BRPI0410851B1

BRPI0410851B1 - solução aquosa de olanexidina, método de preparação da solução aquosa e desinfetante

Info

Publication number: BRPI0410851B1
Application number: BRPI0410851A
Authority: BR
Inventors: Akifumi Hagi; Hidetsugu Tsubouchi; Hiroshi Ishikawa; Hitoshi Ohno; Kazuyoshi Miyata; Kinji Hashimoto; Kinue Ohguro; Koushi Iwata; Motoya Kikuchi; Takashi Okamura; Tetsuya Sato; Yasuhide Inoue
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2003-05-28
Filing date: 2004-05-25
Publication date: 2016-06-07
Also published as: MXPA05012761A; AR095681A2; CY1111503T1; CN102715184B; EP1634589A1; AU2004243183B2; DE602004031523D1; HK1086200A1; RU2005141134A; SI1634589T1; US20070041866A1; RU2334508C2; PL1634589T3; US20100331423A1; CN1794983B; MY144306A; KR20060021868A; US8334248B2; TWI400038B; AR044563A1

Abstract

"solução aquosa de olanexidina, método de preparação da solução aquosa e desinfetante". a presente invenção proporciona um desinfetante que contém olanexidina em uma concentração suficiente para exibir um eficaz efeito bactericida eficaz e que dificilmente apresenta quaisquer efeitos colaterais, como, por exemplo, irritação da pele. especificamente, a presente invenção refere-se a um desinfetante contendo uma solução aquosa que contém olanexidina e pelo menos uma quantidade eqüimolar de ácido glicônico e substancialmente não contém nenhum ácido diferente de ácido glicônico nem um sal de ácido diferente de ácido glicônico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SOLUÇÃO AQUOSA DE OLANEXIDINA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO AQUOSA, DESINFETANTE, SEU USO E MÉTODO DE DESINFECÇÃO OU ESTERILIZAÇÃO DE UM OBJETO".

Campo Técnico [001] A presente invenção refere-se a uma solução aquosa contendo olanexidina, um método para preparação da solução aquosa e um desinfetante contendo a solução aquosa.

Antecedentes da Invenção [002] A olanexidina é um composto com alta atividade bactericida, tendo o nome químico de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida, Têm sido realizadas pesquisas em bactericidas contendo cloridrato de olanexidina como ingrediente ativo (ver a Patente Japonesa No. 2662343, etc ).

[003] A olanexidina apresenta uma solubílidade muito fraca em água e, até então, os saís conhecidos de olanexidina são também muito pouco solúveis em água. Por exemplo, a solubílidade à temperatura de 0°C do cloridrato de olanexidina em água foi medida como sendo inferior a 0,05% (peso/volume) e a solubílidade da olanexidina livre se constitui em uma outra ordem de grandeza, inferior a esta. Consequentemente, uma suficiente atividade bactericida não pode ser esperada de uma solução aquosa simplesmente tendo olanexidina dissolvida na mesma e, além disso, dependendo das condições, a olanexidina pode se precipitar.

[004] No caso de se fazer uma preparação aquosa de olanexidina, em particular de se tornar a concentração da olanexidina suficiente para que seja exibida uma atividade bactericida eficaz e reduzir a possibilidade da olanexidina se precipitar, foi, portanto, se considerado a necessidade de se usar um auxiliar de dissolução, tal como, um agente tensoativo.

Descrição da Invenção [005] Constitui um objeto da presente invenção proporcionar uma solução aquosa que contém olanexidina em uma concentração suficiente para exibir um efeito eficaz bactericida e, além disso, que seja estável sem permitira precipitação da olanexidina mesmo em uma alta concentração, um método de preparação da mesma e um desinfetante contendo a solução aquosa (ou uma composição para des infecção), [006] Os presentes inventores realizaram intensas pesquisas para alcançar o objetivo acima e, como resultado, obtiveram sucesso na obtenção de uma solução aquosa contendo olanexidina em uma concentração de pelo menos 0,1% (peso/volume). Mais especificamente, os presentes inventores neutralizaram ou alcalinizaram, por exemplo, uma suspensão de um sal de adição de ácido de olanexidina com uma solução aquosa de um álcalí, de modo a obter o composto de olanexidina na forma livre, após o que a olanexidina livre foi lavada intensamente com água para remover o ácido que formou o sal de adição de ácido de olanexidina e o sal alcalino do ácido e depois se adicionou a olanexidina livre a uma solução aquosa de ácido glicônico. A solução aquosa assim obtida foi uma solução estável, contendo olanexidina em uma concentração incomparavelmente mais alta que a concentração obtida mediante dissolução da olanexidina livre ou um sal de olanexidina com um ácido diferente do ácido glicônico em água. Com tal solução aquosa, não foi mais essencial o uso de um tensoativo. Com base nessas descobertas, os presentes inventores realizaram adicionais pesquisas e completaram a presente invenção, [007] Observa-se que na Patente Japonesa No, 2662343, diversos ácidos são relacionados como ácidos formadores de sais de adição de ácido com derivados de monobiguanida, onde o ácido glicônico está incluído entre os mesmos. No entanto, na Patente Japonesa No. 2662343 não existe menção específica de um sal de ácido glicônico de olanexidina e nenhum sal desse tipo é isolado e, além disso, não existe descrição de uma solução de tal sal. Além do mais, não existe sugestão considerando a solubilidade de tal sal em água.

