonil)-amino] etilsulfanil} benzoato de metila (0,138 g), como uma goma, que foi usado no etapa que se segue, sem purificação adicional.
Etapa 4
A uma solução de 4-{2-[(benzoforan-2-il-carbonil) amio] etilsulfanil}-benzoato de metila em THF (2 ml) foi adicionada uma solução
111 • ♦ · · · · ··· ·· · · · • ♦ * * ♦ · } • · ·· ··· »·· · de 50% de hidroxilamina em água (4 ml). Metanol (2 ml) e NaOH 0,1 M (0,1 ml) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada, durante três dias, em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi cristalizados a partir de diclorometano/ acetato de etila, para fornecer o composto do título (46 mg).
RMN Ή (DMSO-d6): 3,12 (2H,m); 3,5 (2H,m); 7,33 (1H, t); 7,42 (2H< d); 7,45 (1H, m‘); 7,53 (lH,s); 7,62 (lH,d); 7,7 (2H,d); 7,78 (1H, d); 8,96 (1H, t); 8,99 (1H, br.s). MS (M+ 1): 357.
Exemplo 9
Síntese de N-hidróxi-4-[2-(benzofuran-2-ilcarbonilamino) etilsulfonil] benzamida
CONHÕH
Etapa 1
A uma solução de 4- (2-terc-butoxicarbonilaminoetilsulfanil)benzoato de metila (3, 00 g, 9,63 mmol) em metanol/ água (1:1,100 ml) foi adicionado Oxone® (13,03 g, 21, 19 mmol). Após 48 horas, metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (150 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (150 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), secada com MgSO4, filtrada, concentrada in vacuo, e o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila/ hexano para fornecer 420 (2-terc-butoxicarbonilaminoetilsulfoila benzoato de metila (2, 86 g) do produto.
Etapa 2
Uma solução de 4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetilsulfonil) bezoato de metila (2, 86 g, 8, 33 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com HCL 4 M em dioxano (20 ml) durante 2 horas. Éter (200 ml) foi adicionado e a suspensão foi filtrada, lavada com éter (2x50 ml), hexano (50 ml) e bombeada até que seca, para fornecer o hidrocloreto de 4-(2-
Figure BRPI0409227B1_D0062
112 ··*·*·*· ·
Figure BRPI0409227B1_D0063
aminoetilsulfoil) benzoato de metila (2,23 g), que foi acoplado com ácido benzofurano 2-carboxílico, como descrito acima, para fornecer o composto do título. MS (M + 1): 388.
Procedendo como descrito nos Exemplos 1-3 acima, mas usando materiais de partida comercialmente disponíveis apropriados, foram preparados os seguintes compostos das Tabela I-IV:
Tabela 1:
Cpd. 1:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - dg) δ 8,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 6, 99 (d, J = 9,.l Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5, 8 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 5,8 Hz, 2H). EM (calc.): 300, 1; MS (ESI) m/e: 301, 1 (M-l)+, 299,0 (M + 1)'.
Cpd. 2
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,46 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,8 hz, 2 H0, 6, 72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3, 60 (q, J = 5, 6 Hz, 2H).
EM (cal.): 326, 1; MS (ESI) m/ e (M + H)+: 327, 1, (Μ - 1H)’: 325, 2.
Cpd, 3:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,42 (t, J = 4, 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 2,0 Hz), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5, 6 Hz, 2H), 3, 49 (dq, J ,= 5,6 Hz, J2= 1,6 Hz, 2H), 2,28 (ddd, Ε= 4,0 Hz, J2 =
5,6 Hz, J3 = 9,2 Hz, 1H), 1,24 (ddd, J ,= 4,0 Hz, J2= 6,4 Hz, J3 = 10,4 Hz, 1H). EM (calc.): 340,1; MS (ESI) M/e (M+H)+: 341,2, (Μ - 1H)': 339,2.
Cpd. 4:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,8 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6, 55 (d, J = 15,6 • ··
113 /m ·· ··· ♦·<
Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 81 (s, 1H), 3, 58 (q, J = 5,6 Hz, 2H).
EM (calc.): 336, 1; MS (ESI) M/e (M + H)+: 357,2, (Μ - 1H)’: 355, 2.
Cpd. 5:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,01 (t, J = 4, 5 8 Hz, 1H), 78,61 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 3,32 (q, J = 5,6 Hz, 2HJ, 2,71 (t, J = 7,2, 2 H), 2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2h). EM (calc.): 328, 1; MS (ESI) m/e(M + H)+: 329,2, (Μ - 1H)': 327,0.
Cpd. 6:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11, 11 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,95 (br s, *10 1H), 8,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2, 0 hz, 1H), 7,08 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4, 09 (pseudo, t, J = 6,) hz, 2H), 3, 58 (s, 2H), 3, 50 (pseudo q, J = 5,6 Hz, 2H). EM (calc.): 353, 1; MS (ESI) m/e(M + H)+: 353,9, (Μ - 1H)': 252,0.
Cpd. 7:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ 11, 11 (s, 1H), 8,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (t, J, = 5,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21 (pseudo t, J = 6,0 Hz,
I 2H), 3,67 (pseudo q, J = 5,6 Hz, 2H). EM (calc.): 306, 1; MS (ESI) m/e(M + 20 H)+: 307,0, (Μ - 1H)': 304,9.
Cpd. 8:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,9 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 6, 99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4, 17 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3, 65 (m, 2H). EM (calc.): 301, 11; MS (ESI) m/e (M - 1H)‘: 300,0.
Cpd. 9:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,03 (1H, s), 8,87 (1H, bs), 8,74 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (3H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,39 (2H, m), 6, 9((2H, d, J = 8,9 Hz), 4, 18 (2H, t, J • · *
114 = 5,6 Hz), 3, 66 (2H,m). EM (calc.): 376, 41; MS (ESI) m/e (M + H)+: 377,1, (Μ - 1H)': 375,0.
Cpd· 10:
EM (calc.): 376, 1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 376,9, (M - 1H)‘: 375,1 Cpd.ll:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,11 (s, 1H0, 8,95 (s, 1H), 8,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J =,9,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7, 59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7, 49 (pseudo t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,41 (pseudo t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 22 (pseudo t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 69 (pseudo q, J = 5, 2 Hz, 2H). EM (calc.): 382, 1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 383,1, (Μ- 1H)’: 381,0.
Cpd. 12:
RMN Ή (400 MHz, DMSO -- d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,36 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (Μ, 1H), 6, 97 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,92 (m, 1H), 6, 88 (m, 1H), 4,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 66 (s, 2H), 3,45 (m, 2H). EM (calc.): 320, 1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 320,9, (M- ÍH)': 319,0. Cpd. 13:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11, 04 (s, 1H), 8,87 (Μ, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (Μ, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 71 (m, 2H).
EM (calc.): 350,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 350,9, (Μ- 1H)': 349,1.
Cpd. 14:
RMN Ή 400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,98 (Μ, 2H), 8,52 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 22 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 72 (m, 2H). EM (calc.): 351,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 351,8, (Μ - 1H)’: 349,9.
Cpd. 15:
EM (calc.): 383,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 383,9, (Μ - 1H)’: 382,2.
Cpd. 16:
• · ·
115 • «· · » · · * ······** · · · • · ··· · · ·· · · * • « ··· · · · · • · · ·· ·······
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 11,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6, 99 (d, J = 816 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 62 (m, 2H), 1, 29 (s, 9 H). EM (calc.): 356,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 357,0, (Μ - 1H)‘: 355,1.
Cpd, 17:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 4, 8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 780 (Μ, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 16 hz, 1H), 7,00 (d, J = 8, 8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 16, 0 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 59 (m, 2H).
>10 EM (calc.): 327,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 328,1, (Μ - 1H)': 326,1.
Cpd. 18:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 11,04 (s, 1 H), 8,88 (s, 1H), 8, 73 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 7, 93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,69 (m, 4 H), 7,47 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6, 29 (t, J = 2, 4 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,
66 (m, 2H). EM (calc.): 365,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 366,0, (Μ - 1H)':
364,2.
Cpd. 19:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11, 04 (s, 1H), 8,53 (t, J = 5, 6 Hz, 1H), | 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6, 99 (m, 4H), 5,95 (m, 1H),
5,80 (m, 1H), 4, 96 (s, 1H), 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 60 (m, 2H), 2,00 (m,
3H), 1, 72 (m, 3H). EM (calc.): 396,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 397,1, (M 1H)': 395,2.
Cpd, 20:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 11,08 (s, H), 9,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H)_, 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7„68 7,58 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,23 (pseudo t, J= 6,4 Hz, 2h), 3, 74 (pseudo q, J = 6, Hz, 2 H). EM (calc.): 357,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 358,1, (Μ - 1H)’: 356,0.
Cpd. 21:
116
ΜΖ • · · · · · ··· «···«««· * · · ··«···· ·· · · · ·· » · · · · · · • · · ·· ·«··««·
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,6 Há, 1H),
7,90 (pseudo t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,59 (td, Ji= 7,6 Hz,
J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,52 (td, J2 = 8,0 Hz, J2= 1,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 4,24 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (pseudo q, J = 6,0 Hz, 2H).
EM (calc.): 341,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 342,1, (Μ - 1H)’: 340,2.
Cpd, 22;
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ 11,08 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6, 97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4, 10 (m, 2H),
3,93 (Μ, 2H), 3, 54 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,08 (Μ, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,51 (m, 10 H). EM (calc.); 375,2; MS (ESI) m/e (M + H)+; 376,1, (M-1H)': 374,1.
Cpd. 23:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
7,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6, 98 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,
10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 97 (Μ, 2H), 3,54 (m, 10 H). EM (calc.); 399,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 400,1, (Μ - 1H)’: 398,1.
Cpd. 24;
EM (calc.):290,l; MS (ESI) m/e (M + H)+: 291,1, (Μ - 1H)': 289,2.
Cpd. 25:
EM (calc.):377,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 377,9, (Μ - 1H)’: 376,0.
Cpd. 26:
EM (calc.):377,l; MS (ESI) m/e (M + H)+: 378,0, (M - 1H)': 375,9.
Cpd. 27:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11, 04 (s, 1H), 9,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,01 (d, J = 9, 2 Hz,
2H)_, 4,21 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3, 71 (m, 2H).
EM (calc.); 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,0, (Μ - 1H)’: 339,1.
Cpd. 28;
EM (calc.): 289,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 290,0, (Μ - 1H)': 287,8.
/23
Cpd. 29:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6, 4 Hz, 2H), 7, 853 (m, 4H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9, 2 Hz, 2H), 4, 16 (t, J = 6, 0
Hz, 2H), 3,63 (dt, J, = 5, 6 Hz, J2 = 6, 0 Hz, 2H).
EM (calc.): 419,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 420,2, (M - 1H)‘: 418,3.
Cpd. 30:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 9,23 (t, J = 6, 0 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2
Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 71 (m, 2H). EM (calc.): 384,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 384,9, (Μ - 1H)': 382,9.
Cpd, 31:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,69 (m, 12 H).
EM (calc.): 358,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 358,9, (Μ - 1H)’: 357, 2.
Cpd. 32:
EM (calc.): 336,09; MS (ESI) m/e (Μ - 1H)’: 335, 3.
Cpd. 33:
EM (calc.): 370,12; MS (ESI) m/e (Μ - 1H)': 369,0.
Cpd. 34:
EM (calc.): 344,10; MS (ESI) m/e (M + H)+: 345,0, (Μ - 1H)': 343, 1.
Cpd. 35:
EM (calc.): 360,13; MS (ESI) m/e (Μ- 1H)': 359,1.
Cpd. 36:
EM (calc.): 344,10; MS (ESI) m/e (Μ - 1H)’: 358,8.
Cpd. 37:
EM (calc.): 336,09; MS (ESI) m/e (M + H)+: 337,2, (Μ - 1H)’: 335, 0.
Cpd. 38:
Figure BRPI0409227B1_D0064
EM (calc.): 328,14; MS (ESI) m/e (M + H)+: 329,2, (M - 1H)“: 327, 2.
Cpd. 39:
EM (calc.): 368,03; MS (ESI) m/e (M - 1H)7 367,0.
Cpd. 40:
EM (calc.): 328,14; MS (ESI) m/e (M + H)+: 328,8, (Μ - 1H): 327, 2.
Cpd. 41:
EM (calc.): 364,08; MS (ESI) m/e (M + H)+: 365,1, (Μ - 1H)': 363, 2.
Cpd. 42:
EM (calc.): 344,14; MS (ESI) m/e (M + H)+: 345,1, (M - 1H)‘: 343, 1.
Cpd. 43:
EM (calc.): 344,14; MS (ESI) m/e (M + H)+: 345,0, (Μ ~ 1H)': 343, 2.
Cpd. 44:
EM (calc.): 348,11; MS (ESI) m/e (M + H)+: 348,8, (M - 1H)‘: 346, 9.
Cpd. 45:
EM (calc.): 412,11; MS (ESI) m/e (M + H)+: 413,3, (Μ - 1H)': 411,0.
Cpd. 46:
EM (calc.): 412,11; MS (ESI) m/e (M + H)+; 413,2, (M- 1H)“: 411,1.
Cpd. 47:
EM (calc.): 376,14; MS (ESI) m/e (M + H)+: 377,0, (M - 1H)‘: 475,2.
Cpd. 48:
EM (calc.): 339,12; MS (ESI) m/e (M + H)+: 340,1, (Μ - 1H)’: 338,3.
Cpd. 49:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11, 53 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,12 (d, J =
7,6 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7, 40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 10 (m, 2H), 7,017 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 4, 16 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,64 ((m, 2H). EM (calc.): 339,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 340,0, (M - 1H)‘: 338,1.
Cpd. 50:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,21 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,15 (, J = 9,2 Hz, 2H), 7, 94 (m, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,8 • ·« « · · · · ·· »·· *** · Hz, 2H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H).
EM (calc.): 351,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 352,0, (Μ - 1H)': 349,9.
Cpd-51:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11, 1 (s, 1H), 9,09 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5 8,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,79 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3, 89 (M, 2H). EM (calc.): 351,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 352,0, (Μ - 1H)': 349,9.
Cpd, 52:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 13, 57 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), •lO 8,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8, 8 Hz, 2H),
7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 19 (t, J = 6, 0 Hz, 2 H), 3, 68 (m, 2H).
EM (calc.): 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,1, (Μ - 1Ή)': 339,2.
Cpd. 53:
- 15 RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ 11,04 (s, 1H), 8,89 (m, 2H), 8,45 (s, 1H),
7,93 (s, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 69 (m, 2H).
EM (calc.): 341,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,8, (Μ - 1H)': 340,0. φ Cpd. 54:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 9,07 (s, 1H), 9,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,82 (t, J = 6, 8 Hz, 1H), 7,71 (Μ, 3H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3, 76 (m, 2H).
EM (calc.): 351,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 351,9, (Μ- 1H)’: 350,1.
Cpd. 55:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (M„ 1H), 7,87 (m, 2H), 7,70 (Μ, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3, 76 (s, 2H).
EM (calc.): 351,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 351,8, (Μ - 1H)’; 349,9.
Cpd. 56:
120
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 1 l„04(s, 1H), 9,47 (m, 1H), 9,23 (M, 1H), 8,19 (Μ, 2H), 7,98 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 hz, 2H), 4, 25 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,78 (m, 2H).
EM (calc.): 352,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 352,8, (Μ - 1H): 350,9.
Cpd· 57:
EM (calc.): 350,11; MS (ESI) m/e (M + H)+: 351,1, (Μ - 1H)’: 349,1.
Cpd. 58:
EM (calc.): 351,12; MS (ESI) m/e (M + H)+: 352,2, (Μ - 1H)’: 350,0.
Cpd. 59:
'l0 EM (calc.): 365,14; MS (ESI) m/e (M + H)+: 366,0, (Μ - 1H)': 364,2.
Cpd. 60:
EM (calc.): 368,12; MS (ESI) m/e (M + H)+: 369,0, (Μ - 1H)‘: 367,1.
Cpd. 61:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (t, J = 5,6
Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4, 18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3, 66 (Μ, 2H). EM (calc.): 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,0, (M 1H)': 339,2.
Cpd. 62:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4, 15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (m, 2H). EM (calc.): 353,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 354,0, (M-1H)': 351,9.
Cpd. 63:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11, 05 (s, 1H), 9,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (Μ, 4H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 24 (t, J = 6, 0 Hz, 2H), 4, 15 (s, 3H), 3,78 (m, 2H). EM (calc.): 381,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 381,9, (Μ - 1H)’:
··· «·» · ♦ · · «t· · · ♦· « tf» ··· · • t · « · ·«
380.1.
Cpd. 64:
EM (calc.): 380,14; MS (ESI) m/e (M + H)+: 381,0, (Μ - 1H)’: 379,0.
Cpd. 65:
EM (calc.): 380,14; MS (ESI) m/e (M + H)+: 381,2, (Μ - 1H)': 378,9.
Cpd. 66:
EM (calc.): 351,12; MS (ESI) m/e (M + H)+: 352,0, (Μ - 1H)’: 350,0.
Cpd. 67:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,26 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 41 - 735 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,2, 2H), 4,12 (t, J = 6, 0 Hz, 2H), 3,54 (pseudo q, J = 6, 0 Hz, 2 H), 2,01 (s, 3H). EM (calc.): 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 340,9, (Μ - 1H)':
339.2.
Cpd. 68:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,08 (s, 1H), 10,72 (br s, 1|H), 8,81 (t, J = 5,2Hz, 1H), 7,94 (dd, J) = 8,4Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,13 (pseudo t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 70 (pseudo q, J = 5, 2 Hz, 2H), 2, 83 (s, 6 H).
EM (calc.): 397,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 398,1, (Μ - 1H)’: 396,0.
Cpd. 71:
RMN Ή (DMSO - d«): 0,92 (3H, t, 7 Hz); 1,53 (1H, m); 1, 72 (1H< m); 2, 48 (3H< s); 3, 94 (1H, m); 4,03 (2H,m); 6,62 (1H, s); 6,78 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 7,01 (2H, d); 7,08 (1H, s); 7,31 (1H, d); 7,7 (2H, d); 8,27 (2H, d, 7 Hz); 9,25 (lH,s). MS(M+1): 425.
Cpd. 72:
RMN Ή (DMSO - dá): 0,90 (2H, dd); 0,91 (3H, t, 7 Hz); 1,1 (2H, br. S); 1, (lH,m); 1, 68 (1H, m); 1, 92 (lH,m); 2,0 - 2,1 (3H, m*); 2, 25 (H,m); 2,48 (3H, s); 3,24 (lH,m); 3,37(4H, m); 3,54 (lH,m); 3, 95 (lH,m); 4, 03 (2H, m);
6,66 (1H, s); 6,97 (lH,m); 6,99 (2H, d, 9 Hz); 7,07 (1 H, dd, 9,2 Hz); 7,12
122 ···« ♦··· ··· • · ·*· ········ * • ·······*· · ·· • · · ··· · · ·· · · · ··· ··· ·· · · * · · · ·· ··· ··· ·
ΤΟ (1Η, d, 6 Hz); 7,28 (1H, dd, 20, 2 Hz); 7,45 (1H, t, 9 Hz), 7,7 (2H, d, 9 Hz); 8, 29 (1H, d, 8 Hz). MS (M + 1): 548.
Cpd. 73:
RMN Ή (DMSO - de): 2,00 (2H,m); 2, 64 (lH,m); 2, 75 (lH,m); 4, 1 (lH,m); 4,18 (lH,m)); 4,39 (lH,m); 6, 98 (2H, d, 9 Hz); 7,14 (lH,m); 7,19 7,28 (5H,m); 7,32 (1H, t, 8 Hz); 7,45 (lH,m); 7,58 (lH,s); 7,65 (1H, d, 7 Hz);
7,68 (2H, d, 9 Hz); 7,76 (1H, d, J = 7 Hz), 8,74 (1H, d, 7 Hz). MS (M-l); 443. Cpd. 78:
RMN Ή (DMSO - d6): 3,56(2H,m); 4,15 (lH,m); 4,23 (lH,m); 4,57 (2H, s);
4,94 (1H, m); 6,99 (2H, d, 9 Hz); 7,33 (1H, t, 7 Hz); 7,38(5H, s); 7,47 (1H t, 7 Hz), 7,58 (1H, s); 7,65 (1H, d, 8 Hz); 7,70 (2H, d, 9 Hz); 7,77 (1H, d, 8 Hz);
8,90 (1H, s); 9,0 (1H, d, 8 Hz). MS (M + 1): 509.
Cpd. 79:
RMN Ή (DMSO - d6): 2, 7 - 2, 81 (2H,m); 3, 78 (2H, s); 4,12 (1H, dd, 10,5 Hz); 4,22 (1H, dd, 10,7 Hz); 4, 51 (lH,m); 6,97 (2H, d, 9 Hz); 7,22 (lH,m); 7,28 (2H,m); 7, 29 (2H, s); 7,33 (1H, t, 7Hz); 7,46 (1H, td, 7,1 Hz); 7,58 (1H, s); 7,65 (1H, d 8 Hz); 7,70 (2H, d, 9 Hz); 7,77 (2H, d, 8 Hz); 8,79 (1H, d, 8 Hz). MS (M + 1): 475.
Cpd. 80:
RMN Ή (DMSO - de): 2, 47 (3H, d, 1Hz); 3, 57- 3,62 (3H,m); 3, 77 (3H, s); 4, 08 (1H, t, 6 Hz); 6, 64 (1H, s); 6,92 (1H, dd, 9,3 Hz); 6,99 (2H, d, 9 Hz); 7,12 - 7,15 (2H, s + d); 7,42 (1H, d, 9 Hz); 7, 7 (2H, d, 9 Hz); 8,49 (1H, t, 6 Hz); 8,88 (lH,s). MS (M + 1): 411.
Cpd. 91:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) Ô 11, 07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,24 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H, enterrado sob m em 7,41), 7,41 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 16, 0 Hz, 1H), 4,10 (pseudo t, J = 6, 0 Hz, 2H), 3,37 (pseudo q, J = 6,4 Hz, 2H), 1, 96 (pseudo p, J = 16, 0 Hz, 2H), 4,10 (pseudo t, J = 6,0
123 • · · · · · ♦ · * 9 · • · · · · ····*>♦· · • · ««····*« · · · • ·*·♦··· «· · · · • · · · ·* ···♦♦#·
Hz, 2H), 3,37 (pseudo q, J = 6, 4 Hz, 2H), 1, 96 (pseudo p, J = 6,4 Hz, 2H).
EM (cale.): 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,2, (Μ - 1H)’: 339,3.
Cpd. 92:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 11, 07 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 6,99 (m,
4H), 6, 48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,09 (pseudo t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H),
3,35 (pseudo q, J = 5,2 Hz, 2H), 1, 94 (pseudo q, J = 6,0 Hz, 2H).
EM (calc.): 370,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 371,0, (Μ - 1H)’; 368,9.
Cpd. 93:
•lO RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
8,31 (s, 1H), 7,98 (dd, J,= 7, 2 Hz, J2 = 1, 6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,40 (pseudo t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,3 (pseudo tt, J] = 7, 2 Hz, J2 = 2, 0 Hz, 1H),
6,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5, 6 Hz, 2H), 3,42 (pseudo q, J = 6,0 Hz,
2H), 1,98 (pseudo p, J = 6,0 Hz, 2H).
-15 EM (calc.): 397,1; MS (ESI) m/e (M + H)+; 397,9, (Μ - 1H)’: 396,0.
Cpd. 94;
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 11, 09 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,74(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,44 (Μ, 4H), 7,05 (d, J = 8,8 φ Hz, 2H), 6,68 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 4, 27 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,96 (m, 1H),
1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
EM (calc.); 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,1, (Μ - 1H)': 339,1.
Cpd. 95:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
7,42 (m, 3H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4, 27 (pseudo p, J = 6,8 Hz, 1H), 4,07 (dd, J, = 5, 6 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 3, 96 (dd, J,= 5, 6 Hz, J2 = 9, 6 Hz, 1H), 1, 25 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,1, (Μ - 1H)’: 339,1.
Cpd. 96;
124 • · ········ · · · • ······· ·· · · · • · · · ·· ·······
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,12 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,67 (dt, J,= 8,8 Hz, J2 = 2, 0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J, = 8,4 Hz, J2 =
1, 6Hz, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 4H), 6,99(dt J, = 9, 2 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 6,65 (d,
J = 15, 6 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,01 (dd, Ji = 9,6 Hz, J2 = 4, 8 Hz, 1H), 3,94 5 (dd J) = 9,6 Hz, J2 =5, 6 Hz, 1H), 1,66 (m, 1H), 1, 49 (m, 2H), 0 91 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
EM (calc.): 382,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 383,0, (Μ - 1H)': 381,1.
Cpd. 97:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 10,95 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,05 (d, J = • 10 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J - 6,8 Hz, 2H), 7,37 - 7m28 (m, 4 H), 6,92 (dt, Ji= 8,4 Hz, J2 = 1, 6 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4, 21 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 1, 69 (d, J = 12, 4 Hz, 1H), 1,59-1,52 (m, 4H), 1,42 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,5 - 1,05 (m, 3H), 0, 90 (m,
1H) 0,77 (m, 1H).
' 15 EM (calc.): 422,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 423,2, (Μ - 1H)’: 421,2.
Cpd. 98:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,09 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,69 (dt, Ji = 8,8 Hz, J2 - 2, 8 Hz, 2H), 7,432- 7,32 (série m, φ 4H), 6,99 (dt, Ji - 9, 2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,95 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
EM (calc.): 368,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 368,7, (Μ - 1H)': 367,1
Cpd. 99:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 4H), 7,28 - 7,22 (m, 3H), 25 7,18 (m, 2H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H),
4,02 (d, J - 6,4 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H< 2, 88 (m, 1H). Faltando OH ou NH.
EM (calc.): 416,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 417,3, (Μ - 1H)': 415,2.
Cpd. 100:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8
125
Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (dd, J, = 8,4 Hz, J2 1, 6 Hz, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,28 - 7,23 (m, 4H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,01 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,99 (dd, J, = 13, 6 Hz, J2 = 6 Hz, 1H), 2, 88 (dd, J, = 14 Hz, J2 = 8 Hz, 1H).
EM (calc.): 416,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 417,2, (Μ - 1H)’: 415,2.
Cpd. 101:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 4 H), 6, 99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4, 25 (m, 1H), 4,01 ® 10 (dd, J = 9,6 Hz, 4, 8 Hz, 1H), 3, 94 (dd Jj = 9, 6 Hz, J2 = 5, 6 Hz, 1H), 1, 66 (Μ, 1H), 11, 48 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6, 8 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H). EM (calc.): 382,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 383,2, (M - 1H)“: 381,2.
Cpd. 102:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,73 (d, J - 16 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,946 (d, J = 2Hz, 3H), 0,993 (d, J - 2,4 Hz, 3H).
EM (calc.): 368,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 369,1, (Μ- 1H)’: 367,1. φ Cpd. 103:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,69 (dt, J) = 8,8 Hz, J2 - 2, 8 Hz, 2H), 7,54 (dd Jj = 6,8, J2 = 1,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 4H), 6, 99 (dt, Ji= 8,8 Hz, J2 - 3, 2 Hz, 2H), 6,66 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 4, 16 (m, 1H), 4,03 (dd, Ji = 10 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 3, 96 (dd, Ji 10 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 1, 67 (m, 1H), 1, 53 (m, 1H), 1, 36 - 1,27 (m, 4H),
0,87 (t, J - 6,4 Hz, 3H). Faltando 1 H, NH ou OH.
EM (calc.): 382,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 383,1, (Μ - 1H)': 381,1.
Cpd. 104:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 10, 97 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (dt, 8,8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7,46 (dd, Jr 7,6 Hz, J2 Hz, 2H), 7,34 126 • ····*·*·· · · « • ······* * · · · « • · · · ·· ·······
7,18 (série m, 6H), 6,93 (dt, J, = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J= 15, 6 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 3, 95 (d, J = 4, 8 Hz, 2H), 2,93 (dd, J,= 13, 6 Hz, J2 =
5, 6 Hz, 1H), 2, 79 (dd, J, = 13, 6 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H).