[008] Especificamente, a presente invenção refere-se às seguintes soluções aquosas, métodos de preparação das mesmas, desinfetantes (ou composições para desinfecção), etc. (1) Uma solução aquosa contendo olanexidina e pelo menos uma quantidade equimolar de ácido glicônico, substancialmente não contendo outro(s) ácido(s) diferente(s) de ácido glicônico nem um sal ou sais do(s) ácido(s) (isto é, do(s) ácido(s) diferente(s) de ácido glicônico). (2) A solução aquosa de acordo com o item (1) acima, em que a concentração de olanexidina é de 0,1 a 20% (peso/volume). (3) A solução aquosa de acordo com o item (2) acima, em que a concentração de olanexidina é de 10 a 20% (peso/volume). (4) Método de preparação da solução aquosa de acordo com quaisquer dos itens (1) a (3) acima, compreendendo a neutralização ou alcalinização de uma suspensão aquosa de um sal de adição de ácido de olanexidina com uma solução aquosa de um álcali, para precipitar um sólido, lavagem do precipitado sólido com água e posterior dissolução do sólido lavado em uma solução aquosa de ácido glicônico. (5) Método de acordo com o item (4) acima, em que a neutralização ou alcalinização é realizada a uma temperatura de 20 a 30°C. (6) Desinfetante contendo a solução aquosa de acordo com quaisquer dos itens (1) a (3) acima. (7) Desinfetante de acordo com o item (6) acima, em que o desinfetante é uma solução aquosa. (8) Desinfetante de acordo com o item (7) acima, em que a concentração de olanexidina é de 0,001 a 20% (peso/volume). (9) Desinfetante de acordo com o item (6) acima, em que o desinfetante é uma preparação alcoólica. (10) Desinfetante de acordo com o item (9) acima, em que a concentração de olanexidina é de 0,001 a 6% (peso/volume). (11) Desinfetante de acordo com quaisquer dos itens (6) a (10) acima, o qual contém um polialquileno glicol. (12) Desinfetante de acordo com o item (11) acima, em que a concentração do polialquileno glicol é de 0,5 a 10% (peso/volume). (13) Desinfetante de acordo com os itens (11) ou (12) acima, em que o polialquileno glicol é um polietileno-propileno glicol ou um polietileno glicol. (14) Solução aquosa contendo olanexidina em uma concentração de pelo menos 0,1% (peso/volume). (15) Uso de ácido glicônico para a solubilização de olanexidina em água. (16) Método de desinfecção ou esterilização de um objeto, compreendendo contatar o objeto com uma quantidade eficaz do desinfetante de acordo com quaisquer dos itens (6) a (13) acima. (17) Uso de um desinfetante de acordo com quaisquer dos itens (6) a (13) acima, para desinfecção ou esterilização.

[009] No presente relatório descritivo e nas reivindicações, a concentração de cada ingrediente em uma solução aquosa ou desinfetante é, a menos que indicado em contrário, expressa como percentual de peso por volume "% peso/volume", isto é, o peso (g) de cada ingredi-ente/100 ml_ da solução aquosa ou desinfetante. Quando o desinfetante é uma preparação alcoólica, a concentração do álcool no desinfetante é expressa como um percentual de volume por volume "% volu-me/volume", isto é, o volume (ml_) de álcool/100 ml_ do desinfetante.

[0010] Além disso, no presente relatório descritivo e reivindica- ções, a concentração de olanexidina significa a concentração de ola-nexidina em termos da forma livre em uma solução aquosa ou em um desinfetante, a qual é determinada pela medição da quantidade de olanexidina livre na solução aquosa ou desinfetante, mediante crorna-tografia líquida de alto desempenho.

Descrição Detalhada da Invenção Solução Aquosa [0011] A presente invenção proporciona uma solução aquosa contendo olanexidina em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% (peso/volume) em termos de olanexidina livre. A solução aquosa da invenção contém pelo menos cerca de 0,1% (peso/volume) de olanexidina e, portanto, pode ser usada na fabricação de diversas formas de desinfetantes, de acordo com o objetivo, incluindo desinfetantes que são diluídos no momento do uso. Além disso, mesmo no caso de preparação de um desinfetante tendo uma concentração de olanexidina relativamente alta da solução aquosa da invenção, não existe mais risco da precipitação da olanexidina no desinfetante obtido. É preferível que a concentração de olanexidina na solução aquosa seja de cerca de 0,1 a 20% (peso/volume). Conforme descrito acima, mediante solubilização da olanexidina, a qual é fracamente solúvel em água, a solução aquosa da presente invenção apresenta uma destacada vantagem de que, pela primeira vez, a mesma possa ser estavelmente usada em diversas formas de preparações farmacêuticas, tais como, líquido e pomadas.

[0012] A olanexidina é um composto tendo o nome químico de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanida, representado pela seguinte fórmula (1): [0013] Um exemplo de um meio preferível para dissolução de ola-nexidina em água em uma concentração de pelo menos cerca de 0,1 % (peso/volume) é produzir pelo menos uma quantidade equimolar de ácido glícônico, preferencial mente, 1 mol, para um pequeno excesso de ácido glicônico por mol de olanexidina, que coexiste com a oianexí-dina. Em tal solução aquosa contendo olanexidina e pelo menos uma quantidade equimolar de ácido glicônico, a olanexidina e o ácido glicônico podem formar um sal ou os dois podem existir na forma livre, ou o sal de ácido glicônico da olanexidina pode coexistir com a olanexidina livre e com o ácido glicônico livre.