EM (calc.): 450,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 451,2, (Μ - 1H)’: 449,2.
Cpd. 105:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 10,97 (s, lh), 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (dt, J, = 8,8 Hz, J2 = 2, 8 Hz, 2H), 7,47 (dd, J, = 8, 8 Hz, J2 = 1, 6 Hz, 2H), 7, 34 - 7,26 (série m, 4 H)), 6, 93 (dt, J,= 8,8 Hz, J2= 2, 8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3, 98 (dd, J, = 15, 6 Hz, J2 = 2, 8 Hz, 2H), 6, 61 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3, 98 (dd, Jj = 15,6 Hz, J2 = 5, 6 Hz, 1H),
3,90 (dd, Ji= 9,2, J2 = 5, 6 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 1, 46 (m, 1H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
EM (calc.): 354, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 354, 6, (Μ - 1H)’: 353,2.
Cpd. 106:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 10,97 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (dd, J, = 6, 8 Hz, J2= 1, 6 Hz, 2H), 7,35 - 7,62 (série m, 4H), 6,93 (dt, J,= 9,2, J2 = 2 Hz, 2H), 6, 61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,98 (dd, Jj= 9,6 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, Ji= 9,6 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 1,65 (m, 1H), 1, 49 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 354, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 354,8, (Μ - 1H)’: 353,1.
Cpd. 107:
EM (calc.): 400,49; MS (ESI) m/e (M + H)+: 401,0, (Μ - 1H)’: 399,0.
Cpd. 108:
EM (calc.): 400,49; MS (ESI) m/e (M + H)+: 401,1, (Μ - 1H)’: 399,2.
Cpd. 109:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ 10,97 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,73 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,38 - 7,27 (série m, 8H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8,8, 2H), 6, 69 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 5, 30 (dd, 1= 13,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
127 • · · · ♦ ········ · « ···*····· * ·· • ······· ·· · · · • · · * ·· ·······
EM (calc.): 402,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 403,2, (M - 1H)‘: 400,9.
Cpd. 110:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,80 (br, s, 1H), 8,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (dt, Jh= 8,8 Hz, J2 = 2 Hz, 2H), 7, 48 (dd, J,= 6,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 7, 39 - 7,27 (série m, 8H), 7,21 (tt, J,= 7,6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 2H),
6, 93 (dt, J,= 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 2H), 6,69 (,d J = 15,6, 1H), 5, 29 (dd, Ji= 8 Hz, J2 = 6,4 Hz, 2H), 4, 18(d, J = 6,4 Hz, 2H).
EM (calc.): 402,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 402,9, (Μ - 1H)’: 401,2.
Cpd. 111:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 8, 25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 7, 39 - 7,27 (série m, 4H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 16, 4 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,12 (m, 2 H), 2,06 (m, 1H), 1, 93 (m, 1H).
EM (calc.): 432,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 433,2, (Μ- 1H)’: 430,0.
Cpd. 112:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 8, 24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 - 7,29 (série m, 4H), 7,01 (d, J = 8, * hz, 2H), 6,58 (d J = 16, 4 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,03 (Μ, 2H), 3, 70 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2, 06 (m, 1H), 1, 93 (m, 1H).
EM (calc.): 432,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 432,2, (Μ - 1H)': 430,2.
Cpd. 113:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 8, 50 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,83 (dt, J,= 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 2H), 7, 48 (dd, J,= 6 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 7, 39 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,31 (m, 9H), 6, 97 (dt, J,= 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 16 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,16 (dd, J,= 9,6 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J,= 10 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 3,45 (dd, J,= 14,4 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 3,36 (dd, J,= 14,4 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H).
EM (calc.): 492,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 494,3, (M- 1H)‘: 492,2.
Cpd. 114:
• · ·
128 a · aaaaaaaa · a a a a a a * a a a a a a a · a a a a aa aaaaaaa
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ 11,07 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (dd, J,= 3,6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J,= 4,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (dd, Ji= 3,6 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J,=
8,4 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 4, 13 (dd, J,= 6,4 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 4,04 (dd,
J,= 5,2 Hz, J2 = 9,2 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz,
1H), 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 334,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 335,0, (M- 1H)’: 333,0.
Cpd. 115:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), •lO 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (m, 6H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 4, 06 (m, 2H, 1,74 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 404,2; MS (ESI) m/e (M + H)Y 405,2, (Μ - 1H)': 403,2.
Cpd. 116:
- 15 RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ 11,03 (s, 1|H), 8,87(s, 1H), 8,50 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 29 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 0, 98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
φ EM (calc.): 378,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 378,9, (Μ - 1H)': 377,0.
Cpd. 117:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,27 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,48 (dd, Ji= 6,4,Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H),
7, 38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,23 - 7,19 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 6, 92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 15,6Hz, 1H), 4, 29 (m, 1H), 4,08 (dd, J,= 9,6 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 3,98 (dd, J,= 9,6 Hz, J2 = 4,4 Hz, 2H), 3, 70 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,67 (dd, J,= 6,8 Hz, J2 = 13,6 Hz, 1H), 2, 58 (dd„ J,= 13,2 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H).
EM (calc.): 460,2; MS (ESI) m/e (Μ - 1H)‘: 460,8.
Cpd. 118:
«··· * · · ·
129 • · ·»····»* · · • ······· · · · · • · · ·· ···♦··
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8, 8 Hz, 2H), 7, 52 - 7,42 (m, 3H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,22 (m, 1H), 4, 11 (dd,
J!= 6,4 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 4,01 (dd„ Jj= 6,0 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 1, 73 (m, 1H), 1, 62 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (calc.): 328, 1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 329,1 (Μ - 1H)’: 327,0.
Cpd. 119:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (m, 5H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3, 94 (m, 3H), 3,43, (s, 2H), 1, 64 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0, 86 (t, 7,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 342, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 343,0 (Μ - 1H)': 341,1.
Cpd. 120:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,03 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 5 H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3, 94 (m, 2H), 3, 84 (m, 1H), 2, 81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,61 (ddd, J,= 4,4 Hz, J2 = 7,6 Hz, J3 = 18,4 Hz, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
EM (calc.): 356, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 357,1 (Μ - 1H)’: 355,1.
Cpd. 121:
EM (calc.): 356, 38; MS (ESI) m/e (M + H)+: 357,0 (M - 1H)‘: 355,1.
Cpd, 122:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7, 2Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (pseudo t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 (pseudo t, J = 7,6 Hz, 1H), 6, 93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,23 (dd parcialmente enterrado sob pico a 4, 20, Ji= 9,2 Hz, J2 = 16,8 Hz, 1H), 4, 05 (dd, 1= 10,0 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 1, 69 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 0, 88 (t, J = 7, 2Hz, 3H).
EM (calc.): 411, 1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 411,1 (Μ - 1H)': 410,1.
Cpd. 123:
130 *··· · · · · ··· • · · · · ········ · * · ···««·«· · · · • ······· · · · « · • · · · ·* ·······
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,03 (d, J= 7,6Hz, 1H),
7,69 (d, J= 8, 8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 9,2Hz, 2H), 6, 95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 4, (m, 1H), 4,04 (dd, Ji= 5,2 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 3, 95 (dd, J,= 5,2 Hz, J2 =
9,6 Hz, 1H), 3, 77 (s, 3H), 1, 71 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 0,91 (t, J = 6,8 Hz,
3H).
EM (calc.): 384,2,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 385,0 (Μ - 1H)': 383,2.
Cpd. 124:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11, 07 (s, 1H), 10,62 (br s, 1H), 8,43 (d, J 10 =8,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, Ji= 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8, 8 Hz,2H), 4, 60 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,17 (dd, Ji= 10,0 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (dd, J,= 10,4 Hz,
J2 = 6,0 Hz, 1H), 2,84 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 0,98 (t, J + 7,6 Hz, 3H).
EM (calc.): 425,2,1; MS (ESI) m/e (M + H)+:426, 2 (Μ - 1 H)‘: 424,1.
Cpd. 125:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 10,96 ((s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,27 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,62 (J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,36(d, J = 12, 8 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m,3H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6, 60 (d, J = 12,8 Hz,
1H), 4,53 (ddd, J = 5,6 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,29 (m, 1H enterrado sob pico de água), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H). EM (calc.): 340.1.
Cpd. 126:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,34 (t, J =
5, Hz, 1H), 7,68 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 13,
2 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (Μ, 3H), 7,02 (d, J = 8, 8 Hz, 2H), 6,67 (d, J= 16 Hz,
1H), 4,60 (ddd, J,= 6,0 Hz, J2 = 11,6 Hz, J3 = 17,6 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,36 (m 1H, enterrado sob pico de água), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
EM (calc.): 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341, 0 (Μ - 1H)’: 339, 2.
Cpd. 127:
131 /Pi « * ·· · · · ·*·« • · ·«« ······«· · • · ·····«·· · · · • ♦······ ·* · · · ··* «·· ·· · · • · · · ·· ·······
EM (calc.): 397,1; MS (ESI) m/e (Μ- 1H)': 396,1.
Cpd. 128:
EM (calc.): 397,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 398, 2, (M-1H)': 396, 2.
Cpd. 129:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 10,96 (s, 1H), 8, 69 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz), 7,32 (m, 1H), 6, 98 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4, 62 (ddd, J,= 6,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, J3 = 18,0 Hz, 1H), 3, 52 (ddd, Ji= 6,4 Hz, J2 = 13,6 Hz, J3 = 19,6 Hz, 1H),
3,31 (m, 1H, enterrado sob pico de água), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 3H). EM (calc.): 390,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 391,3, (M-1H)': 389, 0.
Cpd. 130:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 11,03 (s, 1H), 8,24 (t, J = 5,2 Hz, 1H),
7,68 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 15,6 Hz, 1H),
7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6, 51 (d, J = 15, 6 Hz, 1H),
4,58 (pseudo q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H),3, 46 (ddd, J,= 4,8 Hz, J2 = 10,8 Hz, J3 = 13,2 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6, 0 Hz, 3H).
EM (calc.): 370,2;MS (ESI) m/e (M + H)+: 371,0, (M-1H)’: 369,1.
Cpd. 131:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 3,67 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 7,01 (d, 2H),
7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 8,1 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 4, 22 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3, 71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,36 (s, 3H).
LC/MS: 370,2; (M + H)+1: 461,2, (M-1H)’1: 459, 0.
Cpd. 132:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,08 (s, 1H), 8,94 (m, 2H), 7,75 (m,
3H), 7,47 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 8, 1 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3, 71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,35 (s, 3H).
EM (calc.): 388,08;MS (ESI) m/e (M + H)+: 388,9, (M-1H)': 387, 1.
Cpd. 133:
RMN Ή (DMSO - d6): 2,85 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,00 (d, 2H), «»·
132 ····«·· ·· * · · • · · · · « « · · • · · ·· ·····«·
8,02 (d, 3H), 8,33 (dd, 2H), 8,75 (t, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 11,05 (s, 1H).
LC/MS: 370,2; (M + H)+1: 482, (M-1H)’1: 480,2.
Cpd, 134
RMN Ή (DMSO - d6): 3,66 (q, 2H), 4, 18 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7, 69 (m, 4H), 7,91 (d, 2H), 8,02 (d, 3H), 8,33 (dd, 2H), 8,75 (t, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 11,05 (s,lH).
LC/MS: 476,1; (M-1H)1: 474,2.
Cpd. 135:
RMN Ή (DMSO - d6): 2, 85 (s, 3H), 3,01 (m, 4H), 3,51 (d, 2H), 3, 60 (q, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,98 (dd, 4H), 7,74 (dd, 4H), 8,48 (t, 1H), 9,97 (s, 1H), 11,05 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1 399,3, (M-1H)'1: 497,2.
Cpd. 136:
RMN Ή (DMSO - d6): 1, 4 (m, 2H), 1, 8 (m, 2H), 2, 95 (m, 2H), 3, 6 (m, 5H), 4,12 (t, 2H), 4, 69 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7, 7 (dd, 4H), 8,36 (t, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1 400,2, (M-1H)'1: 398,3.
Cpd.138:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 9,02 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 7,77 - 7,72 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5, 3 Hz), 3, 70 (t, 2H, J = 5, 3 Hz), 2, 51 (s, 3H).
EM (calc.): 372,;MS (ESI) m/e (M + H)+: 373,0, (M-1H)’: 371, 0.
Cpd. 139:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,02 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2, 7 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,25 (Μ, 1H), 7,00 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4, 72 (s, 2H), 4, 19 (t, 2H, J = 5, 7 Hz), 3, 67 (m, 2H), 3, 59 (m, 2H), 3, 48 (m, 2H), 3,24 (s, 3H).
EM (calc.): 446,15;MS (ESI) m/e (M + H)+: 447,4, (M-1H)’: 445,3.
133 * · · · · ·*··«*·« · • « ·····*·· * * * *·«···· ·· ♦ · · • · · ··· « « · « • · · · ·· »···«··
Cpd. 140:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11, 04 (s, 1H), 9,25 (t, 1H, J = 5, 9 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,6Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,70 (m, 3H), 7,39 (t, 1H, J = 7, 6 Hz), 7,01 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,88 (br, s 1H), 4, 21 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,70 (q, 2H, J = 5, 9 Hz).
EM (calc.): 367; MS (ESI) m/e (M + H)+: 368,0 (M-1H)’: 366,2.
Cpd, 141:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (br s, 1H), 9,04 (t, 1H, J = 5, 9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2, 6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7, 40 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,05 - 6,92 (m, 5 H), 5,35 (s, 2H),4,18 (t, 2 H, J = 5, 9 Hz),
3, 66 (q, 2H, J = 5, 9 Hz).
EM (calc.): 464; MS (ESI) m/e (M + H)+: 465,3 (M-1H)': 463,1.
Cpd. 143:
RMN Ή (DMSO - d6): 2, 55 (t, 3H), 2,80 (s, 3H), 3, 07 (d, 3H), 3,4 (d, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 6, 99 (d, 2H), 7, 69 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,75 (t, 1J), 9,6 (s, 1H), 11,05 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 496,3 (M-1H)’1: 494, 4.
Cpd. 144:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 302,0 (M-lH)’:300,2.
Cpd. 145:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 318,1 (M-1H)':316,1.
CPd.146:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 318,1 (M-1H)’:316,2.
Cpd. 147:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 6, 89 (m, 2H), 4, 10 (m, 2H), 3,63 (Μ, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 439, 2 (M-1H)': 437, 2.
Cpd. 148:
134 « * « f· · * « * .>>» • · fc ♦ ♦ ««··♦«#« 4 ♦ ·4>·*·*« 4 * 4 «4 444 4 4 44 4 4 « • 4 4 «44 < * 4 « * 4 4 4« 4*44»44
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,04 (s, 1H), 9,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,23 (t, J = 8,0 Hz, 2 H),
3, 84 (m, 2H), 3, 76 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 426, 3 (M-1H)’: 424,2.
Cpd. 149:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,06 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,10 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,74 (m, 2H),4,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3, 77 (m, 2H), 3, 70 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 439, 3 (M-1H)’: 437,3.
Cpd, 150:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 379, 9 (M-1H)‘: 379,9.
Cpd.151:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 379, 9 (M-IH)’: 379,9.
Cpd. 152:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (br s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,85 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 4H), 7,01 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 4,32 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 1,77 (Μ, 2H), 0,95 (t, 3 H, J = 7,0).
EM (calc.): 409; MS (ESI) m/e (M + H)+: 410,2 (M-IH)’: 408,2.
Cpd. 153:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8, 65 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,73 - 7,66 (m, 3H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,24 (Μ, 2H), 3, 89 (s, 3H), 3,73 (M, 2H).
EM (calc.): 380; MS (ESI) m/e (M + H)+: 381,0 (M-IH)’: 379,1.
Cpd. 154:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,04 (s, 1H), 9,14 (t, 1H, J = 6,0 Hz),
Figure BRPI0409227B1_D0065
135 • »····*··· « · « • ···»··« · · · « · « « · ·«· · · · · • · « · ·· ··* ··· «
8,18 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,72 - 7,64 (m, 4H), 7,08 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 4, 78 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3, 66 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J = 6, 1 Hz).
EM (calc.): 395; MS (ESI) m/e (M + H)+: 396,1 (M-1H)': 394,2.
Cpd, 155:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 377,9 (M-1H)': 376,1.
Cpd, 156:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 408,3 (M-1H)’: 406,2.
Cpd. 157:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 373,9 (M-1H)’: 372,1.
Cpd. 158:
MS (ESI) m/e (Μ + H)+:422,3 (M-1H)’: 420,3.
Cpd, 159:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 9, 10 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 807 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,71 - 7,65 (m, 4H), 7,03 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 5, 1 Hz), 3,76 (q, 2H, J = 5, 9 Hz), 3,00 (m, 2H).
EM (calc.): 463; MS (ESI) m/e (M + H)+: 464,3 (M-1H)': 462,2.
Cpd, 160:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,04 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,85 (t, 1H, J= 6, 7 Hz), 7,68 (m, 4H), 7,00 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,61 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 4,32 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,14 (Μ, 1H), 3,00 (m, 2H), 1, 76 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
EM (calc.): 491; MS (ESI) m/e (M + H)+: 492,1 (M-1H)': 490,1.
Cpd. 161:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 9, 13 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 7,71 - 7,67 (m, 4H), 7,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,78 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,65 (m, 1H), 3,55 (Μ, 1H), 3,00 (m, 2H), 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz).
136 • · · ·<
······· · · r····· ·* · · · • ··· ·· · · • · ·· ··· ··· ·
EM (calc.): 477; MS (ESI) m/e (M + H)+: 477,9 (M-1H)‘: 476,1.
Cpd. 162:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 3,56 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,38 (t, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,05 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+: 343, 2 (M-1H)’: 341,3.
Cpd. 163:
RMN Ή (DMSO - d6): 3, 55 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 6, 4 (d, 1H), 6, 8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H) 7, 35 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,25 (t, 1H), 9,85 (s,lH), 11,05 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 343,1 (M-1H)'1: 341,1.
Cpd. 164:
EM (calc.): 420,17; MS (ESI) m/e (M + H)+: 421,2 (M-1H)’: 419,5.
Cpd.165:
EM (calc.): 420,17; MS (ESI) m/e (M + H)+: 421,3 (M-1H)': 419,3.
Cpd. 166:
EM (calc.): 420,17; MS (ESI) m/e (M + H)+: 421,3 (M-1H)': 419,3.
Cpd. 167:
RMN Ή (DMSO - de): 8,89 (1H, s), 8,58 (lH,m), 7,71 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,25 (1H, t), 7,21 (lh,s), 7,00 (2H, d), 6,74(lH,dd), 4, 11 (2H, t), 3, 58 (2H, q).
Cpd. 168:
EM (calc.): 420,17; MS (ESI) m/e (M + H)+: 421,2 (M-1H)’: 419,3.
Cpd. 169:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 1 l,07(s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,63 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3, 71 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 384,1 (M-IH)-: 382,0.
Cpd. 170:
137
ΊΟ ?
········ · · · ·*··*·· ·· · · · ·· ··· · · · · • · · ·· ·······
MS (ESI) m/e (M + H)+: 451,0 (M-1H)': 449,2.
Cpd.171:
MS (ESI) m/e (M + H)+: 409,3 (M-1H)': 407,2.
Cpd. 172:
RMN Ή (DMSO - d6): 3,54 (q, 2H), 3, 84 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98(M, 4H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,36 (t, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 356,9 (M-1H)’: 355,2.
Cpd. 173:
RMN Ή (DMSO - d6): 3,56 (q, 2H), 3, 77 (s, 3H) 4, 09 (t, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,93 (m, 2H), 6, 99 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7, 29 (t, 1H), 7, 39 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,05 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 357,1 (M-1H)': 355,1.
Cpd. 174:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 9,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H)), 6, 92 (m, 1H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,7 l(m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 421,2 (M-1H)’: 419,4.
Cpd. 175:
RMN Ή (DMSO - d^): 8,91 (1H, s), 8,44 (1H, t), 7,73 (2H, d), 7,72 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,02 (2H, d), 6,50 (1H, d), 4, 11 (2H, t), 3, 58 (2H, q)·
LC/MS: M+ 1:413, 1.
Cpd. 176:
RMN Ή (DMSO - d6): 3,54 (q, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,68 (s, 1H),
6,98 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 316,9 (M-1H)’: 315,3.
Cpd. 177:
138 • · · ··*····* * «·····*· · · * «»····* ·· · · · ·· * * · · · · · • · · *♦ ·······
RMN Ή (DMSO - d6): 3,55 (q, 2H), 4,08 (t, 2H), 6, 47 (d, 1H), 6,98 (d, 2H),
7,31 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7, 69 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,30 (t,
1H), 8,9 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 333,0 (M-1H)': 331,0.
Cpd. 178:
RMN Ή (DMSO - d6): δ 8,91(1H, s), 8,40 (1H, t), 7,73 (2H, d), 7,61 (2H,m), 7,38 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,01 (2H, d), 6, 43 (1H, d), 4, 11(2H, t), 3, 57 (2H, q).
LC/MS: M+ 1: 333,0.
Cpd.179:
RMN Ή (DMSO - d6): 2,31 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,6(d, 1H),
6,99 (d, 2H), 7,2- 7,4 (m, 6H), 7,70 (d, 2H), 8, 33 (t, 1H), 8,9 (t, 1H), 11, 04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 341,1 (M-1H)’: 339,1.
Cpd. 180:
RMN Ή (DMSO - d6): 2, 31 (s, 3H), 3, 55 (q, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,6 (d, 2H),
6, 99(d,2H), 7, 2 (d, 2H),
7, 38 (d, 1H), 7, 42 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,33 (t, 1H), 8,9 (s, 1H), 11, 04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 341,2 (M-1H)': 339,1.
Cpd.181:
RMN Ή (DMSO - d6): δ 8,87 (1H, s), 8,52 (1H, t), 7,70 (2H, d), 7,64 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,34 (lH,m), 7,24 (1H, t), 7,22 (1H, s), 6, 99 (2H, d), 6,67 (1H, m), 4,09 (2H, t), 3,52 (2H, q), 2,48 (3H, m).
LC/MS: M+1:381,0.
Cpd. 182:
RMN Ή (DMSO - d6): δ 8,88 (1H, s), 8,33 (1H, t), 7,68 (2H, d), 7,54 (1H, m), 7,41 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,24 (lH,m), 7,19 (lJ,m), 6,95 (2H, d), 6,07 (lH„m), 4,11 (2H, t), 3,52 (2H, q), 2,15 (3H,m).
139 • · ·
Figure BRPI0409227B1_D0066
LC/MS: Μ + 1:381,1.
Cpd. 183:
RMN Ή (DMSO - d6): 2,94 (s, 6H), 3,54 (q, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,29(d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,15 (t, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 341,2 (M-1H)': 339,1.
Cpd. 184:
RMN Ή (DMSO - d6): 3,57 (q, 2H), 4, 10 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,6(d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 8,149 (t, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,04 (S, 1H), 11,52 (S, 1H).
LC/MS: (M + H)n: 366,2 (M-IH)-: 364,4.
Cpd. 185:
RMN Ή (DMSO - d6): 2, 36 (s, 3H), 3, 56 (q, 2H), 4, 10 (t, 2H), 6,56 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,4 (t, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 341,2 (M-1H)-: 339,4.
Cpd. 186:
RMN Ή (DMSO - d6): 3,55 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,31 (t, 1H), 10,0 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 343,1 (M-1H)“: 340,9.
Cpd. 187:
RMN Ή (DMSO - d6): 3, 57 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 7, 38 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,5 (t, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 396,7 (M-1H)‘: 395,0.
Cpd. 188:
RMN Ή (DMSO - d6): 0,922 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,95 4,07 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 6,98 (m, 3H), 7, 19 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,69 (d,
140 ····*··· · · · ·····*· ·· · · · • · · *· ·······
2Η), 8,3 (d, 1Η), 11,03 (s, 1Η).
LC/MS: (M + H)+I: 425,2 (M-1H)': 423,2.
Cpd.189:
RMN Ή (DMSO - de): 0,95 (3H, t, 7 Hz); 1, 53 (1H, m); 1,72 (1H, m; 2,52 5 (3H, s); 3,79 (3H, s); 3,94 (lH,m); 4, 06 (2H,m); 6,66 (1H, s); 6, 93 (1H, dd);
7,02 (2H, d); 7, 15 (2H,m); 7,42 (1H, d); 7,7 (2H, d); 8, 27 (2H, d, 7 Hz); 8,.87 (1H, d, 2 Hz). MS (M +): 439.
Cpd.190:
RMN Ή (DMSO - de): 3,54 (q, 2H), 4,08 (t, 2H), 6, 44 (d, 1H), 6,56 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 6, 98 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8 41 (r,
1H), 8,9 (s, 1H) ll,04(s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 317,0 (M-1H)': 315,2.
Cpd.191:
RMN Ή (DMSO - de): 3, 5 - 4,05 (m, 14H), 4,18 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,69 15 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,97 (s, 1H),
11,05 (s, 1H).
LC/MS: (M + H)+1: 497,4 (M-1H)': 495,4.
Tabela 2:
Cpd.l:
EM (cale.): 370,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 371,1 (M-1H)': 369,2.
Cpd.2:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,03 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,67 (d, J =
9,2 Hz, 2H), 7,51(M, 3H), 7,36 (m, 8H), 6, 92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6, 27 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,16 (m,4H).
EM (cale.): 402,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 403,1 (M-1H)“: 401,1.
Cpd.3:
EM (calc.): 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,0 (M-1H)“: 339,4.
Cpd.4:
EM (calc.): 398,13; MS (ESI) m/e (M + H)+: 399,0 (M-1H)': 397,1.
Figure BRPI0409227B1_D0067
141 ····«··· · ······· ·· · · • · ··· ·· · * · · ·· ·····
Cpd.5:
EM (calc.): 368,17; MS (ESI) m/e (M + H)+: 368,8 (M-1H)': 367,2.
Cpd. 6:
EM (calc.): 354,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 354,8 (M-1H)’: 353,2.
Tabela 3:
Cpd.l:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,11 (s, 1H), 9,07 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (dd, b = 2,4 Hz, J2 = 8, 4 Hz, 1H), 7,99 (dd, U - 2,4 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,08 (d, J = *10 8,8 Hz, 2H), 4,25 (pseudo t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,73 (pseudo q, J = 5,2 Hz, 2H).
EM (calc.): 358,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 357,0 (M-1H)': 355,4.
Cpd.2:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,92 (t, J = 5, hz, 1H), * 8,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 ' 15 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46= 6,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 4, 18 (t, J = 5,6 Hz, 2H0, 3,67 (m, 2H).
EM (calc.): 340,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,0 (M-1H)’: 339,1.
Cpd. 3:
φ RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,57 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,71 (t, J =
5, 6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8, 4 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,00 (m, 3H), 4,18 (t, J =
5,6 Hz, 2H), 3, 68 (Μ, 2H).
EM (calc.): 339,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 340,1 (M-1H)“: 338,3.
Cpd.4:
EM (calc.): 353,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 354,1 (M-1H)’: 352,2.
Cpd.5:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 8,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H),
7,99 (dd, Ji =
6,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, .η = 6,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J =
142
ΤΟ ······«· * · · *«·*··* · · · · * • · · ·· ·······
8,8 Hz, 2H), 7,42 (Μ, 2H), 6, 88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,43 (pseudo q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,00 (pseudo p, J = 6,0 Hz, 2H).
EM (calc.): 370,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 371,1 (M-1H)': 369,0.
Cpd.6:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 10,96 (s, 1H), 8,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H0, 7,55 (dd, J, =
8,4 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7, 43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,37 (td, Λ = 7,2 Hz, J2 =
1.2 Hz, 1H), 7, 241 (td, J, = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,37 (pseudo q, J = 6, 0 Hz, 2H), 1, 94 (pseudo p, J =
6,0 Hz, 2H).