[0014] Além disso, é preferível que a solução aquosa contendo olanexidina e ácido glicônico, substancialmente não contenha outro ácido diferente de ácido glicônico, nem um sal do ácido (isto é, do ácido diferente do ácido glicônico). Mais especificamente, é preferível que a concentração de qualquer ácido diferente de ácido glicônico e de um sal do ácido (isto é, do ácido diferente de ácido glicônico) na solução aquosa, não seja maior que cerca de 0,05% (peso/volume). Aqui, "ácido diferente de ácido glicônico" significa uma substância diferente de ácido glicônico que provê íons de hidrogênio em uma solução aquosa. Exemplos de "sal de ácido diferente de ácido glicônico" incluem o sal de adição de base do ácido, tal como, um sal com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal como, um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, tal como, um sal de cálcio ou um sal de magnésio, um sal de alumínio ou um sal de amô-nio; um sal com uma base orgânica, tal como, trimetilamina, trietilami-na, piridína, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicí-clohexilamina ou Ν,Ν-dibenziletilenodiamina; etc. Método de Preparação da Solução Aquosa [0015] A seguir, se descreve um método preferível de preparação de uma solução aquosa que contém olanexidina e ácido glicônico e substancialmente não contém um ácido diferente de ácido glicônico ou um sal de ácido (isto é, do ácido diferente de ácido glicônico).

[0016] A olanexidina é geralmente obtida na forma cristalina de um sal de adição de ácido, tal como, um cloridrato. Portanto, o sal de adição de ácido, tal como, cloridrato de olanexidina é primeiro suspenso em água, depois se adiciona à suspensão um álcali, tal como, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, na forma do próprio álcali ou na forma de uma solução aquosa alcalina, de modo a precipitar a olanexidina livre. A quantidade do álcali a ser adicionada é tal que a olanexidina livre pode ser precipitada, isto é, de modo a que a suspensão seja neutra ou alcalina. Por exemplo, a quantidade pode ser de pelo menos um equivalente em relação ao ácido formador do sal de adição de ácido de olanexidina.

[0017] Após a adição de álcali, a mistura é agitada durante cerca de 1 a 5 horas, sob temperatura em uma faixa de cerca de 0°C à temperatura ambiente, preferencialmente, de cerca de 20 a 30°C e, mais preferencialmente, sob a temperatura na vizinhança de 25°C. Na presente invenção, o álcali pode ser uma base inorgânica ou uma base orgânica, tais como aquelas anteriormente mencionadas.

[0018] A seguir, o sólido de olanexidina livre precipitado pelo tratamento acima é filtrado, sendo lavado com água para remover o ácido que formou o sal de adição de ácido de olanexidina e o sal de ácido e o álcali. Após a lavagem com água, o sólido é novamente suspenso em um solvente, tal como, água, novamente filtrado e novamente lavado com água, sendo preferível repetir esse procedimento uma ou diversas vezes. Adicionalmente, se desejado, a olanexidina livre de alta pureza pode ser obtida mediante dissolução do sólido em um solvente, tal como, álcool, e adição de água à solução para precipitar os cristais de olanexidina livre. Se o ácido que formou o sal de adição de ácido de olanexidina e o sal de ácido e o álcali substancialmente per- manecerem, então a olanexidina na solução aquosa pode retornar ao sal original fracamente solúvel.

[0019] Especificamente, a quantidade residual de ácido que formou o sal de adição de ácido de olanexidina e o sal de ácido e o álcali na solução aquosa da invenção é, preferivelmente, não superior a cerca de 0,05% (peso/volume). Assim, por exemplo, no caso de neutralização ou alcalinização de uma suspensão de cloridrato de olanexidina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, é preferível que a concentração de cloreto de sódio residual na solução aquosa não seja superior a cerca de 0,05% (peso/volume).

[0020] A seguir, o sólido obtido acima é adicionado a uma solução aquosa de ácido glicônico ou uma solução aquosa de ácido glicônico é adicionada ao sólido, depois, a mistura é agitada, pelo que a solução aquosa da invenção pode então ser obtida. Essa operação pode ser realizada à temperatura ambiente, mas o aquecimento pode ser realizado, caso necessário. A concentração da solução aquosa de ácido glicônico usado pode ser adequadamente selecionada, desde que a solução aquosa contenha pelo menos uma quantidade equimolar, especificamente, cerca de 1 a 1,1 mol de ácido glicônico por mol de olanexidina livre a ser adicionada.

[0021] A solução aquosa de ácido glicônico usada nessa etapa pode ser preparada mediante dissolução do próprio ácido glicônico, ou pode ser preparada usando o ácido glicônico precursor, que se modifica em ácido glicônico em uma solução aquosa, tal como, gliconolacto-na. Conforme descrito anteriormente, se qualquer ácido diferente do ácido glicônico ou um sal do ácido (isto é, do ácido diferente de ácido glicônico) estiverem presentes, então, a olanexidina na solução aquosa da presente invenção pode formar um sal de adição de ácido fracamente solúvel e, como consequência, quando da preparação da solução aquosa de ácido glicônico, deve ser desejável se remover os ânions anteriormente (por exemplo, os íons cloreto, íons brometo, etc.) que são produzidos de ácidos diferentes do ácido glicônico e que podem formar um sal e sais de tais ânions com cátions (tal como, íons de sódio, íons de potássio, etc.) na solução aquosa, de tal modo que esses íons e sais substancialmente não permaneçam na solução aquosa de ácido glicônico. Conforme já descrito, o grau preferível de remoção é tal que os ácidos diferentes de ácido glicônico e sais de tais ácidos permanecem na solução aquosa em uma concentração de não mais que cerca de 0,05% (peso/volume).