EM (calc.): 354,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 355,2 (M-1H)’: 353,1.
Cpd.7:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,65 (br d, J = &,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,20 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,02 (d, J= 6,8 Hz, 6 H).
EM (calc.): 398,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 399,0 (M-1H)’: 397,1.
Cpd.8:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,07 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (dd, J, = 2,0 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J, = 4,0 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,04 (d, J =
9.2 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,18 (dd, J, = 6,8 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 4,09 (dd,
Ji = 5,2 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 1H), 1, 67 (m, 1H), 0,99 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
EM (calc.): 384,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 385,0 (M-1H)': 383,1.
Cpd.9:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,11 (s, 1H), 8,95 (br s, 1H), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (dd, J, = 5,6 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd,
J, = 6,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7, 49 (m, 2H), 7,08 (d, •»·
143 • · ·····**· · · · • ♦··»··· ·· · · · ·>· ·*· · · · * · · · ·· »«·····
J = 8,8 Hz, 2H), 4,42 (p, J = 6, 4 Hz, 1H), 4,20 (dd, Jj - 9,6 Hz, J2 = 6,4 Hz,
1H),
4,07(dd, h = 9,6 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 1,36 (d, J= 6, 8 Hz, 3H).
EM (calc.): 370,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 371,0 (M-1H)‘: 368,9.
Cpd. 10:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 10,95 (s, 1H0, 8,65 (d, J - 7,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 27(p, J = 6,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 6, 93 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 4, 27 (d, J - 6,4 Hz, 1H), 4,05 (dd, Ji = 6,8 Hz, J2 - 10,0 Hz, 1H), 3,92 (dd, Λ = 10,0 Hz, J2 =
6,0 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 370,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 370,9 (M-1H)“: 369,0.
Cpd.ll:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 10,96 (s, 1H), 8,54 Hz, 1H), 7,68 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J - 0,8 Hz, 1H), 7,38 (td, Ji = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H),
7, 25 (td, Jj - 7,2 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 19 (m, 1H), 4,07 (dd, Ji - 10,4 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H), 3, 99 (dd, - 10,0 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,86 (t, J - 7,2 Hz, 3 H).
EM (calc.): 368,1; MS (ESI) m/e 370,9 (M-1H)': 367,1.
Cpd. 12:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,06 (s, 1H), 9,03 (t, J - 6, 0 Hz, 1H),
8,11 (s, 1H), 8,03 (d, > 7,2 Hz, lh), 7,94 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,72 (pseudo q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
EM (calc.): 370,1; MS (ESI) m/e 371,0 (M-1H)‘: 369,1.
Cpd. 13:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,06 (s, 1H), 9,03 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,94 (d,J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J-8,4
144 • · ··«·«··· · · • ······· ·· · · • · · · ·· ··· ···
Hz, 2H), 7,46 (pseudo p, J = 5,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (pseudo q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,42 (Μ, 1H), 1,34 (d, J 6,0 Hz,
3H).
EM (calc.): 370,1; MS (ESI) m/e 371,0 (M-1H)': 369,1.
Cpd.14:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,02 (s, 1H), 8,92 (t, J = 6, 0 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H),
7,44 (td, J, = 7,2 Hz Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,6 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4, 68 (pseudo q, J = 6, 4 Hz, 1H), 3, 59 (ddd, Jj = 6,4 Hz, J2 = 13,6 Hz, J3 = 19,6 Hz, 1H), 3,39 (ddd, J, = 6,0 Hz, J2 = 12,4 Hz, J3 = 19,6 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
EM (calc.): 354,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 354,7 (M-1H): 353,1.
Cpd. 15:
EM (calc.): 386,09; MS (ESI) m/e (M-1H)': 384,7.
Cpd, 16:
EM (calc.): 370,10; MS (ESI) m/e (M-1H)': 369,0.
Cpd. 17:
EM (calc.): 390,10; MS (ESI) m/e (M-1H)’: 391,2.
Cpd.18:
EM (calc.): 354,12; MS (ESI) m/e (M-1H)': 353,2.
Cpd 19:
EM (calc.): 354,12; MS (ESI) m/e (M-1H)': 353,1.
Cpd. 20:
EM (calc.): 424,07; MS (ESI) m/e (M-1H)': 423,9.
Cpd.21:
EM (calc.): 374,0; MS (ESI) m/e (M + H)+ 375,0 (M-1H)': 373,0.
Cpd.22:
EM (calc.): 386,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 387,1 (M-1H)’: 384,7.
Cpd.23:
145 « · * · · ♦ »»♦ » « ♦ ······*♦ · ···*·««* * « · »*«·«»· ·« ♦ ♦ » « · «·» t » · · * « » ·· ·»···<* EM (calc.): 374,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 374,9 (M-1H)’: 372,9.
Cpd.24:
EM (calc.): 370,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 370,8 (Μ-1H)': 369,0.
Cpd.25:
EM (calc.): 370,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 371,0 (M-1H)': 369,1.
Cpd.26:
EM (calc.): 414,14; MS (ESI) m/e (M + H)+ 415,2 (M-1H)’: 413,2.
Cpd.27:
EM (calc.): 469,18; MS (ESI) m/e (M + H)+ 470,1 (M-1H)’: 468,4.
Cpd.28:
EM (calc.): 447,14; MS (ESI) m/e (M + H)+ 448,1 (M-1H)‘: 446,2.
Cpd.29:
EM (calc.): 354,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 355,1 (M-1H)’: 353,1.
Cpd.30:
EM (calc.): 370,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 371,0 (M-1H)’: 368,9.
Cpd.31:
EM (calc.): 400,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 401,0 (M-1H)’: 399,2.
Cpd.32:
EM (calc.): 427,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 428,2 (M-1H)’: 326,2.
Cpd.33:
EM (calc.): 414,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 415,4 (M-1H)’: 413,2.
Cpd.34:
EM (calc.): 469,2; MS (ESI) m/e (M + H)+ 470,1 (M-1H)': 468,3.
Cpd.35:
EM (calc.): 447,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 448,2 (M-1H)’: 446,5.
Cpd.36:
EM (calc.): 368,1; MS (ESI) m/e (M + H)+ 369,0 (M-1H)’: 367,2.
Cpd.37:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,69 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,77 (t, J =
146 /c , «. · » · » · · · • * « «*Ρ««··· · «···««· « · · ······· ·· · · · * ··· * · · · « * · *· ·»»·«»»
5,6 Hz, 1Η), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (m,
1H), 7,01 (d, J = 8,4 hz, 2H), 4,18 (t, J = 6, 0 Hz, 2H), 3,67 (m, 2H).
EM (calc.): 357,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 357,8 (M-1H)’: 356,2.
Cpd. 38:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11, 42 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,66 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H),
6,81 (m, 1H), 4, 17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3, 75 (s, 3H), 3, 66 (m, 2H).
EM (calc.): 369,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 369,9 (M-1H)': 368,2.
Cpd. 39:
EM (calc.): 384,13; MS (ESI) m/e (M + H)+: 384,9 (M-1H)’: 383,2.
Cpd. 40:
EM (calc.): 446,15; MS (ESI) m/e (M + H)+: 447,2 (M-1H)’: 445,4.
Cpd.41:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,28 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,53 (t, J =
5, hz, 1H), 7,70 ()d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,02 (Μ, 4H), 6,86 (s, 1H), 4, 16 (t, J =
5,6 Hz, 2H), 3, 76 (s, 3H), 3, 75 (s, 3H), 3, 63 (m, 2H).
EM (calc.): 399,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 400,0 (M-1H)': 398,1.
Cpd.42:
RMN Ή (400 MHz, DMSO » d6) δ: 11,09 (bs, 1H), 10,60 (bs, 1H), 9,29 (t, J - 6,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,57 (t, J = 7,2Hz, 1H),
7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00(d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,83 (m, 2H), 4,23 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 3, 94 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,27 (Μ, 2H).
EM (calc.): 439,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 439,8 (M-1H)': 438,2.
Cpd.44:
EM (calc.): 412, 16; MS (ESI) m/e (M + H)+: 413,1 (M-1H)': 411,3.
Cpd. 45:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,92 (t, J - 5,2 Hz, 1H),
7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (d, J = 6,
Hz, 1H), 7,32 (Μ, 3H), 7,06 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J - 9,2 Hz, 2H), • ···
147 ·····«·· · r · ··· · · ·* · · · • » · · · · · · · • · · »· ··· ··· ·
6,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4, 19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3, 69 (m, 2H). EM (calc.): 446, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 447,2 (M-1H)’: 445,3.
Cpd.46:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,08 (s, 1H), 8,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4, 78 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6, Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
EM (calc.): 384, 1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 385,9 (M-1H)’: 383,2.
Cpd.47:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - ds) δ: 11,33 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 9,32 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (m,3H), 7,61 (s, 1H), 7,43 (t, J- 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4, 68 (s, 2H), 4,23 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,83 (m, 6H), 3,37 (m, 2H), 3,20 (Μ, 2H).
EM (calc.): 439, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 440,2 (M-1H)': 438,4.
Cpd. 48:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 11,09 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 9,31 (t, J =
5, Ήζ, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 hz, 1H), 7,02 (d, J =mm8,8 Hz, 2H), 4, (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3, 70 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2, 770 (s, 3H).
EM (calc.): 397, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 398,0 (M-1H)': 396,1.
Cpd.49:
EM (calc.): 384,1; MS (ESI) m/e (M-1H)’: 382,9.
Cpd. 50:
EM (calc.): 400,1; MS (ESI) m/e (M-1H)’: 398,7.
Cpd.51:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,07 (s, 1H), 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4, 77 (s, 2H), 4, 10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H),
148 ·«······
3,36 (s, 3H), 2,02 (m, 2H).
EM (calc.): 398, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 399,1 (M-1H)’: 397,1.
Cpd.52:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 8,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 (m, 3 H), 7,54 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (m, 3H), 5, 43 (s, 2H), 4, 09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,02 (Μ, 2H).
EM (calc.): 460, 2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 461,0 (M-1H)’: 459,1.
Cpd.53:
EM (calc.): 428,16; MS (ESI) m/e (M + H)+: 428,9 (M-1H)’: 427,1.
Cpd.54:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 2,11 (3H, s); 2, 78 (1H, dd, 14, 8 Hz); 2, 86 (1H, dd, 14, 5 Hz); 4, 17 (1H, dd, 10,4 Hz); 4, 23 (1H, dd, 10,6 Hz); 4,49 (1H, m); 7,00 (2H, d, 9 Hz); 7,32 (1H, t, 7 Hz); 7,46 (1H, td, 8,1 Hz); 7, 56 (1H, s); 7,64 (1H, d, 8 Hz); 7,70 (2H, d, 9 Hz); 7,77 (1H, d, 8 Hz); 8, 77 (1H, d, 8 Hz); 8,88 (1H, s). MS (M + 1): 401.
Cpd.55:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 3,31 (3H, s); 3,53 (1H, dd, 13, 35 Hz); 3, 66 (1H, dd, 13,8 Hz); 4, 16 (1H, dd, 9,6 Hz); 4,24 (1H, dd, 9,8 Hz); 4,87(1H, m); 7,00 (2H, d, 9 Hz); 7,33 (1H, t, 7 Hz); 7,47 (1H, t, 6 Hz); 7,57 (1H, s);
7,65 (1H, d, 8 Hz); 7,70 (2H, d, 9 Hz); 7,77 (1H, d, 8 Hz); 8,89 (1H, s); 9,0 (1H, d, 8 Hz). MS(M-l): 431.
Cpd.56:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 7,92 (br s, 1H), 8,76 (t, 1H, J = 5,9 Hz),
7,75 (m, 3H), 7,60 (d, 1H, j= 7,6 Hz), 7, 48 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,27 (m, 5H), 7,17 (m, 1H0, 7,04 (m, 2H), 4, 21 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3, 69 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2, 96 (t, 2H< J = 8,3 Hz).
EM (calc.): 444; MS (ESI) m/e (M + H)+: 445,3 (M-1H)': 443,3.
Cpd.57:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,07 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,90 (s, 1H),
Figure BRPI0409227B1_D0068
149
7,94 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (m, 10 H), 6, 97 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,80 (m, 2H), 4, 20 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,31 (Μ, 3H), 2, 66 (Μ, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 474,4 (M-1H)': 472,1.
Cpd.58:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 11,05 (s, 1H), 9,73 (m, 1H), 8,89 (s, 1H),
7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 6H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3, 95 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2, 65 (m, 2H), 1,24 (s, 3H). MS (ESI) m/e (M + H)+: 487,9 (M-IH)': 486,1.
Cpd.59:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,04 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4, 18 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3, 66 (m, 2H), 3, 38 (m, 2H), 2,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1, 65 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 445,2 (M-IH)’: 443,1.
Cpd.60:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 9,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7.86 (d, J = 8,0 Hz, 1 HO, 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7.50 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J =·8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,46 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2, 77 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 461,0 (M-IH)’: 459,1.
Cpd. 61:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,04 (s, 1H), 9,05 (t, J= 8,0 Hz, 1H),
7.87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 hz, 1H),
7.51 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5, 11 (s, 2H), 4, 19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3, 68 (m, 2H), 3, 44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H0, 1, 83 (m, 2H).
150 ηί
Φ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφφφφφφ φ φ φ φφφφφφφφ φ φφ • φφφφφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφφφφ
MS (ESI) m/e (Μ + Η)+: 477,0 (Μ-1Η)’: 475,0.
Cpd.62:
MS (ESI) m/e (Μ + H)+: 527,6 (M-IH)': 525,5.
Cpd.63:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,73 (t,
1H, J = 5, 9 Hz), 7,75 - 7,69 (m, 3H), 7,57 - 7,42 (m, 6H), 7,28 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,00 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4, 17 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,65 (q, 2H, J = 5,9 Hz), 3,40 (t, 2 H, J = 6, 9 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 6, 9 Hz).
EM (calc.): 512; MS (ESI) m/e (M + H)+: 513,3 (M-1H)’: 511,2.
*10 Cpd.64:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d^) δ: 11,04 (s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,83 (t,
1H, J= 5,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J, = 8,3 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, 8,0 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,65 (q, 2H, J = 5,9 Hz), 3,38 (t, ‘ 15 2H, J = 8,3 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 8, 3 Hz).
EM (calc.): 528; MS (ESI) m/e (M + H)+: 529,4 (M-1H)': 527,5.
Cpd.65:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11, 06 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,32 (m, φ 2H), 9,23 (s, 1H0, 8, 89 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (Μ, 3H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,64 (s,
2H), 4,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3, 71 (m, 4H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 443,4 (M-1H)’: 441,4.
Cpd.66:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,06 (s, 1H), 9,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
8,89 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H), 7, 56 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,43 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,23 (t, J = 8,0
Hz, 2H), 3, 71 (m, 2H), 3,20 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2, 72 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 442,3 (M-IH)': 440,1.
Cpd.67:
« · *
151
Figure BRPI0409227B1_D0069
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 9,11 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,51 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7, 40 - 7,30 (m, 3H), 7,21 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,00 - 6,97 (m, 3H), 4, 99 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3, 78 (m, 1H), 3,70 (m, 1H).
EM (calc.): 446,15; MS (ESI) m/e (M + H)+: 447,4 (M-1H)’: 445, 3.
Cpd.68:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 8,86 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4, 18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 8, 0 Hz, 2H), 1, 68 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 429,1 (M-1H)’: 426, 9.
Cpd.69:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 9,03 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7, 49 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7, 29 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6, 91 (m, 1H), 5, 78 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68 (q, 2H, J = 5, 9 Hz).
EM (calc.): 464; MS (ESI) m/e (M + H)+: 465, (M-1H)’: 463,1.
Cpd.70:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,04 (s, 1H), 9,04 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 9,00 (br s, 1H), 7,84 (d,lH, J= 7,3 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 9, 2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8, 1 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7, 27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6, 95 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 5, 71 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3, 69 (q, 2H, J = 5, 9 Hz).
EM (calc.): 464; MS (ESI) m/e (M + H)+: 465,0 (M-1H)’: 463,1.
Cpd,71:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 9,00(t, 1H, J = 5, 9 Hz), • 9 ·
152 • 9 «9« 99999999 * • 9 99999999 · 9 9
9999999 99 · 9 9
9 9 9 99 9999999
7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (d, 2H, h = 9,2 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (t 1H, J = 7, 3 Hz), 7,10 - 7,00 (m, 6 H), 5,67 (s, 2H), 4, 20 (t, 2H, J = 5, 9 Hz), 3, 68 (q, 2H, J = 5, 9 Hz).
EM (calc.): 464; MS (ESI) m/e (M + H)+: 464,9 (M-IH)': 463,0.
Cpd.72:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d«) δ: 11,04 (s, 1H), 8,88 (m, 2H), 7,86 (d, J =
8, 0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 4, 0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4, 19 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3, 65 (m, 2H), 3, 59 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
>10 MS (ESI) m/e (M + H)+: 428,9 (M-IH)': 426,9.
Cpd.73:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 9,20 (t, J= 4,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H0, 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6, 98 (d, J = 8, 0 Hz, 2H), 6,07 (s, 2H), 4, 21 (t, J = 8,0
Hz, 2H), 3,70 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 448,0 (M-IH)': 446,4.
Cpd.74:
• RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 8,86 (m, 1H), 8,81 (br s, 1H), 7,80 (d,
1H, J = 8, 2 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,44 (t,
1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,91 (t, 1H, J J = 8,6 Hz), 5,64 (s, 2H), 4, 06 (t, 2H, J = 6, 0 Hz), 3, 54 (t, 2H, J= 6, 0 Hz).
EM (calc.): 500,13; MS (ESI) m/e (M + H)+: 501,5 (M-IH)': 499,3.
Cpd. 75:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 9,14 (t, J= 4, 0 Hz, 1H), 7,89 (Μ, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,46 (Μ, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,29 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6, 43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6, 23 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,23 (t, J = 4, 0 Hz, 2H), 3,72 (m, 2H).
153
MS (ESI) m/e (M + H)+: 448,2 (Μ-1H)': 446,4.
Cpd. 76:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 8,96 (t, J = 4,) Hz, 1H),
8,88 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,50 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5, 24 (s, 2H), 4,18 (m, 4H), 3, 66 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 453,3 (M-1H)': 451,1.
Cpd. 77:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 9,04 (t, J = 4,0 Hz, lh), •l0 8,89 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (m, 3H), 5, 77 (s, 2H), 4, 22 (tl, J = 8,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H).
MS (ESI) m/e(M + H)+: 513,1 (M-1H)': 511,1.
' 15 Cpd. 78:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - ά«) δ: 9,05 (s, 1H), 8,97 (t, 1H, J = 5, 9 Hz), 8,81 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,66 - 7,62 (m, 4H), 7,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,15 (m, • 2H), 6, 94 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,70 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), J = 5, 9 Hz), 3,64 (t,
2H, J= 5,9 Hz).
EM (calc.): 513,16; MS (ESI) m/e (M + H)+: 514,2 (M-1H)’: 412,2.
Cpd. 79:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,08 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,25 (t, J= 4, 0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,44 (t, J = 8,0 hz, 1H), 6, 99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 4, 0 Hz, 2H),
4,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 424, 1 (M-1H)': 422,3.
Cpd. 80:
• · ·
154 • · ··«····· · · · • ······· ·* · · · • · · · ·· ·······
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,06 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,29 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,57 (t, J = 8,0Hz, 1H),
7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4, 77 (s, 2H), 4, 23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3, 48 (m, 2H), 3,04 (Μ, 2H), 1, 73 (m, 3H), 1, 38 (m, 1H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 438, 0 (M-1H)': 436,3.
Cpd. 81:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 9,55 (t, J = 4,) Hz, 1H),
8,89 (s, 1H0, 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J + 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6, 99 (d, J = 8,0 Hz,
H), 4, 19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3, 96 (s, 2H), 3, 68 (m, 2H), 2, 95 (m, 2H), 2, 28 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1, 44 (Μ, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 506,1, (M-1H)’: 504,2.
Cpd. 82:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,07 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (Μ, 3H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 12 H), 2, 76 (s, 3H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 453,0, (M-1H)': 451,1.
Cpd. 83:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4, 19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3, 68 (m, 4H), 2, 58 (Μ, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 467,0, (M-1H)’: 465,1.
Cpd. 84:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,07 (s, 1H), 8,91 (Μ, 2H), 7,73 (d, 2H), J = 9,9 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,21 (t, 1H, J = 5, 7 Hz), 3, 69 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 5, & Hz), 3,36 (s, 3H).
• · *
155 • · ····*··· · · · • ···*··· ·· · · * • · · · »» ·······
MS (ESI) m/e (M + H)+: 354,7, (M-1H)’: 353,1.
Cpd. 85
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 4,76 (s, 2H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 481,1, (M-1H)’: 479,0.
Cpd, 86:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,88 (m, 2H), 7,71 (d, J = •lO 8,0 Hz, 2H), 7,55 (Μ, 4H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,00 (d, J=
8,0 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 497,3, (M-1H)': 495,1.
Cpd. 87:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,82 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (Μ, 3H),
7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 34 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5, 32 (s, 2H), 4,06 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3, 49 (m, 2H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 513,2 (M-1H)': 511,2.
• Cpd. 88:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,03 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H0, 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4, 18 (m, 5H), 1, 72 (m, 2H), 0,94 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
MS (ESI) m/e (M + H)+: 481,2 (M-1H)': 479,2.
, 25 Cpd. 89:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,94 (s, 1H), 11,04 (m, 1H), 9,36 (m, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,71(d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8, 1 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 8,1, 1, 7 Hz), 7,02 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 7,6, 1,6 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,73 (2H, q, J = 5, 2 Hz).
156 //2 • · · · · · • · ·····*·· · · « • ♦··«·*» · ♦ · · · • * · ♦ ·· ··♦····
MS (ESI) m/e (M + H)+: 357,2 (M-1H)': 354,9.
Cpd. 90:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,03 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J= 8,3 Hz),
7,86 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,5 Hz,
2, 5 Hz), 6, 98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,24 (Μ, 1H), 4, 13 (Μ, 1H), 4, 06 (m,
1H), 1, 75 (m, 1H), 1, 62 (m, 1H), 0,93 (t, 3 H, J = 7, 3 Hz).
EM (calc.): 402; MS (ESI) m/e (M + H)+: 403,0 (M-1H)’: 400,9.
Cpd. 91
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 11,02 (s, 1H), 9,00 (t, 1H, J = 5,8 Hz), ®1O 7,85 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,68 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 8,5 Hz,
1, 9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4, 69 (m, 1H), 3, 57 (Μ, 1H), 3,40 (Μ, 1H),
1,32 (d, 3H, J= 5,9 Hz).
EM (calc.): 388; MS (ESI) m/e (M + H)+: 389,1 (M-1H)': 387,0.
Cpd. 92:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - de) δ: 11,05 (br s, 1H), 8,96 (t, 1H, J = 5, 6 Hz), 8,80 (d, 1H, J= 2, 0 Hz), 8,75 (dd, 1H, J= 5,6, 0,8 Hz), 8,35 (d, 1H, J =
8,0 Hz), 7,87 (dd, 1H, J= 7,6, 5, 6 Hz), 7,71 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7.45 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 7, 2 Hz), 7,00 (m, 2H), 4, 91 (s, 2H0, • 4, 75 (s, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,66 (q, 2H, J = 6, 0 Hz).
EM (calc.): 461; MS (ESI) m/e (M + H)+: 462,2 (M-1H)’: 460,3.
Cpd. 93:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,00 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,37 (s, 1H),
7,67 (dd, 2H, J= 6,8, 1, 6 Hz), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,01 (d, 2H, J= 9,6Hz),
6,90 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 4, 17 (t, 2H, J = 5, 2 Hz), 3, 89 (s, 3H), 3, 69 (m, 2H).
_ 25 EM (calc.): 370; MS (ESI) m/e (M + H)+: 371,2 (M-1H)’: 369,1.
Cpd. 94:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (s, 1H), 8,96 (t, 1H, J = 5, 6 Hz),
8.45 (s, 1H), 7,70 (d, 2 H, J = 8, 4 Hz), 7, 37 - 7,30 (m, 2H), 7,02(d, 2H, J =
8,4 Hz), 6, 98 (dd, 1H, J = 7,6, 0, 8 Hz), 4, 37 (m, 2H), 4, 17(t, 2H, J = 5,6
Figure BRPI0409227B1_D0070
* · · · * ·· · · · • · · « ·· ··· ··· ·
Hz), 3, 82 (m, 2H), 3, 69 (q, 2H, J = 6, 0 Hz), 3,34 (s, 3H).
EM (calc.): 414; MS (ESI) m/e (M + H)+: 415,2 (M-1H)’: 413,3. Cpd. 95:
RMN Ή (400 MHz, DMSO - d6) δ: 11,04 (br s, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,65 (t, 1H, 5,6 Hz), 8, 61 (dd, 1H, J = 4, 8, 1, 6 Hz), 8,37 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,67 (Μ, 2H), 7,54 (Μ, 1H), 7,38 - 7,31 (Μ, 2H), 7,07 (dd, 1H, J = 7,6, 0,8 Hz),
6.88 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,40 (m,2H).
EM (calc.): 447; MS (ESI) m/e (M + H)+: 448,2 (M-1H)’: 446,1.
Cpd. 96:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d«) δ: 11, 57 (s, 1H), 8,65 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,09 - 6, 98 (m, 4H), 6, 48 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 4,17 (m, 2H), 3, 85 (s, 3H), 3, 65 (m, 2H).
EM (calc.): 369; MS (ESI) m/e (M + H)+: 370,1 (M-1H)': 368,2.
Cpd. 97:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11,06 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7.88 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J= 8, 5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,36 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,02 (d, 2H), J = 8,5 Hz), 5,08 (s, 2H), 4, 29 (m, 1H), 4, 18 (m, 1H), 4, 10 (m, 1H), 3, 62 (m, 2H), 3,51 (Μ, 2H), 3, 26(s, 3H), 1, 77 (m, 1H), 1, 67 (m, 1H), 0,97 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
EM (calc.): 456; MS (ESI) m/e (M + H)+: 457,1 (M-1H)-: 455,2.
Cpd. 98:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d«) δ: 11,05 (s, 1H), 8,91 (t, 1H, J = 6,1 Hz),
7,88 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8, 4 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8, 4 Hz), 7, 50 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,74 (q, 1H, J = 6,0 Hz), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), J = 6,1 Hz).
EM (calc.): 442; MS (ESI) m/e (M + H)+: 443,1 (M-1H)-: 441,5.
Cpd. 99:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d«) δ: 11,09 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9, 40 (t, 1H, «Μ
158 • V ♦ * · ····<♦·» * • ·♦♦·*·*·* * · · • «···»·* · · · 4 · • · A · · A A ♦ · >
• 4 A * ** A A A A A A A
J= 5,6 Hz), 8,04 (d, 1H< J = 7, 8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7, 49 (t, 1 H, J = 7, 3 Hz), 7,03 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4, 82 (s, 2H), 4, (t, 2H, J = 5, 6 Hz), 3, 75 (q, 2H, J = 5,6 Hz), 3, 50 (m, 2H), 3, 25 (m, 4H), 1,32 (t, 6 H, J = 7,4 Hz).
EM (calc.): 425; MS (ESI) m/e (M + H)+: 426,1 (M-1H)': 424,2.
Cpd. 109:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 1, 95 (2H, m); 2, 05 (3H, s); 2, 48 - 2,62 (2H, m); 4, 08 (1H, dd, II, 6 Hz); 4,16 (lh, dd, 11,7 Hz); 4,45 (1H, m); 6,99 (2H, d, 9 Hz); 7,32 (1H, t, 7 Hz); 7,45 (1H, td, 8,1 Hz); 7,55 (1H, d, 1 Hz);
7,64 (1H, d, 8 Hz); 7,69 (2H, d, 9 Hz); 7,76 (1H, d, 8 Hz); 8,7 (1H, d, 8 Hz);
8,87 (1H, s). MS (M+ 1):415.