[0022] O procedimento acima proporciona uma solução aquosa contendo olanexidina e ácido glicônico e, substancialmente, não contendo um ácido diferente de ácido glicônico ou um sal deste ácido. A solução aquosa obtida permanece em um estado transparente sob a temperatura ambiente durante um longo período de tempo, mesmo que a concentração da olanexidina seja de aproximadamente 20% (peso/volume) em termos de olanexidina livre.

Desinfetante [0023] A solução aquosa de olanexidina da presente invenção descrita acima contém pelo menos cerca de 0,1% (peso/volume) de olanexidina e, assim, exibe uma ação desinfetante e bactericida eficaz e, como consequência, sendo de utilidade como desinfetante. Por exemplo, a solução aquosa de olanexidina da presente invenção acima descrita pode ser usada como o próprio desinfetante.

[0024] Alternativamente, a solução aquosa de olanexidina pode ser feita na forma de uma preparação aquosa, mediante diluição da mesma com água purificada ou, por exemplo, pode ser feita na forma de uma preparação alcoólica, mediante diluição com um álcool, tal como, etanol, isopropanol ou com um álcool desnaturado e, se necessário, com água purificada.

[0025] Além disso, a solução aquosa de olanexidina pode ser feita de forma mais viscosa usando um agente espessante ou similar, o que possibilita a produção de um desinfetante viscoso. Alternativamente, pode ser feita a adição de etanol à solução aquosa de olanexidina para um procedimento de desinfecção ou procedimento equivalente, possibilitando, assim, a produção de um desinfetante de solução aquosa de olanexidina de secagem rápida, o qual pode ser esperado de ter um efeito bactericida de rápida ação devido ao etanol e um efeito de ação constante devido à olanexidina.

[0026] Além disso, a solução aquosa de olanexidina da presente invenção pode ser usada não apenas na forma de preparações líquidas conforme acima descrito, mas, também, em desinfetantes que apresentam outras formas adequadas. Exemplos de formas de apresentação diferentes das preparações líquidas incluem as pomadas, cremes, géis, espumas, aerossóis, esfregões, etc. Essas formas podem ser preparadas mediante uso de veículos adequados comumente usados.

[0027] A concentração de olanexidina no desinfetante da presente invenção é preferencialmente ajustada para ser de 0,001 a 20% (pe-so/volume) em termos de olanexidina livre.

[0028] Quando o desinfetante da presente invenção é uma preparação alcoólica obtida mediante diluição com um álcool ou álcool des-naturado, o efeito bactericida do álcool (especificamente, etanol, iso-propanol, etc.) pode também ser esperado e, consequentemente, a concentração da olanexidina pode ser reduzida. Quando o desinfetante da presente invenção é uma preparação alcoólica, a concentração de olanexidina no desinfetante é preferencialmente de cerca de 0,001 a 6% (peso/volume). Nesse caso, a concentração de álcool no desinfetante é, preferencialmente, praticamente a mesma que do etanol para o procedimento de desinfecção, isto é, cerca de 70 a 85% (volu-me/volume).

[0029] Se desejado, pode ser ainda adicionado um composto de polialquileno glicol ao desinfetante da presente invenção. A adição de um composto de polialquileno glicol ao desinfetante da presente invenção produz o surpreendente efeito de reduzir ainda a irritação da pele, sem diminuir a atividade bactericida.

[0030] Exemplos específicos de polialquileno glicol incluem os po-lietileno-polipropileno glicóis e polietileno glicóis. O tipo de tais polímeros (peso molecular, grau de polimerização do óxido de etileno, grau de polimerização do óxido de propileno, etc.) pode ser adequadamente selecionado de tipos comumente usados de acordo com a forma e aplicação do desinfetante, etc.

[0031] Por exemplo, os polietileno-polipropileno glicóis preferíveis são aqueles tendo um grau de polimerização de óxido de etileno (EO) de cerca de 10 a 300 (especialmente, de cerca de 15 a 200) e um grau de polimerização de óxido de propileno (PO) de cerca de 10 a 100 (especialmente, de cerca de 15 a 70). Os polietileno glicóis preferíveis são aqueles que apresentam um peso molecular de 200 a 10.000.

[0032] Um polialquileno glicol particularmente preferível é um polietileno-polipropileno glicol com um grau de polimerização de EO de cerca de 15 a 200 e um grau de polimerização de PO de cerca de 15 a 70.

[0033] A quantidade de polialquileno glicol adicionada pode ser adequadamente selecionada de acordo com a forma e aplicação do desinfetante, com a concentração da olanexidina, etc. Geralmente, o polialquileno glicol, se usado, pode ser usado em uma concentração de cerca de 0,1 a 50% (peso/volume) no desinfetante e, preferencialmente, de cerca de 0,5 a 20% (peso/volume).

[0034] Se desejado, aditivos comumente usados nas preparações, tais como, preparações líquidas comuns, pomadas e similares, podem ser adequadamente adicionados ao desinfetante da presente inven- ção, desde que não afete adversamente a dissolução da olanexidina em água. Exemplos de tais aditivos incluem os conservantes, umidifi-cantes, espessantes, tensoativos não-iônicos diferentes de polialquile-no glicóis, tensoativos catiônicos, antioxidantes, perfumes, corantes, etc., e também incluem outros desinfetantes bactericidas e agentes medicinais, etc. Observa-se, entretanto, que é desejável se evitar os aditivos que são prováveis de formar um sal de adição de ácido fracamente solúvel com a olanexidina, tais como, os ácidos diferentes de ácido glicônico e sais destes ácidos, em particular, ácido cítrico, ácido fosfórico e sais dos mesmos.