Cpd. 110:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 2,03 - 2,21 (2H,m), 2, 99 (1H, s, 3H); 3,22 (2H, t, 7 Hz); 4,12 (1H, dd, 11, 6 Hz); 4,19 (lh, dd, 11, 7 Hz); 4,46 (lH,m), 7,00 (2H, d, 9 Hz); 7,33 (1H, t, 7Hz); 7, 46 (1H, td, 8, 1 Hz); 7,57 (1H, d, 1 Hz); 7,64 (1H, d, 8 Hz); 7,70(2H, d, 9 Hz); 7, 77 (1H, d, 8 Hz); 8,79 (1H, d, 8 Hz); 8,88 (1H, s). MS (M + 1): 447.
Tabela 4:
Cpd. 1:
EM (calc.): 381,13; MS (ESI) m/e (M + H)+: 382, 3 (M-1H)': 380,2.
Cpd. 2:
EM (calc.): 395,15; MS (ESI) m/e (M + H)+: 396, 1 (M-1H)‘: 394,2.
Cpd. 3:
EM (calc.): 331,08; MS (ESI) m/e (M + H)+: 331, 7 (M-1H)’: 330,1.
Cpd. 4:
EM (calc.): 317,10; MS (ESI) m/e (M + H)+: 318, 10 (M-1H)’: 315,9.
Cpd. 5:
EM (calc.): 425,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 426, 1 (M-1H)’: 424,1.
Cpd. 6:
/0
EM (calc.): 381,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 382,0 (M-1H)’: 380,1.
Cpd. 7:
EM (calc.): 381,1; MS (ESI) m/e (M + H)+; 382,0 (M-1H)’: 380,2.
Cpd. 8:
EM (calc.): 341,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,9 (M-1H)’: 340,1.
Cpd. 9:
EM (calc.): 381,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 381,8 (M-1H)': 380,0.
Cpd. 10:
EM (calc.): 411,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 412,0 (M-1H)’: 410,3.
•l0 Cpd. 11:
EM (calc.): 395,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 396,0 (M-1H)’: 394,2.
Cpd. 12;
EM (calc.): 388,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 389,1 (M-1H)’: 387,0.
Cpd. 13:
- 15 EM (calc.); 355,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 355,9 (M-1H)’: 354,1.
Cpd. 14:
EM (calc.): 355,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 355,9 (M-1H)’: 353,8.
Cpd. 15:
Φ EM (calc.): 409,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 410,2 (M-1H)’: 408,3.
Cpd. 16:
EM (calc.): 341,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 341,8 (M-1H)’: 340,2.
Cpd, 17:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- de) δ: 11,64 (s, 1H), 8, 66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 _ 25 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6, 72 (s, 1H), 4,30 (m, 3H), 1, 67 (m, 2H),
0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 359,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 359,8 (M-1H)’: 358, 1.
Cpd. 18:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11, 64 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,47 (d, J =
160 ···«(«·· « · · ······· ·· · · · • · ·«· »« · · • · * ·· ··<***·»
8,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 7, 82 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 4, 30 (m, 3h), 1, 69 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 395,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 395,8 (M-1H)': 394,0.
Cpd. 19:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11,63 (s, 1H), 8,93 (t, J = 5,6 Hz), 7,75 (d,
J = 7,6 Hz, 1H0, 7,63 (, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7, 32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6, 72 (s, 1H), 4, 90 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 0,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
*10 EM (calc.): 345,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 345,8 (M-1H)‘: 344,0.
Cpd. 20:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11, 64 (s, 1H), 9,480 (s, 1H), 8,83 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J- 7,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7, 39 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4, 91 (m,
1H), 3, 58 (m, 2H), 1, 36 (d, J - 7,0 Hz, 3H).
EM (calc.): 381,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 382,0 (M-1H)': 380,0.
Cpd. 21:
EM (calc.): 367,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 367,8 (M-1H)“: 366,2.
Cpd. 22:
EM (calc.): 367,12; MS (ESI) m/e (M + H)+: 368,0 (M-1H)': 366,1.
Cpd. 23:
EM (calc.): 374,0; MS (ESI) m/e (M + H)+: 374,7 (M-1H)': 372,9.
Cpd. 24:
EM (calc.): 395,2; MS (ESI) m/e (M + H)+: 396,1 (M-1H)“: 394,1.
Cpd. 25:
EM (calc.): 367,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 368,1 (M-1H)‘: 366,2.
Cpd. 26:
EM (calc.): 381,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 382,0 (M-1H)': 380,1.
Cpd. 27:
161 • · ··· · · ·· · « · ·· ··· · » · · • · · ·· ··· ··« ·
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11,62 (s, 1H), 9,45 (1, 1H), 8,54 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,97 (Μ, 4H0, 7,60 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4, 33 (m,
3H), 1, 70 (Μ, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (calc.): 369,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 369,9 (M-1H)“: 368,0.
Cpd. 28:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11, 66 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,53 (d, J 7,6 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4, 33 (m, 3H), 1, 68 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (calc.): 369,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 370,0 (M-1H)': 368,2.
Cpd. 29:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11,64 (s, 1H), 8,86 (t, J - 5,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (m, 4H), 7, 59 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,60 (M, 2H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
EM (calc.): 355,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 355,9 (M-1H)-: 353,9.
Cpd. 30:
RMN Ή (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11, 66 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5, 6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 4, 97 (m, 1H), 3, 61 (m, 2H), 1,41 (d, J - 6,4 Hz, 3H).
EM (calc.): 355,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 356,1 (M-1H)’: 353,9.
Cpd. 31:
EM (calc.): 345,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 345,8 (M-1H)': 344,0.
Cpd. 32:
EM (calc.): 331,1; MS (ESI) m/e (M + H)+: 331,9 (M-1H)': 330,2.
Cpd. 33:
EM (calc.): 437,12; MS (ESI) m/e (M + H)+: 438,0 (M-1H)': 436,2.
Exemplo 4
Síntese de acetil- Gly -Ala- (N-acetil-Lys)-AMC
Terc-Boc (N-acetil-Lys)-AMC (445 mg, 1 mmol, adquirido de
Bachem) foi dissolvido em HCL 4 M em dioxano para prover H- (N-acetil«* ·
162 • · ·····«·· · · · • ······* ·· · · · ··· · · · ·· · * • * · · «· ·*·····
LYs)-AMC como um sólido branco. A uma solução de H- (N-acetil-LysAMC em DMF (5 ml) foi adicionado Ac-Gly-Ala-OH (188 mg, 1 mmol) usando PyBOP (520 mg, 1 mmol) HOBt (135 mg, 1 mmol) e NMM (0,296 ml, 2 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora e monitorada por MS/LC quanto à presença de N- (N-acetil-Lys)-AMC. Quantidades adicionais de PyBOP (260 mg, 0,5 mmol), HOBt (70 mg, 0,5 mmol) e NMM (0,146 ml, 1 mmol) foram adicionadas e a agitação foi continuada durante um período adicional de 4 horas, após o que o produto foi isolado em um rendimento quantitativo.
Exemplos Biológicos
Exemplo 1
Inibição de HDAC in Vitro
A atividade inibidora de HDAC dos compostos desta invenção in vitro foi determinada como se segue:
As medições foram executadas em um volume de reação de 100 μΐ usando placas de ensaio de 96 reservatórios. HDAC-1 (200 pM de concentração final) no tampão de reação (HEPES 50 mM, KC1 100 mM, 0,001% de Tween -20, 5% de DMSO, pH 7,4) foi misturado com inibidor em várias concentrações e deixado em incubação durante 30 minutos, após o que, a tripsina e acetil- Gly-Ala (N-acetil-Lys) foram adicionados em concentrações finais de 50 nM e 25 μΜ, respectivamente, para iniciar a reação. Reações de controle negativo foram executadas na ausência de inibidor em réplicas de oito.
As reações foram monitoradas em uma leitora de placa de fluorescência. Após um tempo de demora de 30 minutos, a fluorescência foi medida durante um período de tempo de 30 minutos, usando um comprimento de onda de excitação de 355 nm e um comprimento de onda de detecção de 460 nm. O aumento da fluorescência com o tempo foi usado como a medida da taxa de reação. Foram obtidas constantes de inibição usando o programa * 15 a · · · » a - - - --lUJ ·♦* · ········ · · · • · ···*··· · * · · · • ··· ··· ·* · · A · * · · ·· ·······
BatchKi (Kuzmic et al. Anal. Biochem. 2000, 286, 45- 50). A maior parte dos compostos desta invenção apresentou um Ki de < 40 nm.
Exemplo 2
Ensaio de Proliferação Celular in Vitro
A capacidade dos compostos da Fórmula (I) para inibir o crescimento de células de tumor in vitro foi determinado como se segue.
Culturas de material da linhagem celular de carcinoma do cólon HCT116 foram mantidas em meio RPMI 1640 contendo 10 % (v/v) de soro bovino fetal. L-glutamina 2 mM, piruvato de sódio 1 mM, 50 unidades / ml de penicilina, e 50 pg/ml de estreptomicina a 37°C em atmosfera umidificada com 5% de CO2. As células foram cultivadas em frascos de cultura de 75 cm2 e foram estabelecidas subculturas a cada 3 a 4 dias, de modo a não permitir que as células excedessem a 90% de confluência.
Células de HCT116 foram colhidas para ensaios de proliferação por tripnização (0,05% de tripsina / EDTA 0,53 mM, lavadas duas vezes em meio de cultura, novamente suspensas em volume de meio apropriado, e então contadas usando um hematocitômetro. As célula foram semeadas em reservatórios de placas de 96 reservatórios de fundo plano, em uma densidade de 5.000 células/ reservatório em 100 μΐ. As células foram deixadas para a ligação por de 1,5 a 2 horas, a 37°C.
Os compostos foram diluídos a partir de soluções de material lOmM, em DMSO. Diluições de 3 vezes seriais foram executadas em meio contendo 0,6% de DMSO em reservatórios (em triplicata) de placas de fundo em U de 96 reservatórios, a partir de uma solução de 60 μ M. Após as diluições serem completadas, 100 μΐ de cada diluição de composto (em triplicata) foi transferida a reservatórios em triplicata designados da placa de 96 reservatórios contendo as células em 100 μΐ de meio. Concentrações finais de dose- resposta para os compostos nas placas de ensaio estavam na faixa de 0,12 a 30 μΜ. Reservatórios de controle (células sem tratamento) receberam
164
100 μΐ de 0,6 % de DMSO em meio de cultura. Reservatórios contendo meio sem células serviram como reservatórios de base. As células foram cultivadas com os compostos durante 48 e 72 horas a 37° em um incubador de CO 2 umidifícado.
A proliferação celular foi avaliada através da medição da fluorescência, após a adição do indicador de redox fluorogênico, Alamar Blue™ (BioSource International). Dez μΐ de Alamar Blue™ foram adicionados a cada reservatório da® placa® de 96 reservatórios, 3 a 4 horas antes do final do período de incubação. As placas de ensaio foram lidas em uma leitora de placa de fluorescência (excitação, 530 nM), emissão 620 nM). Os valores Gi50 (concentrações nas quais o crescimento das células de tumor foi inibido em 50%) para os compostos foi determinado pela representação gráfica da fluorescência de controle percentual contra o logaritmo da concentração de composto. Os compostos da presente invenção inibiram o crescimento das células de tumor.
Exemplos de Composição Farmacêutica
As seguintes são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da Fórmula (I):
Formulação do Comprimido
Os ingredientes que se seguem são intimamente misturados e prensados em comprimidos avaliados individualmente:
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg
Composto da invenção Amido de milho Croscarmelose sódica Lactose
Estearato de magnésio Formulação da Cápsula
400
120
Os ingredientes que se seguem são intimamente misturados e
165 fí!
Figure BRPI0409227B1_D0071
carregados em uma cápsula de gelatina de invólucro duro:
Ingrediente Quantidade por cápsula, mg
Composto desta invenção 200
Lactose, secada por pulverização 148
Estearato de magnésio 2
Formulação da Suspensão
Os ingredientes que se seguem foram misturados para formar
uma suspensão para a administração oral:
Ingrediente Quantidade
Composto desta invenção 1,0 g
Ácido Fumárico 0,5 g
Cloreto de sódio 2,0 g
Metil parabeno 0,15 g
Propil parabeno 0,05 g
Açúcar granulado 25, 5 g
Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanerbilt Co.) 1,0 g
Aromatizante 0,035 g
Colorantes 0,5 mg
Água destilada q.s. até 100 ml
Formulação Injetável
Os ingredientes que se seguem foram misturados para formar
uma formulação injetável:
Ingrediente Quantidade
Composto desta invenção 1,2 g
Solução de tampão de lactato 0,1 M 10,0 ml
HC1(1N) ou NaOH (IN) q.s. até pH adequado
Solução salina (opcional) q.s. até osmolaridade adequada
Água (destilada, estéril) q.s até 20 ml
166 • · « ♦ · · · · · *·· ········ · ······*· · · * ······· ·· · · · • · · ·· ······· composto (1,2 g) é combinado com tampão de lactato 0, 1 M (10 m) e suavemente misturado. O tratamento sônico pode ser aplicado, se necessário, durante vários minutos para que seja alcançada uma solução. A quantidade apropriada de ácido ou base é adicionada q.s. até o pH adequado 5 (pH preferido 4). Uma quantidade de água suficiente é então adicionada q.s. até 20 ml.
Formulação de Supositório
Um supositório de peso total de 2, 5 g é preparado através da mistura do composto da invenção com Witepsol™ H-15 (triglicerídeos de ácido graxo vegetal adequado: Riches- Nelson, Inc. Nova York), e possui a seguinte composições:
Composto da invenção 500 mg
Witepsol™ Η-15 equilíbrio
A invenção precedente foi descrita em algum detalhe a título ilustrativo e exemplar, visando a propósitos de clareza e compreensão. Será óbvio para aquele versado na técnica que alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações apensas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima tem a intenção de ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deve, por exemplo ser determinado não com referência à descrição acima, mas antes, pelo contrário, deve ser determinado com referência às reivindicações apenas, junto com o escopo completo de equivalentes a que tais reivindicações estão intituladas. Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citados neste pedido são incorporados a este, em sua totalidade, a título referencial, para todos os propósitos, na mesma extensão como se cada patente individual, pedido de patente ou publicação fosse assim individualmente denotado.