[0035] Exemplos de conservantes incluem os ésteres do ácido p-oxibenzóico, tais como, p-oxibenzoato de metila, p-oxibenzoato de eti-la e p-oxibenzoato de propila e gliconato de clorexidina.

[0036] Exemplos de umidificantes incluem os álcoois polihídricos, tais como, propileno glicol, 1,3-butanodiol, polietilenoglicol e glicerol; compostos macromoleculares sintéticos, tais como, carboximetilcelulo-se e hidroxipropilcelulose; compostos macromoleculares naturais, tais como, pectina, quitosana, quitina e goma de xantano; polissacarídeos, tais como, sorbitol, manitol e xilitol; e ésteres de ácidos graxos, tais como, tri-isooctanoato de glicerol, palmitato de isopropila, miristato de isopropila e óleo de oliva.

[0037] Exemplos de agentes espessantes incluem os polímeros solúveis em água, tais como, polímeros de carbóxi-vinila, compostos macromoleculares celulósicos solúveis em água, povidonas e álcoois polivinílicos. Os polímeros de carbóxi-vinila são compostos macromoleculares obtidos pela polimerização de ácidos carboxílicos, tais como, ácido acrílico ou ácido metacrílico, e geralmente, se utiliza um ácido carboxílico que tenha um peso molecular de 1.000.000 a 3.000.000. Exemplos de compostos macromoleculares celulósicos solúveis em água incluem metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipro- pilcelulose carboximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

[0038] Exemplos de tensoativos não-iônicos diferentes de polial-quileno-glicóis, incluem dietanolamida de ácido láurico, dietanolamida de ácido graxo de óleo de coco, monoetanolamida de ácido graxo de óleo de coco, monoisopropanolamida de ácido láurico, monoisopropa-nolamida de ácido oléico, dietanolamida de ácido graxo de óleo palmí-tico e monoetanolamida de ácido graxo de óleo de coco/polióxietileno.

[0039] Exemplos de tensoativos catiônicos incluem um óxido de lauril-dietilamina e óxidos de alquil-dimetilamina, etc.

[0040] Exemplos de outros desinfetantes bactericidas que podem ser misturados com o desinfetante da presente invenção incluem os desinfetantes bactericidas tensoativos e os desinfetantes bactericidas fenólicos.

[0041] Exemplos de outros medicamentos que podem ser misturados no desinfetante da presente invenção incluem anestésicos locais, vasoconstritores, hormônios adrenocorticais, anti-histamínicos, adis-tringentes, antipruríticos, analgésicos/antiflogísticos, agentes anti-tricofitônicos, drogas à base de sulfa, ceratolíticos e vitaminas.

[0042] O desinfetante da presente invenção tem um amplo espectro antibacteriano para vários micróbios. Por exemplo, o desinfetante apresenta uma ação bactericida e desinfetante eficaz sobre as bactérias gram-positivas, tais como Staphylococci, Streptococci, Enterococci e Listeria e Propionibacterium spp, e bactérias gram-negativas., tais como, Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella, Yersinia, Vibrio, Pseudo-monas, Acinetobacter, Neisseria, Haemophilus e Bacteroides spp.

[0043] O desinfetante também apresenta uma ação antiviral para vírus, tais como o vírus da influenza com envelope, o vírus da imunodeficiência humana, vírus do herpes simplex e vírus da estomatite ve-sicular e apresenta ação antifúngica sobre o fungo tipo levedura, tais como Candida spp, Cryptococcus neoformarts e Saccharomyces cere-visiae.

[0044] O desinfetante da presente invenção significa um agente que pode ser amplamente usado para fins de eliminar, reduzir e controlar, etc. diversos micróbios, tais como aqueles acima descritos.

[0045] O desinfetante da presente invenção exibe atividades bac-tericida e desinfetante mediante contato do objeto contendo os micróbios com uma quantidade eficaz do desinfetante. Métodos de contato não estão particularmente limitados e exemplos específicos dos mesmos incluem imersão, pulverização, banho em leitos, etc. Exemplos do objeto incluem pele e/ou mãos de um ser humano ou animal, equipamento médico, lavatórios, banheiros, mobílias, artigos e etc.

[0046] Portanto, o desinfetante da presente invenção pode ser adequadamente usado para desinfetar pele/mãos, pele submetida à cirurgia, pele ferida, equipamento médico, salas de operação, enfermarias, mobílias, equipamentos e outros artigos, etc.

[0047] Além disso, a solução aquosa ou desinfetante da presente invenção pode ser usada mediante impregnação da mesma em um tecido de base. Exemplos desses tecidos de base incluem lã de algodão, gaze, papel, tecidos não-trançados, toalhas, outros tecidos e etc. Tais tecidos de base usados podem ser decompostos em água ou não-decompostos em água.

Efeitos da Invenção [0046] A solução aquosa da presente invenção apresenta um amplo espectro antibactericida e exibe um rápido surgimento e atividade bactericída de longa duração. Além do mais, a solução aquosa é bastante estável, até mesmo em altas concentrações de olanexidina e, portanto, pode ser armazenada durante um longo período de tempo. Além disso, a solução aquosa é excelente em termos de segurança por causa de suas baixas propriedades irritativas e tóxicas. Adicional- mente, a solução aquosa não tem problemas com cor, odor ou sabor e, assim, pode ser facilmente produzida na forma de preparações.

[0049] Além do mais, a solução aquosa também tem a vantagem de ser não-corrosíva e, como consequência, pode ser amplamente usada para desinfetar equipamentos médicos metálicos, etc.

Melhor Modo para Execucão da Invenção [0050] A seguir, se descrevem os exemplos preferidos, as preparações dos exemplos e os exemplos de testes da presente invenção; entretanto, a presente invenção não está restrita a esses exemplos.

[0051] Deve-se observar que nos exemplos, "%" significa "% (pe-so/volume)", a menos que seja indicado em contrário.

[0052] A concentração de olanexidina de cada exemplo é medida usando cromatografia líquida de alto desempenho, sob as seguintes condições: Coluna: tubo de aço-inoxidável com um diâmetro interno de 4,6 mm e um comprimento de 15 cm, enchido com gel TSK Octyl-80Ts (fabricado por Tosoh Corporation).

Temperatura: 40°C.

Solvente: uma mistura de acetonitrila e 0,05% volume/volume de uma solução de ácido fosfórico contendo lauril sulfato de sódio 10 mM (proporção de volume de 13:7). Método de detecção: absorvência a 237 nm foi medida com um detector de absorção ultravioleta.

Exemplo 1 Preparação de uma Solução Aquosa Solução Aquosa 1 [0053] Uma solução de 20,9 g (50 mmoles) de cloridrato de olanexidina semihidratado foi adicionada a 250 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e a suspensão foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente (25°C). O sólido foi removido por meio de filtração e lavado com água. O sólido obtido foi novamente suspenso em 250 ml_ de água purificada, a suspensão foi agitada durante 5 minutos sob a temperatura ambiente e o sólido foi removido por meio de filtração e lavado com água. Essa operação foi realizada mais uma vez para remover o cloreto de sódio formado. O sólido obtido (olanexidina livre) foi colocado em água purificada na qual foram dissolvidas 8,9 g (50 mmoles) de gliconolactona e a mistura foi agitada sob a temperatura ambiente até que o sólido se dissolvesse e depois foi adicionada mais água purificada para produzir um volume total de 300 mL. A concentração de olanexidina na solução aquosa obtida foi medida com o uso de cromatografia líquida de alto desempenho, para ser de 6% em termos de olanexidina livre.

[0054] Esta solução aquosa permaneceu transparente e sem cor, mesmo após ser mantida durante diversos meses sob a temperatura ambiente.

Exemplo 2 Solução Aquosa 2 [0055] Uma solução de 62,7g (150 mmoles) de cloridrato de olanexidina semihidratado foi adicionada a 750 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e a suspensão foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente (25°C). O sólido foi removido por meio de filtração e lavado com água. O sólido obtido foi novamente suspenso em 750 mL de água purificada, a suspensão foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente e o sólido foi removido por meio de filtração e lavado com água. Essa operação foi realizada mais uma vez para remover o cloreto de sódio formado. O sólido obtido (olanexidina livre) foi colocado em água purificada, na qual foram dissolvidas 26,7 g (150 mmoles) de gliconolactona e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o sólido se dissolvesse e depois foi adicionada mais água purificada para produzir um volume total de 300 mL. A concen- tração de olanexidina na solução aquosa obtida foi medida com o uso de cromatografia líquida de alto desempenho, para ser de 18% em termos de olanexidina livre.

[0056] Esta solução aquosa permaneceu transparente e sem cor, mesmo após ser mantida durante diversos meses à temperatura ambiente.

Exemplo 3 Solução Aquosa 3 [0057] Uma solução de 69,8g (167 mmoles) de cloridrato de olanexidina semihidratado foi adicionada a 830 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e a suspensão foi agitada durante 1,5 hora sob a temperatura ambiente (25°C). O sólido foi removido por meio de filtração e lavado com água. O sólido obtido foi novamente suspenso em 830 mL de água purificada, a suspensão foi agitada durante 5 minutos sob a temperatura ambiente e o sólido foi removido por meio de filtração e lavado com água, Essa operação foi realizada mais uma vez para remover o cloreto de sódio formado. O sólido obtido (olanexidina livre) foi colocado em água purificada na qual foram dissolvidas 29,7 g (167 mmoles) de gliconolactona e a mistura foi agitada sob a temperatura ambiente até que o sólido se dissolvesse e depois foi adicionada mais água purificada para produzir um volume total de 300 mL. A concentração de olanexidina na solução aquosa obtida foi medida com o uso de cromatografia líquida de alto desempenho, para ser de 20% em termos de olanexidina livre.

[0058] Esta solução aquosa permaneceu transparente e sem cor, mesmo após ser mantida durante diversos meses sob a temperatura ambiente.

Preparação do Exemplo 1 [0059] Um volume de 20 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1, foi diluído com água purificada para proporcionar um vo- lume total de 240 mL, A solução foi colocada em garrafas de polietile-no e depois foi realizada a esterilização a vapor de alta pressão, ob-tendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 0,5% de olanexidina, Preparação do Exemplo 2 [0080] Etanol absoluto (pureza de 99,5%, a mesma doravante) foi adicionado a 60 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1 e a mistura foi uniformemente misturada. Etanol absoluto foi adicionado à mesma, para proporcionar um volume total de 240 mL. A solução foi assepticamente colocada em garrafas de polietileno, obtendo, desse modo, um desinfetante contendo 1,5% de olanexidina.