1/13

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I):
    o em que Z é O, S ou NH;
    Y é alquileno contendo 1-6 átomos de carbono e é opcionalmente substituído com alquilsulfinila contendo 1-6 átomos de carbono ou alquilsulfonila contendo 1-6 átomos de carbono;
    R é um ou dois substituintes opcionais independentemente selecionados dentre alquila contendo 1-6 átomos de carbono, halo, haloalquila contendo 1-6 átomos de carbono, alcóxi contendo 1 -6 átomos de carbono, alcoxialquila contendo 1-6 átomos de carbono, hidróxi-alcóxi contendo 1-6 átomos de carbono, hidroxialcoxialquila contendo 1-6 átomos de carbono, alcoxialquiloxi contendo 1-6 átomos de carbono, alcoxialquiloxialquila contendo 1-6 átomos de carbono, aminoalquila contendo 1 -6 átomos de carbono, aminoalcóxi contendo 1 -6 átomos de carbono, halo alcóxi contendo 1 -6 átomos de carbono, halo alcoxialquila contendo 1 6 átomos de carbono, fenila opcionalmente substituído, fenóxi opcionalmente substituído, fenilalquilóxi opcionalmente substituído contendo 7-12 átomos de carbono, fenilaquil opcionalmente substituído contendo 7-12 átomos de carbono, feniloxialquil opcionalmente substituído contendo 7-12 átomos de carbono, heteroarila opcionalmente substituído contendo 5-10 átomos do anel em que um ou mais átomos do anel são um heteroatomo selecionados de N, O ou S e os átomos remanescentes do anel são carbono, heteroaralquilóxi opcionalmente substituído contendo 5-10 átomos do anel, heteroariloxialquila opcionalmente substituído em que o heteroaril contém 5-10 átomos do anel em que um ou mais átomos do anel são um heteroatomo selecionado de N, O ou S e os átomos remanescentes do anel são carbono e a alquila contém 1-6 átomos de carbono, heterocicloalquilaquila
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 181/194
  2. 2/13 opcionalmente substituído em que a heterocicloalquila contém 3-8 átomos do anel em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)n em que n é um inteiro de 0 a 2, os átomos remanescentes do anel sendo C e a alquila contém 1-6 átomos de carbono, heterocicloalquilóxi opcionalmente substituído contendo 3-8 átomos do anel, heterocicloalquilaalquilóxi opcionalmente substituído em que o heterocicloalquila contém 3-8 átomos do anel e a alquila contém 1 -6 átomos de carbono, -alquileno-S(O)nRa (onde o alquileno contém 1 -6 átomos de carbono, né0a2eRaé hidroxialquila contendo 1 -6 átomos de carbono ou fenila opcionalmente substituído), -alquileno-NRe-alquilenoCONRcRd (onde cada alquileno contém 1-6 átomos de carbono, Rc é hidroxila e Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila contendo 1-6 átomos de carbono) ou carboxialquilaminoalquila contendo 2-7 átomos de carbono em que o fenil opcionalmente substituído é um anel de fenil opcionalmente substituído com um dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, alcóxi, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, heteroarila (que é opcionalmente substituído com ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, carbóxi, amina, alquilamino, ou dialquilamino) heterocicloalquila (que é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquil, halo, hidróxi, alcóxi, carbóxi, amina, alquilamino, ou dialquilamino), amina, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, ciano, nitro, metilenodióxi, aminocarbonil, acilamino, hidroxialquil, alcoxicarbonil, aminoalquila ou carbóxi ou opcionalmente substituído com cinco átomos de flúor;
    fenóxi opcionalmente substituído significa um radical -OR, em que R é fenila opcionalmente substituído;
    fenilalquila opcionalmente substituído é um radical - (alquileno)-R, em que R é fenila opcionalmente substituído;
    fenilalquilóxi opcionalmente substituído é um radical -OR, em que R é fenilalquila opcionalmente substituído;
    fenoxialquila opcionalmente substituído é um radical - (alquileno)-OR, em
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 182/194
  3. 3/13 que R é fenila opcionalmente substituído;
    heteroarila opcionalmente substituído é um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais, preferivelmente um, dois ou três, átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S, e os átomos do anel remanescentes são carbono, que é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidróxi, ciano, nitro, aminocarbonila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, amínoalquila, fenila opcionalmente substituído, fenóxi opcionalmente substituído, carbóxi, ou heteroarila, que é opcionalmente substituído com alquila, halo, hidróxi, alcóxi, carbóxi, amino, alquilamino, ou dialquilamino, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou heteroarilamino opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino;
    heteroaralquilóxi opcionalmente substituído é um radical -OR, em que R é um anel heteroaralquila opcionalmente substituído;
    heteroariloxialquila opcionalmente substituído é um radical -(alquileno)OR, em que R é um anel heteroarila opcionalmente substituído;
    heteroaralquila opcionalmente substituído é um radical -(alquileno)-R, em que R é um anel heteroarila opcionalmente substituído;
    heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído é um radical (alquileno)-R, em que R é um anel heterocicloalquila opcionalmente substituído;
    heterocicloalquila opcionalmente substituído é um grupo cíclico monovalente saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos no anel, no qual um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, ou S(O)m, em que n é um inteiro de 0 a 2, os átomos remanescentes no anel sendo C;
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 183/194
  4. 4/13 heterocicloalquilalquilóxi opcionalmente substituído é um radical -OR em que R é um anel heterocicloalquilalquila opcionalmente substituído;
    heterocicloalquiloxialquila opcionalmente substituído é um radical (alquileno)-OR, em que R é heterocicloalquila opcionalmente substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é O.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é NH.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é S.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é -CH2CH2-,
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto compreende um substituinte R.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto compreende um substituinte R.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto compreende um substituinte R.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste de:
    N-hidróxi-4-[2S-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino) butóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(benxotiofen-2-ilcarbonilamino)-propóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2R-(benzotiofen-2-ilcarboilamino)- propóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(benzofuran-2-ilcarbonilamino) butóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)-1 R-metiletóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)-1S-metiletóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(benzofuran-2-ilcarbonilamino) -1 R-metiletóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(6-metoxibenzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-metilbenzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida;
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 184/194
    5/13
    N-hidróxi-4-[2-(3-clorobenzotiofen-2-ilcarebonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(6-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(4-trifluorometilbenzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(5-fluorobenzotiofen-2-ilcarbonilamino)etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-metoxibenzotiofen-2-ilcarboilamino) etóxi]-benzamida; Nhidróxi-4-[2-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(7-metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-{2][5-(2-metoxietóxi)benzofiiran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-(2-morfolin-4-iletóxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxij-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-(piridin-3-ilmetóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
    N- hidróxi-4-[2-(3-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida; N-hidróxi-4-[2-(3-metilbenzotiofen-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-{2-[5-(2-hidroxietóxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-(2-N,N-dimetilaminoetóxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxij-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[6- (2-metoxietóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[6-(2-morfolin-4-iletóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4- {2-[6-(piridin-3-ilmetóxi)benzofiiran-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(3-etilbenzofuran-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-fliioroindol-2-ilcarbonilamino) etóxi] benzamida;
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 185/194
    6/13
    N-hidróxi-4-[2-(5-metoxiindol-2-ilcarbonilamino) etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-{2][3-(fenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(5,6-dimetoxiindol-2-ilcarbonilamino) etóxi]-benzamida; N-hidróxi-4-{2-[3-(morfolin-4-ilmetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(N,N-dimetilaminometil) benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi}-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(i-propoximetil) benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[7-(fenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[7-(metoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
    N-hidiOxi-4-{2-[7-(morfolin-4-ilmetil)benzofiiran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[7-(N,N-dimetilaminometil)benzofiiran-2ilcarbonilamino]etóxi}-benzamida;
    N-hidróxi-4-{3-[5-(metil)benzotiofen-2-ilcarbonilamino] propóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{3-[6-(metóxi)benzotiofen-2-ilcarbonilamino]propóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{3-[7-(metoximetil)benzofiiran-2-ilcarbonilamino] propóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-{3-[7-fenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]propóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-(2-metoxietóxi)benzofiiran-2-ilcarbonilamino]-1 R-metiletóxi} benzamida.
    N-hidróxi-4-(2R-benzofuran-2-ilcarbonilamino-3-metiltiopropóxi) benzamida;
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 186/194
    7/13
    N-hidróxi-4-(2R-benzofuran-2-ilcarbonilamino-3-metilsufonilpropóxi) benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2-feniletil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(N-metil-N-benzilaminometil)benzofiiran-2ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(N-metil-N-2-feniletilaminometil)benzofiiran-2ilcarbonilamino]-etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(3-hidroxipropiltiometil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(3-hidroxipropilsulfinilmetil)benzofuran-2-ilcarboilamino]etóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(3-hidroxipropilsulfonilmetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(N-metil-N-2-indol-3-iletilaminometil)benzofiiran-2ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2-(3-trifluorometilfenil) etil)benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2-(3-trifluorometoxifenil) etil) benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(N-hidroxiaminocarbonilmetilaminometil)benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2-carboxietilaminometil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxijbenzamida; e
    N-hidróxi-4-[2-(benzofiiran-2-ilcarbonilamino)-1 RS-fenoximetiletóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(3-hidroxipropoximetil)benzofuran-2Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 187/194
    8/13 ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2-fluorofenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(3-fluorofenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(4-fluorofenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2-metoxietiloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(piridin-4-iloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2,4,6-trifluorofenoximetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2-oxopiridin-1-ilmetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(4-imidazol-1-ilfenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(4-[1.2.4]-triazin-1-ilfenoximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(pirrolidin-1-metil)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-piperidin-1-metil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(4-trifluorometilpiperidin-1-metil)benzofuran-2ilcarbonilamino]-etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3- (4-metilpiperazin-1 -metil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(3,3,3-trifluoropropiloximetil)benzofuran-2Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 188/194
    9/13 ilcarbonilamino]-etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(4-metilbenzofuran-2-ilcarbonilamino)-etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-{2-[3-(4-fluorofeniltiometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxij-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(4-fluorofenilsulfinilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxij-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(4-fluorofenilsulfonilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxij-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2S-[3-(2,2,2,-trifluoroetoximetil)benzofuran-2ilcarbonilamino]butóxi}-benzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(4-hidroxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2S-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino)butóxi]benzamida; N-hidróxi-4-[2-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino]-1 Rmetiletóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(4-piridin-3-ilmetiloximetilbenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(4-metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxi]benzamida; N-hidróxi-4-{2-[4-(2-metoxietilóxi)benzofuran-2-ilcarboilamino) etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(4-piridin-3-ilmetiloxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)etóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-[2-(4-metoxiindol-2-ilcarbonilamino) etóxijbenzamida; N-hidróxi-4-{2S-[3-(2-metoxietiloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]butóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(2-metoxietiloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-1 Rmetiletóxijbenzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[3-(N,N-dietilaminometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxi} benzamida;
    N-hidróxi-4-{2S-[5-(2-metoxietilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]butóxi}benzamida;
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 189/194
  10. 10/13
    N-hidróxi-4-{2-[5-(tetraidropiran-4-ilóxi)benzofuran-2ilcarbonilamino]etóxi}-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2S-[5-(tetraidropiran-4-ilóxi)benzofuran-2ilcarbonilamino]butóxi}-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-tetraidropiran-4-ilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-1 Rmetil-etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-(2,2,2-trifluoroetilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-1 Rmetil-etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-(2-pirrolidin-1-iletilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino] etóxij-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2S-[5-(2-pirrolidin-1-iletilóxi)benzofuran-2ilcarbonilamino]butóxi}-benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-(2-pirrolidin-1-iletilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-1 R metil-etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2-[5-piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]etóxi}benzamida;
    N-hidróxi-4-{2S-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-4metiltiobutóxi]benzamida; e
    N-hidróxi-4-[2S-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-4metilsulfonilbutóxi]benzamida
    10. Composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 11. Composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 190/194
    11/13
  12. 12. Composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
    CONHOH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 13. Composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 14. Composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
    CONHOH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. 15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido na reivindicação 10, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido na reivindicação 11, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 191/194
    12/13
  18. 18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido na reivindicação 12, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar câncer em um animal, em que o câncer é mediado por HDAC.
  20. 20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia mileogênica aguda (AML) ou leucemia mielogênica (MML).
  21. 21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de hepatite C em um animal.
  22. 22. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de compreender:
    (i) reagir um composto da Fórmula (III):
    Ar2—CONRS (HD em que R51 é hidróxi, alcóxi, halo, ou um éster succinimido com uma hidroxilamina da fórmula NH2OR”, em que R” é hidrogênio, alquila, ou um grupo de proteção de oxigênio; ou (ii) tratar um composto da fórmula (IV):
    w
    Ar2—CON ^M-xAr f '
    CTM* (IV} em que M+ é um metal alcalino com um ácido; seguido pelo tratamento com NH2OR”, em que R” é hidrogênio, alquila, ou um grupo de proteção de oxigênio;
    para fornecer um composto da fórmula (V):
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 192/194
    13/13
    Ar2—CONR3-Y-X=(5y^NHORl> (V) (iii) remover opcionalmente um grupo R” no composto (V) para fornecer um composto da Fórmula (I), em que R1 é hidrogênio;
    (iv) formar opcionalmente um sal de adição de ácido do produto formado nos Etapas (i), (ii) ou (iii) acima;
    (v) formar opcionalmente uma base livre do produto formado nos Etapas (i), (ii), (iii) ou (iv) acima; ou (vi) modificar opcionalmente qualquer dos grupos X, Y, R1, R2, R3, Ar1 e Ar2 no produto formado nos Etapas (i), (ii), (iii), (iv) ou (v) acima.
    Petição 870180065643, de 30/07/2018, pág. 193/194
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