Preparação do Exemplo 3 [0061] 160 mL de Etanol absoluto e 2 g de hidroxipropilcelulose foram adicionados a 10 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1 e a mistura foi uniformemente misturada. Água purificada foi adicionada à mesma, para proporcionar um volume total de 200 mL, A solução foi assepticamente colocada em garrafas de polietileno, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 0,3% de olanexidina. Preparação do Exemplo 4 [0062] Uma solução de 4,8 g de polietileno-polipropileno glicol (grau de polimerização de oxido de etileno (EO): 160; grau de polime-rização de óxido de propileno (PO): 30), foi adicionada a 20 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1, e água purificada foi adicionada à mesma para realizar a dissolução e proporcionar um volume final de 240 mL. A solução foi colocada em garrafas de polietileno e depois foi realizada esterilização a vapor de alta pressão, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 0,5% de olanexidina.

Preparação do Exemplo 5 [0063] Uma solução de 2,4 g de polietileno-polipropileno glicol (grau de polimerização de EO: 196; grau de polimerização de PO: 67), foi adicionada a 20 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1, e água purificada foi adicionada à mesma para realizar a dissolução e proporcionar um volume final de 240 mL. A solução foi colocada em garrafas de polietileno e depois foi realizada esterilização a vapor de alta pressão» obtendo-se, desse modo» um desinfetante contendo 0,5% de olanexidina.

Preparação do Exemplo 6 [0064] Uma solução de 19,2 g de polietilenoglicol 4000 foi adicionada a 20 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1, e água purificada foi adicionada à mesma para realizar a dissolução e proporcionar um volume final de 240 mL. A solução foi colocada em garrafas de polietileno e depois foi realizada esterilização a vapor de alta pressão, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 0,5% de olanexi-dína.

Preparação do Exemplo 7 [0065] Uma solução de 4,8 g de polietileno-polipropileno glicol (grau de polimerização de EO; 160; grau de polimerízação de PO: 30), foi adicionada a 60 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1, e etanol absoluto foi adicionado ã mesma e uniformemente misturado para proporcionar um volume final de 240 mL. A solução foi colocada asseptica-mente em garrafas de polietileno, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 1,5% de olanexidina.

Preparação do Exemplo 8 [0066] 160 mL de Etanol absoluto, 2 g de hidroxipropilcelulose e 4,0 g de polietileno-polipropileno glicol (grau de polimerização de EO: 160; grau de polimerização de PO: 30) foram adicionados a 10 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1, e a mistura foi uniformemente misturada. Água purificada foi adicionada à mesma para proporcionar um volume final de 200 mL. A solução foi asseptícamente colocada em garrafas de polietileno, obtendo-se, desse modo, um desinfetante viscoso contendo 0,3 % de olanexidina.

Preparação do Exemplo 9 [0067] Uma solução de 9,0 g de polietileno-polipropileno glicol (grau de polimerização de EO: 160; grau de polimerização de PO: 30), foi adicionada a 100 ml_ da Solução Aquosa 2, obtida no Exemplo 2, e água purificada foi adicionada à mesma para realizar a dissolução e proporcionar um volume final de 180 mL A solução foi colocada em garrafas de polietileno e depois foi realizada esterilização a vapor de alta pressão, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 10% de olanexidina.

Preparação do Exemplo 10 [0068] Uma solução de 1,2 g de polietileno-polipropileno glicol (grau de polimerização de EO: 20; grau de polimerização de PO: 20), foí adicionada a 20 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1, e água purificada foi adicionada à mesma para realizar a dissolução e proporcionar um volume final de 240 mL, A solução foi colocada em garrafas de polietileno e depois foi realizada esterilização a vapor de alta pressão, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 0,5% de olanexidina.

Preparação do Exemplo 11 [0069] Uma solução de 240 mL de etanol absoluto, 15,0 g de glice-rol, 15,0 g de triisooctanoato de glicerol e 0,6 g de polietileno-polipropileno glicol (grau de polimerização de EO: 20; grau de polimerização de PO: 20), foi adicionada a 10 mL da Solução Aquosa 1, obtida no Exemplo 1, ea mistura foi uniformemente misturada e depois foi adicionada água purificada à mesma para proporcionar um volume final de 300 mL. A solução foi assepticamente colocada em garrafas de polietileno, obtendo-se, desse modo, um desinfetante para mãos do tipo de esfrega e secagem rápida, contendo 0,2% de olanexidina.

Preparação do Exemplo 12 [0070] Uma solução de 6,3 g de álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, 1,8 g de dietanolamida de ácido laurílico e 3,6 g de polieti-leno-polipropileno glicol (grau de polimerização de EO: 20; grau de po-límerização de RO: 20), foi adicionada a 20 mL da Solução Aquosa 2, obtida no Exemplo 2, e a mistura foi uniformemente misturada, ajustando o pH para a faixa de 4 a 7 através da adição de ácido glicôníco e foi adicionada água purificada à mesma para proporcionar um volume final de 180 mL. A solução foi colocada em garrafas de polietíleno, e depois foi realizada esterilização a vapor de alta pressão, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 2% de olanexidina, na forma de um esfregão.

Preparação do Exemplo 13 [0071] Uma solução de 40 g polietileno-poiipropiieno glicol (grau de polimerização de EO: 20; grau de polimerização de PO: 20), foi adicionada a 160 mL da Solução Aquosa 3, obtida no Exemplo 3, e a solução foi colocada em garrafas de polietíleno, e depois foi realizada esterilização a vapor de alta pressão, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 16% de olanexidina, para diluição na hora do uso.

Preparação do Exemplo 14 [0072] 0,9 g polietileno-poiipropiieno glicol (grau de polimerização de EO: 20; grau de polimerização de PO: 20), foi adicionada a 5 mL da Solução Aquosa 2, obtida no Exemplo 2, e a mistura foi uniformemente misturada e adicionada água purificada à mesma para proporcionar um volume final de 90 L. A solução foi assepticamente colocada em garrafas de polietíleno, obtendo-se, desse modo, um desinfetante contendo 0,001% de olanexidina.

Exemplos de Teste Teste de Irritação da Pele [0073] O pêlo no dorso de coelhos foi tosado e foram selecionados os coelhos que não tinham cortes na pele ou feridas. Cada preparação de teste foi abertamente aplicada nos coelhos uma vez ao dia, durante 4 dias. A segunda e aplicações subsequentes da preparação de teste foram realizadas após secar o local da aplicação com compressas de algodão contendo água. A avaliação foi realizada uma vez ao dia, com relação a eritema ou edema, e o número de pontos de eritema e edema foi anotado como marcação da avaliação realizada de acordo com o seguinte critério de julgamento;

Tabela 1 Critérios de julgamento do método de Draize [ÕÕ74] Os resultados são apresentados na Tabela 2 como valores médios (n=6).

Tabela 2 Preparação de Teste Dia 1 Dia Dia 3 Dia 4 Di Dia Di Dia (apli- 2 (apli- (aplí- a 5 6 a 7 8 cado) (apli cado) cado) ca- do) [0075] Conforme pode ser claramente visto a partir dos resultados, os desinfetantes da presente invenção não têm essencialmente qualquer problema relacionado com a irritação da pele e, ainda particularmente, os desinfetantes da Preparação dos Exemplos 4, 5, 10 e 14, aos quais foi adicionada uma solução de polietileno-polipropileno gli-col, foram excelentes em termos de irritação da pele.

[0076] Além disso, os desinfetantes da Preparação dos Exemplos 1 a 14 apresentaram ação bactericida correspondendo à concentração de olanexidina, independendo da adição de polialquileno glicol ao mesmo.

Exemolo de Referência 1 Preparação de Olanexidina Livre [0077] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N (120 ml_) foi adicionada a uma suspensão de cloridrato de olanexidina (40 g) em água (360 mL) e a mistura foi agitada durante 90 minutos à temperatura de 25°C. Os cristais obtidos foram removidos por meio de filtração com sucção, lavados com água (500 mL) e depois novamente suspensos em água (500 mL). A suspensão foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente (aproximadamente 25°C), e os cristais foram removidos por meio de filtração com sucção e depois lavados com água (500 mL). Essa operação (de lavagem) foi repetida mais uma vez. Os cristais obtidos (peso úmido: 127 g) foram dissolvidos em metanol (200 mL) e depois foi adicionada água (60 mL). A emulsão resultante foi submetida à temperatura ambiente durante 12 horas e, em seguida, os cristais precipitados foram removidos por meio de filtração com sucção. Os cristais foram secos mediante pressão reduzida sob a temperatura ambiente, onde foi obtida a olanexidina livre (32 g). Exemplo de Referência 2 Preparação de uma solução de D20, contendo 3% de gliconato de olanexidina.

[0078] A olanexidina livre obtida no Exemplo de Referência 1 (40 mg) foi suspensa em D20 (1 mL), depois, foi adicionada à suspensão uma solução de gliconolactona (19,2 mg) em água pesada (1 mL) na forma de gotas, e a mistura foi agitada durante 24 horas sob a temperatura ambiente, desse modo, preparando uma solução de D20 contendo gliconato de olanexidina. 1H RMN (D20) δ (ppm): 0,75 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,8-1,2 (12H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,07 (2H, br s), 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, s).

Aplicabilidade Industrial [0079] A solução aquosa da presente invenção tem um amplo espectro antibactericida e uma atividade bactericida que surge rapidamente e que apresenta longa duração. Portanto, a solução aquosa da presente invenção é útil como desinfetante medicinal.

Claims

1. Solução aquosa, caracterizada por conter olanexidina e pelo menos uma quantidade equimolar de ácido glicônico, e substancialmente não contendo um ácido diferente de ácido glicônico nem um sal de ácido diferente do ácido glicônico.

2. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de olanexidina é de 0,1 a 20% (peso/volume).

3. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a concentração de olanexidina é de 10 a 20% (peso/volume).

4. Método de preparação de uma solução aquosa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender: a neutralização ou alcalinização de uma suspensão aquosa de um sal de adição de ácido de olanexidina com uma solução aquosa de um álcali, para precipitar um sólido, lavagem do precipitado sólido com água, e posterior dissolução do sólido lavado em uma solução aquosa de ácido glicônico que contém pelo menos um mol de ácido glicônico por mol de olanexidina livre.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a neutralização ou alcalinização é realizada a uma temperatura de 20 a 30°C.

6. Desinfetante, caracterizado por conter a solução aquosa como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

7. Desinfetante de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o desinfetante é uma preparação aquosa.

8. Desinfetante de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a concentração de olanexidina é de 0,001 a 20% (peso/volume).

9. Desinfetante de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o desinfetante é uma preparação alcoólica.

10. Desinfetante de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a concentração de olanexidina é de 0,001 a 6% (peso/volume).

11. Desinfetante de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado por conter ainda um polialquileno glicol.

12. Desinfetante de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a concentração do polialquileno glicol é de 0,5 a 10% (peso/volume).

13. Desinfetante de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o polialquileno glicol é um polietileno-propileno glicol ou um polietileno glicol.

14. Método de desinfecção ou esterilização de um objeto, caracterizado por compreender contatar o objeto com uma quantidade eficaz do desinfetante como definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 13.

15. Uso de um desinfetante como definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizado por ser para desinfecção ou esterilização.